CN101678026A - 作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的3,6-二取代的-咪唑并[1,2-b]哒嗪和3,5-二取代的-吡唑并[1,5-a]嘧啶 - Google Patents

作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的3,6-二取代的-咪唑并[1,2-b]哒嗪和3,5-二取代的-吡唑并[1,5-a]嘧啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其制备方法，更通常涉及用于治疗人或动物体、用于治疗炎性或阻塞性气道疾病、通常伴随移植发生的障碍或增殖性疾病的这些化合物，所述的疾病对PI3－激酶－相关蛋白激酶家族的激酶的抑制具有响应。

Description

作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的3，6-二取代的-咪唑并[1，2-B]哒嗪和3，5-二取代的-吡唑并[1，5-A]嘧啶
本发明涉及新的3，6-二取代的-咪唑并[1，2-b]哒嗪和3，5-二取代的-吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备它们的方法，更通常涉及用于治疗人或动物体的此类化合物，更通常涉及此类化合物-单独或者与一种或多种其它药物活性化合物组合-在治疗(该术语包括预防性和/或治疗性治疗)疾病中的用途，所述的疾病是炎性或阻塞性气道疾病(例如哮喘)，通常伴随移植发生的障碍，或者特别是增殖性疾病，更特别是肿瘤疾病(该肿瘤可以是实体或液体的)，特别是对PI3-激酶相关蛋白激酶家族的激酶的抑制具有响应的一种或多种提及的疾病，特别是对脂质激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1激酶活性的抑制具有响应的一种或多种提及的疾病；本发明还涉及在动物、特别是人类中治疗此类疾病的方法，该方法包括给需要的温血动物单独或组合施用此类化合物，以及此类化合物-单独或者与一种或多种其它药物活性化合物组合-在制备用于治疗动物、特别是人类中的所述疾病的药物制剂中的用途。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，特别是用于治疗上下文描述的障碍或疾病的药物组合物。
在第一优选方面，本发明涉及应用一种或者多种式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐的方法或者一种或者多种式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐在治疗一种或多种疾病或障碍中的用途，所述的疾病或障碍对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族中的一种或多种激酶(最特别是PI3激酶(PI3K))的抑制具有响应(特别是在有益的方面，例如通过部分或完全消除一种或者多种其症状，直至完全治愈或缓解)，特别是其中激酶表现出(通过上下文的其它调节机制)不适当的高活性，或者更优选高于正常(例如组成性)活性；或者涉及包含所述的化合物的用于治疗所述障碍或疾病的药物组合物；
其中在所述的方法中，治疗包括给需要该治疗的温血动物、特别是人类施用优选有效用于治疗所述的疾病或障碍的量的式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐。
Figure A20088001565300361
其中
或者X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环中的两个共轭双键，条件是第一个所述的键开始于X＝C或Y＝C；
并且每个R1和R2彼此独立地是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基。
除非另外说明，在本公开的内容中，在上下文中应用的通用术语优选具有以下含义，所有应用的较上位的术语可以彼此独立被更具体的定义所代替或者保留，从而定义本发明的更优选的实施方案：
前缀“低级”或“C1-C7-”表示具有至多并且包括最大值7个、特别是至多并且包括最大值4个碳原子的基团，所述的基团是直链的或者是具有一个或多个分支的支链的。
低级烷基(或C1-C7-烷基)优选是1至7个并且包括1个和7个、优选1至4个并且包括1个和4个碳原子的烷基，并且是直链或支链的；优选低级烷基是丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙基；或优选甲基。
对于式I化合物，其中X是N并且Y是C(咪唑并[1，2-b]哒嗪)，共轭双键的位置和实施例中所用的编号如以下式IA：
Figure A20088001565300362
对于式I化合物，其中X是C并且Y是N(吡唑并[1，5-a]嘧啶)，共轭双键的位置和实施例中所用的编号如以下式IB：
Figure A20088001565300371
卤素(或卤代)特别是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
在未取代的或取代的杂环基中(也在未取代的或取代的杂环基羰基(杂环基-C(＝O)-)中)，杂环基优选是不饱和的(＝在环中带有最大可能数目的共轭双键，则杂环基是杂芳基；杂芳基优选是在本段落下面用星号＊标记的部分)、饱和的或部分饱和的杂环基团，并且优选是单环，或者就本发明的广义方面而言，优选双环或三环；并且具有3至24个、更优选4至16个、最优选4至10个并且最优选5或6个环原子；其中一个或多个、优选1至4个、特别是1或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，键合的环优选具有4至12个、特别是5至7个环原子；该杂环基团(杂环基)是未取代的或者被一个或多个、特别是1至3个独立地选自在以下取代的芳基中所定义的取代基取代(在一个或多个N和/或C环原子上)；并且其中杂环基特别是选自下列基团的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基＊、氮杂环丙烷基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、＊噻吩基(＝噻吩基)、＊呋喃基、四氢呋喃基、＊吡喃基、＊噻喃基、＊噻蒽基、＊异苯并呋喃基、＊苯并呋喃基、＊色烯基、＊2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、＊苯并咪唑基、＊吡唑基、＊吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、＊异噻唑基、＊二噻唑基、＊噁唑基、＊异噁唑基、＊吡啶基、＊吡嗪基、＊嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、＊哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、＊呋咱基、＊吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(特别是1，4-二氮杂环庚烷基)、＊异吲哚基、＊3H-吲哚基、＊吲哚基、＊苯并咪唑基、＊吲唑基、＊三唑基、＊四唑基、＊嘌呤基、＊4H-喹嗪基、＊异喹啉基、＊喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、＊苯并呋喃基、＊二苯并呋喃基、＊苯并噻吩基、＊二苯并噻吩基、＊酞嗪基、＊萘啶基、＊吡咯并-嘧啶基(特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基)、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基、＊吡咯并-吡啶基(例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮杂-吲哚-1-基)或者优选＊吡咯并[2，3-b]吡啶基，特别是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)、＊喹喔啉基、＊喹唑啉基、＊噌啉基、＊蝶啶基、＊咔唑基、＊β-咔啉基、＊菲啶基、＊吖啶基、＊啶基、＊菲咯啉基、＊吩嗪基、＊吩噻嗪基、＊吩噁嗪基、＊异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个取代基取代，所述的取代基选自以下在取代的芳基中所提及的那些和氧代，特别选自C1-C7-烷基，其是未取代的或者被羟基、C1-C7-烷氧基、卤素(例如在三氟甲基中)或氰基-C1-C7-烷基取代，例如C1-C7-烷基(例如甲基)、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)或者卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；(特别是C1-C7-)烷氧基；羟基-C2-C7-烷氧基，例如2-羟基乙氧基；氨基-C2-C7-烷氧基，例如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙氧基或3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙氧基；羧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基，例如甲氧基羰基甲氧基；杂环基氧基(特别是吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑烷基氧基、吡咯烷基氧基、吡啶基氧基、哌啶基氧基、氧代哌啶基氧基、哌嗪基氧基、三唑基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、S-氧代硫代吗啉基氧基、苯并咪唑基氧基、吡咯并-嘧啶基氧基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氧基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基氧基))，其通过环碳与“氧基”键合，并且是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基(例如异丙基)、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基磺酰基(其中苯基是未取代的或者被一个或多个、优选至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基)、杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)(其中杂环是通过环氮与羰基键合，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基)、C1-C7-烷酰基、未取代的或取代的苯甲酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基)、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或取代的苯磺酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基)、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基(优选N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)-氨磺酰基)、氰基和硝基，特别是N-异丙基-哌啶基氧基；氧代；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯甲酰基氨基；氨基苯甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；杂环基氨基(特别是吡咯基氨基、呋喃基氨基、噻吩基氨基、咪唑基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑烷基氨基、吡咯烷基氨基、吡啶基氨基、哌啶基氨基、氧代哌啶基氨基、哌嗪基氨基、三唑基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、S-氧代硫代吗啉基氨基、苯并咪唑基氨基、吡咯并-嘧啶基氨基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氨基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基氨基))，其通过环碳与“氨基”键合，并且是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基(例如异丙基)、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基磺酰基(其中苯基是未取代的或者被一个或多个、优选至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基)、杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)(其中杂环基通过环氮与羰基键合，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基)、C1-C7-烷酰基、未取代的或取代的苯甲酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基)、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或取代的苯磺酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基)、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基(优选N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)-氨磺酰基)、氰基和硝基，例如4-(苯基)-噻唑-2-基-氨基；C1-C7-烷酰基(例如乙酰基)；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基，特别是N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基羰基；[杂环基(特别是吡唑基(例如吡唑并)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、吡啶基(例如吡啶-(2-、3-或4-)基)、哌啶基(例如哌啶-1-基)、氧代哌啶基(例如2-氧代哌啶-1-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、噻唑基、吗啉基(例如吗啉代)、硫代吗啉基(例如硫代吗啉代)、S-氧代硫代吗啉基(例如S-氧代硫代吗啉代)、苯并咪唑(特别是-1-)基、吡咯并-嘧啶基(特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基)或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基){其中杂环基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基磺酰基(其中苯基是未取代的或者被一个或多个、优选至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基)、杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)(其中杂环基通过环氮与羰基键合，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基)、C1-C7-烷磺酰基(例如甲磺酰基)、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基(优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基)、氰基和硝基}]-氨基羰基；苯基氨基羰基；N-[N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基；单-或二-[C1-C7-烷氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基；氰基；硝基；和杂环基(特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、氧代哌啶基、哌嗪基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基、苯并咪唑基、吡咯并-嘧啶基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基))，其通过环氮原子(优选在饱和的杂环基的情况中)或优选环碳键合，并且是未取代的或被一个或多个、特别是至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基(例如异丙基)、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基磺酰基(其中苯基是未取代的或者被一个或多个、优选至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基)、杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)(其中杂环基通过环氮与羰基键合，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基)、C1-C7-烷酰基、未取代的或取代的苯甲酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基)、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或取代的苯磺酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基)、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基(优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基)、氰基和硝基。优选的是，在本发明的任何实施方案中，未取代的或取代的杂环基通过环碳与式I、特别是IA或IB分子的其它部分键合，并且如果R1和R2都是杂环基，那么至少它们中的一个是被一个或多个以上或以下描述的取代基取代的。
在未取代的或取代的芳基中，芳基优选具有6至18个碳原子，并且是单-、二-或多环(优选至多三环，更优选至多二环)不饱和的碳环基团，其在环中具有共轭的双键，特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基(indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基或蒽基。萘基和优选的苯基是特别优选的。芳基是未取代的或者(在取代的芳基的情况中)被一个或多个、例如1至3个优选独立地选自下列基团的取代基所取代：C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；[吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、2-氧代吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；[吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；[吡咯烷(特别是吡咯烷子基)、哌啶(特别是哌啶子基)、哌嗪(特别是哌嗪子基)、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁唑或噻唑]-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、噁唑或哒嗪是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；卤素-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；羟基-C1-C7-烷基，例如羟基甲基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基]-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基(＝C1-C7-烷基-S(＝O)2-C1-C7-烷基)；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是1至3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素，特别是氟(优选的)、氯(优选的)或溴；羟基；C1-C7-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代：吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)和/或环醚基团(例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，并且每个环醚基团是未取代的或者在相同碳原子(其与所述的C1-C7-烷氧基连接)(即在氧杂环丁烷-3-基在3-位被取代的情况中形成例如氧杂环丁烷-3-二基)被取代基取代，所述的取代基独立地选自吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷羰基氨基(例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C3-C7-环烷羰基氨基(例如环丙基酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-卤素-烷羰基氨基(例如三氟甲基酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等)(其中N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基的烷基是未取代的或者被下列基团取代：芳基(特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基)(例如当N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基是甲氧基羰基氨基并且其甲基被芳基(其是苯基)取代时，给出苄基氧基羰基氨基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(三氟甲基))、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(三氟甲基)；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；羟基-C2-C7-烷氧基，例如2-羟基乙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基；氨基-C2-C7-烷氧基，例如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙氧基或3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙氧基；C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基或C6-C14-芳酰基-NH-C2-C7-烷氧基)，其中C6-C14-芳基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；N-未取代的、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；[吡咯基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、咪唑基(特别是咪唑子基)、咪唑烷基(特别是咪唑烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基(特别是吗啉代)、硫代吗啉基(特别是硫代吗啉代)、S-氧代硫代吗啉基(特别是S-氧代硫代吗啉代)或S，S-二氧代硫代吗啉基(特别是S，S-二氧代硫代吗啉代)]-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；[吡咯基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、咪唑基(特别是咪唑子基)、咪唑烷基(特别是咪唑烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基(特别是吗啉代)、硫代吗啉基(特别是硫代吗啉代)、S-氧代硫代吗啉基(特别是S-氧代硫代吗啉代)或S，S-二氧代硫代吗啉基(特别是S，S-二氧代硫代吗啉代)]-氧代-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；C3-C8-环烷氧基；吡啶羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)，其中C6-C14-芳基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；吡啶基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；羧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基，例如甲氧基羰基甲氧基；杂环基氧基(特别是吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑烷基氧基、吡咯烷基氧基、吡啶基氧基、哌啶基氧基、氧代哌啶基氧基、哌嗪基氧基、三唑基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、S-氧代硫代吗啉基氧基、苯并咪唑基氧基、吡咯并-嘧啶基氧基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氧基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基氧基))，其通过环碳与“氧基”键合，并且是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基(例如异丙基)、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯磺酰基(其中苯基是未取代的或者被一个或多个、优选至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基)、杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)(其中杂环基通过环氮与羰基键合，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基)、C1-C7-烷酰基、未取代或取代的苯甲酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基)、C1-C7-烷磺酰基、未取代或取代的苯磺酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基)、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基(优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基)、氰基和硝基，特别是N-异丙基-哌啶基氧基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未取代的或者氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基(＝C1-C7-烷基-S(＝O)2-NH-)；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；杂环基氨基(特别是吡咯基氨基、呋喃基氨基、噻吩基氨基、咪唑基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑烷基氨基、吡咯烷基氨基、吡啶基氨基、哌啶基氨基、氧代哌啶基氨基、哌嗪基氨基、三唑基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、S-氧代硫代吗啉基氨基、苯并咪唑基氨基、吡咯并-嘧啶基氨基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氨基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基氨基))，其通过环碳与“氨基”键合，并且是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基(例如异丙基)、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基磺酰基(其中苯基是未取代的或者被一个或多个、优选至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基)、杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)(其中杂环基通过环氮与羰基键合，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基)、C1-C7-烷酰基、未取代或取代的苯甲酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基)、C1-C7-烷磺酰基、未取代或取代的苯磺酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基)、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基(优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基)、氰基和硝基，例如4-(苯基)-噻唑-2-基-氨基；C1-C7-烷基硫代；卤素-C1-C7-烷基硫代，例如三氟甲基硫代；C1-C7-烷-磺酰基；C3-C8-环烷基-磺酰基(＝C3-C8-环烷基-S(＝O)2-)；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基硫代；苯基-或萘基硫代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘基硫代；C1-C7-烷酰基，特别是乙酰基(1-氧代乙基)；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；未取代的或取代的苯甲酰基，其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；羧基(-COOH)；羧基、C1-C7-烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-、特别是C1-C4-亚烷基二氧基，例如亚甲基二氧基或1，2-亚乙基二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基(特别是哌嗪子基或4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基、苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基(其中每个是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基)、C3-C8-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基，例如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基(＝C1-C7-烷-磺酰基)；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基(特别是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(特别是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基(其是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基]-氨基磺酰基；杂环基(优选吡咯基(特别是2-吡咯基)、呋喃基(特别是3-呋喃基)、噻吩基(特别是噻吩-3-基)、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基(其是未取代的或者被下列基团取代：优选C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)和/或氰基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、氧代-吡咯烷基(例如2-氧代-吡咯烷-1-基)、哌啶基、氧代-哌啶基(例如2-氧代哌啶-1-基)、N-C1-C7-烷基哌啶基(例如1-异丙基-哌啶-4-基)、吗啉基(例如吗啉代)、硫代吗啉基(例如硫代吗啉代)、S-氧代-硫代吗啉基(例如S-氧代-硫代吗啉代)、S，S-二氧代硫代吗啉基(例如S，S-二氧代-硫代吗啉代)、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基、噻唑基、苯基噻唑基(例如4-苯基-噻唑-2-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、氨基甲酰基-三唑基(例如氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、卤素-C1-C7烷基-吡唑基(例如3-三氟甲基-吡唑-1-基)、卤素苯基-吡唑基(例如3-(卤素苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基)、嘧啶-(2-、4-或5-)基、苯并咪唑(特别是-1-)基，(例如5-)C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑(特别是-1-)基、吡咯并-嘧啶基(特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基)、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基，例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基(即2-C1-C7-烷基-5，7-二氮杂吲哚-1-基))、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基)(其是未取代的或者被1或2个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基(例如甲基，特别是在5-位)和卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基，特别是在3-位)))，该杂环基通过环氮原子或优选通过环碳键合，并且是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基(例如异丙基)、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基磺酰基(其中苯基是未取代的或者被一个或多个、优选至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基)、杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)(其中杂环基通过环氮与羰基键合，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基)、C1-C7-烷酰基、未取代或取代的苯甲酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基)、C1-C7-烷磺酰基、未取代或取代的苯磺酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基)、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基(优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基)、氰基和硝基，优选如特别给定的被取代。
进一步的芳基取代基可以选自C3-C8-环烷基、苯基和萘基，其中每个是未取代的或者被一个或多个、例如至多2个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷磺酰基、硝基和氰基；四唑基，例如四唑-5-基；吲哚-(例如5-)基；吲唑基，例如吲唑-5-基；(例如3-)C1-C7-烷基-吲唑基-(例如5-)基；和吡咯并-吡啶基，例如吡咯并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮杂-吲哚-1-基)。特别优选的未取代的或取代的芳基是萘基或者特别是苯基，其中每个是未取代的或者如刚描述的那样被取代，更优选被一个或多个、例如至多3个独立地选自上述那些的取代基取代。
其中R1和/或R2包含与式I分子其它部分键合的6-元环(作为芳基或杂环基的整体或部分，其中每个是未取代的或取代的)，优选的取代基位于间位和/或对位。
每一种式I化合物的N-氧化物衍生物或可药用盐也包括在本发明的范围内。例如，在适当的氧化剂(例如过氧化物，例如间-氯-过氧苯甲酸或过氧化氢)的存在下，含氮杂环(例如杂芳基或式I化合物的中心二环核心)的氮环原子可以形成N-氧化物。
如果没有明确说明，当提及式I化合物时，其进一步也旨在包括(作为化合物的可选择的或另外)该化合物的一种或多种N-氧化物。
术语“其N-氧化物、其溶剂化物和/或其可药用盐”特别是指式I化合物可以以本身、或者以与其N-氧化物的混合物、或者作为基本纯的N-氧化物、作为化合物或N-氧化物的溶剂化物、或者作为式I化合物或其N-氧化物的盐、或者作为所述盐和/或N-氧化物的溶剂化物存在，以基本纯的形式的上述形式中的每一种存在或作为其与一种或多种其它形式的混合物存在。
式I化合物也可以通过附加适当的官能团被修饰，从而提高生物学选择性。此类修饰在本领域中是已知的，并且包括那些能够增加给定生物学系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统、睾丸)通透性的修饰、增加生物利用度的修饰、增加溶解度以有助于非肠道施用(例如注射、输注)的修饰、改变代谢和/或改变分泌速率的修饰。此类修饰的实例包括但不限于酯化(例如用聚乙二醇)、用新戊酰基氧基或脂肪酸取代基的衍生化、转化为氨基甲酸酯、芳族环和芳族环中杂原子取代的羟基化。当提及式I化合物、其N-氧化物、溶剂化物和/或(特别是可药用)盐时，其包括此类修饰的结构式，尽管优选所提到的式I分子、其N-氧化物、溶剂化物和/或(特别是可药用)盐。
由于式I化合物的游离形式与其盐形式(包括可用作中间体的那些盐，例如用于新化合物的纯化或鉴定的)之间的紧密联系，如果适当和便利的话，上下文中任何涉及式I化合物的均应理解为也指一种或多种盐以及一种或多种溶剂化物，例如水合物。
溶剂化物意指(至少部分)结晶的式I化合物或其盐，它们以有溶剂分子包括在晶体结构中的结晶形式存在-此处术语溶剂化物包括水合物(包含水分子的晶体)和/或与一种或多种其它溶剂形成的任何其它(优选可药用的)溶剂化物。
盐可以由具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸形成，例如形成酸加成盐，并且特别是可药用盐。适合的无机酸是例如氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
为了分离或纯化目的，也有可能应用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，只能应用可药用盐或游离化合物(可以以药物制剂的形式应用)，并且因此它们是优选的。
特别是作为温血动物的人类被治疗时，优选的是一种或多种式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐的用途(特别是在诊断或优选治疗中，包括预防性治疗一种或多种疾病或障碍，其中所述的疾病或障碍对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的一种或多种激酶的抑制具有响应)，
Figure A20088001565300511
其中
或者X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环中的两个共轭双键，条件是第一个所述的键开始于X＝C或Y＝C；
并且每个R1和R2彼此独立地是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；
优选的是已经显示的式IB化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐的用途，其中R1和R2如上段定义的，
更优选的是根据上述两个实施方案中的任何一个的用途，其中待治疗的疾病是良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤或头颈肿瘤、瘤形成(特别是上皮特征的瘤形成)、淋巴瘤、乳腺癌或白血病或考登综合征、莱尔米-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)病和Bannayan-Zonana综合征。
更优选的是根据上述三个实施方案中的任何一个的用途，其中在式I或IA化合物中，
未取代的或取代的杂环基是选自下列的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、呋咱基、吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、吡咯并-嘧啶基、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基、吡咯并-吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure A20088001565300521
啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自以下在取代的芳基中提及的那些；
并且未取代的或取代的芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，其是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基优选独立地选自C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁唑或噻唑]-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、噁唑或哒嗪是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；卤素-C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基]-C1-C7-烷基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤素-C1-C7-烷基；(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤素-C1-C7-烷基；羟基-C2-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基；氨基-C2-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中C6-C14-芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；C3-C8-环烷氧基；吡啶羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；吡啶基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；羧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基；吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑烷基氧基、吡咯烷基氧基、吡啶基氧基、哌啶基氧基、氧代哌啶基氧基、哌嗪基氧基、三唑基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、S-氧代硫代吗啉基氧基、苯并咪唑基氧基、吡咯并-嘧啶基氧基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氧基，其通过环碳与“氧基”键合，并且各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是1至3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；吡咯基氨基、呋喃基氨基、噻吩基氨基、咪唑基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑烷基氨基、吡咯烷基氨基、吡啶基氨基、哌啶基氨基、氧代哌啶基氨基、哌嗪基氨基、三唑基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、S-氧代硫代吗啉基氨基、苯并咪唑基氨基、吡咯并-嘧啶基氨基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氨基，其通过环碳与“氨基”键合，并且各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基；C1-C7-烷基硫代；卤素-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷-磺酰基；C3-C8-环烷基-磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基硫代；苯基-或萘基硫代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘基硫代；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；未取代的或取代的苯甲酰基，其中取代基是一个或多个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-亚烷基二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基、苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，其各自是未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代，C3-C8-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基取代的苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基]-氨基磺酰基；未取代的或取代的杂环基，选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素-C1-C7-烷基和/或氰基取代的吡啶基、吡咯烷基、氧代-吡咯烷基、哌啶基、氧代-哌啶基、N-C1-C7-烷基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基、噻唑基、苯基噻唑基、三唑基、氨基甲酰基-三唑基、吡唑基、卤素-C1-C7烷基-吡唑基、卤素苯基-吡唑基、嘧啶-(2-、4-或5-)基、苯并咪唑基、C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基、吡咯并-嘧啶基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基、未取代的或者被1或2个独立地选自C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基的取代基取代的1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，该杂环基通过环氮原子或通过环碳键合，并且是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基。
优选的是新的式I化合物或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐，其中
X是N，Y是C(这是以上给出的式IA化合物)。
并且R1和R2彼此独立地是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；条件是化合物不同于式IA化合物，其中每个R1和R2是未取代的4-吡啶基，或者不同于式IA化合物，其中R1是4-吡啶基并且R2是吗啉代。
更优选的是根据以上段落的新的式IA化合物或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐，其中特别是R1和R2中至少一个是取代的芳基或取代的杂环基，而另一个是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基。
还优选根据以上两段落的新的式IA化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐，其中
未取代的或取代的杂环基是选自下列的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、呋咱基、吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、吡咯并-嘧啶基、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基、吡咯并-吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、3a，7a-二氢-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-5-基、3a，7a-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和3a，7a-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基，
这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自以下在取代的芳基中提及的那些；
并且未取代的或取代的芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，其是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基优选独立地选自C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁唑或噻唑]-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、噁唑或哒嗪是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；卤素-C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基]-C1-C7-烷基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤素-C1-C7-烷基；(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤素-C1-C7-烷基；羟基-C2-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基；氨基-C2-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中C6-C14-芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；C3-C8-环烷氧基；吡啶羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；吡啶基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；羧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基；吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑烷基氧基、吡咯烷基氧基、吡啶基氧基、哌啶基氧基、氧代哌啶基氧基、哌嗪基氧基、三唑基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、S-氧代硫代吗啉基氧基、苯并咪唑基氧基、吡咯并-嘧啶基氧基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氧基，其通过环碳与“氧基”键合，并且各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是1至3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；吡咯基氨基、呋喃基氨基、噻吩基氨基、咪唑基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑烷基氨基、吡咯烷基氨基、吡啶基氨基、哌啶基氨基、氧代哌啶基氨基、哌嗪基氨基、三唑基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、S-氧代硫代吗啉基氨基、苯并咪唑基氨基、吡咯并-嘧啶基氨基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氨基，其通过环碳与“氨基”键合，并且各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基；C1-C7-烷基硫代；卤素-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷-磺酰基；C3-C8-环烷基-磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基硫代；苯基-或萘基硫代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘基硫代；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；未取代的或取代的苯甲酰基，其中取代基是一个或多个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-亚烷基二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基、苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，其各自是未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代，C3-C8-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基取代的苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基]-氨基磺酰基；未取代的或取代的杂环基，选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素-C1-C7-烷基和/或氰基取代的吡啶基、吡咯烷基、氧代-吡咯烷基、哌啶基、氧代-哌啶基、N-C1-C7-烷基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基、噻唑基、苯基噻唑基、三唑基、氨基甲酰基-三唑基、吡唑基、卤素-C1-C7烷基-吡唑基、卤素苯基-吡唑基、嘧啶-(2-、4-或5-)基、苯并咪唑基、C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基、吡咯并-嘧啶基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基、未取代的或者被1或2个独立地选自C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基的取代基取代的1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，该杂环基通过环氮原子或通过环碳键合，并且是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基。
非常优选的是新的式IA化合物或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐，或者特别是根据本发明的其用途，其中
R1和R2彼此独立地是苯基、吡啶基特别是3-吡啶基或吡咯并[2，3-b]吡啶基特别是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，其各自是未取代的或被一个或多个、优选至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基、呋喃基特别是呋喃-3-基、吡咯基特别是1H-吡咯-2-基、噻吩基特别是噻吩-3-基、未取代的或氰基-取代的吡啶基例如2-氰基-吡啶-5-基、吗啉基特别是吗啉代、硫代吗啉基特别是硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基特别是S-氧代-硫代吗啉代、S，S-二氧代-硫代吗啉基特别是S，S-二氧代硫代吗啉代、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、羟基-C2-C7-烷氧基例如2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基、氨基-C2-C7-烷氧基例如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基、C1-C7-烷基羰基氨基-C1-C7-烷氧基例如3-(环丙基羰基氨基)-丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基例如2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙氧基或3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基例如甲氧基羰基甲氧基、未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌啶基氧基例如1-异丙基-哌啶-4-基氧基、卤素特别是氟或氯、氨基、苯基-C1-C7-烷基氨基特别是苄基氨基、未取代的或苯基-取代的噻唑基氨基特别是4-苯基-噻唑-2-基氨基、C1-C7-烷酰基例如乙酰基(1-氧代乙基)、羧基、C1-C7-烷氧基羰基例如乙氧基羰基、氨基甲酰基特别是N-取代的氨基甲酰基例如[2-(N-吗啉代)乙基]氨基甲酰基、C1-C7-烷磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)2-)和氨磺酰基，条件是如果R1和R2之一是4-吡啶基，那么另一个是苯基、3-吡啶基、2-吡啶基或吡咯并[2，3-b]吡啶基，其是未取代的或者优选如上述定义的被取代，或者另一个是4-吡啶基，其如上述定义的被取代；
还非常优选上述段落和实施例中定义的新的式IA化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐的根据本发明的用途。
还非常优选式IB化合物或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐的用途，其中R1和R2彼此独立地是苯基、吡啶基特别是3-吡啶基或吡咯并[2，3-b]吡啶基特别是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，其各自是未取代的或者被一个或多个、优选至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基、呋喃基特别是呋喃-3-基、吡咯基特别是1H-吡咯-2-基、噻吩基特别是噻吩-3-基、未取代的或氰基-取代的吡啶基例如2-氰基-吡啶-5-基、吗啉基特别是吗啉代、硫代吗啉基特别是硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基特别是S-氧代-硫代吗啉代、S，S-二氧代-硫代吗啉基特别是S，S-二氧代硫代吗啉代、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、羟基-C2-C7-烷氧基例如2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基、氨基-C2-C7-烷氧基例如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基例如2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙氧基或3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基例如甲氧基羰基甲氧基、未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌啶基氧基例如1-异丙基-哌啶-4-基氧基、卤素特别是氟或氯、氨基、苯基-C1-C7-烷基氨基特别是苄基氨基、未取代的或苯基-取代的噻唑基氨基特别是4-苯基-噻唑-2-基氨基、C1-C7-烷酰基例如乙酰基(1-氧代乙基)、羧基、C1-C7-烷氧基羰基例如乙氧基羰基、氨基甲酰基C1-C7-烷磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)2-)和氨磺酰基。
还非常优选新的式IB化合物或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐，其中
R1是苯基、吡啶基特别是3-吡啶基或吡咯并[2，3-b]吡啶基特别是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，其各自是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基、呋喃基特别是呋喃-3-基、吡咯基特别是1H-吡咯-2-基、噻吩基特别是噻吩-3-基、未取代的或氰基-取代的吡啶基例如2-氰基-吡啶-5-基、吗啉基特别是吗啉代、硫代吗啉基特别是硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基特别是S-氧代-硫代吗啉代、S，S-二氧代-硫代吗啉基特别是S，S-二氧代硫代吗啉代、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、羟基-C2-C7-烷氧基例如2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基、氨基-C2-C7-烷氧基例如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基例如2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙氧基或3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基例如甲氧基羰基甲氧基、未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌啶基氧基例如1-异丙基-哌啶-4-基氧基、氨基、苯基-C1-C7-烷基氨基特别是苄基氨基、未取代的或苯基-取代的噻唑基氨基特别是4-苯基-噻唑-2-基氨基、C1-C7-烷酰基例如乙酰基(1-氧代乙基)、羧基、C1-C7-烷氧基羰基例如乙氧基羰基、氨基甲酰基、C1-C7-烷磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)2-)、氨磺酰基，并且在取代的吡啶基或吡咯并[2，3-b]吡啶基(即不是在取代的苯基)的情况中，选自卤素特别是氟或氯，并且
R2是苯基或吡啶基(后者特别是3-吡啶基)，其各自是被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基、呋喃基特别是呋喃-3-基、吡咯基特别是1H-吡咯-2-基、噻吩基特别是噻吩-3-基、未取代的或氰基-取代的吡啶基例如2-氰基-吡啶-5-基、吗啉基特别是吗啉代、硫代吗啉基特别是硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基特别是S-氧代-硫代吗啉代、S，S-二氧代-硫代吗啉基特别是S，S-二氧代硫代吗啉代、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、羟基-C2-C7-烷氧基例如2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基、氨基-C2-C7-烷氧基例如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基例如2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙氧基或3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基例如甲氧基羰基甲氧基、未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌啶基氧基例如1-异丙基-哌啶-4-基氧基、氨基、苯基-C1-C7-烷基氨基特别是苄基氨基、未取代的或苯基-取代的噻唑基氨基特别是4-苯基-噻唑-2-基氨基、C1-C7-烷酰基例如乙酰基(1-氧代乙基)、羧基、C1-C7-烷氧基羰基例如乙氧基羰基、氨基甲酰基、C1-C7-烷磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)2-)、氨磺酰基，并且取代的吡啶基(即不是在取代的苯基)的情况中，选自羟基和卤素特别是氟或氯。
特别优选新的式IA或式IB化合物或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐，其中
R1是1H-吡咯-2-基)-苯基、4-呋喃-3-基-苯基、4-噻吩-3-基-苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、6-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-3-基、4-氨基甲酰基苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-(2-氰基吡啶-5-基)-苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基、6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基、6-苄基氨基-吡啶-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-[N-(2-吗啉-4-基-乙基)]苯甲酰胺、4-[3-氟-N-(2-吗啉-4-基-乙基)]苯甲酰胺，
并且
R2是2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、3-氨基甲酰基-4-甲氧基羰基甲氧基-苯基、5-乙氧基羰基-4-甲氧基-苯基、3-乙酰基-4-(2-羟基乙氧基)-苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基-4-甲氧基羰基甲氧基-苯基、4-氨磺酰基-苯基或6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、4-[3-(环丙基羰基氨基)-丙氧基]苯基、2-[3-(环丙基羰基氨基)-丙氧基]吡啶-5-基、3-[苯氧基甲基-4-基]-氧杂环丁烷-3-基氨基、环丙烷甲酸[3-(苯氧基甲基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺、N-[3-(苯氧基甲基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基]-异丁酰胺、环丙烷甲酸[3-(苯氧基甲基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基甲基]-酰胺、C-[3-(苯氧基甲基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲胺、环丙烷甲酸((3-苯氧基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺。
还非常优选上述段落和实施例中定义的新的式IB化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐的根据本发明的用途。
还非常优选权利要求中表示的本发明的实施方案，因此将其并入本文作为参考。
任何本文给出的结构式旨在表示具有结构式和某些变构或形式描述的结构的化合物。特别的是，任何本文给出的结构式的化合物可以具有不对称中心，并且因此以不同的对映异构体形式存在。如果在式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，那么该化合物可以以旋光活性形式或者以旋光异构体混合物形式存在，例如以外消旋混合物形式存在。所有的旋光异构体和它们的混合物(包括外消旋混合物)是本发明的一部分。因此，任何本文给出的结构式旨在表示外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式以及它们的混合物。另外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。
任何本文给出的结构式旨在表示此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物以及它们的混合物。
任何本文给出的结构式还旨在表示化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子量或质量数的原子代替。可以被引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。不同同位素标记的本发明化合物，例如掺入放射性同位素(例如3H、13C和14C)的那些。此类同位素标记的化合物用于代谢研究(优选用14C标记)、反应动力学研究(用例如2H或3H标记)、检测或成像技术[例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析]或者用于患者的放射治疗。特别的是，18F或标记的化合物是可以特别优选用于PET或SPECT研究。另外，较重同位素、例如氘(即2H)的置换可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行流程图或实施例中公开的方法和下面描述的制备方法来制备，通过用易于获得的同位素标记的试剂置换非同位素标记的试剂。
在一个实施方案中，本发明特别涉及以下实施例中(通过它们的名称)提及的式I化合物或其可药用盐和/或其溶剂化物，或者其根据本发明的用途(即不是N-氧化物)，或者在可选择的实施方案中，涉及式I化合物的N-氧化物，其可药用盐和/或其溶剂化物或其根据本发明的用途。
在本发明的所有实施方案中，优选式I化合物本身或其根据本发明的用途，特别优选可药用盐形式。
特别优选的是实施例中给出的(新的)式I化合物、其N-氧化物、其溶剂化物和/或其可药用盐。
现在已经出人意料地发现，式I化合物具有有利的药理学性质，并且能够抑制脂质激酶、例如PI3-激酶和/或PI3-激酶相关蛋白激酶家族(也称为PIKK，并且包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)的成员、例如DNA蛋白激酶的活性，并且可以用于治疗取决于所述激酶活性的疾病或障碍。
磷脂酰肌醇-3’-OH激酶(PI3K)通路是中枢信号传导通路之一，它对多种细胞功能(包括细胞周期进程、增殖、运动性、代谢和存活)发挥其作用。受体酪氨酸激酶的活化引起PI3K使得磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸酯磷酸化，产生膜键合的磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯。后者通过磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯与激酶的血小板白细胞C激酶底物同系(PH)结构域结合而促进多种蛋白激酶从细胞质向质膜转移。作为PI3K的关键下游靶标的激酶包括肌醇磷脂-依赖性激酶1(PDK1)和AKT(也称为蛋白激酶B)。然后此类激酶的磷酸化使多种其它通路活化或失活，包括介质例如GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-κB、BAD、胱天蛋白酶-9等。PI3K通路的重要的负反馈机制是PTEN，它是催化磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯脱磷酸为磷酸化的磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸酯的磷酸酶。在超过60％的所有实体瘤中，PTEN突变为无活性的形式，使PI3K通路组成性活化。由于大部分癌症为实体瘤，所以此类观察提供了如下证据：PI3K本身或在PI3K通路中单独的下游激酶的靶向提供了用来减轻或甚至消除多种癌症中的失调，从而恢复正常的细胞功能和行为的有希望的方法。但是，这并不排除PI3K活性调节剂(例如在本发明中的那些调节剂)的有益作用的其它机制。
考虑到其对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗由PI3激酶家族的一个或多个成员(特别是PI3激酶)的活化(包括正常活性或者特别是活性过度)介导的病症，例如增殖性疾病(特别优选)、炎性疾病或过敏性疾病、阻塞性气道疾病和/或通常伴随移植发生的障碍。
本发明的“治疗”可以是治疗性的(例如对症治疗、缓减治疗或者部分或完全治愈)和/或预防性的。优选治疗温血动物、特别是人
优选用于治疗增殖性疾病的式(I)化合物以及式(I)化合物在治疗增殖性疾病中的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤或头颈肿瘤、瘤形成特别是上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其它疾病包括考登综合征、莱尔米-杜伯斯病和Bannayan-Zonana综合征，或者在更广义上表皮高增殖、银屑病或前列腺增生，或者其中PI3K/PKB通路被异常活化的疾病。
在更广义上，本发明化合物还用于治疗炎性或阻塞性气道(呼吸道)疾病，例如引起组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程降低。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘，例如轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状并且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezyinfants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特别的哮喘病症称作“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善得以证实。这种功效可以通过对其它对症疗法的需求的减少进一步得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“晨降(morning dipping)”的个体中特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见并且特征在于在例如约早晨4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
在更广义上，式I化合物用于本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症，并且包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难，肺气肿以及因其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)导致的呼吸道高反应性加剧。
在更义的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞并且因反复吸入灰尘引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到它们的抗炎活性，特别是与嗜酸性粒细胞活化的抑制有关的抗炎活性，在本发明的更广义的方面中，本发明化合物还用于治疗嗜酸性粒细胞相关障碍，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是嗜酸性粒细胞相关的气道障碍(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸细胞过多(因为其影响呼吸道和/或肺)，以及例如由
Figure A20088001565300711
综合征引起或与之并发的嗜酸细胞相关的呼吸道障碍，嗜酸细胞性肺炎，寄生物(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸细胞增多症)，支气管肺曲霉病，结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)，嗜酸细胞性肉芽肿以及药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸细胞相关障碍。
在本发明的更广义上，本发明化合物还用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或皮肤过敏性病症。
在本发明的更广义上，本发明化合物还用于治疗其它疾病或病症，例如具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病和病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；与自身免疫反应有关的或具有免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)；系统性红斑狼疮；多发性软骨炎；硬化病(sclerodoma)；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-琼(Steven-Johnson)综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克隆病)；内分泌性眼病；格雷夫斯病；结节病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；眼色素层炎(前和后眼色素层炎)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；银屑病性关节炎和肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病)。
另外，本发明提供了本文定义的化合物、其N-氧化物、其可药用盐和/或其水合物或溶剂化物在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病、阻塞性呼吸系统疾病或者通常伴随移植发生的障碍的药物中的用途。
本发明特别涉及式I化合物(或包含式I化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文提及的疾病或障碍(特别是优选的疾病或障碍)中的用途，所述的疾病或障碍对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族中的一种或多种激酶(最特别是PI3激酶(PI3K))的抑制具有响应(特别是在有益的方面，例如通过部分或完全消除一种或者多种其症状，直至完全治愈或缓解)，特别是其中激酶表现出(通过上下文的其它调节机制)不适当的高活性，或者更优选高于正常(例如组成性)活性。
无论术语“用途”或“应用”在何处被提到，均旨在包括用于预防性和/或治疗性治疗温血动物、特别是人类的疾病(优选一种或多种上下文提及的疾病)的式I化合物(也包括在上述和权利要求中化合物本身的保护中所排除的化合物)，包括应用方法或治疗方法，该方法包括给需要该治疗的人施用有效预防性和/或治疗性治疗上下文提及的疾病的量的式I化合物，包括用于预防性和/或治疗性治疗上下文提及的疾病或障碍的药物制剂的制备或制备方法，特别包括将式I化合物(作为治疗活性成分)与至少一种可药用载体物质混合，优选包括使其容易用于该治疗(例如加入说明书插页(例如包装说明书等)、配方、适合的制剂、适于特殊用途、根据客户要求定制等)，包括用于治疗上下文提及的疾病或障碍的药物制剂，该药物制剂包含式I化合物，特别是以有效治疗上下文提及的疾病或障碍的量包含式I化合物，和/或包括式I化合物在此类制剂中的用途，和/或包括上下文提及的所有的其它预防性或治疗性用途。所有这些方面均是本发明的实施方案。
作为PI3激酶抑制剂的式I化合物及其盐的功效可以证明如下：
在半面积COSTAR(96孔板)中，以50μL/孔的终体积进行激酶反应。分析中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。通过加入PI3激酶、例如PI3激酶p110β引发反应。
每孔如下加入分析组分：
·第2-1列，每孔加入10μL在5％DMSO中的受试化合物。
·在第1列的前4个孔和第12列的后4个孔中，通过加入10μL5％vol/vol DMSO来确定总活性。
·在第1列的后4个孔和第12列的前4个孔中，通过加入10μM对照化合物来确定背景。
·每块板制备2mL“分析混合物”：
1.912mL HEPES分析缓冲液
8.33μL 3mM ATP储备液，每孔终浓度为5μM
1μL处于活性期的[33P]ATP，每孔为0.05μCi
30μL 1mg/mL PI储备液，每孔终浓度为6μg/mL
5μL 1M MgCl2储备液，每孔终浓度为1mM
·每孔加入20μL分析混合物。
·每块板制备2mL“酶混合物”(在2mL激酶缓冲液中含有x＊μL PI3激酶p110β)。在加入至分析板期间，将“酶混合物”保持于冰上。
·每孔加入20μL“酶混合物”以开始反应。
·然后将板在室温下培养90分钟。
·通过在每孔中加入50μL WGA-SPA珠(小麦胚凝集素包被的亲近闪烁分析珠)混悬液终止反应。
·应用TopSeal-S(聚苯乙烯微量板的热密封剂，PerkinElmerLAS(Deutschland)GmbH，Rodgau，德国)密封分析板，并且在室温下培养至少60分钟。
·然后应用Jouan台式离心机(Jouan Inc.，Nantes，法国)将分析板于1500rpm离心2分钟。
·应用Packard TopCount将分析板计数，每孔计数20秒。
＊酶体积将取决于所用批次的酶活性。
在更优选的分析中，在低体积非结合康宁(CORNING)，384孔黑色平板(Cat.No.#3676)中以10μL/孔的终体积进行激酶反应。分析中ATP和磷脂酰肌醇(PI)的终浓度分别是1μM和10μg/mL。通过加入ATP引发反应。
每孔如下加入分析组分：
第1-20列，每孔加入50nL在90％DMSO中的受试化合物，8个单个浓度点(1/3和1/3.33系列稀释步骤)。
·低对照：第23-24列，半数孔加入50nL的90％DMSO(终浓度0.45％)。
·高对照：第23-24列，另外半数孔加入50nL的参考化合物(例如WO 2006/122806中实施例7的化合物，将其并入本文作为参考)(终浓度2.5μM)。
·标准：第21-22列，50nL如刚才在受试化合物中提及的被稀释的参考化合物
·每个分析制备20mL“缓冲液”：
200μL的1M TRIS HCl pH 7.5(终浓度10mM)
60μL的1M MgCl2(终浓度3mM)
500μL的2M NaCl(终浓度50mM)
100μL的10％CHAPS(终浓度0.05％)
200μL的100mM DTT(终浓度1mM)
18.94mL的超纯水
·每个分析制备10mL“PI”：
200μL 1mg/mL L-α-磷脂酰肌醇(牛的肝脏，Avanti Polar Lipids Cat.No.840042C MW＝909.12)，制备在3％辛基葡糖苷中(终浓度10μg/mL)
9.8mL“缓冲液”
·每个分析制备10mL“ATP”：
6.7μL 3mM ATP储备液，终浓度为每孔1μM
10mL“缓冲液”
·每个分析以如下终浓度在“PI”中制备2.5mL的每个PI3K构建体：
10nM PI3KαB-1075
25nMβBV-949
10nMδBV-1060
150nMγBV-950
·每孔加入5μL“PI/PI3K”。
·每孔加入5μL“ATP”以引发反应。
·然后将板在室温下培养60分钟(α、β、δ)或120分钟(γ)。
·通过加入10μL激酶-Glo(Promega Cat.No.#6714)终止反应。
·10分钟后，在Synergy 2读数器(BioTek，Vermont USA)中将分析板读数，积分时间为100毫秒并且灵敏度设为191。
·输出：高对照为约60’000计数并且低对照为30’000或更低。
·该发光分析得出有效Z’比例在0.4和0.7之间。
Z’值是分析的稳定性的通用测量值。Z’在0.5和1.0之间被认为是优异的分析。
对于本分析，如下制备提及的PI3K构建体：
分子生物学：
两种不同构建体(BV-1052和BV-1075)用于产生PI3激酶，该激酶是用于化合物筛选的蛋白质。
PI3KαBV-1052 p85(iSH2)-Gly接头-p110a(D20aa)-C-端组氨酸标签
产生p85亚单位的SH2内结构域(iSH2)和p110-a亚单位(去除最初20个氨基酸)的PCR产物并且通过重叠PCR进行融合。
iSH2 PCR产物是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的：
gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：1)和
gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。
随后在第二次PCR反应中，应用下列引物分别在p85 iSH2片段的5’端和3’端加上Gateway(Invitrogen AG，Basel，Switzerland)重组AttB1位点和接头序列：
gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和
gwG152-p04(5’-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：4)。
p110-a片段也是最初应用下列引物从cDNA第一链产生的：
gwG152-p01(5’-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3’)(SEQID NO：5)和
gwG152-p02(5’-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQID NO：6)。
随后在第二次PCR反应中，应用下列引物分别在p110-a片段的5’端和3’端加上接头序列和组氨酸标签
gw152-p03(5’-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3’)(SEQ ID NO：7)和
gwG152-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQ ID NO：8)。
p85-iSH2/p110-a融合蛋白质是在第三次PCR反应中通过重叠iSH2片段3’末端和p110-a片段5’末端的接头而组装的，PCR反应中应用上述gwG130-p03引物以及包含重叠组氨酸标签和AttB2重组序列的引物：
(5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：9)。
将该终产物在(Invitrogen)OR反应中重组到供载体pDONR201中，以产生ORF318进入克隆。该克隆经测序确证并且在Gateway LR反应中用于将插入片段转移至Gateway适合的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，以产生杆状病毒表达载体LR410。
PI3KαBV-1075 p85(iSH2)-12 Xgly接头-p110a(D20aa)-C-端组氨酸标 签
Baculovirus BV-1075的构建体是通过3部分连接产生的，包括将p85片段和p110-a片段克隆到载体pBlueBac4.5中。p85片段衍生自质粒p1661-2，用Nhe/Spe酶解。p110-a片段衍生自LR410(参见上面)，作为SpeI/HindIII片段。克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)用Nhe/HindIII酶解。这产生构建体PED 153.8。
p85组分(iSH2)是通过PCR产生的，应用ORF 318(上述)作为模板以及一条正向引物
KAC1028(5’-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(SEQ ID NO：10)和两条反向引物，
KAC1029(5’-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(SEQ ID NO：11)和
KAC1039(5’-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(SEQ ID NO：12)。
两条反向引物重叠，并且将12×Gly接头和p110a基因的N-端序列掺入SpeI位点。12×Gly接头代替BV1052构建体中的接头。将PCR片段克隆至pCR2.1 TOPO(Invitrogen)中。在产生的克隆中，p1661-2检测是正确的。将该质粒用Nhe和Spel酶解，并且将产生的片段经凝胶分离并且纯化，用于亚克隆。
p110-a克隆片段是通过用Spe I和HindIII酶解克隆LR410(参见上面)产生的。Spel位点位于p110-a基因的编码区。将产生的片段经凝胶分离并且纯化，用于亚克隆。
克隆载体，pBlueBac4.5(Invitrogen)，是通过用Nhe和HindIII酶解制备的。将酶切载体用Qiagen(Quiagen N.V，Venlo，Netherlands)柱纯化，然后用小牛肠碱性磷酸酶(CIP)(New England BioLabs，Ipswich，MA)脱磷酸。CIP反应完成后，将酶切载体再次柱纯化，以产生最终载体。3部分连接是应用罗氏快速连接酶和厂家提供的说明书来完成的。
PI3KβBV-949 p85(iSH2)-Gly接头-p110b(全长)-C-端组氨酸标签
产生p85亚单位的SH2内结构域(iSH2)和全长p110-b亚单位的PCR产物并且通过重叠PCR进行融合。
iSH2 PCR产物是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的：
gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：1)和
gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。
随后在第二次PCR反应中，应用下列引物分别在p85 iSH2片段的5’端和3’端加上Gateway(Invitrogen)重组AttB1位点和接头序列：
gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和
gwG130-p05(5’-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO：13)。
p110-a片段也是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的：
gwG130-p04(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3’)(SEQ ID NO：4)
其包含接头序列和p110-b的5’端，和
gwG130-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3’)(SEQ ID NO：14)
其包含p110-b的3’端的序列，其融合到组氨酸标签上。
p85-iSH2/p110-b融合蛋白是通过重叠PCR的iSH2片段3’末端和p110-b片段5’末端的接头的反应而组装的，PCR反应中应用上述gwG130-p03引物以及包含重叠组氨酸标签和AttB2重组序列的引物(5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：15)。
将该终产物在Gateway(Invitrogen)OR反应中重组到供载体pDONR201中，以产生ORF253进入克隆。该克隆经测序确证并且在Gateway LR反应中用于将插入片段转移至Gateway适合的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，以产生杆状病毒表达载体LR280。
PI3KδBV-1060 p85(iSH2)-Gly接头-p110d(全长)-C-端组氨酸标签
产生p85亚单位的SH2内结构域(iSH2)和全长p110-d亚单位的PCR产物并且通过重叠PCR进行融合。
iSH2 PCR产物是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的：
gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：1)和
gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。
随后在第二次PCR反应中，应用下列引物分别在p85 iSH2片段的5’端和3’端加上Gateway(Invitrogen)重组AttB1位点和接头序列：
gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和
gwG154-p04(5’-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO：16)。
p110-a片段也是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的：
gwG154-p01(5’-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3’)(SEQID NO：17)和
gwG154-p02(5’-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3’)(SEQID NO：18)。
在随后的PCR反应中，应用下列引物分别在p110-d片段的5’末端和3’末端加上接头序列和组氨酸标签：
gw154-p03(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3’)(SEQ ID NO：19)和
gwG154-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3’)(SEQ ID NO：20)。
p85-iSH2/p110-d融合蛋白是在第三次PCR反应中通过重叠iSH2片段3’末端和p110-d片段5’末端的接头而组装的，PCR反应中应用上述gwG130-p03引物和包含重叠组氨酸标签和Gateway(Invitrogen)AttB2重组序列的引物
(5’-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：21)。
将该终产物在Gateway(Invitrogen)OR反应中重组到供载体pDONR201中，以产生ORF319进入克隆。该克隆经测序确证并且在Gateway LR反应中用于将插入片段转移至Gateway适合的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，以产生杆状病毒表达载体LR415。
PI3KγBV-950 p110g(D144aa)-C-端组氨酸标签
该构建体是从Roger Williams实验室，MRC Laboratory of MolecularBiology，Cambridge，UK(2003年11月)获得的。构建体的描述参见PacoldM.E.等人(2000)Cell 103，931-943。
表达：
产生用于PI3K同种型的重组杆状病毒和蛋白的方法：
应用厂家推荐的方法，将包含不同PI3激酶基因的pBlue-Bac4.5(对于a、b和d同种型)或pVL1393(对于g)质粒与BaculoGold WT基因组DNA(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ，USA)共转染。随后，将转染获得的重组杆状病毒在Sf9昆虫细胞上噬斑纯化，以产生多个表达重组蛋白质的分离群。通过抗HIS或抗同种型抗体蛋白质印迹筛选阳性克隆。对于PI3Kα和δ同种型，第二次噬斑纯化是在第一次PI3K的克隆病毒储备液上进行的。所有杆状病毒分离群的扩增是在低感染复数(moi)下进行的，以产生蛋白质生产的高效价、低传代储备液。杆状病毒被指定为BV1052(α)和BV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)和BV950(γ)。
蛋白质产生包括感染(第3代或更低)的在不含蛋白质的培养基中悬浮的Tn5(Trichoplusia ni)或TiniPro(Expression Systems，LLC，Woodland，CA，USA)细胞，所述的感染是以2-10的moi、在2L玻璃Erlenmyer烧瓶(110rpm)或波-生物反应器(22-25rpm)中进行39-48小时。起初，10L工作体积波-生物反应器以3e5个细胞/mL的密度接种一半容量(5L)。反应器在细胞生长期内以15rpm摇动72小时，添加混合空气的5％氧气(每分钟0.2L)。感染前快速分析波-反应器培养物的密度、活力并且稀释至约1.5e6个细胞/mL。加入培养基后2-4小时，加入100-500mL高效价、低传代的病毒。将氧气提高至35％，达39-48小时的感染期，并且摇动平台的rpm提高至25。在感染过程中，细胞是通过Vicell活力分析器(Beckman Coulter，Inc，Fullerton，CA，USA)生物过程来监测活力、直径和密度。Nova生物分析器(NOVA Biomedical Corp.，Waltham，MA，USA)每隔12-18小时读取不同参数和代谢产物(pH、O2饱和度、葡萄糖等)，直至收集。将波-反应器细胞在感染后40小时内收集。细胞是通过离心(4℃，1500rpm)收集的，随后在合并沉淀的过程中将其放置在冰上，用于裂解和纯化。沉淀收集物是用少量冷的、未添加的戈氏(Grace)培养基(w/o蛋白酶抑制剂)制成的。
用于HTS(BV1052)的PI3Kα纯化方法
PI3Kα是在三个色谱步骤中纯化的：在镍琼脂糖树脂上的固定金属亲和色谱(GE Healthcare，属于General Electric Company，Fairfield，CT，USA)、凝胶过滤(应用Superdex 200 26/60柱(GE Healthcare))和最后在SP-XL柱(GE Healthcare)上的阳离子交换步骤。将所有缓冲液冷却至4℃并且裂解是在冰上冷却进行的。柱级分是在室温下快速进行的。
通常，将冷冻的昆虫细胞裂解在高渗裂解缓冲液中，并且应用于预制的IMAC柱上。将树脂用3-5倍柱体积的裂解缓冲液洗涤，随后用3-5倍柱体积包含45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后将靶蛋白用包含250mM咪唑的缓冲液洗脱。级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并，并且应用于预制的GFC柱上。GFC柱上的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将GFC柱的收集物稀释到低盐缓冲液中并且应用于预制的SP-XL柱上。将该柱用低盐缓冲液洗涤直至获得稳定的A280基线吸收，并且应用20倍柱体积梯度从0mM NaCl至500mM NaCl洗脱。再次将SP-XL柱的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将最终收集物透析到包含50％甘油的储备液中并且于-20℃保存。在磷酸肌醇激酶分析中分析最终收集物的活性。
用于HTS(BV949)的PI3Kβ纯化方法
PI3Kβ是在两个色谱步骤中纯化的：在镍琼脂糖树脂(GE Healthcare)上的固定金属亲和层析(IMAC)和凝胶过滤(GFC)(应用Superdex 200 26/60柱(GE Healthcare))。将所有缓冲液冷却至4℃并且裂解是在冰上冷却进行的。柱级分是在室温下快速进行的。
通常，将冷冻的昆虫细胞裂解在高渗裂解缓冲液中，并且应用于预制的IMAC柱上。将树脂用3-5倍柱体积的裂解缓冲液洗涤，随后用3-5倍柱体积包含45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后将靶蛋白用包含250mM咪唑的缓冲液洗脱。级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并，并且应用于预制的GFC柱上。GFC柱上的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将最终收集物透析到包含50％甘油的储备液中并且于-20℃保存。在磷酸肌醇激酶分析中分析最终收集物的活性。
用于HTS(BV950)的PI3Kγ纯化方法
PI3Kγ是在两个色谱步骤中纯化的：在镍琼脂糖树脂(GE Healthcare)上的固定金属亲和色谱(IMAC)和凝胶过滤(GFC)(应用Superdex 200 26/60柱(GE Healthcare))。将所有缓冲液冷却至4℃并且裂解是在冰上冷却进行的。柱级分是在室温下快速进行的。通常，将冷冻的昆虫细胞裂解在高渗裂解缓冲液中，并且应用于预制的IMAC柱上。将树脂用3-5倍柱体积的裂解缓冲液洗涤，随后用3-5倍柱体积包含45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后将靶蛋白用包含250mM咪唑的缓冲液洗脱。级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并，并且应用于预制的GFC柱上。GFC柱上的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将最终收集物透析到包含50％甘油的储备液中并且于-20℃保存。在磷酸肌醇激酶分析中分析最终收集物的活性。
用于HTS(BV1060)的PI3Kδ纯化方法
PI3Kδ是在三个色谱步骤中纯化的：在镍琼脂糖树脂上的固定金属亲和色谱(GE Healthcare)、凝胶过滤(应用Superdex 200 26/60柱(GEHealthcare))和最后在Q-HP柱(GE Healthcare)上的阴离子交换步骤。将所有缓冲液冷却至4℃并且裂解是在冰上冷却进行的。柱级分是在室温下快速进行的。通常，将冷冻的昆虫细胞裂解在高渗裂解缓冲液中，并且应用于预制的IMAC柱上。将树脂用3-5倍柱体积的裂解缓冲液洗涤，随后用3-5倍柱体积包含45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后将靶蛋白用包含250mM咪唑的缓冲液洗脱。级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并，并且应用于预制的GFC柱上。GFC柱上的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将GFC柱上的收集物稀释到低盐缓冲液中并且应用于预制的Q-HP柱上。将该柱用低盐缓冲液洗涤直至获得稳定的A280基线吸收，并且用20倍柱体积梯度从0mM NaCl至500mM NaCl洗脱。再次将Q-HP柱的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将最终收集物透析到包含50％甘油的储备液中并且于-20℃保存。在磷酸肌醇激酶分析中分析最终收集物的活性。
IC50是通过4参数曲线拟合方法来确定的，用“excel拟合”。将4参数逻辑方程用于计算每个化合物在8个浓度点(通常是10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)上的抑制百分数的IC50值(IDBS XLfit)。可选择的是，应用idbsXLfit模型204来计算IC50值，它是4参数逻辑模型。
可选择的是，对于ATP消耗分析，将受试的式I化合物溶于DMSO中并且直接以每孔0.5μL分配到白色384-孔板中。为了引发反应，向每孔中加入10μL的10nM PI3激酶和5μg/mL 1-α-磷脂酰肌醇(PI)，随后加入10μL的2μM ATP。将反应进行直至约50％的ATP被消耗，然后通过加入20μL的激酶-Glo溶液(Promega Corp.，Madison，WI，USA)来终止。将终止的反应培养5分钟，然后通过发光检测剩余的ATP。然后确定IC50值。
某些化合物对不同的种内同源基因PI3Kα、β、γ和δ显示出一定水平的选择性。
在这些分析中，活性范围(以IC50表示)优选在1nM和10μM之间、更优选在1nM和约5μM之间。
用于DNA-PK的生物化学分析的描述：
在纯化的酶制备物和细胞核提取物中应用Promega的可以对DNA-依赖性蛋白激酶活性进行定量的试剂盒V7870(
Figure A20088001565300841
DNA-依赖性蛋白激酶系统，包含DNA-PK、生物素化肽底物和其它成分，Promega，Madison，Wisconsin，USA)进行分析。DNA-PK是一种核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对活性而言它需要双链DNA(dsDNA)。dsDNA与酶的结合导致活性酶的形成，并且还使得底物更接近于酶，从而有助于磷酸化反应的进行。
将DNA-PK×5反应缓冲液(250mM HEPES、500mM KCl、50mMMgCl2、1mM EGTA、0.5mM EDTA、5mM DTT，用KOH使pH为7.5)在去离子水中以1/5稀释，并且加入BSA(储备液＝10mg/mL)至终浓度为0.1mg/mL。
应用100μg/mL小牛胸腺DNA在对照缓冲液(10mM Tris-HCl(pH7.4)，1mM EDTA(pH 8.0))中制备活化缓冲液。在每支试管中，反应混合物由如下物质组成：2.5μL活化或对照缓冲液、5μL×5反应缓冲液、2.5μLp53-衍生的生物素化肽底物(储备液＝4mM)、0.2μL BSA(储备液，10mg/mL)和5μL[γ-32P]ATP(5μL 0.5mM冷却的ATP+0.05μL Redivue[γ-32P]ATP＝Amersham AA0068-250μCi，3000Ci/mmol，10μCi/μL(现在的GE Gealthcare Biosciences AB)，Uppsala，瑞典)。
将DNA-PK酶(Promega V5811，浓度＝100U/μL)以1/10在×1反应缓冲液中稀释，并且在冰上放置邻近应用。将10.8μL稀释的酶与1.2μL 100μM化合物(由在纯DMSO中的10mM储备液在水中以1/100稀释)一起在室温下培养10分钟。在此期间，向在Perspex玻璃后的螺帽试管中加入15.2μL反应混合物。然后将9.8μL酶转移至含有反应混合物的试管中，在30℃下培养5分钟后，通过加入12.5μL终止缓冲液(7.5M盐酸胍)终止反应。
充分混合后，每管取10μL等分试样在
Figure A20088001565300842
生物素捕获膜(Promega，Madison，Wisconsin，USA)上点样，将其放置干燥数分钟。然后将膜充分洗涤以除去过量的游离[γ-32P]ATP和未生物素化的蛋白质：在200mL 2MNaCl中一次，30秒；在200mL 2M NaCl中3次，每次2分钟；在2M NaCl的1％H3PO4溶液中4次，每次2分钟；以及在100mL去离子水中2次，每次30秒。然后将膜置于室温下风干30至60分钟。
用镊子和剪刀将每一块膜剪成正方形，放入闪烁小瓶中，然后加入8mL闪烁液(Flo-Scint 6013547，Perkin-Elmer)。然后通过液体闪烁计数测定掺入到DNA-PK生物素化肽底物中的32P的量。在该试验系统中，式I化合物可以显示出具有范围为10nM至50μM、例如10nM至10μM的IC50值。
本发明化合物在阻断PI3K/PKB通路的活化中的功效可以如下在细胞设置中进行证明：
通过Elisa检测U87MG细胞中磷酸-PKB的方法
使U87MG细胞(人成胶质细胞瘤，ATCC保藏号HTB-14)胰蛋白酶化，在CASY细胞计数器(
Figure A20088001565300851
系统，
Figure A20088001565300852
德国)中计数，用新鲜的完全DMEM高葡萄糖培养基稀释，每孔装载含有4×104个细胞的150μL细胞混悬液，并且将试验板培养18小时。平行地，将50μL包被抗体以在PBS/O中的所需浓度装载到ELISA板的各孔中，并且在室温下将板保持2小时。该ELISA分析在用板密封剂(Costar-Corning，Ref：3095)密封的黑色平底96孔板(MicrotestTM，Falcon Becton-Dickinson，Ref：353941)中进行。将板中的培养基弃去，并且用含有0.1％DMSO或0.1％抑制剂(在10mM至0.156mM的DMSO中的滴度为(7))的完全DMEM高葡萄糖培养基替换。接触30分钟后，通过抽吸将培养基迅速除去，然后将板置于冰上，并且立即将细胞用70μL裂解缓冲液裂解。平行地，将用包被抗体(在PBS/O中以1/250稀释的抗-Akt1 C-20(山羊)，Santa-Cruz-1618，Santa CruzBiotechnology，Inc.，Santa Cruz，California，USA)制备的96孔板用含有0.05％吐温20和0.1％Top-
Figure A20088001565300853
(明胶的衍生物，可阻断表面上的非特异性结合位点；Sigma-Aldrich，Fluka，Buchs，瑞士，Ref：37766)的PBS/O洗涤3次(1分钟)，并且在室温下用含有3％Top
Figure A20088001565300854
的200μL PBS将剩余的蛋白结合位点阻断2小时以阻止非特异性相互作用。将孔内容物用获自已处理细胞的50μL样品替换，并且在4℃下将板培养3小时。ELISA分析总是应用以下对照一式6份平行地进行：U87MG(未经处理的对照)或单独的裂解缓冲液(LB)。洗涤3×15分钟后，向所有的孔中加入50μL二抗(在3％Top Block中以1/250稀释的抗-S473P-PKB(兔)，Cell Signaling-9271，Cell Signaling Technologies Inc.，Danvers，Massachusetts，USA)，并且4℃下培养16小时。洗涤3次后，在室温下将板与三级且共轭的抗体(在3％TopBlock中以1/1000稀释的抗兔(HRP)Jackson Immuno Research111-035-144)培养2小时。最后，将免疫复合物用PBS/O/吐温20/top Block洗涤2次(15秒)，用200μL水洗涤1次，最后各试验孔中剩下200μL水，然后在暗处培养45分钟。然后用(
Figure A20088001565300861
ELISA皮克化学发光底物，Pierce，Ref：27070，Pierce Biotechnology，Inc.，Rockford，Illinois，USA)对板进行分析。加入100μL底物，并且将板振摇1分钟。立即在Top-CountNXT(Packard Bioscience)发光计上读取发光。应用该试验系统，可以发现作为受试化合物的式I化合物的IC50值的范围为10μM至5nM、更优选5μM至10nM。
还存在可以证明式(I)化合物的体内抗肿瘤活性的试验。
例如，皮下植入人成胶质细胞瘤U87MG肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺裸(nu/nu)小鼠可以用于确定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。第0天，将动物经口服
Figure A20088001565300862
(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德国)进行麻醉，将约25mg肿瘤碎片置于动物左胁皮肤下，用缝合夹闭合小的切开伤口。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分组，每组6-8只动物，并且开始治疗。治疗进行2-3周，按照所规定的剂量经口、静脉内或腹膜内施用在适宜介质中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低频率)。用游标卡尺测量肿瘤，每周测量两次，并且计算肿瘤的体积。
作为细胞系U87MG的替代选择，也可以以相同方式应用其它细胞系，例如：
·MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；还参见In Vitro14，911-15[1978])；
·MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-26；还参见In Vitro 12，331[1976])；
·MDA-MB 453乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-131)；
·Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；还参见Cancer Res.38，1345-55[1978])；
·DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；还参见CancerRes.37，4049-58[1978])；
·PC-3前列腺癌细胞系PC-3(特别优选的；ATCC No.CRL 1435；还参见Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M前列腺癌细胞系；
·A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；还参见Int.J.Cancer 17，62-70[1976])；
·NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178；还参见Science 246，491-4[1989])；
·胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24[2001])。
本发明化合物显示出T细胞抑制活性。更特别的是，本发明化合物阻止T细胞在例如水溶液中的活化和/或增殖，例如如下述试验方法所证明的那样。根据标准方法进行双向MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，Immunological Methods(免疫学方法)，纽约，学术出版社，1979，227-39)。简而言之，将获自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(在平底组织培养微量板的每孔中含有1.6×105个来自各菌株的细胞，总共3.2×105个)在RPMI培养基中培养，所述RPMI培养基含有10％FCS、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(Gibco BRL，Basel，瑞士)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)和系列稀释的化合物。每种受试化合物进行7个三倍稀释步骤，一式两份。培养4天后，加入1μCi 3H-胸苷。另外培养5小时后收集细胞，并且根据标准方法确定所掺入的3H-胸苷。MLR的背景值(低对照)是单独BALB/c细胞的增殖。从所有数值中减去低对照。没有任何样品的高对照作为100％增殖。计算样品的抑制百分数，确定50％抑制所需的浓度(IC50值)。在该分析中，本发明化合物的IC50值的范围优选为10nM至5μM，优选10nM至500nM。
式(I)化合物还可以有利地与其它抗增殖化合物组合应用。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐类；生物响应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，获自ConformaTherapeutics；替莫唑胺
Figure A20088001565300881
驱动蛋白纺锤体蛋白(kinesinspindle protein)抑制剂，例如获自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或获自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如获自Array PioPharma的ARRY142886、获自AstraZeneca的AZD6244、获自Pfizer的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病的化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖性抗体或其它化疗化合物。而且，可选择地或另外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法组合应用，所述其它肿瘤治疗方法包括手术、电离放射、光动力疗法、植入物例如含有皮质类固醇、激素的植入物，或者它们可以用作放射致敏剂。同样，在抗炎和/或抗增殖性治疗中，包括与抗炎药物的组合。组合还有可能是与抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID或者趋化因子受体拮抗剂的组合。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”指抑制雌激素生成(即将雄烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇)的化合物。该术语包括但不限于类固醇类，特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非类固醇类，特别是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式(例如商标为AROMASIN)施用。福美坦可以例如以其市售形式(例如商标为LENTARON)施用。法倔唑可以例如以其市售形式(例如商标为AFEMA)施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为ARIMIDEX)施用。来曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为FEMARA或FEMAR)施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式(例如商标为ORIMETEN)施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗药物的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”指在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为NOLVADEX)施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为EVISTA)施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式(例如商标为FASLODEX)施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”指任何能抑制雄性激素生物作用的物质，并且包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它可以例如根据US4,636,505中所公开的那样进行配制。
如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于US 4,100,274，可以例如以其市售形式(例如商标为ZOLADEX)施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式(例如商标为CAMPTOSAR)施用。托泊替康可以例如以其市售形式(例如商标为HYCAMTIN)施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为ETOPOPHOS)施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为VM26-BRISTOL)施用。多柔比星可以例如以其市售形式(例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN)施用。表柔比星可以例如以其市售形式(例如商标为FARMORUBICIN)施用。伊达比星可以例如以其市售形式(例如商标为ZAVEDOS)施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式(例如商标为NOVANTRON)施用。
术语“微管活性化合物”指微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇；长春花生物碱类，例如长春碱(特别是硫酸长春碱)，长春新碱(特别硫酸长春新碱)和长春瑞滨；淅皮海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式(例如以TAXOL)施用。多西紫杉醇可以例如以其市售形式(例如商标为TAXOTERE)施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式(例如商标为VINBLASTIN R.P.)施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式(例如商标为FARMISTIN)施用。淅皮海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开的那样获得。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。特别优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为CYCLOSTIN)施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为HOLOXAN)施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”指能够抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。还特别包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物例如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式(例如商标为XELODA)施用。吉西他滨可以例如以其市售形式(例如商标为GEMZAR)施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式(例如商标为CARBOPLAT)施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式(例如商标为ELOXATIN)施用。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物”、或“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物”或者“其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物；或者靶向于IGF-I受体胞外结构域或其生长因子的抗体；
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；例如伊马替尼；
h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族成员)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；获自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；
j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，并且特别是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin(酪氨酸磷酸化抑制剂)。Tyrphostin优选为低分子量(Mr＜1500)化合物或其可药用盐，特别是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物，更特别是选自以下的任何化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；TyrphostinAG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；
l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为同二聚体或异二聚体)及它们的突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，特别是能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者能够与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是在下列文献中概括地和特别地公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0 564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983，并且特别是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，特别是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外结构或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理(例如与蛋白激酶或脂质激酶抑制作用无关的机理)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物是例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的术语“双膦酸盐类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为DIDRONEL)施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONEFOS)施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为SKELID)施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为AREDIATM)施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为FOSAMAX)施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONDRANAT)施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ACTONEL)施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ZOMETA)施用。
术语“mTOR抑制剂”指抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司
Figure A20088001565300941
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同种型抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。
本文所用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物包括例如bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP抑制剂”)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗恶性血液疾病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；以及ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物，特别是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体通路而降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物特别是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、艾比特思(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合应用，特别是与用于治疗AML的疗法组合应用。特别的是，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物(例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412)组合施用。
术语“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C，它是脱氧胞苷的2’-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物(例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))能够抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。特别的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，特别是乳酸盐。
本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂指靶向于、降低或抑制促生长素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230(pasireotide(帕瑞肽))。
肿瘤细胞破坏方法是指例如电离放射等方法。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(例如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式进行的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology(放疗原理，癌症，肿瘤学原理与实践)，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”指调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，例如FTY720。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是与ara-C组合用于抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还特别包括WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0 769 947中公开的那些；如下述文献中所述的那些：Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)描述的；内皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)描述的；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF适配子例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的“光动力疗法”指应用某些被称为光敏化合物的化学制品来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用例如维速达尔(VISUDYNE)和卟吩姆钠的化合物进行的治疗。
本文所用的“抑制血管的类固醇类”指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-表氢化可的松、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物涉及例如氟轻松和地塞米松的化合物。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或未知作用机理的化合物。
本发明化合物也可以作为共治疗化合物与其它药物(例如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药)组合应用，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，例如上文所述的那些，例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需施用剂量或可能副作用的手段。本发明化合物可以在固定药物组合物中与其它药物混合，或者可以在其它药物施用前、施用同时或者施用后分别施用。因此，本发明包括上文所述的本发明化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，其中所述的本发明化合物和所述的药物可以包含在相同或不同的药物组合物中。
适合的抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质激素类例如布地奈德、丙酸倍氯米松(beclamethasone)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或下列文献中所述的类固醇类：WO 02/88167、WO 02/12266、WO02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592，非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，例如下列文献中所述的那些：WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(
Figure A20088001565300981
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及下列文献中所公开的那些：WO 92/19594、WO 93/19749、WO93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；A2a激动剂，例如下列文献中所公开的那些：EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083；A2b拮抗剂，例如WO 02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且特别是福莫特罗及其可药用盐，以及WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，将该文献并入本文作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式化合物及其可药用盐：
Figure A20088001565300991
以及WO04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)和WO04/033412的化合物。
适合的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵，还有WO01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
适合的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮
Figure A20088001565300992
斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中所公开的那些。
本发明化合物与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗剂的组合，特别是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda的拮抗剂例如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和以下文献中所述的CCR-5拮抗剂：US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。
可以与式(I)化合物组合应用的上述化合物可以根据本领域现有技术(例如上文所引用的文献)中所描述的那样进行制备和施用。
“组合”意指在一种剂量单位形式中的固定组合，或者用于组合施用的成套药盒，其中式(I)化合物和组合药物可以在同一时间分别施用，或者在一定的时间间隔内分别施用，所述时间间隔特别应当使得各组合药物显示出合作作用，例如协同作用。
本发明还提供了药物制剂，该药物制剂包含本文所定义的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或此类化合物的可药用盐或其水合物或溶剂化物以及至少一种可药用载体。
式I化合物可以单独施用或者与一种或多种其它治疗性化合物组合施用，可能的组合治疗采取固定组合产品的形式，或者应用本发明化合物与一种或多种其它治疗性(包括预防性)化合物交替或相互独立施用的形式，或者固定组合产品与一种或多种其它治疗性化合物的组合施用。此外或另外地，式I化合物可以与化疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术介入或这些方法的组合联合施用，特别用于肿瘤治疗。长期治疗同样是可能的，如同在如上所述的其它治疗方案中的辅助疗法。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或者甚至是化学预防性治疗，例如在处于危险中的患者中的治疗。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；所治疗病症的严重性；施用途径；患者的肝肾功能；以及所用的特别化合物。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症进程所需的药物的有效量。最佳精确获得能够产生功效的药物浓度范围要求基于药物至靶位的利用度的动力学的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和清除。
式I化合物或其可药用盐施用于温血动物(例如体重为约70kg的人)的剂量优选为每人每天约3mg至约5g、更优选约10mg至约1.5g，优选细分为1至3个单剂量，该剂量可以例如是相同大小的。通常，儿童剂量可以是成人剂量的一半。
本发明化合物可以通过任何常规途径施用，特别是经下列形式施用：非肠道，例如以可注射溶液剂或混悬剂形式；经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式；局部，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂形式，或者以鼻或栓剂形式。局部施用是例如施用于皮肤。局部施用的另一种形式是施用于眼。包含本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及包含有效量(特别是有效治疗上述障碍之一的量)的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体以及一种或多种可药用载体的药物组合物，所述载体适于局部、经肠例如口服或直肠或者非肠道施用，并且可以是无机或有机的、固体或液体的。对于口服施用，可以应用特别是包含活性成分和稀释剂(如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油)和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊剂。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉例如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要的话，还可以包含崩解剂(例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐例如海藻酸钠)和/或泡腾混合物或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。还有可能应用可非肠道施用的组合物形式或者输注溶液剂形式的具有药理活性的本发明化合物。该药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿性化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明的药物组合物(如果需要的话，可以包含其它具有药理活性的物质)可以根据本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备，它包含约1％至99％重量、特别是约1％至约60％的活性成分。
另外，本发明提供了式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或此类化合物的可药用盐，它们用于人体或动物体的治疗方法，特别是用于治疗本文提及的疾病，最特别是用于需要此类治疗的患者中。
本发明还涉及式I化合物或其互变异构体或此类化合物的可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性气道疾病或者通常伴随移植发生的障碍的药物中的用途。
另外，本发明涉及治疗对脂质激酶和/或PI3-激酶相关蛋白激酶(特别是PI3激酶和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶)活性的抑制具有响应的增殖性疾病的方法，该方法包括给需要此类治疗的温血动物施用有效对抗所述疾病的量的式I化合物或其可药用盐，其中基团和符号如上文所定义。
另外，本发明涉及用于治疗温血动物、包括人的实体瘤或液体瘤的药物组合物，该药物组合物包含抗肿瘤有效剂量的如上所述的式I化合物或此类化合物的可药用盐以及药用载体。
制备方法：
本发明还涉及制备式I化合物、其N-氧化物、其溶剂化物和/或其盐的方法。
式I化合物(特别是新化合物)可以根据原则上是本领域已知的方法或者根据与之类似的方法并应用其它离析物、中间体和/或终产物制备，特别是根据本发明通过如下新方法制备，该方法包括：
a)将式II化合物，
Figure A20088001565301021
其中
X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环内的两个共轭双键，条件是第一个所述的键从X＝C或Y＝C开始；或者基团X、N和虚线环如本说明书中定义的(特别如优选的)；
并且
L1和L2彼此独立地是卤素、特别是氯、溴或碘，或者是三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下，与式III的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应，
R1，2-D        (III)
其中R1，2是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；如式I化合物中R1和R2所定义的，并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如式A基团
Figure A20088001565301031
或者如二-C1-C7-烷基酯，或者是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基，或者
b)将式IV化合物
其中
X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环内的两个共轭双键，条件是第一个所述的键从X＝C或Y＝C开始；
并且R1是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者基团R1、X、N和虚线环如本说明书中定义的(特别如优选的)；
并且
L2是卤素、特别是氯、碘或优选溴，或者是三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下，与式V的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应，
R2-D      (V)
其中R2是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；如式I化合物中R2所定义的，并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如式A基团
Figure A20088001565301041
或者如二-C1-C7-烷基酯，或者是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基，或者
c)将式VI化合物，
Figure A20088001565301042
其中
X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环内的两个共轭双键，条件是第一个所述的键从X＝C或Y＝C开始；
并且R2是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者基团R2、X、N和虚线环部分如本说明书中定义的(特别如优选的)；
并且
L1是卤素、特别是氯、碘或优选溴，或者是三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下，与式VII的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应，
R1-D        (VII)
其中R1是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者如式I化合物中R1所定义的，并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如式A基团
Figure A20088001565301043
或者如二-C1-C7-烷基酯，或者是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基，或者
d)将式VIII化合物，
其中
X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环内的两个共轭双键，条件是第一个所述的键从X＝C或Y＝C开始；
R2是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；或者基团R2、X、N和虚线环如本说明书中定义的(特别如优选的)；并且
D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如式A基团
Figure A20088001565301052
或者如二-C1-C7-烷基酯，或者是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基；
在交叉偶联条件下，与式IX化合物反应，
R1-L1    (IX)
其中
L1是卤素、特别是氯、碘或优选溴，或者是三氟甲磺酰基氧基，并且
R1是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基，或者如式I化合物中R1所定义的；
并且，如果需要的话，可以将根据上述反应a)至d)中的任一反应可获得的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可获得的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可获得的式I异构体中分离。
在所述方法的优选变通方法(variants)、可选择的反应和转化、原料和中间体的合成等的下面的更详细的描述中，在每种情况中如果没有特别说明，R1、R2、X、Y和虚线环具有式I化合物或特别提及的化合物中所述的含义，而D如式III化合物中所定义的，R1，2如式III化合物中所定义的L1和L2如式II化合物中所定义的，X如式II化合物中所定义，Het如式X化合物中所定义的，Hyl如式XI化合物中定义并且Hea如式XII化合物中定义。
除非另外说明，符号alk如式III化合物所定义的。
在有用或需要时，反应可以在惰性气体、例如氮气或氩气下进行。加热可以例如借助或微波或(例如油)浴等来完成，需要时在密封反应器中，以免在所用温度下蒸发。
如果D是游离或酯化形式的-B(OH)2，在变通方法a)、b)、c)和d)中分别给出的反应优选在如下条件进行：在Suzuki反应条件下或其类似条件下，优选在一种或多种非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在醇类例如乙醇中、在环醚类例如四氢呋喃或二噁烷中、在非环醚类例如二甲醚中、在环烃类例如甲苯中、在卤代烷烃例如二氯甲烷中或者在两种或多种此类溶剂和任选的水的混合物中，在交叉偶联催化剂特别是贵金属催化剂(优选钯催化剂例如钯(II)络合物，例如双(三苯膦)二氯化钯(II)或[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(例如二氯甲烷络合物)的存在下，在碱例如碳酸钾、碱金属C1-C7-烷基酸盐(例如乙酸钠或乙酸钾)、氢氧化钠或碳酸钠的存在下，在70℃至150℃的优选温度范围内；或者根据另一优选方法在如下条件进行：在环醚溶剂例如四氢呋喃中，存在或不存在水，在交叉偶联催化剂特别是贵金属催化剂(优选钯(0)络合物，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))或作为前体的二(亚苄基丙酮)钯的存在下，在适当的配体例如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(P1)的存在下，以及在碱例如以上提及的碱或磷酸钾的存在下，并且在80至160℃的优选温度范围内；当温度超过反应混合物的沸点时并且特别是当用微波辐射进行加热时(如优选实施方案那样)，如果需要的话在密封容器(例如密封反应器或微波容器)中进行所述反应。当需要时，可以加入其它或另外的催化剂例如(PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2)，或者可以应用催化剂混合物。
如果D是-Sn(alk)3(其中alk是烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基)，在变通方法a)、b)、c)和d)中分别给出的反应优选在如下条件进行：在Stille偶联条件下，或者在其类似条件下，优选在适合的极性溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中、在醚类例如四氢呋喃中和/或在两种或多种此类溶剂的混合物中，在钯催化剂、特别是钯(0)络合物(例如四三苯基钯)的存在下，在80至160℃的温度范围内，当温度超过反应混合物的沸点时并且特别是当用微波辐射进行加热时(如优选实施方案那样)，如果需要的话在密封容器(例如密封反应器或微波容器)中进行反应。
在上下文给出温度时，必需加上“约”，因为给出的数值的较小偏差(例如±10％的偏差)是可以接受的。
保护基
在原料中，例如在下面所述的任何一个或多个式II至IX原料或其它原料、中间体和离析物中，如果一个或多个其它官能团(例如羧基、羟基、氨基或巯基)被保护或者需要保护(因为它们不应当参与反应或者干扰反应)，则它们是通常用于肽化合物、头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖的合成的此类基团。保护基是这样的基团：它们一旦被除去就不再存在于最终化合物中，在本文所用的意义上，作为取代基保留的基团不是保护基，本文所用意义上的保护基是在某一中间体阶段引入并且被除去以获得最终化合物的基团。例如，叔丁氧基如果保留在式I化合物中则为取代基，而如果它被除去以获得最终的式I化合物，则其为保护基。
保护基可以已经存在于前体中，并且应当保护有关官能团避免发生不希望的继发反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似反应。保护基的特征在于它们易于被释放出，即不发生不希望的继发反应，通常通过乙酰解、质子分解、溶剂解、还原、光解或者通过酶活性(例如在类似于生理学条件的条件下)可以除去，因而它们不存在于终产物中。专业人员知晓或能够容易地确立哪些保护基适于上下文所提及的反应。
此类保护基对此类官能团的保护、保护基自身以及它们的除去反应在例如标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry(有机化学中的保护基)”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973；T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第3版，Wiley，纽约1999；“Peptides(肽)”，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981；“Methodender organischen Chemie(有机化学方法)”，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“
Figure A20088001565301081
Peptide，Proteine(氨基酸、肽和蛋白质)”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basel 1982；和Jochen Lehmann，“Chemieder Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate(碳水化合物化学：单糖和衍生物)”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974。
氨基(或亚氨基)的保护基的实例是叔丁氧基羰基，其可以引入用于保护氨基或亚氨基，并且可以除去，例如通过水解，例如用酸(例如三氟乙酸或盐酸)，在适合的溶剂(例如二氯甲烷或二噁烷)中，例如在0至50℃的温度范围内。
任选的反应和转化
根据标准反应方法，可以将式I化合物转化为不同的式I化合物，例如下面描述的：
例如，在式I化合物中，其中R1和/或R2是杂芳基(即不饱和的杂环基)，例如吡啶基(＝吡啶基)，其被卤素、特别是氯或溴或氟例如在对位取代，卤素可以被未取代的或取代的包含环氮且通过环氮原子键合的不饱和杂环基置换，该置换是通过与式X化合物在Ullman型反应条件(例如参见Chem.Eur.J.(2004)，10，5607，关于亲核物质的Ullman型芳基化)下反应而实现的，
H-Het    (X)
其中Het是未取代的或取代的、通过环氮原子与氢键合的不饱和杂环基，例如1，2，4-三唑、吡唑、苯并咪唑、3-三氟甲基-吡唑，优选使相应的式I化合物与式XI化合物在Cu2O、配体例如水杨醛腙、碱例如碳酸铯和溶剂例如乙腈的存在下、在100至180℃例如160-150℃的优选温度范围内、例如在微波炉中反应。这致使得到式I化合物，其中R1和/或R2是杂芳基，例如吡啶基，其被未取代或取代的包含环氮且通过环氮原子键合的不饱和杂环基取代。
可选择的是，例如，在式I化合物中，其中R1和/或R2是杂芳基，例如吡啶基，其被卤素特别是氯或溴例如在对位取代，卤素可以被未取代的或取代的包含环氮原子的饱和杂环基或被例如苯基-低级烷基取代的氨基置换，该置换是通过与式XI化合物或取代的氨基(例如苯基-C1-C7-烷基氨基)在一定条件下反应实现的：
H-Hyl    (XI)
其中Hyl是未取代的或取代的且通过环氮原子与氢键合的饱和杂环基，例如戊内酰胺、吗啉、2-吡咯烷酮或N-甲基哌嗪，所述的反应条件是例如在实施例28中描述的反应条件，其是在碱特别是碳酸铯的存在下、在适合的溶剂例如1-甲基吡咯烷-2-酮中，或者在实施例31描述的反应条件下，存在或不存在碱和其它溶剂，在两种情况下，温度例如在100至170℃的范围内，或者例如将式XI化合物的杂环化合物和相应的式I化合物在CuI、碱例如碳酸钾和脯氨酸的存在下，在适合的溶剂例如二甲亚砜中，在80至130℃的优选温度范围内。Buchwald-Hartwig反应条件也是有用的。
可选择的是，在式I化合物中，其中R1和/或R2是杂芳基，例如吡啶基，其被卤素特别是氯或溴例如在对位取代，卤素可以被未取代的或取代的通过环碳原子键合的饱和的杂环基置换，该置换是通过与式XII化合物在类似于以上变通反应a)、b)、c)和d)中提及的那些条件下反应实现的，
D＊-Hea    (XII)
其中Hea是不饱和的杂环基(杂芳基)，并且D＊具有以上式III化合物中给出的D的含义，
在关于转化的上述和下列段落中，杂环基或杂芳基Het、Hyl和Hea可以是未取代的或者如以上在未取代的或取代的杂环基中所述的被取代，优选被除卤素之外的取代基取代。
在式I化合物中，其中R1和/或R2是3-吡啶基，其被氟取代，氟可以通过与相应的未取代的或取代的杂环基-氢氧化物(羟基杂环)例如4-羟基-1-异丙基哌啶，例如在强碱例如氢氧化钠和适合的溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷-2-酮的存在下，在0至50℃的温度范围内反应，转化为未取代的或取代的杂环基氧基，从而转化为相应的未取代的或取代的杂环基氧基-取代的式I化合物。
在式I化合物中，其中R1和/或R2是卤素-取代的杂环基、例如6-氟-吡啶-3-基，可以将其例如通过与碱例如乙酸钾，在水的存在下，例如在50至170℃的温度范围内反应，转化为相应的羟基-取代的杂环基。
在式I化合物中，其中氨基或亚氨基带有C1-C7-烷氧基羰基、例如叔丁氧基羰基，可以将其在类似于以上“保护基”中描述的那些条件下除去。
在式I化合物中，其中R1是带有羟基的杂环基(特别是不饱和的杂环基＝杂芳基，例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基)，羟基可以通过例如与无机酰卤例如磷酰氯，在常规条件下例如不存在或存在溶剂，在升高的温度例如回流温度下反应，转化为卤素，例如氯。
在式I化合物中，其中R1是包含亚氨基(-NH-)的杂环基、例如吡唑-3-基或吡嗪-2-基，亚氨基中的氢可以通过与相应的酰卤例如酰氯，或与原位活化剂(偶联剂)例如HATU或HBTU等(参见例如下列其它偶联剂和条件)，在常规反应条件下，例如在溶剂例如四氢呋喃的存在或不存在下，在叔氮碱例如吡啶或三乙胺的存在下，在例如0至50℃的温度范围内反应，酰化为C1-C7-烷酰基亚氨基、未取代的或取代的苯甲酰基亚氨基、C1-C7-烷磺酰基亚氨基或者未取代的或取代的苯磺酰基亚氨基。
在式I化合物中，其中R2带有C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基取代基，其可以转化为游离的氨基-C1-C7-烷氧基取代基，例如如以上在C1-C7-烷氧基羰基氨基脱保护为氨基中所描述的那样。
在式I化合物中，其中R2带有氨基-C1-C7-烷氧基取代基，该取代基可以转化为C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中C6-C14-芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和卤素，或者可以转化为杂环基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，其中杂环基具有3至10个环原子并且具有一个或多个选自O、S和N、特别是N的杂环原子，转化是通过与相应的酸或活性酸衍生物例如酰卤，例如酰氯反应而实现的，所述的活性酸衍生物还可以原位形成，例如借助能原位形成羧基的活性衍生物的偶联剂，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲(TPTU)；O-苯并三氮唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸磷(PyBOP)；O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲(HATU)或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或单独HOAt，或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺反应而实现。参考某些其它可能的偶联剂，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis(合成)(1972)，453-463。反应混合物(其有利地可以包含适合的溶剂，例如二甲基甲酰胺或二噁烷和/或N-甲基吗啉)优选在约-20至80℃之间、特别是在0℃和60℃之间、例如在室温或在约50℃下保持例如搅拌。
在式I化合物中，其中R2带有氨基-C1-C7-烷氧基取代基，该取代基可以转化为C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)，其中C6-C14-芳基如以上定义的，优选是苯基或萘基，并且在每种情况中是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基或乙基、卤素-C1-C7-烷基特别是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基以及卤素特别是氟，或者可以转化为杂环基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，其中杂环基具有3至10个环原子，并且具有一个或多个选自O、S和N、特别是N的杂环原子，转化是通过与相应的异氰酸酯在常规条件下反应而实现的。
式I化合物，其中R1是杂环基、例如吡啶基，其被氰基取代，可以转化为相应的式I化合物，其中代替氰基而存在的是1H-四唑-5-基，该转化通过与叠氮盐例如叠氮化钠，优选在铵盐例如氯化铵的存在下，在例如从120至160℃的温度下反应而实现的。
式I化合物，其中R1是杂环基，例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基，其被硝基取代，可以还原成相应的式I化合物，其中取代硝基而存在的是氨基，该转化通过在氢化催化剂例如贵金属催化剂(例如钯，其优选与载体、例如炭键合)的存在下，在适合的溶剂例如醇类(例如甲醇)中，优选在0至50℃的温度范围内例如室温下进行氢化反应而还原实现。作为副产物，可以获得醇类的烷基化产物，例如在甲醇情况中可以获得相应的式I的甲基氨基化合物，其可以根据标准方法、例如色谱法分离。
在式I化合物中，其中R1或R2是芳基，例如苯基或杂芳基，例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基，其被氯、溴或碘取代，可以如以上在式III化合物中描述的那样转化为基团D，例如通过先与正丁基锂(用Li替代氯、溴或碘)反应，随后与相应的三烷氧基硼烷例如三异丙基硼烷反应；或者通过氯、溴或碘化合物在过渡金属催化剂(例如PdCl(dppf)和烷氧基二硼)等的存在下的反应。可选择的是，代替卤素的三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酰基氧基)取代基可以在相应的原料中如前述那样被取代。例如通过在无机酸、例如盐酸的存在下进行处理可以获得游离的硼酸(未酯化的)。
然后可以将带有如上所述的基团D的式I化合物与未取代的或取代的芳基或者不饱和的杂环基化合物在以上反应a)中描述的条件下反应(例如交叉偶联，例如Suzuki偶联)，生成相应的式I化合物，其中代替最初的氯、溴或碘而存在的是芳基或不饱和的杂环基取代基(其中每一个可以如上述那样被取代)。
可选择的是，在式I化合物中，其中R1或R2是芳基，例如苯基，或杂芳基，例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基，其被氯、溴或碘取代，可以将氯、溴或碘通过与相应的未取代的或取代的(芳基或不饱和的杂环基)-硼酸或硼酸酯在类似于以上反应a)中提及的那些反应条件下，例如在适合的溶剂例如环醚(例如四氢呋喃)中，在碱例如磷酸钾和催化剂例如二亚苄基丙酮钯和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯的存在下，优选在升高的温度例如在100至160℃的范围内反应而转化为未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的不饱和的杂环基。
如上在式III化合物中描述的D，例如通过先与正丁基锂(用Li替代氯、溴或碘)反应，随后与相应的三烷氧基硼烷例如三异丙基硼烷反应；或者通过氯、溴或碘化合物在过渡金属催化剂(例如PdCl(dPPf)和烷氧基二硼)等的存在下的反应。可选择的是，代替卤素的三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酰基氧基)取代基可以在相应的原料中如前述那样被取代。例如通过在无机酸例如盐酸的存在下进行处理可以获得游离的硼酸(未酯化的)。
咪唑并[1，2-b]哒嗪核的氮环原子或含氮的杂环基取代基在适合的氧化剂、例如过氧化物、例如间-氯-过苯甲酸或过氧化氢的存在下可以形成N-氧化物。
而且，在“如果需要的话”进行的任选的方法步骤中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以被保护，例如被一个或多个上文在“保护基”中提及的保护基所保护。然后根据其中所述的方法之一全部或部分地除去保护基。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以根据本身已知的方法来制备。由此，式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或用适合的阴离子交换试剂进行处理来获得，碱加成盐通过与相应的碱或适合的阳离子交换试剂进行处理来获得。
盐通常可以转化为游离化合物，例如酸加成盐通过用适合的碱性化合物(例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常是碳酸钾或氢氧化钠)进行处理来获得，碱加成盐通过用适合的酸性化合物(例如盐酸、硫酸等)进行处理来获得。
结构异构体或产物和副产物的混合物可以根据标准方法，例如通过分配、色谱法等来分离。
立体异构体的混合物(例如非对映异构体的混合物)可以根据本身已知的方式通过适合的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可以通过级分结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法分离为它们的单一非对映异构体。该分离可以在原料化合物水平或者在式I化合物本身的水平上进行。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐来分离，例如通过与对映异构纯的手性酸形成盐，或者通过应用具有手性配体的色谱物质的色谱法(例如HPLC)进行分离。分离可以在溶液和/或乳浊液(例如粗乳浊液或微浊液)中进行。
应当强调，类似于本章节提及的转化反应的反应也可以在适合的中间体的水平上发生(因而可用于制备相应的原料)。
原料：
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII的原料以及本文(例如下文)提及的其它原料、中间体或离析物可以根据本领域已知的方法或类似方法制备，这些物质是本领域已知的和/或可商购获得的，或者通过或类似于实施例中提及的方法获得。新的原料及其制备方法同样是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，应用此类原料并且选择所选反应以使能够获得优选的化合物。
式II的原料在本领域中是已知的、可商购获得的或者可以根据本领域已知的方法或类似方法制备。
例如，式II化合物可以如下获得：将式XIII化合物
其中L2如在式II化合物中定义的，
与能引入式II化合物中定义的L1的试剂、例如N-卤素琥珀酰亚胺，在适合的溶剂例如、有机酰胺、例如二甲基甲酰胺，优选在-20至50℃的温度范围内反应。
式XIII化合物可以例如如下制备：将式XIV的哒嗪化合物
Figure A20088001565301142
与式XV的L2-取代的丙酮反应
Figure A20088001565301143
其中L2如在式II化合物中定义的，优选是卤素，特别是氯，该反应例如在极性溶剂、例如醇类、例如乙醇，和碱、例如碱金属碳酸盐、例如碳酸钠的存在下，在优选升高的温度、例如从50℃至溶剂混合物的回流温度下进行。
式IV化合物和式VI化合物可以例如作为以上a)中式II化合物和式III化合物中描述的反应的副产物，随后例如应用硅胶色谱法和基于色谱凝胶的硅胶或反相二氧化硅的制备型高效液相色谱法来分离而获得。
可选择的是，式IV化合物，其中L2是卤素，X是碳且Y是氮，可以如下获得：将式XVI化合物与卤化试剂、特别是无机酰卤、例如磷酰氯(POCl3)，不存在或存在适合的溶剂并且优选在升高的温度、例如在80至130℃的范围内进行卤化反应。
Figure A20088001565301151
式XVI化合物可以例如如下获得：将式XVII的吡唑胺化合物与丙炔酸甲酯在适合的溶剂例如二噁烷中，优选在升高的温度例如20至120℃的范围内反应。
式XVII的吡唑胺可以例如如下获得：将式XVIII的氰基醛化合物与肼盐例如氢氧化肼(H2N-NH3 +OH-)，在酸特别是乙酸和适合的溶剂例如甲苯的存在下，优选在-20至反应混合物的回流温度范围内反应。
Figure A20088001565301153
式XVIII化合物可以例如如下获得：将式XIX的氰基化合物(参见WO2005/070431，实施例93)如WO 2005/070431中描述的那样与碱金属甲醇化物例如甲醇钠，在适合的溶剂例如甲苯中反应。
Figure A20088001565301161
可选择的是，式VI化合物，其中L1是例如溴，可以如下获得：将其中L1是例如溴并且L2是氯的式II化合物与以上给出的式VII化合物在适合的溶剂例如醚类例如二噁烷中，在碱例如碱金属碳酸盐例如碳酸钠的存在下，优选在50℃至反应混合物的回流温度范围内反应。
可选择的是，式VI化合物，其中X是碳并且Y是氮，可以例如如下获得：将式XX的氧代丙醛化合物(可获得的，例如根据Wright，S.W.等人，J.Med.Chem.35，4061-4068，1992中描述的方法)
R2-C(＝O)-CH2-CHO    (XX)
与式XXI的卤素吡唑胺，在适合的溶剂例如醇类例如乙醇中，在酸例如盐酸的存在下，优选在0至50℃的温度范围内反应，
其中Hal是卤素，优选溴。
式VIII化合物可以例如由式VI化合物通过将基团L2用游离形式(可以在酸例如盐酸的存在下由酯化的形式获得)或酯化形式的基团-B(OH)2替换而获得，该反应例如在与其中R1是被氯、溴或碘取代的不饱和的杂环基(＝杂芳基)例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基的式I化合物转化为其中所述氯、溴或碘被游离形式或优选酯化形式的基团-B(OH)2替换的相应化合物中提及的条件相类似的条件下进行的；或者被其中alk如以上在式II化合物中定义的基团-Sn(alk)3替换，所述的替换是通过与双(三烷基锡烷)例如双(三丁基锡烷)或双(三甲基锡烷)，在适合的溶剂例如甲苯中，优选在升高的温度例如100至150℃下反应。例如，其中D是-B(O-C1-C7-烷基)2的式VIII化合物可以通过如下方法制备：将式VI化合物与三-(C1-C7-烷基)-硼酸酯和烷基锂、特别是丁基锂在适合的溶剂例如四氢呋喃、己烷或它们的混合物中，在低温例如-100至-50℃的温度范围内反应。
所有其余的原料包括上述合成方法制备的其它原料，例如式III、V、VII、IX、X、XI、XII、XIV、XV、XIX、XX和XXI化合物是已知的、能够根据已知方法制备的和/或可商业获得的；特别的是，它们可以应用实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。
实施例：
下列实施例用于说明本发明，而不限制其范围。
温度以摄氏度给出。当没有另外说明时，反应在室温下进行。
TLC中的Rf值表示每种物质移动的距离与洗脱前沿移动的距离的比值。TLC的Rf值是在5×20cm TLC板(硅胶F254，Merck，Darmstadt，德国)上测量的。
除非另外说明，原料购自包括但不限制于下列供货商：
ABCR：ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，Germany；
Acros：Acros Organics，Geel，Belgium；
Aldrich：Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA；
Alfa Aesar：ALFA AESAR，Ward Hill，MA，USA；
Avocado(属于ALFA AESAR)；
Boron Molecular：Boron Molecular，Inc.，Research Triangle Park，NC，USA；
ChemBridge：ChemBridge Corporation，San Diego，CA，USA；
Combi Blocks：Combi-Blocks，Inc.，San Diego，CA，USA；
Fluka：Fluka，Buchs，Switzerland(属于Sigma-Aldrich)；
Fluorochem：Fluorochem Ltd.，Old Glossop，Derbyshire，UnitedKingdom；
Frontier Scientific：Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT，USA；
Lancaster(属于ALFA AESAR)；
Maybridge：Maybridge，Trevillett and Tintagel，United Kingdom(属于Thermo Fischer Scientific，Inc.，Waltham，MA，USA)；
Merck：Merck KGaA，Darmstadt，Germany；
Ryscor：Ryscor Science，Inc.，Wake Forest，NC，USA；
Sigma-Aldrich：Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA；
“Emrys Optimizer”是购自Personal Chemistry，Biotage AB，Uppsala，Sweden的微波炉。
Figure A20088001565301181
系统是购自Teledyne Isco，Inc.，Lincoln，NE，USA的快速色谱系统；同时硅胶柱购自Teledyne Isco。
分析HPLC条件：
体系1
线性梯度：7分钟内2-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+2分钟100％CH3CN(0.1％TFA)；检测波长215nm，流速1mL/分钟，30℃。柱：Nucleosil 100-3C18HD(125×4mm)。
体系2
线性梯度：4分钟内2-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+2分钟100％CH3CN(0.1％TFA)；3分钟内回到-100％CH3CN(0.1％TFA)；检测波长215nm，流速2mL/分钟，室温。柱：Nucleosil OD-5-100C18(150×4.6mm)。
所有的柱是反相柱。
Chromolith柱购自Merck KGaA，Darmstadt，Germany。
Nucleosil柱购自Macherey§Nagel，Düren，Germany。
缩略语：
Boc          叔丁氧基羰基
盐水         饱和的氯化钠溶液(在室温下饱和的)
DCM          二氯甲烷(与钯催化剂形成络合物)
DME          二甲醚
DMF          N，N’-二甲基甲酰胺
EtOH         乙醇
EtOAc        乙酸乙酯
h            小时
HPLC         高效液相色谱
LC/MS        液相色谱/质谱联用
mL                毫升
min               分钟
MS(ESI+)或MS-ES   电喷雾离子化质谱
NEt3              三乙胺
NMP               1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(dba)2          二亚苄基丙酮钯
PdCl2(PPh3)       双(三苯膦)二氯化钯(II)
Rf                TLC中的前沿比值
RT                室温
SPhos             2-双环己基膦基-2’，6’-二甲氧联苯
TBME              叔丁基甲基醚
TFA               三氟乙酸
THF               四氢呋喃
TLC               薄层色谱
TPTU              O-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基
                  四氟硼酸脲
tRet或tR          保留时间
UV                紫外
通用合成
Figure A20088001565301201
实施例1：3，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
将3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(II)(698mg；3mMol)溶于DMF(10mL)中，并且在室温下用3，4-二甲氧基-硼酸(708mg；3.9mMol)、碳酸钾(1MH2O溶液；7.5mL)和PdCl2(PPh3)(40mg)处理。将深黄色反应混合物在120℃下搅拌60分钟。冷却至室温后，加入EtOAc(150mL)，随后用水(2×)萃取。将溶剂减压除去，并且将粗产物通过快速色谱(40g硅胶[0.040-0.063mm]Merck 1.09.385.1000]；用CH2Cl2/CH3OH 99∶1洗脱)纯化，获得标题化合物，为黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝392.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.425分钟(体系2)。
从相同的反应混合物获得另外两种化合物并且在另外的色谱(MPLCBüchi，Büchi Labortechnik AG，Flavil，Switzerland；Lichroprep 15-25μM(硅胶填料，Merck))中分离，用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)的线性梯度洗脱。将合并的级分用NaHCO3中和，用EtAOc萃取，除去溶剂，溶于二噁烷中并且冻干：
3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物：白色粉末；MS(ESI+)：m/z＝336.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.480分钟(体系2)。
6-氯-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝290.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.542分钟(体系2)。
原料制备如下：
步骤1.1：6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(I)
将3-氨基-6-氯哒嗪(5g；38.6mMol)悬浮于EtOH(5mL)中，并且在室温下用氯乙醛(50％，在水中；13.7mL；106mMol)和碳酸氢钠(5.51g；65.6mMol)处理。将黄色悬浮液加热至回流(浴95℃)并且搅拌19小时，随后在室温下搅拌48小时。加入另外的氯乙醛(50％，在水中；4.98mL)和碳酸氢钠(1.21g)，将棕色悬浮液再回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下除去溶剂，并且将残留物溶于CH2Cl2(400mL)中。将某些不溶的残留物过滤，用另外的CH2Cl2洗涤，并且将有机层用水(2×200mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩，获得标题化合物，为褐色固体；MS(ESI+)：m/z＝153.9(M+H)+；HPLC：tRet＝2.90分钟(体系1)。将标题化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤1.2：3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(II)
将6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(I)(实施例1；步骤1.1)(4.94g；29.3mMol)溶于DMF(50mL)中并且冷却至0℃。在该温度下加入N-溴-琥珀酰亚胺(5.76g；30.7mMol)，并且将棕色溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌1小时。将棕色溶液倒入EtOAc(400mL)中并且用水(2×200mL)洗涤，随后用EtOAc(1×200mL)反萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩，获得标题化合物，为淡黄色结晶；熔点132-137℃；MS(ESI+)：m/z＝233.8(M+H)+；HPLC：tRet＝4.61分钟(体系1)。将标题化合物用于下一步而无需进一步纯化。另外的物质可以从母液中分离。结构通过X-射线分析来确证；其包含N-溴-琥珀酰亚胺。
实施例2：4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，应用3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(参见实施例1)和4-硼酸苯甲酰胺作为可选择的原料。反应时间减至15分钟。标题化合物：淡黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝375.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.000分钟(体系2)。
实施例3：4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酰胺
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，应用6-氯-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(参见实施例1)和4-硼酸苯甲酰胺作为可选择的原料。反应时间减少至15分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝375.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.967分钟(体系2)。
实施例4：5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
标题化合物如实施例2描述的那样制备，应用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺为硼酸同等物作为可选择的原料。反应时间是30分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝416.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.367分钟(体系2)。
原料制备如下：
步骤4.1：5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
在0-5℃和氩气下，历经1小时，在5.37g(32.8mmol)3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(Fluorochem)的100mL干燥CH3CN溶液中分4等份加入6.45gN-溴琥珀酰亚胺。除去冷却浴并且继续搅拌3小时。将溶剂真空蒸发，将残留物溶于EtAOc中并且用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并且蒸发。标题化合物为淡红色-黄色油状物，其在室温下并且在高真空下避光干燥后应用而无需进一步纯化。MS(ESI-)：m/z＝241.0(M-H)-，tRet＝4.992分钟(体系2)。
步骤4.2：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将在100mL二噁烷中的8.04g(31.7mmol)5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(参见步骤24.4制备)、10.5g(41.2mmol)4，4，5，5，4’，4’，5’，5’-八甲基-[2，2’]二[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基](Aldrich)和9.62g(95.1mmol)KOAc用氩气脱气15分钟。然后加入776mg(0.951mmol)的双(二苯基膦基)二茂铁二氯-钯(II)二氯甲烷(ABCR)，并且将混合物再脱气15分钟。将反应混合物在115℃下加热8小时。结束后，将反应混合物过滤并且将溶剂蒸发。将残留物通过简单硅胶过滤纯化(溶剂体系：叔丁基甲基醚-EtOAc-NEt3＝50∶50∶0.1)，获得标题化合物，为几乎无色固体。MS(ESI+)：m/z＝289.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.292分钟(体系2)。
实施例5：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物如实施例2中描述的那样制备，但是应用4-甲磺酰基-硼酸。反应时间是15分钟。标题化合物：白色粉末；MS(ESI+)：m/z＝410.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.367分钟(体系2)。
实施例6：5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，应用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺作为硼酸原料。反应时间是30分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝440.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.283分钟(体系2)。
如实施例1中描述的那样，从该相同的反应混合物获得并且分离两种另外的化合物：
5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
标题化合物：白色粉末；MS(ESI+)：m/z＝360.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.783分钟(体系2)。
5-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝314.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.458分钟(体系2)。
实施例7：4-[3-(4-氨基甲酰基苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酰胺
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用苯甲酰胺-4-硼酸。反应时间减少至15分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝358.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.625分钟(体系2)。
如实施例1中描述的那样，从该相同的反应混合物获得并且分离两种另外的化合物：
4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯甲酰胺
标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝319.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.108分钟(体系2)。
4-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯甲酰胺
标题化合物：淡黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝273.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.958分钟(体系2)。
实施例8：5-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用6-氯-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(参见实施例1)和2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸乙酯作为原料。反应时间是45分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝434.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.592分钟(体系2)。
实施例9：4-[6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，应用4-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯甲酰胺(参见实施例7)和2-甲氧基苯基-硼酸替代。反应时间是15分钟。标题化合物：淡黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝345.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.092分钟(体系2)。
实施例10：(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用5-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(参见实施例6)和{3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯作为原料。反应时间是120分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝559.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.825分钟(体系2)。
原料制备如下：
步骤10.1：{3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(250mg；1mmol)溶于DMF(1mL)中并且冷却至0℃。加入(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(286mg；1.2mmol)后，将混合物在0℃下再搅拌30分钟，随后不冷却搅拌16小时。加入EtOAc(150mL)，将反应混合物用水(2×50mL)萃取，随后减压除去溶剂。标题化合物：红色油状物；MS(ESI+)：m/z＝408.1(M+H)+；HPLC：tRet＝5.817分钟(体系2)。
实施例11：4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酰胺
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯甲酰胺(参见实施例7)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(实施例4；步骤4.2)作为原料。反应时间是120分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝399.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.892分钟(体系2)。
实施例12：{2-氨基甲酰基-4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙酸甲酯
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用6-氯-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(参见实施例1)和[2-氨基甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙酸甲酯作为原料。作为催化剂，应用1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物[CAS Nr 72287-26-4](6mg)。反应时间是15分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝463.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.192分钟(体系2)。
实施例13：5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-吡啶-2-腈
在室温下，将3-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(44mg；0.12mMol)溶于THF(5mL)中，随后加入5-吡啶-2-腈硼酸(56mg；0.24mMol)、磷酸钾(128mg；0.6mmol)、Pd(dba)2(3.5mg)和SPhos(5mg)。将该混合物在300W EmryOptimizer微波炉中在150℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)，随后用水(2×)萃取。将溶剂减压除去，并且将粗产物通过快速色谱(30g硅胶[0.040-0.063mm]Merck1.09.385.1000；用CH2Cl2/CH3OH 98.5％∶1.5％系统)纯化。将合并的级分除去溶剂，溶于二噁烷中并且冻干，获得标题化合物，为黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝434.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.983分钟(体系2)。
原料合成如下：
步骤13.1：3-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物如实施例1描述的那样制备，但是应用3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(参见实施例1)和4-氯-硼酸作为原料。反应时间减少至15分钟。标题化合物：淡黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝366.1(M+H)+；HPLC：tRet＝5.050分钟(体系2)。
实施例14：5-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例10)(28mg；0.05mMol)溶于TFA(0.5mL)并且在室温下搅拌5分钟。将反应混合物用NaHCO3(5％溶液)调至pH 8，随后用丁醇萃取。将有机层用水(2×)萃取，并且减压除去溶剂，随后用二噁烷冻干，获得标题化合物。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝459.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.783分钟(体系2)。
实施例15：(3-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用4-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苯甲酰胺(参见实施例7)和{3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例10；步骤10.1)为原料。反应时间是30分钟。标题化合物：淡黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝518.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.475分钟(体系2)。
实施例16：1-[5-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酮
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用6-氯-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(参见实施例1)和1-[2-(2-羟基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酮为原料。反应时间是60分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝434.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.158分钟(体系2)。
实施例17：4-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-苯甲酰胺
标题化合物如实施例14中描述的那样制备，但是从(3-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例15)开始。标题化合物：淡黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝418.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.617分钟(体系2)。
实施例18：5-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(参见实施例6)和4-甲磺酰基-硼酸为原料。反应时间是120分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝434.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.283分钟(体系2)。
实施例19：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-呋喃-3-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物如实施例13中描述的那样制备，但是应用呋喃-3-硼酸为原料。在150℃下和在300W EmryOptimizer微波炉中反应时间是45分钟。标题化合物：淡黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝398.2(M+H)+；HPLC：tRet＝5.017分钟(体系2)。
实施例20：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物如实施例13中描述的那样制备，但是应用1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-硼酸为原料。在150℃下和在300W EmryOptimizer微波炉中反应时间是5小时。如实施例14中描述的那样，将Boc基团用TFA除去。标题化合物：米色粉末；MS(ESI+)：m/z＝397.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.808分钟(体系2)。
实施例21：(3-{4-[6-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯甲酰胺(参见实施例7)和{3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例10；步骤10.1)为原料。反应时间是60分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝518.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.400分钟(体系2)。
实施例22：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-噻吩-3-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物如实施例13中描述的那样制备，但是应用噻吩-3-硼酸为原料。在150℃下和在300W EmryOptimizer微波炉中反应时间是90分钟。标题化合物：淡黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝414.1(M+H)+；HPLC：tRet＝5.233分钟(体系2)。
实施例23：4-{3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺
标题化合物如实施例14中描述的那样制备，但是从(3-{4-[6-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例21)为原料开始。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝418.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.567分钟(体系2)。
实施例24：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物如实施例1中描述的那样制备，但是应用3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(参见实施例1)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Alfa Aesar；命名为7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯)替代。反应时间是90分钟。标题化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝372.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.183分钟(体系2)。
实施例25：(3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将5-氯-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg；0.324mMol)、{3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(220mg；0.486mMol)(实施例10；步骤10.1)和PdCl2(PPh3)(12mg)溶于DMF(10mL)中，随后加入碳酸钾(1M H2O溶液；(0.81mL)，并且将澄清黄色溶液在120℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物溶于水(20mL)中，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机物用NaHCO3饱和溶液、水、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥，随后减压除去溶剂。通过色谱纯化(40g RediSep目录号 68-2203-027，TeledyneIsco，Inc.，Lincoln，NE，USA；用EtOAc洗脱)，获得标题化合物，为淡黄色晶体(150mg)；mp.131-133℃；MS(ESI+)：m/z＝535.1(M+H)+；HPLC：tRet＝7.40分钟(体系1)。
原料5-氯-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成如公布的PCT申请WO 2005/070431(将其引入本文作为参考，特别关注合成；参见实施例93，步骤93.1)中关于4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺的描述，然后关于5-氯-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶合成如下：
步骤25.1：3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮
将4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(参见WO 2005/070431)(10g；45.6mMol)悬浮于1，4-二噁烷中，并且在室温下用丙炔酸甲酯(4.10mL；45.6mMol)处理。将反应混合物在110℃(浴)下搅拌46小时。冷却至室温后，将沉淀的产物过滤，用1，4-二噁烷洗涤并且干燥，获得标题化合物，为白色固体。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝272.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.43分钟(体系1)。
步骤25.2：5-氯-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮(实施例1；步骤1.1)(1.0g；3.69mMol)悬浮于POCl3(17.2mL；184mMol)中并且在120℃下搅拌2天。冷却至室温后，将溶剂减压除去，将残留物溶于NaHCO3饱和溶液(70mL)中，并且用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩。在乙醚中搅拌并且过滤后，获得标题化合物，为棕色晶体。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝290.0(M+H)+；HPLC：tRet＝5.53分钟(体系1)。
实施例26：3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基胺
将(3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(86mg；0.156mMol)(实施例25)悬浮于HCl(4M的二噁烷溶液；2.2mL)，并且在室温下搅拌3小时。将黄色悬浮液溶于NaHCO3饱和溶液(20mL)中并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥，随后减压除去溶剂，获得标题化合物，为淡黄色晶体(17.2mg)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝435.2(M+H)+；HPLC：tRet＝5.36分钟(体系1)。
实施例27至32的纯化和表征条件
化合物和/或中间体是通过应用具有2695分离模块的WatersMillenium色谱系统(Milford，MA，USA)的高效液相色谱(HPLC)来表征的。分析柱是反相Phenomenex Luna C18-5μ，4.6×50mm，购自Alltech(Deerfield，IL，USA)。应用梯度洗脱(流速2.5mL/分钟)，通常从5％乙腈/95％水开始，并且历经10分钟程序升至100％乙腈。所有溶剂包含0.1％三氟乙酸(TFA)。化合物是通过220或254nm处的紫外光(UV)吸收来检测的。HPLC溶剂购自Burdick和Jackson(Muskegan，MI，USA)或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA，USA)。
在某些情况中，纯度是通过薄层色谱(TLC)来评价的，应用玻璃或塑料底的硅胶板，例如如Baker-Flex硅胶1B2-F易弯曲薄板(MallinckrodtBaker，Inc.，Phillipsburg，NJ，USA)。TLC结果易于在紫外光下直观检测，或通过应用众所周知的碘蒸气和/或其它染色技术来检测。
质谱分析是在两种LC/MS仪器中的一种上进行的：WatersSystem(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ质谱；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；梯度：5-95％(或35-95％或65-95％或95-95％)在水中的乙腈，含0.05％TFA，历经4分钟；流速0.8mL/分钟；分子量范围200-1500；锥孔电压20V；柱温40℃；Waters Corporation，Milford，MA，USA)或Hewlett Packard System(Series 1100 HPLC；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；梯度：5-95％在水中的乙腈，含0.05％TFA，历经4分钟；流速0.8mL/分钟；分子量范围150-850；锥孔电压50V；柱温30℃；现在的Agilent Technologies，Inc.，Santa Clara，CA，USA)。所有质量是以质子化的母离子报告的。
制备分离是应用快速40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，VA，USA)进行的，或通过应用硅胶(230-400目)填料的快速柱色谱进行的，或通过应用Waters 2767样品管理器，C-18反相柱，30×50mm，流速75mL/分钟的HPLC进行的。快速40Biotage系统和快速柱色谱中所用的常见溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙胺。反相HPLC中所用的常见溶剂是多种浓度的乙腈和水，含0.1％三氟乙酸。
实施例27：5-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(125mg，0.50mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(230mg，0.80mmol)与10mL 1，4-二噁烷和2mL 2M Na2CO3水溶液在玻璃压力管中混合。将反应混合物用无水氮气流脱气5分钟，并且加入Pd(dppf)Cl2-DCM(与二氯甲烷的络合物)(41mg，0.05mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温并且用100mL乙酸乙酯稀释。将两相分离并且将有机相用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。将EtOAc过滤并且减压蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(5％MeOH，在1∶1EtOAc/己烷中)，得到标题化合物。标题化合物：LC/MS(m/z)：375(MH+)，tRet：2.14分钟。
原料制备如下：
步骤27.1：6-氯-3-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
将3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(696mg，3.0mmol)(实施例1；步骤1.2)和6-氟吡啶-3-基硼酸(423mg，3.0mmol)与15mL 1，4-二噁烷和6mL 2MNa2CO3水溶液在玻璃压力管中混合。将反应混合物用无水氮气流脱气5分钟，并且加入Pd(dppf)Cl2-DCM(245mg，0.30mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至室温并且用150mL乙酸乙酯稀释。将两相分离并且将有机相用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。将EtOAc过滤并且减压蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(1∶2EtOAc/己烷)，得到标题化合物。标题化合物：LC/MS(m/z)：249∶251＝3∶1(MH+)，tRet：2.16分钟。
实施例28：5-{3-[6-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-(3-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(12mg，0.032mmol)、4-苯基噻唑-2-胺(11mg，0.064mmol)和碳酸铯(20.8mg，0.064mmol)在0.5mL 1-甲基吡咯烷-2-酮中的混合物在微波反应器中、在160℃下搅拌600秒。然后将粗产物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。标题化合物：LC/MS(m/z)：531.0(MH+)，tRet：2.66分钟。
实施例29：5-{3-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将1-异丙基哌啶-4-醇(7.6mg，0.053mmol)、氢化钠(2.4mg，0.1mmol)和5-(3-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10mg，0.027mmol)的0.7mL 1-甲基吡咯烷-2-酮的溶液在室温下搅拌过夜。然后将粗产物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。标题化合物：LC/MS(m/z)：498.2(MH+)，tRet：1.94分钟。
实施例30：5-[3-(6-苄基氨基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
标题化合物如实施例28中描述的那样制备，但是应用苄基胺为原料。将粗产物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。标题化合物：LC/MS(m/z)：462.1(MH+)，tRet：2.09分钟。
实施例31：5-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-(3-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10mg，0.027mmol)在0.2mL吗啉中的混合物在微波反应器中，在140℃下搅拌600秒。然后将粗产物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物：LC/MS(m/z)：442.2(MH+)，tRet：1.87分钟。
实施例32：5-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-醇
将5-(3-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10mg，0.027mmol)、0.1mL乙酸和0.5mL水的混合物在微波反应器中，在160℃下搅拌600秒。然后将粗产物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。标题化合物：LC/MS(m/z)：373.1(MH+)，tRet：1.70分钟。
本发明的实施方案还由下表中所示的化合物表示：
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合成方法A
Figure A20088001565302361
步骤A.1：6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(I)
将3-氨基-6-氯哒嗪(5g；38.6mMol)悬浮于EtOH(5mL)中，并且在室温下用氯乙醛(50％，在水中；13.7mL；106mMol)和碳酸氢钠(5.51g；65.6mMol)处理。将黄色悬浮液加热至回流(浴95℃)，并且搅拌19小时，随后在室温下搅拌48小时。加入另外的氯乙醛(50％，在水中；4.98mL)和碳酸氢钠(1.21g)，并且将棕色悬浮液再回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下除去溶剂，并且将残留物溶于CH2Cl2(400mL)中。将某些不溶残留物过滤，再用CH2Cl2洗涤，并且将有机层用水(2×200mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩，获得标题化合物，为褐色固体(4.94g)；MS(ESI+)：m/z＝153.9(M+H)+；HPLC：tRet＝2.90分钟(体系1)。将标题化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤A.2：5-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(II)
将6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(I)(384mg；2.5mMol)溶于DMF(15mL)中，随后加入5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(实施例4；步骤4.2)(864mg；3mmol)、PdCl2(PPh3)(30mg)和碳酸钾(1M水溶液；6.25mL)。将混合物在搅拌下加热至120℃达15分钟。冷却至室温后，加入EtOAc(150mL)并且将有机层用水(2×)洗涤。减压除去溶剂后，将粗产物通过快速色谱纯化(30g硅胶[0.040-0.063mm]Merck1.09.385.1000]；用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脱)，获得标题化合物(618mg)，为淡黄色粉末(618mg)；MS(ESI+)：m/z＝280.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.717分钟(体系2)。
在活性较小的硼酸酯的情况中，将反应时间延长至120分钟，和/或加入另外的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.5当量)、PdCl2(PPh3)(50％原始量)和碳酸钾(0.5当量)，并且将混合物在120℃下搅拌1小时。
步骤A.3：5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(III)
将5-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(II)(615mg；2.2Mol)溶于CH3CN(20mL)中，随后加入N-溴琥珀酰亚胺(95％；433mg；2.31mMol)。在室温下搅拌15分钟后，将溶剂减压除去，并且将残留物溶于EtOAc(150mL)中。将有机层用水(2×)洗涤，随后减压除去溶剂。将产物用二噁烷冻干，获得标题化合物(750mg)，为明亮的淡黄色粉末(750mg)；MS(ESI+)：m/z＝359.9(M+H)+；HPLC：tRet＝4.833分钟(体系2)。
实施例33：5-[3-(4-乙磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(IV)
将5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(III)(54mg；0.15mMol)溶于DMF(5mL)中，并且在室温下用4-乙基磺酰基苯基-硼酸(49mg；0.225mMol)、PdCl2(PPh3)(6mg)和碳酸钾(1M水溶液；0.375mL)处理。将反应混合物在120℃下搅拌60分钟。冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)，随后用水(2×)萃取。将溶剂减压除去，并且将粗产物通过快速色谱纯化(30g硅胶[0.040-0.063mm]Merck 1.09.385.1000]；用CH2Cl2/CH3OH 96∶4洗脱)。用二噁烷冻干，获得标题化合物(22mg)，为明亮的淡黄色粉末(22mg)；MS(ESI+)：m/z＝448.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.467分钟(体系2)。
合成方法B
实施例37：5-{3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将(3-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例36)(25mg；0.0448mMol)溶于TFA(0.2mL)中，并且在室温下保持5分钟。将反应混合物用NaHCO3(5％溶液)处理，获得pH 8-9，并且用正丁醇萃取。将合并的有机物用NaHCO3(5％溶液；1×)和水(2×)洗涤，随后减压除去溶剂。用二噁烷冻干，获得标题化合物(16mg)，为淡黄色粉末。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝459.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.775分钟(体系2)。
合成方法C
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将5-溴-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(552mg；2.8mMol)悬浮于二噁烷(15mL)中，随后加入双(频哪醇)二硼酸酯(854mg；3.36mMol)和乙酸钾(824mg；8.40mMol)；将该混合物在氩气下放置30分钟。加入1，1-双(PPh2)FePdCl2×CH2Cl2(82mg；0.112mMol)，并且将混合物加热至回流达1小时。冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)。将沉淀物过滤，用EtOAc洗涤，并且将溶剂减压除去，获得标题化合物。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝245.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.325分钟(体系2)。
合成方法D
实施例50：(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸甲酯)
将5-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(实施例14)(27.5mg；0.060mMol)溶于DMF(2mL)中，随后加入氯甲酸甲酯(δ1.224；5.1μL；0.066mMol)和N，N-二异丙基胺(δ0.775；11.2μL；0.066mMol)，并且在室温下搅拌10分钟。完成后加入EtOAc(50mL)，随后用NaHCO3(5％溶液)(2×)和水(2×)萃取，并且减压除去溶剂。用二噁烷冻干，获得标题化合物(20mg)，为黄色粉末。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝517.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.375分钟(体系2)。
合成方法E
实施例58：环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-酰胺
将5-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基-胺(实施例56)(30mg；0.07mMol)溶于DMF(2mL)中。在单独的容器中，将环丙烷甲酸(δ1.088；6.2μL；0.077mMol)、TPTU(23mg；0.077mMol)和N，N-二异丙基胺(δ0.775；39μL；224mMol)在室温下反应5分钟，然后加入至含胺的溶液中。反应完成(15分钟)后，加入EtOAc(50mL)，随后用NaHCO3(5％溶液)(2×)和水(2×)萃取，并且减压除去溶剂。用二噁烷冻干，获得标题化合物(29mg)，为黄色粉末。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝497.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.392分钟(体系2)。
合成方法F
{3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(250mg；1mMol)溶于DMF(5mL)中并且冷却至0℃。在该温度下，加入NaH(65mg；1.5mMol)，并且将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入3-(Boc-氨基)丙基溴化物(286mg；1.2mMol)，除去冰浴并且在室温下继续反应18小时。加入EtOAc(150mL)，并且将混合物用水(2×)萃取。将溶剂减压除去，将标题化合物(420mg；红色油状物)应用而无需进一步纯化。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝408.1(M+H)+；HPLC：tRet＝5.817分钟(体系2)。
合成方法G
1-[3-(4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-苯氧基)-丙基]-吡咯烷-2-酮
将4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-苯酚(98mg；0.46mMol)溶于DMA(10mL)中，随后加入甲磺酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯(154mg；0.69mMol)和Cs2CO3(300mg；0.92mMol)。将混合物在50℃下加热16小时，随后加入另外当量的甲磺酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯(154mg；0.69mMol)和Cs2CO3(300mg；0.92mMol)。将混合物在50℃下再搅拌4小时。冷却至室温后，加入EtOAc(100mL)，随后用水(2×)萃取。将溶剂减压除去，并且将粗产物通过快速色谱纯化(30g硅胶[0.040-0.063mm]Merck1.09.385.1000]；用CH2Cl2/CH3OH 98∶2洗脱)。用二噁烷冻干，获得标题化合物，为白色粉末(53mg)；MS(ESI+)：m/z＝337.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.983分钟(体系2)。
4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-苯酚
将6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(I)(230mg；1.5mMol)溶于DMF(10mL)中，随后加入4-羟基苯基硼酸(248mg；1.8mMol)、PdCl2(PPh3)(20mg)和碳酸钾(1M水溶液；3.75mL)。将反应混合物在120℃下搅拌15分钟。冷却至室温后，加入EtOAc(100mL)，随后用水(2×)萃取。将溶剂减压除去，并且将粗产物通过快速色谱纯化(30g硅胶[0.040-0.063mm]Merck1.09.385.1000]；用CH2Cl2/CH3OH 96∶4洗脱)。用二噁烷冻干，获得标题化合物(22mg)，为米色粉末(198mg)；MS(ESI+)：m/z＝212.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.633分钟(体系2)。
甲磺酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯
将1-(3-羟基丙基)-2-吡咯烷酮(95％；δ1.1；1.1mL；8mMol)溶于CH2Cl2(20mL)中并且冷却至0℃。在该温度下，加入甲磺酰氯(δ1.476；0.69mL；8.8mMol)和三乙胺(δ0.726；1.68mL；12mMol)，并且在0℃下搅拌2小时。加入CH2Cl2(30mL)，并且将混合物用水(2×)萃取。将溶剂减压除去，并且将标题化合物(1.68g；无色油状物)应用而无需进一步纯化。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝222.1(M+H)+。
合成方法H
4-[2-(4-溴-苯磺酰基)-乙基]-吗啉
将1-溴-4-(2-氯-乙磺酰基)-苯(226mg；0.8mMol)溶于DMA(5mL)中，随后加入吗啉(δ1.00；0.35mL；4mMol)，并且将混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入EtOAc(80mL)，随后用水(2×)萃取。将溶剂减压除去，并且将标题化合物(254mg；白色粉末)应用而无需进一步纯化。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝336.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.000分钟(体系2)。
合成方法I
4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
实施例122.1 4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-苯甲酸I.1
将6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(I)(230mg；1.5mMol)溶于DMF(10mL)中，随后加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸(460mg；1.8mMol)、PdCl2(PPh3)(20mg)和碳酸钾(1M水溶液；3.75mL)。将混合物在搅拌下加热至120℃达30分钟。冷却至室温后，加入EtOAc(100mL)，并且将有机层用NaHCO3(5％溶液)和水(2×)洗涤。将水层用柠檬酸(5％溶液)调至pH 1-2，随后用EtOAc萃取。将溶剂减压除去，直至产物沉淀，并且过滤，获得标题化合物，为棕色粉末(252mg)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝240.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.608分钟(体系2)。
实施例122.2 4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯甲酸I.2
标题化合物类似于方法A，步骤A3那样制备，从4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-苯甲酸(实施例122.1)开始。标题化合物(灰色粉末)；MS(ESI+)：m/z＝320.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.533分钟(体系2)。
实施例122.3 4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I.3
标题化合物如方法E描述的那样制备，从4-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯甲酸I.2开始，应用2-吗啉-4-基-乙基胺替代。标题化合物(棕色粉末)；MS(ESI+)：m/z＝431.9(M+H)+；HPLC：tRet＝3.867分钟(体系2)。
合成方法J
4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-硼酸
将4-硼苯磺酰胺(97％；207mg；1mMol)溶于DMA(10mL)中，随后加入N-(2-氯乙基)吗啉×HCl(372mg；2mMol)和K2CO3(692mg；5mMol)。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)，并且用水(2×)萃取。将合并的水层用丁醇反萃取，随后减压除去溶剂，获得标题化合物，将其应用而无需进一步纯化。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝315.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.383分钟(体系2)。
合成方法K
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑
标题化合物类似于方法J那样制备，从5-溴-1H-吲唑开始，随后根据方法C将溴化物转化为硼酸酯。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝358.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.417分钟(体系2)。
合成方法L
实施例141(3-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20088001565302421
标题化合物类似于方法A那样制备，从e开始(参见方法A)，随后类似于方法G将苯酚烷基化，最后根据方法B除去Boc保护基。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝529.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.850分钟(体系2)。
合成方法M
5-氟-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于方法C那样制备，应用4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯替代。标题化合物：棕色油状物；MS(ESI+)：m/z＝310.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.37分钟(体系1)。
将标题化合物与5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(III)(步骤A.3)反应，随后裂解甲酯，使方法E中描述的酰胺形成。
M.1三氟-甲磺酸4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯酯
将4-溴-5-氟-2-甲氧基苯酚(1g；4.52mMol)溶于吡啶(6mL)中，冷却至-15至-20℃，随后在30分钟内在最高-10℃下滴加三氟甲磺酸酐。在约0℃下10分钟后，在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物倾倒入冷却的水(50mL)中，并且与叔丁基甲基醚(50mL)搅拌。将有机层用HCl溶液(1M；25mL)、盐水洗涤两次，并且经Na2SO4干燥。减压除去溶剂后，分离标题化合物，为明亮的米色粉末(1.36g)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝351.9(M+H)+；HPLC：tRet＝7.27分钟(体系1)。
M.2 4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将三氟-甲磺酸4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯酯(M.1)(1.23g；3.48mMol)、Pd(OAc)2(95.8mg；0.418mMol)和1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷(176mg；0.418mMol)在氩气气氛下溶于DMSO(11.3mL)中，随后加入三丁胺(8.39mL；34.8mMol)。在室温下将该二相混合物搅拌5分钟后，加入DMSO(22.6mL)和CH3OH(22.6mL)，得到澄清黄色溶液。在40℃浴温下搅拌，鼓入CO气体5小时。将反应混合物用HCl溶液(1M；50mL)处理并且用叔丁基甲醚(2×700mL)萃取。将合并的有机层用水(80mL)、盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压除去溶剂。通过色谱纯化(120g Redisep，ISCOCompanion；用EtOAc/己烷2∶1洗脱)，获得标题化合物，为明亮的棕色粉末(721mg)；MS(ESI+)：m/z＝262.8(M+H)+；HPLC：tRet＝6.24分钟(体系1)。
合成方法N
将4-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-苯酚(125mg；0.591mMol)(参见方法G)溶于DMA(10mL)中，随后加入1-(3-氯丙基)-2-咪唑烷酮(116mg；0.709mMol)、四丁基碘化铵(2.2mg)和碳酸钾(204mg；1.477mMol)。将反应混合物加热至120℃达3小时。冷却至室温后，加入EtOAc(100mL)，随后用水(2×)萃取，并且减压除去溶剂。用二噁烷冻干，获得标题化合物(167mg)，为明亮的米色粉末。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝338.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.800分钟(体系2)。
实施例146环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
在装有磁力搅拌棒的5mL小瓶中，将50mg(0.107mmol)5-{6-[4-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(制备方法参见实施例147)和40μL(0.285mmol)三乙胺在氮气下溶于1mL CH2Cl2中。然后在室温下缓慢加入10μL(0.11mmol)环丙烷碳酰氯的0.2mL CH2Cl2溶液。由于仍然存在原料，在室温下历经3小时加入另外100μL三乙胺和50μL环丙烷碳酰氯。加入完成后，HPLC或MS不再检出原料。将反应混合物过滤并且将溶剂蒸发。将粗产物通过色谱纯化(4g硅胶，Combiflash Companion(Isco Inc.))，应用100％CH2Cl2至5％在CH2Cl2中的EtOH梯度。将含纯的产物的级分合并并且蒸发。将残留物用己烷研磨并且过滤，获得标题化合物，为黄色固体。MS-ES：(M+1)＝525.1，HPLC：tR＝4.966分钟。Rf(CH2Cl2/EtOH 95∶5)＝0.3。
实施例147 5-{6-[4-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将粗制的(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸苄酯(制备参见步骤147.1)0.9g(～1.30mmol)在5巴和室温下用在10mL THF中的10％钯炭(0.2g)氢化脱保护。8小时后，氢化停止，并且将催化剂经硅藻土填料过滤。将溶剂蒸发，将残留物溶于CH2Cl2中，并且用10％柠檬酸萃取。将有机相用柠檬酸反萃取，并且将水相用CH2Cl2洗涤。然后通过加入氢氧化钠溶液将合并的水性萃取物的pH调至～10。用CH2Cl2(5×)萃取，随后经Na2SO4干燥并且蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色固体。MS-ES：(M+1)457.1，HPLC：tR＝4.187分钟。M.p.198-200℃。
步骤147.1(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸苄酯
将包含1.5g(90％，～3.07mmol){3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-氧杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸苄酯(制备参见步骤147.2)、1.12g(95％，3.39mmol)5-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺、138mg(98％，0.166mmol)PdCl2(dppf)、1.52g(11.0mmol)碳酸钾、20mL乙醇和40mL甲苯的混合物的100mL烧瓶鼓入氮气。然后将混合物在回流下加热16小时。此后HPLC仅检出痕量的原料。将反应混合物经硅藻土填料过滤，并且将溶剂蒸发。将残留物用乙酸乙酯研磨并且过滤，随后用CH2Cl2研磨并且过滤，得到标题化合物，为黄色固体。MS：(M+1)＝591.0；HPLC：tR＝5.738分钟。M.p.202-203℃。Rf(CH2Cl2/EtOH 95∶5)＝0.3。
步骤147.2{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-氧杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸苄酯
将包含3.1g(95％，7.51mmol)[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄酯(制备参见步骤X147.3)、2.16g(8.25mmol)双-(频那醇)二硼、271mg(98％，0.368)Pd(PPh3)2Cl2、1.55g(15.8mmol)乙酸钾和80mL甲苯的混合物的250mL烧瓶中鼓入氮气。然后将混合物在回流下加热16小时。此后HPLC和MS检不出原料。将反应混合物经硅藻土填料过滤并且将溶剂蒸发。将棕色残留物通过色谱纯化(40g硅胶，CombiflashCompanion(Isco Inc.))，应用己烷/乙酸乙酯9∶1至8∶2的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发，留下标题化合物，为无色树脂。MS：(M+1)＝440.0；HPLC：tR＝4.703分钟。Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.5。
步骤147.3[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄酯
将2g(6.83mmol)3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-甲酸(制备参见步骤147.4)、0.79mL(7.5mmol)苄醇、1.8mL(～90％，7.49mmol)DPPA、1.06mL(7.5mmol)三乙胺和75mL甲苯的混合物在250mL烧瓶中在氮气下加热至100℃达5小时。此后HPLC仅检出痕量的原料。冷却后将反应混合物用NaHCO3溶液洗涤。将水相用甲苯萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到油状物，将其通过色谱纯化(80g硅胶，Combiflash Companion(Isco Inc.))，应用己烷/乙酸乙酯9∶1至8∶2的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发，留下标题化合物，为无色固体。MS：(M+1)＝392.0/393.9；HPLC：tR＝7.081分钟。Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.4；M.p.101-103℃。
步骤147.4 3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-甲酸
在装有冷凝器、搅拌棒和氮气入口的500mL三颈烧瓶中装入6g(95％，20.9mmol)[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲醇(制备参见步骤147.5)、0.333g(2.09mmol)TEMPO、240mL乙腈和120mL磷酸盐缓冲液(pH 7)。然后在室温下加入5.6g(49.5mmol)NaClO2(亚氯酸钠)、0.72mL(1.04mmol)11％次氯酸钠溶液和30mL水，并且将混合物在77℃下加热20小时。冷却后将乙腈蒸发，将水性残留物用乙酸乙酯洗涤，用2N HCl酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，得到无色残留物。将第一次乙酸乙酯洗涤液用NaHCO3萃取，并且将水相用2N HCl酸化。然后将水相用CH2Cl2萃取，并且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，得到无色固体。根据HPLC分析，两种残留物是相同的。将它们重新溶解、合并并且将溶剂蒸发，得到标题化合物，为无色固体。MS：(M+1)＝285/287.2；HPLC：tR＝5.845分钟；M.p.122-124℃。
步骤147.5[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲醇
在装有冷凝器、搅拌棒和氮气入口的250mL三颈烧瓶中装入7.5g(62.2mmol)(3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇(制备参见步骤147.6)、11g(62.3mmol)4-溴苯酚、16.7g(62.2mmol)三苯膦和120mL THF。然后，在1.5小时内滴加12.3mL(62.2mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(轻微放热)。在室温下搅拌溶液4小时后，加入1mL偶氮二甲酸二异丙酯(5分钟)并且将溶液再搅拌1小时。然后将THF蒸发并且将产生的黄色油状物溶于乙酸乙酯中并且用己烷处理。搅拌10分钟后，将沉淀物过滤并且丢弃，并且将滤液浓缩至黄色油状物。通过色谱纯化(80g硅胶，CombiflashCompanion(Isco Inc.))，应用CH2Cl2/EtOAc 9∶1至1∶1的梯度洗脱。将富集的级分合并，蒸发并且重新进行色谱(80g硅胶，CombiflashCompanion(Isco Inc.))，应用己烷/EtOAc从85∶15至75∶25的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发，留下标题化合物，为无色固体。MS：(M-1)＝271/273；HPLC：tR＝5.77分钟。
步骤147.6(3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇
在1L烧瓶中装入100g(0.727mol)2-双-羟基甲基-丙-1，3-二醇(季戊四醇，ABCR)、115mL(0.92mol)碳酸二乙酯和13mL EtOH。加入粉末氢氧化钾237mg(3.63mmol)，并且将混合物在回流下加热4小时。加入另一份230mg氢氧化钾后，将回流冷凝器替换，并且将EtOH从反应混合物中蒸馏出去(浴温～135℃)。在4小时内收集90mL乙醇。将冷凝器再次用固体圈替换，将装置连接到真空泵上，并且将混合物在0.5至1mbar下逐渐加热至240℃。收集标题化合物，为无色固体。MS：(M+1)＝119.0；Rf(EtOAc/EtOH 9∶1)＝0.3。
下表中的实施例化合物是类似于实施例146中制备的化合物那样制备的：
Figure A20088001565302471
实施例167N-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基甲基)-异丁酰胺
下表中的实施例化合物是类似于实施例146中制备的化合物那样制备的(对于原料5-{6-[4-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺的制备，参见实施例169)：
Figure A20088001565302481
实施例168{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-甲醇
在50mL烧瓶中装入1.55g(4.11mmol)5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺、0.65g(4.15mmol)4-(羟基甲基)苯基硼酸、5mL 2M K2CO3溶液和40mL DME，并且将烧瓶鼓入氮气。将混合物在搅拌下加热至95℃达8小时。冷却至室温后，加入Na2SO4并且将混合物经硅藻土填料过滤。将DME蒸发，得到棕色残留物。将硅藻土用甲醇彻底洗涤，并且将甲醇蒸发。两种残留物通过色谱纯化(40g硅胶，CombiflashCompanion(Isco Inc.))，应用CH2Cl2/甲醇从98∶2至9∶1的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发，留下标题化合物，为黄色粉末。MS：(M+1)＝386；HPLC：tR＝4.61分钟。Rf(CH2Cl2/EtOH 95∶5)＝0.3。M.p.290-292℃。
实施例169 5-{6-[4-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将粗制的(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基甲酸苄酯(制备参见步骤169.1)1.0g(～1.3mmol)在5巴和室温下用在THF(5mL)、甲醇(30mL)和DMF(30mL)的混合物中的10％钯炭(0.4g)氢化脱保护。2天后将氢化终止，并且将催化剂经硅藻土填料过滤。将溶剂蒸发，将残留物溶于EtOAc中并且用10％柠檬酸萃取。将有机相用柠檬酸反萃取，并且将水相用EtOAc洗涤。然后通过加入氢氧化钠溶液将合并的水性萃取物的pH调至～10。用CH2Cl2(3×)萃取，随后经Na2SO4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，将其用EtOAc进一步研磨并且过滤，得到标题化合物，为黄色固体。MS-ES：(M+1)471.1，HPLC：tR＝4.27分钟。
步骤169.1：(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基甲酸苄酯
将包含1.5g(95％，3.14mmol){3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-氧杂环丁烷-3-基甲基}-氨基甲酸苄酯(制备参见步骤169.2)、1.14g(95％，3.45mmol)5-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺、141mg(98％，0.169mmol)PdCl2(dppf)、1.56g(11.3mmol)碳酸钾、20mL乙醇和40mL甲苯混合物的100mL烧瓶鼓入氮气。然后将混合物在回流下加热6小时。此后HPLC检测不出原料。将反应混合物经硅藻土填料过滤，并且将溶剂蒸发。残留物用CH2Cl2研磨并且过滤，随后用甲醇/THF/EtOAc的混合物研磨并且过滤，得到粗制的标题化合物，为黄色固体。MS：(M+1)＝605.0；HPLC：tR＝5.76分钟。
步骤169.2：{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-氧杂环丁烷-3-基甲基}-氨基甲酸苄酯
将包含2.2g(90％，4.87mmol)[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基甲基]-氨基甲酸苄酯(制备参见步骤169.3)、1.4g(5.35mmol)双-(频哪醇)二硼、176mg(98％，0.248)Pd(PPh3)2Cl2、1.01g(10.3mmol)乙酸钾和40mLDMF混合物的100mL烧瓶鼓入氮气。然后将混合物加热至95℃达10小时。由于仍然存在某些原料，加入少量Pd(PPh3)2Cl2并且继续加热6小时。然后将反应混合物冷却并且经硅藻土填料过滤，并且将溶剂蒸发。将棕色残留物通过色谱纯化(40g硅胶，Combiflash Companion(Isco Inc.))，应用己烷/乙酸乙酯从9∶1至7∶3的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发，留下标题化合物，为无色固体。MS：(M+1)＝454.1；HPLC：tR＝4.396分钟。Rf(CH2Cl2/EtOAc 85∶15)＝0.4。
步骤169.3：[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基甲基]-氨基甲酸苄酯
将包含1.4g(4.99mmol)C-[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲基胺(步骤169.4)、40mL Na2CO3饱和溶液和80mL CH2Cl2的250mL烧瓶在搅拌下、在室温下用739μL(4.99mmol)Z-氯化物处理。将混合物在室温下搅拌1小时。此时HPLC检测不出原料。将反应混合物用CH2Cl2和盐水稀释，两层分离后将水相用CH2Cl2(2×)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且将溶剂蒸发，得到标题化合物，为无色油状物。MS：(M+1)＝406.0/407.9；HPLC：tR＝6.819分钟。Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.3。
步骤169.4：C-[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲基胺
在装有回流冷凝器的250mL烧瓶中装入6.3g(17.4mmol)甲磺酸3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基甲酯(制备参见步骤169.5)和100mL 7M甲醇氨溶液。将溶液在回流下加热6天，期间定期加入另外的氨溶液(总共100mL)。冷却后将溶剂蒸发，并且将残留物在EtOAc和氯化铵溶液之间分配。将固体过滤，分层并且将有机相用水萃取，并且将水相用EtOAc洗涤。在合并的水相中加入饱和的Na2CO3溶液，并且将产生的碱性溶液用CH2Cl2萃取两次。将CH2Cl2相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。获得标题化合物，为无色固体。MS：(M+1)＝272.0/274.0；HPLC：tR＝4.665分钟。Rf(CH2Cl2/EtOH 95∶5)＝0.1。
步骤169.5：甲磺酸3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基甲酯
在装有隔板、温度计和氮气进/出口的250mL 3-颈烧瓶中装入在100mL CH2Cl2中的5.0g(17.9mmol)[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲醇(制备参见步骤147.5)和5.1mL(36.3mmol)三乙胺。在冰冷的溶液中加入1.69mL(21.7mmol)甲磺酰氯，并且搅拌超过30分钟。在加入过程中将温度维持在10℃以下。然后使反应混合物在30分钟内在搅拌下达到室温。将溶剂蒸发并且将残留物在EtOAc和氯化铵溶液之间分配。将水相用EtOAc萃取并且将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，将溶剂蒸发，得到标题化合物，为黄色晶体。MS：(M+1)＝349/351.0；HPLC：tR＝6.401分钟。Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.2。M.p.89-91℃。
实施例172环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺
在装有磁力搅拌棒的5mL小瓶中将75mg(0.151mmol)5-{6-[4-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(制备参见实施例169)和83.7mg(0.606mmol)碳酸钾与2mL乙腈在氮气下混合。然后在室温下缓慢加入14μL(0.151mmol)环丙烷碳酰氯的0.2mL乙腈溶液。加入完成后，再搅拌4小时，HPLC或MS检测不出原料。将反应混合物过滤并且将溶剂蒸发。将残留物在CH2Cl2和氯化铵溶液之间分配并且将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物合并并且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物，将其用CH2Cl2/己烷研磨并且过滤，获得标题化合物，为黄色固体。MS-ES：(M+I)＝539.1，HPLC：tR＝4.96分钟。Rf(CH2Cl2/EtOH 95∶5)＝0.25。M.p.223-225℃。
实施例173(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例146中制备化合物那样制备：
Figure A20088001565302511
实施例179 4-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-苯甲酰胺
快速色谱是通过应用装有
Figure A20088001565302512
硅胶柱的
Figure A20088001565302513
Figure A20088001565302514
进行的。HPLC分析是如下进行的：Thermo FinniganSpectraSYSTEM仪器，UV6000检测器，在216nm处检测，100×4.6mmChromolith Performance柱，RP-18e，线性溶剂梯度8分钟内从2％B至100％B，然后2分钟100％B，流速2.0mL/分钟，溶剂：A＝0.1％甲酸水溶液和B＝0.1％在乙腈中的甲酸；保留时间tR以分钟给出。电喷雾质谱图是用Fisons Instruments VG Platform II获得的。可商购获得的溶剂和化学品用于合成。
将3-溴-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(步骤179.1，24mg，0.08mmol)、4-氨基甲酰基苯硼酸(13mg，0.08mmol)和碳酸钾(0.1mL，2M，0.21mmol)在DME(0.5mL)中混合，通入氩气并且预热至80℃。然后加入二氯-双(三苯膦)钯(II)(1.7mg，0.002mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌18小时。在室温下冷却后，将反应混合物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤。将合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩并且将残留物通过快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，获得7.0mg 4-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-苯甲酰胺，为固体。MH+＝345.2，HPLC tR：4.89分钟。
步骤179.1：3-溴-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-溴-5-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶(步骤179.2，56mg，0.241mmol)、2-甲氧基苯硼酸(37mg，0.241mmol)和碳酸钾(0.325mL，2M，0.65mmol)在DME(1.0mL)中混合，并且通入氩气。加入二氯-双(三苯膦)钯(II)(5.1mg，0.007mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌30分钟。在室温下冷却后将反应混合物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤。将合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，并且将残留物通过快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到57.0mg 3-溴-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，为固体。MH+＝306，HPLC tR：6.30分钟。
步骤179.2：3-溴-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶(432mg，2.81mmol)和TFA(64μL，0.84mmol)溶于乙腈中。加入N-溴琥珀酰亚胺(551mg，3.1mmol)并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩并且将残留物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，获得560mg 3-溴-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，为淡黄色固体。MP 125-128℃，HPLC tR：4.92分钟。
类似于实施例179制备以下化合物：
实施例179a环丙烷甲酸(3-{5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-酰胺
Figure A20088001565302531
类似于方法A-N制备以下化合物：
实施例180a-d
Figure A20088001565302532
Figure A20088001565302541
实施例181(1-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄基}-哌啶-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
在6mL小瓶中将80mg(～60％，0.107mmol)1-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄基}-甲磺酸吡啶(制备参见步骤181.1)、25mg(0.133mmol)哌啶-4-基-吡咯烷-1-基-甲酮、60mg(0.425mmol)K2CO3、催化量的碘化钾在4mL DMF中的混合物在搅拌下、在150℃微波炉中辐射30分钟。将反应混合物蒸发并且将残留物在50mL EtAOc中搅拌并且过滤。将滤液蒸发并且将残留物通过色谱纯化(4g硅胶，Combiflash Companion(Isco Inc.))，应用CH2Cl2/甲醇/浓NH3从98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发。将残留物溶于少量CH2Cl2中，并且通过加入己烷和在冰浴中冷却将标题化合物结晶，为黄色粉末。MS：(M+1)＝550；HPLC：tR＝4.52分钟。Rf(CH2Cl2/EtOH/浓NH3 95∶4.5∶0.5)＝0.2。M.p.209-211℃。
步骤181.1：1-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄基}-甲磺酸吡啶
将250mg(0.629mmol){4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-甲醇(制备参见实施例8)和531μL(1.54mmol)三乙胺的30mL乙腈溶液在室温下用60μL(0.75mmol)甲磺酰氯处理。1小时后加入等量的甲磺酰氯并且继续搅拌。然后加入10mL吡啶和60μL(0.75mmol)甲磺酰氯并且将混合物加热至回流达4小时。冷却后，将溶剂蒸发并且将残留物在CH2Cl2中搅拌。将悬浮液过滤并且将滤液用己烷处理。将产生的沉淀再次过滤。将两种棕色固体合并，得到粗制标题化合物。MS：(M+1)＝447.0；HPLC：tR＝4.330分钟。
下表中的实施例化合物类似于实施例181中制备化合物那样制备：
实施例183(1-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄基}-哌啶-4-基)-哌啶-1-基-甲酮
在6mL小瓶中将100mg(0.273mmol)4-[4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基硼酸(制备参见步骤X11.1)、142mg(0.337mmol)5-(3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺、410μL(0.82mmol)2MK2CO3、11.7mg(0.0163mmol)Pd(PPh3)2Cl2在4mL DME中的混合物在搅拌下、在130℃微波炉中辐射30分钟。将反应混合物蒸发并且将残留物在50mL EtOAc中搅拌并且过滤。将滤液蒸发并且将残留物通过色谱纯化(4g硅胶，Combiflash Companion(Isco Inc.))，应用CH2Cl2/甲醇/浓NH3从98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发。将残留物先用少量水研磨并且过滤，然后用少量CH2Cl2研磨并且过滤。获得标题化合物，为黄色粉末。MS：(M+1)＝564.1；HPLC：tR＝4.720分钟。Rf(CH2Cl2/EtOH/浓NH3 95∶4.5∶0.5)＝0.2。M.p.263-266℃。
步骤183.1：4-[4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-苯基硼酸
在6mL小瓶中，将150mg(0.677mmol)4-溴甲基)苯基硼酸、144mg(0.712mmol)哌啶-1-基-哌啶-4-基-甲酮和382mg(2.71mmol)K2CO3与4mL DMF混合。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物蒸发并且将残留物在50mL CH2Cl2中搅拌并且过滤。将滤液蒸发至棕色泡沫状物。将其溶于少量CH2Cl2中并且用己烷处理，直至溶液变浑浊并且产物沉淀。将溶剂除去并且将残留物真空干燥。获得标题化合物，为棕色无定形物。MS：(M+1)＝331.1；HPLC：tR＝4.070分钟。
实施例184：环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺
标题化合物按照步骤169.1中描述的类似方法制备。MS：(M+1)＝524.9；HPLC：tR＝5.05分钟。
步骤184.1：环丙烷甲酸{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-氧杂环丁烷-3-基甲基}-酰胺
标题化合物按照步骤169.2中描述的类似方法制备。MS：(M+1)＝374.0；HPLC：tR＝6.5分钟。Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.2。
步骤184.2：环丙烷甲酸[3-(4-溴-苯氧基)-氧杂环丁烷-3-基甲基]-酰胺
标题化合物按照步骤169.3中描述的类似方法制备。MS：(M+1)＝326/328.0；HPLC：tR＝5.94分钟。
步骤184.3：C-[3-(4-溴-苯氧基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲基胺
标题化合物按照步骤169.4中描述的类似方法制备。MS：(M+1)＝258/260；HPLC：tR＝4.5分钟。
步骤184.4：甲磺酸3-(4-溴-苯氧基)-氧杂环丁烷-3-基甲酯
在100mL烧瓶中，将3.7g(～60％，8mmol)2-(4-溴-苯氧基)-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇的50mL干燥THF溶液在氮气下用400mg(10mmol)氢化钠(～60％，在矿物油中)处理。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在1小时内用0.6mL(7.7mmol)甲磺酰氯溶液分四份处理。搅拌1小时后，加入460mg(11.5mmol)氢化钠(～60％，在矿物油中)并且将混合物再搅拌1小时。然后分5份加入1.2mL(15.4mmol)甲磺酰氯并且将混合物在室温下搅拌2.5天。将混合物过滤并且将固体用CH2Cl2洗涤。将滤液转移到分液漏斗中并且用NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。将粗产物通过色谱纯化(40g硅胶，Combiflash Companion(Isco Inc.))，应用100％CH2Cl2至CH2Cl2/乙醇9∶1的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发，留下标题化合物，为无色粉末。MS：(M-1)＝335/337；HPLC：tR＝6.24分钟。
步骤184.5：2-(4-溴-苯氧基)-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇
在250mL烧瓶中装入在80mL干燥的THF中的8.82g(16.1mmol)2-乙酰氧基甲基-2-(4-溴-苯氧基)-丙二酸二乙酯并且在冰浴中冷却。然后在2小时内分7份加入硼氢化锂1.6g(69.8mmol)。然后将混合物在冰冷却下搅拌6小时，然后在室温下搅拌10小时。在室温下加入更多硼氢化锂0.6g，并且将反应混合物再搅拌3小时。将产生的混合物过滤并且用CH2Cl2洗涤，并且将滤液蒸发。将残留物(浑浊的油状物)在冷却下用EtOAc处理(放热的)并且搅拌。将沉淀物过滤并用己烷洗涤。将固体重新悬浮于CH2Cl2中，然后加入己烷并且将悬浮液搅拌数分钟并且过滤。将固体用己烷洗涤，干燥，得到粗制标题化合物，将其应用而无需进一步纯化。MS：(M-1)＝275/277；HPLC：tR＝4.6分钟。
步骤184.6：2-乙酰氧基甲基-2-(4-溴-苯氧基)-丙二酸二乙酯
将6g(16.3mmol)2-(4-溴-苯氧基)-2-羟基甲基-丙二酸二乙酯的70mL吡啶溶液在氩气和室温下用1.537mL(16.27mmol)乙酸酐处理，并且在室温下搅拌2.5天。将吡啶蒸发并且将残留物在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。获得标题化合物，为棕色油状物。MS：(M+I)＝403/405.0；HPLC：tR＝7.2分钟。Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.6。
步骤184.7：2-(4-溴-苯氧基)-2-羟基甲基-丙二酸二乙酯
在100mL烧瓶中装入在15mL乙醇和10mL水中的18g(48.9mmol)2-(4-溴-苯氧基)-丙二酸二乙酯、360mg(4.29mmol)NaHCO3。在搅拌下以温度维持在30℃的速度滴加甲醛水溶液(37％，3.8mL，51mmol)。加入完成后，将混合物搅拌4小时。将溶剂蒸发并且将残留物用EtOAc研磨并且过滤。将滤液蒸发并且将残留物通过色谱纯化(80g硅胶，CombiflashCompanion(Isco Inc.))，应用己烷/EtOAc 9∶1至7∶3的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发，留下标题化合物，为无色油状物。MS：(M+1)＝361/363；HPLC：tR＝6.53分钟。
步骤184.8：2-(4-溴-苯氧基)-丙二酸二乙酯
在20mL(115mmol)氯丙二酸二乙酯的200mL乙腈溶液中加入K2CO3(39.8g，288mmol)和4-溴苯酚(21.4g，121mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物过滤并且将溶剂蒸发。将残留物通过色谱纯化(80g硅胶，Combiflash Companion(Isco Inc.))，应用己烷/CH2Cl2 7∶3至1∶1的梯度洗脱。将纯的级分合并并且将溶剂蒸发，留下标题化合物，为无色油状物。HPLC：tR＝7.1分钟。Rf(己烷/CH2Cl2 7∶3)＝0.14。
实施例185：软胶囊剂
5000个软明胶胶囊，每个胶囊包含作为活性成分的0.05g上述实施例中提及的式I化合物之一，其制备如下：
组成
活性成分            250g
Lauroglycol         2L
制备方法：将粉末状的活性成分悬浮于(丙二醇月桂酸酯，S.A.，Saint Priest，法国)中，并且在湿法粉碎机中磨碎，以产生粒径约1至3μm。然后应用胶囊填充机将0.419g每份混合物引入到软明胶胶囊中。
实施例186：包含式I化合物的片剂
包含作为活性成分的100mg实施例1至32的式I化合物中的任何一种的片剂是用以下组合物制备的，标准方法如下：
组成
活性成分            100mg
结晶乳糖            240mg
Avicel              80mg
PVPPXL              20mg
Aerosil             2mg
硬脂酸镁            5mg
           -----------------
                    447mg
制备：将活性成分与载体物质混合并且通过压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压片。
Figure A20088001565302591
是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，Germany)。
Figure A20088001565302592
是二氧化硅(Degussa，Germany)。
实施例187：生物学分析
在以上提及的试验系统中用下表中给出的激酶进行试验，可以获得下列IC50数据：
  实施例化合物   IC50(μm)PI3K-α
  1   0.003
  5   0.001638
  6   0.003
  7   0.014
  8   0.006
  9   0.854
  10   0.118
  11   0.372
  14   0.039
  16   0.135
  17   0.053
  实施例化合物   IC50(μm)PI3K-α
  18   0.0095
  19   0.12
  20   0.122
  21   0.292
  27   0.0014
  28   0.012
  29   0.007
  30   0.0023
  31   0.0045
  32   0.0049
Figure A20088001565302601
Figure A20088001565302621
Figure A20088001565302631
Figure A20088001565302641
Figure A20088001565302651
Figure A20088001565302661
序列表
<110>诺瓦提斯公司
<120>作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的3，6-二取代的-咪唑并[1，2-B]哒嗪和3，5-二取代
的-吡唑并[1，5-A]嘧啶
<130>ON/4-50901P1
<160>21
<170>PatentIn版本3.3
<210>1
<211>28
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>1
cgagaatatg atagattata tgaagaat                                       28
<210>2
<211>30
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>2
tggtttaatg ctgttcatac gtttgtcaat                                     30
<210>3
<211>76
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>3
gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctac gaaggagata tacatatgcg agaatatgat    60
agattatatg aagaat                                                    76
<210>4
<211>66
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>4
taccataatt ccaccaccac caccggaaat tccccctggt ttaatgctgt tcatacgttt    60
gtcaat                                                               66
<210>5
<211>26
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>5
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<210>6
<211>26
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>6
gttcaatgca tgctgtttaa ttgtgt                                         26
<210>7
<211>63
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>7
gggggaattt ccggtggtgg tggtggaatt atggtactag tggaatgttt actaccaaat    60
gga                                                                  63
<210>8
<211>56
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>8
agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc gttcaatgca tgctgtttaa ttgtgt        56
<210>9
<211>61
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>9
gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc    60
c                                                                    61
<210>10
<211>42
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>10
gctagcatgc gagaatatga tagattatat gaagaatata cc                       42
<210>11
<211>45
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>11
gcctccacca cctccgcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc                    45
<210>12
<211>42
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>12
tactagtccg cctccaccac ctccgcctcc accacctccg cc                       42
<210>13
<211>54
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>13
actgaagcat cctcctcctc ctcctcctgg tttaatgctg ttcatacgtt tgtc          54
<210>14
<211>57
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>14
agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc agatctgtag tctttccgaa ctgtgtg       57
<210>15
<211>61
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>15
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c                                                                    61
<210>16
<211>45
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>16
tcctcctcct cctcctcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc             45
<210>17
<211>26
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>17
atgccccctg gggtggactg ccccat                                  26
<210>18
<211>26
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>18
ctactgcctg ttgtctttgg acacgt                                  26
<210>19
<211>53
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>19
attaaaccag gaggaggagg aggaggaccc cctggggtgg actgccccat gga    53
<210>20
<211>56
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>20
agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc ctgcctgttg tctttggaca cgttgt        56
<210>21
<211>61
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>21
gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc    60
c                                                                    61

Claims (20)

1.给需要该治疗的温血动物治疗性和/或诊断性治疗一种或多种疾病或障碍的方法，其中疾病或障碍对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的一种或多种激酶的抑制具有响应，该方法包括给所述的温血动物施用有效治疗所述疾病或障碍的量的一种或多种式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐，
Figure A2008800156530002C1
其中
或者X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环中的两个共轭双键，条件是第一个所述的键开始于X＝C或Y＝C；
并且每个R1和R2彼此独立地是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基。
2.权利要求1的方法，其中所治疗的温血动物是人类。
3.权利要求1的方法，其中式I化合物是式IB化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐，
Figure A2008800156530002C2
其中R1和R2如权利要求1所定义的。
4.权利要求1的方法，其中所治疗的疾病是选自增殖性疾病的疾病，其选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤或头颈肿瘤、瘤形成特别是上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌或白血病或考登综合征、莱尔米-杜伯斯病和Bannayan-Zonana综合征。
5.权利要求1的方法，其中在式I化合物的定义中，
未取代的或取代的杂环基是选自下列的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、呋咱基、吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、吡咯并-嘧啶基、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基、吡咯并-吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure A2008800156530003C1
啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自以下在取代的芳基中提及的那些；
并且未取代的或取代的芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，其是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基优选独立地选自C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁唑或噻唑]-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、噁唑或哒嗪是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；卤素-C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基]-C1-C7-烷基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤素-C1-C7-烷基；(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基和/或环醚基团，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，并且每个环醚基团是未取代的或者在与所述的C1-C7-烷氧基连接的相同碳原子上被取代基取代，所述的取代基独立地选自吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷羰基氨基、N-单-和/或N，N-二-C3-C7-环烷羰基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-卤素-烷羰基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基，其中N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基的烷基是未取代的或者被芳基特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基和/或卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基取代，卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤素-C1-C7-烷基；羟基-C2-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基；氨基-C2-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中C6-C14-芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；C3-C8-环烷氧基；吡啶羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；吡啶基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；羧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基；吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑烷基氧基、吡咯烷基氧基、吡啶基氧基、哌啶基氧基、氧代哌啶基氧基、哌嗪基氧基、三唑基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、S-氧代硫代吗啉基氧基、苯并咪唑基氧基、吡咯并-嘧啶基氧基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氧基，其通过环碳与“氧基”键合，并且各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是1至3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；吡咯基氨基、呋喃基氨基、噻吩基氨基、咪唑基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑烷基氨基、吡咯烷基氨基、吡啶基氨基、哌啶基氨基、氧代哌啶基氨基、哌嗪基氨基、三唑基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、S-氧代硫代吗啉基氨基、苯并咪唑基氨基、吡咯并-嘧啶基氨基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氨基，其通过环碳与“氨基”键合，并且各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基；C1-C7-烷基硫代；卤素-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷-磺酰基；C3-C8-环烷基-磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基硫代；苯基-或萘基硫代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘基硫代；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；未取代的或取代的苯甲酰基，其中取代基是一个或多个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-亚烷基二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基、苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，其各自是未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代，C3-C8-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基取代的苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基]-氨基磺酰基；未取代的或取代的杂环基，选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素-C1-C7-烷基和/或氰基取代的吡啶基、吡咯烷基、氧代-吡咯烷基、哌啶基、氧代-哌啶基、N-C1-C7-烷基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基、噻唑基、苯基噻唑基、三唑基、氨基甲酰基-三唑基、吡唑基、卤素-C1-C7烷基-吡唑基、卤素苯基-吡唑基、嘧啶-(2-、4-或5-)基、苯并咪唑基、C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基、吡咯并-嘧啶基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基、未取代的或者被1或2个独立地选自C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基的取代基取代的1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，该杂环基通过环氮原子或通过环碳键合，并且是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基。
6.式IA化合物或其N-氧化物、溶剂化物和/或其盐，
Figure A2008800156530009C1
其中
R1和R2彼此独立地是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；条件是化合物不同于式IA化合物，其中每个R1和R2是未取代的4-吡啶基，或者不同于式IA化合物，其中R1是4-吡啶基并且R2是吗啉代。
7.权利要求6的式IA化合物或其N-氧化物、溶剂化物和/或其盐，其中R1和R2中至少一个是取代的芳基或者取代的杂环基或者2-或3-吡啶基，同时另一个选自未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂环基。
8.权利要求7的式IA化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其盐，其中未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂环基定义如下：
未取代的或取代的杂环基是选自下列的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、呋咱基、吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、吡咯并-嘧啶基、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基、吡咯并-吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure A2008800156530010C1
啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自以下在取代的芳基中提及的那些；
并且未取代的或取代的芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，其是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基优选独立地选自C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁唑或噻唑]-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、噁唑或哒嗪是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；卤素-C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基]-C1-C7-烷基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤素-C1-C7-烷基；(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基和/或环醚基团，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，并且每个环醚基团是未取代的或者在与所述的C1-C7-烷氧基连接的相同碳原子上被取代基取代，所述的取代基独立地选自吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷羰基氨基、N-单-和/或N，N-二-C3-C7-环烷羰基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-卤素-烷羰基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基，其中N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基的烷基是未取代的或者被芳基特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基和/或卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基取代，卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤素-C1-C7-烷基；羟基-C2-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基；氨基-C2-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中C6-C14-芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；C3-C8-环烷氧基；吡啶羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中芳基是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；吡啶基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；羧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基；吡咯基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑烷基氧基、吡咯烷基氧基、吡啶基氧基、哌啶基氧基、氧代哌啶基氧基、哌嗪基氧基、三唑基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、S-氧代硫代吗啉基氧基、苯并咪唑基氧基、吡咯并-嘧啶基氧基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氧基，其通过环碳与“氧基”键合，并且各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是1至3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；吡咯基氨基、呋喃基氨基、噻吩基氨基、咪唑基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑烷基氨基、吡咯烷基氨基、吡啶基氨基、哌啶基氨基、氧代哌啶基氨基、哌嗪基氨基、三唑基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、S-氧代硫代吗啉基氨基、苯并咪唑基氨基、吡咯并-嘧啶基氨基或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基氨基，其通过环碳与“氨基”键合，并且各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基优选是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基；C1-C7-烷基硫代；卤素-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷-磺酰基；C3-C8-环烷基-磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基硫代；苯基-或萘基硫代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘基硫代；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；未取代的或取代的苯甲酰基，其中取代基是一个或多个独立地选自下列的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-亚烷基二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基、苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，其各自是未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代，C3-C8-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基取代的苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基]-氨基磺酰基；未取代的或取代的杂环基，选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、未取代的或者被C1-C7-烷氧基、卤素-C1-C7-烷基和/或氰基取代的吡啶基、吡咯烷基、氧代-吡咯烷基、哌啶基、氧代-哌啶基、N-C1-C7-烷基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基、噻唑基、苯基噻唑基、三唑基、氨基甲酰基-三唑基、吡唑基、卤素-C1-C7烷基-吡唑基、卤素苯基-吡唑基、嘧啶-(2-、4-或5-)基、苯并咪唑基、C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基、吡咯并-嘧啶基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基、未取代的或者被1或2个独立地选自C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基的取代基取代的1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，该杂环基通过环氮原子或通过环碳键合，并且是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基、卤素苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代的苯基磺酰基、哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或者S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、未取代的或者其中取代基是一个或多个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基的取代的苯磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、氰基和硝基。
9.权利要求6的式IA化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其盐，其中
R1和R2彼此独立地是苯基、吡啶基特别是3-吡啶基或吡咯并[2，3-b]吡啶基，其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基；卤素-C1-C7-烷基；呋喃基；吡咯基；噻吩基；未取代的或氰基-取代的吡啶基；吗啉基；硫代吗啉基；S-氧代-硫代吗啉基；S，S-二氧代-硫代吗啉基；羟基；C1-C7-烷氧基特别是甲氧基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素-C1-C7-烷基和/或环醚基团，例如环氧乙烷基或氧杂环丁烷基，特别是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，并且每个环醚基团是未取代的或者在与所述的C1-C7-烷氧基连接的相同碳原子上被取代基取代，所述的取代基独立地选自吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷羰基氨基、N-单-和/或N，N-二-C3-C7-环烷羰基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-卤素-烷羰基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基，其中N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基的烷基是未取代的或者被芳基特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基和/或卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基取代，卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基；羟基-C2-C7-烷氧基；氨基-C2-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基；未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌啶基氧基；卤素；氨基；苯基-C1-C7-烷基氨基；未取代的或苯基-取代的噻唑基氨基；C1-C7-烷酰基；羧基、C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；C1-C7-烷磺酰基和氨磺酰基，条件是如果R1和R2中的一个是4-吡啶基，那么另一个是苯基、3-吡啶基、2-吡啶基或吡咯并[2，3-b]吡啶基，其是未取代的或者优选如以上定义的被取代，或者另一个是4-吡啶基，其如以上定义的被取代。
10.权利要求6的式IA化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐，其中
R1是1H-吡咯-2-基)-苯基、4-呋喃-3-基-苯基、4-噻吩-3-基-苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、6-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-3-基、4-氨基甲酰基苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-(2-氰基吡啶-5-基)-苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基、6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基、6-苄基氨基-吡啶-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-[N-(2-吗啉-4-基-乙基)]苯甲酰胺、4-[3-氟-N-(2-吗啉-4-基-乙基)]苯甲酰胺，
并且
R2是2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、3-氨基甲酰基-4-甲氧基羰基甲氧基-苯基、5-乙氧基羰基-4-甲氧基-苯基、3-乙酰基-4-(2-羟基乙氧基)-苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基-4-甲氧基羰基甲氧基-苯基、4-氨磺酰基-苯基或6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基；4-[3-(环丙基羰基氨基)-丙氧基]苯基、2-[3-(环丙基羰基氨基)-丙氧基]吡啶-5-基、3-[苯氧基甲基-4-基]-氧杂环丁烷-3-基胺、环丙烷甲酸[3-(苯氧基甲基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基]-酰胺、N-[3-(苯氧基甲基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基]-异丁酰胺、环丙烷甲酸[3-(苯氧基甲基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基甲基]-酰胺、C-[3-(苯氧基甲基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲基胺、环丙烷甲酸((3-苯氧基-4-基)-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺。
11.权利要求6的式IA化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐，其选自下列名称的化合物：
3，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酰胺；
5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
4-[3-(4-氨基甲酰基苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酰胺；
5-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯；
4-[6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酰胺；
{2-氨基甲酰基-4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙酸甲酯；
5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-吡啶-2-腈；
5-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
(3-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-[5-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
4-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-苯甲酰胺；
5-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟-甲基-吡啶-2-基胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-呋喃-3-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡咯-2-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(3-{4-[6-(4-氨基甲酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-噻吩-3-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-{3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
5-[3-(6-氟-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
5-{3-[6-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
5-{3-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
5-[3-(6-苄基氨基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟-甲基-吡啶-2-基胺；
5-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
5-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-醇；
5-[3-(4-乙磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟-甲基-吡啶-2-基胺；
5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-基胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
(3-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
5-{3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡嗪-2-基胺；
5-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
(3-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-三氟甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
5-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
5-{3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-三氟甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
N-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
5-[6-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
6-(4-甲氧基-苯基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
5-[6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸甲酯；
N-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-异丁酰胺；
N-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-三氟甲基-5-[3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-吡啶-2-基胺；
(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-三氟甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
5-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
N-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-异丁酰胺；
环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；
5-{6-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
N-(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-异丁酰胺；
环丙烷甲酸(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-酰胺；
N-(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-乙酰胺；
5-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-三氟甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
N-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-三氟甲氧基-苯氧基}-丙基)-异丁酰胺；
环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-酰胺；
5-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡嗪-2-基胺；
5-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基胺；
5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基胺；
(2-{5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-(2-氨基-乙基)-5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1H-吡啶-2-酮；
N-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
5-{3-[4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
5-{6-[4-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
N-(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙基)-乙酰胺；
5-[6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
6-(3-甲氧基-苯基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
5-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-嘧啶-2-基胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
1-(4-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
N-(4-N-二甲基乙酰基-苄基)-4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
N-(4-乙酰基-苄基)-4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
N-(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙基)-异丁酰胺；
{5-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-甲基-胺；
5-{3-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
1-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-吡咯烷-2-酮；
1-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-吡咯烷-2-酮；
1-(3-{2-氟-4-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-吡咯烷-2-酮；
5-{6-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-苯甲酸；
1-(2-{2-氟-4-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-苯基}-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
5-{3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
1-(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮；
5-[3-(4-乙烯磺酰基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
5-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙磺酰基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-苯基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-苯基}-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-氟-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸；
1-(2-{2-甲氧基-4-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮；
1-[2-(2-甲氧基-4-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙磺酰基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2-酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-苯基}-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯基}-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-(4-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯磺酰胺；
4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯基}-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
5-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；
环丙烷甲酸(3-{4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；
5-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲唑-5-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-甲氧基-苯基}-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯磺酰胺；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
环丙烷甲酸(3-{4-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；
环丙烷甲酸(3-{4-[3-(5-氨基-吡嗪-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
5-{3-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲唑-5-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
5-{3-[4-(3-氨基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
环丙烷甲酸(3-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；
5-{3-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
2-(4-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-(4-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-{6-[4-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸甲酯；
5-{3-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-(2-咪唑-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-氟-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-氟-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-乙基]-3-氟-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
5-(6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-氟-N-(2-咪唑-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
环丙烷甲酸(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-5-氟-2-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-5-氟-2-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-乙基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-5-氟-N-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；
4-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-咪唑烷-2-酮；
5-{6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
5-{6-[3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
N-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基甲基)-异丁酰胺；
{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-甲醇；
5-{6-[4-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
5-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺；
(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯；
5-{3-[4-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
(3-{5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
5-{6-[6-(3-氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
环丙烷甲酸(3-{5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-酰胺；
6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(1-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄基}-哌啶-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；
(1-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄基}-哌啶-4-基)-氮杂环庚烷-1-基-甲酮；和
(1-{4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄基}-哌啶-4-基)-哌啶-1-基-甲酮。
12.给需要该治疗的温血动物治疗性和/或诊断性治疗一种或多种疾病或障碍的方法，其中疾病或障碍对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的一种或多种激酶的抑制具有响应，该方法包括给所述的温血动物施用有效治疗所述疾病或障碍的量的一种或多种权利要求6中所述的式IA化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐。
13.给需要该治疗的温血动物治疗性和/或诊断性治疗一种或多种疾病或障碍的方法，其中疾病或障碍对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的一种或多种激酶的抑制具有响应，该方法包括给所述的温血动物施用有效治疗所述疾病或障碍的量的一种或多种权利要求11中所述的式IA化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐。
14.药物组合物，该药物组合物包含权利要求6的式IA化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐，以及至少一种可药用载体物质。
15.式IB化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其盐，
其中
R1是苯基、吡啶基或吡咯并[2，3-b]吡啶基，它们各自被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、未取代的或氰基取代的吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C2-C7-烷氧基、氨基-C2-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌啶基氧基、氨基、苯基-C1-C7-烷基氨基、未取代的或苯基-取代的噻唑基氨基、C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、氨磺酰基，并且，在取代的吡啶基或吡咯并[2，3-b]吡啶基的情况中，选自卤素，特别是氟或氯，并且
R2是苯基或吡啶基，它们各自被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、未取代的或氰基取代的吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、C1-C7-烷氧基、羟基-C2-C7-烷氧基、氨基-C2-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、未取代的或C1-C7-烷基-取代的哌啶基氧基、氨基、苯基-C1-C7-烷基氨基、未取代的或苯基-取代的噻唑基氨基、C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-C7-烷磺酰基、氨磺酰基，并且，在取代的吡啶基的情况中，选自羟基和卤素。
16.权利要求15的式IB化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其盐，其中
R1是1H-吡咯-2-基)-苯基、4-呋喃-3-基-苯基、4-噻吩-3-基-苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、6-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-3-基、4-氨基甲酰基苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-(2-氰基吡啶-5-基)-苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基、6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基、6-苄基氨基-吡啶-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，
并且
R2是2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基苯基、3-氨基甲酰基-4-甲氧基羰基甲氧基-苯基、5-乙氧基羰基-4-甲氧基-苯基、3-乙酰基-4-(2-羟基乙氧基)-苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基-4-甲氧基羰基甲氧基-苯基、4-氨磺酰基-苯基或6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基。
17.式IB化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其(优选可药用)盐，其选自下列名称的化合物：
(3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基胺；和
4-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-苯甲酰胺。
18.给需要该治疗的温血动物治疗性和/或诊断性治疗一种或多种疾病或障碍的方法，其中疾病或障碍对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的一种或多种激酶的抑制具有响应，该方法包括给所述的温血动物施用有效治疗所述疾病或障碍的量的一种或多种权利要求15中所述的式IB化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐。
19.药物组合物，该药物组合物包含权利要求15的式IB化合物和/或其N-氧化物、溶剂化物和/或其可药用盐，以及至少一种可药用载体物质。
20.制备权利要求6的式IA化合物或权利要求15的式IB化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物，
Figure A2008800156530032C1
其中
X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环内的两个共轭双键，条件是第一个所述的键从X＝C或Y＝C开始；
并且
L1和L2彼此独立地是卤素或三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下，与式III的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应，
R1，2-D    (III)
其中R1，2是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，或者是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，或者
b)将式IV化合物
Figure A2008800156530032C2
其中
X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环内的两个共轭双键，条件是第一个所述的键从X＝C或Y＝C开始；
并且R1是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；
并且
L2是卤素或三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下，与式V的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应，
R2-D            (V)
其中R2是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，或者是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，或者
c)将式VI化合物，
Figure A2008800156530033C1
其中
X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环内的两个共轭双键，条件是第一个所述的键从X＝C或Y＝C开始；
并且R2是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；
并且
L1是卤素或三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下，与式VII的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应，
R1-D    (VII)
其中R1是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，或者是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，或者
d)将式VIII化合物，
Figure A2008800156530034C1
其中
X是N并且Y是C，或者X是C并且Y是N，
虚线环表示5元环内的两个共轭双键，条件是第一个所述的键从X＝C或Y＝C开始；
R2是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，或者是-Sn(alk)3，其中alk是烷基；
在交叉偶联条件下，与式IX化合物反应，
R1-L1         (IX)
其中
L1是卤素或三氟甲磺酰基氧基，并且
R1是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基；
并且，如果需要的话，可以将根据上述反应a)至d)中的任一反应可获得的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可获得的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可获得的式I异构体中分离。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103864800A (zh) * 2014-04-03 2014-06-18 定陶县友帮化工有限公司 6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
CN104350055A (zh) * 2012-03-30 2015-02-11 新加坡科技研究局 作为mnk1和mnk2调节剂的二环杂芳基衍生物及其用途
CN105517552A (zh) * 2013-09-06 2016-04-20 莱西肯医药有限公司 基于咪唑并[1,2-b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
CN108186644A (zh) * 2018-01-24 2018-06-22 重庆莱契科技有限公司 化合物的用途
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
CN111333655A (zh) * 2020-04-13 2020-06-26 武汉工程大学 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN114206332A (zh) * 2019-06-04 2022-03-18 艾库斯生物科学有限公司 2,3,5-三取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200911798A (en) 2007-08-02 2009-03-16 Amgen Inc PI3 kinase modulators and methods of use
AU2008343813B2 (en) 2007-12-19 2012-04-12 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
ES2548135T3 (es) 2008-05-13 2015-10-14 Novartis Ag Heterociclos condensados que contienen nitrógeno y composiciones de los mismos como inhibidores de quinasa
FR2939134A1 (fr) * 2008-12-01 2010-06-04 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010108074A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
MX2011012037A (es) * 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
CN102971326A (zh) * 2010-04-28 2013-03-13 百时美施贵宝公司 咪唑并哒嗪化合物及其在癌症中的用途
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US9096605B2 (en) 2011-08-24 2015-08-04 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine derivatives as PI3 kinase inhibitors
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CN104350144B (zh) 2012-05-23 2017-08-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 获得和使用内胚层和肝细胞的组合物和方法
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
US9988386B2 (en) 2013-05-30 2018-06-05 Kata Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of diseases of abnormal angiogenesis or aberrant growth factors and uses thereof
TW201542550A (zh) 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
GB201321734D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
AU2015342883B2 (en) 2014-11-06 2020-07-02 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
SI3215511T1 (sl) 2014-11-06 2024-07-31 Bial-R&D Investments, S. A. Substituirani pirazolo(1,5-a)pirimidini in njihova uporaba pri zdravljenju zdravstvenih motenj
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
WO2016086026A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a therapeutic compound and uses thereof
JP2018510135A (ja) 2015-02-11 2018-04-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害剤としての置換ピラゾール化合物及びその使用
CN107820425B (zh) 2015-06-15 2021-08-31 Nmd制药股份公司 用于治疗神经肌肉病症的化合物
US10919875B2 (en) 2015-06-18 2021-02-16 89Bio Ltd Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
KR20180026459A (ko) 2015-06-18 2018-03-12 세파론, 인코포레이티드 1,4-치환된 피페리딘 유도체
JP2018531958A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用
AU2016344111A1 (en) 2015-10-27 2018-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
CA3002850A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
MX2018012211A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
JP7046827B2 (ja) 2016-04-06 2022-04-04 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
EP3440081A4 (en) 2016-04-06 2019-09-18 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRROLO [1,2-A] PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
US11168087B2 (en) 2016-05-05 2021-11-09 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines, substituted imidazo[1,5-b]pyridazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
US11345698B2 (en) 2016-05-05 2022-05-31 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
US11147788B2 (en) 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11591284B2 (en) 2017-12-14 2023-02-28 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) 2017-12-14 2023-08-22 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US10385028B2 (en) 2017-12-14 2019-08-20 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
RU2020124138A (ru) 2017-12-22 2022-01-24 Хиберселл, Инк. Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитолфосфаткиназы
US20210221817A1 (en) * 2018-08-31 2021-07-22 Nivien Therapeutics Compny Novel heteroaromatic compounds as potent modulators of the hippo-yap signaling pathway lats1/2 kinases
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04010441A (es) * 2002-04-23 2005-02-14 Shionogi & Co Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo.
US7550470B2 (en) * 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
JP2009502734A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
WO2007039439A1 (en) * 2005-09-27 2007-04-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
US8268809B2 (en) * 2006-09-05 2012-09-18 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
AU2007292924A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. IRAK modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
US20090286779A1 (en) * 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
EP2079744A1 (en) * 2006-10-30 2009-07-22 Novartis AG Imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
US20100041662A1 (en) * 2006-10-30 2010-02-18 Sandrine Ferrand Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2008058126A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
MX2009012066A (es) * 2007-05-09 2009-11-19 Novartis Ag Imidazopirinas sustituidas como inhibidoras de cinasa de lipido p13k.

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104350055A (zh) * 2012-03-30 2015-02-11 新加坡科技研究局 作为mnk1和mnk2调节剂的二环杂芳基衍生物及其用途
US9908886B2 (en) 2012-03-30 2018-03-06 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heterocyclic derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
CN104350055B (zh) * 2012-03-30 2019-05-31 新加坡科技研究局 作为mnk1和mnk2调节剂的二环杂芳基衍生物及其用途
US11040978B2 (en) 2012-03-30 2021-06-22 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heterocyclic derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
CN105517552A (zh) * 2013-09-06 2016-04-20 莱西肯医药有限公司 基于咪唑并[1,2-b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
CN103864800A (zh) * 2014-04-03 2014-06-18 定陶县友帮化工有限公司 6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
CN108186644A (zh) * 2018-01-24 2018-06-22 重庆莱契科技有限公司 化合物的用途
CN114206332A (zh) * 2019-06-04 2022-03-18 艾库斯生物科学有限公司 2,3,5-三取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN114206332B (zh) * 2019-06-04 2024-08-23 艾库斯生物科学有限公司 2,3,5-三取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN111333655A (zh) * 2020-04-13 2020-06-26 武汉工程大学 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用

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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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