JP5503655B2 - Trkキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン化合物 - Google Patents
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Description
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
一般式I
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
(式中、R 1 は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R 2 は、NR b R c 、(1−4C)アルキル、(1−4C)フルオロアルキル、CF 3 、(1−4C)ヒドロキシアルキル、−(1−4Cアルキル)hetAr 1 、−(1−4Cアルキル)NH(1−4Cアルキル)、hetAr 2 、hetCyc 1 、hetCyc 2 、任意選択でNHSO 2 (1−4Cアルキル)で置換されたフェニル、または、任意選択で(1−4Cアルキル)、CN、OH、CF 3 、CO 2 (1−4Cアルキル)もしくはCO 2 Hで置換された(3−6C)シクロアルキルであり、
R b は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R c は、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、hetAr 3 、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、CN、CF 3 および−O(1−4Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NR b R c は、環窒素原子を有する4員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH 2 、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NR b R c は、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、N、OおよびSO 2 から選択される第2の環ヘテロ原子または基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF 3 、(1−4C)アルキル、CO 2 (1−4Cアルキル)、CO 2 H、NH 2 、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NR b R c は、1〜2個の環窒素原子を有し、任意選択でCO 2 (1−4Cアルキル)で置換された7〜8員架橋ヘテロ環式環を形成し、
hetAr 1 は、1〜3個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、
hetAr 2 は、少なくとも1個の窒素環原子を有し、任意選択で、NおよびSから独立して選択される第2の環ヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、任意選択で、(1−4Cアルキル)、ハロゲン、−(1−4C)アルコキシ、およびNH(1−4Cアルキル)から独立して選択される、1個以上の置換基で置換され、
hetCyc 1 は、任意選択で、(1−4Cアルキル)、CO 2 HおよびCO 2 (1−4Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で置換された、炭素結合4〜6員アザ環式環であり、
hetCyc 2 は、(1−4C)アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり、
hetAr 3 は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、任意選択で、(1−4C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換された、5〜6員ヘテロアリール環であり、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF 3 およびCHF 2 から独
立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル環、または、NおよびSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、
Xは、存在しないか、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH 2 O−、または−CH 2 NR d −であり、
R d は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
R 3 は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R 4 は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH 2 、NH(1−4Cアルキル)およびCH 2 OHから独立して選択され、
nは、0、1、2、3、4、5または6である)。
(項目2)
R 2 は、NR b R c である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
NR b R c は、環窒素原子を有し、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH 2 、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換された、4員ヘテロ環式環を形成し、
あるいは、NR b R c は、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、N、OおよびSO 2 から選択される第2の環ヘテロ原子または基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF 3 、(1−4C)アルキル、CO 2 (1−4Cアルキル)、CO 2 H、NH 2 、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NR b R c は、1〜2個の環窒素原子を有し、任意選択でCO 2 (1−4Cアルキル)で置換された7〜8員架橋ヘテロ環式環を形成する、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R b は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R c は、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、hetAr 3 、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、CN、CF 3 および−O(1−4Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
R 2 は、(1−4C)アルキル、(1−4C)フルオロアルキル、CF 3 、−(1−4Cアルキル)hetAr 1 、−(1−4Cアルキル)NH(1−4Cアルキル)である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 2 は、hetAr 2 、hetCyc 1 、hetCyc 2 またはhetAr 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 2 は、任意選択でNHSO 2 (1−4Cアルキル)で置換されたフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 2 は、任意選択で、(1−4Cアルキル)、CN、OH、CF 3 、CO 2 (1−4Cアルキル)またはCO 2 Hで置換された、(3−6C)シクロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Xは、存在しないか、−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −である、項目1から8のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目10)
Xは、CH 2 O−である、項目1から8のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目11)
Xは、−CH 2 NR d −である、項目1から8のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目12)
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF 3 およびCHF 2 から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル環である、項目1から11のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目13)
Yは、フェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2−クロロ−5−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−フルオロフェニル、2−トリフルオロメチル−5−フルオロフェニル、2−ジフルオロメチル−5−フルオロフェニルまたは3−クロロ−5−フルオロフェニルである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Yは、NおよびSから選択される環ヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリール環である、項目1から11のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目15)
Yは、図Ia
の絶対配置を有する、項目1から14のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目16)
R 3 は、Hである、項目1から15のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目17)
塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R 1 は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R 2 は、NR b R c であり、
NR b R c は、環窒素原子を有する4員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH 2 、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NR b R c は、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、N、OおよびSO 2 から選択される第2の環ヘテロ原子または基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF 3 、(1−4C)アルキル、CO 2 (1−4Cアルキル)、CO 2 H、NH 2 、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF 3 およびCHF 2 から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Xは、存在しないか、−CH 2 −、または−CH 2 CH 2 −であり、
R 3 は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R 4 は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH 2 、NH(1−4Cアルキル)およびCH 2 OHから独立して選択され、
nは、0、1、または2である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R 1 は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R 2 は、NR b R c であり、
NR b R c は、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、N、OおよびSO 2 から選択される第2の環ヘテロ原子または基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF 3 、(1−4C)アルキル、CO 2 (1−4Cアルキル)、CO 2 H、NH 2 、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF 3 およびCHF 2 から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Xは、−CH 2 −であり、
R 3 は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R 4 は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH 2 、NH(1−4Cアルキル)およびCH 2 OHから独立して選択され、
nは、0、1、または2である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
NR b R c により形成された前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、F、NH 2 、CO 2 H、CO 2 Et、NHCO 2 C(CH 3 ) 3 、CF 3 、メチル、エチル、イソプロピル、CO 2 C(CH 3 ) 3 およびオキソから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、項目19に記載の化合物。
(項目21)
NR b R c は、5〜6員アザ環式環を形成する、項目20に記載の化合物。
(項目22)
Yは、任意選択で1個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
Yは、任意選択で1個または2個のフッ素原子で置換されたフェニルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R 1 は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R 2 は、NR b R c であり、
NR b R c は、環窒素原子を有する4員ヘテロ環式環を形成し、前記環は、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH 2 、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換され、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF 3 およびCHF 2 から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Xは、−CH 2 −であり、
R 3 は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R 4 は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH 2 、NH(1−4Cアルキル)およびCH 2 OHから独立して選択され、
nは、0、1、または2である、項目18に記載の化合物。
(項目25)
NR b R c により形成されたヘテロ環式環は、任意選択で、F、OH、メチル、OMe、OC(=O)C(CH 3 ) 2 、NH 2 、−NHC(=O)OC(CH 3 ) 3 およびCH 2 OHから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、項目24に記載の化合物。
(項目26)
Yは、任意選択で1個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
Yは、任意選択で1個または2個のフッ素原子で置換されたフェニルである、項目26
に記載の化合物。
(項目28)
nは、0または1である、項目18から27のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目29)
R 3 は、水素である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 1 は、水素である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
項目1から30のうちのいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目32)
哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはクルーズ・トリパノソーマ感染を処置するための方法であって、治療上有効な量の項目1から30のうちのいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目33)
哺乳動物における骨溶解疾患を処置するための方法であって、治療上有効な量の項目1から30のうちのいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目34)
哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはクルーズ・トリパノソーマ感染の処置における使用のための、項目1から30のうちのいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目35)
哺乳動物における骨溶解疾患の処置における使用のための、項目1から30のうちのいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
項目1に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
(a)式I(式中、R 2 は、NR b R c である)の化合物の場合、式II
の対応する化合物を、式HNR b R c を有する化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させること、または、
(b)式I(式中、R 2 は、NR b R c であり、R b は、Hである)の化合物の場合、式IIの対応する化合物を、式O=C=N−R c を有する化合物と反応させること、または、
(c)式I(式中、R 2 は、hetAr 2 、または任意選択でNHSO 2 (1−4Cアルキル)で置換されたフェニル環である)の化合物の場合、式IIの対応する化合物を、式HOC(=O)R 2 を有する対応する化合物と、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させること、または、
(d)式I(式中、R 2 は、(1−4C)アルキル、(1−4C)フルオロアルキル、CF 3 、(1−4C)ヒドロキシアルキル、または任意選択で(1−4Cアルキル)、CN、OH、CF 3 、CO 2 (1−4Cアルキル)またはCO 2 Hで置換された(3−6C)シクロアルキルである)の化合物の場合、式IIの対応する化合物を、式(R 2 CO) 2 Oを有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させることと、
所望により任意の保護基を除去もしくは付加し、所望により塩を形成することと、を含むプロセス。
(式中、R1は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R2は、NRbRc、(1−4C)アルキル、(1−4C)フルオロアルキル、CF3、(1−4C)ヒドロキシアルキル、−(1−4Cアルキル)hetAr1、−(1−4Cアルキル)NH(1−4Cアルキル)、hetAr2、hetCyc1、hetCyc2、任意選択でNHSO2(1−4Cアルキル)で置換されたフェニル、または、任意選択で(1−4Cアルキル)、CN、OH、CF3、CO2(1−4Cアルキル)もしくはCO2Hで置換された(3−6C)シクロアルキルであり、
Rbは、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
Rcは、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、hetAr3、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、CN、CF3および−O(1−4Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NRbRcは、環窒素原子を有する4員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH2、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NRbRcは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で第2の環ヘテロ原子またはN、OおよびSO2から選択される基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF3、(1−4C)アルキル、CO2(1−4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NRbRcは、1〜2個の環窒素原子を有し、任意選択でCO2(1−4Cアルキル)で置換された7〜8員架橋ヘテロ環式環を形成し、
hetAr1は、1〜3個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、
hetAr2は、少なくとも1個の窒素環原子を有し、任意選択で、NおよびSから独立して選択される第2の環ヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、任意選択で、(1−4Cアルキル)、ハロゲン、−(1−4C)アルコキシ、およびNH(1−4Cアルキル)から独立して選択される、1個以上の置換基で置換され、
hetCyc1は、任意選択で、(1−4Cアルキル)、CO2HおよびCO2(1−4Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で置換された、炭素結合4〜6員アザ環式環であり、
hetCyc2は、(1−4C)アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり、
hetAr3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、任意選択で、(1−4C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換された、5〜6員ヘテロアリール環であり、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル環、または、NおよびSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、
Xは、存在しないか、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2O−、または−CH2NRd−であり、
Rdは、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
R3は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R4は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH2、NH(1−4Cアルキル)およびCH2OHから独立して選択され、
nは、0、1、2、3、4、5または6である)を提供する。
(i)NRbRcは、環窒素原子を有し、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH2、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換された、4員ヘテロ環式環を形成し、あるいは、
(ii)NRbRcは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で第2の環ヘテロ原子またはN、OおよびSO2から選択される基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF3、(1−4C)アルキル、CO2(1−4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、あるいは、
(iii)NRbRcは、1〜2個の環窒素原子を有し、任意選択でCO2(1−4Cアルキル)で置換された7〜8員架橋ヘテロ環式環を形成する。
(式中、R1は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R2は、NRbRcであり、
NRbRcは、環窒素原子を有する4員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH2、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NRbRcは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で第2の環ヘテロ原子またはN、OおよびSO2から選択される基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF3、(1−4C)アルキル、CO2(1−4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Xは、存在しないか、−CH2−、または−CH2CH2−であり、
R3は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R4は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH2、NH(1−4Cアルキル)およびCH2OHから独立して選択され、
nは、0、1、または2である)の化合物を含む。
(式中、R1は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R2は、NRbRcであり、
NRbRcは、環窒素原子を有する4員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH2、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Xは、−CH2−であり、
R3は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R4は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH2、NH(1−4Cアルキル)およびCH2OHから独立して選択され、
nは、0、1、または2である)の化合物を含む。
(式中、R1は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R2は、NRbRcであり、
NRbRcは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で第2の環ヘテロ原子またはN、OおよびSO2から選択される基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF3、(1−4C)アルキル、CO2(1−4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Xは、−CH2−であり、
R3は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R4は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH2、NH(1−4Cアルキル)およびCH2OHから独立して選択され、
nは、0、1、または2である)の化合物を含む。
(a)式I(式中、R2は、NRbRcである)の化合物の場合、式II
(b)式I(式中、R2は、NRbRcであり、Rbは、Hである)の化合物の場合、式IIの対応する化合物を、式O=C=N−Rcを有する化合物と反応させること、または、
(c)式I(式中、R2は、hetAr2、または任意選択でNHSO2(1−4Cアルキル)で置換されたフェニルである)の化合物の場合、式IIの対応する化合物を、式HOC(=O)R2を有する対応する化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させること、または、
(d)式I(式中、R2は、(1−4C)アルキル、(1−4C)フルオロアルキル、CF3、(1−4C)ヒドロキシアルキル、または任意選択で(1−4Cアルキル)、CN、OH、CF3、CO2(1−4Cアルキル)またはCO2Hで置換された(3−6C)シクロアルキルである)の化合物の場合、式IIの対応する化合物を、式(R2CO)2Oを有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させることと、
(e)所望により任意の保護基を除去もしくは付加し、所望により塩を形成することと、を含むプロセスを提供する。
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−フェニル尿素;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
(R)−1−(3−シアノフェニル)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(4−シアノフェニル)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
(R)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(S)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−tert−ブチル1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イルカルバメート;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−tert−ブチル1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)アゼチジン−3−イルカルバメート;
(R)−tert−ブチル4−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
tert−ブチル1−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イルカルバメート;
(R)−4−アミノ−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−3−アミノ−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)尿素;
tert−ブチル3−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート;
N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−メチル尿素;
(R)−1−tert−ブチル−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
(R)−エチル1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボキシレート;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(S)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(3R,4R)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−スルホン;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,3−diフルオロピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,3−diフルオロアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル尿素;
(R)−tert−ブチル4−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(S)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)アゼチジン−3−イルイソブチレート;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジンe−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
およびこれらの塩のうちのいずれか1つから選択される。塩の具体例には、塩酸塩およびトリフルオロアセテートが含まれる。
以下の実施例は、本発明を例示する。以下に記載の実施例において、別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏温度で記載される。試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster社、TCI社またはMaybridge社等の商業的供給業者から購入し、別段の指定がない限りさらなる精製を行わず使用した。テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM、塩化メチレン)、トルエン、およびジオキサンは、Aldrich社からSureシール容器に入ったものを購入し、受け取った状態のままで使用した。
CDI:カルボニルイミダゾール
HATU:2(1H−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
MTBE:メチルt−ブチルエーテル
TFA:トリフルオロ酢酸
ACN:アセトニトリル
IPA:イソプロピルアルコール
実施例A
TrkA ELISAアッセイ
酵素免疫測定法(ELISA)を使用して、阻害剤の存在下でのTrkAキナーゼ活性を評価した。Immulon 4HBX 384ウェルマイクロタイタープレート(Thermo品番8755)を、0.025mg/mLのポリ(Glu、Ala、Tyr;6:3:1;Sigma P3899)の溶液で被覆した。様々な濃度の試験化合物、2.5nM TrkA(Invitrogen Corp.製、ヒスチジンタグ組み換えヒトTrkA、細胞質ドメイン)、および500μM ATPを、被覆したプレート内で、周囲温度で25分間振盪しながらインキュベートした。アッセイ緩衝液は、25mM MOPS pH 7.5、0.005%(v/v)Triton X−100および5mM MgCl2から成っていた。反応混合物は、0.1%(v/v) Tween 20を含有するPBSで洗浄することによりプレートから除去した。リン酸化反応生成物は、TMB Peroxidase Substrate System(KPL)と併せて、ホースラディッシュペルオキシダーゼに共役した0.2μg/mLのホスホチロシン特異的モノクローナル抗体(クローンPY20)を使用して検出した。1Mリン酸の添加後、発色基質の色の強さは、450nmでの吸光度から定量した。IC50値は、4変数または5変数対数曲線フィッティングを使用して計算した。
TrkAおよびTrkB Omniaアッセイ
Trk酵素選択性を、Invitrogen Corp製Omnia(商標)Kinase Assay試薬を使用して評価した。酵素(Invitrogen Corp.からのTrkAまたはTrkB)および試験化合物(様々な濃度)を、384ウェル白色ポリプロピレンプレート(Nuncカタログ番号267462)内で、周囲温度で10分間インキュベートした。次いで、Omnia Tyr Peptide #4 (TrkA用)または#5(TrkB用)およびATPを、プレートに添加した。最終濃度は以下の通りであった:酵素20nM、TrkAアッセイ用ATP500μMまたはTrkBアッセイ用ATP1mM、ペプチド基質10μM。アッセイ緩衝液は、25mM MOPS pH 7.5、0.005%(v/v) Triton X−100および5mM MgCl2から成っていた。リン酸化ペプチドの産生は、Molecular Devices FlexStation II384 マイクロプレートリーダ(励起=360nm;発光=485nm)を使用して、70分間連続的に監視した。初期速度は、進行曲線から計算した。次いで、これらの速度から、IC50値を4変数または5変数対数曲線フィッティングを使用して計算した。
ステップA:(R)−tert−ブチル2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:tert−ブチルピロリジン−1−カルボキシレート(20g、116.8mmol)および(−)スパルテイン(32.9、140mmol)のMTBE(360mL)中の溶液を−78℃に冷却し、カニューレを介してsec−BuLi(シクロヘキサン中100mL、140mmol、1.4M)を滴下により導入し、内部温度を−70℃未満に維持した。得られた溶液を−78℃で3時間撹拌し、続いて、急速に撹拌しながらZnCl2(Et2O中93.4mL、93.4mmol、1M)を滴下により添加し、内部温度を−65℃未満に維持した。得られた薄い懸濁液を−78℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた。得られた混合物に、2−ブロモ−1,4−ジフルオロベンゼン(14.5mL、128mmol)、続いてPd(OAc)2(1.31g、5.8mmol)およびt−Bu3P−HBF4(2.03g、7.0mmol)を1度に入れた。周囲温度で一晩撹拌後、10.5mLのNH4OH溶液を添加し、反応物をさらに1時間撹拌した。CELITEを通して得られたスラリーを濾過し、Et2O(1L)で洗浄した。濾液をHCl(0.5L、1M水溶液)およびブラインで洗浄した。有機層を濾過して濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで5〜10%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら精製すると、生成物(R)−tert−ブチル2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートが黄色油として得られた(23.9g、収率72%)。
ステップ1: 6−クロロ−3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製: 6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(4.95g、31.6mmol)[Combi−Blocks社から購入]を、60mLの濃硫酸に溶解し、氷浴中で冷却し、硝酸(9.9mL、158mmol)を撹拌しながら滴下により添加した。反応物を0℃で30分間、次いで周囲温度で4.5時間撹拌し、完了に至った。反応物を氷に注ぎ、得られた水性混合物を50%NaOH水溶液で中和し、次いでEtOAc(3×400mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(2×400mL)およびブライン(400mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮すると、生成物が黄色粉末として得られた(5.7g、収率91%)。
氷浴中で冷却された(R)−6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミン(調製B;6mg、0.019mmol)のDCM(0.1mL)溶液に、DCM(0.1mL)中のイソシアナトベンゼン(2.5mg、0.021mmol)を滴下により添加した。反応物を周囲温度に徐々に温め、1時間撹拌した。反応物をDCM(2mL)で希釈し、水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液=最初は50%EtOAc/ヘキサン、次いでDCM中5%MeOH)で精製すると、純粋な最終生成物が固体として得られた(5mg、60%)。MS(apci)m/z=435.2(M+H)。
(R)−6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミン(調製B;72mg、0.19mmol)のDCM(1.9mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(47mg、0.29mmol)を、周囲温度で1度に添加した。2時間撹拌後、モルホリン(34mg、0.39mmol)を1度に添加した。反応物をさらに1時間撹拌してから濃縮し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィーで5〜60%アセトニトリル/水で溶出しながら直接精製すると、(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキサミドが固体として得られた(64mg、収率77%)。MS(apci)m/z=429.1(M+H)。
氷浴中で冷却された(R)−6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミン(調製B;6mg、0.019mmol)のDCM(0.1mL)溶液に、無水酢酸(2.1mg、0.021mmol)、続いてピリジン(2mg、0.025mmol)を添加した。反応物を周囲温度に温め、1時間撹拌してから、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで5〜60%アセトニトリル/水で溶出しながら直接精製すると、(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アセトアミドが白色固体として得られた(6mg、収率81%)。MS(apci)m/z=358.2(M+H)。
反応バイアルに、(R)−6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミン(調製B;30mg、0.095mmol)、4−(メチルスルホンアミド)安息香酸(41mg、0.19mmol)、および2(1H−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(HATU;72mg、0.19mmol)を入れた。DMF(0.8mL)を混合物に添加し、溶液を作製した。反応混合物を氷浴中で10分間冷却してから、DIEA(0.05mL、0.29mmol)を滴下により添加した。添加後、反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水およびブライン(それぞれ10mL)で洗浄し、濃縮した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで5〜60%アセトニトリル/水で溶出しながら精製すると、(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミドが黄色固体として得られた(13mg、収率27%)。MS(apciネガティブ)m/z=511.4(M−H)。
氷浴中で冷却された(R)−6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミン(調製B;6mg、0.019mmol)のDCM(0.1mL)溶液に、DCM(0.1mL)中の3−シアノフェニルイソシアネート(14mg、0.095mmol)を滴下により添加した。反応物を周囲温度に徐々に温め、1時間撹拌した。反応物をDCM(2mL)で希釈し、水で洗浄し、濃縮した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで5〜85%アセトニトリル/水で溶出しながら精製すると、純粋な最終生成物が固体として得られた(3.2mg、収率37%)。MS(apci)m/z=460.2(M+H)。
実施例5に従い、3−シアノフェニルイソシアネートを4−シアノフェニルイソシアネートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=460.2(M+H)。
実施例5に従い、3−シアノフェニルイソシアネートを2,4−ジクロロフェニルイソシアネートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=503.1、505.1(M+H、M+3H)。
実施例5に従い、3−シアノフェニルイソシアネートを3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(6.5mg、収率68%)。MS(apci)m/z=503.2(M+H)。
実施例5に従い、3−シアノフェニルイソシアネートを3,5−ジクロロフェニルイソシアネートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=503.1(M+H)、505.1(M+3H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンを(S)−ピロリジン−3−オール[SUVEN Life Sciences社から購入]で置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(79mg、収率68%)。MS(apci)m/z=429.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンを(R)−ピロリジン−3−オールで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(8mg、収率77%)。MS(apci)m/z=429.2(M+H)。
(S)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(10.1mg、0.0236mmol)のメタノール(1mL)溶液に、HClをジオキサン中溶液(30μL)として添加した。30分後、反応物を濃縮すると、(S)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた。
実施例2の方法に従い、モルホリンをtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(10mg、収率76%)。MS(apci)m/z=542.2(M+H)。
(R)−6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミン(調製B;50mg、0.16mmol)のDCM(1mL)溶液に、CDI(39mg、0.24mmol)を、周囲温度で撹拌しながら1度に添加した。1時間撹拌後、アゼチジン−3−オール塩酸塩(35mg、0.32mmol)[Oakwood社から購入]を1度に添加し、続いてDIEA(83μL、0.48mmol)を添加した。アゼチジン材料からの固体粒子の解砕を補助するために、反応混合物を短時間超音波処理した。周囲温度で30分間の撹拌後、反応物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで5〜50%アセトニトリル/水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた(65mg、収率99%)。MS(apci)m/z=415.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをtert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(10mg、収率80%)。MS(apci)m/z=514.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(10mg、収率78%)。MS(apci)m/z=528.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをジメチルアミンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(8mg、収率85%)。MS(apci)m/z=387.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをtert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(10mg、収率76%)。MS(apci)m/z=542.3(M+H)。
(実施例12、10mg、0.018mmol)を、0.2mLのDCMに溶解し、続いて0.5mLの4N HCl(ジオキサン)溶液を1度に添加した。周囲温度で一晩撹拌後、反応物を濃縮すると、最終生成物の塩形態が淡黄色固体として得られた。MS(apci)m/z=442.1(M+H)。
(R)−tert−ブチル1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)アゼチジン−3−イルカルバメート(実施例14;10mg、0.019mmol)を、0.5mLのDCM中50%TFAに溶解し、周囲温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで処理し、再び濃縮すると、最終生成物の塩形態が白色固体として得られた。MS(apci)m/z=414.2(M+H)。
(R)−tert−ブチル4−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例15;10mg、0.019mmol)を、0.2mLのDCMに溶解し、続いて0.5mLの4N HCl(ジオキサン)溶液を1度に添加した。周囲温度で一晩撹拌後、反応物を濃縮すると、最終生成物の塩形態が淡黄色固体として得られた。MS(apci)m/z=428.2(M+H)。
tert−ブチル1−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イルカルバメート(実施例17;10mg、0.018mmol)を、0.1mLのDCMに溶解し、続いて0.5mLの4N HCl(ジオキサン)溶液を1度に添加した。周囲温度で一晩撹拌後、反応物を濃縮すると、最終生成物の塩形態が淡黄色固体として得られた。MS(apci)m/z=442.1(M+H)。
実施例5に従い、3−シアノフェニルイソシアネートを1−フルオロ−4−イソシアナトベンゼンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=453.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをtert−ブチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
tert−ブチル3−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(例23、10mg、0.018mmol)を0.1mL DCMに溶解し、続いて0.5mLの4N HCl(ジオキサン)溶液を1度に添加した。周囲温度で一晩撹拌後、反応物を濃縮すると、最終生成物の塩形態が淡黄色固体として得られた。MS(apci)m/z=454.1(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをピペリジン−4−オールで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=443.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをピペリジンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=427.2(M+H)。
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(4.9mg、0.011mmol)のメタノール(1mL)溶液に、HClをジオキサン中溶液(30μL)として添加した。30分後、反応物を濃縮すると、(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド塩酸塩(4.2mg、0.0091mmol、収率79%)が黄色固体として得られた。MS(apci)m/z=427.4(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをアンモニアで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=359.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをメチルアミンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=373.2(M+H)。
実施例5に従い、3−シアノフェニルイソシアネートを2−イソシアナト−2−メチルプロパンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=415.2(M+H)。
実施例5に従い、3−シアノフェニルイソシアネートを1−イソシアナト−4−メトキシベンゼンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(7.5mg、収率85%)。MS(apci)m/z=465.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをエチルピペリジン−4−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=499.2(M+H)。
実施例5に従い、3−シアノフェニルイソシアネートを5−イソシアナト−1,2,3−トリメトキシベンゼンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(3.2mg、収率32%)。MS(apci)m/z=525.2(M+H)。
実施例5にしがたい、3−シアノフェニルイソシアネートを4−イソシアナト−3,5−ジメチルイソオキサゾールで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(8.1mg、収率94%)。MS(apci)m/z=454.2(M+H)。
(R)−エチル1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(実施例31、9.2mg、0.018mmol)を、THF:MeOH:水(2:2:1v/v;0.2mL)の混合溶媒に溶解し、続いて水酸化リチウム一水和物(2.3mg、0.055mmol)を添加した。一晩周囲温度で撹拌後、反応物を水(1mL)で希釈し、10%クエン酸で酸性化し、EtOAc(3×1mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗材料を逆相カラムクロマトグラフィーで5〜55%MeOH/水で溶出しながら精製すると、最終生成物が固体として得られた。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンを2,6−ジメチルピペラジンで置き換えて調製すると、最終生成物が黄色発泡粉末として得られた(7.5mg、収率61%)。MS(apci)m/z=456.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンを(R)−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物がオフホワイトの発泡粉末として得られた(12mg、収率82%)。MS(apci)m/z=542.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンを(S)−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートで置き換えて調製すると、所望の生成物がオフホワイトの発泡粉末として得られた(10mg、収率69%)。MS(apci)m/z=542.2(M+H)。
(R)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例36;12mg、0.022mmol)を含有する反応バイアルに、0.5mLの4N HCl(ジオキサン)溶液を1度に添加した。周囲温度で4時間撹拌後、反応物を濃縮した。得られた固体残渣をエーテルで処理し、再び濃縮すると、最終生成物の塩形態が黄白色粉末として得られた。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。
実施例38の方法に従い、(R)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを、(S)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例37)で置き換えて調製した。最終生成物は、黄白色微粉末であった。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンを(3R,4R)−ピロリジン−3,4−ジオール[市販の(3R,4R)−1−ベンジルピロリジン−3,4−ジオール]のベンジル脱保護から得られる]で置き換えて調製すると、最終生成物が固体(11mg、収率92%)として得られた。MS(apci)m/z=445.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをピペリジン−4−スルホンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(10mg、収率78%)。MS(apci)m/z=477.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをピペラジン−2−オンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(10mg、収率84%)。MS(apci)m/z=442.1(M+H)。
ステップ1:6−(2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製:圧力反応管に、6−クロロ−3−ニトロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(450mg、2.27mmol)、2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン(609mg、3.40mmol、ChemBridge社から購入)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.51mL、2.95mmol)を入れ、続いて1.0mLのn−ブタノールを添加した。次いで、反応混合物を封止し、180℃で24時間撹拌した。完了後、反応物を周囲温度に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーでヘキサン中20〜50%EtOAcで溶出しながら精製すると、次のステップのための所望の生成物が得られた。
実施例13に従い、アゼチジン−3−オール塩酸塩を3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が白色固体として得られた。MS(apci)m/z=449.2(M+H)。
実施例13に従い、アゼチジン−3−オール塩酸塩を3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(20mg、収率77%)。MS(apci)m/z=435.2(M+H)。
実施例13に従い、アゼチジン−3−オール塩酸塩をアゼチジンで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(20mg、収率77%)。MS(apci)m/z=399.2(M+H)。
実施例13に従い、アゼチジン−3−オール塩酸塩を2−(メチルアミノ)エタノールで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(20mg、収率81%)。MS(apci)m/z=417.2(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンをtert−ブチル2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が固体として得られた(40mg、収率91%)。MS(apci)m/z=556.3(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンを(S)−tert−ブチル2−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレートで置き換えて調製すると、最終生成物が白色発泡粉末として得られた(42mg、収率93%)。MS(apci)m/z=570.3(M+H)。
(R)−tert−ブチル4−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例48、33.5mg、0.06mmol)を含有する反応バイアルに、1mLのTFA/DCM(1:1v/v)を添加し、周囲温度で1時間放置した。溶媒の除去後、粗油をエーテルで処理すると、生成物TFA塩が白色固体として得られた。MS(apci)m/z=456.2(M+H)。
実施例50の方法に従い、(R)−tert−ブチル4−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、(S)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例49)で置き換えて調製した。最終生成物は、微細白色固体であった。MS(apci)m/z=470.2(M+H)。
実施例13に従い、アゼチジン−3−オール塩酸塩をアゼチジン−3−イルメタノール塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた(18mg、収率53%)。MS(apci)m/z=429.2(M+H)。
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキシアミド(9.9mg、0.0231mmol)のメタノール(1mL)溶液に、HClをジオキサン中溶液(30μL)として添加した。30分後、反応物を濃縮すると、(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた(10.2mg、0.0219mmol、収率94.9%)。MS(apci)m/z=429.4(M+H)。
実施例13に従い、アゼチジン−3−オール塩酸塩を3−メトキシアゼチジン塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた(60mg、収率88%)。MS(apci)m/z=429.2(M+H)。
実施例13に従い、アゼチジン−3−オール塩酸塩を3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩で置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた(63mg、収率93%)。MS(apci)m/z=429.2(M+H)。
(R)−N−(5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド(10.2mg、0.0238mmol)のメタノール(1mL)溶液に、HClをジオキサン中溶液(30μL)として添加した。30分後、反応物を濃縮すると、(R)−N−(5−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた(8.3mg、0.0179mmol、収率75.0%)。
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド(実施例13;21.5mg、0.05mmol)をまず0.5mLのDMFに溶解し、続いて無水イソ酪酸(24mg、0.15mmol)および数滴のDIEAを添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、粗材料を濃縮し、シリカクロマトグラフィーでDCM中3〜8%MeOHで溶出しながら直接精製すると、最終生成物がベージュ色の発泡固体として得られた(12mg、収率50%)。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。
実施例4に従い、4−(メチルスルホンアミド)安息香酸を1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸で置き換えて調製すると、最終生成物が黄色固体として得られた(16mg、収率37%)。MS(apci)m/z=451.2(M+H)。
実施例4に従い、4−(メチルスルホンアミド)安息香酸を1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸で置き換えて調製した。得られた淡黄色の濃い懸濁液を真空濾過し、固体をアセトニトリルおよびエーテルで濯ぐと、純粋な生成物の第1のバッチが黄色粉末として得られた(52mg)。生成物の第2のバッチは、上記からの濃縮された濾液を、逆相クロマトグラフィーで5から60%アセトニトリル/水で溶出しながら処理することにより得られた(2つのバッチを合わせて得られた全生成物:65mg、収率91%)。MS(apci)m/z=452.3(M+H)。
実施例2の方法に従い、モルホリンを1−メチルピペラジンで置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色発泡固体として得られた(4.5mg、収率63%)。MS(apci)m/z=442.1(M+H)。
実施例13に従い、アゼチジン−3−オール塩酸塩を4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オールで置き換えて調製すると、最終生成物が黄白色固体として得られた(35mg、収率86%)。MS(apci)m/z=511.2(M+H)。
(R)−6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−アミン(調製B;50mg、0.16mmol)のDCM(1mL)溶液を氷浴中で冷却し、続いて2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(24μl、0.17mmol)およびピリジン(14μl、0.17mmol)を滴下により添加した。試薬の添加後、氷浴を取り外し、反応物を周囲温度に温めた。1時間撹拌後、反応物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで5〜70%アセトニトリル/水で溶出しながら直接精製すると、最終生成物がオフホワイトの粉末として得られた(45mg、収率69%)。MS(apci)m/z=412.3(M+H)。
Claims (35)
- 一般式I
(式中、R1は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R2は、NRbRc、(1−4C)アルキル、(1−4C)フルオロアルキル、CF3、(1−4C)ヒドロキシアルキル、−(1−4Cアルキル)hetAr1、−(1−4Cアルキル)NH(1−4Cアルキル)、hetAr2、hetCyc1、hetCyc2、任意選択でNHSO2(1−4Cアルキル)で置換されたフェニル、または、任意選択で(1−4Cアルキル)、CN、OH、CF3、CO2(1−4Cアルキル)もしくはCO2Hで置換された(3−6C)シクロアルキルであり、
Rbは、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
Rcは、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、hetAr3、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、CN、CF3および−O(1−4Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NRbRcは、環窒素原子を有する4員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH2、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NRbRcは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、N、OおよびSO2から選択される第2の環ヘテロ原子または基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF3、(1−4C)アルキル、CO2(1−4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NRbRcは、1〜2個の環窒素原子を有し、任意選択でCO2(1−4Cアルキル)で置換された7〜8員架橋ヘテロ環式環を形成し、
hetAr1は、1〜3個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、
hetAr2は、少なくとも1個の窒素環原子を有し、任意選択で、NおよびSから独立して選択される第2の環ヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、任意選択で、(1−4Cアルキル)、ハロゲン、−(1−4C)アルコキシ、およびNH(1−4Cアルキル)から独立して選択される、1個以上の置換基で置換され、
hetCyc1は、任意選択で、(1−4Cアルキル)、CO2HおよびCO2(1−4Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で置換された、炭素結合4〜6員アザ環式環であり、
hetCyc2は、(1−4C)アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり、
hetAr3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、任意選択で、(1−4C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換された、5〜6員ヘテロアリール環であり、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独
立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル環、または、NおよびSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、
Xは、存在しないか、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2O−、または−CH2NRd−であり、
Rdは、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
R3は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R4は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH2、NH(1−4Cアルキル)およびCH2OHから独立して選択され、
nは、0、1、2、3、4、5または6である)。 - R2は、NRbRcである、請求項1に記載の化合物。
- NRbRcは、環窒素原子を有し、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH2、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換された、4員ヘテロ環式環を形成し、
あるいは、NRbRcは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、N、OおよびSO2から選択される第2の環ヘテロ原子または基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF3、(1−4C)アルキル、CO2(1−4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NRbRcは、1〜2個の環窒素原子を有し、任意選択でCO2(1−4Cアルキル)で置換された7〜8員架橋ヘテロ環式環を形成する、請求項1または2に記載の化合物。 - Rbは、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
Rcは、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、hetAr3、またはフェニルであり、前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、CN、CF3および−O(1−4Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、請求項1または2に記載の化合物。 - R2は、(1−4C)アルキル、(1−4C)フルオロアルキル、CF3、−(1−4Cアルキル)hetAr1、−(1−4Cアルキル)NH(1−4Cアルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- R2は、hetAr2、hetCyc1、hetCyc2またはhetAr3である、請求項1に記載の化合物。
- R2は、任意選択でNHSO2(1−4Cアルキル)で置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2は、任意選択で、(1−4Cアルキル)、CN、OH、CF3、CO2(1−4Cアルキル)またはCO2Hで置換された、(3−6C)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Xは、存在しないか、−CH2−または−CH2CH2−である、請求項1から8のうちのいずれかに記載の化合物。
- Xは、CH2O−である、請求項1から8のうちのいずれかに記載の化合物。
- Xは、−CH2NRd−である、請求項1から8のうちのいずれかに記載の化合物。
- Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル環である、請求項1から11のうちのいずれかに記載の化合物。
- Yは、フェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2−クロロ−5−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−フルオロフェニル、2−トリフルオロメチル−5−フルオロフェニル、2−ジフルオロメチル−5−フルオロフェニルまたは3−クロロ−5−フルオロフェニルである、請求項12に記載の化合物。
- Yは、NおよびSから選択される環ヘテロ原子を有する、5〜6員ヘテロアリール環である、請求項1から11のうちのいずれかに記載の化合物。
- R3は、Hである、請求項1から15のうちのいずれかに記載の化合物。
- 塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R2は、NRbRcであり、
NRbRcは、環窒素原子を有する4員ヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH2、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
あるいは、NRbRcは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、N、OおよびSO2から選択される第2の環ヘテロ原子または基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF3、(1−4C)アルキル、CO2(1−4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Xは、存在しないか、−CH2−、または−CH2CH2−であり、
R3は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R4は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH2、NH(1−4Cアルキル)およびCH2OHから独立して選択され、
nは、0、1、または2である、請求項1に記載の化合物。 - R1は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R2は、NRbRcであり、
NRbRcは、窒素である環へテロ原子を有し、任意選択で、N、OおよびSO2から選択される第2の環ヘテロ原子または基を有する、5〜6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、ハロゲン、CF3、(1−4C)アルキル、CO2(1−4Cアルキル)、CO2H、NH2、NHC(=O)O(1−4Cアルキル)およびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Xは、−CH2−であり、
R3は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R4は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH2、NH(1−4Cアルキル)およびCH2OHから独立して選択され、
nは、0、1、または2である、請求項18に記載の化合物。 - NRbRcにより形成された前記ヘテロ環式環は、任意選択で、OH、F、NH2、CO2H、CO2Et、NHCO2C(CH3)3、CF3、メチル、エチル、イソプロピル、CO2C(CH3)3およびオキソから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、請求項19に記載の化合物。
- NRbRcは、5〜6員アザ環式環を形成する、請求項20に記載の化合物。
- Yは、任意選択で1個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである、請求項21に記載の化合物。
- Yは、任意選択で1個または2個のフッ素原子で置換されたフェニルである、請求項22に記載の化合物。
- R1は、Hまたは(1−6Cアルキル)であり、
R2は、NRbRcであり、
NRbRcは、環窒素原子を有する4員ヘテロ環式環を形成し、前記環は、任意選択で、ハロゲン、OH、(1−4Cアルキル)、(1−4C)アルコキシ、−OC(=O)(1−4Cアルキル)、NH2、−NHC(=O)O(1−4Cアルキル)、および(1−4C)ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換され、
Yは、任意選択で、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、CF3およびCHF2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Xは、−CH2−であり、
R3は、Hまたは(1−4Cアルキル)であり、
各R4は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、OH、(1−4C)アルコキシ、NH2、NH(1−4Cアルキル)およびCH2OHから独立して選択され、
nは、0、1、または2である、請求項18に記載の化合物。 - NRbRcにより形成されたヘテロ環式環は、任意選択で、F、OH、メチル、OMe、OC(=O)C(CH3)2、NH2、−NHC(=O)OC(CH3)3およびCH2OHから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている、請求項24に記載の化合物。
- Yは、任意選択で1個以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである、請求項25に記載の化合物。
- Yは、任意選択で1個または2個のフッ素原子で置換されたフェニルである、請求項26
に記載の化合物。 - nは、0または1である、請求項18から27のうちのいずれかに記載の化合物。
- R3は、水素である、請求項28に記載の化合物。
- R1は、水素である、請求項29に記載の化合物。
- 請求項1から30のうちのいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリアを含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはクルーズ・トリパノソーマ感染を処置するための組成物であって、治療上有効な量の請求項1から30のうちのいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 哺乳動物における骨溶解疾患を処置するための組成物であって、治療上有効な量の請求項1から30のうちのいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 請求項1に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
(a)式I(式中、R2は、NRbRcである)の化合物の場合、式II
(b)式I(式中、R2は、NRbRcであり、Rbは、Hである)の化合物の場合、式IIの対応する化合物を、式O=C=N−Rcを有する化合物と反応させること、または、
(c)式I(式中、R2は、hetAr2、または任意選択でNHSO2(1−4Cアルキル)で置換されたフェニル環である)の化合物の場合、式IIの対応する化合物を、式HOC(=O)R2を有する対応する化合物と、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させること、または、
(d)式I(式中、R2は、(1−4C)アルキル、(1−4C)フルオロアルキル、CF3、(1−4C)ヒドロキシアルキル、または任意選択で(1−4Cアルキル)、CN、OH、CF3、CO2(1−4Cアルキル)またはCO2Hで置換された(3−6C)シクロアルキルである)の化合物の場合、式IIの対応する化合物を、式(R2CO)2Oを有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させることと、
所望により任意の保護基を除去もしくは付加し、所望により塩を形成することと、を含むプロセス。 - 請求項1に記載の化合物であって、
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−フェニル尿素;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
(R)−1−(3−シアノフェニル)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(4−シアノフェニル)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
(R)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(S)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−tert−ブチル1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イルカルバメート;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−tert−ブチル1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)アゼチジン−3−イルカルバメート;
(R)−tert−ブチル4−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
tert−ブチル1−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン
−3−イルカルバメート;
(R)−4−アミノ−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−3−アミノ−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)尿素;
tert−ブチル3−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート;
N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−メチル尿素;
(R)−1−tert−ブチル−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
(R)−エチル1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボキシレート;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)尿素;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−
2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(S)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(3R,4R)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−スルホン;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−3−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル尿素;
(R)−tert−ブチル4−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル4−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(S)−N−(6−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イ
ミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド;
(R)−1−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルカルバモイル)アゼチジン−3−イルイソブチレート;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
およびこれらの薬学的に許容される塩
から選択される、化合物。
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JP2016147911A (ja) * | 2008-09-22 | 2016-08-18 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Trkキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン化合物 |
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