JP5933902B2 - Trkaキナーゼ阻害剤としてのピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物 - Google Patents
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Description
または、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Y−B部分およびNH−C(=X)−NH部分は、トランス立体配置にあり、ならびにR1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、B、および環Cは本明細書に定義の通りである。
または、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、環BおよびNH−C(=X)−NH部分はトランス立体配置にあり、ならびにR1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、環B、および環Cは本明細書に定義の通りである。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iで表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって:
式中、
Y−B部分およびNH−C(=X)−NH部分はトランス立体配置にあり;
R a 、R b 、R c およびR d は、Hおよび(1−3C)アルキルから独立して選択され;
XはO、SまたはNHであり;
R 1 は、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルアミノ)(1−3C)アルキル、(1−4Cアルコキシカルボニル)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、ジ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシトリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシカルボニル)(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、hetAr 5 (CH 2 ) 0−1 、またはAr 5 (CH 2 ) 0−1 であり;
R 2 はH、F、またはOHであり;
Yは結合、−O−または−OCH 2 −であり;
BはAr 1 、hetAr 1 、1−6Cアルキルまたは(1−6C)アルコキシであり;
Ar 1 は、ハロゲン、CF 3 、CF 3 O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetAr 1 はN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF 3 、NH 2 およびヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは式C−1、C−2、またはC−3であり、
R 3 は、H、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、Ar 2 、hetCyc 1 、(3−7C)シクロアルキル、またはhetAr 2 であり;
Ar 2 は、ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetCyc 1 は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する、5〜6員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり;
hetAr 2 は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり;
R 4 は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルロ(2−6C)アルキル、ペンタフルロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノ−カルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシル−カルボニル(1−6C)アルキル、hetAr 3 (1−6C)アルキル、Ar 3 (1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2−6C)アルコキシ シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc 2 (1−6C)アルコキシ、hetAr 3 (1−6C)アルコキシ、Ar 3 (1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル[F、OH、(1−6Cアルキル)、(1−6C)アルコキシ、または(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキルで所望により置換される]、hetAr 4 、Ar 4 、hetCyc 2 (O)CH 2 −、(1−4Cアルコキシカルボニル)(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc 2 C(=O)(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1−6C)アルコキシ、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルコキシ、(1−3C)アルキルアミド(1−6C)アルコキシ、ジ(1−3Cアルキル)アミノカルボキシ、hetCyc 2 C(=O)O−、ヒドロキシジフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルキルカルボキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(1−3Cアルコキシ)アミノ−カルボニル、hetCyc 3 、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N−(1−3Cアルキル)ピリジノニル、N−(1−3Cトリフルオロアルキル)ピリジノニル、(1−4Cアルキルシロキシ)(1−6C)アルコキシ、イソインドリン−1,3−ジオニル(1−6C)アルコキシまたはN−(1−3Cアルキル)オキサジアゾロニルであり;
hetCyc 2 は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルキルカルボキシ)(1−6C)アルキル、および(1−6C)アシルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、4〜6員の複素環であり;
hetCyc 3 は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつF、CN、CF 3 、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アシル−、(1−6C)アルキルスルホニル,トリフルオロメチルスルホニルおよび(1−4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換される、4〜7員の複素環であり;
hetAr 3 はN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで所望により置換される、5員のヘテロアリール環であり;
Ar 3 は、(1−4C)アルコキシで所望により置換されるフェニルであり;
hetAr 4 は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6Cシクロアルキル)CH 2 − (3−6Cシクロアルキル)C(=O)−、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、NH 2 、(1−6Cアルキル)アミノ、ジ(1−6Cアルキル)アミノ、(1−3Cトリフルオロアルコキシ)、(1−3C)トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であるか;または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり;
Ar 4 は、(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF 3 、CF 3 O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO 2 −、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり;
R 5 は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、(1−6C)アルキルチオ、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される]、(3−4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、もしくはトリフルオロ(1−3Cアルキル)アミドであるか;または
R 4 およびR 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成するか;または
R 4 およびR 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は(1−6Cアルキル)C(=O)O−、(1−6)アシル、(1−6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で所望により置換され、および前記硫黄環原子は所望によりS(=O)もしくはSO 2 に酸化され;
hetAr 5 は、N、OもしくはSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで前記環は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシおよびCF 3 から独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換され;
Ar 5 は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CF 3 O−、(1−4C)アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり;
R 3a は、水素、ハロゲン、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される]、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であり;
R 3b は水素、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される]、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であり;
R 4a は、水素、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、フェニル[(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF 3 、CF 3 O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO 2 −、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6Cシクロアルキル)CH 2 − (3−6Cシクロアルキル)C(=O)−、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、NH 2 、(1−6Cアルキル)アミノ、ジ(1−6Cアルキル)アミノ、(1−3Cトリフルオロアルコキシ)(1−3C)トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であり;ならびに
R 5a は、水素、ハロゲン、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される]、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
(項目2)
請求項1に記載の化合物であって、
BおよびNH−C(=X)−NH部分はトランス立体配置にあり;
R a 、R b 、R c およびR d は、Hおよび(1−3C)アルキルから独立して選択され;
XはOまたはSであり;
R 1 は(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−6C)アルキル、または(1−3Cアルキルアミノ)(1−3C)アルキルであり;
R 2 はH、F、またはOHであり;
BはAr 1 またはhetAr 1 であり;
Ar 1 は、ハロゲン、CF 3 、CF 3 O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび(1−6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換されるフェニルであり;
hetAr 1 は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF 3 、NH 2 およびヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは、
であり;
R 3 は、H、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、Ar 2 、hetCyc 1 、(3−7C)シクロアルキル、またはhetAr 2 であり;
Ar 2 は、ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetCyc 1 は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する、5〜6員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり;
hetAr 2 は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり;
R 4 は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノ−カルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシル−カルボニル(1−6C)アルキル、hetAr 3 (1−6C)アルキル、Ar 3 (1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタフルオロ2−6C)アルコキシ シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc 2 (1−6C)アルコキシ、hetAr 3 (1−6C)アルコキシ、Ar 3 (1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル、hetAr 4 、またはAr 4 であり;
hetCyc 2 は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、4〜6員の複素環であり;
hetAr 3 はN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで所望により置換される、5員のヘテロアリール環であり;
Ar 3 は、(1−4C)アルコキシで所望により置換されるフェニルであり;
hetAr 4 は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であるか、または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり;
Ar 4 は、(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF 3 、CF 3 O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO 2 −、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり;
R 5 は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、(1−6C)アルキルチオ、もしくはフェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される]であるか;または
R 4 およびR 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和炭素環を形成するか、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、もしくは(1−6)アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりS(=O)もしくはSO 2 に酸化される;
化合物。
(項目3)
XがOである、請求項1または2に記載の化合物。
(項目4)
XがSである、請求項1または2に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、およびトリフルオロ(1−6C)アルキルから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキルである、請求項5に記載の化合物。
(項目7)
BがAr 1 である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
Ar 1 が、1つまたは複数のハロゲンで所望により置換されるフェニルである、請求項7に記載の化合物。
(項目9)
環BがhetAr 1 である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
環Bが、(1−6C)アルキルまたはハロゲンから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換されるピリジルである、請求項9に記載の化合物。
(項目11)
環Cが式C−1である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
請求項11に記載の化合物であって、
R 4 は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノ−カルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシル−カルボニル(1−6C)アルキル、hetAr 3 (1−6C)アルキル、Ar 3 (1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ、トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタ−フルオロ(2−6C)アルコキシ、シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc 2 (1−6C)アルコキシ、hetAr 3 (1−6C)アルコキシ、Ar 3 (1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル、hetAr 4 、またはAr 4 であり;ならびに
R 5 は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、(1−6C)アルキルチオ、またはフェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される]である;
化合物。
(項目13)
R 4 が、H、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル、hetAr 4 およびAr 4 から選択される、請求項12に記載の化合物。
(項目14)
R 4 が、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキルおよび(3−6C)シクロアルキルから選択される、請求項13に記載の化合物。
(項目15)
R 4 が、(1−6C)アルコキシ、シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、および(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシから選択される、請求項13に記載の化合物。
(項目16)
R 4 が、hetAr 4 およびAr 4 から選択される、請求項15に記載の化合物。
(項目17)
R 4 がAr 4 である、請求項16に記載の化合物。
(項目18)
R 5 が、H、ハロゲン、CN、(1−6C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ、またはフェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される]から選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R 5 が、H、ハロゲンおよび(1−6C)アルキルから選択される、請求項18に記載の化合物。
(項目20)
R 5 が(1−6C)アルキルである、請求項19に記載の化合物。
(項目21)
R 4 およびR 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和炭素環を形成するか、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、(1−6Cアルキル)C(=O)O−もしくは(1−6)アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりS(=O)もしくはSO 2 に酸化される;
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R 3 が、H、Ar 2 、hetAr 2 および(1−6C)アルキルから選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R 3 が、Ar 2 および(1−6C)アルキルから選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R 3 がAr 2 である、請求項23に記載の化合物。
(項目25)
R 2 がHである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R a 、R b 、R c およびR d がHである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
式IのY−B部分および−NH−C(=X)−NH−部分が、式C:
に示す絶対立体配置においてトランスである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
式Iの環Bおよび−NH−C(=X)−NH−部分が、式D:
に示す絶対立体配置においてトランスである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
Yが結合である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
実施例1〜649の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
(項目31)
請求項1〜30のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
(項目32)
哺乳動物において、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染から選択される疾患または障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療的有効量の、請求項1〜30のいずれか1項に定義される式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(項目33)
前記疾患または障害が疼痛である、請求項32に記載の方法。
(項目34)
疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染の治療における使用のための、請求項1〜30のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩。
(項目35)
疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染を治療するための薬物の調製における、請求項1〜30のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
(項目36)
請求項1に記載の化合物の調製方法であって、以下を含む方法:
(a)XがOである式Iの化合物を得るために、式II:
の構造を有する対応する化合物を、式III:
の構造を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールおよび塩基の存在下でカップリングすること;または
(b)XがSである式Iの化合物を得るために、式II:
の構造を有する対応する化合物を、式III:
の構造を有する対応する化合物と、ジ(1H−イミダゾール−2−イル)メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングすること;または
(c)XがOである式Iの化合物を得るために、式II:
の構造を有する対応する化合物を、L 1 が脱離基である、式IV:
の構造を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングすること;または
(d)XがOである式Iの化合物を得るために、L 2 が脱離基である、式V:
の構造を有する対応する化合物を、式III:
の構造を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングすること;または
(e)XがOである式Iの化合物を得るために、式VI:
の構造を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、その後、活性化された中間体を、式III:
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下で、カップリングすること;または
(f)XがOである式Iの化合物を得るために、式II:
の構造を有する対応する化合物を、
式VII:
の構造を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングすること;または
(g)R 1 が(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、またはペンタフルオロ(2−6C)アルキルである、式Iの化合物を得るために、式V
III:
の構造を有する対応する化合物を、L 3 が脱離原子または脱離基である、(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル−L 3 、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル−L 3 、モノフルオロ(1−6C)アルキル−L 3 、ジフルオロ(1−6C)アルキル−L 3 、トリフルオロ(1−6C)アルキル−L 3 、テトラフルオロ(2−6C)アルキル−L 3 、またはペンタフルオロ(2−6C)アルキル−L 3 を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること;または
(h)XがOであり、R 4 がCH 3 OCH 2 −であり、およびR 5 がOHCH 2 −である式Iの化合物を得るために、一般式IX:
の構造を有する対応する化合物を、無機酸で処理すること;ならびに
所望により保護基を除去し、および所望により、その薬剤的に許容される塩を調製すること。
(項目37)
II−Aのエナンチオマー1の調製方法であって、前記方法が、
ラセミのトランスII−A:
を調製する事を含み、
式中、環BおよびNH 2 基はトランス立体配置にあり;
環Bは、Ar 1 またはhetAr 1 であり;
Ar 1 は、ハロゲン、CF 3 、CF 3 O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり;ならびに
hetAr 1 は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF 3 、NH 2 およびヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリールであり;
前記方法が:
ラセミのトランスII−Aを、ジ−p−トルオイル−D−酒石酸で処理して、ラセミのトランスII−Aのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を得ること;
トランスII−Aのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を再結晶化して、トランスII−Aのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を得ること;ならびに
トランスII−Aのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を、無機塩基で処理して、以下に示す、絶対立体配置を有するトランスII−A:
のエナンチオマー1の遊離塩基を得ること;
を含む、方法。
またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中:
Y−B部分およびNH−C(=X)−NH部分はトランス立体配置にあり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、Hおよび(1−3C)アルキルから独立して選択され;
XはO、SまたはNHであり;
R1は、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルアミノ)(1−3C)アルキル、(1−4Cアルコキシカルボニル)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、ジ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシトリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシカルボニル)(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、hetAr5(CH2)0−1、またはAr5(CH2)0−1であり;
R2はH、F、またはOHであり;
Yは結合、−O−または−OCH2−であり;
BはAr1、hetAr1、1−6Cアルキルまたは(1−6C)アルコキシであり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF3O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは、式C−1、C−2、またはC−3であり;
R3は、H、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3−7C)シクロアルキル、またはhetAr2であり;
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する、5〜6員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルロ(2−6C)アルキル、ペンタフルロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルキル、hetAr3(1−6C)アルキル、Ar3(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2−6C)アルコキシ シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc2(1−6C)アルコキシ、hetAr3(1−6C)アルコキシ、Ar3(1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル[F、OH、(1−6Cアルキル)、(1−6C)アルコキシ、または(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキルで所望により置換される]、hetAr4、Ar4、hetCyc2(O)CH2−、(1−4Cアルコキシカルボニル)(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc2C(=O)(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1−6C)アルコキシ、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルコキシ、(1−3C)アルキルアミド(1−6C)アルコキシ、ジ(1−3Cアルキル)アミノ−カルボキシ、hetCyc2C(=O)O−、ヒドロキシジフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルキルカルボキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシル/カルボニル、アミノカルボニル、(1−3Cアルコキシ)アミノカルボニル、hetCyc3、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N−(1−3Cアルキル)ピリジノニル、N−(1−3Cトリフルオロアルキル)ピリジノニル、(1−4Cアルキルシロキシ)(1−6C)アルコキシ、イソインドリン−1,3−ジオニル(1−6C)アルコキシまたはN−(1−3Cアルキル)オキサジアゾロニルであり;
hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルキルカルボキシ)(1−6C)アルキル、および(1−6C)アシルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、4〜6員の複素環であり;
hetCyc3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、F、CN、CF3、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アシル−、(1−6C)アルキルスルホニル,トリフルオロメチルスルホニルおよび(1−4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換される、4〜7員の複素環であり;
hetAr3はN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで所望により置換される、5員のヘテロアリール環であり;
Ar3は、(1−4C)アルコキシで所望により置換されるフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6Cシクロアルキル)CH2− (3−6Cシクロアルキル)C(=O)−、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、NH2、(1−6Cアルキル)アミノ、ジ(1−6Cアルキル)アミノ、(1−3Cトリフルオロアルコキシ)、(1−3C)トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であるか;
または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり;
Ar4は、(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO2−、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり;
R5は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、(1−6C)アルキルチオ、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される]、(3−4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、もしくはトリフルオロ(1−3Cアルキル)アミドであるか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成するか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する、5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は(1−6Cアルキル)C(=O)O−、(1−6)アシル、(1−6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で所望により置換され、前記硫黄環原子は、所望によりS(=O)もしくはSO2に酸化され;
hetAr5は、N、OもしくはSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで環は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシおよびCF3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換され;
Ar5は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CF3O−、(1−4C)アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり;
R3aは、水素、ハロゲン、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される]、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であり;
R3bは水素、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される]、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは、水素、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、フェニル[(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO2−、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6Cシクロアルキル)CH2− (3−6Cシクロアルキル)C(=O)−、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、NH2、(1−6Cアルキル)アミノ、ジ(1−6Cアルキル)アミノ、(1−3Cトリフルオロアルコキシ)(1−3C)トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であり;ならびに
R5aは、水素、ハロゲン、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される]、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環である。
または、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中:
環BおよびNH−C(=X)−NH部分は、トランス立体配置にあり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、Hおよび(1−3C)アルキルから独立して選択され;
XはOまたはSであり;
R1は、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−6C)アルキル、または(1−3Cアルキルアミノ)(1−3C)アルキルであり;
R2はH、F、またはOHであり;
環Bは、Ar1またはhetAr1であり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF3O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび(1−6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換されるフェニルであり;
hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは:
であり;
R3は、H、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3−7C)シクロアルキル、またはhetAr2であり;
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する、5〜6員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルロ(2−6C)アルキル、ペンタフルロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルキル、hetAr3(1−6C)アルキル、Ar3(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ、トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2−6C)アルコキシ シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc2(1−6C)アルコキシ、hetAr3(1−6C)アルコキシ、Ar3(1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル、hetAr4、またはAr4であり;
hetCyc2は、NおよびOから選択された1〜2個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、4〜6員の複素環であり;
hetAr3はN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環原子を有し、(1−6C)アルキルで所望により置換される、5員のヘテロアリール環であり;
Ar3は、(1−4C)アルコキシで所望により置換されるフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、(1−6C)アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であるか、または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり;
Ar4は、(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO2−、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり;ならびに
R5は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、(1−6C)アルキルチオ、もしくはフェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される]であるか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和炭素環を形成するか、または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、(1−6Cアルキル)C(=O)O−もしくは(1−6)アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりS(=O)もしくはSO2に酸化される。
ここで式中、Y’=O、S、またはNRであり、および本明細書において、1つの形態が命名され、説明され、表示されおよび/または請求されるが、その互変異性型のすべてが、そのような名称、説明、表示および/または請求の範囲に、本来的に含まれることが意図される。
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式中、R3、R4およびR5は、式Iで定義されるとおりである。
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ここでR3は、式Iで定義される通りである。
であり、
式中、R3a、R4aおよびR5aは、式Iで定義される通りである。
であり、
式中、R3bは、式Iで定義される通りである。
XはOであり;
BはAr1であり;
Yは結合であり;
環Cは:
であり;
R4は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルキル、hetAr3(1−6C)アルキル、Ar3(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ、トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2−6C)アルコキシ、シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)lkオキシ、hetCyc2(1−6C)アルコキシ、hetAr3(1−6C)アルコキシ、Ar3(1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル、hetAr4、またはAr4であり;
R5は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、またはフェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される]であり;ならびにRa、Rb、Rc、Rd、R1、R2、Ar1、R3、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4およびAr4は、式Iで定義される通りである。
XはOであり;
BはhetAr1であり;
Yは結合であり;
環Cは式C−1:
であり;
R4は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルキル、hetAr3(1−6C)アルキル、Ar3(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ、トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2−6C)アルコキシ、シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc2(1−6C)アルコキシ、hetAr3(1−6C)アルコキシ、Ar3(1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル、hetAr4、またはAr4であり;
R5は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、またはフェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される]であり;ならびにRa、Rb、Rc、Rd、R1、R2、hetAr1、R3、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4、およびAr4は、式Iで定義される通りである。
XはOであり;
BはAr1であり;
Yは結合であり;
環Cは式C−1:
であり;
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の炭素環を形成するか、またはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は、(1−6Cアルキル)C(=O)O−もしくは(1−6)アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりS(=O)もしくはSO2に酸化され;ここでRa、Rb、Rc、Rd、R1、R2、Ar1およびR3は、式Iで定義される通りである。
XはOであり;
BはhetAr1であり;
Yは結合であり;
環Cは式C−1:
であり;
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の炭素環を形成するか、またはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は、(1−6Cアルキル)C(=O)O−もしくは(1−6)アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりS(=O)もしくはSO2に酸化され;ここでRa、Rb、Rc、Rd、R1、R2、Ar1およびR3は、式Iで定義される通りである。
式中、太い直線(
式中、塗りつぶした楔(
の構造を有する、対応する化合物を、
式III:
の構造を有する対応する化合物と、
カルボニルジイミダゾールもしくはトリホスゲンおよび塩基の存在下でカップリングすること;または
の構造を有する、対応する化合物を、
式III:
の構造を有する対応する化合物と、
ジ(1H−イミダゾール−2−イル)メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングすること;または
の構造を有する、対応する化合物を、
L1が脱離基である、式IV:
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下でカップリングすること;または
の構造を有する対応する化合物を、
式III:
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下でカップリングすること;または
の構造を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、その後、活性化された中間体を、式III:
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下で、カップリングすること;または
の構造を有する対応する化合物を、
式VII:
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下でカップリングすること;または
の構造を有する対応する化合物を、
L3が脱離原子または脱離基である、(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル−L3、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル−L3、モノフルオロ(1−6C)アルキル−L3、ジフルオロ(1−6C)アルキル−L3、トリフルオロ(1−6C)アルキル−L3、テトラフルオロ(2−6C)アルキル−L3、またはペンタフルオロ(2−6C)アルキル−L3を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること;または
の構造を有する対応する化合物を、
無機酸で処理すること;ならびに
所望により保護基を除去し、および所望により、その薬剤的に許容される塩を調製すること。
を調製することを含み、
式中、環BおよびNH2基はトランス立体配置にあり;環Bは、Ar1またはhetAr1であり;Ar1は、ハロゲン、CF3、CF3O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり;ならびにhetAr1はN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリールであり;前記方法は:
ラセミのトランスII−Aを、ジ−p−トルオイル−D−酒石酸で処理して、ラセミのトランスII−Aのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を得ることと;
トランスII−Aのジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を再結晶化して、トランスII−Aのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を得ることと;ならびに
トランスII−Aのエナンチオマー1のジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を、無機塩基で処理して、以下に示す、絶対立体配置を有するトランスII−Aのエナンチオマー1:
II−Aのエナンチオマー1
の遊離塩基を得ること;を含む。
酢酸および酢酸アンモニウムの存在下、4−フルオロベンズアルデヒドを、ニトロメタンと反応させて、(E)−1−フルオロ−4−(2−ニトロビニル)ベンゼン:
を得ることと;
触媒量の酸(例えばTFA)の存在下、(E)−1−フルオロ−4−(2−ニトロビニル)ベンゼンを、2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミンと反応させて、trans−3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロピロリジン:
を得ることと;および
水素雰囲気下、trans−3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロピロリジンを、白金(IV)オキシドまたはラネーニッケルで処理して、trans−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン:
を得ること;を含む方法により調製され、
ここで、4−フルオロフェニルおよびアミノ基は、トランス立体配置にある。
II−Aのエナンチオマー2
を提供し得る:
実施例A
TrkA Omniaアッセイ
Trk酵素選択性を、インビトロジェン社(Invitrogen Corp.)製のOmnia(商標)キナーゼアッセイ試薬を使用して評価した。酵素(インビトロジェン社(Invitrogen Corp.)製TrkA)および試験化合物(種々の濃度)を、384ウェルの白色ポリプロピレンプレート(ヌンク社(Nunc)カタログ番号267462)中、周囲温度で10分間インキュベートした。次いで、Omnia Tyrペプチド#4およびATPを、プレートに添加した。最終濃度は以下の通りであった:酵素20nM、ATP500μM、ペプチド基質10μM。アッセイ緩衝剤は、25mM MOPS pH7.5、0.005%(体積/体積)トリトンX−100および5mM MgCl2から成っていた。モレキュラーデバイス社(Molecular Devices)製のFlexStation II384マイクロプレートリーダー(励起=360nm;発光=485nm)を使用して、リン酸化ペプチドの生成を、70分間連続的にモニタした。初速度を進度曲線から算出した。4または5パラメータどちらかのロジスティック曲線フィッティング(logistic curve fit)を使用して、これらの速度からIC50値を算出した。
表A
調製A
tert−ブチルtrans−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメート
ステップA:trans−1−ベンジル−3−ニトロ−4−フェニルピロリジンの調製:(E)−(2−ニトロビニル)ベンゼン(149g、1.00mol)のDCM(2L)溶液に、TFA(19.5mL、0.250mol)を添加し、その後−15℃まで冷却し、次いで、反応温度を−15〜−10℃に維持しながら、N−メトキシメチル−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(274g、1.00mol)のDCM(500mL)溶液を、3時間にわたってゆっくり添加した。反応物を周囲温度まで温め、18時間撹拌し、次いで2NのNaOHで洗浄し(500mL)、2NのHCl(1L)で処理した。得られた白色の懸濁液を1時間撹拌し、その後濾過し、DCMで洗浄した。次いでDCM(1L)および2NのNaOH(750mL)を、回収した白色固体に添加し、固体が溶解するまで撹拌した。相分離後、DCM(2×1L)で水層を抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体の表題生成物を得た(205g、収率73%)。MS(apci)m/z=283.1(M+H)。
trans−tert−ブチル3−アミノ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシレート
ステップA:trans−N−(1−ベンジル−4−フェニルピロリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製:DCM(400mL)中のtrans−1−ベンジル−4−フェニルピロリジン−3−アミン(調製A、ステップB、61.9g、245mmol)溶液に、DIEA(64.1mL、368mmol)を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。トリフルオロ無水酢酸(38.1mL、270mmol)を、N2雰囲気下、30分間に渡り滴加した。添加後、混合物を30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質をヘキサンで処理し、得られた黄色の懸濁液を、周囲温度で1時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、および真空下で乾燥して、黄色の固体の表題化合物を得た(78.7g、収率92%)。MS(apci)m/z=349.1(M+H)。
trans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチルtrans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:無水DMF(50mL)中のtert−ブチルtrans−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメート(調製A、4.82g、17.5mmol)溶液に、DIEA(9.12mL、52.4mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(1.97mL、20.9mmol)を、順次添加した。混合物を周囲温度で46時間撹拌し、次いでH2O(300mL)中に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(3x150mL)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4/活性炭で乾燥し、充填したMgSO4で蓋をしたSiO2プラグで濾過し、EtOAcで溶出した。溶液を濃縮し、真空中で乾燥し、白色固体の生成物を得た(5.15g、収率92%)。MS(apci)m/z=321.1(M+H)。
2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン
ステップA:2−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミンの調製:2−メトキシエタンアミン(14.2mL、163mmol)のDMSO溶液(15mL)に、添加漏斗により、90℃で40分間に渡り、(クロロメチル)トリメチルシラン(11.4mL、81.5mmol)のDMSO(10mL)溶液を添加した。混合物を90℃で3.5時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。それを次いでH2O(150mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×150mL)。合わせた有機抽出物をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を得た(8.14g、収率62%)。MS(apci)m/z=162.0(M+H)。
(3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(R)−3−シンナモイル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンの調製:(R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(5.90g、36.2mmol)のTHF(50mL)溶液を−78℃まで冷却し、15分間に渡るリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(36.9mL、36.9mmol、THF中1.0M)の液滴により処理した。−78℃で15分間の撹拌後、塩化シンナモイル(6.33g、38.0mmol)のTHF(10mL)溶液を導入した。混合物を−78℃で1時間、および周囲温度で2時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3(50mL)でクエンチし、1時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体の生成物を得た(10.6g、収率99.9%)。MS(apci)m/z=293.9(M+H)。
(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミントリフルオロアセテート
ステップA:(R,E)−3−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)アクリロイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンの調製:Et2O(150mL)中の(E)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(10.0g、54.3mmol)溶液に、0℃で、DIEA(9.48mL、54.3mmol)、その後塩化ピバロイル(6.69mL、54.3mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、−78℃まで冷却した。その間、THF(200mL)中の(R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(8.86g、54.3mmol)を−78℃まで冷却し、ブチルリチウム(21.7mL、2.5M、54.3mmol)をゆっくりと添加した。混合物を−78℃で20分間撹拌し、カニューレにより、混合無水物の溶液に移した。合わせた混合物を−78℃で15分間撹拌し、0℃まで昇温させ、さらに30分間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl(25mL)でクエンチし、EtOAc(600mL)で希釈し、水、NaHCO3、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、10〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(11.0g、収率61.5%)。
(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン
調製Dに記載される方法に従って、塩化シンナモイルを(E)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリロイルクロライドに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=257.1(M+H)。
(3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:DMF(1mL)中のtert−ブチル(3S,4R)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピロリジン−3−イルカルバメート(100mg、0.303mmol、市販の)、N,N−ジエチルプロパン−2−アミン(0.145mL、0.908mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.0361mL、0.363mmol)溶液を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで60℃まで4時間加熱し、次いで周囲温度まで一晩冷却した。EtOAcと飽和NaHCO3(各10mL)との間で分配した後、有機層を水およびブラインで洗浄し(それぞれ2x10mL)、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体の粗生成物を得た(80mg、収率68%)。LCMS(apci)m/z=389.1(M+H)。
(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
調製Gの方法に従って、tert−ブチル(3S,4R)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピロリジン−3−イルカルバメートを、tert−ブチル(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメートに置き換えて調製し、表題化合物を得た。LCMS(apci)m/z=239.1(M+H)。
(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
調製Gの方法に従って、tert−ブチル(3S,4R)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピロリジン−3−イルカルバメートを、tert−ブチル(3S,4R)−4−(2,4ジ−フルオロ−フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメートに置き換えて調製し、表題化合物を得た。LCMS(apci)m/z=257.1(M+H)。
(3S,4R)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
調製Gの方法に従って、tert−ブチル(3S,4R)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピロリジン−3−イルカルバメートを、tert−ブチル(3S,4R)−4−(2,5ジ−フルオロ−フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメートに置き換えて調製し、表題化合物を得た。LCMS(apci)m/z=257.1(M+H)。
(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
調製Dに記載される方法に従って、塩化シンナモイルを、(E)−3−(4−フルオロフェニル)アクリロイルクロライドに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=239.1(M+H)。
(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:(E)−1−フルオロ−4−(2−ニトロビニル)ベンゼンの調製:酢酸(2.0L、35.5mol)および酢酸アンモニウム(310.5g、4.03mol)を、周囲温度で1時間撹拌し、次いでニトロメタン(611mL、11.3mol)および4−フルオロベンズアルデヒド(200g、1.61mol)を添加し、反応混合物を90℃まで3時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、次いで機械撹拌しながら、H2O(4L)を2時間に渡り添加した。懸濁液を1時間撹拌し、次いで濾過し、2:1の水/酢酸(500mL)で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥し(50℃)、淡黄色固体の表題生成物を得た。(238g、1.42mol、収率88%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.98(1H)、7.55(3H)、7.16(2H)。
4−(trans−4−アミノ−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ベンゾニトリル
調製L1、ステップA〜Cに記載される方法に従って、ステップAの4−フルオロベンズアルデヒドを、4−ホルミルベンゾニトリルに置き換え、ステップCのEtOHおよび酸化白金(IV)を、MeOH、Zn(粉末)および飽和NH4Clに、それぞれ置き換えて調製した。MS(apci)m/z=246.1(M+H)。
3−(trans−4−アミノ−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ベンゾニトリル
調製L1、ステップA〜Cに記載される方法に従って、ステップAの4−フルオロベンズアルデヒドを、3−ホルミルベンゾニトリルに置き換え、およびステップCでは、EtOHおよび酸化白金(IV)をMeOH、Zn(粉末)および飽和NH4Clに、それぞれ置き換えて調製した。MS(apci)m/z=246.2(M+H)。
(3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
調製Dに記載される方法に従って、塩化シンナモイルを(E)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アクリロイルクロライドに置き換えて調製した。1H NMR(D2O) δ 7.06−7.10(m、2H)、4.13−4.20(m、1H)、3.92−3.99(m、2H)、3.71−3.74(m、1H)、3.57−3.63(m、3H)、3.41−3.49(m、3H)、3.25(s、3H)。
Trans−5−(4−アミノ−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
ステップA:(E)−2−フルオロ−5−(2−ニトロビニル)ベンゾニトリル。3:1のCH3NO2/CH3CN(25mL)中の2−フルオロ−5−ホルミルベンゾニトリル(3.84g、25.0mmol)溶液に、DMAP(0.305g、2.50mmol)を添加し、混合物を周囲温度で23時間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却し、Ac2O(3.54mL、37.5mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、周囲温度に達するようにし、1時間撹拌した。混合物を、黄色の固体になるまで濃縮した。固体をiPrOH(70mL)中に懸濁し、10分間撹拌した。懸濁液を真空濾過により回収し、ケーキをiPrOHで洗浄し、真空で乾燥して、淡黄褐色粉末の表題化合物を得た(3.36g、70%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.96(d、1H)、7.79−7.88(m、2H)、7.57(d、1H)、7.36 (t、1H)。
Trans−3−(4−アミノ−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾニトリル
ステップA:3−フルオロ−5−ホルミルベンゾニトリル:無水THF(25mL)中の3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(5.00g、25.0mmol)溶液を、0℃まで冷却し、THF中2MのiPrMgCl(15.0mL、30.0mmol)を、5分間に渡り滴加した。混合物を0℃で15分間、次いで周囲温度で1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、無水DMF(5.81mL、75.0mmol)を添加した。混合物を17時間撹拌し、その間、温度は2時間後に周囲温度に達した。混合物を、氷水(150mL)およびEt2O(100mL)に添加した。二相混合物を撹拌し、6MのHClで、pH=3の水溶液まで処理した。有機層を除去し、水層をEt2Oで抽出した(2X)。合わせたEt2O画分を、飽和NaClで洗浄し、MgSO4/活性炭で乾燥した。乾燥した溶液を、Et2Oで溶出するSiO2プラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体の表題化合物を得、それを真空で乾燥した(3.68g、99%)。1H NMR(CDCl3) δ 10.0(s、1H)、8.00(s、1H)、7.81−7.86(m、1H)、7.62−7.67(m、1H)。
Trans−1−(2−メトキシエチル)−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:Trans−3−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロピロリジン:(E)−1−クロロ−4−(2−ニトロビニル)ベンゼンを、調製L1に記載される手順のステップBにおいて使用して、粘着性無色油状の表題化合物を調製した(5.10g、64%)。MS(apci)m/z=285.0(M+H)。
表1
エチル3−(5−アミノ−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾエート
EtOH(20mL)中の3−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩(500mg、2.31mmol)懸濁液に4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(318mg、2.54mmol)を添加した。反応混合物を還流するまで18時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、0〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状の生成物を得た(154mg、収率23%)。MS(apci)m/z=288.2(M+H)。
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ−[c]ピラゾール−3−アミン
ステップA:ジ−tert−ブチル1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシレートの調製:−78℃まで冷却した、エーテル(37.3mL)中の4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール(1.93mL、18.6mmol)溶液に、nBuLi(23.3mL、37.3mmol)を添加した。−78℃で30分間撹拌した後、Et2O(37.3mL、18.6mmol)中のジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート(4.29g、18.6mmol)溶液を滴加した。1時間後、反応混合物を−20℃まで温め、氷でクエンチした。周囲温度まで温めた後、混合物を濾過し、Et2Oで漱いだ。得られた固体を、DCMと水の混合物中に取り込み、混合物を相分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体の、初回分の生成物を得た(1.64g、収率28%)。二度目の生成物を、40〜60%ヘキサン/EtOAcで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーによる濾液から回収した(0.51g、収率8.8%)。MS(apci)m/z=313.0(M+H)。
3−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ヒドラジン塩酸塩の調製:ヘキサン(20.0mL)中のジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(2.00g、20.0mmol)およびtert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(2.64g、20.0mmol)懸濁液を、2時間還流させた。冷却後、BH3−THF複合物(20.0mL、20.0mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。混合物を次いで、ジオキサン(20.0mL、79.9mmol)中4NのHCl、その後3滴の水で処理した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、EtOAcで漱いで、固体の生成物を得た(2.39g、収率78.4%)。MS(apci)m/z=117.0(M+H)。
2−(ピリジン−2−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミン
ステップA:2−(2−(ピリジン−2−イル)ヒドラゾノ)シクロペンタン−カルボニトリルの調製:MeOH(9.16mL)中の2−ヒドラジニルピリジン(0.200g、1.83mmol)および2−オキソシクロペンタンカルボニトリル(0.200g、1.83mmol)溶液を、濃塩酸(0.764mL、9.16mmol)で処理し、16時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで水とDCMに分配した。相分離後、水層をDCMで洗浄し、塩基性化し(飽和NaHCO3、pH10)、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質を、100%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(0.289g、収率78.6%)。MS(apci)m/z=201.2(M+H)。
2−(ピリジン−3−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミン
中間体P103に関して上述した方法により、2−ヒドラジニルピリジンの代りに3−ヒドラジニルピリジンを使用して調製し、表題生成物を得た。MS(apci)m/z=201.1(M+H)。
6,6−ジメチル−2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミン
ステップA:5−クロロ−2,2−ジメチルペンタンニトリルの調製:イソブチロニトリル(1.38g、20.0mmol)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(3.46g、22.0mmol)を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(20.0mL、20.0mmol)1M溶液に、撹拌しながら順次添加した。70℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、次いでDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、5−クロロ−2,2−ジメチルペンタンニトリルを得た(2.91g、収率100%)。1H NMR(CDCl3) δ 3.57−3.61(m、2H)、1.94−2.02(m、2H)、1.67−1.72(m、2H)、1.37(s、6H)。
7,7−ジメチル−2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−アミン
ステップA:2,2−ジメチルヘプタンジニトリルの調製:中間体P105、ステップAおよびBに関して記載される方法により、1−ブロモ−3−クロロプロパンの代りに1−ブロモ−4−クロロブタンを使用して調製し、生成物を得た(2.21g、収率73.7%)。1H NMR(CDCl3) δ 2.37−2.42(m、2H)、1.53−1.77(m、6H)、1.36(s、6H)。
3−イソプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:2,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリルの調製:THF(50mL、7.83mmol)中のプロピオノニトリル(518mg、9.40mmol)溶液に、N2下、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(7.83mL、7.83mmol)をゆっくりと添加した。30分間後、メチルイソブチレート(0.898mL、7.83mmol)を滴加し、反応混合物を0℃まで温めた。黄色の沈殿が形成され、反応混合物を1時間撹拌し、次いでH2O(50mL)で希釈して、固体を溶解させた。混合物をEt2Oで抽出し(25mL)、塩基性の水相を2MのHCl(5mL)で酸性化し、Et2Oで抽出した(2x50mL)。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得た(421mg、収率42.9%)。
2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−フロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン
ステップA:4−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボニトリルの調製:0℃に冷却したTHF(640.4mg、8.881mmol)中のKOtBu(996.6mg、8.881mmol)懸濁液に、メチル2−ヒドロキシアセテート(675.7μL、8.881mmol)を滴加し、10分間撹拌した。アクリロニトリル(589.1μL、8.881mmol)を次いで添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。3時間後、反応物をH2O(50mL)で希釈し、次いでEt2Oで抽出し(25mL)て、いかなる出発エステルをも除去した。塩基性の水相を2MのHCl(5mL)で酸性化し、次いでEt2Oで抽出した(2x50mL)。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡褐色の油を得た(446mg、収率45.2%)。1H NMR(CDCl3) δ 4.63(t、1H)、4.24(t、1H)、4.14(d、1H)、4.02(d、1H)、3.57(t、1H)。
3−(メトキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:4−メトキシ−3−オキソブタンニトリルの調製:THF(20mL、4.803mmol)中のメチル2−メトキシアセテート(0.4753mL、4.803mmol)溶液に、−78℃、N2下で、アセトニトリル(0.3033mL、5.763mmol)を添加し、その後リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(4.803mL、4.803mmol)を添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を0℃まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を次いでH2O(25mL)で希釈し、Et2Oで洗浄し(25mL)、次いで2MのHCl(1.5mL)で中和した。これをEt2Oで抽出し(2x25mL)、合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た(169mg、収率31.1%)。1H NMR(CDCl3) δ 4.09(s、2H)、3.66(s、2H)、3.46(s、3H)
3−(メトキシメチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P109に記載される方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製し、橙色の残渣として生成物を得た。MS(apci)m/z=218.0(M+H)。
2−(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
ステップA:メチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−ジメチル−プロパノエートの調製:メチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエート(1.000g、7.567mmol)、TBDMS−Cl(1.140g、7.567mmol)およびイミダゾール(0.5666g、8.323mmol)を、DMF(5mL、7.567mmol)中に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2x25mL)。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た(1.92g、収率103%)。1H NMR(CDCl3) δ 3.66(s、3H)、3.57(s、2H)、1.15(s、6H)、0.87(s、9H)、0.02(s、6H)。
2−(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
中間体P111に記載される方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製し、黄色の残渣として生成物を得た。MS(apci)m/z=246.2(M+H)。
3−(3−メトキシプロピル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P109に記載される方法に従って、ステップAの、メチル2−メトキシアセテートをメチル4−メトキシブタノエ−トに置き換え、およびアセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製し、橙色〜褐色シロップ状の生成物を得た。MS(apci)m/z=246.1(M+H)。
1,1’−ジメチル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−アミン
ステップA:3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−オキソプロパンニトリルの調製:エチル1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(500mg、3.24mmol)、トルエン(7.50mL、70.4mmol)、およびアセトニトリル(346μL、6.49mmol)溶液を、KOtBu(1092mg、9.73mmol)で1度に処理して、濁った溶液を得た。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、HPLC分析により、反応完了と判定された。混合物を水(7.5mL)で処理し、1分間撹拌し、次いで3MのHCl(3027μL、9.08mmol)で、pH5.5〜6まで酸性化した。水層を酢酸エチル(3x5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、黄色粘着性の油を得、それを高真空下において完全に固化させて、生成物を得た(102mg、収率21.1%)。1H NMR(CDCl3) δ 8.02(s、1H)、7.94(s、1H)、3.98(s、3H)、3.82(s、2H)
4−クロロ−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
アセトニトリル(2mL)中の1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(表1;0.100g、0.425mmol)溶液に、N−クロロスクシンイミド(0.0568g、0.425mmol)を添加した。淡黄色の溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色油状の生成物を得た(0.10g、収率87%)。MS(apci)m/z=270.0(M+H)。
4−ブロモ−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P115に関して記載される手順に従って、N−クロロスクシンイミドの代りに、N−ブロモ−スクシンイミドを使用して調製した。MS(apci)m/z=313.9(M+H)。
4−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P115に関して記載される手順に従って、1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの代りに3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンを使用して調製した。MS(apci)m/z=207.9(M+H)。
4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P117に関して記載される手順に従って、N−クロロスクシンイミドの代りにN−ブロモ−スクシンイミドを使用して調製した。MS(apci)m/z=251.9(M+H)。
4−クロロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P115に関して記載される手順に従って、1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの代りに、1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(表1)を使用して調製した。MS(apci)m/z=208.0(M+H)。
4−ブロモ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P119に関して記載される手順に従って、N−クロロスクシンイミドの代りに、N−ブロモ−スクシンイミドを使用して調製した。MS(apci)m/z=251.9(M+H)。
1−メチル−3−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:3−(4−(メチルチオ)フェニル)−3−オキソプロパンニトリルの調製:ジオキサン(25.0mL、2.74mmol)中のNaH(鉱物油中60%)(154mg、3.84mmol)懸濁液に、アセトニトリル(0.217mL、4.12mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでメチル4−(メチルチオ)ベンゾエート(500mg、2.74mmol)で処理し、還流するまで15時間加熱した。懸濁液を冷却し、次いで水(25mL)で希釈し、Et2O(25mL)で洗浄した。水層を2MのHCl(1.8mL)で中和し、Et2Oで抽出した(2x25mL)。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、0〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た(317mg、収率60.4%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.82(d、2H)、7.30(d、2H)、4.02(s、2H)、2.54(s、3H)。
2−(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルプロパンニトリル
中間体P121の手順に従って、ステップAのメチル4−(メチルチオ)ベンゾエートの代りにエチル2−シアノ−2−メチルプロパノエートを使用し、およびステップBのメチルヒドラジンの代りにフェニルヒドラジン塩酸塩を使用して調製した。MS(apci)m/z=227.1(M+H)。
3−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−オキソプロパンニトリルの調製:中間体P121に関して記載される手順に従って、ステップAのメチル4−(メチルチオ)ベンゾエートの代りにメチル4−(ベンジルオキシ)ベンゾエートを使用して調製した。1H NMR(CDCl3) δ 7.90(d、2H)、7.42(m、4H)、7.37(m、1H)、7.05(d、2H)、5.16(s、2H)、4.00(s、2H)。
1’−メチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−アミン
中間体P114に関して記載される手順に従って、ステップBのメチルヒドラジンの代りに、フェニルヒドラジンを使用して調製した。MS(apci)m/z=240.0(M+H)。
4−メトキシ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P121の手順に従って、ステップAの、メチル4−(メチルチオ)ベンゾエートの代りに酢酸エチルを使用し、およびアセトニトリルの代りに2−メトキシアセトニトリルを使用し、およびステップBの、メチルヒドラジンの代りにフェニルヒドラジン塩酸塩を使用して調製した。MS(apci)m/z=204.0(M+H)。
(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール
中間体P112の手順に従って、ステップAのメチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエートの代りに、エチル2−ヒドロキシアセテートを使用して調製した。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
2−(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)エタノール
中間体P112の手順に従って、ステップAのメチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエートの代りにメチル3−ヒドロキシプロパノエートを使用して調製した。MS(apci)m/z=218.0(M+H)。
3−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:5−メトキシ−2−メチル−3−オキソペンタンニトリルの調製:THF(25mL、4.23mmol)中のNaNH2(トルエン中50重量%懸濁液)(330mg、4.23mmol)懸濁液に、N2下、−78℃で、プロピオノニトリル(0.448mL、6.35mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。メチル3−メトキシプロパノエート(0.495mL、4.23mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、Et2O(25mL)で洗浄した。塩基性の水相を2MのHCl(1.6mL)で中和し、次いでEt2Oで抽出した(3x25mL)。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡い緑色がかった油状の粗生成物を得た(171mg)。未精製の混合物を、次のステップで直接使用した。
フェニル(5−オキシド−2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)カルバメート
フェニル2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イルカルバメート(中間体P130、ステップB;50mg、0.15mmol)のTHF(4mL)溶液を、外部のドライアイス/MeCN浴で−50℃まで冷却し、3−クロロベンゾペルオキソ酸(33mg、0.13mmol)のTHF(2mL)溶液で処理した。1時間撹拌した後、混合物をNa2S2O3および水でクエンチし、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得、それを次のステップで、さらに精製することなく直接使用した。MS(apci)m/z=354.1(M+H)。
フェニル(5,5−ジオキシド−2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)カルバメート
ステップA:2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンの調製:無水EtOH(40mL)中の4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボニトリル(1.00g、7.86mmol)およびフェニルヒドラジン塩酸塩(1.25g、8.65mmol)懸濁液を2時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した後、白色固体の残渣を1NのNaOH(40mL)で摩砕した。固体を濾過により回収し、0.1NのNaOH、水、およびヘキサン(それぞれ、約10mL)で洗浄し、次いで高真空で乾燥して、白色固体の生成物を得た(1.6g、収率95%)。MS(apci pos)m/z=218.1(M+H)。
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボキシレート:iPrOH(10mL)中のメチル6−アミノピコリネート(1.52g、10.0mmol)懸濁液に、2−クロロアセトアルデヒド(2.57mL、20.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。得られた溶液を70℃で16時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をH2O(40mL)で希釈し、1MのK2CO3でpH=10になるまで処理した。混合物をEtOAc(3x)で抽出し、合わせた抽出物を飽和NaClで洗浄し、MgSO4/活性炭で乾燥した。乾燥した溶液を、溶出にEtOAcを使用する、MgSO4層で蓋をしたSiO2プラグを通して溶出した。溶液を濃縮して、クリーム色〜白色固体の表題化合物を得た(1.73g、収率98.2%)。MS(apci)m/z=177.0(M+H)。
1−メチル−3−(ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:3−オキソ−3−(ピラジン−2−イル)プロパンニトリルの調製:ジオキサン(15mL)中のNaH(鉱物油中60%、81.1mg、2.03mmol)懸濁液に、アセトニトリル(0.114mL、2.17mmol)、その後メチルピラジン−2−カルボキシレート(200mg、1.45mmol)を添加し、反応物を還流するまで2.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、H2O(25mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(25mL)。水相を2MのHCl(0.7mL)水溶液で中和し、次いで10%MeOH/DCM(3x25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し(25mL)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色シロップ状の粗生成物を得た(134mg、収率62.9%)。1H NMR(CDCl3) δ 9.32(d、1H)、8.87(d、1H)、8.68(dd、1H)、4.34(s、2H)。
1−メチル−3−(5−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P107に関して記載される方法により、ステップAのメチルイソブチレートの代りにメチル5−メチルピラジン−2−カルボキシレートを使用し、およびプロピオニトリルの代りにアセトニトリルを使用して調製し、3−(5−メチルピラジン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリルを得た。ステップBで、フェニルヒドラジンをメチルヒドラジンに置き換えて、表題ピラゾールを得た。MS(apci)m/z=190.2(M+H)。
1,4−ジメチル−3−(5−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P107に関して記載される方法により、ステップAのメチルイソブチレートの代りにメチル5−メチルピラジン−2−カルボキシレートを使用して調製し、2−メチル−3−(5−メチルピラジン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリルを得た。ステップBで、フェニルヒドラジンをメチルヒドラジンに置き換えて、表題化合物を得た。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オンの調製:ジオキサン(10mL)中のエチル2−シアノプロパノエート(5.0g、46mmol)およびフェニルヒドラジン(5.9g、46mmol)混合物を、110℃で17時間加熱した。未精製の物質を周囲温度まで冷却し、濃縮し、冷EtOHおよびEt2Oで摩砕した。得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体の生成物を得た(3.4g、収率39%)。MS(apci)m/z=190.0(M−H)。
3−(ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:5−アミノ−1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オンの調製:EtOH(10mL)中のエチル2−シアノ−2−フェニルアセテート(2.56g、13.3mmol)懸濁液に、メチルヒドラジン(1.09mL、19.9mmol)を滴加した。反応物を85℃で15時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、濾過した。得られた固体を、冷EtOH(20mL)およびEt2O(20mL)で洗浄して、所望の生成物を得た(2.10g、収率83.7%)。MS(apci)m/z=190.2(M+H)
3−メトキシ−1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
DMF(5mL)中の5−アミノ−1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(中間体P136の調製のステップA;208mg、1.10mmol)およびK2CO3(456mg、3.30mmol)の懸濁液に、ヨードメタン(172mg、1.21mmol)を滴加した。反応混合物を15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、33%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題ピラゾールを得た(66.0mg、収率30.4%)。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
3−エトキシ−1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P137に記載される通りにして、ステップBのヨードメタンをヨードエタンに置き換えて調製し、表題化合物を得た。MS(apci)m/z=218.2(M+H)。
3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体135に関して記載される手順に従って、ステップAのエチル−2−シアノプロパノエートの代りにエチル−2−シアノアセテートを使用して調製した。MS(apci)m/z=204.0(M+H)。
1’−(2−メトキシエチル)−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−アミン
ステップA:メチル1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレートの調製:DMF(20mL)中のNaH(60%油分散物、0.346g、8.66mmol)撹拌懸濁液に、DMF(20mL)中のメチル1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(1.00g、7.87mmol)溶液を、0℃、窒素下で滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。MeI(0.982mL、15.7mmol)を滴加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、白色固体の表題化合物を得た(0.380g、収率34%)。MS(apci)m/z=142.1(M+H)。
1’−(2−メトキシエチル)−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−アミン
中間体P109に記載される方法に従って、ステップAの、メチル2−メトキシアセテートの代りに、エチル1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使用し、およびアセトニトリルの代りにプロピオニトリルを使用して調製した。
5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
6NのHCl(22mL)中のアニリン(2.02g、21.7mmol)撹拌溶液に、水(20mL)中のNaNO2(1.50g、21.7mmol)溶液を、0〜5℃で滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。酢酸(10mL)を添加した。この溶液を、酢酸(12mL)および水(18mL)中のエチル2,3−ジシアノブタノエ−ト(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12, 3345 - 3356に記載される手順に従って調製した;3.60g、21.7mmol)撹拌溶液に、0℃で滴加した。1時間撹拌した後、濃水酸化アンモニウム(50mL)を滴加し、その後THF(50mL)を滴加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、表題化合物を得た(2.95g、収率69%)。MS(apci)m/z=198.9(M+H)。
2−(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−1’−イル)エタノール
ステップA:エチル1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの調製:実施例556に記載される方法に従って、ステップAの、1−ブロモ−2−メトキシエタンを(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=298.9(M+H)。
4−メチル−3−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:エチル2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの調製:アセトニトリル(40mL)中のエチル2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(2.00g、14.2mmol)、K2CO3(3.53g、25.5mmol)およびヨウ化メチル(3.54mL、56.7mmol)混合物を、50℃、窒素下で、一晩撹拌した。周囲温度まで冷却した後、セライト(登録商標)で混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、表題化合物を得た(0.780g、収率35%)。MS(apci)m/z=156.0(M+H)。
3−ブロモ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン:
MeCN(20mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(中間体P135、ステップA、1.00g、5.29mmol)撹拌溶液に、POBr3(2.27g、7.93mmol)を添加した。反応混合物を還流で3時間加熱した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をにDCM中に溶解した。飽和NaHCO3水溶液を注意深く添加した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:2 ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(0.23g、収率17%)。MS(apci)m/z=251.8(M+H)。
3−アミノ−5−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6(2H)−オン
ステップA:エチル5−アミノ−4−((メチルアミノ)メチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの調製:DCM(3mL)中のエチル5−アミノ−4−ホルミル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(J. Heterocyclic Chemistry, 2010, 47, p. 287-291に記載される手順に従って調製した、142mg、0.548mmol)撹拌溶液に、THF(0.822mL、1.64mmol)中の2.0MのMeNH2を添加した。2滴の酢酸を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。MeOH(0.4mL)を添加し、その後NaBH4(31mg、0.82mmol)を何度かに分けて添加した。反応物、水をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、次のステップでさらに精製することなく使用した。MS(apci)m/z=275.0(M+H)。
3−メチル−4−(メチルチオ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P109に記載される方法に従って、ステップAの、メチル2−メトキシアセテートを酢酸エチルに置き換え、およびアセトニトリルを2−(メチルチオ)アセトニトリルに置き換えて調製し、褐色油状の生成物を得た。MS(apci)m/z=220.1(M+H)。
2−(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジフルオロエタノール
中間体P111に記載される方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き換え、およびメチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエートをエチル2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパノエートに置き換えて調製し、淡黄色固体の生成物を得た。MS(apci)m/z=254.1(M+H)。
2−(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジフルオロエタノール
中間体P111に記載される方法に従って、メチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエートをエチル2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパノエートに置き換えて調製し、淡黄色固体の生成物を得た。MS(apci)m/z=240.0(M+H)。
2−(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)エタノール
中間体P111に記載される方法に従って、ステップAの、メチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエートをメチル3−ヒドロキシプロパノエートに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
1−(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
ステップA:エチル3−ヒドロキシ−3−メチルブタノエ−トの調製:N2下、−78℃に冷却したTHF(100mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(100mL、100mmol)溶液に、酢酸エチル(9.74mL、100mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いでアセトン(8.81mL、120mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでHCl(2M水溶液、70mL、140mmol)でクエンチし、周囲温度まで昇温させた。反応混合物をEtOAc(2x150mL)で抽出した。有機相をまとめ、飽和水性NaHCO3(2x50mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を得た(収率12.8g、88%)。1H NMR(CDCl3) δ 4.18(q、3H)、2.49(s、2H)、1.29(m、9H)。
エチル5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
中間体P109に記載される方法に従って、ステップAの、メチル2−メトキシアセテートをジエチルオキサレートに置き換え、およびアセトニトリルをプロピオニトリルに置き換えて調製し、黄色固体の生成物を得た。MS(apci)m/z=246.1(M+H)。
5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
THF(12mL)およびMeOH(6mL)中のエチル5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(中間体170、1.52mg、6.21mmol)溶液に、LiOH(2M水溶液、9.31mL、18.6mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で19時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮し、次いで6MのHCl(3.2mL)で中和し、10:90 MeOH/DCM(3x25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(50mL)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色固体の表題化合物を得た(1.3g、収率96%)。MS(apci)m/z=218.1(M+H)。
5−アミノ−N,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
アセトニトリル(10mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(中間体171、223mg、1.02mmol)溶液に、DIEA(0.71mL、4.10mmol)、メタンアミン塩酸塩(138mg、2.05mmol)、DMF(2mL)、次いでHATU(428mg、1.13mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で19時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮した。混合物を、5〜60%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体の表題化合物を得た(182mg、収率77%)。MS(apci)m/z=231.1(M+H)。
5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
濃H2SO4(0.5mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(150mg、0.757mmol)溶液を、周囲温度で17時間撹拌した。反応混合物を冷却し、NaOH水溶液(2M、11mL)の添加により中和し、次いで10%MeOH/DCM(5x10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体の表題化合物を得た(151mg、収率95%)。MS(apci)m/z=239.1(M+Na)。
エチル5−アミノ−3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
ステップA:ジエチル2−シアノマロネートの調製:THF(100mL)中のNaH(鉱物油中60重量%、499mg、12.49mmol)懸濁液に、N2下、0℃で、マロン酸ジエチル(1.90mL、12.49mmol)を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、臭化シアン(MeCN中5M、2.5mL、12.49mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で19時間撹拌し、次いでH2O(50mL)で希釈し、Et2O(50mL)で抽出した。水相をHCl(2M水溶液、3mL)で中和し、次いでDCM(2x50mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を得た(837mg、収率36%)。1H NMR(CDCl3) δ 4.46(s、1H)、4.35(q、4H)、1.35(t、6H)。
4−メチル−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:N’−アセチル−5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボヒドラジドの調製:DCM(5mL)およびDIEA(0.149mL、0.856mmol)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(中間体171、93mg、0.428mmol)溶液に、イソブチルカルボノクロリデート(0.061mL、0.471mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでアセトヒドラジド(48mg、0.642mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いでH2O(10mL)で希釈し、DCM(2x10mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体の生成物を得た(119mg、収率101%)。MS(apci)m/z=274.1(M+H)。
4−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
THF(5mL)中のNaH(鉱物油中60%、36mg、0.897mmol)懸濁液に、N2下、N−ヒドロキシアセトイミドアミド(66mg、0.897mmol)を添加した。反応混合物を還流するまで1時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、エチル5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(中間体170、200mg、0.815mmol)を添加した。反応混合物を還流するまで18時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、追加のNaH(鉱物油中60%、18mg、0.449mmol)を添加した。反応混合物を還流するまで4時間加熱し、次いでH2O(10mL)で希釈し、DCM(2x15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜50%アセトン/ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体の表題化合物を得た(84mg、収率40%)。MS(apci)m/z=256.1(M+H)。
3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体176に記載される方法に従って、エチル5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを、エチル5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(ナンジンケムリンケミカル社(Nanjing Chemlin Chemical Co.)に置き換えて調製し、黄褐色固体の生成物を得た(83mg、収率53%)。MS(apci)m/z=242.1(M+H)。
4−メチル−1−フェニル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:2,2,2−トリフルオロ−N’−ヒドロキシアセトイミドアミドの調製:MeOH(100mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(5.45g、78.4mmol)懸濁液に、NaOMe(MeOH中25重量%溶液、17.9mL、78.4mmol)を添加し、混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで濾過し、固体をMeOHで洗浄した。濾液を0℃まで冷却し、次いで2,2,2−トリフルオロアセトニトリル(7.45g、78.4mmol)ガスを、30分間に渡り、溶液中にバブリングした。次いで反応混合物を、周囲温度まで19時間昇温させた。溶液を減圧下で50mLまで濃縮し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、冷MeOH中に再懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、再度冷MeOH中に再懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、蝋様白色固体の生成物を得た。(6.7g、収率67%)。1H NMR(CD3CN) δ 8.32(s、1H)、5.25(brs、2H)。19F NMR(CD3CN) δ −71.8 (s)。
2−フェニル−2H−インダゾール−3−アミン
ステップA:1−(2−ヨードフェニル)−2−フェニルジアゼンの調製:酢酸(46mL)中の2−ヨードアニリン(1.00g、4.57mmol)溶液に、ニトロソベンゼン(0.880g、8.22mmol)を添加し、混合物を85℃で16時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水中に注ぎ入れ、塩基性になるまで飽和NaHCO3でゆっくりと処理した。混合物をEtOAc(3X)で抽出し、合わせた抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、赤色固体の表題化合物を得た(0.880g、収率63%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.23−7.39(m、3H)、7.64(d、1H)、7.56−7.51(m、3H)、7.45(t、1H)、7.1(t、1H)。
3−エトキシ−4−メチル−1−(ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:5−アミノ−4−メチル−1−(ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3(2H)−オン:無水EtOH(10mL)中の2−ヒドラジニルピラジン(0.551g、5.00mmol)およびエチル2−シアノプロパノエート(0.669g、5.00mmol)混合物に、EtOH(0.167mL、0.501mmol)中3MのNaOEtを添加し、混合物を還流で64時間加熱した。混合物を濃縮し、残った黄色〜褐色の固体をEtOAc(30mL)で処理し、超音波処理した。得られた黄褐色の懸濁液を8時間激しく撹拌した。固体を真空濾過により回収し、EtOAcで洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄褐色粉末の表題化合物を得た(682mg、71%)。1H NMR(DMSOd6) δ 10.3(brs、1H)、8.82(s、1H)、8.30(d、2H)、6.55(s、2H)、1.71(s、3H)。
2−(ピリダジン−4−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミン
無水EtOH(5mL)中の4−ヒドラジニルピリダジン臭化水素酸塩(0.368g、1.93mmol)懸濁液を、2−オキソシクロペンタンカルボニトリル(0.191g、1.75mmol)で処理し、混合物を還流で22時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、橙色の固体になるまで濃縮した。固体を1MのNaOH中に懸濁し、10分間撹拌した。固体を回収し、H2OおよびEt2Oで徹底的に洗浄し、真空中で乾燥して、黄褐色粉末の表題化合物を得た(.323g、92%)。MS(apci)m/z=202.1(M+H)。
(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール
ステップA:エチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセテート:エチル2−ヒドロキシアセテート(3.00g、28.8mmol)、TBDMS−Cl(5.21g、34.6mmol)およびイミダゾール(2.55g、37.5mmol)混合物を、周囲温度で60時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、10%EtOAc−ヘキサンで溶出するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、無色油状の表題化合物を得た(4.12g、65%)。1H NMR(CDCl3) δ 4.12(s、2H)、4.09(q、2H)、1.17(t、3H)、0.18(s、9H)、0.00(s、6H)。
4−メチル−3−((1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
中間体P135に関して記載される方法により、ブロモエタンの代りに、3−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。金色シロップ状の生成物を単離した(110mg、27%)。MS(apci)m/z=285.1(M+H)。
5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルジメチルカルバメート
無水DMF(4mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(中間体P135、ステップA;0.378g、2.00mmol)および粉末K2CO3(0.553g、4.00mmol)混合物を、周囲温度で5分間撹拌した。塩化ジメチルカルバモイル(0.206mL、2.20mmol)を添加し、混合物を6時間撹拌した。混合物を冷却したH2O(40mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3X)。合わせた抽出物を飽和NaClで洗浄し(2X)、MgSO4で乾燥し、MgSO4層で蓋をしたSiO2プラグで濾過した(EtOAc溶出)。濾液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥して、淡金色シロップ状の表題化合物を得た(.507g、97%)。MS(apci)m/z=261.1(M+H)。
5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル モルホリン−4−カルボキシレート
5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルジメチルカルバメート(中間体184)に関して概説した手順で、モルホリン−4−カルボニルクロライドを使用して、表題化合物を調製した。淡黄色蝋様の化合物を単離した(0.285g、47%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.54(d、2H)、7.43(t、2H)、7.31(t、1H)、3.66−3.78(m、8H)、3.57(brs、2H)、1.85(s、3H)。
(S)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:(S)−1−(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−メトキシプロパン−2−オール:無水DMF(12mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(P135ステップA、1.21g、6.40mmol)および粉末K2CO3(1.77g、12.8mmol)混合物を、周囲温度で10分間撹拌した。(S)−2−(メトキシメチル)オキシラン(0.622mL、6.72mmol)を添加し、混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、冷却したH2O(25mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaClで洗浄し(2X)、MgSO4で乾燥し、EtOAcで溶出する、MgSO4層で蓋をしたSiO2プラグで濾過した。濾液を濃縮して、無色粘着性油状の表題化合物を得た(701mg、40%)。MS(apci)m/z=278.1(M+H)。
(R)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン
(S)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(中間体186)に関して記載された手順を使用し、ステップAの、(S)−2−(メトキシメチル)オキシランの代りに、(R)−2−(メトキシメチル)オキシランを使用して、表題化合物を調製した。無色シロップ状の生成物を得た(921mg、38%、2段階にて)。MS(apci)m/z=392.2(M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 7.50(d、2H)、7.40(t、2H)、7.23(t、1H)、4.09−4.30(m、3H)、3.57(brs、2H)、3.38−3.44(m、2H)、3.32(s、3H)、1.83(s、3H)、0.88(s、9H)、0.11(s、6H)。
tert−ブチル4−((5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ステップA:tert−ブチル4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート:無水THF(25mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(2.00g、9.94mmol)溶液を、0℃まで冷却し、KOtBu(1.12g、9.94mmol)を添加した。混合物が周囲温度に達するようにし、10分間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、エチル2−ブロモアセタ−ト(1.65mL、14.9mmol)を滴加した。反応物が周囲温度に達するようにし、17時間撹拌した。混合物をH2OとEtOAcに分配し、混合し、有機層を除去した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った濃厚な黄色の油を、10〜25%EtOAc/ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製し、無色油状の表題化合物を得た(0.967g、収率34%)。1H NMR(CDCl3) δ 4.22(q、2H)、4.12(s、2H)、3.67−3.84(m、2H)、3.52−3.63(m、1H)、3.05−3.11(m、2H)、1.81−1.90(m、2H)、1.53−1.62(m、2H)、1.45(s、9H)、1.29(t、3H)。
1−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
ステップA:3−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンニトリル:無水THF(26.3mL、26.3mmol)中のLHMDSの1M溶液を−78℃まで冷却し、アセトニトリル(1.43mL、27.5mmol)を2分間に渡り滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、無水THF(12mL)中のメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート(3.41mL、25.0mmol)溶液を添加した。混合物を1時間撹拌し、ドライアイス浴を除去し、混合物が周囲温度に達するようにした。混合物を冷却したH2O(250mL)中に注ぎ入れ、Et2Oで抽出した(3X)。水性部分を0℃まで冷却し、pH=3(開始pH=12)になるまで、6MのHClを滴加した。混合物をEtOAcで抽出し(3X)、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥した。溶液を、EtOAcで溶出する、SiO2プラグを通して溶出した。濾液を濃縮して、無色油状の表題化合物を得た(2.52g、66%)。1H NMR(CDCl3) δ 3.99−4.06(m、2H)、3.54(s、2H)、3.46(t、2H)、2.76−2.86(m、1H)、1.70−1.86(m、4H)。
フェニル1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメート
ステップA:エチル1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート:3000mLの三首フラスコに、エチル2−ホルミル−3−オキソプロパノエート(100g、694mmol)、その後無水200プルーフのEtOH(694mL)を添加して、透明の黄色がかった溶液を得た。反応物を氷浴中で5℃まで冷却し、次いでメチルヒドラジン(35.8mL、680mmol)を滴加した。ヒドラジン添加の間、激しい発熱が観察され、添加速度を制御することにより、温度を12℃以下に維持した。ヒドラジン添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、未精製の橙色の油を得た。粗生成物をDCM中に溶解し、再濃縮し、次いで高真空で2日間再濃縮し、黄褐橙色の油を得た。LC/MSおよび1H NMRは、本質的に純粋なエチル1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(106g、99.1%)を示した。
フェニル1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメート
3Lの丸底フラスコに、1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−アミン(50g、197.4mmol)およびEtOAc(1000mL)を充填し、透明の褐色がかった溶液を得た。この溶液に、NaOH(2M水溶液)(500mL)を一度に添加して、濁った混合物を得た(水層および有機層は透明であったが、2層間に沈殿が観察された)。3分後、周囲温度で、フェニルカルボノクロリデート(74.29mL、592.2mmol)をゆっくりと添加し(反応混合物の温度は添加の間、33℃まで上昇した)。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。追加のフェニルカルボノクロリデート(10mL)を添加した。30分後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中75%酢酸エチルで溶出する)により精製し、フェニル1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメートを得た(60g、81.4%)。
フェニル(4−クロロ−3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメート
ステップA:フェニル(3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメートの調製:EtOAc(5mL)中の3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(中間体P139、169mg、0.832mmol)懸濁液に、0℃で、2.0MのNaOH水溶液(1.25mL、2.50mmol)を添加し、その後フェニルカルボノクロリデート(0.178mL、1.41mmol)を滴加した。反応物を周囲温度で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、相分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(219mg、収率81%)。MS(apci)m/z=324.1(M+H)。
フェニル(3−エトキシ−4−フルオロ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメート
実施例167、ステップBに記載される手順に従って、フェニル3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、フェニル3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。
フェニル(4−ブロモ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメート
ステップA:5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オンの調製:中間体P1に記載される方法に従って、4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリルをエチル2−シアノアセテートに置き換え、および3−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用して、調製した。MS(apci)m/z=176.0(M+H)。
tert−ブチル4−((4−クロロ−5−((フェノキシカルボニル)アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(2.0mL)中のtert−ブチル4−((5−(フェノキシカルボニルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体226)、98.5mg、0.200mmol)懸濁液にピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネート(PPTS)(5.03mg、0.020mmol)およびN−クロロスクシンイミド(40.1mg、0.300mmol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で8日間撹拌した。混合物を水およびCH2Cl2で希釈し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した(2X)。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、30〜40%EtOAc/ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、橙色油状の表題化合物を得た(73.5mg、収率70%)。MS(apci)m/z=527.2(M+H)。
フェニル(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメート
tert−ブチル4−((4−クロロ−5−((フェノキシカルボニル)アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体228)の調製において概説された手順を使用して、フェニル3−(ヒドロキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体227)から調製した。この例において、白色固体の化合物を単離した(108mg、28%)。MS(apci)m/z=344.0(M+H)。
フェニル(4−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメート
CH2Cl2(1.6mL)中のフェニル3−(ヒドロキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体227、100mg、0.323mmol)懸濁液に、ピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネート(PPTS)(8.12mg、0.0323mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(86.3mg、0.485mmol)を添加した。反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体をCH2Cl2で短時間洗浄し、真空中で乾燥し、白色固体の表題化合物を得た(48.5mg、39%)。MS(apci)m/z=388.0(M+H)。
2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
ステップA:エチル2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート:DMF(20mL)中の1−アミノピリジニウムヨウ化物(2.22g、10.0mmol)溶液に、K2CO3(1.93g、14.0mmol)およびエチル3−フェニルプロピオレート(3.30mL、20.0mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、冷水(100mL)を注ぎ入れた。混合物を30分間撹拌し、充填セライト(登録商標)で濾過し、EtOAcおよびH2Oで漱いだ。有機層を除去し、H2Oで洗浄し(4X)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った暗赤色〜橙色の油を、10〜50%EtOAc/ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の表題化合物を得た(1.75g、収率65.7%)。MS(apci)m/z=267.0(M+H)。
5−メチル−3−フェニル−1−(ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン
ステップA:2−(5−メチル−4−ニトロソ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン。HOAc(6mL)中の2−ヒドラジニルピラジン(0.485g、4.40mmol)溶液に、(2−(ヒドロキシイミノ)−1−フェニルブタン−1,3−ジオン(0.765g、4.00mmol)を少量づつ、2分間に渡り添加した。混合物を5分間撹拌し、得られた淡橙色の懸濁液を、60℃で6時間撹拌した。EtOH(1mL)を添加し、混合物を60℃でさらに6時間加熱した。得られた暗緑色の懸濁液を周囲温度まで冷却し、混合物をH2O(30mL)で希釈した。緑色の懸濁液を1時間撹拌し、固体を真空濾過により回収した。回収した固体をH2Oで洗浄し、真空中で乾燥した。固体をEtOH(25mL)中に懸濁し、濃塩酸(500μL)を添加した。混合物を還流で20時間加熱し、周囲温度まで冷却し、冷却したH2O(75mL)で希釈した。混合物を1MのNaOHでpH=7になるまで処理し、Et2Oで抽出した(3X)。合わせた抽出物を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥した溶液を充填セライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。残った緑色〜黄色の固体を、段階勾配溶出(25%CH2Cl2、50%EtOAc/ヘキサン)を使用して、SiO2カラムで精製し、青緑色固体の表題化合物を得た(325mg、31%)。MS(apci)m/z=266.1(M+H)。
1,5−ジメチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミン
ステップA:1,5−ジメチル−4−ニトロソ−3−フェニル−1H−ピラゾール:HOAc(10mL)中のメチルヒドラジン(0.484g、10.5mmol)溶液に、2−(ヒドロキシイミノ)−1−フェニルブタン−1,3−ジオン(2.01g、10.5mmol)を、少量づつ5分間に渡り添加した。反応混合物を60℃で1時間加熱し、周囲温度まで冷却した。Et2O(50mL)およびH2O(10mL)を混合物に添加し、その後pH=8になるまで、飽和Na2CO3をゆっくりと添加した。有機層を除去し、水層をEt2Oで抽出した(2X)。合わせた有機画分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1:5 EtOAc/ヘキサン)により精製し、緑色固体の表題化合物を得た(1.32g、63%)。MS(apci)m/z=202.1(M+H)。
1−イソプロピル−5−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミン
中間体246に記載される方法に従って、ステップAのメチルヒドラジンの代りに、イソプロピルヒドラジン塩酸塩を使用して表題化合物を調製し、2段階に渡って620mg(57%)の表題化合物を得た。MS(apci)m/z=216.1(M+H)。
5−メチル−3−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
ステップA:5−メチル−4−ニトロソ−3−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール:1,5−ジメチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミン(中間体246)の調製に記載される手順のステップAの、メチルヒドラジンの代りに(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジンを使用して、表題化合物を調製した。緑色固体の化合物を単離した(999mg、71%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.60−7.73(m、5H)、4.70(q、2H)、2.27(t、3H)。
1−エチル−5−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミン
ステップA:1−エチル−5−メチル−4−ニトロソ−3−フェニル−1H−ピラゾール:中間体246の調製に記載される手順に従って、ステップAのメチルヒドラジンの代りに、エチルヒドラジンオキサレートを使用して、表題化合物を調製した。緑色油状の1−エチル−5−メチル−4−ニトロソ−3−フェニル−1H−ピラゾールを単離した(288mg、26%)。1H NMR(CDCl3) δ 8.19(d、2H)、7.46−7.50(m、3H)、4.15(q、2H)、2.43(s、3H)、1.50(t、3H)。少量の位置異性体、1−エチル−3−メチル−4−ニトロソ−5−フェニル−1H−ピラゾールも、青緑色の固体として得た(165mg、15%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.71(dd、2H)、7.59(m、3H)、4.17(q、2H)、2.28(s、3H)、1.51(t、3H)。
1−エチル−3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミン
中間体249の調製に記載される手順に従って、ステップAにおいて、1−エチル−3−メチル−4−ニトロソ−5−フェニル−1H−ピラゾールを使用して調製した。表題化合物を、ステップBに従って調製した。逆相クロマトグラフィーによる精製後、無色油状の化合物を単離した(82.4mg、52.5%)。MS(apci)m/z=202.1(M+H)。
1−メチル−5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
ステップA:4,4,4−トリフルオロ−2−(ヒドロキシイミノ)−1−フェニルブタン−1,3−ジオン:HOAc(46.3mL)中の4,4,4−トリフルオロ−1−フェニルブタン−1,3−ジオン(5.00g、23.1mmol)溶液を、10℃まで冷却し、水(6.0mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.84g、26.6mmol)を添加した。混合物を周囲温度で90分間撹拌し、H2O(150mL)で希釈した。混合物をEt2Oで抽出し(3X)、合わせた有機画分を、pH=9になるまで、飽和NaHCO3で注意深く洗浄した。Et2O溶液をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濃縮して、黄色泡状の表題化合物を得た(4.21g、収率74.2%)。MS(apci)m/z=244.1(M−H)。
1−メチル−3−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−アミン
ステップA:1−メチル−4−ニトロソ−3−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール。EtOH(20mL)中のメチルヒドラジン(0.214mL、4.08mmol)溶液に、4,4,4−トリフルオロ−2−(ヒドロキシイミノ)−1−フェニルブタン−1,3−ジオン(中間体251、ステップA;1.00g、4.079mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、過剰量のMgSO4を添加した。混合物を60℃で48時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を、緑色の残渣になるまで濃縮した。残渣を、10〜30%EtOAc/ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、緑色固体の表題化合物を得た(482mg、46%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.89(d、2H)、7.45−7.52(m、3H)、4.15(s、3H)。
1−(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例1の方法に従って、trans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製B)を、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)に置き換え、中間体P203を使用して調製した。MS(apci)m/z=630.1(M+H)。
1−(3−((S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例1の方法に従って、trans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製B)を、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)に置き換え、中間体P211を使用して調製した。MS(apci)m/z=644.4(M+H)。
実施例1
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(trans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:フェニル3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの調製:EtOAc(10mL)中の3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(表1;200.0mg、0.9290mmol)溶液に、2MのNaOH水溶液(0.9290mL、1.858mmol)、その後フェニルクロロホルメート(0.1632mL、1.301mmol)を添加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで相を分離した。有機相をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色結晶性固体の生成物を得た(320mg、収率103%)。MS(apci)m/z=336.1(M+H)。
1−(trans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:4−ニトロフェニルtrans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:DCM(3mL)中のtrans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製B;0.180g、0.614mmol)懸濁液に、0℃で、トリエチルアミン(0.428mL、3.07mmol)を添加し、その後、DCM(0.5mL)中の4−ニトロフェニルカルボノクロリデート(0.136g、0.675mmol)溶液を滴加した。氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(30mL)中で希釈し、DCMで抽出した(3x20mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(20mL)、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体を得、それを精製することなく次のステップで使用した。MS(apci)m/z=386.2(M+H)。
1−(trans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)チオ尿素
2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミン(表1;45.2mg、0.227mmol)のCHCl3(0.5mL)懸濁液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(40.4mg、0.227mmol)、その後DIEA(0.158mL、0.908mmol)を添加した。周囲温度で16時間撹拌した後、trans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン(調製B、50.0mg、0.227mmol)を、反応混合物に一度に添加した。2時間後、5〜68%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより、反応物を直接精製して、白色固体の表題生成物を得た(70mg、収率67%)。MS(apci)m/z=462.1(M+H)。
1−(2−(3−フルオロフェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−3−(trans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素
DCM(575μL、0.115mmol)中の2−(3−フルオロフェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミン(中間体P3;25.0mg、0.115mmol)溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(18.7mg、0.115mmol)およびTEA(32.1μL、0.230mmol)で処理した。周囲温度で3時間撹拌した後、trans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製B、33.7mg、0.115mmol)、その後TEA(64.2μL、0.460mmol)を添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、未精製の反応混合物を、0〜100%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、透明油状の表題化合物を得た。(17.6mg、収率33.0%)。MS(apci)m/z=464.1(M+H)。
表5
1−(trans−1−(2−メトキシエチル)−4−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:trans−エチル1−(2−メトキシエチル)−4−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−3−カルボキシレートの調製:0℃まで冷却した、DCM(10mL)中の(E)−エチル3−(ピリジン−4−イル)アクリレート(200mg、1.13mmol)溶液に、順次、TFA(0.017mL、0.226mmol)を一回で、その後2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(調製C、278mg、1.35mmol)を液滴で添加した。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。それを飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、相を分離し、水層をDCM(15mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、0〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状の生成物を得た(276mg、収率88%)。MS(apci)m/z=279.2(M+H)。
trans−1−(4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:trans−tert−ブチル3−(3−フルオロフェニル)−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:無水トルエン(2mL)中のtrans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(ケムインペックス社(ChemImpex)から購入;100mg、0.32mmol)懸濁液に、トリエチルアミン(180μL、1.29mmol)、その後ジフェニルホスホリルアジド(98μL、0.45mmol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで1時間還流させた。冷却後、反応混合物を2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミン(表1;193mg、0.97mmol)で処理し、還流で15時間撹拌した。冷却した混合物を、飽和NaHCO3(20mL)とEtOAc(20mL)に分配し、水層をEtOAcで抽出した(2x10mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(10mL)、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、1%MeOH/DCM、その後5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色ゴム状の生成物を得た。ゴムのLCMS分析は、これが、所望の生成物と2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミン出発材料の対称尿素の、約2:1混合物であることを示した。混合物を次のステップで直接使用した。MS(apci)m/z=506.2(M+H)。
trans−1−(−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例39に記載される手順を使用し、ステップAの、2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミンの代りに、3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(表1)を使用して調製した。MS(apci)m/z=466.2(M+H)。
trans−1−(4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例39に記載される手順に従って、ステップAの、trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。MS(apci)m/z=466.2(M+H)。
trans−1−(4−(3−クロロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例40に記載される手順に従って、ステップAの、trans−1−(tert−ブトキシ−カルボニル)−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。MS(apci)m/z=482.1(M+H)。
trans−1−(4−(2−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例40に記載される手順に従って、ステップAの、trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。MS(apci)m/z=466.2(M+H)。
trans−1−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(1−(2−メトキシエチル)−4−(チオフェン−2−イル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例40に記載される手順に従って、ステップAの、trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(チオフェン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。MS(apci)m/z=454.1(M+H)。
1−((3,4−trans)−4−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:(E)−メチル3−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)アクリレートの調製:CH2Cl2(10mL)中のメチル(トリフェニル−ホスホラニリデン)アセテート(2.61g、7.80mmol)溶液を0℃まで冷却し、次いで無水CH2Cl2(10mL)中の4−メチルチアゾール4−カルボアルデヒド(メイブリッジ社(Maybridge)から購入、1.00g、7.08mmol)溶液を、15分間に渡って滴加した。反応物を周囲温度まで温め、24時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、得られた黄色がかった固体の残渣をCH2Cl2中に溶解し、15%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末の生成物を得た(1.32g、収率94.5%)。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.73(d、J=15.62Hz、1H)、6.07(d、J=15.62Hz、1H)、3.71(s、3H、OCH3)、2.63(s、3H、CH3)、2.42(s、3H、CH3)。MS(apci)m/z=198(M+H)。
1−(trans−1−(2−メトキシエチル)−4−(オキサゾール−5−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:(E)−エチル3−(オキサゾール−5−イル)アクリレートの調製:THF(40mL)中のNaH(鉱物油中60%、227mg、5.67mmol)懸濁液に、N2下、0℃で、エチル2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(1.12mL、5.67mmol)を滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでTHF(5mL)中のオキサゾール−5−カルバルデヒド(500mg、5.15mmol)溶液を添加した。氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、0〜1%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の生成物を得た(354mg、収率41.1%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.92(s、1H)、7.48(d、1H)、7.29(s、1H)、6.40(d、1H)、4.27(q、2H)、1.29(t、3H)。
1−(trans−4−(イソオキサゾール−5−イル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例46に記載される方法により調製し、ステップAの、オキサゾール−5−カルバルデヒドの代りに、イソオキサゾール−5−カルバルデヒドを使用して調製した。MS(apci)m/z=437.0(M+H)。
1−((3,4−trans)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:(3,4−trans)−tert−ブチル3−(3−メトキシフェニル)−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(3,4−trans)−tert−ブチル3−アミノ−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.095mmol、ブロードファーム社(BroadPharm)から購入)およびフェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメート(37mg、0.11mmol)混合物に、DMA(0.5mL)を添加し、氷浴中で冷却し、次いでDIEA(0.050mL、0.29mmol)を添加した。氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで反応混合物を、5〜75%アセトニトリル/水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た(15mg、収率30%)。MS(apci)m/z=518.0(M+H)。
1−(1−(2−メトキシエチル)−4−(チアゾール−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:trans−(1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロピロリジン−3−イル)チアゾールの調製:PS−DMAP(3.52g、5.00mmol)を、アセトニトリル(5mL)およびニトロメタン(5mL)中のチアゾール−2−カルバルデヒド(2.83g、25.0mmol)溶液に、少量づつ添加した。反応物を周囲温度で4時間撹拌し、アセトニトリル(50mL)、その後無水酢酸(2.59mL、27.5mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、(E)−2−(2−ニトロビニル)チアゾール(3.99g)を得た。(E)−2−(2−ニトロビニル)チアゾール(1.00g、6.40mmol)の一部をDCM(5mL)中に溶解し、0℃まで冷却し、TFA(0.0987mL、1.28mmol)で処理し、その後2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(1.32g、6.40mmol)の液滴で処理した。反応物を周囲温度まで一晩昇温させた。1NのNaOH(5mL)を添加し、相分離フリット(phase separator frit)中、反応物をDCMで数回抽出した。合わせたDCM抽出物を濃縮して、未精製の表題化合物を得た1.61g、収率94.1%)。MS(apci)m/z=258.0(M+H)。
1−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
DCM(5mL)中の(3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製D;0.10g、0.34mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃で、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメート(実施例38、ステップC;0.13g、0.41mmol)およびTEA(0.14mL、1.0mmol)を、順次添加した。得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。次いでそれをEtOAcで処理し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質を、2〜2.5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(0.11g、収率72%)。MS(apci)m/z=446.2(M+H)。
1−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素
1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(表1;32.0mg、0.136mmol)、DIEA(35.6μL、0.204mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(19.3mg、0.119mmol)を、密封容器中のCHCl3(0.5mL)中で合わせ、60℃で4時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、(3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製D;15.0mg、0.0681mmol)を添加した。100℃で15時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、0〜70%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、表題化合物を得た(5.6mg、収率17%)。MS(apci)m/z=482.2(M+H)。
1−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
DCM(2mL)中の1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(表1;49mg、0.28mmol)溶液に、CDI(46mg、0.28mmol)、その後DIEA(200μL、1.1mmol)を添加した。2時間後、周囲温度で、DCM(0.6mL)中の(3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製D、83mg、0.28mmol)溶液を添加した。反応物を15分間撹拌し、次いで5〜50%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の表題生成物を得た(45mg、収率38%)。MS(apci)m/z=420.1(M+H)。
1−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−(ピリジン−4−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:2−(ピリジン−4−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミンの調製:メタノール(35mL)中の2−オキソシクロペンタンカルボニトリル(0.4g、3.7mmol、AATファーマシューティカル社(AAT Pharmaceutical)から購入)および4−ヒドラジニルピリジン塩酸塩(0.53g、3.7mmol)溶液を、圧力容器中に密封し、80℃で一晩加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を1NのNaOH(20mL)で摩砕し、DCMで抽出した(3×25mL)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色がかった固体の粗生成物を得、それを次のステップで、直接使用した。MS(apci)m/z=201.2(M+H)。
1−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)尿素二塩酸塩
tert−ブチル3−(3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)ウレイド)−2−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(2H)−カルボキシレート(実施例79)を、ジオキサン(2.0mL、0.017mmol)中4NのHClで処理し、周囲温度で30分間撹拌した。得られたベージュの懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで漱いで、黄褐色固体の生成物を得た(6.4mg、収率74%)。MS(apci)m/z=447.1(M+H)。
1−(5−アセチル−2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素
アセトニトリル(1.0mL、19mmol)中の1−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)尿素二塩酸塩(実施例158、2.0mg、0.0039mmol)およびDIEA(0.0067mL、0.039mmol)溶液に、酢酸(0.0011mL、0.019mmol)、その後HATU(2.9mg、0.0077mmol)を添加した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を、0〜10%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を得た(0.7mg、収率37%)。MS(apci)m/z=489.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−3−(メトキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
DCM(20mL)中の1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−フロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)尿素(実施例90、250mg、0.517mmol)溶液を、4NのHCl/ジオキサン(5mL)で処理した。乾燥するまで濃縮した後、残渣を、1NのNaOHおよびDCMで分配することにより遊離塩基に変換し、次いで2〜4%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た(29mg、収率11%)。MS(apci)m/z=516.2(M+H)。
4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸
THF(4.0mL、0.15mmol)およびMeOH(2.0mL、49mmol)中のメチル4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエート(実施例121、79mg、0.15mmol)溶液に、0℃で、LiOH(2M水溶液)(0.15mL、0.31mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で撹拌し、HPLC分析により完全な転換が観察されるまで(約2日間)、追加のLiOHを添加した。2MのHCl(1mL)で酸性化した後、混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(20mL)で抽出し、次いで10%MeOH/DCMで抽出した(3x10mL)。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体の生成物を得た(70mg、収率91%)。MS(apci)m/z=500.1(M+H)。
4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド
DMF(0.5mL、0.024mmol)中の4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸(実施例161、12mg、0.024mmol)溶液に、N−メチルモルホリン(0.0079mL、0.072mmol)、NH3(ジオキサン中0.5M)(0.096mL、0.048mmol)およびHATU(10mg、0.026mmol)を順次添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、5〜50%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(5.1mg、収率43%)。MS(apci)m/z=499.1(M+H)。
4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルベンズアミド
実施例162に記載の方法に従って、NH3の代りにメチルアミン(THF中2M)を使用して調製した。MS(apci)m/z=513.1(M+H)。
4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
実施例162に記載される方法に従って、NH3の代りにジメチルアミン(THF中2M)を使用して調製した。MS(apci)m/z=5527.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
THF(2mL、0.081mmol)中のメチル4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエート(実施例121;20mg、0.039mmol)懸濁液に、0℃、N2下で、水素化アルミニウムリチウム(トルエン中1Mのビス−THF溶液)(0.078mL、0.078mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで3μLのH2Oおよび3μLの1MのNaOH水溶液を添加し、その後9μLのH2Oを添加することにより、クエンチした。混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いでシリンジフィルタで濾過し、THF(2mL)で漱ぎ、白色固体になるまで濃縮した。固体を、5〜50%アセトニトリル/水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(10mg、収率53%)。MS(apci)m/z=486.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:フェニル1−メチル−3−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの調製:実施例1のステップAに従って、3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンを、1−メチル−3−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(中間体P121)に置き換えて調製し、生成物を得た。MS(apci)m/z=340.0(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−フルオロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:フェニル3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップAの方法に従って、3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンを、3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンに置き換えて調製して、生成物を得た。MS(apci)m/z=294.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−フルオロ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例167と同じ手順を使用して、3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの代りに、1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンを使用して調製した。MS(apci)m/z=474.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−フルオロ−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例167と同じ手順を使用して、3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの代りに、1,3−ジ−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンを使用して調製した。MS(apci)m/z=536.1(M+H)。
2−メトキシエチル4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエート
ステップA:リチウム4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエートの調製:THF(4mL、0.308mmol)およびMeOH(2.00mL、49.4mmol)中のメチル4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエート(実施例121;158mg、0.308mmol)溶液に、0℃で、LiOH(2M水溶液)(0.308mL、0.615mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、48時間撹拌した。もう1回分のLiOH(70μL、0.4当量)を添加し、反応混合物を、さらに4日間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、定量的収率を想定して、次のステップで直接使用した。MS(apci)m/z=500.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(5,5−ジオキシド−2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンの調製:無水EtOH(40mL、7.86mmol)中の4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボニトリル(1.00g、7.86mmol)およびフェニルヒドラジン塩酸塩(1.25g、8.65mmol)懸濁液を2時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣を1NのNaOH水溶液(40mL)で摩砕した。固体を濾過により回収し、0.1NのNaOH水溶液、水、およびヘキサンで順次洗浄し、次いで真空中で乾燥して、白色固体の生成物を得た(1.62g、収率95%)。MS(apci)m/z=218.1。
1−(5,5−ジオキシド−2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素
実施例171で使用した手順に従って、ステップDの、(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミントリフルオロアセテート(調製E)を、(3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製D)に置き換えて調製した。MS(apci)m/z=496.0(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(5,5−ジオキシド−2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例171と同じ手順を使用して、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)の代りに、(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミントリフルオロアセテート(調製E)を使用して調製した。MS(apci)m/z=532.0(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:フェニル4−メチル−3−(2−(メチルチオ)エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの調製:実施例171、ステップBに記載される方法に従って、2−フェニル−4,6−ジヒドロ−2H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを、4−メチル−3−(2−(メチルチオ)エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(中間体P206)に置き換えて調製した。MS(apci)m/z=384.0(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
THF(2mL)中のエチル5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(実施例154;55mg、0.11mmol)溶液に、0℃、N2下で、水素化アルミニウムリチウム(トルエン中1Mのbis−THF溶液、0.21mL、0.21mmol)を滴加した。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで周囲温度で3時間撹拌した。反応物を、H2O(0.008mL)、1MのNaOH水溶液(0.008mL)、およびH2O(0.024mL)を順次添加することによりクエンチした。周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、THF(2mL)で漱ぎ、および真空中で濃縮した。粗生成物を、10%MeOH/DCMで溶出する分取TLC(0.5mmプレート)で精製して、白色固体の生成物を得た(6mg、収率11%)。MS(apci)m/z=472.0(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
THF(2mL)中の1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(実施例76;65.0mg、0.111mmol)溶液に、1MのHCl水溶液(2mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で75分間撹拌し、次いで濃縮してTHFを除去した。残った水溶液をH2O(2mL)で希釈し、2MのNaOHで、pH=10になるまで処理した。得られた乳状混合物を、飽和するまでNaClで処理し、EtOAcで抽出した(2X)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、充填セライト(登録商標)で濾過した。溶出剤を無色のゲルになるまで濃縮し、それをEt2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体の表題化合物を得た(53mg、収率88%)。MS(apci)m/z=546.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例176に記載される手順に従って、1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(実施例77;50.0mg、0.0854mmol)から調製し、白色固体の表題化合物を得た(38mg、収率82%)。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素塩酸塩
DCM(2mL)中の1−(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(調製U−1;46mg、0.073mmol)に、周囲温度で、2NのHCl(22mL、0.44mmol)を添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、Et2Oで漱いで、HCl塩として生成物を得た(45mg、収率100%)。MS(apci)m/z=516.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素塩酸塩
DCM(2mL)中の1−(3−((S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(調製U−2;33mg、0.051mmol)に、周囲温度で、2NのHCl(0.15mL、0.31mmol)を添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、Et2Oで漱いで、HCl塩として生成物を得た。(29mg、収率100%)。MS(apci)m/z=530.3(M+H)。
1−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:(3R,4R)−tert−ブチル3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの調製:tert−ブチル6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(15.42g、83.25mmol)、(1S,2S)−(−)−[1,2−シクロヘキサンジアミノ−N,N’−ビス(3,5−ジ−t−ブチルサリチリデン)]クロム(III)クロライド(1.181g、1.665mmol)およびアジドトリメチルシラン(12.79mL、91.58mmol)を、窒素雰囲気下、周囲温度で18時間撹拌した。得られた暗赤色〜褐色の混合物をMeOH(100mL)およびK2CO3(13.81g、99.90mmol)で処理し、反応物を周囲温度で5時間撹拌した。溶液をセライト(登録商標)のパッドで濾過し、濃縮し、EtOAc(100mL)および水(50mL)中に溶解した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3、水、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、褐色の油を得た。油を、20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(ee=93%、3.99g、収率102%)。MS(apci)m/z=129.0(M+H−Boc)。
1−((3R,4S)−4−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
1−((3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素および1−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素(5.0mg、0.011mmol)(実施例177、ステップIに記載される通りに得た)の約2:1混合物を、DCM(2mL)中に溶解し、−78℃まで冷却した。DAST(1.7mg、0.011mmol)を添加し、反応物を一晩ゆっくりと周囲温度まで昇温させた。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮し、逆相MPLCで精製して、1−((3R,4R)−4−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素との、約1:3混合物として、表題化合物を得た(2.6mg、収率40%)。異性体は分離しなかった。MS(apci)m/z=464.1(M+H)。
1−(trans−4−フェニル−1−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:trans−tert−ブチル3−フェニル−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:DMA(0.5mL、0.15mmol)中のtrans−tert−ブチル3−アミノ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシレート(調製A2;40mg、0.15mmol)溶液に、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメート(実施例38、ステップC;58mg、0.18mmol)を添加し、その後氷浴中で冷却した。DIEA(0.080mL、0.46mmol)を、反応混合物に添加し、それを次いで一晩、周囲温度まで昇温させた。反応混合物を5〜75%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た(30mg、収率41%)。MS(apci)m/z=488.0(M+H)。
1−(trans−1−(2−(メチルチオ)エチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例182のとおりに、1−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)エタンの代りに、(2−クロロエチル)(メチル)スルファンを使用して調製し、ベージュ固体の生成物を得た(2.6mg、収率24%)。MS(apci)m/z=462.1(M+H)。
1−((3S,4R)−1−((S)−2−メトキシプロピル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:(S)−2−メトキシプロピルメタンスルホネート:無水CH2Cl2(4mL)中の(S)−2−メトキシプロパン−1−オール(451mg、5.00mmol)およびDIEA(1.74mL、10.0mmol)溶液を、0℃まで冷却しMsCl(0.406mL、5.25mmol)を2分間に渡り添加した。混合物を3時間撹拌し、その間に混合物は周囲温度に達した。混合物を冷却したH2O、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。乾燥した溶液を充填セライト(登録商標)で濾過し、濃縮して、金色油状の表題生成物を得た(821mg、収率98%)。1H NMR(CDCl3) δ 4.22(m、1H)、4.13(m、1H)、3.63(m、1H)、3.40(s、3H)、3.06(s、3H)、1.20(d、J=6.4Hz、3H)。
1−((3,4−trans)−4−フェニル−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例182のとおりに調製し、1−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)エタンの代りに、4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタンを使用して、白色固体の生成物を得た(10mg、収率57%)。MS(apci)m/z=498.2(M+H)。
1−((3S,4R)−1−(シアノメチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル(3S,4R)−1−(シアノメチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−イルカルバメートの調製:THF(1.5mL)中のtert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート(100.0mg、0.3352mmol、ACSサイエンティフィック社(ACS Scientific)から購入)およびTEA(51.39μL、0.3687mmol)溶液に、2−ブロモアセトニトリル(25.68μL、0.3687mmol)を滴加した。周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。未精製の物質を、33%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物を得た(98mg、収率87%)。MS(apci pos)m/z=338.0(M+H)。
1−((3S,4R)−1−(シアノメチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
DMA(180μL、0.037mmol)中の2−((3S,4R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)アセトニトリル塩酸塩(実施例186、ステップB、10mg、0.037mmol)およびフェニル3−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(13mg、0.037mmol)透明溶液に、DIEA(32μL、0.18mmol)を周囲温度で滴加した。反応物を約60℃まで短期間(約1分間)加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、20分間撹拌した。反応混合物を、5〜65%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た(12mg、収率64%)。MS(apci pos)m/z=511.1(M+H)。
1−((3,4−trans)−1−(シアノメチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル(3,4−trans)−1−(シアノメチル)−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:THF(3mL)中のtert−ブチル(3,4−trans)−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメート(206.0mg、0.7852mmol、調製A)およびTEA(120.4μL、0.8637mmol)溶液に、2−ブロモアセトニトリル(60.16μL、0.8637mmol)を滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して白色固体の生成物を得た(230mg、収率97%)。MS(apci pos)m/z=302.1(M+H)。
1−((3S,4R)−1−(シアノメチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル(3S,4R)−1−(シアノメチル)−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:THF(8mL)中のtert−ブチル(3S,4R)−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメート(535mg、2.04mmol、ACSサイエンティフィック社(ACS Scientific)から購入)およびTEA(313μL、2.24mmol)溶液に、2−ブロモアセトニトリル(156μL、2.24mmol)を滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、50%ヘキサン/EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た(510mg、収率83%)。MS(apci pos)m/z=302.0(M+H)。
2−((3R,4S)−3−フェニル−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)アセトアミド
DMA(420μL、0.13mmol)中の2−((3S,4R)−3−アミノ−4−フェニルピロリジン−1−イル)アセトアミド塩酸塩(39mg、0.16mmol)を含む、実施例189、ステップBで得た粗生成物の透明溶液に、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメート(40mg、0.13mmol)を添加し、その後DIEA(110μL、0.63mmol)を周囲温度で添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を5〜54%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体の表題生成物を得た(20mg、収率36%)。MS(apci pos)m/z=445.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:Tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート(ACSサイエンティフィック社(ACS Scientific)、410mg、1.37mmol)、2−ブロモエタノール(180mg、1.44mmol)およびDIEA(533mg、4.12mmol)を、1mLのDMF中で合わせ、周囲温度で72時間撹拌した。反応混合物を、0〜50%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、表題化合物を得た(290mg、収率61.6%)。MS(apci)m/z=343.0(M+H)。
1−((trans)−1−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
1−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−3−((trans)−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素(実施例182、ステップB、8.0mg、0.021mmol)、1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−4−ヨードブタン(5.7mg、0.021mmol)およびDIEA(3.6μL、0.021mmol)を、0.1mLのDMF中で合わせ、60℃で2時間撹拌した。反応物を、0〜65%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た(3.2mg、収率29%)。MS(apci)m/z=534.1(M+H)。
1−((trans)−1−エチル−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
1−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−3−((trans)−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素(実施例182、ステップB、5.0mg、0.012mmol)、ブロモエタン(1.3mg、0.012mmol)およびDIEA(4.1μL、0.024mmol)を、0.1mLのDMF中で合わせ、周囲温度で4時間撹拌した。反応物を、0〜65%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た(4.3mg、収率88%)。MS(apci)m/z=416.1(M+H)。
1−((trans)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル(trans)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:Trans−tert−ブチル−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメート(1.00g、3.81mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.06g、4.57mmol)およびDIEA(1.48g、11.4mmol)を、2mLのDMF中で合わせ、周囲温度で1時間撹拌した。反応物を、0〜75%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た(1.19g、収率90.7%)。MS(apci)m/z=345.0(M+H)。
1−(3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((trans)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例194に記載される方法により、ステップCの、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜70%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(6.5mg、収率48%)。MS(apci)m/z=458.1(M+H)。
1−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((trans)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例194に記載される方法により、ステップCの、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル3−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜70%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(9.3mg、収率61%)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
1−((trans)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例194、ステップA〜Cに記載される方法により、ステップAの、trans−tert−ブチル−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメートの代りに、tert−ブチル(3S,4R)−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメート(ACSサイエンティフック社(ACS Scientific)から購入、カタログ#3−1005)を使用して調製した。最終生成物を、0〜60%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(7.2mg、収率52%)。MS(apci)m/z=470.0(M+H)。
1−(3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例197に記載される方法により、ステップCの、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して、調製した。物質を、0〜60%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。(10.0mg、収率67.5%;尿素形成のための)MS(apci)m/z=458.0(M+H)。
1−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例197に記載される方法により、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル3−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜70%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物)を得た(8.9mg、収率53%。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例194、ステップA〜Cに記載される方法により、ステップAの、trans−tert−ブチル−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメートの代りに、tert−ブチル(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート(ACSサイエンティフック社(ACS Scientific)から購入、カタログ#3−1029)を使用して調製した。最終生成物を、0〜75%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(12mg、収率92%)を得た。MS(apci)m/z=488.1(M+H)。
1−(3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例200に記載される方法により、ステップCの、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、5〜80%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(5.3mg、収率48%)。MS(apci)m/z=476.0(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例200に記載される方法により、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル3−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、5〜80%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(6.6mg、収率58%)。MS(apci)m/z=536.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例200に記載される方法により、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜75%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(6.3mg、収率64%)。MS(apci)m/z=462.0(M+H)。
1−((3R,4S)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:(E)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アクリロイルクロライドの調製:(E)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アクリル酸(28.1g、140mmol)を、クロロホルム(250mL)中に懸濁し、DMF(0.1mL)を添加し、その後塩化オキサリル(20.0mL、229mmol)を添加した。反応物を18時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。ヘプタンを添加し、混合物を濃縮して、淡黄色固体の生成物を得た(30.6g、収率99.7%)。
1−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例204、ステップHに記載される方法により、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜80%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(9.3mg、収率58%)。MS(apci)m/z=476.0(M+H)。
1−((trans)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル(trans)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(150.0mg、1.561mmol)をDCM(5mL)中に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。DIEA(339.9μL、1.952mmol)を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物(197.0μL、1.171mmol)を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、tert−ブチル−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメート(102.4mg、0.3903mmol)を添加した。反応物を周囲温度まで2時間に渡り昇温させ、濃縮し、MeOHを使用してサンプレットに充填し、0〜70%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た(119.0mg、収率89.56%)。MS(apci)m/z=341.1(M+H)。
(trans)−tert−ブチル3−(3−メトキシフェニル)−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−カルボキシレート
ステップA:tert−ブチル(trans)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)−4−フェニルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:Trans−tert−ブチル3−アミノ−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(100.0mg、0.3420mmol)、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメート(99.30mg、0.3109mmol)およびDIEA(162.5μL、0.9328mmol)を、0.2mLのDMF中で合わせ、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を、0〜80%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(102.0mg、収率63.38%)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
1−((trans)−4−(3−クロロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:(trans)−tert−ブチル3−(3−クロロフェニル)−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(trans)−1−(tert−ブトキシ−カルボニル)−4−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(150mg、0.460mmol)、NEt3(193μL、1.38mmol)、およびジフェニルホスホリルアジド(149μL、0.691mmol)を、密封容器中の2mLのトルエン中で合わせ、100℃で30分間撹拌した。反応物を冷却し、2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−アミン(表1;183mg、0.921mmol)を添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、冷却し、濃縮し、0〜60%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(42mg、収率18%)。MS(apci)m/z=522.1(M+H)。
1−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−3−((trans)−4−(ピリジン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例208に記載される方法により、ステップAの、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2−ピリジル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。未精製の最終生成物を、0〜60%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(4.2mg、収率23%;3段階で)。MS(apci)m/z=471.1(M+H)。
1−((trans)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例208に記載される方法により、ステップAの、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、0〜70%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(10.0mg、収率65%;3段階で)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
1−((trans)−4−(4−クロロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例208に記載される方法により、ステップAの、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、0〜70%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(7.3mg、収率14%;3段階で)。MS(apci)m/z=504.2(M+H)。
1−((trans)−4−(2−クロロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例208に記載される方法により、ステップAの、(trans)−1−(tert−ブトキシ−カルボニル)−4−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、0〜70%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(5.2mg、収率34%;3段階で)。MS(apci)m/z=504.2(M+H)。
1−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−3−((trans)−4−(ピリジン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例208に記載される方法により、ステップAの、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ピリジル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、0〜60%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(1.2mg、収率8%;3段階で)。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
1−((trans)−4−(2−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例208に記載される方法により、ステップAの、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代りに、(trans)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、0〜70%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(7.7mg、収率57%;3段階で)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
1−((trans)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例210に記載される方法により、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代りに、2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを使用して調製した。最終生成物を、0〜60%アセトニトリル/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(4.9mg、収率46%;アルキル化のための)。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:4−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾールの調製:DMF(20mL)中の4−ヨード−1H−ピラゾール(5.54g、28.6mmol)およびK2CO3(4.74g、34.3mmol)溶液に、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(4.67mL、34.3mmol)を添加し、周囲温度で2時間撹拌した。エーテル(80mL)および水(30mL)を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣を、25%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た(8.0g、収率89%)。1H NMR(d6−DMSO) δ 7.97(s、1H)、7.52(s、1H)、7.21(d、2H)、6.89(d、2H)、5.24(s、2H)、3.73(s、3H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例216に記載される方法に従って、ステップBのtert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメートを、tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメートに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=508.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例216に記載される方法に従って調製し、ステップAの4−ヨード−1H−ピラゾールを、3−ヨード−1H−ピラゾールに置き換え、およびステップBのtert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメートを、tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメートに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=508.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例216に記載される方法に従って、ステップAの、4−ヨード−1H−ピラゾールを、4−ヨード−3−メチル−1H−ピラゾールに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=522.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例216に記載される方法に従って、ステップAの4−ヨード−1H−ピラゾールを、4−ヨード−3−メチル−1H−ピラゾールに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=576.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:1−(3−((S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−3−イル)尿素の調製:DIEA(0.053mL、0.31mmol)およびDMA(1mL)中の(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(実施例216、ステップC、35mg、0.077mmol)溶液に、(S)−フェニル3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体P211から出発し、実施例1、ステップAのとおりに調製した;37mg、0.077mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を、5〜95%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た(40mg、収率68%)。MS(apci)m/z=772.4(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例221に記載される方法に従って、ステップAの、(S)−フェニル3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを、(S)−フェニル3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体P209から出発し、実施例1、ステップのとおりに調製した)に置き換えて調製した。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
1−((3S,4R)−1−((1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル((3S,4R)−1−((1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製。Tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート(150mg、0.503mmol)、1,2,3−チアジアゾール−4−カルバルデヒド(68.9mg、0.603mmol)およびDIEA(186μL、1.01mmol)を、1mLのDCM中で合わせ、周囲温度で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(213mg、1.01mmol)を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮した。未精製の物質を、0〜50%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(168mg、0.424mmol、収率84.3%)。MS(apci)m/z=397.1(M+H)。
1−((3S,4R)−1−((1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例216、ステップCに記載される方法により、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体P135から出発して、実施例1、ステップAの方法に従って調製した)を使用して調製した。物質を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(23mg、0.043mmol、収率87%)。MS(apci)m/z=540.2(M+H)。
1−((3S,4R)−1−((1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(シアノメトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例216、ステップCに記載される方法により、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル3−(シアノメトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(3.4mg、0.0062mmol、収率50%)。MS(apci)m/z=551.2(M+H)。
1−((3S,4R)−1−((1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)尿素
実施例216、ステップCに記載される方法により、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、フェニル1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメート(9.2mg、0.025mmol)を使用して調製した。物質を、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(4.2mg、0.0073mmol、収率30%)。MS(apci)m/z=576.2(M+H)。
1−((3S,4R)−1−((1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例216、ステップCに記載される方法により、フェニル2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イルカルバメートの代りに、1−メチル−4−(4−メチル−5−(フェノキシカルボニルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(フェノキシカルボニル)−1H−イミダゾール−3−イウムクロライドを使用し、および、(3S,4R)−1−((1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の1当量をさらに添加して、調製した。物質を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(6.2mg、0.011mmol、収率42%)。MS(apci)m/z=576.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例216に記載される方法により、ステップAの、1,2,3−チアジアゾール−4−カルバルデヒドの代りに、1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して調製した。最終生成物を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(17mg、0.033mmol、収率76%;3段階で)。MS(apci)m/z=519.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例249に記載される方法により調製し、ステップAの1,2,3−チアジアゾール−4−カルバルデヒドの代りに、1,3−ジメトキシプロパン−2−オンを使用して調製した。最終生成物を、5〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(17.3mg、0.0318mmol、収率57.4%;3段階で)。MS(apci)m/z=544.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例249に記載される方法により、ステップAの1,2,3−チアジアゾール−4−カルバルデヒドの代りに、1−メトキシプロパン−2−オンを使用して調製した。最終生成物を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(8.2mg、0.016mmol、収率70.1%;3段階で)。MS(apci)m/z=514.3(M+H)。
1−((trans)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(メチルアミノ)エチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素塩酸塩(11mg、0.0249mmol、実施例210のとおり調製した)、2−ヨード−N−メチル−N−トリチルエタンアミン(19.1mg、0.0448mmol)およびDIEA(9.65mg、0.0747mmol)を、0.2mLのDMF中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。HCl(IPA中7N、35.6μL、0.249mmol)を添加し、反応物を周囲温度で4時間撹拌した。1NのNaOH(2mL)を添加し、反応物を、相分離フリット(phase separato frit)中、DCMで数回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、0〜60%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(2.2mg、0.00476mmol、収率19.1%)。MS(apci)m/z=463.3(M+H)。
1−((trans)−1−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
1−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−3−((trans)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)尿素(15mg、0.039mmol、実施例182、ステップBに記載される通り調製した)、2−(クロロメチル)−1H−イミダゾール塩酸塩(5.9mg、0.039mmol)およびDIEA(14μL、0.077mmol)を、0.2mLのDMF中で合わせ、周囲温度で30分間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(7.9mg、0.017mmol、収率44%)。MS(apci)m/z=468.2(M+H)。
メチル3−メトキシ−2−((trans)−3−フェニル−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)プロパノエート
1−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−3−((trans)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)尿素(30mg、0.077mmol;実施例182、ステップBに記載される通り調製した)、メチル2−ブロモ−3−メトキシプロパノエート(15mg、0.077mmol)およびDIEA(29μL、0.15mmol)を、0.2mLのDCM中で合わせ、周囲温度で3日間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、5〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た(24mg、0.048mmol、収率62%)。MS(apci)m/z=504.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例194に記載される方法により、ステップAの、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代りにメチル2−ブロモ−3−メトキシプロパノエートを使用し、および1時間の代りに3日間撹拌して、調製した。最終生成物を、5〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た(260mg、0.482mmol、収率83.5%;3段階で)。MS(apci)m/z=540.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1−ヒドロキシ−3−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
メチル2−((3R,4S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロ−ペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシプロパノエート(200mg、0.371mmol、実施例259に記載される通り調製した)を、5mLのTHF中に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。LiAlH4(28.1mg、0.741mmol)を添加し、反応物を、周囲温度まで2時間に渡り昇温させた。硫酸ナトリウム十水和物(1194mg、3.71mmol)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た(20mg、0.0391mmol、収率10.5%)。MS(apci)m/z=512.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
メチル2−((3R,4S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシプロパノエート(20mg、0.037mmol、実施例12に記載される通り調製した)を、1mLのTHF中に溶解し、0℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム(THF中2M、93μL、0.19mmol)を添加し、反応物を、周囲温度まで一晩昇温させた。H2O(2mL)を添加し、反応物を、相分離フリット(phase separator frit)中、DCMで抽出した(2x5mL)。合わせた有機抽出物を濃縮し、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た(7.9mg、0.015mmol、収率39%)。MS(apci)m/z=539.6(M+H)。
2−((3R,4S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシプロパン酸塩酸塩
メチル2−((3R,4S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシプロパノエート(300mg、0.556mmol、実施例259に記載される通り調製した)およびNaOH(1N水溶液、834μL、0.834mmol)を、1mLのMeOH中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、0〜50%アセトニトリル/0.01MのHCl水溶液を溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た(298mg、0.530mmol、収率95.4%)。MS(apci)m/z=526.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1−ヒドロキシ−3−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1−ヒドロキシ−3−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製。メチル2−((3S,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシプロパノエート(220mg、0.531mmol、実施例259、ステップAに記載される通り調製した)を、5mLのTHF中に溶解し、NaBH4(100mg、2.65mmol)を、少量づつ添加した。反応物を、周囲温度で1時間、40℃で3時間、次いで50℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、0〜70%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(154mg、0.399mmol、収率75.1%)。MS(apci)m/z=387.2(M+H)。
1−(4−クロロ−1’−メチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1−ヒドロキシ−3−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例263に記載される方法により、フェニル3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、フェニル4−クロロ−1’−メチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(17.2mg、0.0293mmol、収率63.3%)。MS(apci)m/z=586.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−メトキシ−1−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:ラセミの(trans)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の分離。(trans)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(3.80g、11.0mmol、実施例194、ステップBに記載される手順に従って調製した)を、20mmx250mmのChiral Tech Chiralcell OD−Hカラム、パート#14345を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分離した。溶出剤は、改質剤として0.1%のNH4OHを含む、9:1 超臨界CO2:MeOHであった。ピーク1を単離して、(3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミンを得た(1.07g、3.81mmol、収率34.6%、98%ee)。MS(apci)m/z=245.1(M+H)。
1−(3−(2−フルオロエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例1、ステップBに記載される方法により、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、フェニル3−(2−フルオロエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(2.2mg、0.0044mmol、収率26%)。MS(apci)m/z=506.2(M+H)。
1−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例1、ステップBに記載される方法により、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、フェニル3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体P135から出発し、実施例1、ステップAの方法に従って調製した)を使用して調製した。物質を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(7.1mg、0.0146mmol、収率42.7%)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
1−(3−(シアノメトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例1、ステップBに記載される方法により調製し、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、フェニル3−(シアノメトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(11.4mg、0.0229mmol、収率67.0%)。MS(apci)m/z=499.2(M+H)。
1−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例1、ステップBに記載される方法により、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、フェニル1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(6.1mg、0.012mmol、収率68%)。MS(apci)m/z=524.2(M+H)。
1−(4−クロロ−1’−メチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例1、ステップBに記載される方法により、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、フェニル4−クロロ−1’−メチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(11.3mg、0.0208mmol、収率60.9%)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
1−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例1、ステップBに記載される方法により調製し、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、(S)−フェニル3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(5.6mg、0.00976mmol、収率28.6%)。MS(apci)m/z=574.3(M+H)。
1−(3−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
1−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(4.4mg、0.0077mmol、実施例7に記載される通り調製した)およびHCl(IPA中7N、3.3μL、0.023mmol)を、0.2mLのIPA中で合わせ、周囲温度で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、DIEA(1.3μL、0.0077mmol)を添加した。未精製の物質を、0〜60%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(3.7mg、0.0069mmol、収率90%)。MS(apci)m/z=534.2(M+H)。
(R,S)1−((2α、3β、4α)−2−メチル−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
ステップA:N−ベンジル−1−(トリメチルシリル)エタンアミンの調製。(1−クロロエチル)トリメチルシラン(6.3g、46.1mmol)およびベンジルアミン(14.8g、138mmol)を、圧力容器中で合わせ、180℃で一晩加熱した。反応物をEtOAc(200mL)中に取り込み、1NのNaOH(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、10%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(8.10g、39.1mmol、収率84.7%)。(MS(apci)m/z=208.1(M+H)。
(R,S)−1−((3β,4α,5α)−5−メチル−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2−フェニル−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)尿素
実施例9に記載される方法により調製し、ステップFにおいて、ピーク1の代りにピーク2を単離して、表題化合物を得た(1.9mg、0.0039mmol、収率7.9%)。MS(apci)m/z=484.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製。tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート(900mg、3.017mmol)、(R)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(338.0mg、3.017mmol)およびDIEA(779.8mg、6.034mmol)を、2mLのDMF中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、0〜80%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(1144mg、2.788mmol、収率92.40%)。(MS(apci)m/z=411.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製。(S)−2−((3S,4R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)ピロリジン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(120mg、0.387mmol、実施例11、ステップCに記載される通り調製した)、Boc2O(92.9mg、0.425mmol)およびPS−DMAP(27.2mg、0.0387mmol)を、5mLのCH2Cl2中で合わせ、周囲温度で一晩静置した。追加のBoc2O(30mg、0.14mmol)を添加し、その後追加のPS−DMAP(27.2mg、0.0387mmol)を添加した。反応物を、2時間静置し、濾過し、濃縮し、5〜95%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(63mg、0.154mmol、収率39.7%)。(MS(apci)m/z=411.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例12、ステップDに記載される方法により、フェニル3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、(S)−フェニル3−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(7.7mg、0.013mmol、収率75%)。MS(apci)m/z=598.3(M+H)。
1−(4−クロロ−1’−メチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:(S)−3−((3S,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルメタンスルホネートの調製。(tert−ブチル(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1000mg、3.352mmol)、(S)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(413.2mg、3.687mmol)およびDIEA(866.4mg、6.704mmol)を、2mLのDMF中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。塩化メタンスルホニル(285.4μL、3.687mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。追加の塩化メタンスルホニル(285.4μL、3.687mmol)を、さらに2回、それぞれ20分間撹拌しながら添加した。反応物をサンプレットに充填し、0〜80%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(1194mg、2.444mmol、72.収率92%)。(MS(apci)m/z=411.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例14、ステップCに記載される方法により、フェニル4−クロロ−1’−メチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、(S)−フェニル3−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、0〜75%アセトニトリル/H2Oを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(13.0mg、0.0218mmol、収率95.1%)。MS(apci)m/z=598.3(M+H)。
1−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
DMA(428μL)中の(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製L1;40mg、0.13mmol)懸濁液に、DIEA(112μL、0.64mmol)を添加し、透明溶液を得た。この溶液に、フェニル1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメート(中間体199;53mg、0.14mmol)を添加した。一晩撹拌した後、反応物を、逆相クロマトグラフィー(C18、5〜42%アセトニトリル/水)により直接精製して、白色固体の、1−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素を得た(42mg、63%)。MS(apci)m/z=518.3(M+H)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.85(s、1H)、7.74(s、1H)、7.48−7.5(m、2H)、7.34−7.38(m、2H)、7.27−7.31(m、1H)、7.05−7.1(m、2H)、6.81−6.85(m、2H)、5.37(brs、1H)、4.27(brs、1H)、3.96(s、3H)、3.33−3.43(m、2H)、3.25(brs、3H)、3.16−3.19(m、1H)、2.98(brs、1H)、2.70−2.83(m、2H)、2.49−2.65(m、2H)、2.27(t、1H)、2.09(s、3H)。
1−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例441に記載される方法に従って、ステップFにおいて、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を、(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。MS(apci)m/z=536.3(M+H)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.86(s、1H)、7.74(s、1H)、7.49−7.52(m、2H)、7.36−7.41(m、2H)、7.28−7.33(m、1H)、6.62−6.70(m、3H)、5.33(brs、1H)、4.27(brs、1H)、3.96(s、3H)、3.36−3.45(m、2H)、3.27(brs、3H)、3.15−3.20(m、1H)、2.96(brs、1H)、2.72−2.81(m、2H)、2.54−2.67(m、2H)、2.31(t、1H)、2.11(s、3H)。
1−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例441に記載される方法に従って、ステップFにおいて、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を、(3S,4R)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。MS(apci)m/z=554.3(M+H)。
1−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例441に記載される方法に従って、ステップFにおいて、(3S,4R)−4−(2,4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。MS(apci)m/z=554.3(M+H)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.86(s、1H)、7.74(s、1H)、7.48−7.52(m、2H)、7.34−7.39(m、2H)、7.28−7.32(m、1H)、6.92−7.04(m、2H)、6.81−6.85(m、1H)、5.32(brs、1H)、4.24(brs、1H)、3.96(s、3H)、3.38−3.40(m、2H)、3.26(brs、3H)、3.12−3.17(m、1H)、2.91(brs、1H)、2.72−2.77(m、2H)、2.52−2.66(m、2H)、2.27(t、1H)、2.1(s、3H)。
1−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例441に記載される方法に従って、ステップFにおいて、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を、(3S,4R)−4−(フェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。MS(apci)m/z=500.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
実施例441に記載される方法に従って、ステップFにおいて、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を、(3S,4R)−4−(3,4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩に置き換え、およびフェニル1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメートを、フェニル(1’−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)カルバメートに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=642.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素トリフルオロアセテート
圧力容器中の1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)尿素(300mg、0.468mmol)およびTFA(720μL、9.35mmol)混合物を、密封し、60℃で加熱した。反応物を18時間加熱し、次いで冷却し、エーテル(30mL)を添加し、得られた混合物を超音波処理して、ベージュ固体の粗生成物を得た。固体を、最少量のMeOH中に溶解し、逆相クロマトグラフィー(C18、5〜35%〜50%アセトニトリル/水)により精製して、トリフレート塩として、1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素を得た(135mg.38%)。
2−(4−クロロ−5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸エチル
ステップA:2−(4−クロロ−5−((フェノキシカルボニル)アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸エチルおよびフェニル(3−(2−((フェノキシカルボニル)オキシ)エチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメートの調製:EtOAc(10mL)中の2−(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)エタノール(中間体161、242mg、1.191mmol)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2M、1.19mL、2.38mmol)、次いでフェニルカルボノクロリデート(0.179mL、1.43mmol)を添加した。反応物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで相を分離した。有機相を、H2O(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2つの成分:2−(4−クロロ−5−((フェノキシカルボニル)アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸エチル;およびフェニル(3−(2−((フェノキシカルボニル)オキシ)エチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメート;の混合物である、黄褐色固体の生成物を得(250mg)、それを精製することなく次のステップで使用した。
1−(4−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:2−(4−クロロ−5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)エチルフェニルカルボネートの調製:実施例448、ステップCで得た反応混合物を、5〜80%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、ピーク2を回収して、淡黄色ゴム状の表題化合物を得た(28mg)。MS(apci)m/z=640.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:cis−およびtrans−1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製:DMA(1mL)およびDIEA(0.142mL、0.815mmol)中の(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製F、67mg、0.204mmol)溶液に、フェニル3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体209;74mg、0.204mmol)を添加し、反応混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を5〜70%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体の生成物を得た(59mg、収率55%)。MS(apci)m/z=526.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(trans−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
cisおよびtransヒドロキシシクロブチルジアステレオマー1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(実施例450、ステップA、55mg、0.105mmol)の混合物を、10%EtOH/ヘキサンで溶出する、ベンズアミドカラム(プリンストンアナリティカル社(Princeton Analytical)、4.6mmx250mm、5μm)上の分取HPLCにより分離した。Peak2を回収して、白色固体の表題化合物を得た(27.5mg、収率50%)。MS(apci)m/z=526.3(M+H)。1H NMR(d6−DMSO) δ 7.80(brs、1H)、7.42(m、4H)、7.31(m、3H)、7.06(m、1H)、6.70(d、1H)、5.02(d、1H)、4.33(m、1H)、4.04(m、1H)、3.43(t、2H)、3.34(m、1H)、3.24(s、3H)、3.05(m、2H)、2.88(t、1H)、2.43−2.67(m、6H)、2.19(m、2H)、1.74(s、3H)。
1−(4−クロロ−3−(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:cis−およびtrans−1−(4−クロロ−3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素:実施例450、ステップAに記載される方法に従って、ステップAの、フェニル3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを、フェニル(4−クロロ−3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメート(中間体238)に置き換えて調製し、cisおよびtransヒドロキシシクロブチルジアステレオマーの混合物として、生成物を得た。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
1−(4−クロロ−3−((1r,3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(trans−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
cisおよびtrans−1−(4−クロロ−3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例452、ステップA、41mg、0.075mmol)混合物を、10%EtOH/ヘキサンで溶出する、DEAPカラム(プリンストンアナリティカル社(Princeton Analytical)、4.6mmx250mm、5μm)上の分取HPLCにより分離した。ピーク1を回収して、白色固体の表題化合物を得た(16.4mg、収率40%)。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)7.51(d、2H)、7.41(t、2H)、7.33(m、1H)、7.04(m、1H)、6.96(m、1H)、6.85(m、1H)、5.53(brd、1H)、4.65(m、1H)、3.60(m、1H)、3.41(brm、2H)、3.25(brm、5H)、3.08(brm、1H)、2.89(brm、1H)、2.57−2.77(m、7H)、2.37(m、3H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:cisおよびtrans−1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製:実施例450、ステップAに記載される方法に従って、ステップAの(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)に置き換えて調製し、cisおよびtransヒドロキシシクロブチルジアステレオマーの混合物として、生成物を得た。MS(apci)m/z=508.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(trans−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
cisおよびtrans−1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(実施例454、ステップA、49mg、0.096mmol)混合物を、移動相として95%CO2および5%の80/20/0.1 MeOH/IPA/ジエチルアミンを用いる、シアノカラム(YMC−PackCN、250x20mm、10μm)上の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分離した。ピーク2を回収して、白色固体の表題化合物を得た(19.0mg、収率39%)。MS(apci)m/z=508.2(M+H)。1H NMR(d6−DMSO) δ 7.86(brs、1H)、7.42(m、4H)、7.28(m、3H)、7.10(t、2H)、6.75(brd、1H)、5.03(brs、1H)、4.33(m、1H)、4.03(m、1H)、3.42(t、2H)、3.34(m、1H)、3.24(s、3H)、3.07(m、2H)、2.84(t、1H)、2.43−2.64(m、6H)、2.19(m、2H)、1.73(s、3H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:cisおよびtrans−1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−meth−オキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製:実施例450、ステップAに記載される方法に従って、ステップAの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を、(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製E)に置き換えて調製して、cisおよびtransヒドロキシシクロブチルジアステレオマーの混合物として、生成物を得た。MS(apci)m/z=526.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(trans−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
cisおよびtransヒドロキシシクロブチルジアステレオマー1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(3−ヒドロキシシクロブチル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(実施例456、ステップA、53mg、0.10mmol)混合物を、移動相として95%CO2および5%の80/20/0.1 MeOH/IPA/ジエチルアミンを用いる、シアノカラム(YMC−PackCN、250x20mm、10μm)上の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分離した。ピーク2を回収して、白色固体の表題化合物を得た(20.7mg、収率39%)。MS(apci)m/z=526.2(M+H)。1H NMR(d6−DMSO) δ 7.96(brs、1H)、7.46(d、2H)、7.40(t、2H)、7.28(t、1H)、7.05(tt、1H)、6.97(m、2H)、6.85(m、1H)、5.04(brs、1H)、4.34(m、1H)、4.06(m、1H)、3.43(t、2H)、3.35(m、1H)、3.24(s、3H)、3.09(q、1H)、3.02(t、1H)、2.90(t、1H)、2.44−2.66(m、6H)、2.19(m、2H)、1.74(s、3H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
THF(4mL)およびMeOH(2mL)中のエチル5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシ−エチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(実施例291;333mg、6.21mmol)溶液に、LiOH水溶液(2M、0.95mL、1.89mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮し、次いでHCl水溶液(1M、1mL)で中和した。懸濁液を濾過し、白色の沈殿を回収して、白色固体の表題化合物を得た(247mg、収率78%)。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−N,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
DMF(0.5mL)中の5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(実施例458、25mg、0.050mmol)溶液に、DIEA(0.026mL、0.150mmol)、メタンアミン塩酸塩(6.8mg、0.100mmol)、次いでHATU(20.9mg、0.055mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で19時間撹拌した。反応混合物を、5〜60%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た(13.5mg、収率53%)。MS(apci)m/z=513.3(M+H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−N,N,4−トリメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例459に記載される方法に従って、メタンアミン塩酸塩を、ジメチルアミン(THF中2M)に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た(13.0 mg、収率49%)。MS(apci)m/z=527.2(M+H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−N−エチル−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例459に記載される方法に従って、メタンアミン塩酸塩を、エタンアミン(THF中2M)に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た(11.2mg、収率48%)。MS(apci)m/z=527.2(M+H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−N−イソプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例459に記載される方法に従って、メタンアミン塩酸塩を、プロパン−2−アミンに置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た(5.6mg、収率24%)。MS(apci)m/z=541.3(M+H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
濃H2SO4(0.2mL)中の1−(3−シアノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例349、25mg、0.52mmol)溶液を、周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、NaOH水溶液(15重量%、4mL)の添加により中和し、次いで10%MeOH/DCM(3x10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、5〜60%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物を得た(1.4mg、収率5%)。MS(apci)m/z=499.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:エチル5−(3−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの調製:DCM(1mL)中のエチル5−アミノ−3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(中間体174、68mg、0.25mmol)溶液に、DIEA(0.086mL、0.49mmol)、次いでトリホスゲン(26mg、0.086mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで追加のトリホスゲン(26mg、0.086mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で22時間撹拌し、次いで追加のトリホスゲン(26mg、0.086mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で、さらに5時間撹拌し、次いでDCM(0.5mL)中の(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製E、81mg、0.25mmol)およびDIEA(0.13mL、0.74mmol)溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、5〜70%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物を得た(12mg、収率9%)。MS(apci)m/z=558.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)尿素
ラセミ混合物1−(trans−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)尿素(実施例293、30mg、0.054mmol)を、10%EtOH/ヘキサンで溶出するキラルHPLC(Chiralcel ODカラム)により分離した。ピーク1を回収して、白色固体の表題化合物を得た(9.8mg、収率33%)。MS(apci)m/z=552.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)尿素
ラセミ混合物1−(trans−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)尿素(実施例294、42mg、0.076mmol)を、10%EtOH/ヘキサンで溶出するキラルHPLC(Chiralcel ODカラム)により分離した。ピーク1を回収して、白色固体の表題化合物を得た(17.1mg、収率41%)。MS(apci)m/z=552.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)尿素
ラセミ混合物1−(trans−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)尿素(実施例295、32mg、0.058mmol)を、15%EtOH/ヘキサンで溶出するキラルHPLC(キラルパック(Chiralpak IAカラム)により分離した。ピーク2を回収して、白色固体の表題化合物を得た(12.5mg、収率39%)。MS(apci)m/z=552.2(M+H)。
メチル2−((3R,4S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)アセテート
実施例191に記載される方法に従って、ステップAの2−ブロモエタノールを、メチル2−ブロモアセタ−トに置き換え、およびステップCのフェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを、フェニル3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体P135から出発し、実施例1、ステップAに従って調製した)に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た(23mg、収率50%)。MS(apci)m/z=514.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例191に記載される方法に従って、ステップAの、2−ブロモエタノールを、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールに置き換え、およびステップCの、フェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを、フェニル3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体P135から出発し、実施例1、ステップAに従って調製した)に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た(38mg、収率78%)。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例191に記載される方法に従って、ステップAの2−ブロモエタノールを、1−クロロプロパン−2−オール(アルドリッチ社(Aldrich)、70%純度;25%未満の2−クロロプロパン−1−オールを含む)に置き換え、およびステップCのフェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを、フェニル3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体P135から出発し、実施例1、ステップAに従って調製した)に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た(10mg、収率53%)。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
1−((3S,4R)−1−(2−シアノエチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例191に記載される方法に従って、ステップAのアクリロニトリルを、1−クロロプロパン−2−オールに置き換え、およびステップCのフェニル3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを、フェニル3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(中間体P135から出発し、実施例1、ステップAに従って調製した)に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た(16mg、収率59%)。MS(apci)m/z=459.3(M+H)。
2−((3R,4S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド
ステップA:2−((3R,4S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)酢酸の調製:THF(0.8mL)およびMeOH(0.4mL)中のメチル2−((3R,4S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−(3−エトキシ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)アセテート(実施例468;15mg、0.029mmol)溶液に、LiOH水溶液(2M、0.044mL、0.088mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いでHCl水溶液(1M、1mL)およびブライン(2mL)で希釈し、DCMで抽出した(2x5mL)。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体の生成物を得た(13.0mg、収率89%)。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
1−(1−シクロヘキシル−3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:1−シクロヘキシル−3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミンの調製:エタノール(30mL)中のシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(0.465g、3.09mmol)懸濁液に、2−オキソシクロペンタンカルボニトリル(0.30g、3.09mmol)を添加した。混合物を還流するまで18時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3(30mL)とEtOAc(30mL)に分配した。水層をEtOAcで抽出し(2x20mL)、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、クリーム色固体の、1−シクロヘキシル−3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミンを得た(0.523g、収率88%)。1H NMR(CDCl3) δ 3.78−3.93(m、1H)、3.13(brs、2H)、2.12(s、3H)、1.85−1.95(m、6H)、1.83(s、3H)、1.63−1.73(m、1H)、1.18−1.44(m、3H)ppm。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノールの調製:THF(100mL)中の2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(5.0g、47.1mmol)懸濁液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(269mg、1.41mmol)、その後2,2−ジメトキシプロパン(6.72mL、54.7mmol)を添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いでさらに200mgのp−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、撹拌をさらに60時間継続した。溶液をトリエチルアミン(3mL)で処理し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色液体の(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノールを得た(5.04g、収率73%)。1H NMR(CDCl3) δ 4.02(dd、J=12.0、4.1Hz、2H)、3.74−3.80(m、4H)、1.90(t、J=5.1Hz、1H)、1.80−1.88(m、1H)、1.45(s、3H)、1.40(s、3H)ppm。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:4−メチル−1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−5−アミンの調製:実施例474、ステップCの方法に従って、(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルメタンスルホネートを、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタンに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=272.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例475の方法に従って、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)に置き換えて調製した。物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た。(56mg、収率65%)。MS(apci)m/z=536.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例475の方法に従って、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミントリフルオロアセテート(調製E)に置き換えて調製した。物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の表題化合物を得た(53mg、収率63%)。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例475の方法に従って、ステップAの、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタンを、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタンに置き換えて調製した。物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た(55mg、収率68%)。(MS(apci)m/z=536.2(M+H)。
1−(4−クロロ−1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製:実施例475の方法に従って、5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(中間体P135、ステップA)を、5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(中間体P136、ステップA)に置き換えて調製した。
1−(4−クロロ−1−フェニル−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:1−フェニル−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンの調製:実施例473、ステップAの方法に従って、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩を、フェニルヒドラジン塩酸塩に置き換え、および2−オキソシクロペンタンカルボニトリルを、3−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)プロパンニトリルに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=237.1(M+H)。
1−(4−クロロ−1−フェニル−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例480の方法に従って、ステップAの3−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)プロパンニトリルを、3−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)プロパンニトリルに置き換えて調製した。物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相HPLC(5〜95%ACN/水/0.5%TFA、20分間に渡る)により精製した。水性後処理(1N NaOH/DCM)の後、白色固体の表題化合物を得た(3mg、収率4%)。MS(apci)m/z=553.2(M+)。
1−(4−クロロ−1−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:1−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンの調製:実施例480、ステップAの方法に従って、3−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)プロパンニトリルを、3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパンニトリルに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=237.1(M+H)。
1−(4−ブロモ−1−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例482の方法に従って、ステップCの、N−クロロスクシンイミドを、N−ブロモスクシンイミドに置き換えて調製した。物質を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の表題化合物を得た。(31mg、収率67%)。MS(apci)m/z=597.2(M+H)。
1−(4−ブロモ−1−フェニル−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1−フェニル−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製:実施例480の方法に従って、ステップCの、4−クロロ−1−フェニル−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンを、1−フェニル−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンに置き換えて調製した。MS(apci)m/z=519.2(M+H)。
1−(4−クロロ−3−フェニル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例482の手順に従って、ステップAの、3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパンニトリルを、3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリルに置き換え、およびフェニルヒドラジン塩酸塩を、3−ヒドラジニルピリジン塩酸塩に置き換えて調製した。物質を、2.5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ固体の表題化合物を得た(22mg、収率49%)。MS(apci)m/z=553.2(M+)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:2−メチル−3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパンニトリルの調製:LiHMDS(13.6mL、1.0M/THF、13.6mmol)溶液を、N2雰囲気下、−78℃まで冷却し、プロピオニトリル(991μL、13.9mmol)の液滴で処理した。得られた黄色のスラリーを、この温度で2時間撹拌し、次いでTHF(5mL)中エチルニコチネート(1.0g、6.62mmol)溶液の液滴で、10分間に渡り処理した。混合物を、18時間に渡り周囲温度までゆっくりと昇温させ、次いで氷冷水(100mL)中に注ぎ入れ、Et2Oで抽出した(2x30mL)。水相を氷中で冷却し、1NのHClでpH5まで酸性化し、DCMで抽出した(3x30mL)。合わせたDCM抽出物を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の2−メチル−3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパンニトリルを得た(1.06g、収率100%)。MS(apci)m/z=161.1(M+H)。
1−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,3’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例491の手順に従って、ステップCの(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)に置き換えて調製した。物質を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色泡状の表題化合物を得た(52mg、収率51%)。MS(apci)m/z=518.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,3’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
実施例491の手順に従って、ステップCの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミントリフルオロアセテート(調製E)に置き換えて調製した。物質を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た。(33mg、収率31%)。MS(apci)m/z=536.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,2’H−[3,3’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
ステップA:2’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,2’H−[3,3’−ビピラゾール]−5−アミンの調製:実施例486、ステップAの方法に従って、エチルニコチネートを、エチル1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートに置き換えて調製した。1H NMR(CDCl3) δ 7.55(d、J=2.2Hz、1H)、7.01(d、J=2.2Hz、1H)、4.19(s、3H)、4.12(q、J=7.2Hz、1H)、1.65(d、J=7.2Hz、3H)ppm。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1’,4−ジメチル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
ステップA:3−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジニル)−5−フルオロピリジンの調製:3−ブロモ−5−フルオロピリジンe(5.0g、28.4mmol)、ベンゾフェノンヒドラゾン(6.13g、31.3mmol)およびキサントホス(164mg、0.28mmol)溶液を、N2で10分間脱気し、次いでナトリウムt−ブトキシド(3.82g、39.8mmol)および酢酸(II)パラジウム(64mg、0.28mmol)で処理した。不均一な混合物を、密封容器中、85℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を、水(100mL)とEtOAc(100mL)に分配し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oで摩砕し、濾過し、真空中で乾燥して、ベージュの粉末の、3−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジニル)−5−フルオロピリジンを得た(6.3g、収率72%)。MS(apci)m/z=292.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−(5−メチルピリジン−3−イル)−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
実施例495、ステップAの手順に従って、3−ブロモ−5−フルオロピリジンを、3−ブロモ−5−メチルピリジンに置き換えて調製した。物質を、5〜10%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色固体の表題化合物を得た(41mg、収率56%)。MS(apci)m/z=551.2(M+H)。
1−(1−(5−クロロピリジン−3−イル)−1’,4−ジメチル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例495の手順に従って、ステップAの、3−ブロモ−5−フルオロピリジンを、3−ブロモ−5−クロロピリジンに置き換えて調製した。物質を、2〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡桃色固体の表題化合物を得た(85mg、収率86%)。MS(apci)m/z=571.2(M+)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−1’−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
ステップA:エチル1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの調製:DMF(10mL)中のエチル1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3g、21.4mmol)およびK2CO3(3.55g、25.7mmol)混合物に、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(3.50mL、25.7mmol)を添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、次いでエーテル(30mL)および水(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、3:1 ヘキサン/EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のエチル1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを得た(5.7g、102%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.92(m、1H)、7.80(m、1H)、7.21(m、2H)、6.89(m、2H)、5.23(s、2H)、4.27(m、2H)、3.80(s、3H)、1.32(m、3H)ppm。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
DMF(0.5mL)中の1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素(実施例498、ステップC;20mg、0.04mmol)溶液に、K2CO3(16mg、0.12mmol)、その後トリフルオロエチルトリフレート(6μL、0.04mmol)を添加した。混合物を密封し、周囲温度で5時間撹拌した。さらなるアリコートのトリフルオロエチルトリフレート(30μL)を添加し、18時間撹拌を継続した。混合物を水(10mL)とEtOAc(10mL)に分配し、水層をEtOAcで抽出した(2x10mL)。合わせた有機相を水(4x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、2〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色のガラス状の表題化合物を得た(8mg、収率35%)。MS(apci)m/z=604.2(M+H)。
1−(1’−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例499の手順に従って、トリフルオロエチルトリフレートを(ブロモメチル)シクロプロパンに置き換えて調製した。物質を、2.5〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た(16mg、収率31%)。MS(apci)m/z=576.3(M+H)。
1−(1’−(シクロプロパンカルボニル)−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
DCM(2mL)中の1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素(実施例498、ステップC;50mg、0.09mmol)溶液に、0℃で、塩化シクロプロピルカルボニル(13μL、0.14mmol)、その後DIEA(67μL、0.38mmol)を添加した。混合物を、周囲温度まで18時間に渡ってゆっくりと昇温させ、次いで飽和NaHCO3(20mL)とDCM(10mL)に分配し、水層をDCM(2x10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、2.5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た(26mg、収率46%)。MS(apci)m/z=590.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1’−(メチルスルホニル)−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
実施例501の手順に従って、塩化シクロプロピルカルボニルを、塩化メシルに置き換えて調製した。物質を、2〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た(39mg、収率68%)。MS(apci)m/z=600.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’−イソプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
ステップA:3−ブロモ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの調製:アセトニトリル(30mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(中間体P135、ステップA;1.60g、8.46mmol)懸濁液に、オキシ臭化リン(3.64g、12.7mmol)を、1度に添加した。混合物を還流で3時間撹拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をDCM(50mL)で処理し、次いで飽和NaHCO3(50mL)をゆっくりと添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで層を分離し、水層をDCMで抽出した(2x50mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(20mL)、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、2:1 ヘキサン/EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の3−ブロモ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンを得た(273mg、収率13%)。MS(apci)m/z=254.0(M+H)。
1−(3−ブロモ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例503、ステップCの手順に従って、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)に置き換えて調製した。物質を、2〜3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、クリーム色固体の表題化合物を得た(526mg、63%)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(6−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例503の手順に従って、ステップDの、1−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2(1H)オンに置き換えて調製した。物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相HPLC(5〜95%ACN/水/0.5%TFA、20分間に渡る)により精製した。水性後処理(1N NaOH/DCM)の後、白色固体の表題化合物(5.5mg、収率9%)を得た。MS(apci)m/z=631.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’−イソプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
実施例503の手順に従って、ステップCの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)に置き換えて調製した。物質を、2〜3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相HPLC(5〜95%ACN/水/0.5%TFA、20分間に渡る)により精製した。水性後処理(1N NaOH/DCM)の後、無色ゴム状の表題化合物(37mg、収率18%)を得た。MS(apci)m/z=546.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例518の手順に従って、ステップDの、1−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンに置き換えて調製した。物質を、2〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物を得た(29mg、収率27%)。MS(apci)m/z=545.2(M+H)。
1−(3−ブロモ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例516の手順に従って、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)を、(3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(実施例265、ステップA)に置き換えて調製した。物質を、2:1 ヘキサン/EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た(173mg、収率62%)。MS(apci)m/z=522.1(M+)。
1−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例519の手順に従って、ステップCの、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)を、(3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(実施例265、ステップA)に置き換えて調製した。物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体の表題生成物を得た(28mg、収率33%)。MS(apci)m/z=550.2(M+)。
1−(3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)尿素ビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)
実施例512の手順に従って、ステップCの、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)を、(3R,4S)−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(実施例265、ステップA)に置き換えて調製した。物質を、2〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相HPLC(5〜95%ACN/水/0.5%TFA、20分間に渡る)により精製した。ジ−TFA塩として、白色固体の表題化合物を得た(3mg、収率3%)。MS(apci)m/z=537.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’−エチル−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)尿素
ステップA:1’−エチル−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−アミンの調製:3−ブロモ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(実施例503、ステップA;100mg、0.39mmol)、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(176mg、0.79mmol)、K2CO3(219mg、1.59mmol)およびPd(PPh3)4(46mg、0.039mmol)を、トルエン(2mL)、水(1mL)およびEtOH(0.5mL)中で合わせ、封管中、95℃で18時間撹拌した。冷却した混合物をGF紙で濾過し、濾液を、水(10mL)とEtOAc(10mL)に分配した。水層をEtOAcで抽出し(2x10mL)、合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、1.5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ゴム状の1’−エチル−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−アミンを得た(78mg、収率74%)。MS(apci)m/z=268.1(M+H)。
1−(1’−エチル−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例523の手順に従って、ステップCの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)に置き換えて調製した。物質を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物を得た(29mg、収率30%)。MS(apci)m/z=532.3(M+H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルトリフルオロメタンスルホネート
ステップA:5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製:DMF(5mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(中間体P135、ステップA;0.50g、2.64mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメチルスルホンアミド)(0.99g、2.77mmol)懸濁液を、DIEA(1.38mL、7.93mmol)で処理し、混合物を周囲温度で64時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(30mL)とEtOAc(30mL)に分配し、水層をEtOAcで抽出した(2x20mL)。合わせた有機相を水(5x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、2:1 ヘキサン/EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た(817mg、収率92%)。MS(apci)m/z=322.0(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの調製:5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(実施例525、ステップA;200mg、0.62mmol)、2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸(192mg、1.25mmol)、K2CO3(344mg、2.49mmol)およびPd(PPh3)4(72mg、0.06mmol)を、トルエン(2mL)、水(1mL)およびEtOH(0.5mL)中で合わせ、封管中、95℃で18時間撹拌した。冷却した混合物をGF紙で濾過し、濾液を、水(20mL)とEtOAc(20mL)に分配した。水層をEtOAcで抽出し(2x20mL)、合わせた有機相をブラインで洗浄し(20mL)、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、1%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、クリーム色泡状の3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(138mg、収率79%)を得た。MS(apci)m/z=282.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例526の手順に従って、ステップAの、2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸を、N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボララン−2−イル)ピリミジン−2−アミンに置き換えて調製した。物質を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た(22mg、収率32%)。MS(apci)m/z=577.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例526の手順に従って、ステップCの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)サクシネート(調製L1、ステップA〜D)に置き換えて調製した。物質を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た(32mg、収率51%)。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
1−(3−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例527の手順に従って、ステップCの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製K)に置き換えて調製した。物質を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た(27mg、収率40%)。MS(apci)m/z=559.3(M+H)。
1−(1’−エチル−4−メチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例526の手順に従って、ステップAの、2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸を、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに置き換え、およびステップCの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製L11)に置き換えて調製した。物質を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た(39mg、収率57%)。MS(apci)m/z=532.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例526の手順に従って、ステップAの、2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸を、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンに置き換え、およびステップCの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製L1)に置き換えて調製した。物質を、3〜8%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た(38mg、収率54%)。MS(apci)m/z=545.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例526の手順に従って、ステップAの、2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸を、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンに置き換え、およびステップCの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)サクシネート(調製L1、ステップA〜D)に置き換えて調製した。物質を、3〜8%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た(34mg、収率49%)。MS(apci)m/z=545.3(M+H)。
1−(3−シクロプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:3−シクロプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの調製:封管中のトルエン:水、10:1(5.5mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルトリフルオロmエタンスルホネート(実施例525、ステップA;200mg、0.62mmol)懸濁液を、アルゴンで5分間脱気した。次いでシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(368mg、2.49mmol)、Pd(OAc)2(21mg、0.09mmol)およびK3PO4(396mg、1.87mmol)を添加し、その後ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(87mg、0.19mmol)を添加した。混合物をアルゴンでさらに5分間脱気し、次いで密封し、110℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3x20mL)。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、1%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の3−シクロプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンを得た(100mg、収率75%)。MS(apci)m/z=214.1(M+H)。
1−(3−シクロプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例533の手順に従って、ステップCの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)サクシネート(調製L1、ステップA〜D)に置き換えて調製した。物質を、2〜4%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た(11mg、収率15%)。MS(apci)m/z=478.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:1−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンの調製:5−ブロモ−1−イソプロピルピリジン−2(1H)−オン(500mg、2.31mmol)、ビス(ピンナコラト)二ホウ素(881mg、3.47mmol)および酢酸カリウム(681mg、6.94mmol)を、密封容器中、1,4−ジオキサン(5mL)中で合わせ、アルゴンで5分間脱気した。次いでPdCl2(dppf)dcm(189mg、0.23mmol)を添加し、脱気を1分間継続し、次いで容器を密封し、100℃で18時間加熱した。冷却した混合物をGF紙で濾過し、EtOAcおよびDCMで漱いだ。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、1%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、1:1 ヘキサン/EtOAcで溶出する第2のカラムで精製した。得られた固体をEt2Oで摩砕し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、桃色固体の1−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンを得た(308mg、収率51%)。MS(apci)m/z=264.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例535の手順に従って、最終ステップの、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(調製F)を、(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(2S,3S)−2,3−ビス((4−メチルベンゾイル)オキシ)サクシネート(調製L1、ステップsA〜D)に置き換えて調製した。物質を、3〜5%MeOH/DCMで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た(34mg、収率50%)。MS(apci)m/z=573.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素二塩酸塩
ステップA:1−(3−((S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素の調製:実施例1に記載される方法に従って、ステップAの3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの代りに、中間体P211を使用し、およびステップBのtrans−1−(2−メトキシエチル)−4−フェニルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製B)の代りに、3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して調製した。MS(apci)m/z=644.4(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−(2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素三塩酸塩
DCM(3mL)中のtert−ブチル4−(2−((5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例388、52mg、0.076mmol)撹拌溶液に、エーテル(0.15mL)中2NのHClを添加した。周囲温度で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た(50mg、収率110%)。MS(apci)m/z=584.3(M+H)。
1−(3−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
中間体201、ステップBに記載される方法に従って、フェニル3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの代りに、1−(3−(ベンジルオキシ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例136)を使用して調製した。MS(apci)m/z=520.2(M+H)。
2−((5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)酢酸
THF(4mL)およびMeOH(2mL)中のエチル2−((5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)アセテート(実施例361、190mg、0.341mmol)および1.0NのLiOH水溶液溶液(0.682mL、0.682mmol)混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。1.0NのHCl水溶液(0.8mL)を滴加して、pHを4に調節した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体の表題化合物を得た(150mg、収率83%)。MS(apci)m/z=530.2(M+H)。
2−((5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)−N−エチルアセトアミド
DMF(2mL)中の2−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)酢酸(実施例540、22mg、0.042mmol)撹拌溶液に、EDCI(24mg、0.12mmol)およびHOBt(17mg、0.12mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。エチルアミン(THF中2.0M、0.062mL、0.12mmol)、その後TEA(0.017mL、0.12mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で3日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、飽和水性のNaHCO3溶液、およびブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、表題化合物を得た(16mg、収率69%)。MS(apci)m/z=557.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−エチル−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:5−アミノ−4−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オンの調製:エチル2−シアノブタノエ−ト(10.0g、70.8mmol)、フェニルヒドラジン(7.66g、70.8mmol)、ジオキサン(20mL)、EtOH(50mL)およびNaOEt(EtOH中3.0M、2.36mL、7.08mmol)混合物を、90℃で7日間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEt2Oで処理した。固体を濾過により回収し、Et2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物を得た(7.50g、収率52%)。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
1−(3−(2−アミノエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
1:1 MeOH:THF(10mL)中の1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(実施例387、170mg、0.264mmol)溶液に、周囲温度で、ヒドラジン一水和物(132mg、2.64mmol)を添加した。反応物を50℃で17時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮した。残渣をDCMで摩砕し、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た(106mg、収率78%)。MS(apci)m/z=515.3(M+H)。
N−(2−((5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)エチル)メタンスルホンアミド
DCM(3mL)中の1−(3−(2−アミノエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例543、30mg、0.058mmol)、塩化メタンスルホニル(7.3mg、0.064mmol)およびTEA(0.016mL、0.12mmol)混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、表題化合物を得た(25mg、収率72%)。MS(apci)m/z=593.2(M+H)。
N−(2−((5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)エチル)アセトアミド
実施例544に記載される手順に従って、塩化メタンスルホニルの代りに、無水酢酸を使用して調製した。MS(apci)m/z=557.3(M+H)。
1−(3−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例544に記載される手順に従って、塩化メタンスルホニルの代りに、無水酢酸を使用し、および1−(3−(2−アミノエトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例543)の代りに、1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−(2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素三塩酸塩(実施例538)を使用して調製した。MS(apci)m/z=626.4(M+H)。
2−((5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)アセトアミド
実施例544に記載される手順に従って、エチルアミンの代りに、塩化アンモニウムを使用して調製した。MS(apci)m/z=529.2(M+H)。
N−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
ステップA:ベンジル(5−アミノ−3−オキソ−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルバメートの調製:実施例542、ステップAに記載される方法に従って、エチル2−シアノブタノエ−トの代りに、エチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−シアノアセテートを使用して調製した。MS(apci)m/z=325.1(M+H)。
1−(4−アミノ−3−エトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例548、ステップCに記載される手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により、主生成物として単離した。MS(apci)m/z=501.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−エトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:5−アミノ−4−(2,2−ジエトキシエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オンの調製:実施例542、ステップAに記載される方法に従って、エチル2−シアノブタノエ−トの代りにエチル2−シアノ−4,4−ジエトキシブタノエ−トを使用して調製した。MS(apci)m/z=292.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素三塩酸塩
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−(2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素三塩酸塩(実施例538、50mg、0.086mmol)、NaBH(OAc)3(73mg、0.34mmol)およびTHF(2mL)混合物に、ホルムアルデヒド(37%水溶液、14mg、0.17mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、17時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3% 7Nアンモニア−MeOH)により精製して、遊離塩基を得、それをエーテル中2NのHCl(3滴)で処理した。混合物を濃縮し、Et2Oで摩砕して、表題化合物を得た(22mg、収率43%)。MS(apci)m/z=598.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例541に記載される手順に従って、エチルアミンの代りにモルホリンを使用して調製した。MS(apci)m/z=599.3(M+H)。
4−ブロモ−5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
実施例540に記載される手順に従って、エチル2−((5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ)アセテート(実施例361)の代りに、エチル4−ブロモ−5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(実施例381)を使用して調製した。MS(apci)m/z=564.2(M+H)。
4−ブロモ−5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−N−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例541に記載される手順に従って、2−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)酢酸(実施例540)の代りに、4−ブロモ−5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(実施例553)を使用し、およびエチルアミンの代りにメチルアミンを使用して調製した。MS(apci)m/z=577.1(M+H)。
4−ブロモ−5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−N−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例541に記載される手順に従って、2−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)酢酸(実施例540)の代りに、4−ブロモ−5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(実施例553)を使用し、およびエチルアミンの代りにO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して調製した。MS(apci)m/z=593.1(M+H)。
1−(4−クロロ−1’−(2−メトキシエチル)−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:エチル1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの調製:エチル1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(5.00g、35.7mmol)、DMF(120mL)、K2CO3(19.7g、143mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(9.92g、71.4mmol)混合物を、80℃で4時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、無色油状の表題化合物を得た(5.57g、収率79%)。MS(apci)m/z=199.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例176に記載される手順に従って、1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(実施例392;38.0mg、0.065mmol)から調製して、白色固体の表題化合物を得た(32mg、収率90%)。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例176に記載される手順に従って、1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(実施例393;82.0mg、0.130mmol)から調製して、白色固体の表題化合物を得た(67mg、収率97%)。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
1−(3−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例176に記載される手順に従って、1−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例398;90.0mg、0.149mmol)から調製して、白色固体の表題化合物を得た(83mg、収率99%)。MS(apci)m/z=564.2(M+H)。
1−(3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例176に記載される手順に従って、1−(3−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例399;64.0mg、0.096mmol)から調製して、白色固体の表題化合物を得た(44mg、収率81%)。MS(apci)m/z=564.2(M+H)。
1−(3−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例176に記載される手順に従って、1−(3−((S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例400、64.0mg、0.097mmol)から調製し、白色固体の表題化合物を得た(44mg、収率83%)。MS(apci)m/z=548.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
THF(5mL)中の1−(3−((S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例402、110mg、0.163mmol)溶液に、1MのHCl(5mL)を添加し、混合物を周囲温度で90分間撹拌した。混合物を3mLまで濃縮し、1MのHCl(3mL)で希釈した。混合物をEt2Oで洗浄し(2X)、水溶液を50%NaOHシロップでpH=7になるまで処理した。NaClを飽和するまで添加し、混合物をEtOAcで抽出した(3X)。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、充填セライト(登録商標)で濾過し(EtOAc溶出)、濃縮して、白色固体を得た。固体を微粉砕し、真空中で乾燥して、白色粉末の表題化合物を得た(64mg、70%)。MS(apci)m/z=560.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例564に記載される手順に従って、1−(3−((R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(実施例402の方法に従って調製した;104mg、0.154mmol)から調製した。白色固体の表題化合物を得た(76mg、収率88%)。MS(apci)m/z=560.3(M+H)。
1−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:1−(3−((S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素:実施例1に記載される手順に従って、適切な出発物質を使用して調製した。無色蝋様の表題化合物を得た(122mg、収率88%)。MS(apci)m/z=692.3(M+H)。
1−(3−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:1−(3−((R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシプロポキシ)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)尿素:実施例1に記載される手順に従って、適切な出発物質を使用して調製した。無色蝋様の化合物を得た(131mg、収率95%)。MS(apci)m/z=692.3(M+H)。
1−(4−ブロモ−1,1'−ジメチル−1H,1'H−[3,4'−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:フェニル1,1’−ジメチル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イルカルバメート:EtOAc(4mL)中の1,1’−ジメチル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−アミン(中間体P114、159mg、0.897mmol)微細懸濁液を0℃まで冷却した。NaOH(987μL、1.97mmol)およびフェニルクロロホルメート(135μL、1.08mmol)を順次添加し、混合物を5分間撹拌した。混合物が周囲温度に達するようにし、24時間撹拌した。混合物をH2O(2X)および飽和NaClで洗浄した。溶液をMgSO4/活性炭で乾燥し、EtOAcで溶出するSiO2プラグを通して溶出した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄し(3X)、真空中で乾燥して、無色蝋様の表題化合物を得た(232mg、87%)。MS(apci)m/z=298.1(M+H)。
1−(4−クロロ−1,1’−ジメチル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾール]−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
表題化合物を、実施例566に概説される手順を使用して、ステップBの、N−ブロモスクシンイミドの代りに、N−クロロスクシンイミドを使用して調製した。白色固体の化合物を単離した(51mg、69%)。MS(apci)m/z=494.1(M+H)。
1−(4−クロロ−1−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
無水CH2Cl2(1.0mL)中のフェニル1−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(90.9mg、0.250mmol)溶液を、N−クロロスクシンイミド(37.5mg、0.275mmol)で一度に処理し、TLC分析による完了まで(72時間)、混合物を周囲温度で撹拌した。混合物に、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製F、98.8mg、0.300mmol)、その後DIEA(131μL、0.750mmol)を添加し、混合物を周囲温度で5時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し(3mL)、H2O(2X)、1MのNaOH(2X)およびH2Oで洗浄した。CH2Cl2溶液をNa2SO4/活性炭で乾燥し、乾燥した溶液を充填セライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。残渣を、50%EtOAc−ヘキサン、EtOAc、次いで5%MeOH/EtOAcの段階勾配溶出を使用して、SiO2カラムで精製した。合わせた生成物のプールを濃縮して、無色のシロップを得た。シロップを50%Et2O−ヘキサンで処理し、顆粒状の白色懸濁液が形成されるまで、超音波処理した。溶媒をデカントし、固体を50%Et2O−ヘキサンで洗浄し(2X)、真空中で乾燥して、白色固体の表題化合物を得た(106mg、76%)。MS(apci)m/z=560.3(M+H)。
1−(4−ブロモ−1−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
無水CH2Cl2(1.0mL)中のフェニル1−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(90.9mg、0.250mmol)溶液を、N−ブロモスクシンイミド(53.4mg、0.300mmol)で一度に処理し、TLC分析による完了まで(4時間)、混合物を周囲温度で撹拌した。混合物に、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製F、98.8mg、0.300mmol)、その後DIEA(131μL、0.750mmol)を添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(3mL)で希釈し、H2O(2X)、1MのNaOH(2X)およびH2Oで洗浄した。CH2Cl2溶液をNa2SO4/活性炭で乾燥し、乾燥した溶液を充填セライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。残渣を、50%EtOAc−ヘキサン、EtOAc次いで5%MeOH/EtOAcの段階勾配で溶出する、SiO2カラムで精製した。合わせた生成物のプールを濃縮して、無色のガラス状態物質を得た。ガラス状物質をEt2O中に溶解し、懸濁液が形成されるまでヘキサンで処理した。懸濁液を、濃縮して、白色固体の表題化合物を得、それを真空中で乾燥した(142mg、94%)。MS(apci)m/z=604.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素二塩酸塩
2:1 EtOAc/MeOH(4mL)中のtert−ブチル4−(5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例569の方法に従って調製した;73mg、0.12mmol)溶液に、ジオキサン(3mL)中4MのHClを添加し、HPLC分析による完了まで(2時間)、反応物を周囲温度で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を50%EtOAc−ヘキサンで処理した。混合物を、微細な顆粒状懸濁液が形成されるまで、超音波処理した。固体を回収し、50%EtOAc−ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥し、白色固体の表題化合物を得た(70mg、100%)。MS(apci)m/z=525.8(M+H)。
1−(4−ブロモ−3−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
無水CH2Cl2(1mL)中の1−(4−ブロモ−1−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素二塩酸塩(実施例582、70mg、0.103mmol)懸濁液を、DIEA(72.1μL、0.414mmol)で処理し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。得られた均一な溶液を0℃まで冷却し、MsCl(8.41μL、0.109mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、その間温度は次第に周囲温度まで上昇した。混合物をCH2Cl2(3mL)で希釈し、H2Oで洗浄した(2X)。CH2Cl2溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、50%EtOAc−ヘキサン、次いで5%MeOH/EtOAcで溶出するSiO2で精製した。合わせた生成物のプールを濃縮し、残った無色のガラス状物質を、顆粒状懸濁液が形成されるまで、50%Et2O−ヘキサン下で超音波処理した。溶媒をデカントし、固体を真空中で乾燥し、淡桃色固体の表題化合物を得た(54mg、77%)。MS(apci)m/z=681.2(M+H)。
1−(3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−ブロモ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
無水CH2Cl2(1mL)中の1−(4−ブロモ−1−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素二塩酸塩(実施例582、71mg、0.105mmol)懸濁液を、DIEA(73.3μL、0.420mmol)で処理し、混合物を、周囲温度で5分間撹拌した。得られた均一な溶液を0℃まで冷却し、Ac2O(10.4μL、0.110mmol)を添加した。混合物1時間撹拌し、その間に、温度は次第に10℃まで達した。混合物をCH2Cl2(3mL)で希釈し、H2Oで洗浄した(2X)。溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc、5%次いで10%MeOH/EtOAcの段階勾配で溶出するSiO2で精製した。合わせた生成物のプールを濃縮し、残った無色のガラス状態物質を、50%CH2Cl2/ヘキサン中に溶解した。溶液を濃縮して、象牙色固体の表題化合物を得、真空中で乾燥した(50mg、74%)。MS(apci)m/z=645.2(M+H)。
1−(4−クロロ−1−フェニル−3−(1−(トリフルオロメチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素塩酸塩
無水CH2Cl2(1.5mL)中の1−(4−クロロ−1−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素二塩酸塩(実施例581、60mg、0.0949mmol)懸濁液を、DIEA(66.3μL、0.380mmol)で処理し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。得られた均一な溶液を−40℃まで冷却し(ドライアイス、CH3CN浴)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(17.3μL、0.103mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その間に温度は、−5℃に達した。反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oで洗浄し(超音波処理を用いて3X)、50%EtOAc−ヘキサンで処理した。混合物を超音波処理し、MgSO4で処理し、30分間撹拌した。漱ぎおよび溶出に50%EtOAc−ヘキサンを使用して、混合物を、MgSO4層で蓋をした充填セライト(登録商標)で濾過した。濾液を濃縮して、無色の泡を得た。泡をEtOAc(3mL)中に溶解し、Et2O(300μL)中2MのHClで処理した。得られた濁った白色混合物を5分間撹拌し、充填セライト(登録商標)(EtOAc漱ぎ)で濾過した。濾液を濃縮して、象牙色固体の表題化合物を得、真空中で乾燥した(32mg、46%)。MS(apci)m/z=691.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−((R)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例592に記載される手順に従って、1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−((R)−ピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素二塩酸塩(実施例583)を使用して、白色固体の表題化合物を得た(84mg、83%)。MS(apci)m/z=603.3(M+H)。
1−(3−((R)−1−アセチルピロリジン−2−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例593に記載される手順に従って、1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−((R)−ピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素二塩酸塩(実施例583)を使用して、象牙色固体の表題化合物を得た(89mg、94%)。MS(apci)m/z=567.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−((R)−1−メチルピロリジン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素二塩酸塩
無水CH2Cl2(2mL)中の1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−((R)−ピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素二塩酸塩(実施例583、80mg、0.134mmol)およびDIEA(93.5μL、0.536mmol)溶液を、0℃まで冷却し、ヨードメタン(9.26μL、0.147mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、その間に温度は次第に周囲温度に達した。混合物をCH2Cl2(2mL)およびH2O(3mL)で希釈し、1MのNaOHを、pH=11になるまで添加した。水層を除去し、CH2Cl2画分をH2Oで洗浄し(2X)、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、段階勾配溶出(EtOAc、10%MeOH/EtOAcおよび10%(9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc)を使用するSiO2クロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物のプールを濃縮して、無色蝋様の遊離塩基生成物を得、それを真空で乾燥した。生成物の遊離塩基をEtOAc(3mL)中に溶解し、Et2O(0.4mL)中2MのHClで処理した。得られた懸濁液を10分間撹拌し、濃縮して、淡黄褐色固体の表題化合物を得、それを真空中で乾燥した(25mg、31%)。MS(apci)m/z=539.3(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−((S)−1−メチルピロリジン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素二塩酸塩
実施例597に記載される手順に従って、1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素二塩酸塩(実施例586)を使用して調製し、象牙色固体の表題化合物を得た(31mg、39%)。MS(apci)m/z=539.3(M+H)。
1−(4−ブロモ−3−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例592の合成について記載された手順において、1−(4−ブロモ−1−フェニル−3−((ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素二塩酸塩(実施例591)を使用して、白色固体の表題化合物を得た。(23mg、88%)。MS(apci)m/z=711.2(M+H)。
1−(3−((1−アセチルピペリジン−4−イルオキシ)メチル)−4−ブロモ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例593に記載される手順に従って、1−(4−ブロモ−1−フェニル−3−((ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素二塩酸塩(実施例591)を使用して調製し、白色固体の表題化合物を得た(24mg、96%)。MS(apci)m/z=675.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−(4−イソプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:5−アミノ−N’−イソプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボヒドラジド:無水CH2Cl2(3.0mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(中間体171、146mg、0.672mmol)およびDIEA(468μL、2.69mmol)溶液に、イソブチルクロロホルメート(98.1μL、0.739mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、0℃まで冷却した。イソプロピルヒドラジン塩酸塩(149mg、1.34mmol)を1度に添加し、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄し(2X)、Na2SO4で乾燥した。乾燥した溶液を、50%EtOAc−ヘキサンで溶出するSiO2プラグを通して溶出した。溶出剤をシロップ状になるまで濃縮した。シロップをヘキサンで洗浄し、Et2O中に溶解した。溶液を濃縮して、油性の白色固体として、未精製の表題化合物を得た(148mg、54%)。MS(apci)m/z=274.1(M+H)。粗生成物は30%の望まれない位置異性体(5−アミノ−N−イソプロピル−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボヒドラジド)を含有し、次のステップで直接使用した。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:tert−ブチル2−(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−1−メチルヒドラジンカルボキシレート:無水CH2Cl2(5mL)中の5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(中間体171、0.434g、2.00mmol)微細懸濁液に、DIEA(0.766mL、4.40mmol)を添加し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。得られた溶液をイソブチルクロロホルメート(0.292mL、2.20mmol)で処理し、混合物を2時間撹拌した。Tert−ブチル1−メチルヒドラジンカルボキシレート(0.308mL、2.00mmol)を添加し、混合物を周囲温度で23時間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄し(2X)、Na2SO4で乾燥し、無水としたCH2Cl2溶液を、SiO2プラグを通して(50%EtOAc−ヘキサンで溶出)溶出した。溶出液を濃縮して無色蝋様の固体を得た。固体50%Et2O−ヘキサンで処理し、顆粒状の白色の懸濁液が形成されるまで撹拌した。溶媒をデカントし、残留固体50%Et2O−ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥し、白色粉末の表題化合物を得た(550mg、80%)。MS(apci)m/z=346.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−1−フェニル−3−(ピラジン−2−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:4−メチル−1−フェニル−3−(ピラジン−2−イルオキシ)−1H−ピラゾール−5−アミン:封管中で、5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(調製P135、ステップA、300mg、1.59mmol)、2−クロロピラジン(185mg、1.59mmol)、CuCN(14.2mg、0.159mmol)、炭酸セシウム(620mg、1.90mmol)および無水DMF(3.2mL)を合わせた。エチレンジアミン(23.3μL、0.349mmol)を添加し、容器をN2で洗い流し、密封した。混合物を110℃で18時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物を氷−H2O(30mL)に添加し、10分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し(3X)、合わせた有機画分を飽和NaClで洗浄し(2X)、MgSO4で乾燥し、充填セライト(登録商標)で濾過した。濾液を濃縮し、残ったシロップを、40%EtOAc−ヘキサンで溶出するSiO2カラムで精製し、白色固体の表題化合物を得た(310mg、73%)。MS(apci)m/z=268.0(M+H)。1H NMR(CDCl3) δ 8.54(s、1H)、8.28(s、1H)、8.16(s、1H)、7.58(d、2H)、7.44(t、2H)、7.31(t、1H)、3.74(brs、2H)、1.81(s、3H)。
1−((3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
無水CH3CN(1mL)中のトリホスゲン(23.1mg、0.074mmol)溶液を、0℃まで冷却し、無水CH3CN(0.5mL)中の(3S,4R)−1−(2−メトキシエチル)−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(調製M、76.4mg、0.220mmol)およびDIEA(115μL、0.660mmol)溶液を、45分間に渡り添加した。混合物を1時間撹拌し、その間に温度は15℃に達した。5−(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(56.1mg、0.200mmol)を一度に添加し、混合物を周囲温度で7時間撹拌し、その後40℃で17時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、冷却したH2O(4mL)で希釈した。冷たい混合物(pH=5)を、2MのNaOHで、pH=10になるまで処理した。混合物をEtOAcで抽出し(3X)、合わせた抽出物をH2Oおよび飽和NaCl(2X)で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥し、EtOAc、10%MeOH/EtOAc次いで10%(9:1/CH3OH−NH4OH)/EtOAcで溶出する短いSiO2カラムを通して溶出した。合わせた生成物のプールを濃縮した。残渣をEt2Oで処理し、白色懸濁液が形成されるまで撹拌した。溶媒をデカントし、残った固体をEt2Oで洗浄し(2X)、真空中で乾燥して、白色固体の表題化合物を得た(34mg、29%)。MS(apci)m/z=581.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−メトキシ−1−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:5−フルオロ−3−メトキシ−1−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールの調製。EtOH(2mL)中のNEt3(0.657mL、4.72mmol)およびフェニルヒドラジン(0.561g、5.19mmol)混合物を、EtOH(3mL)中の1,3,3,3−テトラフルオロ−1−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)プロパ−1−エン(1.00g、4.72mmol)溶液に滴加した。添加完了後、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮し、0〜10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(372mg、1.43mmol、収率30.3%)。MS(apci)m/z=261.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−メトキシ−1−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例605、ステップCに記載される方法により、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の代りに、(3S,4R)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して調製した。物質を、5〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出液として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(11mg、0.021mmol、収率30%)。MS(apci)m/z=540.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−メトキシ−1−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
実施例605、ステップCに記載される方法により、(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の代りに、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して調製した。物質を、5〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出液として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(22mg、0.042mmol、収率60%)。MS(apci)m/z=522.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−メトキシ−1−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
ステップA:2−メチル−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−オキソプロパンニトリルの調製。プロピオノニトリル(0.893g、16.2mmol)を、THF中のLHMDS(13.0mL、13.0mmol)1M溶液に、−78℃で滴加した。混合物を30分間撹拌し、THF(20mL、出発物質を溶解するために加熱した)中のエチル1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(1.00g、6.49mmol)溶液を滴加した。反応物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌し、氷水(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(100mL)で抽出した。2NのHClを使用してpHを6.5に調整し、混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。次いで、2NのHClを使用してpHを6に調整し、混合物をEtOAcで抽出した(2x100mL)。pH6.5およびpH6抽出物を合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(1.02g、6.25mmol、収率96.4%)。MS(apci)m/z=164.2(M+H)。
1−((trans)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)尿素
CDI(360mg、2.22mmol)、5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3(2H)−オン(350mg、1.85mmol)およびDIEA(805μL、4.62mmol)を、3mLのDMF中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。追加のCDI(360mg、2.22mmol)を添加し、反応物を周囲温度で24時間撹拌した。0.2mLの得られた溶液を、DMF(2mL)中の(trans)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(67.5mg、0.195mmol)およびDIEA(80.9μl、0.465mmol)溶液に添加し、周囲温度で3時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、0〜70%アセトニトリル/水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(39mg、0.0799mmol、収率86.0%)。(MS(apci)m/z=488.1(M+H)。
1−(4−シアノ−3−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
ステップA:5−アミノ−3−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの調製。圧力管中の、エタノール(5mL)中フェニルヒドラジン(0.783g、7.24mmol)溶液に、2−(ジメトキシメチレン)マロノニトリル(1.0g、7.24mmol)を添加した。混合物を100℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、5〜35%アセトン/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(708mg、収率45.6%)。MS(apci)m/z=215.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−5−オキソ−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)尿素
実施例615、ステップBに記載される通りに調製し、5−アミノ−3−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの代りに、5−アミノ−3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを使用した。物質を、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出液として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(890mg、1.80mmol、収率76.4%)。MS(apci)m/z=495.2(M+H)。
1−(4−シアノ−1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
実施例615、ステップBに記載される通りに調製し、5−アミノ−3−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの代りに、5−アミノ−1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを使用した。物質を、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出液として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(0.81g、1.52mmol、収率76.4%)。MS(apci)m/z=535.2(M+H)。
1−(4−シアノ−5−オキソ−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素
1−(4−シアノ−3−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)尿素(30mg、0.06042mmol、実施例615に記載される通り調製した)を、HCl(61.20mg、0.6042mmol)中に取り込み、周囲温度で2日間撹拌した。反応物を2NのNaOH(5mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2x25mL)。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、0〜70%アセトニトリル/H2Oを溶出液として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。ピーク1を単離して表題化合物を得た(11mg、0.02280mmol、収率37.73%)。MS(apci)m/z=483.2(M+H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−3−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
実施例618に記載される通りに調製し、ピーク1の代りにピーク2を単離して、表題化合物を得た(1.9mg、0.0037mmol、収率6.1%)。MS(apci)m/z=515.2(M+H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
ステップA:5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの活性化。5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(500mg、2.47mmol)を、2mLのCHCl3中に溶解し、ピリジン(600μL、7.42mmol)、その後フェニルクロロホルメート(682μL、5.44mmol)を添加した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、2mLの2N NaOHでクエンチした。反応物を、相分離フリット(phase separator frit)中、CH2Cl2で数回抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。未精製の物質を、5〜40%アセトン/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ビス−フェニルカルバメート付加物を得た(191mg、0.432mmol、収率17.5%)。MS(apci)m/z=443.1(M+H)。
5−(3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ウレイド)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
ステップA:2−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチリデン)マロノニトリルの調製。メタノール中のマロノニトリル(4g、61mmol)溶液に、ナトリウムメトキシド(14g、67mmol)、その後メチル2,2−ジフルオロアセテート(8.0g、73mmol)を充填した。反応物を60℃で4時間加熱し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(8.7g、60mmol、収率100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm6.13(t、J=54Hz、1H)。
1−(4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)グアニジン二塩酸塩
1−(4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)チオ尿素(40mg、0.07267mmol、実施例630に記載される方法により調製した)およびAgOTf(46.68mg、0.1817mmol)を、5mLのCH2Cl2中で合わせ、氷−MeOH浴中で冷却した。アンモニアガスを溶液中に1分間バブリングして、反応物を周囲温度まで昇温させた。HCl(IPA中5N、60.7μL、0.303mmol)およびMeOH(2mL)を添加し、反応物をセライト(登録商標)で濾過した。固体を、MeOHで数回洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、0〜70%アセトニトリル/0.1Nの水性のHClを溶出液として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(11mg、0.01814mmol、収率24.97%)。MS(apci)m/z=535.1(M+H)。
1−(4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)チオ尿素
4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(250mg、0.992mmol)、DIEA(864μL、4.96mmol)およびジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(177mg、0.992mmol)を、1mLのDMF中で合わせ、周囲温度で3日間撹拌し、次いで70℃で一晩撹拌した。(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(326mg、0.992mmol)を添加し、反応物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物をサンプレットに充填し、5〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出液として使用する、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(364mg、0.661mmol、収率66.7%)。MS(apci)m/z=550.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)チオ尿素
実施例630に記載される通りに調製し、4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの代りに、5−(5−アミノ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを使用した。物質を、5〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出液として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(4.5mg、0.00778mmol、収率12.5%)。MS(apci)m/z=579.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)チオ尿素
実施例630に記載される通りに調製し、4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの代りに、1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−アミンを使用した。物質を、5〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出液として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(71mg、0.129mmol、収率75.8%)。MS(apci)m/z=552.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−イル)チオ尿素
実施例630に記載される通りに調製し、4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミンの代りに1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−3,4’−ビピラゾール−5−アミンを使用し、および(3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の代りに、(3S,4R)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を使用した。物質を、5〜80%アセトニトリル/H2Oを溶出液として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(50mg、0.0937mmol、収率69.0%)。MS(apci)m/z=534.2(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素
ステップA:エチル3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの調製:無水DMF(39mL)中のエチル3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(0.600g、3.89mmol)、フェニルボロン酸(0.498g、4.09mmol)、Cu(OAc)2(0.530g、2.92mmol)、ピリジン(0.630mL、7.78mmol)混合物を、周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水に分配し、有機層を除去した。水層をEtOAcで抽出し(2X)、合わせた有機層を水および飽和NaClで洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(0.428g、48%)。MS(apci)m/z=231.1(M+H)。
1−((3S,4R)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素
実施例648、ステップCに記載される手順に従って、3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の代りに、1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を使用して調製した。MS(apci)m/z=510.2(M+H)。
Claims (52)
- 式Iで表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって:
式中、
Y−B部分およびNH−C(=X)−NH部分はトランス立体配置にあり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、Hおよび(1−3C)アルキルから独立して選択され;
XはO、SまたはNHであり;
R1は、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルアミノ)(1−3C)アルキル、(1−4Cアルコキシカルボニル)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、ジ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシトリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシカルボニル)(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、ヒドロキシカルボニル(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、hetAr5(CH2)0−1、またはAr5(CH2)0−1であり;
R2はH、F、またはOHであり;
Yは結合、−O−または−OCH2−であり;
BはAr1、hetAr1、1−6Cアルキルまたは(1−6C)アルコキシであり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF3O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetAr1はN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは式C−1、C−2、またはC−3であり、
R3は、H、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3−7C)シクロアルキル、またはhetAr2であり;
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する、5〜6員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノ−カルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシル−カルボニル(1−6C)アルキル、hetAr3(1−6C)アルキル、Ar3(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタフルオロ(2−6C)アルコキシ シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc2(1−6C)アルコキシ、hetAr3(1−6C)アルコキシ、Ar3(1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル[F、OH、(1−6Cアルキル)、(1−6C)アルコキシ、または(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキルで所望により置換される]、hetAr4、Ar4、hetCyc2(O)CH2−、(1−4Cアルコキシカルボニル)(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc2C(=O)(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ(1−6C)アルコキシ、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルコキシ、(1−3C)アルキルアミド(1−6C)アルコキシ、ジ(1−3Cアルキル)アミノカルボキシ、hetCyc2C(=O)O−、ヒドロキシジフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルキルカルボキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(1−3Cアルコキシ)アミノ−カルボニル、hetCyc3、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホニル、N−(1−3Cアルキル)ピリジノニル、N−(1−3Cトリフルオロアルキル)ピリジノニル、(1−4Cアルキルシロキシ)(1−6C)アルコキシ、イソインドリン−1,3−ジオニル(1−6C)アルコキシまたはN−(1−3Cアルキル)オキサジアゾロニルであり;
hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルキルカルボキシ)(1−6C)アルキル、および(1−6C)アシルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、4〜6員の複素環であり;
hetCyc3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつF、CN、CF3、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アシル−、(1−6C)アルキルスルホニル,トリフルオロメチルスルホニルおよび(1−4Cアルコキシ)カルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換される、4〜7員の複素環であり;
hetAr3はN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで所望により置換される、5員のヘテロアリール環であり;
Ar3は、(1−4C)アルコキシで所望により置換されるフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6Cシクロアルキル)CH2− (3−6Cシクロアルキル)C(=O)−、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、NH2、(1−6Cアルキル)アミノ、ジ(1−6Cアルキル)アミノ、(1−3Cトリフルオロアルコキシ)、(1−3C)トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であるか;または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり;
Ar4は、(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO2−、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり;
R5は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、(1−6C)アルキルチオ、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される]、(3−4C)シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、もしくはトリフルオロ(1−3Cアルキル)アミドであるか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成するか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環は(1−6Cアルキル)C(=O)O−、(1−6)アシル、(1−6C)アルキルおよびオキソから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で所望により置換され、および前記硫黄環原子は所望によりS(=O)もしくはSO2に酸化され;
hetAr5は、N、OもしくはSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで前記環は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシおよびCF3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換され;
Ar5は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CF3O−、(1−4C)アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり;
R3aは、水素、ハロゲン、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される]、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であり;
R3bは水素、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される]、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4aは、水素、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、フェニル[(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO2−、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される]、またはN、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6Cシクロアルキル)CH2− (3−6Cシクロアルキル)C(=O)−、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、NH2、(1−6Cアルキル)アミノ、ジ(1−6Cアルキル)アミノ、(1−3Cトリフルオロアルコキシ)(1−3C)トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であり;ならびに
R5aは、水素、ハロゲン、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、フェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される]、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、
BおよびNH−C(=X)−NH部分はトランス立体配置にあり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、Hおよび(1−3C)アルキルから独立して選択され;
XはOまたはSであり;
R1は(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、アミノカルボニル(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−6C)アルキル、または(1−3Cアルキルアミノ)(1−3C)アルキルであり;
R2はH、F、またはOHであり;
BはAr1またはhetAr1であり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF3O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび(1−6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換されるフェニルであり;
hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、OH、CF3、NH2およびヒドロキシ(1−2C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリールであり;
環Cは、
であり;
R3は、H、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、Ar2、hetCyc1、(3−7C)シクロアルキル、またはhetAr2であり;
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する、5〜6員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり;
R4は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノ−カルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシル−カルボニル(1−6C)アルキル、hetAr3(1−6C)アルキル、Ar3(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタフルオロ2−6C)アルコキシ シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc2(1−6C)アルコキシ、hetAr3(1−6C)アルコキシ、Ar3(1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル、hetAr4、またはAr4であり;
hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換される、4〜6員の複素環であり;
hetAr3はN、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで所望により置換される、5員のヘテロアリール環であり;
Ar3は、(1−4C)アルコキシで所望により置換されるフェニルであり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であるか、または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり;
Ar4は、(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO2−、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり;
R5は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、(1−6C)アルキルチオ、もしくはフェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つもしくは複数の基で所望により置換される]であるか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和炭素環を形成するか、または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、もしくは(1−6)アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりS(=O)もしくはSO2に酸化される;
化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - XがOである、請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- XがSである、請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R1が、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、およびトリフルオロ(1−6C)アルキルから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R1が(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキルである、請求項5に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- BがAr1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- Ar1が、1つまたは複数のハロゲンで所望により置換されるフェニルである、請求項7に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- BがhetAr1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- Bが、(1−6C)アルキルまたはハロゲンから独立して選択される1〜2個の基で所望により置換されるピリジルである、請求項9に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- 環Cが式C−1である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- 請求項11に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、
R4は、H、OH、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、ジヒドロキシ(2−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、アミノ(1−6C)アルキル、アミノ−カルボニル(1−6C)アルキル、(1−3C)アルキルスルホンアミド(1−6C)アルキル、スルファミド(1−6C)アルキル、ヒドロキシル−カルボニル(1−6C)アルキル、hetAr3(1−6C)アルキル、Ar3(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、モノフルオロ(1−6C)アルコキシ、ジフルオロ(1−6C)アルコキシ、トリフルオロ(1−6C)アルコキシ、テトラフルオロ(2−6C)アルコキシ、ペンタ−フルオロ(2−6C)アルコキシ、シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、ジヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、アミノ(2−6C)アルコキシ、アミノカルボニル(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシカルボニル(1−6C)アルコキシ、hetCyc2(1−6C)アルコキシ、hetAr3(1−6C)アルコキシ、Ar3(1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(1−3Cアルキルスルホニル)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル、hetAr4、またはAr4であり;ならびに
R5は、H、(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、ペンタフルオロ(2−6C)アルキル、ハロゲン、CN、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−4C)アルキル、(1−4Cアルキル)OC(=O)−、(1−6C)アルキルチオ、またはフェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される]である;
化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - R4が、H、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル、hetAr4およびAr4から選択される、請求項12に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R4が、(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、シアノ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキルおよび(3−6C)シクロアルキルから選択される、請求項13に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R4が、(1−6C)アルコキシ、シアノ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルコキシ、および(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルコキシから選択される、請求項13に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R4が、hetAr4およびAr4から選択される、請求項13に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R4がAr4である、請求項16に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R5が、H、ハロゲン、CN、(1−6C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ、またはフェニル[ハロゲン、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される]から選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R5が、H、ハロゲンおよび(1−6C)アルキルから選択される、請求項18に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R5が(1−6C)アルキルである、請求項19に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で所望により置換される5〜6員の飽和炭素環を形成するか、または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、(1−6Cアルキル)C(=O)O−もしくは(1−6)アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望によりS(=O)もしくはSO2に酸化される;
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - R3が、H、Ar2、hetAr2および(1−6C)アルキルから選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R3が、Ar2および(1−6C)アルキルから選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R3がAr2である、請求項23に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- R2がHである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- Ra、Rb、RcおよびRdがHである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- 式IのY−B部分および−NH−C(=X)−NH−部分が、式C:
に示す絶対立体配置においてトランスである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - 式IのY−B部分および−NH−C(=X)−NH−部分が、式D:
に示す絶対立体配置においてトランスである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - Yが結合である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- 以下:
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜30のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物において、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染から選択される疾患または障害を治療するための組成物であって、治療的有効量の、請求項1〜30のいずれか1項に定義される式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記疾患または障害が疼痛である、請求項32に記載の組成物。
- 疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染を治療するための、請求項1〜30のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩を含む組成物。
- 疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染を治療するための薬物の調製における、請求項1〜30のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
- 請求項1に記載の化合物の調製方法であって、以下を含む方法:
(a)XがOである式Iの化合物を得るために、式II:
の構造を有する対応する化合物を、式III:
の構造を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールおよび塩基の存在下でカップリングすること;または
(b)XがSである式Iの化合物を得るために、式II:
の構造を有する対応する化合物を、式III:
の構造を有する対応する化合物と、ジ(1H−イミダゾール−2−イル)メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングすること;または
(c)XがOである式Iの化合物を得るために、式II:
の構造を有する対応する化合物を、L1が脱離基である、式IV:
の構造を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングすること;または
(d)XがOである式Iの化合物を得るために、L2が脱離基である、式V:
の構造を有する対応する化合物を、式III:
の構造を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングすること;または
(e)XがOである式Iの化合物を得るために、式VI:
の構造を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、その後、活性化された中間体を、式III:
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下で、カップリングすること;または
(f)XがOである式Iの化合物を得るために、式II:
の構造を有する対応する化合物を、
式VII:
の構造を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングすること;または
(g)R1が(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル、モノフルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、テトラフルオロ(2−6C)アルキル、またはペンタフルオロ(2−6C)アルキルである、式Iの化合物を得るために、式VIII:
の構造を有する対応する化合物を、L3が脱離原子または脱離基である、(トリフルオロメトキシ)(1−6C)アルキル−L3、(1−3Cスルファニル)(1−6C)アルキル−L3、モノフルオロ(1−6C)アルキル−L3、ジフルオロ(1−6C)アルキル−L3、トリフルオロ(1−6C)アルキル−L3、テトラフルオロ(2−6C)アルキル−L3、またはペンタフルオロ(2−6C)アルキル−L3を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること;または
(h)XがOであり、R4がCH3OCH2−であり、およびR5がOHCH2−である式Iの化合物を得るために、一般式IX:
の構造を有する対応する化合物を、無機酸で処理すること;ならびに
所望により保護基を除去し、および所望により、その薬剤的に許容される塩を調製すること。 - Y−B部分およびNH−C(=X)−NH部分はトランス立体配置にあり;
XはOであり;
BはAr1であり;
Yは結合であり;
環Cは
であり、
Ra、Rb、RcおよびRdは、水素であり;
R1は、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、またはトリフルオロ(1−6C)アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、Ar2、hetAr2または(1−6C)アルキルであり;
R4は、hetAr4またはAr4であり;
R5は、H、ハロゲンまたは(1−6C)アルキルであり;
Ar1は、ハロゲン、CF3、CF3O−、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−6C)アルキルおよびCNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり;
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり;
hetAr2は、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、(1−6C)アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり;
hetAr4は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6Cシクロアルキル)CH2− (3−6Cシクロアルキル)C(=O)−、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、NH2、(1−6Cアルキル)アミノ、ジ(1−6Cアルキル)アミノ、(1−3Cトリフルオロアルコキシ)、(1−3C)トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される1〜2個の置換基で所望により置換される5〜6員のヘテロアリール環であるか;または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり;
Ar4は、(1−6C)アルキル、ハロゲン、CN、CF3、CF3O−、(1−6C)アルコキシ、(1−6Cアルキル)OC(=O)−、アミノカルボニル、(1−6C)アルキルチオ、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)SO2−、HOC(=O)−および(1−3Cアルコキシ)(1−3Cアルキル)OC(=O)−から独立して選択される1つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1は、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキルであり;
R3は、Ar2であり
R 4 は、hetAr4であり、そして
R 5 は、(1−6C)アルキルである、請求項37に記載の化合物。 - Ar1は、1つまたは複数のハロゲンで、所望により置換されるフェニルである、請求項38に記載の化合物。
- 請求項39の化合物であって、hetAr 4 は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで前記環は、(1−6C)アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で所望により置換される、化合物。
- 請求項37の化合物またはその薬剤的に許容される塩であって、以下:
から選択される化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - 請求項40の化合物またはその薬剤的に許容される塩であって、以下:
から選択される化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - 請求項37〜42のいずれか1項に定義される化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物において、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染から選択される疾患または障害を治療するための組成物であって、治療的有効量の、請求項37〜42のいずれか1項に定義される式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記疾患または障害が疼痛である、請求項44に記載の組成物。
- 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項45に記載の組成物。
- 前記疼痛が急性疼痛である、請求項45に記載の組成物。
- 前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項45に記載の組成物。
- 前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項45に記載の組成物。
- 前記疼痛ががんに関連している、請求項45に記載の組成物。
- 前記疼痛が手術に関連している、請求項45に記載の組成物。
- 前記疼痛が骨折に関連している、請求項45に記載の組成物。
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