PT2268623E - Derivados de quinazolina como moduladores de cinase raf e métodos para utilização dos mesmos - Google Patents

Derivados de quinazolina como moduladores de cinase raf e métodos para utilização dos mesmos Download PDF

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PT2268623E
PT2268623E PT97224182T PT09722418T PT2268623E PT 2268623 E PT2268623 E PT 2268623E PT 97224182 T PT97224182 T PT 97224182T PT 09722418 T PT09722418 T PT 09722418T PT 2268623 E PT2268623 E PT 2268623E
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Sunny Abraham
Mark W Holladay
Shripad S Bhagwat
Brian T Campbell
Qi Chao
Raffaella Faraoni
Andiliy G Lai
Martin W Rowbottom
Eduardo Setti
Kelly G Sprankle
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Ambit Biosciences Corp
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE QUINAZOLINA COMO MODULADORES DE CINASE RAF E MÉTODOS PARA UTILIZAÇÃO DOS MESMOS"
Aqui fornecidos são compostos que são moduladores de cinases RAF, incluindo a cinase BRAF. São também incluídas composições compreendendo os compostos e os compostos para o uso na modulação de uma atividade da cinase BRAF. Os compostos fornecidos são úteis no tratamento, prevenção e melhoria de uma doença ou alteração relacionada com RAF, incluindo a cinase BRAF, atividade ou um ou mais sintomas da mesma.
As proteína cinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosforilação de grupos hidroxilo de proteínas, em resíduos de tirosina, serina ou treonina. As proteína cinases atuam em primeiro lugar como recetores do fator de crescimento, e têm um papel central em vias de transdução de sinal, regulando uma série de funções celulares, tais como o ciclo celular, o crescimento celular, a diferenciação celular e a morte celular.
Uma via de transdução de sinal importante é a via da proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK). A via de sinalização MAPK é responsável pela regulação do crescimento celular, diferenciação, proliferação e sobrevivência, e a sua desregulação está implicada num largo espetro de cancros (Hoshino et ai., Oncogene, 1999, 18, 813-822). A via de sinalização MAPK é uma de várias vias de sinalização ativadas por RAS ligado a GTP. Inicialmente, estímulos extracelulares tais como mitógenos, hormonas ou neurotransmissores induzem a dimerização do recetor de tirosina cinase, originando níveis aumentados de RAS ligado a GTP. 0 RAS ativado recruta a cinase RAF dimerizada para a membrana citoplasmática, e o RAF é ativado por autofosforilação ou fosforilação por outras cinases. A ativação de RAF inicia a cascata de fosforilação a seguir à via MEK/ERK, na qual o RAF ativado fosforila e ativa MEK12 o qual, por sua vez, fosforila e ativa ERK (ou cinase regulada por sinais extracelulares, também chamada MAPK p44/42) a qual, por sua vez, fosforila uma série de alvos, incluindo fatores de transcrição nucleares que levam a alterações na expressão de genes. RAF é uma família de cinases serina/treonina compreendendo três isoformas chamadas ARAF, BRAF e CRAF (também chamada raf-1). 0 BRAF é atualmente um alvo terapêutico no cancro, uma vez que mutações no gene BRAF estão entre as mais comuns em cancro (Haluska et ai., Clin Cancer Res 2006, 12(7 Pt 2), 2301s-2307s; Ikediobi et ai., Mol. Cancer Ther. 2006 5(11), 2606-2612; Greenman et ai., Nature 2007 226(7132), 153-158). Observou-se que a maioria dos BRAF mutantes exibem atividade de cinase elevada, tal como medido pelos níveis de MEK ou ERK fosforilados, encontrados endogenamente em células COS (Wan et ai., Cell 2004 116, 855-867). Mutações de BRAF foram identificadas em cerca de 7% de todos os cancros conhecidos, incluindo 27-70% dos melanomas (Davies et ai., Nature, 2002 417, 949-954), 42-50% de carcinoma papilar da tireoide, 36-53% de cancro colorretal, e 5-22% de cancros serosos do ovário e, menos significativamente, em cancro da mama, cancro do endométrio, cancro do fígado, sarcoma, cancro do estômago, adenocarcinoma de Barret, gliomas incluindo ependimomas e cancro do pulmão, incluindo 1-2% de cancro do pulmão de células não pequenas (ver Davis et ai., Nature 2002, 417, 949-954; Garnett e Marais, Cancer Cell, 2004 6, 313-319;
Ouyang et al. , Clin Cancer Res 2006 12(6), 1785-1793;
Melillo, et al., J. Clin. Invest. 2005, 115, 1068-1081;
Wilhelm, et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2006 5, 835-844; e Ji et al. Cancer Res 2007 67(10), 4933-4939). Mais de quarenta mutações missense diferentes de BRAF foram identificadas; entre elas, observou-se que a mutação V600E é a predominante (Fecher, et al. , J. Clin. Oncology 2007, 25(12), 1606-1620), sendo responsável por quase 90% das mutações em melanoma e cancro da tireoide, e por uma grande proporção em cancro colorretal, o que torna esta mutação um alvo particularmente atrativo para a terapia molecular. Um estudo das estruturas cristalinas do tipo selvagem e dos mutantes V600 sugere que a substituição na posição 600 destabiliza a conformação inativa da enzima (Wan et al. op cit) . Contudo, em comparação, a mutação V600 é rara em cancro do pulmão de células não pequenas, o qual está provavelmente mais associado a outras mutações missense de BRAF diferentes de V600E (Brose et al. Cancer Res., 2002 62, 6997-7000) . Outras mutações missense de BRAF diferentes de V600E também estão implicadas em melanoma, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro colorretal, cancro do fígado, cancro do ovário, leucemia incluindo leucemia linfoblástica aguda (ALL), linfoma não Hodgking, adenocarcinoma de Barret, cancro do endométrio, cancro do fígado, cancro do estômago, cancro da tireoide e cancro do endométrio (Garnett e Marais, op. cit). A eficácia in vivo foi demonstrada para os inibidores de BRAF NVP-AAL881-NX (também AAL881) e NVP-L T613-AG-8 (LBT613), em modelos de enxertos tumorais em rato usando linhas celulares (ver, Ouyang et al, op. cit.) . Estudos pré-clínicos também mostraram que a inibição de BRAF por siRNA ou pela pequena molécula inibidora de cinase RAF, Sorafenib, resultou numa diminuição do crescimento tumoral ou metástases em animais (Sharma et ai. Cancer Res., 2005, 65(6), 2412-2421; Sharma et ai. Cancer Res., 2006, (66)16,8200-8209). Os inibidores de RAF que entraram em ensaios clínicos incluem oligonucleotideos contra CRAF, tais como ISIS 5132 e LErafAON, e pequenas moléculas inibidoras de BRAF, tais como BAY 43-9006 (Sorafenib), Raf-265 (nome anterior CHIR-265, Novartis), PLX-4032 (Plexxikon) e XL281 (Exelixis) .
Apesar da maioria das mutações de BRAF serem mutações ativadoras, foram identificados mutantes com atividade de cinase defeituosa; demonstrou-se que estes estimulam a atividade de ERK, supostamente através do recrutamento de CRAF (Wan op. cit.) . Assim, CRAF representa outro alvo para o tratamento de doenças associadas com este grupos particular de mutantes de BRAF.
Fora do cancro, a via de sinalização MAPK (Raf-Mek-Erk) pode fornecer alvos para doenças inflamatórias e inflamação. Sabe-se que a via MAPK controla a sobrevivência celular e a apoptose de células inflamatórias, tais como basófilos, macrófagos, neutrófilos e monócitos (ver Dong et ai., Annu. Rev. Immunol., 2002,20,55-72; Johnson, et ai., Curr. Opin. Chem. Biol., 2005, 9,325-331; R. Herreraand J. S. Sebolt-Leopold, Trends Mol. Med., 2002, 8, S27-S3; e
Kyriakis et ai., Physiol. Rev., 2002, 81, 807-869). No modelo de pleurisia induzida por carragenina em rato, foi demonstrado que o inibidor de Erk 1/2, PD98059, inibe a
libertação de citocinas pró-inflamatórias de eosinófilos, através do aumento da taxa de apoptose de neutrófilos, diminuindo assim o número de macrófagos e neutrófilos que perpetuam a resposta inflamatória (Sawatzky et ai., Am J Pathol 2006, 168(1), 33-41). É, por isso, possível que um efeito a jusante da inibição de BRAF possa ser a resolução de uma resposta inflamatória, e os inibidores de BRAF possam ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias ou alterações do sistema imune, incluindo doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa, lúpus eritematoso sistémico (SLE), artrite reumatóide, esclerose múltipla, tiroidite, diabetes tipo 1, sarcoidose, psoriase, rinite alérgica, asma, COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica) (ver Stanton et ai. Dev. Biol. 2003 263, 165-175, Hofman et ai. Curr. Drug Targets. Inflamm.
Allergy 2004 2,1-9).
Dada a grande variedade de doenças atribuídas à desregulação da sinalização por MAPK, existe sempre uma necessidade para fornecer novas classes de compostos que são úteis como inibidores de enzimas na via de sinalização de MAPK, tal como aqui discutido.
SUMARIO São aqui fornecidos compostos de fórmula VA e VB tal como definido na reivindicação 1, e compostos identificados na reivindicação 17, ou sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Também são divulgados compostos de fórmula I. Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm atividade como moduladores de cinase RAF, incluindo cinase BRAF. Os compostos são úteis no tratamento clínico, composições farmacêuticas e métodos para a modulação da atividade de cinase RAF, incluindo cinase BRAF, tal como as formas tipo selvagem e/ou mutante de cinase BRAF. São divulgados compostos de fórmula (I):
Ra
Ra R5 R4 V *R ίΠ
vRs;m I ou sais, solvatos, hidratos ou clatratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que X é 0, S (0) t;
Ra é 0 ou S ; R1 é selecionado da seguinte forma: i) cada R2 é independentemente selecionado de um grupo consistindo em halo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6OR9SR7, -R6OR9S (0) tR8, -R6OR9S (0) tN (R7) 2, -R6OR9N (R7) 2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N (R7) 2, -R6N (R7) R9N (R7) 2, -R6N (R7) R9OR7, -R6N (R7) R9SR7, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)0R7, -R6C (0) OR9OR7, -R6c (0) N (R7) 2, -R6C (0) N (R7) OR7, -R6C (NR7) N (R7) 2, -R6C (0) N (R7) R9N (R7) 2, -R6C (0) N (R7) R9OR7, -R6C (0) N (R7) R9SR7, -R6C(0)SR8, -R6S(0)tOR7, -R6S (0) tN (R7) 2, -R6S (0) tN (R7) N (R7) 2, -R6S (0) tN (R7) N=C (R7) 2, -R6S (0) tN (R7) C (0) R8, -R6S (0) tN (R7) C (0)N (R7) 2, -R6S (0) tN (R7) C (NR7) N (R7) 2, -R60C (0) N (R7) 2, -R6N (R7) C (0) R8, -R6N (R7) C (0) OR8, -R6N (R7) C (0) N (R7) 2, -R6N (R7) C (NR7) N (R7) 2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, e -R6N (R7) S (0) tR8, ou ii) quaisquer dois grupos R1 adjacentes juntos formam um grupo alquilenodioxi; cada R6 é independentemente uma ligação direta, cadeia alquileno ou cadeia alquenileno; cada R7 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) a seguir: 1 cada R7 é selecionado de um grupo consistindo em 2 hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroaralquilo, ou (ii) dois grupos R7 juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um heterociclilo ou heteroarilo; cada R8 é independentemente selecionado de um grupo consistindo em alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroaralquilo; cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno ou uma cadeia alquenileno; R2 é selecionado de hidrogénio, alquilo, amino ou alquilamino; R3 é halo ou alquilo; R4 e R5 são cada um, independentemente selecionados da seguinte forma: a) R4 e R5 são cada um, independentemente hidrogénio ou alquilo, ou b) R4 e R5 juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados, formam um heterociclilo oxo- substituído; R11 é arilo, heteroarilo ou heterociclilo; m é um número inteiro de 0 a 4; n é um número inteiro de 0 a 4; t é um número inteiro de 0 a 2; e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R11 são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Q1, em que Q1 é nitro, halo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN (RY) (Rz) , -Ru N (RY) (Rz) , -Ru SRX, -Ru C(J)RX, -RuC(J)ORx, -RUC (J) N (RY) (Rz) , -RUC (J) SRX, -RuS(0)tRw, -RuOC (J) Rx, -RuOC (J) 0RX, -RuOC (J) N (RY) (Rz) , -RuOC (J) SRX, -RUN (Rx) C (J) Rx, -RUN (Rx) C (J) 0RX, -RUN (Rx) C (J) N (RY) (Rz) , -RUN (Rx) C (J) SRX, -Ru-Si (Rw) 3, -RUN (Rx) S (0) tRw, -RUN (Rx) -RUS (0) 2RW, -RUN (Rx) S (0) 2N (RY) (Rz) , -RUS (0) 2N (RY) (Rz) , -RUP (0) (Rv) 2, -Ru0P (0) (Rw) 2, -RUC (J) N (Rx) S (0) 2RW, -RUC (J) N (Rx) N (Rx) S (0) 2RW, RUC (Rx) =N (0RX) e -RUC (Rx) =NN (Ry) (Rz) , quando Q1 é alquilo, alquenilo ou alquinilo, cada Q1 é opcionalmente substituído com halo, ciano, hidroxi ou alcoxi, quando Q1 é cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, ou heterociclilalquilo, cada Q1 é opcionalmente substituído com halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi, hidroxilo, oxo ou ciano, cada Ru é independentemente alquileno ou uma ligação direta; cada Rv é independentemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -0RX ou -N(RY) (Rz) ;
Rw é alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; cada Rx é independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; cada Ry e Rz é independentemente selecionado de (i) ou (ii) a seguir: (i) Ry e Rz são independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo, ou (ii) Ry e Rz juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclilo ou heteroarilo; e J é 0, NRX ou S.
Numa forma de realização, o composto aqui fornecido é um sal farmaceuticamente aceitável do composto aqui fornecido. Numa forma de realização, o composto aqui fornecido é um solvato do composto aqui fornecido. Numa forma de realização, o composto aqui fornecido é um hidrato do composto aqui fornecido.
Também são fornecidas composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via e forma apropriadas, contendo concentrações eficazes de um ou mais dos compostos aqui fornecidos, ou sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compreendendo opcionalmente pelo menos um veiculo farmacêutico.
Este tipo de composições farmacêuticas entregam quantidades eficazes para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças ou alterações que são moduladas ou de afetadas de qualquer modo por cinases RAF, incluindo cinase BRAF, ou um ou mais sintomas ou causas das mesmas. Estas doenças ou alterações incluem, sem limitações: cancros, incluindo melanoma, carcinoma papilar da tireoide, cancro colorretal, do ovário, da mama, cancro do endométrio, cancro do fígado, sarcoma, cancro do estômago, adenocarcinoma de Barret, glioma (incluindo ependimoma), cancro do pulmão (incluindo cancro de pulmão de células não pequenas), cancro da cabeça e pescoço, leucemia linfoblástica aguda e linfoma não Hodgkin; e doenças inflamatórias ou alterações do sistema imune, incluindo doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa, lúpus eritematoso sistémico (SLE), artrite reumatóide, esclerose múltipla (MS), tiroidite, diabetes tipo 1, sarcoidose, psoríase, rinite alérgica, asma e doença pulmonar obstrutiva crónica.
Também são aqui fornecidas terapias de combinação usando um ou mais compostos ou composições aqui fornecidos, ou sais, solvatos, hidratos ou clatratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos, para o tratamento das doenças e alterações aqui descritas.
Numa forma de realização, estes agentes farmacêuticos adicionais incluem um ou mais agentes de quimioterapia, agentes antiproliferativos, agentes anti-inflamatórios, agentes imunomoduladores ou agentes imunossupressores.
Os compostos ou composições aqui fornecidos, ou sais, solvatos, hidratos ou clatratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser administrados em simultâneo com, antes de, ou após administração de um ou mais dos agentes anteriores. Também são fornecidas composições farmacêuticas contendo um composto aqui fornecido e um ou mais dos agentes anteriores.
Em certas formas de realização, é aqui fornecido o uso dos compostos aqui fornecidos em métodos para o tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou alteração que é modulada, ou afetada em alguma outra forma por cinases RAF, incluindo cinase BRAF, tal como cinase BRAF tipo selvagem e/ou mutante, ou um ou mais sintomas ou causa das mesmas.
Na prática dos métodos, são administradas a um indivíduo exibindo os sintomas da doença ou alteração a ser tratada, quantidades eficazes dos compostos ou composições contendo concentrações terapeuticamente eficazes dos compostos, os quais são formulados para administração sistémica, incluindo administração parentérica, oral, ou intravenosa, ou para aplicação local ou tópica. As quantidades são eficazes para melhorar ou eliminar um ou mais sintomas da doença ou alteração. É ainda fornecida uma embalagem ou kit compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas. Opcionalmente associado a estes contentores pode estar uma nota na forma prescrita por uma agência governamental que regula a manufatura, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos; esta nota reflecte a aprovação pela agência da produção, uso e venda para administração humana. A embalagem ou kit pode ser etiquetado com informação relativa ao modo de administração, sequência da administração de medicamento (por exemplo, separadamente, sequencialmente ou em simultâneo), ou afins.
Estes e outros aspetos do assunto aqui descrito tornar-se-ão evidentes com referência à seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA São aqui fornecidos compostos que têm atividade como moduladores de cinase RAF, incluindo cinase BRAF. É ainda fornecido o uso dos compostos em métodos para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças que são moduladas por cinases RAF, incluindo cinase BRAF, e composições farmacêuticas e formas de dosagem úteis para estes métodos.
Os métodos e composições são descritos em detalhe nas secções abaixo.
A. DEFINIÇÕES A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que o entendido por um perito na especialidade. Todas as patentes, aplicações, aplicações publicadas e outras publicações são incorporadas por referência na sua totalidade. No caso de haver várias definições para um termo, prevalecem as definições nesta secção, a menos que referido o contrário. "Alquilo" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificado, consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio, não contendo qualquer insaturação, com um a dez átomos de carbono, e o qual está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo) e afins. "Alquenilo" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificado, consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla, com dois a dez átomos de carbono, e o qual está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples ou uma ligação dupla, por exemplo, etenilo, prop-l-enilo, but-1-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-dienilo, e afins. "Alquinilo" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificado, consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação tripla, com dois a dez átomos de carbono, e o qual está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples ou uma ligação tripla, por exemplo, etinilo, prop-l-inilo, but-1- inilo, pent-l-inilo, pent-3-inilo, e afins. "Alquileno" e "cadeia alquileno" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada, consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio, não contendo qualquer insaturação, e com um a oito átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e afins. A cadeia alquileno pode estar ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois carbonos da cadeia. "Alquenileno" ou "cadeia alquenileno" refere-se a um radical divalente insaturado de cadeia linear ou ramificada, consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio, com dois a oito átomos de carbono, em que a insaturação está presente apenas como ligações duplas e em que a ligação dupla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono na cadeia, por exemplo, etenileno, prop-1-enileno, but-2-enileno, e afins. A cadeia alquenileno pode estar ligada ao resto da moléculas através de quaisquer dois carbonos da cadeia. "Alcoxi" refere-se ao radical com a fórmula -OR em que R é alquilo ou haloalquilo. Um "alcoxi opcionalmente substituído" refere-se ao radical com a fórmula -OR, em que R é um alquilo opcionalmente substituído tal como aqui definido. "Alquinileno" ou "cadeia alquinileno" refere-se a um radical divalente insaturado de cadeia linear ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio, com dois a oito átomos de carbono, em que a insaturação está presente apenas como ligações triplas e em que a ligação tripla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono na cadeia, por exemplo, etinileno, prop-l-inileno, but-2- inileno, pent-l-inileno, pent-3-inileno e afins. A cadeia alquinileno pode estar ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois carbonos na cadeia. "Amino" refere-se a um radical com a fórmula -NR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogénio, alquilo ou haloalquilo. Um "amino opcionalmente substituído" refere-se a um radical com a fórmula NR'R" em que um ou ambos R' e R" são alquilo opcionalmente substituídos tal como aqui definido. "Arilo" refere-se a um radical de um sistema de anel carbocíclico, incluindo sistemas de anel C6-C18 monocíclico, bicíclico, tricíclico, tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis é aromático. 0 arilo pode ser completamente aromático, exemplos do qual são fenilo, naftilo, antracenilo, acenaftilenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo e pirenilo. 0 arilo pode também conter um anel aromático em combinação com um anel não aromático, exemplos dos quais são acenafeno, indeno e fluoreno. "Aralquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRb, em que Ra é um radical alquilo tal como definido anteriormente, substituído por Rb, um radical arilo, tal como definido anteriormente, por exemplo, benzilo. Ambos os radicais alquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos tal como aqui definido. "Aralcoxi" refere-se a um radical da fórmula -ORaRb, em que -RaRb é um radical aralquilo tal como definido anteriormente. Ambos os radicais alquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos tal como aqui definido. "Cicloalquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico monovalente estável, consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio, com três a dez átomos de carbono, e o qual é saturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo, norbornano, norborneno, adamantilo, biciclo[2.2.2]octano e afins. "Cicloalquenilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRd em que Ra é um radical alquilo tal como definido anteriormente, e Rd é um radical cicloalquilo tal como definido anteriormente. 0 radical alquilo e o radical cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos tal como aqui definido. "Halo", "halogéneo" ou "halogeneto" refere-se a F, Cl, Br ou I. "Haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo, em certas formas de realização, grupo alquilo C1-C4 no qual um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por halogéneo. Estes grupos incluem, mas não estão limitados a, clorometilo, trifluorometilo, l-cloro-2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoropropilo, 2-fluoropropan-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,3-difluoro-2-metilpropilo, (trifluorometil)ciclopropilo, e 2,2,2-trifluoro-l,1-dimetil-etilo. "Haloalquenilo" refere-se a um grupo alquenilo, no qual um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos por halogéneo. Estes grupos incluem, mas não estão limitados a, l-cloro-2-fluoroetenilo. "Heterociclilo" refere-se a um radical de anel não aromático com 3 a 15 membros estável, o qual consiste em átomos de carbono, e um a cinco heteroátomos selecionados do grupo consistindo em azoto, oxigénio, e enxofre. Numa forma de realização, o radical do sistema de anel heterocíclico pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico ou sistema de anel tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anel fundidos ou ligados por uma ponte; e os átomos de azoto ou enxofre no sistema de anel heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclilo pode ser parcialmente ou completamente saturado. 0 sistema de anel heterocíclico pode estar ligado à estrutura principal num qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, o que resulta na criação de um composto estável. Exemplos de radicais heterocíclicos incluem morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo e pirrolidinilo. "Heteroarilo" refere-se a um sistema de anel aromático multicíclico ou monocíclico, um radical heterocíclico tal como definido anteriormente, o qual é aromático, em certas formas de realização, com cerca de 5 a 20 membros em que um ou mais, numa forma de realização 1 a 5 dos átomos do sistema de anel é um heteroátomo, ou seja, um elemento diferente de carbono, incluindo mas não estando limitado a, azoto, oxigénio ou enxofre. O grupo heteroarilo pode ser opcionalmente fundido a um anel benzeno. O radical heteroarilo pode estar ligado à estrutura principal de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, o que resulta na criação de um composto estável. Exemplos de radicais heteroarilo incluem, mas não estão limitados a: acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, benzisoxazinilo, benzo[4,6]imidazo[l,2-a]piridinilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, (β-carbolinilo, carbazolilo, cinonilo, dibenzofuranilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotienilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo e triazolilo.
Em certas formas de realização, os radicais heterociclicos ou heteroarilo incluem, mas não estão limitados a: acridinilo, azepinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, benzoisoxazolilo, benzisoxazinilo, benzo[4, 6]imidazo [ 1,2-a]piridinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, (β-carbolinilo, carbazolilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzisotiazinilo, dihidrobenzisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, dioxolanilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirazolilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo e 1,3,5-tritianilo. "Heteroaralquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRf, em que Ra é um radical alquilo tal como definido anteriormente, e Rf é um radical heteroarilo tal como aqui definido. 0 radical alquilo e o radical heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos tal como aqui definido. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRe, em que Ra é um radical alquilo tal como definido anteriormente, e Re é um radical heterociclilo tal como aqui definido, em que o radical alquilo Ra pode estar ligado ao átomo de carbono ou ao heteroátomo do radical heterociclilo Re. 0 radical alquilo e o radical heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos tal como aqui definido. "IC50" refere-se à quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste específico que atinge 50% de inibição de uma resposta máxima, tal como crescimento ou proliferação celular, medido por um qualquer dos ensaios in vitro ou em células aqui descritos. A menos que indicado em contrário, descrito especificamente na descrição, é entendido que a substituição pode ocorrer em qualquer átomo do grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo. "Oxo" refere-se a =0.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a sais de amina, tais como, mas não estando limitados a, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, amónia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiaminas, N-metilglucamina, procaína, N- benzilfenetilamina, l-para-clorobenzil-2-pirrolidin-l' - ilmetil- benzimidazóis, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais de metais alcalinos, tais como, mas não limitados a, lítio, potássio e sódio; sais de metais alcalino terrosos, tais como mas não limitados a, bário, cálcio, e magnésio; sais de metais de transição, tais como, mas não limitados a zinco; e outros sais metálicos, tais como mas não limitados a hidrogenofosfato de sódio e fosfato de dissódio; e também incluindo, mas não estando limitado a, sais de ácidos minerais, tais como, mas não limitados a, hidrocloretos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como mas não limitados a, acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos.
Tal como aqui utilizado, e a menos que indicado em contrário, o termo "hidrato" significa um composto fornecido aqui ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
Tal como aqui utilizado, e a menos que indicado em contrário, o termo "solvato" significa um solvato formado pela associação de uma ou mais moléculas de solvente a um composto fornecido aqui. 0 termo "solvato" inclui hidratos (por exemplo, monohidrato, dihidrato, tetrahidrato e afins). "Sulfuretos" refere-se ao radical com a fórmula -SR, em que R é um grupo alquilo ou haloalquilo. Um "sulfureto opcionalmente substituído" refere-se ao radical com a fórmula -SR, em que R é um alquilo opcionalmente substituído tal como aqui definido.
Tal como aqui utilizado, "substancialmente puro" significa suficientemente homogéneo para parecer livre de impurezas facilmente detetáveis, tal como determinado por métodos convencionais de análise, tais como cromatografia de camada fina (TLC), eletroforese de gel, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e espetrometria de massa (MS), usados pelos peritos na especialidade, para determinar esta pureza, ou suficientemente puro de tal modo que uma purificação adicional não iria alterar de forma evidente as propriedades físicas e químicas, tais como atividades enzimáticas e biológicas, da substância. Os métodos para a purificação dos compostos para produzir compostos substancialmente quimicamente puros, são conhecidos do perito na especialidade. Um composto substancialmente quimicamente puro pode, contudo, ser uma mistura de estereoisómeros. Nestes casos, purificação adicional pode aumentar a atividade específica do composto. A menos que especificamente referido em contrário, quando um composto pode assumir formas tautoméricas, regioisoméricas e/ou estereoisoméricas alternativas, todos os isómeros alternativos são incluídos no âmbito do assunto reivindicado. Por exemplo, quando um composto é descrito como tendo uma de duas formas tautoméricas, pretende-se que ambos os tautómeros estejam aqui incluídos.
Assim, os compostos aqui fornecidos podem ser enantiomericamente puros, ou misturas estereoisoméricas ou diastereoisoméricas. No caso dos resíduos aminoácidos, estes resíduos podem ser da forma L ou D. A configuração dos resíduos aminoácidos que ocorrem naturalmente é geralmente L. Quando não especificado, o resíduo tem a forma L. Tal como aqui usado, o termo "aminoácido" refere-se a α-aminoácidos que são racémicos, ou de configuração D ou L. A designação "d" precedendo a designação de um aminoácido (por exemplo, dAla, dSer, dVal, etc.), refere-se ao isómero D do aminoácido. A designação "dl" precedendo a designação de um aminoácido (por exemplo, dlPip) refere-se a uma mistura de isómeros D e L do aminoácido. Deve ser entendido que os centros quirais dos compostos aqui fornecidos podem sofrer epimerização in vivo. Assim, o perito na especialidade irá reconhecer que a administração de um composto na sua forma (R) é equivalente, para compostos que sofrem epimerização in vivo, à administração do composto na sua forma (S).
Deve ser entendido que os compostos aqui fornecidos podem conter centros quirais. Estes centros quirais podem ser de configuração (R) ou (S), ou podem ser uma mistura destes.
Isómeros oticamente ativos ( + ) e (-), (R) e (S) , ou (D) e (L) podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como HPLC de fase reversa.
Tal como aqui utilizado, o termo "enantiomericamente puro" ou "enantiómero puro" significa que o composto compreende mais de 75% peso, mais de 80% peso, mais de 85% peso, mais de 90% peso, mais de 91% peso, mais de 92% peso, mais de 93% peso, mais de 94% peso, mais de 95% peso, mais de 96% peso, mais de 97% peso, mais de 98% peso, mais de 98,5% peso, mais de 99% peso, mais de 99,2% peso, mais de 99,5% peso, 99,6% peso, mais de 99,7% peso, mais de 99,8% peso, mais de 99,9% peso, do enantiómero desejado.
Enquanto o número de um qualquer substituinte não é especificado (por exemplo, haloalquilo), podem estar presentes um ou mais substituintes. Por exemplo, "haloalquilo" pode incluir um ou mais dos mesmos ou de diferentes halogéneos.
Na presente descrição, se existir uma discrepância entre um nome químico e um nome estrutural, prevalece preferencialmente a estrutura. Tal como aqui utilizado, "composição isotópica" refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um determinado átomo, e "composição isotópica natural" refere-se à composição isotópica de ocorrência natural, ou abundância para um determinado átomo. Átomos contendo a sua composição isotópica natural também podem ser referidos como átomos "não enriquecidos". A menos que indicado em contrário, os átomos dos compostos aqui mencionados, devem representar qualquer isótopo estável desse átomo. Por exemplo, a menos que indicado em contrário, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogénio", entende-se que a posição tem hidrogénio na sua composição isotópica natural.
Tal como aqui utilizado, "enriquecido isotopicamente" refere-se a um átomo com composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. "Enriquecido isotopicamente" também pode referir-se a um composto contendo pelo menos um átomo com uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo.
Tal como aqui utilizado, "enriquecido isotopicamente" refere-se à percentagem de incorporação de uma quantidade de um isótopo específico num determinado átomo numa molécula, no local de abundância isotópica natural desse átomo. Por exemplo, enriquecimento de deutério de 1% numa dada posição significa que 1% das moléculas numa dada amostra contêm deutério na posição especificada. Uma vez que a distribuição de deutério que ocorre naturalmente é de cerca de 0,0156%, o enriquecimento de deutério numa qualquer posição num composto sintetizado usando materiais de partida não enriquecidos é cerca de 0,0156%. O enriquecimento isotópico dos compostos aqui fornecidos pode ser determinado usando métodos analíticos convencionais conhecidos do perito na especialidade, incluindo espetrometria de massa e espetroscopia de ressonância magnética nuclear. "Agentes anticancro" refere-se a antimetabolitos (por exemplo, 5-fluoro-uracilo, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotúbulos (por exemplo, vinca alcaloides, tais como vincristina, vinblastina; taxanos tais como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalane, carmustine, nitrosoureias tais como biscloroetilnitrosoureias e hidroxiureia) , agentes de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, JM-216 ou satraplatina, CI-973) , antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina), antibióticos antitumorais (por exemplo, mitomicina, idarrubicina, adriamicina, daunomicina) , inibidores de topoisomerase (por exemplo, etoposido, camtotecina), agentes atiangiogénese (por exemplo, Sutent® e Bevacizumab) ou quaisquer outros agentes citotóxicos (fosfato de estramustina, prednimustine), hormonas ou agonistas, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais de hormonas, inibidores de cinases e radioterapia. "Agentes anti-inflamatórios" refere-se a inibidores de metaloproteinases da matriz, inibidores de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, moléculas anti-TNF, recetores solúveis de TNF e ILl), fármacos não esteróides anti-inf lamatórios (NSAIDs), tais como inibidores de síntese de prostaglandina (por exemplo, salicilato de colina e magnésio, ácido salicilsalicílico) , inibidores de COX-1 e COX-2), ou agonistas do recetor de glucocorticóides, tais como corticosteróides, metilprednisolona, prednisona ou cortisona.
Tal como aqui utilizado, as abreviaturas para quaisquer grupos de proteção, aminoácidos e outros compostos estão, a menos que indicado em contrário, de acordo com o seu uso comum, abreviaturas reconhecidas ou a IUPAC-IUB da Comissão de Nomenclatura Bioquímica (ver, Biochem. 1972, 11:942-944) .
B. COMPOSTOS
Numa forma de realização, o composto é um isómero singular, incluindo um estereoisómero, uma mistura de isómeros, uma mistura racémica de isómeros, um solvato, um hidrato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Numa forma de realização, o composto fornecido aqui é um sal farmaceuticamente aceitável do composto aqui fornecido.
Numa forma de realização, o composto aqui fornecido é um solvato do composto aqui fornecido. Numa forma de realização, o composto aqui fornecido é um hidrato do composto aqui fornecido. X é 0 ou S. Numa forma de realização, X é 0. Numa forma de realização, X é S. Ra é 0. N é um número inteiro de 1 a 4. Numa forma de realização, n é 1. Numa forma de realização, n é 2. Numa forma de realização, n é 3. M é um número inteiro de 0 a 2. Numa forma de realização, m é 0. Numa forma de realização, m é 1. Numa forma de realização, m é 2. R3 é um alquilo com 1-6 átomos de carbono ou halo. Numa forma de realização, R3 é metilo, cloro ou flúor. Noutra forma de realização, R3 é metilo, cloro ou flúor. R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou metilo. Numa forma de realização, R4 e R5 são cada um, hidrogénio.
Numa forma de realização, Q1 é halo, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo ou haloalquilo.
Numa forma de realização, R10 é independentemente selecionado a partir de halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, e heteroarilo, em que o grupo alquilo é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados de halo, ciano, e cicloalquilo e em que o cicloalquilo, arilo e heteroarilo é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados de halo, ciano, alquilo e haloalquilo.
Numa forma de realização, R10 é alquilo ou haloalquilo. Numa forma de realização, R10 é alquilo C3-5 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados de halo, ciano, hidroxilo e alcoxi. Numa forma de realização, R10 é alquilo C4 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos selecionados de halo, ciano, hidroxilo e alcoxi.
Numa forma de realização, R10 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, arilo ou heteroarilo. Numa forma de realização, R10 é alquilo. Numa forma de realização, R10 é diferente de metilo. Numa forma de realização, R10 é t-butilo.
Numa forma de realização, R10 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, ou arilo. Numa forma de realização, R10 é -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, - CF2(CH3), -c (CH3) 2CH2OH, -C(CH3) (CH2F)2, -c (CH3) 2ch2och3, cf3, fenilo, ciclopentilo ou
em que q é um número inteiro de 1-5.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm fórmula VA ou VB:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que r é 0, 1 ou 2, e as outras variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que r é 0, 1 ou 2, e as outras variantes são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que r é 0, 1 ou 2, e as outras variantes são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula VI:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as outras variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula IA:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula Vib:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula Vic:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula Vid:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula Vie:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula Vif:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula Vig:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula Vila:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula Vllb:
ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis são tal como aqui descrito noutro local.
Numa forma de realização, cada R1 é selecionado da seguinte forma: i) cada R2 3 4 5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, nitro, amino, alquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilcarbonilamino, -R6OR7, -R6OR9OR7, e -R6OR9N (R7) 2, ou ii) quaisquer dois grupos R1 adjacentes de um grupo alquilenodioxi; cada R6 é independentemente uma ligação direta, cadeia de alquileno ou cadeia de alquenileno; cada R7 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) a seguir: 1 cada R7 é selecionado de um grupo consistindo em 2 hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, 3 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, 4 heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e 5 heteroaralquilo, ou 6 (ii) dois grupos R7 juntos com o átomo N ao qual eles 7 estão ligados formam um heterociclilo ou heteroarilo; cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno ou uma cadeia alquenileno, em que os grupos R1, R2, R3 e R9 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três grupos Q1, em que cada Q1 é independentemente haloalquilo, alquilo, -RuORx, -RuORuORx, -RUC (J) 0RX, -RUS (0) 2RW, -RUN (Rx) S (0) 2RW ou -RUN (Rx) RUS (0) 2RW, em que Ru é ligação direta ou alquileno, Rx é hidrogénio ou alquilo; Rw é alquilo e J é 0, S ou NRX.
Numa forma de realização, R1 está ausente ou é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, amino, alquilo, heteroarilo, alcoxi, hidroxi, alcoxialcoxi e cicloalquilcarbonilamino, em que cada R1 é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos Q1, em que Q1 é independentemente haloalquilo, alquilo, -Ru0Rx, -Ru0Ru0Rx, -RUC (J) 0RX, -RuS(0)2Rw, -RuN (Rx) S (0) 2Rw ou -RuN (Rx) RuS (0) 2Rw, em que Ru é ligação direta ou alquileno, Rx é hidrogénio ou alquilo; Rw é alquilo e J é 0, S ou NRX.
Numa forma de realização, cada R4 5 6 7 é selecionado do grupo consistindo em -R2OR3, -R2OR9OR3 e -R2OR9N (R3) 2; cada R2 é independentemente uma ligação direta, cadeia de alquileno ou cadeia de alquenileno; cada R3 é independentemente selecionado de (i) ou (i i) abaixo: 1 cada R3 é selecionado do grupo consistindo em 2 (ii) dois grupos R3 juntamente com o átomo N ao qual 3 estão ligados, formam um heterociclilo ou heteroarilo, 4 hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, 5 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, 6 heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e 7 heteroaralquilo, ou cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno ou uma cadeia alquenileno, em que os grupos R1, R6, R7 e R9 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três grupos Q1.
Numa forma de realização, n é 2 e cada R1 é independentemente -R6OR7 ou -R6OR9OR7; cada R6 é independentemente uma ligação direta, cadeia alquileno ou cadeia alquenileno; cada R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroaralquilo, ou cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno ou uma cadeia alquenileno, em que cada grupo R1, R6, R7 e R9 é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos Q1.
Numa forma de realização, n é 2, um R1 é -R6OR7 ou -R6OR9OR7 e o outro R é heterociclilalcoxi; cada R6 é independentemente uma ligação direta, cadeia alquileno ou cadeia alquenileno; cada R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroaralquilo, ou cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno ou uma cadeia alquenileno, em que cada grupo R1, R6, R7 e R9 é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos Q1.
Numa forma de realização, cada R1 está ausente ou é independentemente selecionado do grupo consistindo em flúor, amino, metilo, metoxi, etoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, ciclopropilcarbonilamino, furilo, e hidroxi, em que furilo é substituído com -RUNH RUS(0)2RW, em que Ru é metileno ou etileno e Rw é metilo.
Numa forma de realização, dois grupos R1 adjacentes formam um grupo alquilenodioxi. Numa forma de realização, dois grupos R1 adjacentes formam um grupo etilenodioxi.
Numa forma de realização, cada R1 é independentemente
em que K é uma ligação direta ou alquileno, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxi; A é N ou CH; Y é -0, -S (0) 2, -N (R14) ou -C (H) R15; p é um número inteiro de 0 to 2; R14 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxi (C2-C6) alquilo ou S(0)tR13; R15 é hidrogénio, halo, alquilo, hidroxialquilo ou -0R12; t é 1 ou 2; R12 é hidrogénio ou alquilo; e R13 é alquilo.
Em certas formas de realização, K é etileno ou propileno, opcionalmente substituído com hidroxi. Numa forma de realização, K é uma ligação direta.
Numa forma de realização, R13 é metilo.
Em certas formas de realização, R14 é -H, -OH, -CH3, -CH2CF3, -CH2CHF2,-CH2CH2OH ou -S(0)2CH3.
Em certas formas de realização, R15 é -H, -OH, -CH3, CH2OH ou -CH2CH2OH.
Numa forma de realização, p é 0 ou 1. Numa forma de realização, p é 0. Numa forma de realização, p é 1.
Numa forma de realização, A é CH. Numa forma de realização, p é 0 e A é CH.
Noutro aspeto, é aqui fornecido um composto de fórmula XVIA ou XVIB:
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rla e Rlb são selecionados de Q1 e as outras variáveis são descritas noutra parte deste documento. Numa forma de realização, os compostos têm fórmula XVIA ou XVIB, em que R10 é selecionado a partir de hidroqénio, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, ou cicloalquilo; e as outras variáveis são tal como descrito aqui noutro local.
Noutro aspeto, aqui fornecido é um composto de fórmula XVII:
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são descritas noutra parte deste documento. Numa forma de realização, os compostos têm fórmula XVII, em que X é 0 ou S;
Rla e Rlb são selecionados tal como se segue: i) Rla e Rlb são cada um, independentemente, metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi, ou um grupo da fórmula:
em que K é etileno ou propileno, opcionalmente substituído com um grupo hidroxi; A é N ou CH; Y é -0, -S (0) 2, -N (R14) ou -C (H) R15; p é 1 ; R14 é hidrogénio, metilo, hidroxietilo, ou metilsulfonilo; R15 é hidrogénio, hidroximetilo, hidroxietilo ou hidroxi; e ii) Os grupos Rla e Rlb juntamente com o átomo de carbono no qual estão substituídos, formam um grupo etilenodioxi.
Noutro aspeto, é aqui fornecido um composto de fórmula XVIII:
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é 0 ou S;
Rla e Rlb são selecionados como se segue: i) Rla e Rlb são cada um, independentemente, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi, ou um grupo de fórmula:
em que K é uma ligação direta ou alquileno, opcionalmente substituído com um grupo hidroxi; A é N ou CH; Y é -0, -S (0) 2, -N (R14) ou -C(H)R15; pé 0 ou 1; R14 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxi(C2-Ce) alquilo ou S(0)tR13; R15 é hidrogénio, halo, alquilo, hidroxialquilo ou -OR12; t é 1 ou 2; R12 é hidrogénio ou alquilo; e R13 é alquilo; ou ii) Os grupos Rla e Rlb juntos formam um grupo alquilenodioxi.
Numa forma de realização, o composto é de fórmula XVIII ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é 0 ou S;
Rla e Rlb são selecionados como se segue:
Ria e Rib são cada um, independentemente, metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi ou um grupo de fórmula:
em que K é etileno ou propileno, opcionalmente substituído com um grupo hidroxi; A é N ou CH; Y é -0, -S (0) 2, -N (R14) ou -C(H)R15; pél; R14 é hidrogénio, metilo, hidroxietilo ou metilsulfonilo; R15 é hidrogénio, hidroximetilo, hidroxietilo ou hidroxi; ou ii) Os grupos Rla e Rlb juntamente com os átomos de carbono nos quais estão substituídos formam um grupo etilenodioxi.
Noutro aspeto, é aqui fornecido um composto de fórmula XVII ou XVIII ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é 0 ou S ;
Rla e Rlb são, independentemente, hidrogénio, flúor, metoxi, etoxi, metoxietoxi, ou um grupo de fórmula:
em que K é uma ligação direta ou alquileno; A é CH; Y é -0, -S (0) 2, -N(R14) ou -C(H)R15; p é 0; R14 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxi (C2-Ce) alquilo ou S(0)tR13; R15 é hidrogénio, halo, alquilo, hidroxialquilo ou -OR12; t é 1 ou 2; R12 é hidrogénio ou alquilo; e R13 é alquilo.
Noutro aspeto, é aqui fornecido um composto de fórmula XVII ou XVIII ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é 0 ou S; pelo menos um de Rla ou Rlb é hidrogénio, e o outro é hidrogénio, flúor, metoxi, etoxi, metoxietoxi ou um grupo de fórmula: em que K é uma ligação direta ou alquileno; A é CH; Y é -0, -S (0) 2, -N (R14) ou -C(H)R15; p é 0; R14 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxi (C2-Cè) alquilo ou S(0)tR13; R15 é hidrogénio, halo, alquilo, hidroxialquilo ou -0R12; t é 1 ou 2; R12 é hidrogénio ou alquilo; e R13 é alquilo.
Noutro aspeto é aqui fornecido um composto de fórmula XIX:
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são tal como descrito noutro local deste documento. Numa forma de realização, os compostos têm fórmula XIX, em que X é 0 ou S;
Rla e Rlb são selecionados do seguinte modo: i) Rla e Rlb são cada um, independentemente, metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi, ou um grupo de fórmula:
em que K é etileno ou propileno, opcionalmente substituído com um grupo hidroxi; A é N ou CH; Y é -0, -S (0) 2, -N (R14) ou -C(H)R15; p é 1; R14 é hidrogénio, metilo, hidroxietilo ou metilsulfonilo; R15 é hidrogénio, hidroximetilo, hidroxietilo ou hidroxi; e ii) Os grupos Rla e Rlb juntamente com os átomos de carbono nos quais estão substituídos formam um grupo etilenodioxi; R10 é selecionado de hidrogénio, halo, alquilo, cianoalquilo, haloalquilo ou cicloalquilo.
Numa forma de realização, o composto é selecionado da fórmula XVI-XX, em que pé 0; A é CH e as outras variáveis são tal como descrito noutro local deste documento.
Numa forma de realização, o composto é selecionado de um grupo consistindo nos compostos da Tabela 1.
Certos compostos exemplificativos são fornecidos na Tabela 1.
Também são aqui fornecidos análogos enriquecidos isotopicamente. 0 enriquecimento isotópico (por exemplo, deuterização), de agentes farmacêuticos para melhorar os perfis de farmacocinética ("PK"), farmacodinâmica ("PD") e toxicidade, foi demonstrado previamente com algumas classes de fármacos. Ver, por exemplo, Lijinsky et. ai., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. ai., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. ai.,
Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispôs., 15: 589 (1987); Zello et. al. , Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al, J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999) . O enriquecimento isotópico pode ser usado, por exemplo, para (1) reduzir ou eliminar metabolitos indesejados, (2) aumentar a meia vida do fármaco parental, (3) diminuir o número de doses necessárias para atingir um efeito desejado, (4) diminuir a quantidade de uma dose necessária para atingir um efeito desejado, (5) aumentar a formação de metabolitos ativos, se algum é formado, e/ou (6) diminuir a produção de metabolitos letais em tecidos específicos, e/ou criar um fármaco mais eficaz, e/ou um fármaco mais seguro para terapia de combinação, quer se pretenda uma terapia de combinação ou não. A substituição de um átomo por um dos seus isótopos irá frequentemente resultar numa alteração na velocidade de reação de uma reação química. Este fenómeno é conhecido como o Efeito Isotópico Cinético ("EIC"). Por exemplo, se uma ligação C-H é quebrada durante um passo determinante para a velocidade de uma reação química (isto é, o passo com a maior energia de transição de estado), a substituição de um deutério por aquele hidrogénio vai causar uma diminuição na velocidade de reação e o processo vai abrandar. Este fenómeno é conhecido como o Efeito
Isotópico Cinético de Deutério ("EICD"). (ver, por exemplo, Foster et ai., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)). 0 tritio ("T") é um isótopo radioativo do hidrogénio, usado em investigação, reatores de fusão, geradores de neutrão e agentes radiofarmacêuticos. 0 tritio é um átomo de hidrogénio com 2 neutrões no núcleo, e que tem um peso atómico perto de 3. Ocorre naturalmente no ambiente em concentrações muito baixas, é encontrado mais frequentemente como T2O. 0 tritio decai lentamente (meia vida = 12,3 anos), e emite uma partícula beta de baixa energia que não é capaz de penetrar a camada exterior da pele humana. A exposição interna é o principal perigo associado com este isótopo, mas o mesmo tem de ser ingerido em grandes quantidades para constituir um risco significativo para a saúde. Em comparação com o deutério, uma quantidade menor de tritio tem de ser consumida antes de se atingir um nível perigoso. A substituição do tritio ("T") por hidrogénio resulta numa ligação ainda mais forte que o deutério, e resulta em efeitos isotópicos numericamente maiores. De igual modo, a substituição de isótopos por outros elementos incluindo, mas não limitados a, 13C ou 14C para carbono, 33S, 34S ou 36S para enxofre, 15N para azoto e 170 ou 180 para oxigénio, fornece efeitos isotópicos cinéticos semelhantes.
Noutra forma de realização, são aqui fornecidos métodos para uso dos compostos e composições divulgados, ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento local ou sistémico, ou profilaxia de doenças, alterações e condições humanas e veterinárias, moduladas pela atividade de, ou de outro qualquer modo afetadas e mediadas via cinase RAF, incluindo cinase BRAF.
C. FORMULAÇÕES DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS São aqui fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto aqui fornecido, por exemplo, um composto de Fórmula I, como ingrediente ativo, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; em combinação com um veiculo, transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável ou uma mistura destes. 0 composto aqui fornecido pode ser administrado sozinho, ou em combinação com um ou mais dos outros compostos aqui fornecidos. As composições farmacêuticas que compreendem um composto aqui fornecido, por exemplo, um composto de Fórmula I, podem ser formuladas em várias formas de dosagem para administração oral, parentérica, e tópica. As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como formas de dosagem de libertação modificada, incluindo formas de dosagem de libertação retardada, alargada, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada e rápida, direcionada, programada, e retenção gástrica. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidas do perito na especialidade (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et ai., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126) .
Numa forma de realização, as composições farmacêuticas são fornecidas numa forma de dosagem para administração oral, a qual compreende um composto aqui fornecido, por exemplo, um composto de Fórmula I, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
Noutra forma de realização, as composições farmacêuticas são fornecidas numa forma de dosagem para administração parentérica, a qual compreende um composto aqui fornecido, por exemplo, um composto de Fórmula I, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda noutra forma de realização, as composições farmacêuticas são fornecidas numa forma de dosagem para administração tópica, a qual compreende um composto aqui fornecido, por exemplo, um composto de Fórmula I, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmaceuticamente aceitáveis aqui fornecidas podem ser fornecidas numa forma de dosagem unitária, ou numa forma de dosagens múltiplas. Uma forma de dosagem unitária, tal como aqui utilizado, refere-se a uma unidade fisicamente discreta para administração a um sujeito humano e animal, e embalada individualmente tal como conhecido no estado da técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada de um ou mais ingredientes ativos, suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com os transportadores ou excipientes farmacêuticos necessários. Exemplos de formas de dosagem unitária incluem uma ampola, seringa, e comprimidos e cápsulas embalados individualmente. Uma forma de dosagem unitária pode ser administrada em frações ou múltiplos destas. Uma forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticas, embaladas num recipiente único, para serem administradas na forma de dosagem unitária segregada. Exemplos de uma forma de dosagem múltipla incluem um frasco, um frasco de comprimidos ou cápsulas, ou um frasco de quartilhos ou galões. As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser administradas de um só vez, ou várias vezes em intervalos de tempo. É entendido que a dosagem e duração precisas do tratamento podem variar com a idade, peso, e condição do doente a ser tratado, e podem ser determinadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos, ou por extrapolação de testes in vivo ou in vitro, ou teste de diagnóstico. É ainda entendido que, para um indivíduo em particular, esquemas de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e a opinião profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações.
Numa forma de realização, a dose terapeuticamente eficaz varia entre cerca de 0,1 mg a cerca de 2.000 mg por dia, de um composto aqui fornecido. As composições farmacêuticas devem assim fornecer uma dosagem de cerca de 0,1 mg a cerca de 2000 mg do composto. Em certas formas de realização, as formas de unidade de dosagem farmacêutica são preparadas para fornecer de cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 500 mg ou de cerca de 25 mg a cerca de 250 mg do ingrediente ativo essencial, ou uma combinação de ingredientes ativos por forma de unidade de dosagem. Em certas formas de realização, as formas de unidade de dosagem farmacêutica são preparadas para fornecer cerca de 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg ou 2000 mg do ingrediente ativo essencial.
Administração Oral
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser fornecidas em formas de dosagem sólidas, semi-sólidas ou liquidas, para administração oral. Tal como aqui utilizado, a administração oral também inclui administração bucal, lingual e sublingual. Formas de dosagem orais adequadas incluem, mas não estão limitadas a, comprimidos, comprimidos de dissolução rápida, comprimidos mastigáveis, cápsulas, pílulas, comprimidos grandes de dissolução lenta, losangos, pastilhas, cápsulas amiláceas, pellets, pastilha elástica medicada, pós, pós ou grânulos efervescentes e não efervescentes, soluções, emulsões, suspensões, hóstias, cápsulas com pequenas partículas, elixires e xaropes. Para além dos ingredientes ativos, as composições farmacêuticas podem conter um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo, mas não estando limitados a, aglomerantes, agentes de enchimento, diluentes, desintegrantes, agentes molhantes, lubrificantes, deslizantes, agentes corantes, inibidores de migração de corante, agentes adoçantes, e agentes aromatizantes.
Agentes aglomerantes ou de granulação conferem coesão a um comprimido, para garantir que o comprimido permanece intacto após compressão. Agentes aglomerantes ou de granulação adequados incluem, mas não estão limitados a, amidos, tais como amido de milho, amido de batata, e amido pregelatinizado (por exemplo, STARCH 1500); gelatina; açúcares, tais como sacarose, glicose, dextrose, melaço e lactose; gomas naturais ou sintéticas, tais como acácia, ácido algínico, alginatos, extrato de musgo irlandês, goma de Cássia, goma ghatti, goma arábica, mucilagem de psyllum husks, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabinogalactano de larício, tragacanto em pó, e goma guar; celuloses, tais como etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); celuloses microcristalinas, tais como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp. Marcus Hook, PA), e misturas destes. Agentes de enchimento adequados incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulino, manitol, ácido salicílico, sorbitol, amido, amido pregelatinizado, e misturas destes. O aglomerante ou agente de enchimento pode estar presente em cerca de 50 a cerca de 99% peso nas composições farmacêuticas aqui fornecidas.
Diluentes adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarose, inositol, celulose, caulino, manitol, cloreto de sódio, amido seco, e açúcar em pó. Certos diluentes, tais como manitol, lactose, sorbitol, sacarose, e inositol, quando presentes em quantidade suficiente, podem conferir propriedades a alguns comprimidos prensados que permitem a desintegração na boca por mastigação. Estes comprimidos prensados podem ser usados como comprimidos para mastigar.
Desintegrantes adequados incluem, mas não estão limitados a, agár; bentonite; celuloses, tais como metilcelulose e carboximetilcelulose; produtos de madeira; esponja natural; resinas de permuta catiónica; ácido algínico; gomas, tais como goma guar e Veegum HV; polpa de citrinos; celuloses reticuladas, tais como croscarmelose; polímeros reticulados, tais como crospovidona; amidos reticulados; carbonato de cálcio; celulose microcristalina, tais como glicolato de amido de sódio; polacrilina potássio; amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amido de tapioca, e amido pregelatinizado; argilas; alginas; e misturas destes. A quantidade de um desintegrante nas composições farmacêuticas fornecidas aqui varia com o tipo de formulação, e é facilmente discernivel para os peritos na especialidade. As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem conter de cerca de 0,5 a cerca de 15% e de cerca de 1 a cerca de 5% peso de um desintegrante.
Lubrificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio; estearato de magnésio; óleo mineral; óleo mineral leve; glicerina; sorbitol; manitol; glicóis, tais como behenato de glicerol e polietilenoglicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sódio; talco; óleo vegetal hidrogenado, incluindo óleo de amendoim, óleo de semente algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de azeitona, óleo de milho, e óleo de soja; estearato de zinco; oleato de etilo; laureato de etilo; agár; amido; licopódio, silica ou géis de silica, tais como AEROSIL®200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); e misturas destes. As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem conter cerca de 0,1 a cerca de 5% peso de um lubrificante.
Agentes deslizantes adequados incluem dióxido de silicone coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA), e talco sem asbestos. Agentes corantes incluem qualquer um dos corantes FD&C solúveis em água, aprovados, certificados, e corantes FD&C insolúveis em água, ressuspensos em hidrato de alumínio, e lagos de cor, e misturas destes. Um lago de cor é a combinação por adsorção de um corante solúvel em água a um óxido hidratado de um metal pesado, resultando numa forma insolúvel do corante. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas, tais como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de paladar agradável, tais como hortelã-pimenta e salicilato de metilo. Agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina e adoçantes artificiais, tais como sacarina e aspartame. Agentes emulsionantes adequados incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonite, e surfatantes, tais como monolaureato de polioxietileno sorbitano (TWEEN®20), monooleato de polioxietileno 80 sorbitano (TWEEN®80) e oleato de trietanolamina. Agentes de suspensão e dispersantes incluem carboximeticelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum, acácia, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose, e polivinilpirrolidona. Conservantes incluem glicerina, metil- e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio, e álcool. Agentes molhantes incluem monoesterato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol e lauril éter de polioxietileno. Solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico, e xarope. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e ácido tartárico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.
Deve ser entendido que muitos transportadores e excipientes podem servir várias funções, mesmo dentro da mesma formulação.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser fornecidas na forma de comprimidos prensados, triturados de comprimidos, comprimidos de chupar mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, comprimidos de compressão múltipla, ou comprimidos de revestimento entérico, comprimidos revestidos com açúcar ou com filme. Os comprimidos com revestimento entérico são comprimidos prensados revestidos com substâncias que resistem à ação do ácido gástrico, mas que se dissolvem ou desintegram no intestino, protegendo assim os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Os revestimentos entéricos incluem, mas não são limitados a, ácidos gordos, gorduras, fenilsalicilato, ceras, goma-laca, goma-laca tratada com amónia, e ftalatos de acetato de celulose. Comprimidos revestidos com açúcar são comprimidos prensados rodeados com um revestimento de açúcar, o qual pode ser benéfico para mascarar sabores ou odores desagradáveis, e para a proteção dos comprimidos contra a oxidação. Os comprimidos revestidos com filme são comprimidos prensados que são revestidos com uma camada fina ou filme de um material solúvel em água. Os revestimentos de filme incluem, mas não estão limitados a, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietilenoglicol 4000, e ftalato de acetato de celulose. O revestimento de filme confere as mesmas caracteristicas gerais que o revestimento com açúcar. Comprimidos de compressão múltipla são comprimidos prensados feitos através de mais do que um ciclo de compressão, incluindo comprimidos em camadas, e comprimidos pré-revestidos ou com revestimento a seco.
As formas de dosagem em comprimido podem ser preparadas a partir do ingrediente ativo na forma de pó, cristalina ou granular, sozinho ou em combinação com um ou mais transportadores ou excipientes aqui descritos, incluindo aglomerantes, desintegrantes, polímeros de libertação controlada, lubrificantes, diluentes e/ou corantes. Agentes aromatizantes e adoçantes são especialmente úteis na formação de comprimidos e comprimidos para chupar mastigáveis.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser fornecidas na forma de cápsulas duras ou moles, as quais podem ser feitas a partir de gelatina, metilcelulose, amido, ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, também conhecida como cápsula preenchida a seco (DFC), consiste em duas secções, uma encaixada por cima da outra, fechando assim completamente o ingrediente ativo. A cápsula elástica mole (SEC) é uma concha globular mole, tal como uma concha de gelatina, a qual é plastificada pela adição de glicerina, sorbitol ou um poliálcool semelhante. As conchas de gelatina mole podem conter um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos. Conservantes adequados são os aqui descritos, incluindo metil- e propilparabenos, e ácido sórbico. Formas de dosagem liquidas, semi-sólidas e sólidas aqui fornecidas podem ser encapsuladas numa cápsula. Formas de dosagem liquidas e semi-sólidas apropriadas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais ou trigicerideos. As cápsulas contendo estas soluções podem ser preparadas tal como descrito nas Patentes Americanas U.S. N°s. 4,328,245; 4,409,239; e 4,410,545. As cápsulas também podem ser revestidas tal como é do conhecimento do perito na especialidade, de modo a modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser fornecidas em formas de dosagem liquidas e semi-sólidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires, e xaropes. Uma emulsão é um sistema de 2 fases, no qual um liquido está disperso na forma de pequenos glóbulos num outro liquido, o que pode ser óleo em água ou água em óleo. As emulsões podem incluir um liquido ou solvente não aquoso, agente emulsionante e conservante farmaceuticamente aceitáveis. As suspensões podem incluir um agente de suspensão e conservante farmaceuticamente aceitáveis. Soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, tal como um di(alquilo com 1-6 átomos de carbono)acetal ou um aldeído de um alquilo com 1- 6 átomos de carbono, por exemplo, acetaldeído dietil acetal; e um solvente miscível em água com um ou mais grupos hidroxilo, tal como propilenoglicol e etanol. Elixires são soluções transparentes, adoçadas e hidroalcoólicas. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e podem também conter um conservante. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução num polietilenoglicol pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um transportador líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser medido de forma conveniente para administração.
Outras formas de dosagem líquidas e semi-sólidas úteis incluem, mas não estão limitadas, às que contêm o ou os ingredientes ativos aqui fornecidos, e um mono- ou polialquilenoglicol dialquilado, incluindo 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenoglicol 350-dimetiléter, polietilenoglicol 550-dimetiléter, polietilenoglicol 750-dimetiléter, em que 350, 550 e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol. Estas formulações podem ainda compreender um ou mais antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisóis butilados (BHA), propil gaiato, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfito, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiónico e os seus ésteres e ditiocarbamatos.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas para administração oral também podem ser fornecidas nas formas de lipossomas, micelas, microsferas ou nanossistemas. As formas de dosagem micelar podem ser preparadas tal como descrito na Patente U.S. N° 6,350,458.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser fornecidas na forma de não efervescentes ou efervescentes, grânulos ou pós, para serem reconstituídos para uma forma de dosagem líquida. Transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós não efervescentes podem incluir diluentes, adoçantes, e agentes molhantes. Transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.
Agentes corantes e aromatizantes podem ser usados em todas as formas de dosagem anteriores.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser formuladas como formas de dosagem de libertação imediata ou modificada, incluindo formas de libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser formuladas juntamente com outros ingredientes ativos, os quais não prejudicam a ação terapêutica desejada, ou com substâncias que suplementam a ação desejada.
Administração Parentérica
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser administradas parentericamente por injeção, infusão, ou implantação, para administração local ou sistémica. A administração parentérica, tal como aqui utilizado, inclui administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracranial, intramuscular, intrassinovial, intravesical e subcutânea.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem que seja adequada para administração parentérica, incluindo soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomas, microsferas, nanossistemas, e formas sólidas adequadas para soluções ou suspensões em liquido antes da injeção. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade no campo das ciências farmacêuticas (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
As composições farmacêuticas dirigidas para administração parentérica podem incluir um ou mais transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo, mas não estando limitado a, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizantes, melhoradores de solubilidade, agentes isotónicos, agentes tampão, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes molhantes ou emulsionantes, agentes complexantes, agentes de sequestrantes ou quelantes, crioprotetores, lipoprotetores, agentes espessantes, agentes de ajuste do pH e gases inertes.
Veículos aquosos adequados incluem, mas não estão limitados a, água, solução salina, solução salina fisiológica ou tampão fosfato salino (PBS), injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose isotónica, injeção de água estéril, injeção de dextrose e lactato de Ringer. Veículos não aquosos incluem, mas não estão limitados a, óleos de origem vegetal fixos, óleo de castor, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de azeitona, óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de soja hidrogenado, e triglicerídeos de óleo de coco de cadeia média, e óleo de semente de palma. Veículos miscíveis com água incluem, mas não estão limitados a, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenoglicol líquido (por exemplo, polietilenoglicol 300 e polietilenoglicol 400), propilenoglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacetamida, e sulfóxido de dimetilo.
Agentes antimicrobianos ou conservantes adequados incluem, mas não estão limitados a, fenóis, cresóis, mercurials, álcool benzílico, clorobutanol, metil- e propil-p-hidroxibenzoatos, timerosal, cloreto de benzalcónio (por exemplo, cloreto de benzetónio), metil- e propil-parabenos, e ácido sórbico. Agentes isotónicos apropriados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de sódio, glicerina, e dextrose. Agentes tampão apropriados incluem, mas não estão limitados a, fosfato e citrato. Antioxidantes apropriados são os aqui descritos, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Anestésicos locais apropriados incluem, mas não estão limitados a, hidrocloreto de procaína. Agentes de suspensão e de dispersão apropriados são os aqui descritos, incluindo carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona. Emulsionantes apropriados incluem os aqui descritos, incluindo monolaurato de polioxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano 80, e oleato de trietanolamina. Agentes sequestrantes ou quelantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, EDTA. Agentes de ajuste do pH apropriados incluem, mas não estão limitados a , hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico, e ácido lático. Agentes complexantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, ciclodextrinas, incluindo a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutiléter-fi-ciclodextrina, e sulfobutiléter 7-B-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .
As composições aqui fornecidas podem ser formuladas para administração de dosagem única ou múltipla. As formulações de dosagem única são embaladas numa ampola, frasco ou seringa. As formulações parentéricas de dosagem múltipla devem conter um agente antimicrobiano a concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parentéricas devem ser estéreis, tal como conhecido e praticado no estado da técnica.
Numa forma de realização, as composições farmacêuticas são fornecidas na forma de soluções estéreis prontas a usar. Noutra forma de realização, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos secos solúveis estéreis, incluindo pós liofilizados e comprimidos hipodérmicos, para serem reconstituídos com um veículo antes da utilização. Ainda noutra forma de realização, as composições farmacêuticas são fornecidas como suspensões estéreis prontas a usar. Ainda noutra forma de realização, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos insolúveis secos estéreis, para serem reconstituídos antes da utilização. Ainda noutra forma de realização, as composições farmacêuticas são fornecidas como emulsões estéreis prontas a usar.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser formuladas como formas de dosagem de libertação imediata ou modificada, incluindo formas de libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada, e programada.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensão, sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópico, para administração como depósito implantado. Numa forma de realização, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são dispersas numa matriz interna sólida, a qual é rodeada por uma membrana polimérica exterior que é insolúvel em fluidos corporais, mas que permite que o ingrediente ativo nas composições farmacêuticas difunda.
Matrizes interiores apropriadas incluem polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinilo plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, polietileno tereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicone carbonato, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colagénio, álcool de polivinilo reticulado, acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolisado.
Membranas poliméricas externas apropriadas incluem polietileno, polipropileno, copolímeros etileno/propileno, copolímeros etileno/etil acrilato, copolímeros etileno/vinil acetato, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinilo, copolímeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, polietileno tereftalato ionomérico, borracha butílica, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/vinil álcool, terpolímero de etileno/vinil acetato/vinil álcool, e copolímero de etileno/viniloxietanol.
Administração Tópica
As formulações farmacêuticas aqui fornecidas podem ser administradas topicamente na pele, orifícios ou mucosa.
Administração tópica, tal como aqui utilizado, inclui administração (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftalmológica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratória e retal.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que são adequadas para administração tópica, para efeito local ou sistémico, incluindo emulsões, soluções, suspensões, cremes, géis, hidrogéis, pomadas, pós de talco, pensos para feridas, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, filmes, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, gazes, pensos transdérmicos impregnados. A formulação tópica das composições farmacêuticas fornecidas aqui também pode compreender lipossomas, micelas, microsferas, nanossistemas e misturas destes.
Transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nas formulações tópicas aqui fornecidas incluem, mas não estão limitados a, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizantes, melhoradores de solubilidade, agentes isotónicos, agentes tampão, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e de dispersão, agentes molhantes ou emulsionantes, agentes complexantes, agentes sequestrantes ou quelantes, potenciadores de penetração, crioprotetores, lipoprotetores, agentes espessantes, e gases inertes.
As composições farmacêuticas também podem ser administradas topicamente por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese, ou injeção por microagulha ou sem agulha, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), e BIOJECT™ (Bioject Medicai Technologies Inc., Tualatin, OR).
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser fornecidas em forma de pomadas, cremes e géis. Veículos de pomadas adequados incluem veículos oleaginosos ou de hidrocarbonetos, incluindo banha, banha benzoinada, óleo de azeitona, óleo de semente de algodão e outros óleos, petrolatum branco; veículos emulsionáveis ou de absorção, tais como petrolatum hidrofílico, sulfato de hidroxiestearina e lanolina anidra; veículos de remoção de água, tais como pomadas hidrof1licas; veículos de pomadas solúveis em água, incluindo polietilenoglicóis de diferentes pesos moleculares; veículos de emulsão, quer emulsões água em óleo (W/0) ou emulsões óleo em água (0/W), incluindo álcool cetílico, gliceril monoesterato, lanolina, e ácido esteárico (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Estes veículos são emolientes mas precisam geralmente da adição de antioxidantes e conservantes.
Bases de cremes adequadas podem ser óleo em água ou água em óleo. Veículos de creme podem ser laváveis em água, e conter uma fase oleosa, um emulsionante e uma fase aquosa. A fase oleosa também é chamada fase "interna", e geralmente compreende petrolatum e um álcool gordo tal como álcool cetílico ou estearílico. A fase aquosa normalmente, embora não necessariamente, excede a fase oleosa em volume, e geralmente contém um hidratante. 0 emulsionante numa formulação de creme pode ser um surfatante não iónico, aniónico, catiónico ou anfotérico.
Os géis são sistemas semi-sólidos, do tipo suspensão. Os géis de fase única contêm macromoléculas orgânicas distribuídas substancialmente uniformemente por todo o veículo líquido. Agentes gelificantes úteis adequados incluem polímeros de ácido acrílico reticulado, tais como carbómeros, carboxipolialquilenos, CARBOPOL®; polímeros hidrofílicos, tais como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, e polivinilálcool; polímeros celulósicos, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato, e metilcelulose; gomas, tais como tragacanto e goma xantana; alginato de sódio; e gelatina. De forma a preparar um gel uniforme, podem ser adicionados agentes dispersantes tais como um álcool ou glicerina, ou o agente gelificante pode ser dispersado por trituração, mistura mecânica e/ou agitação.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser administradas por via retal, uretral, vaginal, ou perivaginal, nas formas de supositórios, pessários, bugias, cataplasmas, pastas, pós, pensos para feridas, cremes, emplastros, contracetivos, pomadas, soluções, emulsões, suspensões, tampões, géis, espumas, sprays ou enemas. Estas formas de dosagem podem ser fabricadas por processos convencionais tal como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
Os supositórios retais, uretrais e vaginais são corpos sólidos para inserção em orifícios do corpos, os quais são sólidos a temperaturas normais, mas derretem ou amolecem à temperatura corporal, para libertar o ou os ingredientes ativos dentro dos orifícios. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados em supositórios retais e vaginais incluem bases ou veículos, tais como agentes endurecedores, os quais produzem um ponto de fusão na proximidade da temperatura corporal, quando formulados com as composições farmacêuticas aqui fornecidas; e antioxidantes tal como aqui descrito, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Veículos adequados incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenoglicol) , espermacete, parafina, cera branca e amarela, e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerideos de ácidos gordos, hidrogéis, tais como álcool de polivinilo, hidroxietilmetacrilato, ácido poliacrilico; gelatina glicerinada. Também podem ser usadas combinações dos vários veículos. Os supositórios retais e vaginais podem ser preparados pelo método de compressão ou moldagem. 0 peso típico de um supositório retal e vaginal é de cerca de 2 a 3 g.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser administradas por via oftalmológica na formas de soluções, suspensões, pomadas, emulsões, soluções de formação de gel, pós para soluções, géis, insertos oculares e implantes.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser administradas por via intranasal ou por inalação, ao trato respiratório. As composições farmacêuticas podem ser fornecidas na forma de um aerossol ou solução para entrega usando um recipiente sob pressão, bomba, spray, atomizador, tal como um atomizador usando eletrohidrodinâmica para produzir uma névoa fina, ou nebulizador, sozinho ou em combinação com um agente propulsor, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. As composições farmacêuticas também podem ser fornecidas na forma de um pó seco para insuflação, sozinho ou em combinação com um transportador inerte, tal como lactose ou fosfolípidos; e gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioativo, incluindo quitosano ou ciclodextrina.
Soluções ou suspensões para uso num contentor pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador podem ser formuladas para conter etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para dispersão, solubilização, ou libertação prolongada do ingrediente ativo aqui fornecido, um propulsor como solvente; e/ou um surfatante, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligolático.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser micronizadas para um tamanho adequado para administração por inalação, tal como cerca de 50 micrómetros ou menos, ou cerca de 10 micrómetros ou menos. Partículas com estes tamanhos podem ser preparadas usando um método de trituração conhecido do perito na especialidade, tal como moagem com jato espiral, moagem com jato em leito fluidizado, processamento supercrítico de fluidos para formar nanopartícuias, homogeneização por pressão elevada, ou secagem com spray. Cápsulas, blisters e cartuchos usados num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pós das composições farmacêuticas aqui fornecidas; uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido; e um modificador de performance, tal como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do monohidrato. Outros excipientes ou transportadores adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose. As composições farmacêuticas aqui fornecidas para inalação/ administração intranasal podem ainda compreender um sabor adequado, tal como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas para administração tópica podem ser formuladas para serem de libertação imediata ou libertação modificada, incluindo, libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Libertação Modificada
As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser formuladas como forma de dosagem de libertação modificada. Tal como aqui usado, o termo "libertação modificada" refere-se a uma forma de dosagem na qual a taxa ou local de libertação do ou dos ingredientes ativos é diferente daquela da forma de dosagem imediata quando administrada pela mesma via. Formas de dosagem de libertação modificada incluem libertação retardada, alargada, prolongada, sustentada, pulsada, controlada, acelerada e rápida, direcionada, programada e formas de dosagem de retenção gástrica. As composições farmacêuticas nas formas de dosagem de libertação modificada podem ser preparadas usando uma variedade de dispositivos e métodos de libertação modificada conhecidos do perito na especialidade incluindo, mas não estando limitado a, dispositivos de libertação controlada de matriz, dispositivos de libertação controlada por osmose, dispositivos multiparticulados de libertação controlada, resinas de permuta iónica, revestimentos entéricos, revestimentos em multicamada, misrosferas, lipossomas, e combinações destes. A taxa de libertação do ou dos ingredientes ativos também pode ser modificada através da variação do tamanho das partículas e polimorfismos do/dos ingredientes ativos.
Exemplos de libertação modificada incluem, mas não estão limitados aos descritos nas Patentes U.S. N°s: 3,845,770; 3, 916, 899; 3,536, 809; 3,598, 123; 4, 008,719; 5, 674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6, 087,324; 6, 113, 943; 6, 197,350; 6,248,363; 6, 264, 970; 6, 267, 981; 6, 376, 461; 6,419,961; 6, 589,548; 6, 613,358; e 6,699,500. 1. Dispositivos de Libertação Controlada de Matriz
As composições farmacêuticas aqui fornecidas numa forma de dosagem de libertação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de libertação controlada de matriz, conhecido dos peritos na especialidade (ver, Takada et ai em "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).
Numa forma de realização, as composições farmacêuticas aqui fornecidas numa forma de dosagem modificada são formuladas usando um dispositivo de matriz erodivel, a qual incha com água, sofre erosão, ou polímeros solúveis, incluindo polímeros sintéticos e polímeros de ocorrência natural e derivados, tais como polissacarídeos e proteínas.
Materiais úteis na formação de uma matriz erodivel incluem, mas não estão limitados a, quitina, quitosano, dextrano, e pululano; goma agár, goma arábica, goma caraia, goma de alfarroba, goma tragacanto, carragenina, goma ghatti, goma guar, goma xantana, e escleroglucano; amidos, tais como dextrina e maltodextrina; colóides hidrofílicos, tais como pectina; fosfatídeos, tais como lecitina; alginatos; propilenoglicol alginatos; gelatina; colagénio; e celulóides, tais como etilcelulose (EC), metiletilcelulose (MEC), carboximetilcelulose (CMC), CMEC, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), acetato de celulose (CA), propionato de celulose (CP), butirato de celulose (CB), butirato acetato de celulose (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), HPMCP, HPMCAS, hidroxipropilmetilcelulose acetato trimelitato (HPMCAT), e etil-hidroxietilcelulose (EHEC); polivinil pirrolidona; álcool de polivinilo; polivinil acetato; ésteres de glicerol-ácido gordo; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímeros de ácido etacrílico ou ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ) ; poli(2-hidroxietilmetacrilato); polilactideos; copolimeros de ácido L-glutâmico e etil-L-glutamato; copolímeros degradáveis de ácido láctico-ácido glicolítico; ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutirico; e outros derivados de ácido acrílico, tais como liomopolímeros e copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacrilato, e cloreto de (trimetilaminoetil)metacrilato.
Em formas de realização adicionais, as composições farmacêuticas são formuladas com um dispositivo de matriz não erodível. Os ingredientes ativos são dissolvidos ou dispersos numa matriz inerte e são libertados primariamente por difusão pela matriz inerte, após administração. Materiais adequados para uso como dispositivos de matriz não erodível incluem, mas não estão limitados a, plásticos insolúveis, tais como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloreto de polivinilo, copolímeros de metil acrilato-metil metacrilato, copolímeros de etileno-vinil acetato, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/etil acrilato, copolímeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionómero polietileno tereftalato, borracha butírica, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/álcool vinílico, e copolímero de etileno/viniloxietanol, cloreto de polivinilo, nylon plastificado, polietileno tereftalato plastificado, borracha natural, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicone carbonato e polímeros hidrofílicos, tais como etilcelulose, acetato de celulose, crospovidona, e acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolisado; e compostos gordos, tais como cera de carnaúba, cera microcristalina, e triglicerídeos.
Num sistema de libertação controlada de matriz, a cinética de libertação desejada pode ser controlada, por exemplo, por intermédio do tipo de polímero utilizado, da viscosidade do polímero, dos tamanhos de partículas dos polímeros e/ou do/dos ingredientes ativos, do rácio do/dos ingredientes ativos versus polímero e outros excipientes ou transportadores nas composições.
As composições farmacêuticas aqui fornecidas numa forma de libertação modificada podem ser preparadas por métodos conhecidos do perito na especialidade, incluindo compressão direta, ou granulação a seco ou a húmido seguida de compressão, granulação por fusão seguida de compressão. 2. Dispositivos de Libertação Controlada por Osmose
As composições farmacêuticas aqui fornecidas numa forma de dosagem de libertação modificada, podem ser fabricadas usando um dispositivo de libertação controlada por osmose, incluindo sistema de uma câmara, sistema de duas câmaras, tecnologia de membrana assimétrica (AMT), e sistema de núcleo extrudável (ECS). Em geral, estes dispositivos têm pelo menos dois componentes: (a) o núcleo que contém o/os ingredientes ativos; e (b) uma membrana semipermeável com pelo menos um pórtico de entrega, a qual envolve o núcleo. A membrana semipermeável controla o influxo de água para o núcleo a partir de um ambiente aquoso de uso, de forma a provocar a libertação do fármaco por extrusão através do/dos pórticos de entrega.
Em adição ao/aos ingredientes ativos, o núcleo do dispositivo osmótico inclui opcionalmente um agente osmótico, o qual cria uma força motriz para o transporte de água do ambiente de uso para o núcleo do dispositivo. Uma classe de agentes osmóticos são polímeros hidrofílicos que incham com água, os quais também são referidos como "osmopolímeros" e "hidrogéis", incluindo, mas não estando limitados a, polímeros hidrofílicos acrílicos e de vinilo, polissacarídeos tais como alginato de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenoglicol (PEG), polipropilenoglicol (PPG) , poli(2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrilico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, álcool polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP com monómeros hidrofóbicos tais como metil metacrilato e vinilacetato, poliuretanos hidrofílicos contendo grandes blocos de PEO, croscarmelose sódica, carragenina, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose (CMC) e carboxietilcelulose (CEC), alginato de sódio, policarbofila, gelatina, goma xantana e glicolato de amido de sódio. A outra classe de agentes osmóticos é a dos agentes osmóticos, que são capazes de absorver água para afetar um gradiente de pressão osmótica ao longo da barreira do revestimento circundante. Agentes osmóticos apropriados incluem, mas não estão limitados a, sais inorgânicos, tais como sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, fosfatos de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, e sulfato de sódio; açúcares, tais como dextrose, frutose, glicose, inositol, lactose, maltose, manitol, rafinose, sorbitol, sacarose, trealose, e xilitol; ácidos orgânicos, tais como ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutâmico, ácido p- toluenossulfónico, ácido succinico, e ácido tartárico; ureia e misturas destes.
Podem ser usados agentes osmóticos com diferentes taxas de dissolução, para influenciar quão rapidamente o/os ingredientes ativos são inicialmente entregues a partir da forma de dosagem. Por exemplo, açúcares amorfos, tais como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma Lewes, DE), podem ser usados para fornecer entrega mais rápida durante as primeiras duas horas para produzir prontamente o efeito terapêutico desejado, e libertação gradual e continua da quantidade restante para manter o nivel desejado de efeito terapêutico ou profilático ao longo de um período prolongado de tempo. Neste caso, o/os ingredientes ativos são libertados a uma velocidade tal, que a quantidade de ingrediente ativo metabolizada e excretada é substituída. 0 núcleo também pode incluir uma vasta variedade de outros excipientes e transportadores, tal como aqui descrito, para aumentar o desempenho da forma de dosagem, ou para promover estabilidade ou processamento.
Materiais úteis na formação da membrana semipermeável incluem vários graus de acrílicos, vinis, éteres, poliamidas, poliésteres e derivados celulósicos que são permeáveis à água e insolúveis à água a pHs fisiologicamente relevantes, ou são suscetíveis a serem tornados insolúveis em água por alteração química, tal como reticulação. Exemplos de polímeros adequados úteis na formação de revestimento incluem acetato de celulose (CA) plastificado, não plastificado, e reforçado, diacetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de CA, nitrato de celulose, butirato de acetato de celulose (CAB), etilcarbamato de CA, CAP, metilcarbamato de CA, succinato de CA, trimelitato acetato de celulose (CAT), dimetilaminoacetato de CA, etilcarbonato de CA, cloroacetato de CA, etiloxalato de CA, metilsulfonato de CA, butilsulfonato de CA, p-tolueno sulfonato de CA, acetato de agár, amilose triacetato, acetato beta glucano, triacetato beta glucano, dimetilacetato de acetaldeído, triacetato de goma de alfarroba, etilenovinilacetato hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos e ésteres poli (acrílicos) e ácidos e ésteres poli (metacrílicos) e copolímeros destes, amido, dextrano, dextrina, quitosano, colagénio, gelatina, polialquenos, poliéteres, polissulfonas, poliéterssulfonas, poliestirenos, halogenetos de polivinilo, ésteres e éteres de polivinilo, ceras naturais e ceras sintéticas.
Membranas semipermeáveis também podem ser uma membrana microporosa hidrofóbica, em que os poros são substancialmente preenchidos com um gás, e não são molhadas pelo meio aquoso, mas é permeável ao vapor de água, tal como divulgado na Patente U.S. N°. 5,798, 118. Estas membranas permeáveis hidrofóbicas, mas permeáveis ao vapor de água são tipicamente compostas por polímeros hidrofóbicos, tais como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polissulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, halogenetos de polivinilo, fluoreto de polivinilideno, ésteres e éteres de polivinilo, ceras naturais, e ceras sintéticas.
Os pórticos de entrega na membrana semipermeável podem ser formados após revestimento por perfuração mecânica ou a laser. Os pórticos de entrada também podem ser formados in situ por erosão de uma bucha de um material solúvel em água, ou por rutura de uma porção mais fina da membrana por cima de um recorte dentado no núcleo. Adicionalmente, os pórticos de entrada podem ser formados durante o processo de revestimento, tal como no caso de revestimentos assimétricos de membranas do tipo dos divulgados nas Patentes U.S. N°s 5,612,059 e 5,698,220. A quantidade total do/dos ingredientes ativos libertados e a taxa de libertação, podem ser substancialmente modulados por intermédio da espessura e porosidade da membrana semipermeável, a composição do núcleo, e o número, tamanho e posição dos pórticos de entrega.
As composições farmacêuticas numa forma de dosagem de libertação controlada por osmose podem ainda compreender excipientes ou transportadores convencionais, tal como descrito aqui, para promover o desempenho ou processamento da formulação.
As formas de dosagem de libertação controlada por osmose podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidas do perito na especialidade (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus e Baker, J. Controlled Release 1995,35,1-21; Verma et ai., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26,695-708; Verma et ai., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27) .
Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são formuladas como forma de dosagem de libertação controlada AMT, a qual compreende uma membrana osmótica assimétrica que reveste um núcleo compreendendo o/os ingredientes ativos e outros excipientes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Ver, Patente U.S. N° 5,612,059 e WO 2002/17918. As formas de dosagem de libertação controlada podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidas do perito na especialidade, incluindo compressão direta, granulação a seco, granulação a húmido e um método de revestimento por imersão.
Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui fornecidas são formuladas como forma de dosagem de libertação controlada ESC, a qual compreende uma membrana osmótica que reveste um núcleo compreendendo o/os ingredientes ativos, uma hidroxietilcelulose, e outros excipientes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis. 3. Dispositivos Multiparticulados de Libertação Controlada
As composições farmacêuticas aqui fornecidas numa forma de dosagem de libertação modificada podem ser fabricadas como dispositivos multiparticulados de libertação controlada, os quais compreendem uma variedade de partículas, grânulos, ou pellets, variando de cerca de 10 ym a cerca de 3 mm, cerca de 50 ym a cerca de 2,5 mm, ou de cerca de 100 ym a cerca de 1 mm em diâmetro. Estes microparticulados podem ser feitos pelo processo conhecido do perito na especialidade, incluindo granulação a húmido e a seco, extrusão/esferonização, compactador de rolos, fusão-congelação e revestimento com spray de sementes de núcleos. Ver, por exemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; e Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.
Outros excipientes ou transportadores tal como aqui descrito podem ser misturados com as composições farmacêuticas, para auxiliar no processamento e formação dos multiparticulados. As partículas resultantes podem elas próprias constituir o dispositivo multiparticulado, ou podem ser revestidas por vários materiais formadores de filme, tais como polímeros entéricos, polímeros que incham com água e solúveis em água. Os multiparticulados podem ser ainda usados como cápsula ou comprimido. 4. Entrega Direcionada
As composições farmacêuticas aqui fornecidas também podem ser formuladas para serem direcionadas a um tecido, recetor ou outra área em particular do corpo do indivíduo a ser tratado, incluindo sistemas de entrega com base em lipossomas, eritrócitos libertados e anticorpos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, Patentes U.S. N°s 6, 316, 652; 6, 274,552; 6, 271,359; 6, 253, 872; 6, 139, 865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; e 5,709,874. D. Avaliação da Atividade dos Compostos
Estão disponíveis procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos standard para testar os compostos, para identificar aqueles que possuem atividades biológicas que modulam a atividade de cinases BRAF, incluindo cinases tipo selvagem e BRAF mutantes.
Estes ensaios incluem, por exemplo, ensaios bioquímicos tais como ensaios de ligação, ensaios de incorporação de radioatividade, assim como uma variedade de ensaios celulares.
Exemplos de metodologias de ensaios celulares incluem a medição da inibição da fosforilação de MEK na linha celular de melanoma humano A375, inibição da proliferação celular na linha celular de melanoma humano A375. Células úteis para estes ensaios incluem células com a formas tipo selvagem ou mutante. Células adequadas incluem as que são derivadas de cultura celular de amostras de doentes, assim como células derivadas usando técnicas de biologia molecular de rotina, por exemplo, transdução retroviral, transfeção e mutagénese, etc.
E. MÉTODOS DE USO DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES
Também são aqui fornecidos métodos para uso dos compostos e composições divulgados, ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou alteração que é mediada, ou afetada de qualquer forma por atividade de cinase RAF, incluindo a atividade de cinase BRAF, ou um ou mais sintomas de doenças ou alterações que são mediadas ou afetadas de qualquer forma por atividade de cinase RAF, incluindo cinase BRAF. A cinase BRAF pode ser a forma tipo selvagem e/ou mutante da cinase BRAF. Numa forma de realização, são aqui fornecidos métodos para o tratamento de doenças ou alterações incluindo, sem limitação: cancros, incluindo melanoma, carcinoma papilar da tireoide, cancro colorretal, do ovário, da mama, cancro do endométrio, do fígado, sarcoma, cancro do estômago, adenocarcinoma de Barret, glioma (incluindo ependimona), cancro do pulmão (incluindo cancro do pulmão de células não pequenas), cancro da cabeça e pescoço, leucemia linfoblástica aguda e linfoma de não Hodgkin; e doenças ou alterações inflamatórias relacionadas com mau funcionamento imunológico, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, rejeição de transplante, doença enxerto versus hospedeiro, cicatrização, doença renal, esclerose múltipla, tiroidite, diabetes tipo 1, sarcoidose, rinite alérgica, doença intestinal inflamatória, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa (UC), lúpus eritematoso sistémico (SLE) , artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, osteoporose, asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
Numa forma de realização, são aqui fornecidos métodos para tratar cancros, incluindo cancros do sangue e tumores sólidos.
F. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Além disso, será entendido pelo perito na especialidade que os compostos aqui fornecidos, incluindo composições e formulações farmacêuticas contendo estes compostos, podem ser usados numa grande variedade de terapias de combinação, para tratar as condições e doenças anteriormente descritas. Assim, também é aqui contemplado o uso de compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis aqui fornecidos, em combinação com outros agentes farmacêuticos ativos, para o tratamento da doença/condições aqui descritas.
Numa forma de realização, estes agentes farmacêuticos adicionais incluem, sem limitação, agentes anticancro, incluindo agentes de quimioterapia e agentes antiproliferativos; agentes anti-inflamatórios e agentes imunomoduladores ou agentes imunossupressores.
Em algumas formas de realização, os agentes anticancro incluem antimetabolitos (por exemplo, 5-fluoro-uracilo, metotrexato, fludarabina e outros), agentes antimicrotúbulos (por exemplo, vinca alcaloides, tais como vincristina, vinblastina; taxanos tais como paclitaxel e docetaxel), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano, carmustina, nitrosoureias, tais como biscloroetilnitrosureia e hidroxiureia), agentes de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina, e CI-973), antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina e daunorrubicina) , antibióticos antitumorais (por exemplo, mitomicina, idarrubicina, adriamicina e daunomicina), inibidores de topoisomerase (por exemplo, etoposido e camptotecinas), agentes antiangiogénese (por exemplo, Sutent®, sorafenib e bevacizumab) ou quaisquer outros agentes citotóxicos (fosfato de estramustina, prednimustina), hormonas ou agonistas, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais de hormonas, inibidores de cinase, e tratamento de radiação.
Em certas formas de realização, os agentes anti-inflamatórios incluem inibidores de metaloproteinases da matriz, inibidores de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, moléculas anti-TNF, recetores solúveis de TNF e ILl), fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), tais como inibidores da síntese de prostaglandina (por exemplo, salicilato de colina e magnésio e ácido salicilsalicíclico), inibidores de COX-1 ou COX-2, ou agonistas do recetor de glucocorticóides, tais como corticosteróides, metilprednisona, prednisona ou cortisona.
Os compostos ou composições aqui fornecidos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser administrados simultaneamente com, antes de, ou após administração de um mais dos agentes anteriores.
Também são fornecidas composições farmacêuticas contendo um composto aqui fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais dos agentes anteriores.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o início dos sintomas, ou complicações associadas a cancro e doenças e alterações relacionadas, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade da mesma, de um dos compostos ou composições aqui fornecidos, ou sais, solvatos, hidratos ou clatratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com um ou mais agentes anticancro.
G. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS
Os materiais de partida nos exemplos de síntese aqui fornecidos estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou a partir de procedimentos existentes na literatura (por exemplo, March Advanced Organic Chemistry: Reactions,
Mechanisms, and Structure, (1992) 4a Ed.; Wiley
Interscience, New York). Todos os compostos disponíveis comercialmente foram usados sem purificação adicional, a menos que indicado em contrário. CDCI3 (99,8% D, Cambridge Isotope Laboratories) foi usado em todas as experiências, tal como indicado. Os espetros de ressonância magnética nuclear (NMR) de protão (1]%) foram registados num espetrómetro de NMR Bruker Avance 300 MHz. Os picos significativos são tabulados e incluem tipicamente: número de protões, e multiplicidade (s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br s, singleto largo). As deslocações químicas são registadas como partes por milhão (δ) relativamente a tetrametilsilano. Os espetros de massa de baixa resolução (MS) foram obtidos como espetros de massa de ionização de eletrospray (ESI), os quais foram registados num instrumento Shimadzu HPLC/MS, usando condições de fase reversa (acetonitrilo/água, 0,05% ácido acético). HPLC preparativa foi realizada usando sistemas Varian HPLC e colunas Phenomenex. A cromatografia flash foi realizada usando Merck Sílica Gel 60 (malha 230-400), seguindo um protocolo standard (Still et ai. (1978) J. Org. Chem. 43:2923). É entendido que na descrição seguinte, combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas apresentadas são permitidas, apenas se essas condições resultarem em compostos estáveis em condições padrão.
Também será apreciado pelo perito na especialidade que no processo descrito a seguir, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar de ser protegidos por grupos de proteção adequados. Estes grupos funcionais incluem hidroxi, amino, mercapto e ácido carboxilico. Grupos de proteção adequados para hidroxi incluem trialquilsilil ou diarilalquilsilil (por exemplo, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil ou trimetilsilil), tetrahidropiranil, benzil, e afins. Grupos de proteção de amino, amidino e guanidino adequados incluem t-butoxicarbonil, benziloxicarbonil, e afins. Grupos de proteção para mercapto adequados incluem -C(0)-R (em que R é alquilo, arilo ou aralquilo), p-metoxibenzil, tritil e afins. Grupos de proteção para ácido carboxilcio adequados incluem alquilo, arilo ou ésteres de aralquilo.
Os grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas standard, as quais são bem conhecidas do perito na especialidade, e tal como aqui descrito. 0 uso de grupos de proteção é descrito em detalhe em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2a edição, Wiley-Interscience.
Um perito na especialidade pode facilmente determinar quais as escolhas que são possíveis para cada substituinte para as condições de reação de cada Esquema. Adicionalmente, os substituintes são selecionados de componentes tal como até agora indicado na descrição, e podem ser ligados a materiais de partida, intermediários e/ou produtos finais, de acordo com esquemas conhecidos dos peritos na especialidade.
Também será aparente que os compostos aqui fornecidos podem existir como um ou mais isómeros, ou seja, isómeros, enantiómeros e/ou diastereoisómeros E/Z.
Os compostos da fórmula (I) podem ser geralmente preparados tal como indicado nos esquemas seguintes, a menos que referido em contrário, os vários substituintes são tal como definido aqui noutra secção. São aqui usadas abreviaturas e acrónimos tal como definido em J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A. Exemplos de abreviaturas e acrónimos aqui usados são os seguintes: DCM - diclorometano DIEA - N,N-diisopropiletilamina
EtOAc - etilacetato EDCI - l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOH - etanol FBS - soro fetal bovino HOAc - ácido acético
MeOH - metanol min - minuto(s)
Derivados de quinazolina ativados com um ou mais substituintes R1 (em que cada substituinte R1 pode ou não ser diferente de outro/outros substituintes R1) estão disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. A quinazolina ativada pode ser sintetizada partindo de ésteres antranílicos (lc, em que R é alquilo), os quais estão comercialmente disponíveis, ou são preparados a partir de derivados de ácido benzóico (la, em que R é alquilo) , o qual sofre nitração clássica para produzir o derivado éster 2-nitrobenzóico (lb), a qual é seguida por separação de quaisquer regioisómeros indesejados por cristalização ou cromatografia. Para o passo de redução, o intermediário 2-nitro num solvente apropriado tal como água, álcool C1-C4, etilacetato ou N,N-dimetilformamida, pode ser reagido com agentes redutores tais como gás hidrogénio, na presença de um catalisador de metal nobre, ditionito de sódio, cloreto de estanho, metal de estanho ou ferro, na presença de ácido, e afins, para produzir o intermediário éster antranilico (lc).
Existem muitas vias sintéticas conhecidas do perito na especialidade, que podem ser usadas para preparar o derivado 4-hidroxiquinazolina (ld). Uma via que pode ser usada é a condensação de um derivado de éster antranilico adequado com formamida, ou um derivado de formamida apropriado, tal como hidrocloreto de formamidina num solvente adequado, tal como etanol a uma temperatura de 100 °C a 130 °C, normalmente na presença de um ácido tal como ácido acético (ver, por exemplo, Ballard et ai. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 1633-1637), para produzir Id. A seguir ao isolamento, o intermediário derivado 4-hidroxiquinazolina pode ser tratado com um agente ativador, tal como oxitrihalogeneto fosfórico ou um halogeneto de arilsulfonilo ou alquilsulfonilo, para produzir o intermediário quinazolina ativado (le) (ver, por exemplo, Takase et ai., J. Med. Chem. 1994, 37, 2106-2111).
Os derivados de fenilenoamina (2b) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2, por reação dos derivados de quinazolina ativada correspondentes (le) com a meta-hidroxi-anilina (X=0) ou meta-mercapto (X=S) anilina não protegidos (2a) , num solvente adequado tal como tetrahidrofurano ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura de 40 °C a 85 °C, com formação (preferencialmente pré-formação) do anião oxa ou sulfa com uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de césio.
Esquema 2:
Em alternativa, como será aparente para o perito na especialidade, o grupo amino livre de 2a no Esquema 2 pode ser introduzido na forma de um precursor, por exemplo, nitro ou amino protegido, seguido pela libertação da amina livre por redução nitro ou desproteção da amina, respetivamente, para fornecer 2b.
Diaril ureias com a Fórmula I podem ser preparadas de acordo com o Esquema 3, através da reação de um derivado de fenilalanina (2b) (o qual pode ser preparado tal como descrito no Esquema 2), com um derivado de ácido arilcarbâmico ativado (3b, em que Ar pode ser arilo ou heteroarilo, o qual pode ser preparado tal como descrito a seguir) , em que Z é um grupo separável, tal como halo ou fenoxi opcionalmente substituído, por exemplo.
Esquema 3:
Alternativamente, as diaril ureias com a fórmula I podem ser preparadas de acordo com o Esquema 4, em que R5 = H. A fenilenoamina (2b) é tratada com um aril isocianato (4b, em que Ar pode ser arilo ou heteroarilo), num solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura de 25 °C a 60 °C, opcionalmente na presença de uma base.
Esquema 4:
Alternativamente, podem ser preparados compostos com a Fórmula I de acordo com o Esquema 5, através da reação de uma diaril ureia hidroxi- (X=0) ou mercapto- (X=S) substituída (5a, em que Ar pode ser arilo ou heteroarilo, o qual pode ser preparado tal como descrito a seguir), com um derivado de quinazolina ativado (le, em que Y é um agente separável tal como halo, aril- ou alquilsulfonato, o qual pode ser preparado tal como descrito no Esquema 1), num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura de 40 °C a 80 °C, normalmente na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de césio.
Esquema 5:
Em certas formas de realização, os substituintes R1 de diaril ureias com a fórmula I, preparadas tal como mostrado nos Esquemas 3, 4 e 5, podem ser adicionalmente modificados. Por exemplo, R1 contendo um grupo haloalquilo pode ser transformado em, por exemplo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ou tioalquilo, por tratamento com, respetivamente, aminas, alcóxidos ou tiolatos. Alternativamente, R1 contendo um ácido carboxílico ou grupo de éster carboxílico, pode ser transformado nas amidas, amidinas, álcool, aldeídos, cetonas e derivados aldeído ou cetona correspondentes, incluindo oximas, hidrazonas e afins. No caso em que R1 contém um grupo hidroxi, o grupo hidroxi pode ser derivatizado para formar o éster correspondente (por acilação), o carbamato correspondente (por carbamilação), o imidato correspondente, e afins.
Derivados arilcarbamoilo podem ser preparados tal como no Esquema 6, através do tratamento de arilaminas correspodentes (6a, R5=H) , com um reagente tal como um cloroformato de arilo num solvente tal como tetrahidrofurano ou diclorometano, na presença de uma base tal como carbonato de potássio, a uma temperatura de 25 °C a 60 °C, para produzir o arilcarbamato correspondente (6b ou 3b, em que Z pode ser, por exemplo, fenoxi). No caso em que R5^H, podem ser usados fosgénio, cloroformato de triclorometilo, ou bis-triclorometilo carbonato, para preparar variantes de cloreto de arilcarbamoilo (6c em que
Hal é halogéneo, ou 3b, em que Z pode ser, por exemplo, halo).
Esquema 6:
0 Esquema 7 mostra a preparação de derivados de isocianato (4b), os quais são preparados através do tratamento das arilaminas primárias correspondentes (7a) (em que Ar pode ser um arilo ou heteroarilo), com fosgénio, cloroformato de triclorometilo, ou bis-triclorometilcarbonato, num solvente tal como tolueno, na presença de uma base tal como trietilamina, a uma temperatura de 25 °C a 110 °C, para dar o isocianato correspondente (4b) (em que Ar pode ser arilo ou heteroarilo).
Esquema 7:
Os derivados arilamina (7a) , em que Ar é um anel heteroaromático com 5 membros, podem ser preparados por condensação de fragmentos e precursores apropriados, por métodos bem conhecidos do estado da técnica, e descritos em textos como Gilchrist, T.L., Heterocyclic Chemistry (1992), 2a Ed., Longman Scientific & Technical and John Wiley & Sons. 0 Esquema 8 mostra um exemplo em que Ar é 3-aminoisoxazol 5-substituído, em que um 3-oxonitrilo apropriado (8a) é tratado como hidroxilamina em condições apropriadas de pH e temperatura, o que é descrito por exemplo em Takase et al. Heterocycles 1991 32(6), 1153-1158, para produzir o produto arilamina desejado (8b) . Este método é especialmente aplicável para casos em que o átomo de R10 diretamente ligado ao anel aromático é altamente substituído, por exemplo, é um substituinte a,a-dialquilo (ver Takase et al. Heterocycles 1991 32(6), 1153-1158).
Esquema 8:
0 Esquema 9 mostra um exemplo para o caso em que Ar é 5-aminoisoxazol 3-substituído, em que um 3-oxonitrilo apropriado 9a é tratado com hidoxilamina, nas condições apropriadas de pH e temperatura, tal como descrito outra vez em Takase et al. Heterocycles 1991 32(6), 1153-1158, para produzir o produto arilamina (9b) desejado. Este método é especialmente aplicável para casos em que o átomo de R10 diretamente ligado ao anel aromático não é altamente substituído, por exemplo, não é um substituinte α,α-dialquilo (ver Eddington et al. Eur. J. Med. Chem. 2002 37, 635-648), ou no caso em que R10 contém um ou mais grupos fortemente recetores de eletrões, por exemplo, flúor, ou em condições especiais de pH e solvente, tal como misturas de etanol e água, tal como descrito na EP 0220947.
Esquema 9:
0 Esquema 10 mostra um exemplo para o caso em que Ar é 3-aminopirazol 2,5-dissubstituído, em que um 3-oxonitrilo apropriado (10a) é tratado com uma hidrazina monossubstituida, com as condições apropriadas de pH e temperatura, para produzir o produto arilamina (10b) desej ado.
Esquema 10:
Dependendo de R10, de forma a influenciar o rendimento e resultado regioquímico da reação de condensação, o 3-oxonitrilo (10a) pode ser substituído produtivamente nos esquemas anteriores, por derivados oxo-protegidos de (10a), tais como um derivado enol éter (10c, R = alquilo com 1-6 átomos de carbono ou sililo substituído), ou um derivado cetal (lOd, R = alquilo com 1-6 átomos de carbono ou, em conjunto, um derivado alquileno para formar um anel cetal). Estes derivados são preparados a partir de 3-oxonitrilo, em condições standard, por exemplo, tal como descrito em Chan et al. Synthesis 1983 203-205.
0 Esquema 11 ilustra a preparação dos 3-oxonitrilos (10a) necessários, através de reação de um éster carboxilico contendo R10 (11a) com um sal e metal alcalino de acetonitrilo (11b) (ver, por exemplo, US 4,728,743) .
Esquema 11:
O objeto foi descrito de uma forma ilustrativa, e deve ser entendido que a terminologia usada tem intenção de auxiliar a descrição e não deve ser limitativa. Assim, será apreciado pelos peritos na especialidade, que condições tais como a escolha do solvente, temperatura de reação, volumes, tempo de reação, podem variar, produzindo mesmo assim os compostos desejados. Adicionalmente, o perito na especialidade também irá apreciar que muitos dos reagentes fornecidos nos exemplos seguintes podem ser substituídos por outros reagentes adequados. Ver, por exemplo, Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5a ed. (2001). Estas alterações e modificações, incluindo sem limitação as que estão relacionadas com as estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de utilização aqui fornecidos, podem ser feitas sem sair do espírito e âmbito da invenção.
As patentes U.S. e publicações aqui referidas são incorporadas como referência.
EXEMPLOS
As formas de realização anteriormente descritas são unicamente exemplificativas, e os peritos na especialidade reconhecerão ou serão capazes de determinar vários equivalentes de compostos, materiais e procedimentos específicos, através de não mais do que experiências de rotina. Estes equivalentes são considerados como estando incluídos no âmbito do objeto reivindicado, e estão inlcuídos nas reivindicações anexas. EXEMPLO 1
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo IA: preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia: a THF (300 mL, desgaseifiçado com árgon), foi adicionado 3-aminofenol (4,36 g, 40 mmol) e 5-tert-butil-3-isocianatoisoxazol (6,64 g, 40 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada in vacuo, e a espuma resultante purificada por cromatografia de coluna (25-75% EtOAc/hexanos) para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3- hidroxifenil) ureia (8,81 g, 32 mmol, 80%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,39 (s, lh) , 9,37 (s, lh) , 8,69 (s, lh) , 7,06 (t, lh), 7,01 (s, lh), 6,78 (d, lh), 6,49 (s, lh) , 6,41 (d, lh), 1,29 (s, 9h); LC-MS (ESI) m/z 275 (M + H)+.
Exemplo 1B, passo 1: preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia: a uma lama de tert-butóxido de potássio (6,73 g, 60 mmol) em THF (300 mL), foi adicionado o fenol do exemplo la (8,25 g, 30 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que foi adicionado 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (6,74 g, 30 mmol), seguido de K2CO3 (4,1 g, 30 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 72 horas, a reação foi concentrada in vacuo. Ο sólido resultante foi diluído com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, seca em MgSCh, filtrada e concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (15-100% EtOAc/hexanos), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia na forma de um sólido branco.
Exemplo 1B, passo 2: o composto foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e adicionou-se HC1 4N em dioxano (5 mL, 20 mmol) . A mistura foi sonicada, agitada e concentrada in vacuo para produzir o produto (6,23 g, 12,5 mmol, 42%) na forma de mono-hidrocloreto. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, lh), 9,44 (s, lh), 8,73 (s, lh), 7,65 - 7,60 (m, 2h), 7,45 - 7,38 (m, 2h) , 7,29 (d, lh) , 6,98 (d, lh) , 6,48 (s, lh) , 4,02 (s, 3h) , 4,00 (s, 3h) , 1,28 (s, 9h) ; LC-MS (ESI) m/z 464 (M + H) + . EXEMPLO 2
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia do exemplo IA (275 mg, 1 mmol), foi adicionado 4-cloro-6-metoxiquinazolina (194 mg, 1 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1B, passo 1. O composto resultante foi dissolvido em EtOAc e HC1 4N em dioxano foi adicionado. A mistura foi sonicada, agitada e concentrada in vacuo para produzir o produto 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia na forma do mono-hidrocloreto (299 g, 0,64 mmol, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/e) δ 9,65 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,75 - 7, 60 (m, 3H) , 7,42 (t, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 434 (M + H)+. EXEMPLO 3
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia do Examplo 1A (137 mg, 0,5 mmol) foi adicionado 4-cloro-7-metoxiquinazolina (97 mg, 0,5 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo IB. O composto resultante foi dissolvido em EtOAc (5 mL) , e HC1 4N em dioxano (0,2 mL, 0,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi sonicada, agitada e concentrada in vacuo para produzir o produto 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia na forma do mono-hidrocloreto (103 g, 0,22 mmol, 44%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,63 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,45-7,3 (m, 3H) , 7,27 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) mlz 434 (M+ H) +. EXEMPLO 4
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6,7- difluoroquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 4A, Passo 1: A uma mistura de formamida (10 mL) e ácido acético glacial (2,5 mL) em agitação, foi adicionado ácido 2-amino-4,5-difluorobenzóico (2,0 g, 11,6 mmol) e a solução foi agitada a 125 °C durante 8 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com H2O (100 mL) , e o sólido resultante filtrado e seco em vácuo, para produzir 6,7-difluoro-4- hidroxiquinazolina (1,77 g, 9,7 mmol, 84%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,49 (br s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,04 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z 183 (M + H)+.
Exemplos 4A, Passo 2: A POCI3 (15 mL), foi adicionado 6,7-difluoro-4-hidroxiquinazolina (910 mg, 5 mmol), seguido de trietilamina (700 yL, 5 mmol). A solução foi depois aquecida para 100 °C durante 4 horas e concentrada in vacuo. A lama resultante foi triturada com EtOAc (2x100 mL) , e as camadas orgânicas decantadas combinadas foram passadas através de uma bucha de sílica gel, para produzir 4-cloro-6,7-difluoroquinazolina (870 mg, 4,35 mmol, 87%). LC-MS (ESI) m/z 201 (M + H)+.
Exemplo 4B, Passo 1: Ao intermediário 1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia do Exemplo IA (110 mg, 0,4 mmol), foi adicionado 4-cloro-6,7-difluoroquinazolina do passo anterior (80 mg, 0,4 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1B, Passo 1, para produzir o composto do título.
Exemplo 4B, Passo 2: O composto do título foi dissolvido em EtOAc e HC1 4N em dioxano foi adicionado. A mistura foi sonicada, agitada e concentrada in vacuo, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-difluoroquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como mono-hidrocloreto (88 mg, 0,18 mmol, 46%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,61 (s, 1H) , 9,11 (s, 1 H) , 8,68 (s, 1H) , 8,42 (dd, 1H) , 8,11 (dd, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 440 (M + H)+.
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (5- metilquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia EXEMPLO 5
Exemplo 5A, Passo 1: ácido 2-amino-6-metilbenzóico (2,0 g, 13,2 mmol) foi reagido usando o procedimento descrito no
Exemplo 4A, Passo 1, para produzir 4-hidroxi-5- metilquinazolina (1,6 g, 10,0 mmol, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dej δ 12,04 (br s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,63 (t, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 2,82 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 161 (M + H)+.
Exemplo 5A, Passo 2: 4-hidroxi-5-metilquinazolina (600 mg, 3,75 mmol) foi reagido usando o procedimento descrito no
Exemplo 4A, Passo 2, para produzir 4-cloro-5-metilquinazolina (585 mg, 3,28 mmol, 87%). LC-MS (ESI) m/z 179 (M + H)+.
Exemplo 5B, Passo 1: a 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil) ureia do Exemplo IA (83 mg, 0,3 mmol) foi adicionado 4-cloro-5-metilquinazolina do passo anterior (53 mg, 0,3 mmol), usando o procedimento descrito no Exemplo 1B Passo 1, para produzir o composto do titulo.
Exemplo 5B, Passo 2: Usando o procedimento descrito no
Exemplo 1B, Passo 2, o composto do passo anterior foi dissolvido em EtOAc, e HC1 4N em dioxano foi adicionado. A mistura foi sonicada, agitada e concentrada in vacuo, para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(5- metilquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como mono-hidrocloreto (18 mg, 0,04 mmol, 14%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,75 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 7,90 (t, 1H) , 7,84 (t, 1H) , 7, 62-7,55 (m, 2H) , 7,42 (t, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 2,92 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 418 (M + H)+.
Preparação de hidrocloreto de 1- (5-tert-butilisoxazol-3- il) - 3-[3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia EXEMPLO 6
Exemplo 6A, Passo 1: Uma mistura de metilvanilato (6,376 g, 35 mmol), bromoetano (4,359 g, 40 mmol), e K2CO3 (5,528 g, 40 mmol) em DMF (40 mL) foi aquecida para 70 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi parada com água, filtrada, lavada com água e seca em vácuo com P2O5, para produzir metil 4-etoxi-3-metoxibenzoato, na forma de um sólido branco (7,123 g, 97%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,66 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 4,17 (q, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 1,50 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 211 (M + H) +.
Exemplo 6A, Passo 2: A uma solução de metil 4-etoxi-3- metoxibenzoato (7,12 g, 33,9 mmol) e anidro acético (40 mL) em ácido acético (40 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado gota a gota fumos de ácido nítrico (90%, 3,15%). Após agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos, aqueceu-se para 50 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi colocada em gelo e um sólido foi formado Foi filtrado, lavado com água, e seco em vácuo com P2O5, para produzir metil 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato na forma de sólido branco (8,392 g, 97%). Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,44 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 4,19 (q, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H), 1,52 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 256 (M + H)+.
Exemplo 6A, Passo 3: Uma mistura de metil 4-etoxi-5-metoxi- 2-nitrobenzoato (8,38 g, 32,8 mmol) e Pd/C (10%, 0,85 g) em MeOH (20 mL) foi agitada a 1 atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada com Celite e lavada com MeOH. A filtração foi concentrada em pressão reduzida para produzir metil-2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato na forma de sólido (6,832 g, 92%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 (s, 1H) , 6,13 (s, 1H) , 5,56 (br, 2H) , 4,08 (q, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 1,48 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 226 (M + H) + .
Exemplo 6A, Passo 4: Uma mistura de 2-amino-4-etoxi-5- metoxibenzoato (4,43 g, 19,7 mmol) e hidrocloreto de formamidina (2,255 g, 28 mmol) em formamida (20 mL) , foi aquecida a 130 °C durante 8 horas. A mistura de reação foi parada com água, filtrada, lavada com água, e seca em vácuo com P2O5, para produzir 7-etoxi-6-metoxi-quinazolin-4(3H)-ona, na forma de sólido (3, 029 g, 70%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,1 (br, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 4,16 (q,2H), 3,87 (s,3H), 1,38 (t,3H); LC-MS (ESI) m/z 221 (M + H)+.
Exemplo 6A, Passo 5: Uma mistura de 7-etoxi-6-metoxi- quinazolin-4(3H)-ona (1,20 g, 5,45 mmol) e POCI3 (3 mL) , em tolueno (10 mL) foi aquecida a 125 °C durante 5 horas. Foi concentrada em condições de pressão reduzida, até secar. A isto adicionou-se CH2CI2, e foi lavado com NaHCCh saturado. A camada orgânica foi seca em MgSCh e concentrada para produzir 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina na forma de sólido (1,254 g, 96%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,91 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 4,34 (q, 2H) , 4,08 (s, 3H), 1,59 (t, 3H).
Exemplo 6B, Passo 1: Uma mistura de 1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia do Exemplo IA (0,2 g, 0,73 mmol), 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina do passo anterior (0,18 g, 0,75 mmol), e tert-butóxido de potássio (0,252 g, 2,25 mmol) em THF, foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e depois foi aquecida a 60 °C durante 5 horas. Verificou-se que a reação ainda estava incompleta e adicionou-se mais l-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia (0,07 g, 0,025 mmol). A mistura foi aquecida outra vez para 60 °C durante a noite. A reação foi parada com água e extraida com EtOAc. Os extratos foram secos em MgS04, e concentrados em pressão reduzida. Purificou-se com cromatografia em silica gel com EtOAc/hexano como eluente, para produzir 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] ureia na forma de um sólido (0, 078 g) . 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 9,12 (br e s, 2H) , 8,61 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,31 (m, 3H) , 7,0 (d, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,29 (q, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 1,58 (t, 3H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
Exemplo 6B, Passo 2: A uma solução de 1-(5-tert-butil- isoxazol-3-il)-3-[3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia em MeOH e CH2CI2, foi adicionado 1,0 M de HC1 em éter etílico (2 equivalentes) . Depois do solvente ser concentrado em pressão reduzida para formar um resíduo, adicionou-se éter etílico e formou-se um sólido branco. Foi filtrado, lavado em éter etílico, e seco em vácuo com P2O5, para produzir hidrocloreto de 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia na forma de um sólido branco (0,067 g, 16%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,64 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,59 (s, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,27 (q, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,44 (t, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H) +. EXEMPLO 7
Preparação de hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia
Exemplo 7A, Passo 1: Uma mistura de metilvanilato (6,376 g, 35 mmol), l-bromo-2-metoxietano (5,56 g, 40 mmol), e K2CO3 (5,528 g, 40 mmol) em DMF (40 mL) foi reagida de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 1, para produzir metil 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato, na forma de um sólido (8,394 g, 99,8%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3 δ 7,65 (dd, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 4,23 (q, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,81 (t, 2H) , 3,45 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 241 (M + H)+.
Exemplo 7A, Passo 2: Usando o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 2, metil 3-metoxi-4-(2- metoxietoxi)benzoato (8,39 g, 34,9 mmol) foi reagido com fumos de ácido nítrico (90%, 3,15 g) em AcOH (60 mL) a 50 °C durante 8 horas, para produzir metil 5-metoxi-4- (2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato como um sólido amarelo (7,956 g, 80%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 3,82 (t, 2H), 3,46 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 286 (M + H)+.
Exemplo 7A, Passo 3: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 3, uma mistura de metil 5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato (3,19 g, 11,2 mmol) e Pd/C (10%, 0,3 g) em EtOAc (150 mL) foi agitada em 1 atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 6 horas, para produzir metil 2-amino-5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato como um sólido (2, 699 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5,55 (br, 2H) , 4,14 (t, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,79 (t. 2H) , 3,44 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 256 (M + H)+.
Exemplo 7A, Passo 4: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 4, uma mistura de metil 2-amino-5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato (2,69 g, 10,5 mmol) e hidrocloreto de formamidina (1,208 g, 15 mmol) em formamida (10 mL) , foi aquecida para 140 °C durante 8 horas, para produzir 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona na forma de sólido branco (1,935 g, 74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,1 (br, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,72 (t, 2H), 3,32 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 251 (M + H)+.
Exemplo 7A, Passo 5: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 5, uma mistura de 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (7,83 g, 31,3 mmol) e POCI3 (20 mL) em tolueno (50 mL) , foi aquecida a 125 °C durante 5 horas, para produzir 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina como um sólido (8,098 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,88 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 4,36 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,34 (s, 3H).
Exemplo 7B: De acordo com o procedimento descrito no
Exemplo 50, uma mistura de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)- 3- (3-hidroxifenil)ureia (4,405 g, 16 mmol) do Exemplo IA, 4- cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina do Exemplo 7 A (4,837 g, 18 mmol), e CS2CO3 (8,145 g, 16 mmol) em isopropanol (80 mL) , foi aquecida para 70 °C durante 4 horas, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia como um sólido (5,548 g, 68,3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4.34 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,78 (t, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
Exemplo 7C: O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 6B, Passo 2, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)— 3 —{3 —[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenilJureia (5,545 g, 10,9 mmol) e solução 1M de HCl/Et20 (1,3 eq.) em CH2CI2 (100 mL) e MeOH (10 mL) , para produzir hidrocloreto de 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)— 3 —{3 —[6-metoxi-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenilJureia como um sólido (5,723 g, 96,3%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4.35 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,78 (t, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- metilquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia EXEMPLO 8
Exemplo 8A, Passo 1: ácido 2-amino-5-metilbenzóico (2,0 g, 13,2 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4A, Passo 1, para produzir 4-hidroxi-6-metilquinazolina (l,6g, 10,0 mmol, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,16 (br s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 2,45 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 161 (M + H)+.
Exemplo 8A, Passo 2: 4-hidroxi-6-metilquinazolina (500 mg, 3,12 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4A, Passo 2, para produzir 4-cloro-6-metilquinazolina (546 mg, 3,05 mmol, 98%). LC-MS (ESI) m/z 179(M + H)+.
Exemplo 8B, Passo 1: O composto do titulo foi preparado usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3- hidroxifenil) ureia do Exemplo IA (83 mg, 0,3 mmol) e 4- hidroxi-6-metilquinazolina do passo anterior (53 mg, 0,3 mmol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1B, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metil-quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia.
Exemplo 8B, Passo 2: Tal como no Exemplo 1B, Passo 2, o produto do passo anterior foi dissolvido em EtOAc, e HC1 4N em dioxano foi adicionado. A mistura foi sonicada, agitada e concentrada in vacuo para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metilquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia na forma do mono-hidrocloreto (101 mg, 0,24 mmol, 80%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,69 (s, 1H), 9,34 (s, lH),8,75(s, 1 H) , 8,21 (s, 1H) , 7,97 - 7,91 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 2,61 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 418 (M + H)+. EXEMPLO 9
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorofenil)ureia
Exemplo 9A, Passo 1: A uma mistura de 4-fluoro-3- metoxianilina (2,0 g, 14,2 mmol) em CH2CI2 (20 mL) a 0 °C, foi adicionada uma solução 1,0 M de BBr3 em CH2CI2 (40 mL) . Agitou-se durante a noite, altura em que a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente. A isto adicionou-se MeOH e os solventes foram removidos em pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se água, tornada o pH básico com NaHCCb saturado, e extraiu-se com EtOAc. Os extratos foram lavados com solução salina, secos em MgS04, e concentrados em pressão reduzida, para produzir 5-amino-2-fluorofenol como sólido (1,3 g, 73%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H) , 6, 81 (dd, 1H) , 6,34 (dd, 1H) , 6,04 (dd, 1H) , 4,63 (br, 2H) .
Exemplo 9A, Passo 2: Uma mistura de 5-amino-2-fluorofenol (1,3 g, 10,2 mmol) e 5-tert-butil-3-isocianatoisoxazol (1,7 g, 10,2 mmol) em tolueno (60 mL) , foi aquecida para 70 °C durante a noite. O sólido foi filtrado e seco em vácuo, para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)ureia como sólido.
Exemplo 9B. Num vaso de reação fechado, o fenol do passo anterior (131 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em THF seco (2 mL) . Isto foi adicionado a uma suspensão de tert-butóxido de potássio (55 mg, 0,49 mmol) em THF (5 mL) a 0 °C. A reação foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, foi adicionado 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois a 50 °C durante a noite. Como a reação ainda estava incompleta, carbonato de césio (320 mg, 0,98 mmol) foi adicionado, e a reação aquecida para 80 °C durante 6 horas. A reação foi dividida entre etilacetato e água, e depois extraída duas vezes. Os extratos foram combinados, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de etilacetato/diclorometano 0-25% ao longo de 60 minutos. O pico principal foi recolhido e concentrado, para obter 50 mg do composto do título. Isto foi depois dissolvido em diclorometano seco, e HC1 1 M em éter (0,5 mL) foi adicionado, e a solução concentrada até secar, para produzir 50 mg do sal hidrocloreto. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 9,80 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,37 (m, 2H) , 6,48 (s, 1H), 4,00 (s, 6H), 1,30 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 482 (M+H)+. EXEMPLO 10
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(4-cloro-3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 10A: Uma mistura de 5-amino-2-clorofenol (1,0 g, 6.97 mmol) e 5-tert-butil-3-isocianatoisoxazol (1,16 g, 6.97 mmol) em tolueno (40 mL) , foi aquecida para 70 °C durante a noite. Foi purificada por cromatografia em sílica gel com 0-25% EtOAc/hexano como eluente, para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(4-cloro-3-hidroxifenil)ureia como sólido.
Exemplo 10B: Num vaso de reação fechado, o fenol do passo anterior (138 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em 4 mL de THF seco, e carbonato de césio foi adicionado (289 mg, 0,89 mmol). A esta mistura foi adicionado 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolina (100 mg, 0,44 mmol) e a reação foi aquecida para 60 °C durante a noite. A reação foi depois dividida entre etilacetato e água, e extraída duas vezes. Os extratos foram combinados, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 concentrado resultante foi purificado por cromatografia em silica gel, eluindo com um gradiente de etilacetato/diclorometano 0-25% durante 60 minutos. O pico principal foi recolhido e concentrado, para obter 70 mg do composto do titulo. O composto foi depois dissolvido em diclorometano anidro, e HC1 1M (0,5 mL) foi adicionado, e a solução evaporada até secar, para produzir o sal hidrocloreto pesando 67 mg. iHNMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,86 (d, 2Η) , 8,75 (s, 1Η) , 7,75 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,32
(d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,30 (s, 9H) . LC-MS (ESI) m/z 498 (M+H)+. EXEMPLO 11
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 11A, Passo 1: Uma mistura de ácido 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzóico (20,6 g, 90,7 mmol) em solução de KHO 20% (136 mL) foi aquecida para 100 °C durante 12 horas. Após ser arrefecida com gelo, foi acidificada com HC1 concentrado para pH 2. Foi filtrada, lavada com CH2CI2 e EtOAc, e seca em vácuo para produzir ácido 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzóico como sólido (18,38 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,29 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 4,8 (br, 1H), 3,77 (s, 3H).
Exemplo 11A, Passo 2: A uma suspensão de ácido 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzóico (8,0 g, 37,5 mmol) em metanol, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (3 gotas) e aqueceu-se para 80 °C durante a noite. Após a remoção do solvente em pressão reduzida, adicionou-se água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHC03, seca em MgS04, e concentrada em pressão reduzida, para produzir metil 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato como um sólido (3,86 g, 45%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,96 (s, 1Η) , 7,63 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) .
Exemplo 11A, Passo 3: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 3, uma mistura de metil 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato (3,88 g, 17,1 mmol) e Pd/C em EtOAc (100 mL) , foi agitada em 1 atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante a noite, para produzir metil 2-amino-5-hidroxi-4-metoxibenzoato como um sólido (3,1 g, 92%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,31 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) .
Exemplo 11A, Passo 4: Uma mistura de metil 2-amino-5- hidroxi-4-metoxibenzoato (3,1 g, 15,7 mmol) e AcOH (7,1 mL) em formamida (15,5 mL), foi aguecida para 140 °C durante a noite. A isto adicionou-se água (20 mL) e filtrou-se para obter 6-hidroxi-7-metoxiguinazolina-4(3H)-ona como um sólido (2,7 g, 89%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,82 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H), 7,4 (s, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 3,9 (s, 3H) .
Exemplo 11A, Passo 5: Uma mistura de 6-hidroxi-7- metoxiguinazolina-4(3H)-ona (1,0 g, 5,2 mmol) e CS2CO3 (1,69 g, 5,2 mmol) em H2O :MeCN:MeOH (10:5:1, 20 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e adicionou-se bromoetano (0,567 g, 5,2 mmol). Depois, agitou-se a 60 °C durante dois dias. Filtrou-se para produzir 6-etoxi-7-metoxiguinazolin-4(3H)-ona como um sólido (0,550 g, 48%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,0 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,4 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 3, 9 (s, 3H), 1,4 (t, 3H) .
Exemplo 11A, Passo 6: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 5, uma mistura de 6-etoxi-7-metoxiguinazolin-4(3H)-ona (0,52 g, 2,36 mmol) e POCI3 (1 mL) em tolueno (10 mL), foi aguecida a 125 °C durante 3,5 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0-25% EtOAc/hexano como eluente, para produzir 4- cloro-6-etoxi-7-metoxiquinazolina como um sólido (0,19 g, 34%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,9 (s, 1H) , 7,4 (s,lH), 7,3 (s, 1H) , 4,3 (t, 2H) , 4,1 (s, 3H) , 1,6 (t, 3H) .
Exemplo 11B: O composto do título foi preparado usando o procedimento do Exemplo 10B, mas usando o intermediário 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinazolina (97 mg, 0,35 mmol) do
passo anterior e 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3-hidroxifenil)ureia do Exemplo IA (84 mg, 0,35 mmol). A esta reação adicionou-se carbonato de césio (115 mg, 0,35 mmol) e a reação foi aquecida para 60 °C durante a noite. O composto do título foi purificado tal como descrito anteriormente, usando um gradiente de etilacetato/diclorometano 0-50% durante 75 minutos. O sal hidrocloreto correspondente foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 10B. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,81 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 7,64 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,49 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 1,46 (m, 3H) , 1,16 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M+H)+. EXEMPLO 12
Preparação_de_hidrocloreto_de_1- (3- [ 6, 7-bis (2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureia
Exemplo 12A, Passo 1: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A Passo 1, uma mistura de etil 4,3-dihidroxibenzoato (5,465 g, 30 mmol), l-bromo-2- metoxietano (9,174 g, 66 mmol) e K2CO3 (9,122 g, 66 mmol) em DMF (50 mL) , foi aquecida para 50 °C durante 5 horas, para produzir etil 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato como um sólido (7,872 g, 88%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,67 (dd, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 4,35 (q, 2H) , 4,22 (m, 4H) , 3,80 (m, 4H), 3,46 (s, 6H), 1,38 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H) + .
Exemplo 12A, Passo 2: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 2, a uma solução de etil
3.4- bis (2-metoxietoxi)benzoato (7,87 g, 26,4 mmol) em AcOH (50 mL), foi adicionado HNO3 (90%, 4 mL) , e a mistura foi aquecida para 50 °C durante 5 horas, para produzir etil 4.5- bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato como um óleo (8,531 g, 94%). !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 4,37 (q, 2H) , 4,25 (m, 4H) , 3,80 (m, 4H) , 3,45 (s, 6H), 1,35 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 344 (M + H)+.
Exemplo 12A, Passo 3: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A Passo 3, uma mistura de etil 4,5-bis (2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato (8,53 g, 24,8 mmol) e Pd/C (10%, 0,85 g) em EtOAc (150 mL) , foi agitada a 1 atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante a noite, para produzir etil 2-amino-4,5-bis(2- metoxietoxi) benzoato como um óleo (7,15 g, 92%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,44 (s, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 5,60 (br, 2H) , 4,30 (q, 2H) , 4,13 (t. 2H) , 4.08 (t, 2H) , 3.78 (t, 2H) , 3,73 (t, 2H), 3,45 (s, 6H), 1,36 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 314 (M + H)+.
Exemplo 12A, Passo 4: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A Passo 4, uma mistura de etil 2-amino-4,5-bi(2-metoxietoxi)benzoato (7,15 g, 22,8 mmol) e hidrocloreto de formamidina (2,012 g, 25 mmol) em formamida (20 mL), foi aquecida a 130 °C durante 12 horas, para produzir 6,7-bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona como um sólido (3,75 g, 56%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,89 (br, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 4,29 (t, 4H) , 3,86 (t,4H), 3,48 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 295 (M + H)+.
Exemplo 12A, Passo 5: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 5, uma mistura de 6,7-bis (2- metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (2,28 g, 7,7 mmol) e POCI3 (10 mL) em tolueno (30 mL) , foi aquecida para 125 °C durante 5 horas, para produzir 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina como um sólido (2,212 g, 91%). 1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 8,86 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,34 (t, 4H) , 3,89 (t, 4H) , 3,50 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H); LC-MS (ESI)m/z 313 (M + H)+.
Exemplo 12B Passo 1: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 13B Passo 1, uma mistura de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia do Exemplo IA (0, 688g, 2,5 mmol), 4-cloro-6,7-bis (2- metoxietoxi)quinazolina do passo anterior (0,782 g, 2,5 mmol), e CS2CO3 (0, 977 g, 3 mmol) em isopropanol (15 mL) , foi aquecida a 70 °C durante 7 horas, para produzir 1 — {3 — [6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureia como sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,57 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,42 (s, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 6,97 (d 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,34 (m, 4H) , 3,77 (m, 4H) , 3,38 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
Exemplo 12B, Passo 2: O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 6B Passo 2, usando 1—{3— [6,7 — bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureia e solução 1,0 M de HCl/Et20 (2 eq.) em CH2CI2 e MeOH, para produzir hidrocloreto de 1—{3 — [6,7-bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureia como um sólido (1,169 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,71 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,37 (m, 4H) , 3,78 (m, 4H) , 3,37 (s, 3H) , 3,36 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 552 (M + H)+.
Preparação de hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3- il)-3-[3-(6,7-dietoxiquinazolin -4-iloxi)fenil]ureia
Exemplo 13
Exemplo 13A, Passo 1: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A Passo 1, uma mistura de etil 3,4-dihidroxibenzoato (5,465 g, 30 mmol), bromoetano (7,192 g, 66 mmol) e K2CO3 (9,122 g, 66 mmol) em DMF (50 mL) , foi aquecida a 50 °C durante 5 horas, para obter etil 3,4-dietoxibenzoato como sólido (6, 439 g, 90%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,65 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4.35 (q, 2H) , 4,15 (q, 4H) , 1,48 (m, 6H) , 1,38 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 239 (M + H)+.
Exemplo 13A, Passo 2: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A Passo 2, a uma solução de etil 3,4-dietoxibenzoato (6,43 g, 27 mmol) em AcOH (50 mL), adicionou-se gota a gota fumos de ácido nítrico (90%, 6,3 g) e a reação foi aquecida a 50 °C durante a noite, para obter etil 4,5-dietoxi-2-nitrobenzoato como um sólido (7,175 g, 94%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,44 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 4,37 (q, 2H) , 4,18 (m, 4H) , 1,50 (m, 6H) , 1.35 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+.
Exemplo 13A, Passo 3: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A Passo 3, uma mistura de etil 4,5-dietoxi-2-nitrobenzoato (7,17 g, 25,3 mmol) e Pd/C (10%, 0,7 g) em
EtOAc (150 mL) , foi agitada a 1 atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante a noite, para obter etil 2-amino-4,5-dietoxibenzoato como sólido (6,401 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,36 (s, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 5,60 (br, 2H) , 4,30 (q, 2H) , 4,05 (m, 4H) , 1,44 (t, 3H) , 1,38 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 254 (M + H)+.
Exemplo 13A, Passo 4: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 4, uma mistura de etil 2-amino-4,5-dietoxibenzoato (2,53 g, 10 mmol) e hidrocloreto de formamidina (0,966 g, 12 mmol) em formamida (10 mL), foi aquecida a 140 °C durante 5 horas, para obter 6,7- dietoxiquinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco (1,702 g, 73%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 10,49 (br, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,24 (m, 4H) , 1,54 (m, 6H); LC-MS (ESI)m/z 235 (M + H) + .
Exemplo 13A, Passo 5: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 5, uma mistura de 6,7-dietoxiquinazolin-4(3H)-ona (1,70 g, 7,3 mmol) e POCI3 (3 mL) em tolueno (10 mL) , foi aquecida a 120 °C durante 5 horas para obter 4-cloro-6,7-dietoxiquinazolina como um sólido (1,794 g, 98%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,88 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,3 9 (s, 1H) , 4,31 (m, 4H) , 1,58 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 253 (M + H)+.
Exemplo 13B, Passo 1: uma mistura de 1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia do Exemplo IA (0,137g, 0,5 mmol), 4-cloro-6,7-dietoxiquinazolina do passo anterior (0,126 g, 0,5 mmol), e CS2CO3 (0,326 g, 1 mmol) em isopropanol (6 mL), foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. A reação foi parada com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04, e concentrados em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc/hexano como eluente, para obter 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(6,7-dietoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,59 (s, 1H) , 9,03 (s, lH),8,56(s, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,26 (m 4H) , 1,43 (m, 6H) , 1,27 (s,9H).
Exemplo 13C: O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 6B, Passo 2, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(6,7-dietoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia e solução 1,0 M HCl/Et20 (2 eq.) em CH2CI2 e MeOH, para obter hidrocloreto de 1- (5-tert-butilisoxazol- 3-il)-3-[3-(6,7-dietoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia na forma de um sólido (0,053 g, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- dõ) δ 9,67 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,68 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,78 (br, 1H) , 4,28 (m, 4H) , 1,43 (m, 6H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 492(M+H) + . EXEMPLO 14
Preparação de hidrocloreto 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7,8-dihidro-l,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-iloxi)fenil]ureia
Exemplo 14A, Passo 1: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 1, uma mistura de etil 3,4-dihidroxibenzoato (5,465 g, 30 mmol), 1,2-dibromoetano (5, 636 g, 30 mmol) e K2CO3 (6,219 g, 45 mmol) em DMF (100 mL) , foi aquecida a 70 °C durante a noite. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 20-50% EtOAc/hexano como eluente, para obter etil 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato como um óleo (1,423 g, 23%). XH NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,58 (d, 1H) , 7,56 (dd, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 4,30 (m, 6H) , 1,37 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 209 (M + H)+.
Exemplo 14A Passo 2: de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A Passo 2, a uma solução de etil 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato (1,42 g, 6,8 mmol) e AC2O (3 mL) , em AcOH (15 mL) , adicionou-se gota a gota fumos de ácido nítrico (1 mL) . A reação foi aquecida a 50 °C durante 2 horas, para obter etil 7-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato como um sólido (1,720 g, 99%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 4,36 (m, 6H) , 1,33 (t,3H).
Exemplo 14A, Passo 3: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, passo 3, uma mistura de etil 7- nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato (1,72 g, 6,8 mmol) e Pd/C (10%, 0,2 g) em EtOAc (100 mL) , foi agitada em 1 atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante a noite, para obter etil 7-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato como um sólido (1,459 g, 96%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,41 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 5,41 (br, 2H),4,30 (m, 4H) , 4,19 (q, 2H) , 1,38 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 224 (M + H)+.
Exemplo 14A, Passo 4: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 4, uma mistura de etil 7-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato (1,45 g, 6,5 mmol) e hidrocloreto de formamidina (1,208 g, 15 mmol) em formamida (20 mL), foi aquecida a 130 °C durante 8 horas, para obter 7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4(3H)-ona como um sólido (1,114 g, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3 e gotas de DMSO-de) δ 11,80 (br, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,63 (s,lH), 7,13 (s, 1H) , 4,36 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 205 (M + H)+.
Exemplo 14A, Passo 5: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 5, uma mistura de 7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4(3H)-ona (1,114 g, 5,46 mmol) e POCI3 (10 mL) em tolueno (10 mL), foi aquecida a 125°C durante 5 horas para obter 4-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolina como um sólido (1,143 g, 94%). XH NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,90 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 4,46 (m, 4H) .
Exemplo 14B. De acordo com o procedimento descrito no
Exemplo 13B, Passo 1, uma mistura de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia do Exemplo IA (0,138g, 0,5 mmol), 4-cloro-7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3- g]quinazolina do passo anterior (0,111 g, 0,5 mmol), e CS2CO3 (0,326 g, 1 mmol) em isopropanol (7 mL), foi aquecida a 70 °C durante 13 horas, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ9,3 (br, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,60(m, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H),6,02(s, 1H), 4,41 (m, 4H), 1,30 (s,9H).
Exemplo 14C. De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6B, Passo 2, a uma solução de 1- (5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-iloxi)fenil]ureia em CH2CI2 e MeOH, foi adicionada uma solução 1,0 M HCl/Et20 para obter hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7, 8-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-iloxi)fenil]ureia na forma de um sólido (0,086 g, 35%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,67 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (t, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,43 (br, 1H) , 4,47 (m, 4H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 462 (M + H)+. EXEMPLO 15
Preparação de hidrocloreto de 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-[7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]feniljureia
Exemplo 15A, Passo 1: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 1, uma mistura de metil 3-hidroxi-4-metoxibenzoato (5,00 g, 27,4 mmol), l-bromo-2-metoxietano (4,96 g, 35,7 mmol), e K2CO3 (4,6 g, 32,9 mmol) em DMF (20 mL), foi aquecida a 90 °C durante a noite, para obter metil 4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)benzoato como um sólido (5,6 g, 85%). χΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,60 (dd, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 4,12 (m, 2H) , 3,84(s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,67 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) .
Exemplo 15A, Passo 2. De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 2, a uma solução de metil 4-metoxi-3-(2-metoxietoxi) benzoato (5,6 g, 23,3 mmol) e AC2O (12 mL) em AcOH (60 mL) , adicionou-se gota a gota fumos de ácido nítrico (90%, 4 mL) . A reação foi aquecida a 50 °C durante 3 horas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0-15% EtOAc/hexano como eluente, para obter metil 4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato como um sólido (3,67 g, 56%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,64 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,26 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,68 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) .
Exemplo 15A, Passo 3. De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 3, uma mistura de metil 4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato (3,67 g, 12,9 mmol) e Pd/C (10%, 0,4 g) em EtOAc (60 mL), foi agitada a 1 atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante a noite, para obter metil 2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)benzoato como um sólido (3,05 g, 93%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,15 (s, 1H) , 6,46 (s, 2H) , 6,36 (s, 1H),3,91 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).
Exemplo 15A, Passo 4. De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 4, uma mistura de metil 2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)benzoato (3,05 g, 11,9 mmol) e AcOH (5,4 mL) em formamida (15,25 mL) , foi aquecida a 140 °C durante a noite, para obter 7-metoxi-6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona como um sólido (2,07 g, 69%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,0 (br, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,91 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 3,32 (s, 3H).
Exemplo 15A, Passo 5. De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6A, Passo 5, uma mistura de 7-metoxi-6- (2- metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (0,6 g, 2,4 mmol) e POCI3 (1 mL) em tolueno (10 mL), foi aquecida a 125 °C durante 2 horas, para obter 4-cloro-7-metoxi-6-(2- metoxietoxi)quinazolina como sólido (0,445 g, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,88 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 4,33 (t, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,77 (t, 2H) , 3,33 (s, 3H) .
Exemplo 15B. De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 50, uma mistura de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3-hidroxifenil) ureia (0,201 g, 0,73 mmol) do Exemplo 1A, 4-cloro-7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina (0,195 g, 0,73 mmol) do passo anterior, e CS2CO3 (0,261 g, 0,8 mmol) em isopropanol (10 mL) , foi aquecida a 70 °C durante 7 horas, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]feniljureia como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,13 (br e s, 2H) , 8,61 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,31 (m, 3H) , 6,97 (dd, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 4,34 (t, 2H) , 4,11 (s, 3H) , 3,89 (t, 2H) , 3,49 (s, 3H) , 1,30 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
Exemplo 15C. O composto do titulo foi preparado tal como descrito no Exemplo 6B, Passo 2, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-metoxi-6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenilJureia e solução 1,0 M HC1 em Et2<0 (1 mL) em CH2CI2 e MeOH, para obter hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia como um sólido (0,211 g, 53%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,68 (s, 1H) , 9,33 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,36 (br, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+. EXEMPLO 16
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6- (2 - (piperidin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iloxi) fenil) ureia
Exemplo 16A, Passo 1: A DMF (40 mL), foi adicionado carbonato de potássio (9,1 g, 65,9 mmol), e metil 3- hidroxi-4-metoxibenzoato (10,0 g, 54,9 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente; 1-bromo-2-cloroetano (11,0 g, 54,9 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 60 °C durante a noite, altura em que se adicionou excesso de l-bromo-2-cloroetano (5,5 g, 38,4 mmol), e o aquecimento continuou durante 8 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O, filtrada, e o sólido lavado com EtOAc, para produzir metil 3-(2-cloroetoxi)-4-metoxibenzoato (4,04 g, 16,6 mmol, 30%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,63 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 4,29 (t, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) ra/z 245 (M + H) + .
Exemplo 16A, Passo 2: A ácido acético (42 mL) e anidrido acético (8,5 mL) , adicionou-se metil 3-(2-cloroetoxi)-4-metoxibenzoato (4,0 g, 16,3 mmol) seguido de ácido nítrico a 70% (2,8 mL) , e a mistura foi aquecida a 50°C durante 1 hora. A mistura foi colocada em H2O, filtrada, e lavada com H2O, para produzir metil 5-(2-cloroetoxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato (4,08 g, 14,1 mmol, 86%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,67 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,43 (t, 2H) , 3,99 (t, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) .
Exemplo 16A, Passo 3: A metil 5-(2-cloroetoxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato (4,07 g, 14,1 mmol) em árgon, adicionou-se 10% de paládio em carbono e em EtOAc (150 mL) e MeOH (50 mL) . O frasco foi passado com H2 (g) e agitado em H2 (1 atm) durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada in vacuo para produzir metil 2-amino- 5-(2-cloroetoxi)-4-metoxibenzoato (3,61 g, 13,9 mmol, 99%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,20 (s, 1H) , 6,52 (br s, 2H) , 6,38 (s, 1H) , 4,07 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 260 (M + H)+.
Exemplo 16A, Passo 4: A uma solução de metil 2-amino-5-(2-cloroetoxi)-4-metoxibenzoato (3,61 g, 13,9 mmol) em etanol, adicionou-se hidrocloreto de formamidina e a mistura foi aquecida num tubo fechado a 130°C durante a noite. A reação foi arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada para produzir 6- (2-cloroetoxi)-4-hidroxi-7-metoxiquinazolina (3,05 g, 12,0 mmol, 86%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,09 (brs, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 4,36
(t, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,92 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 255 (M + H) + .
Exemplo 16B: O intermediário 6- (2-cloroetoxi)-4-hidroxi-7- metoxiquinazolina do passo anterior (5,0 g, 19,6 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4A passo 2 para produzir 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina (4,3 g, 15,8 mmol, 80%). LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H)+.
Exemplo 16C: A uma lama de carbonato de césio em THF, adicionou-se 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3- hidroxifenil) ureia do Exemplo 1A (2,02 g, 7,3 mmol) . Após agitação durante cerca de 15 minutos à temperatura ambiente, o intermediário cloreto (2,0 g, 7,3 mmol) do passo anterior foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e solução salina, seca em MgSCb, filtrada e concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (10-50%
EtOAc/hexanos) para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3- (6- (2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (2,15 g, 4,2 mmol, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,61 (s, 2H) , 7,48 - 7,37 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,53 - 4,47 (m, 2H), 4,12 - 4,00 (m, 5H), 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 512(M + H)+.
Exemplo 16D. 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2- cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (200 mg, 0,39 mmol) do passo anterior foi tratada com piperidina (0,116 mL, 1,17 mmol), iodeto de tetrabutilamónio (0,39 mmol) e N,N'-diisopropiletilamina (0,78 mmol) em N,N'-dimetilformamida. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 56h e arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionou-se água e o sólido foi filtrado e seco. O sólido cru foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo) e o sólido obtido foi triturado com água (10 mL) e gotas de metanol, depois filtrado e seco em vácuo elevado para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6- (2-(piperidin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (29 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,80 (brs, 1H) , 9,10 (brs, 1H) ,
8,55 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,26-4,30 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2,72-2,76 (m, 2H) , 2,40-2,50 (m, 4H) , 1,48-1,52 (m, 4H) , 1,37-1,39 (m, 2H), 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 561 (M + H)+. EXEMPLO 17
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (m, 2H) , 1,61-1,65 (m, 2H) , 1,27 (s,9H), 1,00-1,15 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+. 1 (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (200 mg, 0,39 mmol) do Exemplo 16C foi reagido com 4-piperidinametanol (135 mg, 1,17 mmol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 16D, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3 - (6- (2 - (4-(hidroximetil)piperidin-l-il)etoxi) - 7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (36 mg, 16%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (brs, 1H) , 9,10 (brs, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,37-7,43 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,20-4,50 (m, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,23 (m, 2H) , 2, 96-3, 00 (m, 2H) , 2,74-2,78 (m, 2H) , 2,01-2,05
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)ureia EXEMPLO 18 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (200 mg, 0,39 mmol) do Exemplo 16C foi reagido com N-metilpiperazina (0,130 mL, 1,17 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 16D, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (18 mg, 8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,25 (m, lH),6,96(m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,26-4,30 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2,75-2,79 (m, 2H) , 2,20-2,50 (m, 8H) , 2,13 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 576 (M + H) + . EXEMPLO 19
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Preparado a partir de - (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (200 mg, 0,39 mmol) do Exemplo 16C (200 mg, 0,39 mmol) e 1-(2-hidroxietil)piperazina (0,144 mL, 1,17 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 16D, para obter 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) ureia como um sólido incolor (28 mg, 12%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (brs, 1H) , 9,01 (brs, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,26-4,35 (m, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,40-3,50 (m, 2H) , 2,75-2,79 (m, 2H) , 2,30-2,50 (m, 9H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H) + . EXEMPLO 20
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- metoxi-6- (2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Preparado a de partir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (200 mg, 0,39 mmol) do Exemplo 16C (200 mg, 0,39 mmol) e morfolina (0,102 mL, 1,17 mmol), de acordo com o procedimento para o Exemplo 16D, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2- morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (28 mg, 13%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,60 (brs, 1H) , 9,08 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,58-7,65 (m, 2H) , 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,30-4,32 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,60-3,62 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 2,49-2,52 (m, 4H) , 1.27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 563 (M + H)+. EXEMPLO 21
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- metoxi-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)urea
Exemplo 21 A, Passo 1: A DMF (80 mL), adicionou-se carbonato de potássio (5,7 g, 41,1 mmol) e metil 3-hidroxi-4-metoxibenzoato (5,0 g, 27,4 mmol). A mistura foi arrefecida para 0°C e adicionou-se, gota a gota, 1-bromo-3-cloropropano (8,64 g, 57,9 mmol) em DMF (10 mL) durante 30 minutos. A mistura foi deixada a aquecer para a t.a. durante a noite. Após remoção da maior parte do DMF in vacuo, o óleo restante foi diluído com H2O e filtrado para produzir metil 3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato (6,65 g, 25,8 mmol, 94%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,61 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 4,12 (t, 2H) , 3,85 (s,
3H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 2,23 -2,15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 259 (M + H) + .
Exemplo 21A, Passo 2: Metil 3-(3-cloropropoxi)-4- metoxibenzoato (6,65 g, 25,7 mmol) foi reagido com ácido nítrico tal como descrito no Exemplo 16A Passo 2 para produzir metil 5-(3-cloropropoxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato (6,70 g, 22,1 mmol, 86%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,65 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 4,26 (t, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H), 3,76 (t,2H), 2,26 -2,18 (m, 2H).
Exemplo 21A, Passo 3: Metil 5-(3-cloropropoxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato (6,70 g, 22,1 mmol) em EtOAc (100 mL) foi reagido com H2 na presença de 10% paládio em carbono da forma descrita no Exemplo 16A Passo 3, para produzir metil 2-amino-5-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato (6,0 g, 22,0 mmol, 99%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,18 (s, 1H), 6,49 (brs, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 3,93 (t, 2H) , 3,82 - 3,71 (m, 8H) , 2,14 - 2,06 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+. Exemplo 21A, Passo 4: Metil 2-amino-5-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato (6,0 g, 21,9 mmol) em EtOAc foi reagido com hidrocloreto de formamidina da forma descrita no Exemplo 16A Passo 4, para produzir 6- (3-cloropropoxi)-4-hidroxi-7-metoxiquinazolina (4,48 g, 16,7 mmol, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,10 (brs, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,81 (t, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z269 (M + H)+. Exemplo 21A, Passo 5: O intermediário 6-(3-cloropropoxi)-4-hidroxi-7-metoxiquinazolina (3,5 g, 13,0 mmol) foi reagido com POCI3 da forma descrita no Exemplo 4A Passo 2, para produzir 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7- metoxiquinazolina (3,2 g, 11,2 mmol, 86%) . LC-MS (ESI) m/z 287 (M + H)+.
Exemplo 21B: 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3- hidroxifenil) ureia do Exemplo 1A (1,92 g, 6,97 mmol) e 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiguinazolina do passo anterior (2,0 g, 6,97 mmol) foram reagidos da forma descrita no Exemplo 16C , para produzir 1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (2,00 g, 3,8 mmol, 55%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,56 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,27 (t, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,82 (t, 2H) , 2,30 - 2,24 (m, 2H), 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 526 (M + H)+.
Exemplo 21C: Num frasco de reação fechado, dissolveu-se 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (200 mg, 0,38 mmol) em 3 mL de DMF anidro; a esta solução adicionou-se iodeto de tetrabutilamónio (140 mg, 0,38 mmol), seguido de N-metilpiperazina (0,127 mL, 1,14 mmol) e a reação foi aquecida para 60°C durante 56 horas. Ao fim deste tempo, adicionou-se 10 mL de água e o sólido resultante foi removido por filtração. O sólido foi purificado por HPLC de fase reversa, usando uma coluna de fase reversa de fenil-hexilo com um gradiente de 30-50% ACN/H2O durante 60 minutos. O pico apropriado foi concentrado, tornado básico com bicarbonato de sódio saturado, e extraído duas vezes com etilacetato. Os extratos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6- (3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido pesando 15,75 mg. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,2 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2,5-2,2 (m, 9H) , 2,11 (s, 3H) , 1,99 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 590 (M+H)+. EXEMPLO 22
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- metoxi-6- (3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Da forma descrita no Exemplo 21C, 1- (5-tert-butilisoxazol- 3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi) fenil) ureia (200 mg, 0,38 mmol) do Exemplo 21B foi reagido com morfolina (99 yL, 1,14 mmol), diisopropiletil amina (199 pL, 1,14 mmol), e iodeto de tetrabutilamónio (140 mg, 0,38 mmol) . Após aquecimento a 60 °C durante a noite, a reação foi arrefecida para a temperatura ambiente, e adicionou-se 10 mL de água. O precipitado foi recolhido por filtração e purificado por HPLC numa coluna de fase reversa de fenil-hexilo, eluindo com um gradiente de acetonitrilo/água 35-55%, ao longo de 60 minutos. O pico principal foi recolhido, neutralizado para pH-8 com bicarbonato de sódio saturado e extraído duas vezes com etilacetato. Os extratos foram combinados, secos com sulfato de magnésio e concentrados para um sólido. O sólido foi triturado com 20:1 metanol água, e o sólido foi removido por filtração e seco, para produzir 72 mg do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,57 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,5-2,35 (m, 6H) , 1,97 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+. EXEMPLO 23
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi- 6-(3-(piperidin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia 0 composto do título foi preparado usando o procedimento do Exemplo 21C, substituindo piperidina (0,113 mL, 1,14 mmol) pela N-metilpiperazina. O composto do título (38,76 mg) foi isolado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,23 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 2.4-2,2 (m, 6H) , 2,0 (m, 2H) , l,5(m, 4H) , 1,3 (m, 11H). LC-MS (ESI) m/z 575 (M+H)+. EXEMPLO 24
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin- 4-iloxi)fenil)ureia O composto foi preparado usando o procedimento para o Exemplo 21C, substituindo 4-piperidinametanol (131 mg, 1,14 mmol) pela N-metilpiperazina. A purificação foi realizada em condições idênticas. O composto do título (27,3 mg) foi isolado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,2 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , 2,1-1,8 (m, 4H) , 1,6 (m, 2H) , 1,3 (s, 9H), 1,2 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 605 (M+H)+.
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi- 6-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)ureia
Exemplo 25 0 composto do título foi preparado usando o procedimento do Exemplo 21C, substituindo 1-metilsulfonilpiperazina (182 mg, 1,14 mmol) pela N-metilpiperazina. A purificação foi realizada em condições idênticas. 0 composto do título (52,69 mg) foi isolado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,7 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,37 (m, 2H) , 7,23 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,23 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,10 (m, 4H) , 2,82 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 654 (M+H)+.
Exemplo 26
Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-( 6-[ 3-(1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi)-fenil)-urea O intermediário 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3- ( 6- (Ιοί or opropoxi )-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (200 mg, 0,38 mmol) do Exemplo 21B foi tratado com tiomorfolina-1,1-dióxido (154 mg, 1,14 mmol), iodeto de tetrabutilamónio (140 mg, 0,38 mmol) e N,N'- diisopropiletilamina (135 yL, 0,76 mmol) em N,N'-dimetilformamida (2 mL). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 56 horas, e arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionou-se água e o sólido foi filtrado e seco. O sólido cru foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo Phenomenex), e o sólido obtido foi triturado com água e gotas de metanol, depois filtrado e seco em vácuo elevado, para produzir 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{6 —[3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia (46, 40 mg, 20%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,62 (bs, 1H) , 9,04 (bs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 7,40-7,37 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,25-4,21 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,34 (bs, 4H) , 2,93 (bs, 4H) , 2, 68-2, 64 (m, 2H) , 1, 99-1, 96 (m, 2H), 1,18 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 625 (M + H)+.
Exemplo 27
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- metoxi-7- (3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 27A Passo 1: A uma solução de metiléster de ácido 4-(3-cloro-propoxi)-3-metoxi-benzóico (12 g, 65,8 mmol) e carbonato de potássio (36,3 g, 263 mmol) em DMF (100 mL), adicionou-se l-bromo-3-cloro-propano (32,5 mL, 329 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. O fim da reação foi monitorizado por TLC. A mistura de reação foi diluída com etilacetato e a camada de etilacetato foi lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para obter metiléster de ácido 4-(3-cloropropoxi)-3-metoxi-benzóico (15 g, 88%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,65 (d, 1H) , 7,52 (s, lH),6,88(d, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,90 (s, 6H) , 3,75 (t, 2H) , 2,30 (q, 2H) .
Exemplo 27A, Passo 2: O intermediário do Passo 1 (26,4 g, 102 mmol) foi colocado em ácido acético (185 mL), e anidrido acético (15 mL) foi adicionado. A solução foi arrefecida para 0 °C e adicionou-se ácido nítrico a 90% (15 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 10-15 minutos à temperatura ambiente, depois aquecida a 50 °C durante 3 horas. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. A mistura de reação foi arrefecida e diluída com etilacetato. A camada de etilacetato foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, e concentrada para produzir o composto puro metiléster de ácido 4-(3-cloro-propoxi)-5-metoxi-2-nitro-benzóico (29,14 g, 94%) como sólido amarelo. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,68 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 4,24 (t, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,77 (t, 2H), 2,21 (q, 2H).
Exemplo 27A, Passo 3: A uma solução do intermediário do
Passo 2 (29,14 g, 95,8 mmol) em etilacetato: metanol (3:1, 1L), foi adicionado 10% Pd/C (3g). A mistura foi agitada em H.2 durante 12 horas. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. A mistura de reação foi filtrada usando um filtro celite e lavada com excesso de etilacetato. O filtrado foi evaporado até secar, para produzir o metiléster de ácido 2-amino-4-(3-cloro-propoxi)-5-metoxi-benzóico puro (24,2g, 94%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,13 (s, 1H) , 6,43 (s, 2H) , 6,39 (s, 1H) , 4,04 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H), 3,74 s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), LC-MS (ESI)m/z 274 (M+H)+.
Exemplo 27A, Passo 4: A uma solução do intermediário do
Passo 3 (4,2 g, 15,35 mmol) em etanol, adicionou-se hidrocloreto de formamidina (2,97 g, 36,96 mmol). A mistura foi aquecida a 140 °C num tubo fechado durante 12 horas. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. O precipitado formado foi filtrado e lavado com etanol, e seco para obter 0 composto puro 7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4- 01 (2,32 g, 56%) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,93 (brs, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (t,2H), 2,23 (t, 2H), LC-MS (ESI)m/z 269 (M+H)+.
Exemplo 27A, passo 5: A uma solução do intermediário do
Passo 4 (3,00 g, 11,16 mmol) em tolueno (30 mL) num vaso de
pressão, adicionou-se oxicloreto fosforoso (8 mL) . A mistura foi aquecida a 125 °C durante 5 horas. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. A mistura foi concentrada até secagem, e adicionou-se excesso de etilacetato. A solução foi lavada com água e solução salina, e foi seca (Na2S04) , e concentrada para produzir o composto puro 4-cloro-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolina (2,51 g, 78 %) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 8,85 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,35 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,75 (t, 2H) , 2,25 (q, 2H) . LC- MS (ESI)m/z 287 (M+H)+.
Exemplo 27B: A uma solução de (1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-hidroxi-fenil)-ureia, 300 mg, 1, 089 mmol) do Exemplo IA e (4-cloro-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolina (343,96 mg, 1,119 mmol), do passo anterior em THF, adicionou-se CS2CO3 (532,2 mg, 1,63 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 12 horas. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. A mistura de reação foi diluída com etilacetato, e a camada de etilacetato foi lavada com água e solução salina sucessivamente. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada até secagem. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna para produzir o composto puro 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia, (310 mg, 61 %) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,55 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,35 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,85 (2, 2H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 526 (M+H)+.
Exemplo 27C: Num reator fechado dissolveu-se (1-(5-tert- butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia do passo anterior (300 mg, 0,57 mmol), em 10 mL de DMF seco. A esta solução, adicionou-se diisopropiletilamina (220 mg, 1,7 mmol), iodeto de tetrabutilamónio (210 mg, 0,57 mmol), e morfolina (149 mg, 1,7 mmol) . A reação foi aquecida a 60 °C durante 48 horas. A solução foi depois colocada em 100 mL de água e extraída três vezes com etilacetato; os extratos foram combinados, lavados com solução salina, secos com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados. 0 óleo resultante foi purificado usando cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano 1-12% ao longo de 18 volumes de coluna. 0 pico apropriado foi concentrado, depois dissolvido em 13 mL de diclorometano. A isto adicionou-se 3 mL de HC1 1M em éter, e a solução foi concentrada para um sólido. 0 sólido foi dissolvido numa quantidade mínima de metanol e o sal precipitado pela adição de éter. 0 precipitado resultante foi recolhido por vácuo para produzir o composto do título (264 mg) . 1H NMR (300 MHz,DMSO-de) δ 10,7 (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,5-7,3 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,36 (m, 2H) , 4,04 (s, 6H) , 3,54 (m, 4H) , 3,30 (m, 3H) , 3,2 (m, 2H) , 2,3 (m, 3H) , 1,30 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 577 (M+H).
Exemplo 28
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A uma solução de (1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia (225 mg, 0,427 mmol) do Exemplo 27B em DMF (3 mL) , adicionou-se N-metilpiperazina (0,142 mL, 1,281 mmol) seguido de diisopropil etilamina (0,223 mL, 1,281 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (157,72 mg, 0,427 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 15 horas. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (usando uma coluna de fase reversa de hexil-fenilo, eluída com um gradiente de solvente A = 0,05% HOAc/fhO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN). As frações apropriadas foram concentradas seguindo-se trituração com éter, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (46 mg, 18%) como sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,68 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,55-2,30 (m, 10H), 2,15 (s, 3H) , 1,98 (m,2H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 590 (M+H)+.
Exemplo 29
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Da forma descrita no Exemplo 28, o (1-(5-tert-butil- isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia (225 mg, 0,427 mmol) do Exemplo 27B foi reagido com piperidin-4-il-metanol (147 mg, 1,281 mmol) para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (86 mg, 33%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,60 (s, 1H) , 9,05(s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 4,22 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,22 (m, 2H) , 2,80 (d, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,10-1,85 (m, 4H) , 1,65 (d, 2H) , 1,30 (s, 10H), 1,15 (m 2H); LC-MS (ESI)m/z 605 (M+H)+.
Exemplo 30
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A uma solução de (1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia do Exemplo 27B (225 mg, 0,427 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se 2-piperazin-l-il-etanol (0,157 mL, 1,281 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,223 mL, 1,281 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (157,72 mg, 0,427 mmol). A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (usando uma coluna de fase reversa de fenilhexilo, eluída com gradiente de solvente A= 0,05% HOAc/fLO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3- (7-(3- (4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (68 mg, 26%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (brs, 2H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,20 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 2,50-2,25 (m, 12H) , 2,00 (m, 2H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z620 (M+H)+.
Exemplo 31
Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{7-[3-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-propoxi1-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi)-fenil)-ureia
Da forma descrita no Exemplo 28, reagiu-se (1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia (225 mg, 0,427 mmol) do Exemplo 27B com pirrolidin-3-ol (0,103 mL, 1,281 mmol) para produzir 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{7-[3-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-propoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia (16 mg, 4%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,70 (brs, 1H) , 4,25 (m, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 2,80-2,30 (m, 6H) , 1,95 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 32
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- metoxi-7-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Da forma descrita no Exemplo 30, reagiu-se (1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia do Exemplo 27B (225 mg, 0,427 mmol) com 1-metanossulfonil-piperazina (140,2 mg, 0,854 mmol), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)- 3- (3-(6-metoxi-7-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1- il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (51 mg, 18%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,70 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,15 (m, 5H) , 2,88 (s, 4H) , 2,55 (m, 4H) , 2,00 (m, 2H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 654 (M+H)+.
Exemplo 33
Preparação de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(3-hvdroxipirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin- 4- iloxi)fenil)ureia
Uma solução agitada de (1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia do Exemplo 27B (102 mg, 0,194 mmol), (S)— 3 — pirrolidinol (51 mg, 0,582 mmol), N,N-diisopropil-etilamina (75 mg, 0,582 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (71 mg, 0,194 mmol) em N,IV-dimetilformamida seca (5 mL) , foi aquecida a 60 °C durante 20 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre água (50 mL) e etilacetato (50 mL) , e a camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (50 mL) , seca (MgSCb) e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (usando uma coluna de fase reversa de fenil-hexilo, eluída com um gradiente de solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN e solvente A = 0,05% HOAC/H2O) . As frações combinadas foram lavadas com NaHCCb aquoso saturado e a camada aquosa foi extraída com uma mistura de 20% de metanol em diclorometano (2x50 mL) . A concentração em pressão reduzida produziu (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (16 mg, 14%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (brs, 1H) , 7,68 (brs, 1H) , 7,52-7,55 (m, 2H) , 7,26-7,35 (m, 4H) , 6,95 (m, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 4,34-4,40 (m, 3H) , 4,04 (s, 3H) , 3, 00-3,20 (m, 2H) , 2,84 (m, 1H) , 2,67-2,68 (m, 2H) , 2.50 (m, 1H) , 2,10-2,30 (m, 3H) , 1,80 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H), 1,26 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H)+.
Exemplo 34
Preparação de (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia (210 mg, 0,4 mmol) do Exemplo 27B foi tratado com (R) - ( + )-3-pirrolidinol (65 pL, 0,8 mmol) , iodeto de tetrabutilamónio (148 mg, 0,4 mmol) e N,N'-diisopropiletilamina (69 pL, 0,4 mmol) em N,N'-dimetilformamida (4 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 5h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionou-se água (4 mL) e o sólido precipitado foi filtrado e seco. O resíduo sólido foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo) . O sólido obtido foi triturado com água para produzir (R)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (37,76 mg, 16%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58-7,56 (m, 2H) , 7,40-7,38 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,70 (s, 1H) , 4,31-4,20 (m, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,32 (s, 1H) , 2,81-2,69 (m, 2H) , 2,40-2,19 (m, 3H) , 2,10-1,98 (m, 3H) , 1,67-1,4 (m, 1H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H) + .
Exemplo 35
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- metoxi-7 - (2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 35A, Passo 1: A uma solução de metiléster de ácido 4-hidroxi-3-metoxi-benzóico (10 g, 54,8 mmol) e carbonato de potássio (22,75 g, 164,4 mmol) em DMF (100 mL), adicionou-se l-bromo-2-cloro-etano (22,7 mL, 274 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 3h e monitorizada por TLC. A mistura de reação foi diluída com etilacetato e a camada de etilacetato lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para obter metiléster de ácido 4-(2-cloro-etoxi)-3-metoxi-benzóico (13,1 g, 97%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCIs) δ 7,65 (d, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 4,35 (t, 2H), 3,90 (m, 8H).
Exemplo 35A Passo 2: O intermediário metiléster de ácido 4-(2-cloro-etoxi)-3-metoxi-benzóico (2,7 g, 11,03 mmol) foi colocado em ácido acético (30 mL) , e anidrido acético (6 mL) foi adicionado. A solução foi arrefecida para 0 °C e adicionou-se ácido nítrico 90% (2 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 10-15 minutos à temperatura ambiente, depois aquecida a 50 °C durante 2h. O fim da reação foi monitorizado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida e colocada em gelo esmagado. 0 precipitado formado foi filtrado e seco para obter metiléster de ácido 4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-2-nitro-benzóico puro (2,73 g, 85%) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 7,70 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 4,42 (t, 2H) , 4,10-3,90 (m, 5H), 3,80 (m, 3H).
Exemplo 35A Passo 3: A uma solução de metiléster de ácido 4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-2-nitro-benzóico (2,7 g, 9,32 mmol) em etilacetato (30 mL) , adicionou-se Pd/C 10% (405 mg), e a mistura foi agitada em H2 durante 12 horas. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. A mistura de reação foi filtrada usando um filtro celite e foi lavada com excesso de etilacetato, e evaporada até secagem, para obter o metiléster de ácido 2-amino-4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-benzóico puro (2,40g, 99%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,15 (s, 1H) , 6,40 (s, 2H) , 6,35 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,70 s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , LC-MS (ESI) m/z 260 (M+H)+.
Exemplo 35A Passo 4: A uma solução de metiléster de ácido 2-amino-4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-benzóico (2,4 g, 9,24 mmol) em etanol, adicionou-se hidrocloreto de formamidina (2,97 g, 36,96 mmol). A mistura foi aquecida a 130°C num tubo fechado durante 8 h. O precipitado formado foi filtrado e lavado com etanol, e seco para obter o composto puro 7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ol (2,25 g, 96%) como um sólido branco sujo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H) , 7,45 (s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 4,40 (t, 2H) , 4,00 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), LC-MS (ESI) m/z 255 (M+H)+. Exemplo 35A, Passo 5: A uma solução de 4-cloro-7-(2-cloro-etoxi )- 6-metoxi-quinazolina (3,00 g, 11,77 mmol) em tolueno (25 mL) num vaso sob pressão, adicionou-se oxicloreto fosforoso (5 mL) e a mistura foi aquecida para 125°C durante 5h. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. A mistura foi evaporada até secar, depois adicionou-se excesso de etilacetato. A solução foi lavada com água e solução salina, e seca (Na2S04) , depois concentrada para obter o composto puro 4-cloro-7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolina (2,5 g, 78 %) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,88 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,35
(s, 1H) , 4,50 (t, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) . LC-MS (ESI) m/z 273 (M+H)+.
Exemplo 35B: A uma solução de (1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-hidroxi-fenil)-ureia, 300,13 mg, 1, 098 mmol) do Exemplo IA e (4-cloro-7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolina do passo anterior (300 mg, 1,098 mmol) em THF, adicionou-se CS2CO3 (532,7 mg, 1,64 mmol), e a mistura foi aquecida a 50°C durante 12 h. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. A mistura de reação foi diluída com etilacetato e a solução foi lavada com água e solução salina sucessivamente. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada até secagem, para obter o composto puro 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia (525 mg, 93%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,50 (m, 2H) , 4.00 (m, 5H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 512 (M+H)+.
Exemplo 35C: A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3- il)— 3 —{3 — [7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia do Exemplo 35B (225 mg, 0,439 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se morfolina (114,86 mg, 1,318 mmol) seguido de diisopropiletilamina (0,229 mL, 1,318 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (162,3 mg, 0,439 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 3 dias. A formação de produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo phenomenex, eluída com gradiente de solvente A = 0,05% HOAC/H2O e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN) para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-
iloxi) fenil) ureia (51 mg, 21%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7, 60-7,35 (m, 4H) , 7,25 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) ,
6,45 (s, 1H) , 4,32 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,85 (m, 2H) , 2, 65-2,45 (m, 4H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI)m/z563(M+H)+.
Exemplo 36
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil)-ureia do Exemplo 35B (225 mg, 0,439 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se N-metilpiperazina (0,146 mL, 1,317 mmol), seguido de diisopropil etilamina (0,229 mL, 1,317 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (162,15 mg, 0,439 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 2 dias. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo phenomenex, eluida com gradiente de solvente A = 0,05% HOAc/fLO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN) para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3-(6-metoxi-7-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) ureia (21 mg, 8%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 9,32 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 2,82-2,25 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z 576 (M+H)+.
Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{7-[2-(4- hidroximetil-piperidin-l-il)-etoxi]-6-metoxi-quinazolin-4- iloxil-fenil]-ureia
Exemplo 37 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia do Exemplo 35B (225 mg, 0,427 mmol) e piperidin-4-il-metanol (0,103 mL, 1,281 mmol) foram reagidos da forma descrita no Exemplo 36, para produzir 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{7-[2-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-etoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia (41 mg, 16%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,45 (brs, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,65 (d, 2H) , 1,25 (s, 10H), 1.15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M+H)+.
Exemplo 38
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia 1 (5-tert-butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia do Exemplo 35B (225 mg, 0,427 mmol) e 2-piperazin-l-il-etanol (0,161 mL, 1,317 mmol) foram reagidos da mesma forma que descrito no Exemplo 36. 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (33 mg, 13%) foi isolada como sólido branco. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (brs, 1H) , 9,25 (brs, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,55 (s, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,30 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,85-2,30 (m, 12H) , 1,25 (m, 9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M+H)+.
Exemplo 39
Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-(7-[2-(1,l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia do Exemplo 35B (225 mg, 0,439 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se tiomorfolina-1,1-dióxido (178 mg, 1,317 mmol) seguido de diisopropiletilamina (0,229 mL, 1,317 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (162,15 mg, 0,439 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 5 dias. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC (usando uma coluna de fase reversa de fenil-hexilo, eluida com gradiente de solvente A = 0,05% HOAc/tLO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN) para obter 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{7-[2-(1,l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia (29 mg, 11%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,80-9,15 (brs, 2H) , 8,52 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3,95 (s,
3H) , 3,20-3, 00 (m, 8H) , 2,60 (m, 2H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 611 (M+H)+.
Exemplo 40
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 40A, Passo 1: A 5-hidroxi-2-nitrobenzaldeido (1,0 g , 6,0 mmol) em 2,5 M NaOH(aq) (10 mL) a 100°C, adicionou-se H2O2 35% (12 mL) gota a gota durante 10 minutos e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. A solução foi acidificada com H2SO4 10%, extraída com EtOAc (2 x 100 mL) , e as camadas orgânicas combinadas lavadas com H2O e solução salina, secas em MgSCA, filtradas e concentradas in vacuo para produzir ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzóico (1,03 g, 5,63 mmol, 94%) . LC-MS (ESI) m/z 182 (M - H)+.
Exemplo 40A, Passo 2: A MeOH (125 mL) , adicionou-se ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzóico (1,02 g, 5,6 mmol), seguido da adição, gota a gota de cloreto de tionilo (~4 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante a noite. A solução foi arrefecida para a temperatura ambiente, concentrada in vacuo, novamente concentrada duas vezes a partir de MeOH, dissolvida em EtOAc, lavada com H2O e solução salina, seca em MgS04, filtrada, e concentrada in vacuo, para produzir metil 5-hidroxi-2-nitrobenzoato (1,09 g, 5,5 mmol, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,38 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 3,82 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 196 (M - H)+.
Exemplo 40A Passo 3: A metil 5-hidroxi-2-nitrobenzoato (1,08 g, 5,5 mmol) em DMF (50 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,52 g, 11 mmol) seguido de 1-bromo-2-metoxietano (1,55 mL, 16,4 mmol) e a mistura aquecida a 60°C durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com H2O, extraída com EtOAc, e a camada orgânica lavada com H2O e solução salina, seca em MgS04, filtrada, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia em coluna (12-100% EtOAc/hexanos), para produzir metil 5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato (1,08 g, 4,2 mmol, 77%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,13 (d, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 4,29
(dd, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (dd, 2H), 3,31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 256 (M + H)+.
Exemplo 40A, Passo 4: A metil 5-(2-metoxietoxi)-2- nitrobenzoato (1,08 g, 4,2 mmol) em árgon, adicionou-se 10% paládio em carbono e MeOH (20 mL). O frasco foi passado por H2 (g) e agitado em H2 (1 atm) durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada in vacuo para produzir metil 2-amino-5-(2-metoxietoxi)benzoato (964 mg, 4,2 mmol, 100%). LC-MS (ESI) m/z 226 (M + H) + .
Exemplo 40A, Passo 5: A metil 2-amino-5-(2- metoxietoxi)benzoato (964 mg, 4,2 mmol) em EtOH absoluto (25 mL), adicionou-se hidrocloreto de formamidina (1,4 g, 17,2 mmol), e a mistura foi aquecida num tubo fechado a 130°C durante a noite. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada para produzir 4-hidroxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina (871 mg, 4,0 mmol, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,42 (br s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,50 d, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 4,21 (dd, 2H) , 3,70 (dd, 2H), 3,32 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 221 (M + H)+.
Exemplo 40A, Passo 6: 4-hidroxi-6-(2- metoxietoxi)quinazolina (870 mg, 3,9 mmol) foi reagido com POCI3 tal como descrito no Exemplo 4A Passo 2, para produzir 4-cloro-6-(2-metoxietoxi)quinazolina (662 mg, 2,8 mmol, 71%). LC-MS (ESI) m/z 239 (M + H)+.
Exemplo 40B: O composto do título foi preparado a partir de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia do Exemplo IA (138 mg, 0,5 mmol) e 4-cloro-6-(2- metoxietoxi)quinazolina do Exemplo 40A Passo 5 (119 mg, 0,5 mmol), usando o procedimento do Exemplo 16C. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (25-100% EtOAc/hexanos), para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3 - (3 - (6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (45 mg, 0, 094 mmol, 20%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,74-7,64 (m, 3H) , 7,60 (s, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,37- 4,31 (m, 2H) , 3,78 - 3,71 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
Exemplo 41
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 41A Passo 1: A DMF (80 mL), adicionou-se carbonato de potássio (5,7 g, 41,1 mmol), e metil 3-hidoxi-4- metoxibenzoato (5,0 g, 27,4 mmol) . A mistura foi arrefecida para 0 °C, e adicionou-se, gota a gota, 1-bromo-3-cloropropano (8,64 g, 57,9 mmol) em DMF (10 mL) durante 30 minutos. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção da maior parte do DMF in vacuo, o óleo restante foi diluído com H2O e filtrado para produzir metil 3-(3-cloropropoxi)- 4-metoxibenzoato (6,65 g, 25,8 mmol, 94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,61 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 4,12 (t, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,78 (t, 2H) , 2,23 - 2,15 (m, 2H); LC-MS (ESI)m/z259(M + H)+.
Exemplo 41A Passo 2: Da forma descrita no Exemplo 16A
Passo 2, reagiu-se metil 3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato (6,65 g, 25,7 mmol) com ácido nítrico para produzir metil 5-(3-cloropropoxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato (6,70 g, 22,1 mmol, 86%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,65 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 4,26 (t, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 2,26 - 2,18 (m, 2H) .
Exemplo 41, Passo 3: Da forma descrita no Exemplo 16A
Passo 3, reagiu-se metil 5-(3-cloropropoxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato (6,70 g, 22,1 mmol) em EtOAc (100 mL) com 10% paládio em carbono tal como descrito no Exemplo 16A Passo 3, para produzir metil 2-amino-5-(3-cloropropoxi)-4-
metoxibenzoato (6,0 g, 22,0 mmol, 99%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,18 (s, 1H) , 6,49 (brs, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 3,93 (t, 2H) , 3,82 - 3,71 (m, 8H) , 2,14 - 2,06 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+.
Exemplo 41A Passo 4: Da forma descrita no Exemplo 16A
Passo 4, reagiu-se metil 2-amino-5-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato (6,0 g, 21,9 mmol) em EtOAc do passo anterior com hidrocloreto de formamidina tal como no
Exemplo 16A Passo 4, para produzir 6-(3-cloropropoxi)-4-hidroxi-7-metoxiquinazolina (4,48 g, 16,7 mmol, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,10 (brs, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H) ,
3,81 (t, 2H) , 2,27 - 2,19 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 269 (M + H) + .
Exemplo 41B, Passo 1: A N,N-dimetilformamida (40 mL, purgada com árgon), adicionou-se carbonato de césio (1,43
g, 4,4 mmol) e 6- (3-cloropropoxi)-4-hidroxi-7-metoxiquinazolina do passo anterior (1,08 g, 4,0 mmol), altura em que o metanotiol (g) foi borbulhado na reação durante 10 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 60 minutes, colocada em H2O e filtrada para produzir 4-hidroxi-7-metoxi-6-(3-(metil-tio)propoxi)quinazolina (877 mg, 3,13 mmol, 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,07 (brs, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 4,14 (t, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 2,64 (t, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,04 -1,97 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H)+.
Exemplo 41B, Passo 2: A diclorometano (20 mL) a 0 °C, adicionou-se 4-hidroxi-7-metoxi-6- (3- (metiltio)propoxi)quinazolina (870 mg, 3,1 mmol) seguido por ácido 3-cloroperbenzóico (2,7 g, 15,7 mmol). A solução foi agitada durante 10 minutos, diluída com DCM, e filtrada para produzir 4-hidroxi-7-metoxi-6-(3- (metilsulfonil)propoxi)quinazolina (710 mg, 2,28 mmol, 73%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,07 (brs, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,30 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,26 - 2,15 (m, 2H) ; LC- MS (ESI) m/z 313 (M + H) + .
Exemplo 41B, Passo 3: O intermediário 4-hidroxi-7-metoxi- 6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolina (700 mg, 2,24 mmol) do passo anterior foi reagido com POCI3 da forma descrita no Exemplo 4A Passo 2, para produzir 4-cloro-7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolina (480 mg, 1,45 mmol, 65%). LC-MS (ESI) m/z 331 (M+ H) + .
Exemplo 41C: 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3- hidroxifenil) ureia (124 mg, 0,45 mmol) do exemplo IA foi tratado com carbonato de césio (294 mg, 0,90 mmol) em tetrahidrofurano anidro (2,5 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 4-cloro-7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolina do passo anterior (149 mg, 0,45 mmol) foi depois adicionada à suspensão e a mistura aquecida a 60°C durante 2h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura crua foi colocada em etilacetato/água e extraída. As frações orgânicas foram combinadas, secas (MgSCA) e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo) para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6- (3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (10,3 mg, 4%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,64 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 7,43-7,38 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,34-4,32 (m, 2H) , 4,02 (s,3H), 3,33-3,30 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 3,29-3,27 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 570 (M + H) +.
Preparação de 1-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3- (3 - (7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)ureia
Exemplo 42
Exemplo 42A Passo 1: Preparado a partir de etil 2- isobutirato (lOg, 74,62 mmol) de acordo com o método descrito para 4-metil-3-oxopentanonitrilo no Exemplo 122A Passo 1, para obter 4-fluoro-4-metil-3-oxopentanonitrilo como um óleo amarelo (8 g, 83%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,82 (s, 2H), 1,54(d, J=21 Hz, 6H).
Exemplo 42A, Passo 2: Preparado a partir de 4-fluoro-4- metil-3-oxopentanonitrilo (6 g, 47 mmol) de acordo com o método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-amina no Exemplo 122A Passo 2, para obter 3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol- 5-amina como um sólido amarelo claro (4,83 g, 71%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,19 (s, 1H) , 4,48 (brs, 2H) , 1,68 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 145 (M + H)+.
Exemplo 42A, Passo 3: Preparado a partir 3—(2— fluoropropan-2-il)isoxazol-5-amina (4,83 g, 33,54 mmol) de acordo com o método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato no Exemplo 122A Passo 3, para obter fenil 3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato como um sólido incolor (6,04 g, 68%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,80 (brs, 1H) , 7,39-7,45 (m, 2H) , 7,18-7,32 (m, 3H) , 6,27 (s, 1H), 1,74 (d, J= 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 265 (M + H)+.
Exemplo 42B: A THF (10 mL), adicionou-se fenil 3—(2— fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato do passo anterior (500 mg, 1,9 mmol), 3-aminofenol (207 mg, 1,9 mmol) e dimetilaminopiridina (60 mg, 0,5 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica gel (10 - 50% EtOAc/hexanos) para obter 1-(3-(2- fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-hidroxifenil) ureia (390 mg, 1,4 mmol, 74%). LC-MS (ESI) m/z 280 (M + H)+. Exemplo 42C: O composto do título foi preparado a partir de 1- (3- (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3- hidroxifenil)ureia (84 mg, 0,3 mmol) e 4-cloro-7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolina do Exemplo 41B Passo 1 (76 mg, 0,23 mmol), usando o procedimento descrito no
Exemplo 16C. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (25 -100% EtOAc/hexanos) para obter 1- (3- (2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(7- metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (81 mg, 0,14 mmol, 61 %). 1H NMR (300MHz, DMSO-de) δ 10,42 (br s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7, 63 - 7,58 (m, 2H) , 7,47 - 7,40 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 4,32 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,41 - 3,29 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 2,31 - 2,22 (m, 2H) , 1,66 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 574 (M + H) + .
Exemplo 43
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 43A: 7-(Benziloxi)quinazolin-4(3H)-ona (5 g, 19,8 mmol) foi tratada com cloreto de tionilo (50 mL) e N,N'-dimetilformamida anidro (0,5 mL) e aquecida a 80 °C durante l,5h. O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, arrefecido para 0 °C e o pH ajustado para básico (pH=8) com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, a água extraída com etilacetato e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSCh) e concentradas em pressão reduzida para produzir 7-(benziloxi)-4- cloroquinazolina (4,75 mg, 89%), a qual foi usada diretamente no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,13 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,97- 7,46 (m, 4H), 7,46-7,35 (m, 4H), 5,35 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 271 (M + H)+.
Exemplo 43B Passo 1: A seguir ao procedimento descrito no Exemplo 41C, reagiu-se 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia (1,02 g, 3,7 mmol) do Exemplo IA com 7-(benziloxi)-4-cloroquinazolina (1 g, 3,7 mmol) e carbonato de cálcio (24 g, 7,4 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 mL) , e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. O produto cru foi triturado com diclorometano para obter 1-(3-(7-(benziloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il) ureia (725 mg, 38%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 7,57-7,38 (m, 9H) , 7,28 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 510 (M + H)+.
Exemplo 43B, Passo 2: 1-(3-(7-(benziloxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureia (725 mg, 1,42 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (7 mL) e aquecido a 85 °C durante 3h. O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo dissolvido em etilacetato/água. A solução foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado (pH=8), e a camada orgânica separada. Após extração da fase aquosa com etilacetato, as frações orgânicas foram combinadas, secas (MgSCP) e concentradas em pressão reduzida. O sólido foi triturado com etilacetato, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-hidroxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (358 mg, 60%) como um sólido. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,92 (s, 1H) , 9,64 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7,30 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H) 6,49 (s, 1H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS ESI) m/z 420 (M + H)+.
Exemplo 43B, Passo 3: 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3- (7-hidroxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (126 mg, 0,3 mmol) foi tratado com carbonato de césio (117 mg, 0,36 mmol) em N, N'-dimetilformamida (3 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. 2-Bromoetilmetil éter (50 mg,
O, 36 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C
durante a noite. O carbonato de césio foi filtrado e o resíduo purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo), para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi) fenil) ureia (21,16 mg, 15%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (bs, 1H) , 9,00 (bs, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41-7,38 (m, 3H) , 7,28 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H) , 3,76 (bs, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
Exemplo 44
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi- 6- (3 - (metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo 44A Passo 1: A DMSO (2,75 mL, 38,3 mmol) adicionou-se 3-aminotiofenol (4,07 mL, 38,3 mmol) e a mistura foi
aquecida a 90°C durante 4 horas e depois colocada em HC1 6N (40 mL) . O sólido amarelo foi filtrado e seco em vácuo, para produzir 3,3'-dissulfanodiildianilina-xHCl (6,7 g, 17-23 mmol). LC-MS (ESI) m/z 249 (M + H)+.
Exemplo 44 Passo 2: A DMF (50 mL) adicionou-se trietilamina (10 mL) , 3,3'-dissulfanodiildianilina-xHCl (1,98 g) e 5- tert-butil-3-isocianatoisoxazol (1,81 g, 11 mmol), e a mistura aquecida a 50°C durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a reação foi colocada em H2O, extraída com EtOAc (2 x 250 mL) , e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas em
MgS04, filtradas, concentradas in vacuo, e purificadas por cromatografia em coluna (25 - 100% EtOAc/hexanos), para produzir 1,1'-(3,3'-dissulfanodiilbis(3,1-fenileno))bis(3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureia) (2,2 g, 3,8 mmol). LC-MS (ESI) m/z 581 (M + H)+.
Exemplo 44A, Passo 3: A ácido acético glacial (40 mL) adicionou-se 1,1(3,3'-dissulfanodiilbis (3,1- fenileno))bis(3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureia) (2,2 g, 3,8 mmol) e pó de zinco (1,24 g, 19 mmol) . A mistura foi aquecida a 50°C durante a noite, arrefecida para a temperatura ambiente, e o AcOH decantado e concentrado. O sólido cru foi sonicado em NaHSCh IN aquoso, extraido com EtOAc, a camada orgânica seca em MgSCb, filtrada, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia em coluna (15 - 50% EtOAc/hexanos), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia (1,08 g, 3,7 mmol, 49%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,51 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,20 -7, 09 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 5,50 (br s, 1H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 291 (M + H)+.
Exemplo 44B: A uma suspensão de hidreto de sódio (llmg, 0,44 mmol) em tetrahidrofurano anidro (2 mL) arrefecido a 0 °C, adicionou-se 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia do passo anterior (117 mg, 0,40 mmol), na forma de uma solução em tetrahidrofurano (1 mL) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A esta suspensão, adicionou-se 4-cloro-7-metoxi-6- (3-
(metilsulfonil)propoxi)quinazolina do Exemplo 41B Passo 1 (133 mg, 0,40 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C e deixada a arrefecer lentamente para atingir a temperatura ambiente. Após agitação por mais lh, a mistura foi colocada em etilacetato/água e extraída. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo Phenomenex) para obter 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iltio) fenil) ureia (10,30 mg, 4%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,73 (bs,lH), 9,19 (bs, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,53-7,27 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,32 (bs, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,35 (2H),3,07 (s, 3H) , 2,28 (bs, 2H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 586 (M + H)+.
Exemplo 45
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrita no Exemplo 44A (223 mg, 0,83 mmol) foi tratada com carbonato de césio (325 mg, 1,0 mmol) em tetrahidrofurano anidro (8 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 4-cloro-7-metoxi-6-(2- metoxietoxi)quinazolina (149 mg, 0,45 mmol) do Exemplo 15A foi adicionada à suspensão e a mistura aquecida a 50 °C durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel (etil acetato/diclorometano 1:1) para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (218 mg, 50%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85(s, 1H) , 7,52-7,27 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,32 (bs, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,77 (bs, 2H) , 3,36 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 524 (M + H)+.
Exemplo 46
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiaquinazolin-4-iltio)fenil)ureia A uma lama de hidreto de sódio (53 mg, 2,2 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se o tiol descrito no Exemplo 44A (582 mg, 2,0 mmol), preparado tal com descrito previamente, e a solução foi agitada à temperatura ambiente até parar a evolução de gás. Após 30 minutos adicionais de agitação, adicionou-se 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (448 mg, 2,0 mmol) . Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a reação foi concentrada in vacuo. O sólido resultante foi diluído com EtOAc, a camada orgânica lavada com NaHCCh aquoso saturado e solução salina, seca em MgSCU, filtrada e concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (25-100%
EtOAc/hexanos) para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia como um sólido branco. O composto foi dissolvido em EtOAc (5 mL) e HC1 4N em dioxano (0,2 mL, 0,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi sonicada, agitada e concentrada in vacuo para produzir o produto (300 mg, 0,58 mmol, 29%) como mono-hidrocloreto. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,38 (s, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 480 (M + H) +.
Exemplo 47
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6,7- difluoroquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir da 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrita no
Exemplo 44A (87 mg, 0,3 mmol) e 4-cloro-6,7- difluoroquinazolina (60 mg, 0,3 mmol) do Exemplo 4A Passo 2, tal como descrito no Exemplo 46, para produzir 1-(5- tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-difluoroquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (50 mg, 0,11 mmol, 37%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,61 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,34 (dd; 1H) , 8,09 (dd, 1H),7,88 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,47
(t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 478 (M + Na)+.
Exemplo 48
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir da 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrita no Exemplo 44A (116 mg, 0,4 mmol) e 4-cloro-7- metoxiquinazolina (78 mg, 0,4 mmol) tal como descrito no Exemplo 46, e o seu sal hidrocloreto correspondente foi preparado tal como descrito no Exemplo X4 passo 2, para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7- metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia, como o mono-hidrocloreto (143 mg, 0,30 mmol, 75%).1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,77 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,48 -7,42 (m, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
Exemplo 49
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado a partir de 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrita no
Exemplo 44A (87 mg, 0,3 mmol) e 4-cloro-6-metoxiquinazolina (59 mg, 0,3 mmol), tal como descrito no Exemplo 46, e o seu sal hidrocloreto correspondente foi preparado tal como descrito no Exemplo 4B Passo 2, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia como o mono-hidroclreto (76 mg, 0,15 mmol, 50%). 1H NMR (300MHz, DMSO-de) δ 9,75 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,49-7,42 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) mlz 450 (M + H)+.
Exemplo 50
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Uma mistura de 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrita no Exemplo 44A (0,146 g 0,5 mmol), 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina do Exemplo 6B Passo 1 (0,12 g, 0,5 mmol), e CS2CO3 (0,161 mg, 0,5 mmol) em isopropanol (10 mL) foi aquecida a 70°C durante 7 horas. Foi parada com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos MgS04 e concentrados em pressão reduzida. Purificou-se com cromatografia em sílica gel com EtOAc/hexano como eluente, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia como sólido (0,118 g, 48%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,3 (br, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,37 (m, 3H) , 7,25 (1H), 5,91 (s, 1H) , 4,29 (q, 2H) , 4,06 (s, 3H) , 1,58 (t, 3H), 1,32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Exemplo 51
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(6,7-dietoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Tal como descrito no Exemplo 50, o intermediário l-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil) ureia descrito no Exemplo 44A (0,117g, 0,4 mmol) foi reagido com 4-cloro-6,7- dietoxiquinazolina (0,101 g, 0,4 mmol) do Exemplo 13A, e CS2CO3 (0,130 g, 0,4 mmol) em isopropanol (10 mL) a 70 °C durante 4 horas, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(6,7-dietoxiquinazolin-4-iltio)fenil]ureia como sólido (0,131 g, 65%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (s, 1H),9,03 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (t, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,26 (m 4H) , 1,45 (m, 6H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
Exemplo 52
Preparação de hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil)ureia
Exdemplo 52A: Tal como descrito no Exemplo 50, o intermediário 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3- mercaptofenil)ureia descrito no Exemplo 44A (0,105 g, 0,36 mmol) foi reagido com 4-cloro-6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolina do Exemplo 7A (0,134 g, 0,5 mmol), e CS2CO3 (0,325 g, 1 mmol) em isopropanol (8 mL) a 70 °C durante 4 horas, para obter 1 - (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}ureia como sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7.28 (m 1H), 6,49 (s, 1H), 4,33 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Exemplo 52B: A 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6- metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}ureia adicionou-se solução 1,0 M de HC1 em Et2<0 (2 eq.) da forma descrita no Exemplo 6B passo 2, para obter hidrocloreto de 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)— 3 —{3 —[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}ureia como sólido (0,16 g, 80%). χΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,65 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, 1H),7,44 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,34 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,34 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 524 (M + H)+.
Exemplo 53
Preparação_de_hidrocloreto_de_1- { 3- [6, 7-bis (2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil)-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il) ureia
Exemplo 53A: Tal como descrito no Exemplo 50, uma mistura do intermediário 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-(3-mercaptofenil)ureia descrito no Exemplo 44A (0,117 g, 0,4 mmol), 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina (0,125g, 0,4 mmol) do Exemplo 12A, e CS2CO3 (0,20 g, 0,6 mmol) em isopropanol (5 mL) foi aquecido a 90 °C durante a noite, para obter 1-{3-[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureia como sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,28 (dd 1H) , 6,49 (s, 1H), 4,34 (m 4H), 3,78 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
Exemplo 53B: Tal como descrito no Exemplo 6B, Passo 2, a uma solução de 1-{3-[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iltio]fenil}-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureia em CH2CI2 e MeOH, adicionou-se solução 1,0 M de HCl/Et20 (2 eq.), para obter hidrocloreto de 1-{3-[ 6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il) ureia como sólido (0, 098 g, 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,66 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,35 (m, 4H) , 3,78 (m, 4H) , 3,37 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 568 (M + H)+.
Exemplo 54
Preparação de hidrocloreto de 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3 - [3 - (7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-q]quinazolin-4-iltio)fenil]ureia
Exemplo 54A: De acordo com o procedimento descrito no
Exemplo 50, uma mistura do intermediário 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrito no
Exemplo 44A (0,105g, 0,36 mmol), 4-cloro-7,8-dihidro- [ 1,4]dioxino[2,3—g]quinazolina descrita no Exemplo 14A (0,111 g, 0,5 mmol), e CS2CO3 (0,326 g, 1 mmol) em isopropanol (7 mL) , foi aquecida a 60 °C durante 2 horas, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7, 8-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-iltio]fenil)ureia como sólido.
Exemplo 54B: De acordo com o procedimento descrito no
Exemplo 6B, Passo 2, a uma solução de 1- (5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7,8-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-iltio)fenil]ureia em CH2CI2 e MeOH, adicionou-se solução 1,0 M de HCl/Et20, para obter hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7, 8-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-iltio)fenil]ureia como sólido (0,113 g, 61%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,69 (s,lH), 7,83 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H), 4,47 (m, 4H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
Exemplo 55
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-[7-metoxi-5- (tetrahidro-2H-piran-4-iltio)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia
De acordo com o procedimento no Exemplo 50, uma mistura do intermediário 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3- mercaptofenil) ureia descrito no Exemplo 44A (0,204 g, 0,7 mmol), 4-cloro-7-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4- iloxi)quinazolina do Exemplo 94A (0,212 g, 0,72 mmol), e CS2CO3 (0,326 g, 1 mmol) em isopropanol (10 mL) , foi aquecida a 60 °C durante 4 horas, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il) — 3 —{3 —[7-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolin-4-iltio]fenilJureia como sólido (0,086 g, 22%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,3 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 5,90 (s, 1H) , 4,78 (m 1H) , 4,18 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,69 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 1,33 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 550 (M + H)+.
Exemplo 56
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Num frasco de reação fechado, dissolveu-se 1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrito no
Exemplo 44A (333 mg, 1,14 mmol) em 11 mL de THF. A esta solução adicionou-se carbonato de césio (447 mg, 1,37 mmol), e a solução foi agitada durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, adicionou-se 4-cloro-6-etoxi-7- metoxiquinazolina (273 mg, 1,14 mmol) do Exemplo 10A e a reação aquecida a 50°C durante 48 horas. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente 0-50% de etilacetato/diclorometano durante 75 minutos. A concentração do pico principal originou o composto do título (374 mg, rendimento 66,5%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (s, 1H) , 9,01 (s,lH), 8,69 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,55-7,25 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,47 (m, 3H) , 1,32 (s, 9H) . LCMS (ESI) m/z 494 (M+H)
Exemplo 57
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6- (3 - (piperidin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo 57A: O intermediário 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrito no Exemplo 44A (l,01g, 3,5 mmol) foi reagido com 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina (1,0 g, 3,5 mmol) do Exemplo 21A Passo 5 tal como descrito no Exemplo 46, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (1,69 g, 3,12 mmol, 89%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,36 (s, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,31 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,85 (t, 2H) , 2,37 - 2,25 (m, 2H) , 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 542 (M + H)+.
Exemplo 57B: A ureia do passo anterior (200 mg, 0,37 mmol) foi tratada com piperidina (109 yL, 1,11 mmol), iodeto de tetrabutilamónio (146 mg, 0,37 mmol) e N,N'-diisopropiletilamina (129 pL, 0,74 mmol) em N,N'- dimetilformamida (3 mL). A mistura foi aquecida para 60 °C durante 56h e arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionou-se água (10 mL) e o sólido foi filtrado e seco. O sólido cru foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo) e o sólido obtido foi triturado com água (10 mL) e gotas de metanol, depois foi filtrado e seco em vácuo elevado, para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(piperidin-1-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (24,05 mg, 11 %) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52-7,41 (m, 2H) , 7,35-7,26 (m, 3H) , 6,49 (s, 1H) , 4,22-4,18 (m, 2H) , 3,99 (s,3H), 2,51-2,36 (m, 6H) , 1, 99-1, 95 (m, 2H) , 1,51- 1,49 (m, 4H), 1,39-1,38 (m, 2H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 591(M + H) +.
Exemplo 58
Preparação de l-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-(4- (hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado tal como descrito no Exemplo 57B, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia do Exemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) e 4-piperidinametanol (127 mg, 1,11 mmol), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3 - (3 - (6- (3 - (4 - (hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi) - 7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (35,75 mg, 58%) como um sólio. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,53-7,43 (m, 2H) , 7,34- 7,26 (m, 3H) , 6,49 (s, 1H) , 4,42-4,40 (m, 1H) , 4,22-4,18 (m, 2H) , 4,18 (s, 3H) , 3,25-3,21 (m, 2H) , 2,91 (d, 2H) , 2,50-2,47 (m, 2H) , 2,00-1, 88 (m, 4H) , 1,64 (d, 2H) , 1,27 (s, 9H), 1,16-1,12 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 621 (M + H)+.
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi- 6- (3 - (4-metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4- iltio)fenil)ureia
Exemplo 59 0 composto do título foi preparado as descrito no Exemplo 57B, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia do
Exemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) e N-metil-piperazina (123 yL, 1,11 mmol), para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3- (7-metoxi-6-(3-(4-metilpiperazin-l- il) propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (15,75 mg, 7%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52-7,43 (m, 2H) , 7,34-7,26 (m, 3H) , 6,49 (s, 1H) , 4,20 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2,46-2,34 (m, 10H),2,14(s, 3H) , 1, 99-1, 97 (m, 2H) , 1,27 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H)+.
Exemplo 60
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6- (3 - (4-metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 57B, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia do Exemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) e N-metilsulfonil- piperazina (182 mg, 1,11 mmol) para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3- (4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (54,17 mg, 22%) como sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,51-7.26 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,22 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,14 (s, 4H) , 2,86 (s, 3H) , 2,20-1,90 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 670 (M + H)+.
Exemplo 61
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-(4-(2-hidroxietilpiperazin-l-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 57B, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil) ureia do Exemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) e 1— (2 — hidroxietil)piperazina (136 yL, 1,11 mmol), para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6- (3- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) ureia (17,86 mg, 7%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,62 (bs, 1H) , 9,05 (bs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 65-7,36 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H),4,21 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,70-3,19 (m, 6H) , 2,50-2,29 (m, 8H), 1,98 (bs, 2H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 636 (M + H) +.
Exemplo 62 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3 - (3 - (6-[3- (1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-propoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil)-fenil)-ureia O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 57B, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia do Exemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) e tiomorfolina-1,1-dióxido (150 mg, 1,11 mmol) para produzir 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il) - 3-(3 —{6 —[3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-7- metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil}-fenil)-ureia (54,51 mg, 23%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,59 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52-7,27 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,25-4,21 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,11 (bs, 4H) , 2,95 (bs, 4H) , 2,70-2, 65 (m, 2H) , 2,01-1,97 (m, 2H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 641 (M + H) + .
Exemplo 63
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Da forma descrita no Exemplo 21C, reagiu-se 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxi-quinazolin-4-iltio)fenil)ureia do Exemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) com morfolina (96 pL, 1,11 mmol), diisopropiletil amina (193 pL, 1,11 mmol), e iodeto de tetrabutilamónio (136 mg, 0,37 mmol). Os passos de purificação e isolamento produziram 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (49 mg, 22% rendimento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,58 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,48 (s, 1H),7,55-7,25 (m, 5H), 6,47 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,59 (m, 4H) , 2,5-2,35 (m, 6H) , 2,01 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) ; LCMS (ESI) m/z 593 (M+H).
Exemplo 64
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia A uma suspensão de hidreto de sódio (11 mg, 0,44 mmol) em tetrahidrofurano anidro (2 mL), arrefecido para 0 °C, adicionou-se o composto 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3-mercaptofenil)ureia descrito no Exemplo 44A (117 mg, 0,40 mmol) como uma solução em tetrahidrofurano (1 mL) , e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A esta suspensão adicionou-se 4-cloro-7-metoxi-6-(3- (metilsulfonil)propoxi)quinazolina do Exemplo 41B Passo 1 (133 mg, 0,40 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C e deixada a atingir lentamente a temperatura ambiente. Após agitação por mais lh, a mistura foi colocada em etilacetato/água e extraída. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCb) e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo Phenomenex), para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (10,30 mg, 4%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (bs, 1H) , 9,19 (bs, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,53-7,27 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,32 (bs, 2H) , 4,01 (s, 3H), 3,35 (2H), 3,07 (s, 3H), 2,28 (bs, 2H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 586 (M + H)+.
Exemplo 65
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(piperidin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo 65: A 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3- mercaptofenil)ureia descrita no Exemplo 44A (1,07 g, 3,70 mmol) adicionou-se 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7- metoxiquinazolina (1,0 g, 3,70 mmol) do Exemplo 16B de acordo com o Exemplo 46, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (1,54 g, 2,92 mmol, 79%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,38 (s, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,50 (t, 2H) , 4,07 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
Exemplo 65B: O intermediário do passo anterior (200 mg, 0,38 mmol) e piperidina (0,112 mL, 1,14 mmol), foram reagidos tal como descrito no Exemplo 57B, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(piperidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia como um sólido incolor (28 mg, 13%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (brs, 1H) , 9,01 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7.25- 7,53 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,25-4,29 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2,73-2,77 (m, 2H) , 1,50-1,54 (m, 8H) , 1,38-1,40 (m, 2H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H)+.
Exemplo 66
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)urea O intermediário ureia do Exemplo 65A (200 mg, 0,38 mmol) e 4-piperidinametanol (131 mg, 1,14 mmol) foram reagidos tal como descrito no Exemplo 16D para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il) etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia como um sólido incolor (28 mg, 12%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (brs, 1H) , 9,04 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7.26- 7,52 (m, 5H), 6,49 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,27 (m,2H), 3,99 (s, 3H) , 3,24 (m, 2H) , 2, 96-3, 00 (m, 2H) , 2,74-2,78 (m, 2H) , 1, 99-2,06 (m, 2H) , 1,61-1,65 (m, 2H) , 1,27 (s,9H), 1,00-1,15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi- 6- (2 - (4-metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4- iltio)fenil)ureia
Exemplo 67 0 intermediário ureia do Exemplo 65A (200 mg, 0,38 mmol) e N-metilpiperazina (0,126 mL, 1,14 mmol) foram reagidos tal como descrito no Exemplo 57B, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) ureia como um sólido incolor (49 mg, 22%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,58 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,26-7,49 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,25-4,29 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,75-2,79 (m, 2H) , 2,20-2,60 (m, 8H) , 2,15 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 592 (M + H)+.
Exemplo 68
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O intermediário ureia do Exemplo 65A (200 mg, 0,38 mmol) e 1-(2-hidroxietil)piperazina (0,139 mL, 1,14 mmol) da forma descrita no Exemplo 57B, para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il) etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia como um sólido incolor (32 mg, 14%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,58 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,26-7,49 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,26-4,37 (m, 3H) , 3,99 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 9H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z622 (M + H)+.
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi- 6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4- iltio)fenil)ureia
Exemplo 69 0 intermediário ureia do Exemplo 65A (200 mg, 0,38 mmol) e 1-metilsulfonil-piperazina (187 mg, 1,14 mmol) da forma descrita no Exemplo 57B, para produzir 1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio) fenil) ureia como um sólido incolor (53 mg, 21%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (brs, 1H) , 8,99 (brs, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,29-7,51 (m, 5H) , 6,48 (s, 1H) , 4,30-4,32 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,14-3,15 (m, 4H) , 2,86- 2,87 (m, 5H), 2,66-2,67 (m, 4H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 656 (M + H)+.
Exemplo 70
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia O intermediário ureia do Exemplo 56A (200 mg, 0,38 mmol) e morfolina (0,099 mL, 1,14 mmol) da forma descrita no Exemplo 57B, para obter 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4- iltio)fenil)ureia como um sólido incolor (29 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (brs, 1H) , 9,02 (brs,lH), 8.69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,26-7,49 (m, 5H) , 6,48 (s, 1H) , 4,30-4,32 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3, 60-3, 62 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H), 2,49-2,52 (m, 4H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 579 (M + H)+.
Exemplo 71
Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-(6-[2- (1,l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolin-4- ilsulfanil)-fenil)-ureia 0 composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 57B, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia do Exemplo 65A (200 mg, 0,38 mmol), tiomorfolina 1,1-dióxido (154 mg, 1,14 mmol), iodeto de tetrabutilamónio (140 mg, 0,38 mmol) e N, N'-diisopropiletilamina (135 yL, 0,76 mmol) em N,N'-dimetilformamida (2mL), para produzir 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{6 —[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil}-fenil)-ureia (56,27 mg, 24%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52-7,27 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,30 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,12-3,04 (m, 10H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 627 (M + H)+.
Exemplo 72
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)-ureia)
Exemplo 72A: A uma solução de (1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-mercapto-fenil)-ureia descrita no Exemplo 44A (303, 02 mg, 1,04 mmol) em THF:DMF (2:1, 6 mL) , adicionou-se NaH (95%, 28,9 mg, 1,144 mmol), agitou-se durante 5-10 min à temperatura ambiente. Depois, adicionou-se (4-cloro-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolina, (300 mg, 1,04 mmol) descrita no Exemplo 27A como solução em DMF:THF (2:1) . A mistura de reação foi depois agitada durante a noite. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. A mistura de reação foi diluída com etilacetato e a camada de etilacetato foi lavada com água e solução salina sucessivamente. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , concentrada até secagem para produzir o 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia puro (480 mg, 85%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 60-7,28(m, 5H) , 6,50 (s, 1H) , 4,35 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,82 (t, 2H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) ra/z 542 (M+H)+.
Exemplo 72B: A uma solução de ureia do passo anterior (250 mg, 0,461 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se morfolina (120,5 mg, 1,383 mmol), seguido de diisopropil etilamina (0,241 mL, 1,383 mmol), e iodeto de tetrabutilamónio (170,35, 0,461 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 15h. A formação do produto foi determinada por LCMS. A reação crua foi diluída com etilacetato (50 mL) , lavada sucessivamente com água e solução salina, seca (MgSCR) e concentrada in vacuo. A mistura de reação crua foi purificada por cromatografia de coluna (DCM/MeOH), para produzir (1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iltio) fenil) ureia) (40 mg, 15%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H) , 9, 12 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,61-7,21 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H) , 2,75 - 2,25 (m, 6H),2,01 (m, 2H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 593 (M+H)+.
Exemplo 73
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}- ureia do Exemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) em DMF (3 mL) , adicionou-se N-metilpiperazina (0,122 mL, 1,104 mmol)
seguido de diisopropil etilamina (0,192 mL, 1,104 mmol) e iodeto de tetarbutilamónio (136,2 mg, 0,368 mmol). A
mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 24 h. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo eluida com gradiente de solvente A = 0,05% HOAc/fbO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l- il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (72mg, 32%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,00 (s, lH),8,68(s, lH),7,85(s, 1H) , 7, 60-7,20 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 2,50-2,25 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (m,2H), 1,23 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M+H) +.
Exemplo 74
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia 1 (5-tert-butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia do Exemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) e piperidin-4-il-metanol (127 mg, 1,104 mmol) foram reagidos tal como descrito no Exemplo 73. O isolado produziu 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (47mg, 21%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s,1H), 8,70 (s, 1H), 7, 60-7,20 (m, 5H), 6,45 (s, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 4,20 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 2,87 (d, 2H), 2,45 (m,2H), 2,10-1,80 (m, 4H) , 1,65 (d, 2H) , 1,30 (s, 10H), 1,15 (m,2H); LC-MS (ESI) m/z 621 (M+H)+.
Exemplo 75
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia do Exemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) e 2-piperazin-l-il-etanol (135 mL, 1,104 mmol) foram reagidos tal como descrito no Exemplo 73. O isolado produziu 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi)-6- metoxiguinazolin-4-iltio)fenil)ureia (75mg, 32%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 60-7,25 (m, 5H) , 6,50 (s, 1H) , 4,40 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 2,50-2,25 (m, 12H) , 1,95 (m, 2H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 636 (M+H)+.
Exemplo 76
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(piperidin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia 1 (5-tert-butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia do Exemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) e piperidina (0,109 mL, 1,104 mmol) foram reagidos tal como descrito no Exemplo 73. O isolado produziu 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(piperidin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (57mg, 26%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,85 (s,1H), 7,60-7,20 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H) , 2,50-2,25 (m, 6H) , 1,95 (m, 2H) , 1, 60-1,30 (m, 6H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M+H)+.
Exemplo 77
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7 - (3 - (4 - (metilsulfonil)piperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia do exemplo 72A (200 mg, 0, 368 mmol) em DMF (3 mL) , adicionou-se 1-metanossulfonil piperazina (181 mg, 1,104 mmol) seguido de diisopropil etilamina (0,192 mL, 1,104 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (136,2 mg, 0,368 mmol). A mistura de reação foi aguecida a 60 °C durante 2 dias. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo phenomenex, eluida com gradiente de solvente A = 0,05% HOAc/fLO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il) propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (85 mg, 35%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55-7,20 (m, 5H), 6,50 (s, 1H) , 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,15 (m,4H) , 2,55 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 670 (M+H)+.
Exemplo 78
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)-ureia
1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia do Exemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) e pirrolidina (91 pL, 1,104 mmol) foram reagidos da forma descrita no Exemplo 73, para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (12mg, 6%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,50 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,35-7, 00 (m, 4H) , 6,45 (s, 1H) , 4,20 (m, 2H) , 3,85 (m,
7H) , 3,15 (m, 2H) , 2,20-1,85 (m, 6H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 79
Preparação_de_(1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia)
Exemplo 79A: A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3- il)-3-(3-mercapto-fenil)-ureia (319 mg, 1,098 mmol) descrito no Exemplo 44A em THF: DMF (2:1, 6 mL) , adicionou- se NaH (95%, 30,5 mg, 1,207 mmol), agitou-se durante 5-10 min à temperatura ambiente. Depois, a 4-cloro-7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolina do Exemplo 35A (300 mg, 1,098 mmol) foi adicionada como solução de DMFTHF (2:1). A mistura de reação foi depois agitada durante a noite. O fim da reação foi monitorizado por LCMS. A mistura de reação foi diluída com etilacetato e a camada de etilacetato foi lavada com água e solução salina sucessivamente. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , concentrada até secagem, para obter o composto puro 1-(5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia (550 mg, 95%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,55-7,25 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,50 (m, 2H), 4,05 (m, 5H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 528(M+H)+.
Exemplo 79B: A uma solução de ureia do passo anterior (100 mg, 0,189 mmol) em DMF (2 mL) , adicionou-se morfolina (49,3 mg, 0,567 mmol), seguido de diisopropil etilamina (98,7 yL, 0,567 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (69,8 mg, 0,189 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 3 dias. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (usando uma coluna de fase reversa de fenilhexilo, eluída com um gradiente de solvente A = 0,05% HOAc/fbO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN), para produzir (l-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio)fenil)ureia) (23 mg, 23%) como um sólido branco .¾ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,85 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,70-7,25(m, 5H) , 6,50 (s, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,85 (m, 4H) , 2,75-2,35 (m, 6H), 1,35 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 579(M+H)+.
Exemplo 80
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(piperidin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia do Examplo 79A (225 mg, 0,426 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se piperidina (0,126 mL, 1,278 mmol) seguido de diisopropil etilamina (0,222 mL, 1,278 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (157,35 mg, 0,426 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 2 dias. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (usando uma soluna de fase reversa de fenil-hexilo eluída com um gradiente de solvent A = 0,05% HOAC/H2O e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7 - (2-(piperidin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (42 mg, 17 %) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 9,60 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 60-7,22 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,85-2,30 (m, 6H) , 1,70-1,30 (m, 6H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 81
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7 - (2 - (4 - (metilsulfonil)piperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia. A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia do Exemplo 79A (225 mg, 0,426 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se 1-metano sulfonil piperazina (139,9mg, 0,852 mmol), seguido de diisopropil etilamina (0,222 mL, 1,278 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (157,35 mg, 0,426 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 3 dias. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo eluida com gradiente de solvente A = 0,05% HOAc/tbO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il) etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (47 mg, 17 %) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,05 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 62-7,25 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3,15 (m, 4H) , 2,85 (m, 5H), 2,60 (m,4H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 656 (M+H)+.
Exemplo 82
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-ltio)fenil)ureia 0 intermediário 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia do Exemplo 79A e pirrolidin-3-ol foram reagidos tal como descrito no Exemplo 80, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (59 mg, 24 %) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7, 65-7,50 (m, 2H) , 7,35-7,05 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 5,05 (s, 1H) , 4,45-4,25 (m, 3H) , 4,15-3,85 (m,6H), 3,75-3, 65 (d, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 579 (M+H)+.
Exemplo 83
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia do Exemplo 79A (225 mg, 0,426 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se N-metilpiperazina (0,141 mL, 1,278 mmol) seguido de diisopropiletilamina (0,222 mL, 1,278 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (157,35 mg, 0,426 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 24 h. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (usando uma coluna de fase reversa de fenil-hexilo, eluída com gradiente de solvente A = 0,05% HOAc/fLO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (21 mg, 8,3 %) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 60-7,25 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 4,00 (m, 3H) , 2,80-2,25 (m, 10H), 2,15 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 592 (M+H)+.
Exemplo 84
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Ao intermediário 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia (225 mg, 0,426 mmol) do Exemplo 79A, adicionou-se 2-piperazin-l-il-etanol (0,157 mL, 1,278 mmol), seguido de diisopropil etilamina (1,3 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (0,43 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 3 dias. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (usando uma coluna de fase reversa de fenil-hexilo, eluida com gradiente de solvente A = 0,05% HOAC/H2O e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN), para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) ureia (34 mg, 13%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 60-7,20 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,45-4,25 (m, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 2,80-2,30 (m, 12H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI)m/z 622 (M+H) + .
Exemplo 85
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Ao intermediário 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia (225 mg, 0,426 mmol) do Exemplo 79A, adicionou-se pirrolidina (0,105 mL, 1,278 mmol) da forma descrita no Exemplo 80, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio) fenil) ureia (41 mg, 18%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,55 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7, 65-7,50 (m, 2H) , 7,35-7,05 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4, 00-3,75 (m, 7H) , 2,55 (m, 2H) , 1,98 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 563 (M+H)+.
Exemplo 86
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O intermediário 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil]-fenil}-ureia (225 mg, 0,426 mmol) do Exemplo 79A e piperidin-4-il-metanol (147 mg, 1,278 mmol), foram reagidos usando o procedimento descrito no Exemplo 80, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(4- (hidroximetil)piperidin-l-il)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (61mg, 24%) como um sólido branco. !NMR (30 0MHz, DMSO-de) δ 10,55-10,05 (m, 2H) , 8,68 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 65-7,20 (m, 5H) , 6,50 (s, 1H) , 4,50 (s, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,80-2,65 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,70-1,50 (m,2H), 1,30 (s, 10H); LC-MS (ESI)m/z 607 (M+H)+.
Exemplo 87
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrito no Exemplo 44A (146 mg, 0,5 mmol) e 4-cloro-6-(2- metoxietoxi) quinazolina do Exempo 40A (119 mg, 0,5 mmol) usando o procedimento descrito no Exemplo 46, para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (160 mg, 0,32 mmol, 64%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,61 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 3H) , 7,30 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,37 -4,30 (m, 2H) , 3,79 - 3,74 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Exemplo 88
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(metilsulfonil)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo 88A, Passo 1: 6-(2-cloroetoxi)-4-hidroxi-7- metoxiquinazolina (1,12 g, 4,4mmol) do Exemplo 16A, foi reagido usando o procedimento descrito no Exemplo 41B Passo 1, para produzir 4-hidroxi-7-metoxi-6-(2- (metiltio)etoxi)quinazolina (1,02 g, 3,83 mmol, 87%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,09 (br s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,24 (t, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,89 (t, 2H), 2,20 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 267 (M + H)+.
Exemplo 88A, Passo 2: 4-Hidroxi-7-metoxi-6-(2- (metiltio)etoxi)quinazolina (800 mg, 3,0 mmol) foi reagida usando o procedimento descrito no Exemplo 41B Passo 2, para obter 4-hidroxi-7-metoxi-6-(2- (metilsulfonil)etoxi)quinazolina (880 mg, 2,95 mmol, 98%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,13 (brs, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,51 (s, 1 H) , 7,18 (s, 1H) , 4,43 (t,2H), 3,92 (s,3H), 3,68 (t,2H), 3,17 (s,3H) ; LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H) + .
Exemplo 88, Passo 3: 4-Hidroxi-7-metoxi-6-(2- (metilsulfonil)etoxi)quinazolina (880 mg, 2,95 mmol) foi reagida usando o procedimento descrito no Exemplo 41B Passo 3, para obter 4-cloro-7-metoxi-6- (2- (metilsulfonil)etoxi)quinazolina (405 mg, 1,28 mmol, 43%). LC-MS (ESI) m/z 317 (M + H)+.
Exemplo 88B: 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-
mercaptofenil)ureia descrita no 44A (92 mg, 0,32 mmol) foi tratada com carbonato de césio (113 mg, 0,35 mmol) em tetrahidrofurano anidro (2 mL), e a suspensão foi agitada a 40°C durante 20 minutos. 4-Cloro-7-metoxi-6-(2-(metilsulfonil)etoxi)quinazolina do passo anterior (100 mg, 0,32 mmol) foi cuidadosamente adicionada em porções, e a mistura resultante aquecida para 40 °C durante 2h. O carbonato de césio foi filtrado, o filtrado concentrado em pressão reduzida, e o resíduo purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenyilhexilo Phenomenex), para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(metilsulfonil)etoxi)quinazolin-4-iltio) fenil) ureia (36, 88 mg, 20%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,53-7,40 (m, 4H) , 7,30-7,28 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,59-4,56 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,78-3,74
(m, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 572 (M + H) + .
Exemplo de Referência 89
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(2-cloro- 6.7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia A uma lama de hidreto de sódio (7,5 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL), adicionou-se 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrito no Exemplo 44A (90 mg, 0,3 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Quando a evolução de gás parou, adicionou-se 2,4-dicloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (78 mg, 0,3 mmol) e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite, arrefecida para a temperatura ambiente, e diluída com H2O. A mistura foi extraída com EtOAc, a camada orgânica lavada com NaHC03 aquoso saturado e solução salina, seca em MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. O sólido cru foi purificado por HPLC para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(2-cloro- 6.7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-ureia (20 mg, 0,04 mmol, 13%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,79 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,36 (s,2H), 7,27 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,28 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 514 (M + H)+.
Exemplo 90
Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-3-{6-[3-(1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-quinazolin-4-ilsulfanil)-fenil)-ureia
Exemplo 90A, Passo 1: Metil 5-hidroxi-2-nitrobenzoato (4,37 g, 22,17 mmol, preparado como descrito anteriormente), e 1-bromo-3-cloropropano (6,58 mL, 66,5 mmol), foram reagidos usando o procedimento descrito no Exemplo 40A Passo 3, para produzir metil 5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato (5,70 g, 20,8 mmol, 94%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,14 (d, 1H), 7,33 (d, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 4,27 (dt, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,68 (t, 2H), 2,21 (t, 2H); LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+. Exemplo 90A, Passo 2: Metil 5-(3-cloropropoxi)-2- nitrobenzoato (5,7 g, 20,8 mmol) foi reagido usando o procedimento descrito no Exemplo 40A Passo 4, para produzir metil 2-amino-5-(3-cloropropoxi)benzoato (4,83 mg, 19,8 mmol, 95%). LC-MS (ESI) m/z 244 (M + H)+.
Exemplo 90A, Passo 3: Metil 2-amino-5-(3- cloropropoxi)benzoato (4,83 g, 19,8 mmol) foi reagido usando o procedimento descrito no Exemplo 40A Passo 5. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (25-100% EtOAc/hexanos) para produzir 6-(3-cloropropoxi)-4-hidroxiquinazolina (1,04 g, 4,3 mmol, 22%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,20 (brs, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,44 (dd, 1H) , 4,17 (dt, 2H) , 3,82 (t, 2H), 2,22 (t, 2H); LC-MS (ESI) m/z 239 (M + H)+.
Exemplo 90A, Passo 4: 6-(3-cloropropoxi)-4- hidroxiquinazolina (540 mg, 2,26 mmol) foi reagida usando o procedimento descrito no Exemplo 40A Passo 6, para produzir 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)quinazolina (485 mg, 1,9 mmol, 83%). LC-MS (ESI) m/z 258 (M + H)+.
Exemplo 90B: Usando o procedimento descrito no Exemplo 46, 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-mercaptofenil)ureia descrita no Exemplo 44A (181 mg, 0,62 mmol) foi reagida com 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-quinazolina do passo anterior (160 mg, 0,62 mmol), para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) ureia (230 mg, 0,45 mmol, 72%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,58 - 7, 42 (m, 3H) , 7,30 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,33 (t, 2H) , 3,87 (t, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 512 (M + H) + .
Exemplo 90C: 0 composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 57B, usando 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3- (6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia do passo anterior (230 mg, 0,45 mmol), tiomorfolina 1,1-dióxido (182 mg, 1,35 mmol), iodeto de tetrabutilamónio (166 mg, 0,45 mmol) e N,N'-diisopropiletilamina (160 pL, 0,89 mmol) em N,N'-dimetilformamida (3 mL) , para produzir 1- (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{6-[3-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-quinazolin-4-ilsulfanil}-fenil)-ureia (117mg, 43%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, lH),9,03(s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 7, 94-7,86 (m, 2H) , 7,68 (d, 1H) , 7,51-7,41 (m,3H), 7,30 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,26-4,23 (m, 2H) , 3,11 (bs, 4H) , 2,95 (bs, 4H) , 2,71-2,67 (m, 2H), 2,00-1,96 (m,2H), 1,27 (s,m 9H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H) + .
Exemplo 91
Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-(6-[2-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 57B, usando o composto 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3- (6- (2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia do Exemplo 16C (200 mg, 0,39 mmol), tiomorfolina 1,1-dióxido (158 mg, 1,17 mmol), iodeto de tetrabutilamónio (144 mg, 0,39 mmol) e N,N'-diisopropiletilamina (139 yL, 0,78 mmol) em N,N'-dimetilformamida (2 mL), para produzir 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{6-[2-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia (52,75 mg, 23%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,40-7,37 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,47 (s,lH), 4,31
(m,2H), 4,00 (s,3H), 3,10-3,03 (m, 10H), 1,27 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H)+.
Exemplo 92
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-(5-([2-(metilsulfonil)etilamino]metil)furan-2-il)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia
Exemplo 92A, Passo 1: Uma mistura de ácido 2-amino-5- iodobenzóico (9,00 g, 34,2 mmol) e acetato de formamidina (18,00 g, 173 mmol) em ácido acético (50 mL) foi aquecida a 130 °C durante 3 horas. Depois, foi arrefecida para a temperatura ambiente, foi parada com água, filtrada, lavada com água, e seca em vácuo com P2O5, para produzir 6- iodoquinazolin-4(3H)-ona como sólido (9,289 g, 99,8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,38 (d, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,09 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H) + . Exemplo 92A, Passo 2: A uma mistura de 6-iodoquinazolin- 4(3H)-ona (1,70 g, 6,25 mmol) em SOCI2 (10 mL) , adicionou- se gota a gota algumas gotas de DMF, e depois aqueceu-se a 90 °C durante 5 horas. Depois de remover o excesso de SOCI2 em pressão reduzida, adicionou-se CH2CI2 e água, e neutralizou-se com solução saturada de NaHCCh. A fase aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida, para obter 4-cloro-6-iodoquinazolina como sólido (1,266 g, 70%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,07 (s, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 8,22 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H).
Exemplo 92A, Passo 3: Uma mistura de 1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia (0,413 g, 1,5 mmol) do Exemplo IA, 4-cloro-6-iodoquinazolina (0,436 g, 1,5 mmol), e CS2CO3 (0,489 g, 1,5 mmol) em isopropanol (10 mL) , foi aquecida a 50 °C durante 2 horas. Parou-se com água e extraiu-se com CH2CI2. Os extratos foram secos em
MgS04 e concentrados em pressão reduzida. Purificou-se por cromatografia em silica gel com EtOAc/hexano como eluente, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(6-iodoquinazolin-4-iloxi)fenil]urea como um sólido (0,551 g, 69%). χΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,66 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,78 (m, 1H) , 8,40 (dd, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 1,35 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) ra/z 530 (M + H) +.
Exemplo 92B: Uma mistura de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)- 3- [3-(6-iodoquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia do passo anterior (0,21 g, 0,4 mmol), ácido 5-formilfuran-2-ilborónico (0,07 g, 0,51 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,035 g, 0,05 mmol), e solução 1,0 M de Na2C03 (3 mL) em EtOH (2 mL) e 1,2-dimetoxietano (3 mL) , foi aquecida a 55 °C durante 1 hora. Foi parada com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida. Purificou-se com cromatografia em sílica gel com 30-60% EtOAc/hexano como eluente, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-(5-formilfuran-2-il)quinazolin- 4- iloxi]fenil}ureia como sólido (0,172 g, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,75 (s, 1H) , 9,53 (br, 1H) , 8,80 (d, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,34-7,54 (m, 3H) , 7,07 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 5,94 (s, 1H), 1,32 (s,9H) ; LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H) + .
Exemplo 92C, Passo 1: A uma solução 1,0 M de BH3THF em THF (40 mL) a -40°C, adicionou-se 2-(metilsulfonil)acetonitrilo (2,383 g, 20 mmol) em várias porções pequenas. Após adição, agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Colocou-se em MeOH (40 mL), e concentrou-se em pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se MeOH (60 mL) e solução 1M de HCl/Et20 (30 mL) , e depois aqueceu-se para refluxo durante 1 hora. Depois de ser concentrado em pressão reduzida para cerca de 40 mL, adicionou-se uma solução 7 N de NH3/MeOH até o pH se tornar básico. Concentrou-se em pressão reduzida, até secagem, e secou-se em vácuo, para produzir 2-(metilsulfonil)etanamina como sólido (2,41g). Este foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
Exemplo 92C, Passo 2: A uma mistura de 1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-(5-formilfuran-2-il)quinazolin-4-iloxi]fenil]ureia (0,17 g, 0,34 mmol), 2- (metilsulfonil)etanamina (0,15 g, 1,2 mmol), e MgSCb em CH2CI2, adicionou-se ácido acético (4 gotas), seguido de MeOH (1 mL) . Depois da mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se NaBH(OAc)3 (0,212 g, 1 mmol). Depois e agitar a mistura à temperatura ambiente durante mais 2 horas, adicionou-se mais NaBH(OAc)3 (0,212 g, 1 mmol), agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi parada com água, tornada básica com NaHCCh saturado e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel com 2-6% MeOH/EtOAc como eluente, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)— 3 —{3 —[6-(5-{ [2- (metilsulfonil)etilamino]metil}furan-2-il)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia como sólido (0,052 g, 25%).1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,59 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,48 (m, 2H) , 3,83 (br, 2H) , 3,24 (t, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,97 (br, 2H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 605 (M + H) + .
Exemplo 93
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (6- morfolinoquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia
Uma mistura de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(6-iodoquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia do Exemplo 92A (0,225 g, 0,425 mmol), morfolina (0,5 mL) , xatphos (0, 087 g, 0,15 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,046 g, 0,05 mmol), e CS2CO3 (0,489 g, 1,5 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 mL), foi aquecida a 70 °C durante 4 horas. Foi parada com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida. Purificou-se com cromatografia em sílica gel com 30-100% EtOAc/hexano e 5% MeOH/EtOAc como eluentes, e por HPLC preparativa (Cis) com 60-80% CH3CN/H2O (0,05% AcOH, para obter 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(6- morfolinoquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia como um sólido (0, 007 g, 3,4%). XH NMR (300 MHz, CD3CN) δ 9,48 (br, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,78 (m, 4H) , 7,67 (dd, 1H) , 7,44 (m, 3H) , 7,03 (d, 1H), 3,76 (t, 4H), 3,23 (t, 4H) , 1,11 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z489 (M + H)+.
Exemplo 94
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[7-metoxi- 5- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolin-4-iloxilfenil)urea
Exemplo 94A, Passo 1: A uma solução de 3,5-dimetoxianilina (15,00 g, 97,9 mmol) em dietiléter (300 mL) adicionou-se uma solução 1,0 M de HC1 em dietiléter (100 mL). Formou-se um sólido branco, que foi filtrado, lavado com Et2<3, e seco em vácuo. O sólido foi misturado com cloreto de oxalilo (30 mL) e foi aquecido a 165 °C durante 30 minutos para formar um sólido verde. O excesso de coreto de oxalilo foi evaporado em pressão reduzida. Ao sólido adicionou-se MeOH (150 mL) e aqueceu-se até refluxo. Depois de ser arrefecido para a temperatura ambiente, foi filtrado, lavado com MeOH, e seco em vácuo, para produzir 4,6-dimetoxiindolina-2,3-diona como um sólido (20,285 g, 100%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H) , 6,17 (d, 1H) , 6,01 (d, 1H) , 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 208 (M + H) + .
Exemplo 94A, Passo 2: A uma mistura de 4,6- dimetoxiindolina-2,3-diona (20,28 g, 97,9 mmol) em solução 30% de NaOH (100 mL) a 100 °C, foi cuidadosamente adicionada, gota a gota, uma solução 50% de H2O2. Aqueceu-se a 100 °C durante 20 minutos. Arrefeceu-se e neutralizou-se com HC1 concentrado para pH 8, seguido de ácido acético para pH 5, para formar um sólido. Foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo com P2O5, para obter ácido 2-amino-4, 6-dimetoxibenzóico como um sólido amarelo (15, 034 g, 78%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,00 (d, 1H) , 5,85 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 198 (M + H)+.
Exemplo 94A, Passo 3: A uma mistura de ácido 2-amino-4,6-dimetoxibenzóico (7, 888 g, 40 mmol) em MeOH (40mL) e THF (40 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução 2,0 M de (trimetilsilil)diazometano em dietil éter. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois do solvente ser evaporado em pressão reduzida, adicionou-se água e EtOAc ao resíduo. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCb) e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel com 20-40% EtOAc/hexano como eluente, para produzir metil 2-amino-4,6-dimetoxibenzoato como um sólido (6, 462 g, 76%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,83 (d, 1H) , 5,78 (d, 1H) , 5,53 (br, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 212 (M + H) + .
Exemplo 94A, Passo 4: Uma mistura de metil 2-amino-4,6- dimetoxibenzoato (6,56 g, 30,6 mmol), acetato de formamidina (15,92 g, 153 mmol) em 2-metoxietanol (50 mL), foi aquecida a 130 °C durante 4 horas. Após o solvente ser removido em pressão reduzida, a reação foi parada com água, filtrada, lavada com água, e seca em vácuo com P2O5, para obter 5,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona como um sólido (4,805 g, 76%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,7 (br, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 207 (M + H)+.
Exemplo 94A, Passo 5: A uma mistura de 5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (4,80 g, 23,3 mmol) em piridina (50 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se lentamente MgBr2 (4,29 g, 23,3 mmol). Aqueceu-se para refluxo durante 1,5 hora. Após evaporação do solvente em pressão reduzida, o resíduo foi adicionado a uma solução de AcOH (10 mL) em água (50 mL) . Um sólido foi precipitado. Este foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo com P2O5 para produzir 5-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona como sólido (4,398 g, 98%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,95 (br, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 193 (M + H)+.
Exemplo 94A, Passo 6: A uma suspensão de 5-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (4,395 g, 22,9 mmol) em DMF (50 mL) a 0 °C, adicionou-se uma solução 1,0 M de bis (trimetilsilil) amida de lítio em THF (55 mL, 55 mmol) . Após ser agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefeceu-se outra vez com um banho de água gelada e adicionou-se pivalato de clorometilo (4,14 g, 27,5 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante mais 1 hora, parou-se com uma solução de AcOH (10 mL) em água (150 mL) , e extraiu-se com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados, para obter o sólido pivalato de (5-hidroxi-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metil (5,674 g, 81 %) . ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11,36 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 5,88 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 307 (M + H)+.
Exemplo 94, Passo 7: A uma solução de pivalato de (5-hidroxi-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metil (2,50 g, 8,16 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ol (1,02 g, 10 mmol), e Ph3P (3,41 g, 13 mmol) em CH2CI2 (40 mL) a 0 °C, adicionou-se di-t-butil azodicarboxilato (3,993 g, 13 mmol). Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após evaporação do solvente em pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo NH3/MeOH 7 N (80 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Precipitou-se um sólido. Este foi filtrado, lavado com MeOH, e seco em vácuo, para obter 7-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolin-4(3H)-ona como um sólido (1,091 g, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (br, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 4,79 (m, 1H) , 3,97 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,57 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H), 1,74 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 277 (M + H)+. Exemplo 94A, Passo 8: Uma mistura de 7-metoxi-5- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolin-4(3H)-ona (0,60 g, 2,17 mmol), POCI3 (0,5 mL) , e N,N-diisopropiletilamina (1,5 mL) em CICH2CH2CI (6 mL) , foi aquecida a 100°C durante 4 horas. Depois do solvente e dos reagentes serem evaporados em pressão reduzida, adicionou-se tolueno ao resíduo, e a solução foi evaporada em pressão reduzida. O resíduo foi seco em vácuo para obter 4-cloro-7-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolina como um sólido castanho. LC-MS (ESI) m/z 295 (M + H)+.
Exemplo 94B. Usando o procedimento descrito no Exemplo 92A Passo 3, usando 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia (0,193 g, 0,7 mmol) do Exemplo IA, 4-cloro-7-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolina do passo anterior (0,212 g, 0,72 mmol), e CS2CO3 (0,326 g, 1 mmol) em isopropanol (10 mL) a 60 °C durante 4 horas, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[7-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia como um sólido (0,104 g, 28%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,4 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,37 (d e s, 2H) , 6,95 (d e s, 2H) , 6,59 (s, 1H) , 5,89 (s, 1H) , 4,76 (m 1H) , 3,99 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 2,06
(m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 534 (M + H) + .
Exemplo 95
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 95A, Passo 1: Uma mistura agitada de 7-(benziloxi)- 6-metoxiquinazolin-4-ol (5,10 g, 18,09 mmol) e oxicloreto fosforoso (10 mL, 109 mmol) em tolueno seco (30 mL) , foi aquecida a 120 °C durante 2 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (200 mL) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCCç (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada e seca em MgSCb, depois concentrada em pressão reduzida, para obter 7-(benziloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina como um sólido de cor creme (3,89 g, 72%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,85 (s, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,33-7,43 (m, 5H) , 5,33 (s, 2H) , 4,07 (S, 3H); LC-MS (ESI) m/z 301 (M + H)+.
Exemplo 95, Passo 2: A uma solução agitada de 3-aminofenol (1,41 g, 12,93 mmol) em tetrahidrofurano seco (70 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se carbonato de césio (6,32 g, 19,39 mmol). Após agitação por mais 75 minutos, adicionou-se 7-(benziloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina do passo anterior (3,89 g, 12,93 mmol) numa porção, e a mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante 24 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre água (200 mL) e uma mistura de diclorometano (160 mL) e 2-propanol (60 mL). A mistura foi filtrada através de um filtro celite, a camada orgânica foi separada e seca em MgS04 e concentrada em pressão reduzida. Trituração com dietiléter, seguida de filtração e secagem a pressão reduzida, produziu 3-(7-(benziloxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)anilina, como um sólido de cor creme (3,57 g, 74%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,62 (s, 1H) , 7,21-7,55 (m, 8H) , 6, 57-6, 63 (m, 3H) , 5,33 (s, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,73 (brs, 2H); LC-MS (ESI) m/z 374 (M + H)+.
Exemplo 95A, Passo 3: Uma mistura agitada de 3 — (7 — (benziloxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do passo anterior (2,52 g, 6,76 mmol) e paládio (10% peso em carbono ativado) (200 mg) em etanol (100 mL), em 1 atmosfera de gás hidrogénio, foi aquecida a 50 °C durante 45 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro celite e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com metanol 1% a 10% em diclorometano, para obter 4-(3-aminofenoxi)-6-metoxiquinazolin-7-ol, como um sólido incolor (840 mg, 44%). !h NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,73 (brs, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,35-6,50 (m, 3H), 5,28 (brs, 2H), 3,97 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H) + .
Exemplo 95B: Uma mistura agitada de 4-(3-aminofenoxi)-6-
metoxiquinazolin-7-ol do passo anterior (500 mg, 1,77 mmol) e fenil 5-tert-butilisoxazol-3-ilcarbamato (460 mg, 1,77 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (10 mL), foi aquecida a 60 °C durante 5 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi triturado com dietiléter e filtrado e seco em pressão reduzida, para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido de cor creme (650 mg, 82%), o qual não precisa de purificação adicional. 1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (brs, 1H) , 9,58 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,55-7,57 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,24-7,26 (m, 2H) , 6,97 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
Exemplo 96
Preparação de (S)-1-(5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-3-(3-[6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)-quinazolin-4-iloxi]-fenil)-ureia (S)-tert-butil 3-(4-(3-(3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)pirrolidina-1-carboxilato
Exemplo 96A: Uma solução de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia do Exemplo 95B (50 mg, 0,111 mmol), (R)-3-hidroxi-l-tert- butoxicarbonilpirrolidina (31 mg, 0,167 mmol) , trifenilfosfina (44 mg, 0,167 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (34 mg, 0,167 mmol) em tetrahidrofurano seco (1 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura de reação foi repartida entre solução de hidróxido de sódio 1M (20 mL) e 10% metanol em diclorometano (50 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com solução salina (50 mL) , seco em MgSCh, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 100% diclorometano a 10% metanol em diclorometano, para obter (S)-tert-butil 3-(4-(3-(3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo incolor (35 mg, 51%) . 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 9,30 (brs, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,30 (brs, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,26-7,39 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 5,12 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 3,50-3,80 (m, 5H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
Exemplo 96B: Uma solução de (S)-tert-butil3-(4-(3-(3-(5- tert-butilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)-6-metoxiquinazolin- 7-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato do passo anterior (35 mg, 0,0566 mmol) e ácido clorídrico (0,1 mL de uma solução 4N em 1,4-dioxano, 0,40 mmol) em diclorometano seco (0,01 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi concentrada em pressão reduzida para obter dihidrocloreto de (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (22 mg, 67%), o qual não requer purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, MeOH-dO δ 9,02 (brs, 1 H) , 7,82 (s, 1H) , 7,73 (brs, 1H) , 7,54(s, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 6,32 (s, 1H) 5,56 (brs, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,50-3, 85 (m, 5H) , 2,50-2, 60 (m, 2H) , 1,35 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H) + .
Exemplo 97
Preparação de monoacetato de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3 - (3 - (6-metoxi-7- (l-metilpirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)urea
Uma solução de dihidrocloreto de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia do Exemplo 9B (100 mg, 0,193 mmol) e formaldeido (0,08 mL de uma solução 37% peso em água, 0,987 mmol), numa mistura de 1,2-diclorometano seco (1,5 mL) e N,N-dimetilformamida (0,8 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (135 mg, 0,640 mmol) numa só porção e a agitação continuou por mais 45 minutos. A mistura de reação foi repartida entre solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (20 mL) e 10% metanol em diclorometano (50 mL) , e a camada orgânica foi separada e lavada com solução salina (50 mL), seca em MgSCh, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (usando coluna de fase reversa de fenilhexilo, eluída com gradiente de solvente B = 0,05% HOAc/CfbCN e solvente A = 0,05% HOAc/fhO) para produzir monoacetato de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6- metoxi-7- (l-metilpirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi) fenil) urea como um sólido incolor (29 mg, 25%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,50 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,30-7,40 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 5,10 (s, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,37 (m, 1H) , 2,96-3,12 (m, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,50 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Exemplo 98
Preparação_de_(R) -tert-butil_3- (4- (3- (3- (5-tert- butilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato
Exemplo 98A: Preparado a partir de 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4- iloxi)fenil) ureia do Exemplo 95B (350 mg, 0,780 mmol) e (S)-3-hidroxi-l-tert-butoxicarbonilpirrolidina (219 mg, 1,17 mmol) de acordo com o procedimento descrito para (S)-tert-butil 3- (4- (3- (3- (5-tert-butilisoxazol-3- il)ureido)fenoxi)-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)pirrolidina-1-carboxilate no Exemplo 96A, para produzir (R)-tert-butil 3-(4-(3-(3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato como urn óleo incolor (109 mg, 23%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,58 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,50-7, 70 (m, 2H) , 7,40-7,50 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H), 5,30 (brs, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,20-2,40 (m,2H), 1,40 (s,9H), 1,30 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
Exemplo 98B: Preparado a partir de (R)-tert-butil 3-(4-(3-(3 - (5-tert-butilisoxazol-3-il)ureido) fenoxi) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato do passo anterior (109 mg, 0,176 mmol) de acordo com o procedimento descrito para dicloreto de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3 - (3 - (6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia no Exemplo 96B, para obter dicloreto de (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (42 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,30 (brs, 1H) , 8,61 (brs, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,20-7,40 (m, 4H) , 6,99 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,10-3,40 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,00- 2,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H) + .
Exemplo 99
Preparação de monoacetato de (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(l-metilpirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Uma solução de dicloreto de (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia do Exemplo 98B (110 mg, 0,212 mmol) e formaldeido (0,08 mL de uma solução 37% peso em água, 0,987 mmol) numa mistura de 1,2-dicloroetano seco (1,5 mL) N,N-dimetilformamida seca (0,8 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (135 mg, 0,640 mmol) numa só porção e a agitação continuou por mais 45 minutos. A mistura de reação foi repartida entre solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (20 mL) e 10% metanol em diclorometano (50 mL) , e a fase orgânica foi separada e lavada com solução salina (50 mL), seca em MgSCh, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo Phenomenex, eluída com gradiente de solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN e solvente A = 0,05% HOAc/fRO) , para produzir monoacetato de (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6- metoxi-7- (l-metilpirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi) fenil) ureia como um sólido incolor (48 mg, 38%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,50 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,30-7,40 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 5,11 (s, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 2, 97-3, 06 (m, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,50 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Exemplo 100
Preparação de (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 100, Passo 1: Uma mistura agitada de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia do Exemplo 95B (160 mg, 0,356 mmol), (R)- (-)-epiclorohidrina (65 mg, 0,702 mmol), carbonato de césio (120 mg, 0,356 mmol) e iodeto de potássio (40 mg, 0,241 mmol) em N,IV-dimetilformamida seca (4 mL) , foi aquecida num frasco fechado a 80 °C num sintetizador de microondas
Biotage durante 90 mins. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi repartida entre água (50 mL) e uma mistura de etilacetato (40 mL) e tetrahidrofurano (10 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (50 mL), seca em MgSCh e concentrada em pressão reduzida. A purificação por cromatografia em silica gel eluindo com 100% diclorometano a 5% metanol em diclorometano, para produzir (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (27 mg, 15%). LC-MS (ESI) m/z 506 (M + H)+.
Exemplo 100, Passo 2: Uma solução agitada de (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(oxiran-2- ilmetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia do passo anterior (25 mg, 0,0495 mmol) e N-metilpiperazina (10 mg, 0,0998 mmol) em Ν,ΛΓ-dimetilformamida (1 mL) , foi aguecida a 70 °C durante 15 h. A concentração em pressão reduzida produziu um resíduo que foi triturado com dietiléter e adicionalmente purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 10% metanol em diclorometano, para produzir (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) ureia como um sólido incolor (5 mg, 17%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,40 (brs, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,30 (brs, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,27-7,39 (m, 3H) , 7,00 (m, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 4,20-4,28 (m, 3H) , 4,02 (s, 3H), 2,00-2,80 (m, 14H), 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z606 (M + H) + .
Exemplo 101
Preparação de 1-(3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)fenil)ureia
Exemplo 101A: O intermediário do Exemplo 95B (102 mg, 0,23 mmol) foi tratado com carbonato de césio (89 mg, 0,27 mmol) em N,N'-dimetilformamida (4 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se tert-Butil 4-(tosiloximetil)piperidina-l-carboxilato (84,3 mg, 0,23 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 17h. Depois de arrefecer para a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e lavado com dietiléter. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 9:1), para produzir 4-((4-(3-(3-(3-tert-butilisoxazol-5-il)ureido)fenoxi)-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)metil)piperidina-l-carboxilato (71 mg, 48%) como um sólido. ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,2 (bs, 1Η) , 8,80 (bs, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,37-7,27 (m, 3H) , 6,98 (d, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,30-4,05 (m, 2H) , 4,05 (s, 5H), 2,79 (t, 3H),2,25-2,05 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 1,28 (2, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 647 (M + H) + .
Exemplo 101B: A uma solução de 4-((4-(3-(3-(3-tert- butilisoxazol-5-il)ureido)fenoxi)-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)metil)piperidina-l-carboxilato (49 mg, 0,062 mmol) em diclorometano (0,31 mL), adicionou-se ácido clorídrico (0,31 mL, 4M em dioxano) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido foi filtrado, dissolvido em metanol e concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi colocado em etilacetato e adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio até a solução de tornar básica. O sólido foi filtrado, bem lavado com água e seco, para produzir 1-(3-tert- butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)guinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido branco (23,31 mg, 69%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,10 (bs, 1H) , 9,65 (bs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,61-7,21 (m, 5H) , 6,95 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 4,25-3, 90 (m, 6H) , 3,00 (d, 2H) , 2,45 (d, 2H) , 2,20-1,79 (m, 1H) , 1,78-1,51 (m, 4H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 547 (M + H)+.
Exemplo 102
Preparação de 1-(3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A uma solução de 1-(3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (82,5 mg, 0,15 mmol) em 1,2-dicloroetano/N,N'-dimetilacetamida (1,3 mL, 3:1), adicionou-se formaldeido 37% (24 mL, 0,3 mmol) e ácido acético (10 pL, 0,18 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (48 mg, 0,23 mmol) em
porções, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. Adicionou-se etilacetato e hidróxido de sódio IN à mistura, a camada orgânica foi separada e a fase aquosa extraída três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSCh) e concentradas em pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo
Phenomenex) para produzir 1-(3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-((l-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-iloxi) fenil) ureia (57 mg, 68%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,75 (bs, 1H) , 9,21 (bs, lH),8,55(s, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 7,37-7,26 (m, 3H) , 6,96 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4, 07-3, 99 (m, 5H) , 2,83-2,79 (m. 2H) , 2,17 (s, 3H), 1,93-1,76 (m, 5H),1,39-1,35 (m, 2H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 561 (M + H)+.
Exemplo 103
Preparação de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-H -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi]-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 103A: A uma suspensão de 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3 - [3 - (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) ureia do Exemplo 95B (0,45 g, 1 mmol), (S)-tert-butil 3- hidroxipirrolidina-l-carboxilato (0,225 g, 1,2 mmol), e PI13P (0,393 g, 1,5 mmol) em THF (10 mL) , adicionou-se di-t-butil-azodicarboxilato (0,345 g, 1,5 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante a noite, parou-se com solução saturada de NaHCCh e extraiu-se com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04, e concentrado em pressão reduzida. Purificou-se por cromatografia em silica gel com 70-90% EtOAc/hexano como eluente, para obter (S)-tert-butil 3 - (4-{3 - [3- (5-tert-Butilisoxazol-3-il)ureido]fenoxi}-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato como sólido (0, 609 g, 98%). ΧΗ NMR (300MHz, CDC13) δ 9,4 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,34 (t, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,13 (s, 1H) , 5,12 (m, 1H) , 4,06 (s, 3H) , 3,61-3,80 (m, 4H) , 2,34 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31 (s, 9H); LC-MS(ESI)m/z 619(M + H)+. Exemplo 103B: A uma solução de (S)-tert-butil 3— (4—{3—[3 — (5-tert-butilisoxazol-3-il)ureido]fenoxi}-6- metoxiquinazolin-7-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato (0,609 g, 0,98 mmol) em CH2CI2 (10 mL) , adicionou-se gota a gota uma solução 4,0 M de HC1 em 1,4-dioxano (2 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois dos solventes serem concentrados em pressão reduzida, dissolveu-se em CH2CI2 com alguns mililitros de MeOH e lavou-se com solução de NaHCCh. A camada orgânica foi seca em MgSCh e concentrada até secagem, para produzir (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)— 3 —{3 —[6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi]fenilJureia como um sólido branco (0,396 g, 77%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,4 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 7,38 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,40 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H)+.
Exemplo 103C: A uma solução de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)— 3 —{3 —[6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia (0,198 g, 0,38 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) em CH2CI2 (10 mL) , adicionou-se 2,2-difluoroetil trifluorometanossulfonato (0,128 g, 0,6 mmol) e agitou-se a 40 °C durante 1 hora. Parou-se com NaHCCh saturado e extraiu-se com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida. Purificou-se por cromatografia em sílica gel com 70-85%
EtOAc/hexano como eluente, para produzir (S)-1-(5-tert-
Butilisoxazol-3-il)-3 - (3 —{7 — [1- (2,2- difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi]-6-metoxiquinazolin-4-iloxi} fenil) ureia como sólido (0, 098 g, 44%). 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 9,4 (s, 1H) , 8,62 (s, 1 H) , 7,81 (s, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,54 (s,lH), 7,40 (t, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 5,93 (tt, 1H) , 5,87 (s, 1H) , 5,05 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,89-3,09 (m,4H), 2,8 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,33 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H)+.
Exemplo 104
Preparação de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-{6-metoxi-7-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-iloxilquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado tal como descrito no Exemplo 103C, usando (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia (0,198 g, 0,38 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (0,139 g, 0,6 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) em CH2CI2 (lOmL) a 40 °C durante 3 horas, o qual foi purificado por cromatografia em silica gel com 70-85% EtOAc/hexano como eluentes, para produzir (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-{6-metoxi-7- [1- (2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolin-4-iloxi} fenil) ureia como sólido (0,108 g, 47%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,4 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,65 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,32 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 5,89 (s, 1H) , 5,06 (m, 1H) , 4,03 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,18 (q, 2H), 2,9-3,08 (m, 3H), 2,44 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H) , 1,33 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 601 (M + H) +.
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-[1- (2,2-difluoroetil)piperidin-4-iloxi]-6-metoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)ureia
Exemplo 105
Exemplo 105A: Usando o procedimento descrito no Exemplo 103A, 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-hidroxi-6- metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia do Exemplo 95B (0,45 g, 1 mmol) foi reagida com tert-butil 4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato (0,242 g, 1,2 mmol) na presença de Ph3P (0,393 g, 1,5 mmol), e di-t-butil azodicarboxilato (0,345 g, 1,5 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente durante a noite, para produzir tert-butil 4-(4-{3-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)ureido]fenoxi}-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)piperidina-l-carboxilato como um produto cru. LC-MS (ESI) m/z 633 (M + H)+.
Exemplo 105B: Usando o procedimento descrito no Exemplo 103B, reagiu-se tert-butil 4-(4-{3-[3-(5-tert- butilisoxazol-3-il)ureido]fenoxi}-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)piperidina-l-carboxilato com HC1/1,4-dioxano 4,0 M à temperatura ambiente durante 6 horas, para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)— 3 —{3 —[6-metoxi-7- (piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia como um produto cru. LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Exemplo 105C: O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 103C, usando 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia (0,213 g, 0,4 mmol), 2,2-difluoroetil trifluorometanossulfonato (0,128 g, 0,6 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) em CH2CI2 (10 mL) à temperatura ambiente durante 4 horas, o que foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc/hexano como eluentes, para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3- (3-{7-[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-iloxi]- 6- metoxiquinazolin-4-iloxi}fenil)ureia como um sólido (0,011 g, 4%). XH NMR (300 MHz, CCDC13) δ 9,45 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,55 (s, 1H) ; 7,31-7,44 (m, 4H) , 7,01 (d, 1H) , 5,90 (tt, 1H) , 5,81 (s, 1H) , 4,58 (m, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 2,93 (m, 2H) , 2,80 (td, 2H) , 2,53 (m, 2H) , 2,15
(m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 597 (M + H) + .
Exemplo 106
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7 - [1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-iloxi]quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado tal como descrito no Exemplo 103C, usando 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia (0,213 g, 0,4 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (0,139 g, 0,6 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL) em CH2CI2 (10 mL) à temperatura ambiente durante 4 horas, o qual foi purificado por cromatografia em silica gel com EtOAc/hexano como eluentes e HPLC preparativa (coluna Cis e 60-90% MeCN/fRO com 0,05% AcOH) para produzir 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-{6-metoxi-7-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-iloxi]quinazolin-4-iloxi}fenil)ureia como um sólido (0,027 g, 11%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,42 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7,02 (d, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,04 (q, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,67 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 615 (M + H)+.
Exemplo 107
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 107A, Passo 1: Uma suspensão de ácido 5,4-dimetoxi-2-nitrobenzóico (15,0 g, 0,066 mol) em solução 20% de hidróxido de potássio (99 mL), foi aquecida a 100°C durante 12 h. A mistura de reação foi arrefecida para 0°C e adicionou-se HC1 6N para ajustar o pH da solução para 3. O sólido amarelo foi filtrado e o bolo foi lavado com água fria. LC/MS: M-l: 212. O sólido foi dissolvido em MeOH (400 mL) e o gás HC1 foi borbulhado durante 2-3 min. Depois de agitação a 65°C durante 16 h, o solvente foi evaporado em vácuo. O sólido foi colocado em etilacetato e lavado com solução saturada de NaHCCh. A fase orgânica foi lavada com solução salina e seca em MgSCh para produzir metil 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato (13,01 g , rendimento 87%). LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H)+.
Exemplo 107A, Passo 2: A uma solução de metil 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato (13,0 g, 0,0572 mol) em DMF (120 mL), adicionou-se cloreto de benzilo (7,23 ml, 0,0629 mol), K2CO3 (8,69 g, 0,0629 mol) e iodeto de potássio (0, 949 g, 0,0057 mol) . A mistura de reação foi aquecida a 90-95°C durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi colocado em etilacetato e lavado com água e solução salina. Após secagem em MgSCh, a solução foi concentrada e purificada em coluna de sílica gel para produzir metil 5-(benziloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato (13,99 g, rendimento 77%). 1HNMR (DMSO-d6) : δ 7,66 (1H, s) , 7,40 (6H, m), 5,27 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s). LC-MS (ESI) m/z 318 (M + H)+.
Exemplo 107A, Passo 3: A uma solução de metil 5-(benziloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato (13,48 g, 0,0425 mol) em MeOH (700 mL) a 55°C, adicionou-se lentamente uma slução concentrada de Na2S204 em água, até não se observar mais material de partida em TLC. A solução heterogénea foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi tratado com água (100 ml) e a mistura extraída com etilacetato (2x200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina. Após secagem em MgSCh, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel, usando etilacetato/DCM (1/9) como eluente, para produzir metil 2-amino-5-(benziloxi)-4-metoxibenzoato. Rendimento: 7,36 g (60%). 1HNMR (DMSO-dô) : δ 7,34 (5H, m), 7,25 (1H, s), 6,48 (2H, s), 6,39 (1H, s), 4,91 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,73 (3H, s) . LC-MS (ESI) ra/z 288 (M + H) + . Exemplo 107A, Passo 4: Uma mistura de 2-amino-5-
(benziloxi)-4-metoxibenzoato (7,36 g, 0,025 mol), formamida (25 mL) e ácido acético (6,25 mL) foi aquecida a 130°C durante 24 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionou-se água e o sólido resultante foi filtrado e lavado com muita água fria. O sólido foi seco em vácuo a 120°C durante 3 horas para produzir 6-(benziloxi)-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona. Rendimento: 7,45 g (100%). iHNMR (DMSO-de) : δ 12,15 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,66 (1H, s) , 7,44 (5H, m) , 7,23 (1H, s) , 5,28 (2H, s) , 3,92 (3H, s) . LC-MS (ESI) m/z 207 (M + H)+.
Exemplo 107A, Passo 5: Uma solução de 6-(benziloxi)-7- metoxiquinazolin-4(3H)-ona (7,45 g, 0,026 mol) foi aquecida durante 4 horas em atmosfera de árgon. A mistura de reação foi concentrada até secagem, o resíduo foi colocado em tolueno (150 mL) e outra vez evaporado até secagem. O sólido foi colocado em etilacetato e lavado com solução saturada fria de NaHCCh. A camada orgânica foi lavada com solução salina e seca em MgSCh. Após evaporação do solvente, o composto do título foi obtido 6-(benziloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina como um sólido amarelo claro. Rendimento: 6,34 g (79,8%). 1HNMR (DMSO-d6) : δ 8,89 (s, 1H) , 7,40 (m, 7H), 5,34 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Exemplo 107A, Passo 6: A uma solução de 6-(benziloxi)-4- cloro-7-metoxiquinazolina (3,3 g, 0,01097 mol) e 3-aminofenol (1,2 g, 0,01097 mol) em THF (70 mL), adicionou-se CS2CO3 (5,36 g, 0,0164 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 75°C durante 25 hr. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com etilacetato (100 mL) . A fase orgânica foi lavada com água, solução salina, e seca em MgSCh. O solvente foi evaporado em vácuo e o sólido foi triturado com etiléter (20 mL). O sólido foi filtrado e lavado com etiléter para obter 3-( 6-(benziloxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (3,72 g, rendimento 90%). ^NMR (DMSO-de) : δ 8,55 (s,lH), 7,66 (s, 1H, ) , 7,46 (m, 8H) , 7,08 (t, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 6,40 (m, 2H) , 5,30 (s, 2H), 4,02 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
Exemplo 107A, Passo 7: Uma mistura de 3-(6- (benziloxii)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (3,64 g, 0,00974 mol) e Pd/C (10%) em etanol/THF (400 mL, 3/1), foi hidrogenada a 1 atm. de H2, a 50-55°C durante 3 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para cerca de 100 mL. O produto cru foi deixado no frigorífico durante a noite. O sólido foi filtrado e lavado com uma pequena porção de etanol frio, para obter 4-(3-aminofenoxi)-7-metoxiquinazolin-6-oi (2,05 g, rendimento 74.3%). 1HNMR (DMSO-de): δ 10,30 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,46 (1H, s) , 7,34 (1H, s) , 7,07 (1H, m) , 6,48 (1H, m) , 6,40 (2H, m) , 5,29 (2H, s), 3,90 (3H, s). LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H) + .
Exemplo 107B: A uma solução de 4-(3-aminofenoxi)-7- metoxiquinazolin-6-oi (2,0 g, - 0,0070 mol) em DMF (10 mL), adicionou-se fenil 5-tert-butilisoxazol-3-ilcarbamato (1,74 g, 0, 0067 mol) . A mistura de reação foi agitada a 60°C, durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi sonicado na presença de etiléter (60 mL). O sólido foi filtrado e lavado com etiléter para obter 1 - (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-hidroxi-7- metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (2,75 g, rendimento 87,5%). íHNMR (DMSO-de) : δ 10,53 (s, 1Η) , 9,57 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,52 (d, 2H) , 7,37 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
Exemplo 108
Preparação_de_(S) -tert-butil_3- (4- (3- (3- (5-tert- butilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato A uma solução agitada de diisopropilazodicarboxilato (155 pL, 0,80 mmol) em THF (5 mL) em árgon, adicionou-se trifenilfosfina (209 mg, 0,80 mmol). Após agitação durante 15 à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de (R)-tert-butil pirrolidinol carboxilato (150 mg, 0,80 mmol) 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (300 mg, 0,668 mmol) em THF (3 mL) . A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel, usando etilacetato/hexano como eluente. O composto do título foi obtido como uma espuma. Rendimento: 330 mg (80%). 1HNMR (dmso-d6): δ 9,58 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,57 (1H, s) , 7,60 (2H, m) , 7,40 (2H, m) , 7,26 (1H, m) , 6,98 (1H, m) , 6,48 (1H, s), 5,30 (1H, m) , 3,99 (3H, s), 3,50 (4H, m) , 2,20 (2H,m), 1,27 (9H,s), 1,02 (H,s). LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
Exemplo 109
Preparação de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(l-metilpirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)urea
Exemplo 109A: A uma solução de (S)-tert-butil 3-(4-(3-(3-(5-tert-butilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato (300 mg, -0,40 mmol), adicionou-se uma solução 4N de HC1 em dioxano (1 ml, 4 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi lavado e filtrado com muito etiléter, para produzir dihidrocloreto de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (215 mg, 91%). LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H) +.
Exemplo 109B: A uma solução de dihidrocloreto de (S)—1— (5 — tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (110 mg, 0,18 mmol) e ácido acético (12 pL, 0,2 mmol) em DMA (1,5 mL), adicionou-se uma solução aquosa de formaldeído a 37% (29 pL, 0,36 mmol) e NaBH(OAc)3 (57 mg, 0,27 mmol) à temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com uma mistura de 8/2 de etilacetato/THF. Após secagem em MgSCh, a solução foi evaporada e concentrada até secagem. O produto cru foi purificado em HPLC. Rendimento: 82 mg (85%) . 1HNMR (dmso-d6) : δ 10,62 (1H, s), 10,10 (1H, s), 8,55 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,45 (1H, s) , 7,37 (3H, m) , 6,93 (1H, d), 6,47 (1H, s) , 5,12 (1H, m) , 3,99 (3H, s), 2,76 (4H, m) , 2,35 (2H, m) , 2,28 (3H, s), 1,25 (9H, s). LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H) + .
Exemplo 110
Preparação de (S)—1 - (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A uma mistura de uma solução de NaHCCh (47 mg em 1,5 mL, 0,561 mmol) e etilacetato (3 mL), adicionou-se 2,2- difluoroetiltrifluorometanossulfonato (48 pL, 0,22 mmol). Após aquecimento a 40°C, dihidrocloreto de (S)-1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (110 mg, 0,187 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 40°C durante 1 h. A mistura foi diluida com etilacetato e a camada orgânica foi lavada com solução salina. Após secagem em MgSCA, o solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado em sílica gel, usando diclorometano/metanol como fase móvel. Rendimento: 40 mg (37%). 1HNMR (dmso-d6): δ 9,58 (1H, s), 9,00 (1H, s) , 8,56 (1H, s) , 7,59 (1H, s) , 7.47 (1H, s), 7,40 (2H, m) , 7,2 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6.48 (1H, s) , 5,15 (1H, m) , 5,15 (1H, m) , 3,99 (3H, s), 2,91 (6H, m) , 2,40 (1H, m) , 1,90 (1H, m) , 1,27 (9H, s) . LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H)+.
Exemplo 111
Preparação de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)-7-metoxiguinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 111A: Síntese de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)- 3- (3- (7-metoxi-6- (oxiran-2-ilmetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A uma solução de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (120 mg, 0,267 mmol) em DMF (4 mL) , adicionou-se CS2CO3 (0,32 mmol) e (S) (+) epiclorohidrina (104 pL, 1,33 mmol). A mistura de reação foi reagida a 80°C em condições de microondas durante 2 h. A mistura foi diluída com uma mistura de etilacetato/THF (15/5) e lavada com água, solução salina e seca em MgSCb. Após remoção do solvente, o composto do título foi obtido como um sólido branco sujo. Rendimento: 135 mg (100%). LC-MS (ESI) m/z 506 (M + H)+.
Exemplo 111B: A uma solução de (S)-1-(5-tert-butilisoxazol- 3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolin-4- iloxi) fenil) ureia (129 mg, 0,260 mmol) em DMF (2 mL) , adicionou-se 1-metilpiperazina (144 yL, 1,30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 8h. A mistura foi purificada em HPLC. Rendimento: 28 mg (17%). 1HNMR(dmso-d6): δ 9,74 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,55 (1H, s), 7,58 (2H, s) , 7,41 (2H, m) , 7,26 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,48 (1H, s) , 4, 90 (1H, bs), 4,15 (2H, m) , 4,00 (3H, s), 2,40 (10H, m), 2,06 (3H, s), 1,29 (9H, s). LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H)+.
Exemplo 112
Preparação de (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 112A: 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (320 mg, 0,712 mol) e (R) (-) epiclorohidrina (288 pL, 3,56 mmol) foram reagidos usando o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 111A, para produzir (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)ureia (160 mg, 44%). LC-MS (ESI) m/z 506 (M + H) +.
Exemplo 122B: Partindo de (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3- il)-3 - (3 - (7-metoxi-6-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, seguido do mesmo procedimento, tal como descrito no exemplo 111B, para produzir (R)-1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-hidroxi-3-(4metilpiperazin -1-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (18 mg, 12%). 1HNMR (dmso-d6) : δ 9,74 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,55 (1H, s) , 7,58 (2H, s), 7,41 (2H, m) , 7,26 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,48 (1H, s) , 4,90 (1H, bs) , 4,15 (2H, m) , 4,00 (3H, s), 2,40 (1 OH, m) , 2,06 (3H, s), 1,29 (9H, s). LC/MS: M+l:606.
Exemplo 113
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil-3-(5-fenilisoxazol-3-il)ureia
Exemplo 113A: A uma lama de carbonato de césio (13,3 mmol) em THF, adicionou-se 3-aminofenol (1,45 g, 13,3 mmol). Após 15 minutos de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (3,0 g, 13,3 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução salina, seca em MgSCb, filtrada e concentrada in vacuo, para produzir 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (3,62 g, 12,2 mmol, 91 %) . XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,55 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 5,30 (br s, 2H) , 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 298 (M + H)+.
Exemplo 113B: 5-fenilisoxazol-3-amina (428 mg, 2,67 mmol) em tetrahidrofurano (4,8 mL) foi tratada com carbonato de potássio (481 mg, 3,47 mmol) e fenil cloroformato (0,67 mL, 5,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de um filtro celite, lavada com etilacetato e concentrada até secagem. O resíduo foi colocado em clorofórmio, lavado com solução salina, e as camadas orgânicas foram secas (MgSCA) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/ etilacetato 8:2) para produzir 5-fenilisoxazol-3-ilcarbamato (599 mg, 80%) como um sólido branco. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,92 (bs, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 7,45 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,12 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H)+.
Exemplo 113C: 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol) , em tetrahidrofurano (1,5 mL) foram tratados com N,N-diisopropiletilamina (78 pL, 0,45 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (1,8 mg, 0,015 mmol) e fenil 5-fenilisoxazol-3-ilcarbamato do passo anterior (126 mg, 0,45 mmol) . A mistura de reação foi aguecida a 50°C durante 2,5 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi repartida entre diclorometano e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi submetida a extração sequncial três vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas e secas (MgSCb) . A concentração em pressão reduzida produziu um resíduo, o qual foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo). O sólido obtido foi triturado com dietiléter anidro, para obter 1-(3-( 6,7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi)fenil)-3-(5-fenilisoxazol-3-il)ureia como um sólido branco (47,16 mg, 32%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,75 (s, lH),9,08(s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,86 (d, 2H) , 7,87-7,51 (m, 4H) , 7,51-7,40 (m, 2H) , 7,31-7,21 (m, 3H) , 7,00 (d, 1H), 4,00 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z484 (M + H)+.
Exemplo 144
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-fenilisoxazol-5-il)ureia
Exemplo 114A: 3-Fenilisoxazol-5-amina (456 mg, 2,85 mmol) foi preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113B, usando um excesso de fenil cloroformato (10,2 mmol). A purificação por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 8:2) produziu fenil 3-fenilisoxazol-5-ilcarbamato (675 mg, 84%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 7,80 (d, 2H) , 7,47-7,40 (m, 5H) , 7,32- 7,19 (m, 3H), 6,54 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H)+.
Exemplo 114B: 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113C, usando o composto 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol) e o composto fenil 3- fenilisoxazol-5-ilcarbamato do passo anterior (126 mg, 0,45 mmol), para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-fenilisoxazol-5-il)ureia como um sólido branco (63,34 mg, 44%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,4 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,83-7,48 (m, 7H) , 7,42 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H)+.
Exemplo de Referência 115
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3- (3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 115A, Passo 1: l-Metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)benzeno (1,33 g, 6,0 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 16A passo 3 para produzir 3-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (1,11 g, 5,8 mmol, 97%). LC-MS (ESI) m/z 192 (M + H)+.
Exemplo de Referência 115A, Passo 2: A THF adicionou-se 3-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (1,10 g, 5,7 mmol), carbonato de potássio (2 equivalentes), fenil cloroformato (3 equivalentes) e 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalente) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, filtrada, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (5-15% EtOAc/hexanos) para produzir fenil 3-metoxi-5-(trifluorometil)fenilcarbamato (1,02 g, 3,28 mmol, 57%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,59 (s, 1H) , 7,50 - 7,35 (m, 4H) , 7,31 - 7,22 (m, 3H) , 6,94 (s, 1H) , 3,81 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312 (M + H)+.
Exemplo de Referência 115B: 3-Aminotiofenol (1,42 mL, 13,3 mmol) e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (3,0 g, 13,3 mmol) foram reagidos usando o procedimento descrito no Exemplo 46, para produzir 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (4,32 g, 13,8mmol, 100% (molhado com H2O) ) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,70 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 5,34 (brs, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 314 (M + H)+.
Exemplo de Referência 115C: A 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do passo anterior (94 mg, 0,3 mmol) em THF (3 mL), adicionou-se fenil 3-metoxi-5- (trifluorometil)fenilcarbamato do Exemplo de Referência 115A (140 mg, 0,45 mmol), diisopropiletilamina (80 yL, 0,45 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (4 mg, 0,03 mmol). A solução foi agitada a 50°C durante a noite, deixada a arrefecer para a temperatura ambiente, e diluída com EtOAc. O sólido foi depois filtrado para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)ureia (89 mg, 0,17 mmol, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,12 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,29 - 7,24 (m, 2H) , 6,85
(s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,81 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 531 (M + H) + .
Exemplo de Referência 116
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)ureia 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 g, 0,3 mmol) e fenil 3-metoxi-5-(tri-fluorometil)fenilcarbamato do Exemplo de Referência 115A (140 mg, 0,45 mmol) foram reagidos usando o procedimento do Exemplo 115C, para produzir 1-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)ureia (71 mg, 0,14 mmol, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,19 (s, lH),9,08(s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7.31 - 7,24 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 515 (M + H) + .
Exemplo de Referência 117
Preparação de 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(2-metoxietoxi) -5-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 117A, Passo 1: A l-meuluoxi-3-nitro- 5-(trifluorometil)benzeno (2,21 g, 10,0 mmol) em DCM a 0°C, adicionou-se BBr3 (10 equivalentes), gota a gota, ao longo de 5 minutos. A solução foi deixada a aquecer para a t.a. durante a noite, altura em que foi parada com sal, NaHCCh aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com HO2 e solução salina, seca em MgSCb, filtrada, e concentrada in vacuo para produzir 3-nitro-5- (trifluorometil)fenol (778 mg, 3,76 mmol, 37%), 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,22 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 208 (M + H)+.
Exemplo de Referência 117A, Passo 2: 3-nitro-5- (trifluorometil)fenol (770 mg, 3,72 mmol) e l-bromo-2-metoxietano (1,75 mL, 19 mmol) foram reagidos usando o procedimento descrito no Exemplo 40A Passo 3, para obter 1-(2-metoxietoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)benzeno (456 mg, 1,72 mmol, 46%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,05 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 4,36 (dd, 2H) , 3,71 (dd, 2H) , 3.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 266 (M + H)+.
Exemplo de Referência 117A, Passo 3: 0 procedimento descrito no Exemplo 16A, Passo 3, foi usado, mas substituindo o benzoato por 1-(2-metoxietoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)benzeno (450 mg, 1,70 mmol), para obter 3-(2-metoxietoxi)-5-(trifluorometil)anilina (419 mg, 1,76 mmol, 100%), ^ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,49 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,73 (brs, 2H), 4,05 (dd, 2H), 3,63 (dd, 2H), 3,29 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z236 (M + H) + .
Exemplo de Referência 117A, Passo 4: 3-(2-metoxietoxi)-5- (trifluorometil)anilina (415 mg, 1,75 mmol) foi reagida tal como descrito no Exemplo 115A Passo 2, para obter fenil 3-(2-metoxietoxi)-5-(trifluorometil)fenilcarbamato (524 mg, 1,48 mmol, 84%). LC-MS (ESI) mlz 356 (M + H)+.
Exemplo de Referência 117B: Usando o procedimento descrito no Exemplo 46, 3-aminofenol (1,21 g, 11,1 mmol) e 4-cloro- 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (2,85 g, 10,6 mmol) foram reagidos para obter 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina (1,22 g, 3,58 mmol, 34%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,54 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 5,30 (brs, 2H) , 4,33 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,77 (t, 2H) , 3,31 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 342 (M + H) +.
Exemplo 117C: 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iloxi)anilina do passo anterior (102 mg, 0,3 mmol) foi reagida com fenil 3-(2-metoxietoxi)-5- (trifluorometil)fenilcarbamato do Exemplo de Referência 117A (160 mg, 0,45 mmol) da forma descrita no Exemplo de
Referência 115C. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna (25-100% EtOAc/hexanos, depois 5-10% MeOH/DCM) , para produzir 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(2-metoxietoxi)- 5-(trifluorometil)fenil)ureia (137 mg, 0,23 mmol, 76%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,10 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,45 - 7,38 (m, 2H) , 7,32 - 7,26 (m, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,37 - 4,31 (m, 2H) , 4,19 - 4,12 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3, 80 - 3,73 (m, 2H) , 3,70 - 3, 63 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H), 3,31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 603 (M + H)+.
Exemplo de Referência 118
Preparação_de_1- (3-tert-butilfenil) -3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 118A: A THF (15 mL), adicionou-se 3-tert-butilanilina (447 mg, 3 mmol), carbonato de potássio (828 mg, 6 mmol), fenil cloroformato (1,13 mL, 9 mmol), e dimetilaminopiridina (36 mg, 0,30 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, filtrada, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (5 -15% EtOAc/hexanos), para produzir fenil 3-tert-butilf enilcarbamato (458 mg, 1,70 mmol, 57%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,14 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,49-7,10 (m,7H), 7,08 (d, 1H), 1,25 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 270 (M + H) +.
Exemplo de Referência 118B: O composto do título foi preparado a partir de 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert-butilfenilcarbamato do passo anterior (114 mg, 0,42 mmol) usando o Exemplo 115C. O produto final foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (25-100%
EtOAc/hexanos) para produzir 1- (3-tert-butilfenil)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (83 mg, 0,18 mmol, 58%). NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,50- 7.36 (m, 3H) , 7,31 - 7,14 (m, 3H) , 7,05-6, 86 (m, 2H) , 4,00 (s, 6H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 473 (M + H)+.
Preparação de 1-(3-tert-butilfenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2- metoxietilquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 119 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(6-metoxi- 7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (103 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert- butilfenilcarbamato do Exemplo de Referência 118A (114 mg, 0,42 mmol) usando o Exemplo de Referência 115C. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (25-100% EtOAc/hexanos) para produzir 1- (3-tert-butilfenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (74 mg, 0,14 mmol, 48%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,83 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,61 -7,58 (m, 2H) , 7,49 - 7,36 (m, 3H) , 7,27 - 7,16 (m, 3H) , 7,03 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 4,38 - 4,32 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 517 (M + H)+.
Exemplo de Referência 120
Preparação_de_1- (3-tert-butilfenil) -3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert- butilf enilcarbamato do Exemplo de Referência 118A (114 mg, 0,42 mmol) foram reagidos tal como descrito no Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butilfenil)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (71 mg, 0,14 mmol, 48%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,84 (s, 1H), 8,70 (s, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 7,53 - 7,39 (m, 3H) , 7,35 (s, 2H) , 7,28- 7,17 (m, 3H) , 7,02 (d, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.
Exemplo 121
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)ureia
Exemplo 121A: 5-metilisoxazol-3-amina (490 mg, 5,0 mmol) foi reagida tal como descrito no Exemplo de Referência 118A para produzir 5-metilisoxazol-3-ilcarbamato (425 mg, 1,95 mmol, 39%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,14 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,47 (s, 1H) , 2,38 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 219 (M + H)+.
Exemplo 121B: 3-(6,7-dimetoxquinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) e fenil 5-metlisoxazol-3- ilcarbamato do passo anterior (98 mg, 0,42 mmol), foram reagidos usando o Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)ureia (31 mg, 0,074 mmol, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,53 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 422 (M + H)+.
Exemplo 122
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-isopropilisoxazol-5-il)ureia
Exemplo 122A, Passo 1: Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (1,95 g, dispersão 60% em óleo mineral, 48,75 mmol) em tetrahidrofurano seco (25 mL) , foi aquecida a 75 °C. A isto adicionou-se uma mistura de metil isobutirato (3,19 g, 31,25 mmol) e acetonitrilo seco (2,56 mL, 48,75 mmol), gota a gota, ao longo de 45 mins. A suspensão amarelo pálido resultante foi aquecida a 70 °C durante mais 15 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi colocada em água (150 mL) e a solução resultante foi extraída com dietil éter (2 x 100 mL). A camada aquosa foi separada, acidificada para pH 2 com ácido clorídrico aquoso 2N e extraída com dietiléter (2 x 100 mL) . As camadas de éter combinadas foram secas em MgSCh, depois concentradas em pressão reduzida, para obter 4-metil-3-oxopentanonitrilo como um óleo amarelo (2,71 g, 78%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 3,53 (s, 2H) , 2,81 (septet, J = 6 Hz, 1H) , 1,21 (d, J= 6 Hz, 6H) .
Exemplo 122A, Passo 2: A um solução agitada de hidróxido de sódio (238 mg, 5,95 mmol) e 4-metil-3-oxopentanonitrilo do passo anterior (600 mg, 5,41 mmol) numa mistura de água (5 mL) e etanol (5 mL) , adicionou-se sulfato de hidroxilamina (977 mg, 5,95 mmol). A mistura de reação foi ajustada para pH 7,5 com solução aquosa de hidróxido de sódio IN, depois foi aquecida para 80 °C durante 15 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, o solvente foi removido em pressão reduzida. O sólido resultante foi repartido entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (50 mL), seca em MgSCh, depois concentrada em pressão reduzida para obter 3-isopropilisoxazol-5-amina como um sólido creme (530 mg, 78%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,00 (s, 1H) , 4,39 (brs, 2H), 2,89 (septet, J = 6 Hz, 1H) , 1,23 (d, J = 6 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 127 (M + H)+.
Exemplo 122A, Passo 3: A uma mistura agitada de 3- isopropilisoxazol-5-amina (250 mg, 1,98 mmol) e carbonato de potássio (634 mg, 4,59 mmol) em tetrahidrofurano seco (6 mL) adicionou-se cloroformato de fenilo (341 mg, 2,18 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h, depois adicionou-se mais cloroformato de fenilo (341 mg, 2,18 mmol) e continuou-se agitação por mais 15 h. A mistura de reação foi repartida entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (50 mL) , seca em MgSCb, e depois concentrada em pressão reduzida, para produzir um óleo amarelo. Purificação por cromatograf ia em silica gel eluindo com 4% a 40% etilacetato em hexanos, produziu fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato como um sólido incolor (330 mg, 68%) . 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 7,76 (brs, 1H) , 7,40-7,45 (m, 2H) , 7,18-7,31 (m, 3H) , 6,07 (s, 1H) , 3,02 (septet, J = 6 Hz, 1H) , 1,28 (d, J = 6 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 247 (M + H)+. Exemplo 122B: Uma solução agitada de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 mg, 0,30 mmol), fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato do passo anterior (89 mg, 0,36 mmol), N,N-diisopropiletil-amina (58 mg, 0,45 mmol) e 4-(dimetilamino) piridina (1,8 mg, 0,015 mmol) em tetrahidrofurano seco (1,5 mL) , foi aquecida a 50 °C durante 30 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, concentração em pressão reduzida produziu-se um resíduo que foi repartido entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (50 mL), seca em MgSCb e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (usando uma coluna de fase reversa de fenilhexilo, eluída com gradiente de solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN e solvente A = 0,05% HOAC/H2O) , para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia como um sólido incolor (25 mg, 19%).¾ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,30 (brs, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,39-7,44 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 2,90 (septet, J= 6 Hz, 1H) , 1,19 (d, J = 6 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
Exemplo 123
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5-il)ureia
Exemplo 123A, Passo 1: Preparado a partir de metil tetrahidropiran-4-carboxilato (3 g, 20,80 mmol) de acordo com o método descrito para 4-metil-3-oxopentanonitrilo no Exemplo 122A Passo 1, para produzir 3-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanonitrilo como um óleo amarelo (760 mg, 24%) , o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 3, 96-4,05 (m, 2H) , 3,52 (s, 1H), 3,42-3,50 (m, 2H), 2,82 e 2,59 (2 x m, 1H) , 1,67-1,90 (m,4H).
Exemplo 123A, Passo 2: Preparado a partir de 3-oxo-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)propanonitrilo (350 mg, 2,29 mmol) de acordo com o método descrito para 3- isopropilisoxazol-5-amina no Exemplo 122A Passo 2, para produzir 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5-amina como um sólido incolor (170 mg, 44%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,01 (s, 1H) , 4,40 (brs, 2H) , 4,02-4,05 (m, 2H) , 3,46- 3,55 (m, 2H) , 2,87 (m, 1H) , 1,71-1,84 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 169 (M + H)+.
Exemplo 123A, Passo 3: Preparado a partir de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5-amina (170 mg, 1,01 mmol) de acordo com o método descrito para fenil 3- isopropilisoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 122A Passo 3, para produzir fenil 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5-ilcarbamato como um sólido incolor (164 mg, 56%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 (brs, 1H) , 7,39-7,45 (m, 2H) , 7,18-7,32 (m, 3H) , 6,09 (s, 1H) , 4,02-4, 08 (m, 2H) , 3,48-3,57 (m, 2H) , 2,96 (m, 1H), 1,78-1, 89 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 289 (M + H)+.
Exemplo 123B: 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) foi reagida com fenil 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5-ilcarbamato (104 mg, 0. 36 mmol) de acordo com o método descrito para 1-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5-il)ureia como um sólido creme (68 mg, 46%). χΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,25 (brs, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,56-7,58 (m, 2H) , 7,39-7,44 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 3, 99-4,00 (2 x s, 6H) , 3, 86-3, 90 (m, 2H) , 3,40-3,46 (m, 2H) , 2,90 (m, 1H) , 1, 69-1,76 (m, 2H) , 1, 60-1, 69 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H) + .
Exemplo 124
Preparação de 1-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 124A, Passo 1: Preparado a partir de metil ciclopropano carboxilato (3,13 g, 31,25 mmol) de acordo com o método descrito para 4-metil-3-oxopentanonitrilo do Exemplo 122A Passo 1, para produzir 3-ciclopropil-3-oxopentanonitrilo como um óleo amarelo (2,12 g, 62%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,63 (s, 2H) , 2,12 (m, 1H) , 1,18-1,25 (m, 2H), 1,10-1,16 (m, 2H).
Exemplo 124A, Passo 2: Preparado a partir de 3-ciclopropil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 9,17 mmol) de acordo com o método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-amina no Exemplo 122A Passo 2, para produzir 3-ciclopropilisoxazol-5-amina como um óleo amarelo (760 mg, 67%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,78 (s, 1Η) , 4,37 (brs, 2H) , 1,85 (m, 1H) , 0, 93-0, 99 (m, 2H) , 0,75-0,81 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 125 (M + H) + .
Exemplo 124A, Passo 3: Preparado a partir de 3- ciclopropilisoxazol-5-amina (300 mg, 2,42 mmol) de acordo com o método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato no Exemplo 122A Passo 3, para produzir fenil 3-ciclopropil-isoxazol-5-ilcarbamato como um óleo amarelo (420 mg, 71%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,99 (brs, 1H) , 7,39-7,44 (m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,15-7,20 (m, 2H) , 5,84 (s, 1H) , 1,98 (m, 1H) , 1,01-1,05 (m, 2H) , 0,82-0, 88 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 245 (M + H)+.
Exemplo 124B: 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) e fenil 3- ciclopropilisoxazol-5-ilcarbamato do passo anterior (88 mg, 0,36 mmol) foram reagidos de acordo com o método para 1—(3 — (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B, para produzir 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il)-3-(3-(6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (65 mg, 49%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,17 (brs, 1H) , 9,05 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,56 (s, 2H) , 7,38-7,44 (m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 5,77 (s, 1H) , 3, 98-4, 00 (2 x s, 6H) , 1,91 (m, 1H) , 0, 94-0, 99 (m, 2H) , 0,71-0,75 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 448 (M + H) + .
Exemplo 125
Preparação de 1-(3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 125A, Passo 1: Preparado a parti de etil 2-ciano-2-metilpropanoato (3 g, 21,25 mmol) de acordo com o método descrito para 4-metil-3-oxopentanonitrilo no Exemplo 122A Passo 1, para produzir 2,2-dimetil-3-oxopentanodinitrilo como um óleo amarelo (1,40 g, 48%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,98 (s, 2H) , 1,60 (s, 6H) .
Exemplo 125A, Passo 2: Preparado a partir de 2,2-dimetil-3-oxopentanodinitrilo (500 mg, 3,68 mmol) e sulfato de hidroxilamina (332 mg, 2,02 mmol) de acordo com o método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-amina no Exemplo 122A Passo 2. Purificação por cromatografia em silica gel eluindo com 5% a 60% etilacetato em hexanos, produziu 2-(5-aminoisoxazol-3-il)-2-metilpropanonitrilo como um sólido incolor (130 mg, 23%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,22 (s, 1H), 4,58 (brs, 2H), 1,72 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 152 (M + H) +.
Exemplo 125A, Passo 3: Preparado a partir de 2 —(5 — aminoisoxazol-3-il)-2-metilpropanonitrilo (130 mg, 0,861 mmol) de acordo com o método descrito para fenil 3- isopropilisoxazol-5-ilcarbamato no Exemplo 122A Passo 3, para produzir fenil 3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato como um sólido incolor (93 mg, 40%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,82 (brs, 1H) , 7,41-7,46 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,18-7,21 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 1,83 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 272 (M + H)+.
Exemplo 125B: Preparado a partir de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 mg, 0,30 mmol) e o carbamato do passo anterior (90 mg, 0,332 mmol) de acordo com o método descrito para 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B, mas a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Purificação por cromatografia em silica gel eluindo com 100% diclorometano a 10% metanol em diclorometano produziu 1- (3- (2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazo-lin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (55 mg, 39%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,51 (brs, 1H) , 9,12 (brs, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,56-7,57 (m, 2H) , 7,31-7,45 (m, 3H) , 7,01 (m, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,68 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 475 (M + H)+.
Exemplo 126
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3 - (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 42A (95 mg, 0,36 mmol) foram reagidos de acordo com o método descrito para 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia como um sólido incolor (63 mg, 45%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,50 (brs, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57-7,58 (m, 2H) , 7,40-7,45 (m, 2H) , 7,32 (m,lH), 7,00 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 3, 99-4, 00 (2 x s, 6H) , 1,67 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 468 (M + H)+.
Exemplo 127
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3 - (5 - (1-metilciclopropil)isoxazol-3-il)ureia
Exemplo 127A, Passo 1: Preparado a partir de metil 1- metilciclopropano-l-carboxilato (3 g, 26,28 mmol) de acordo com o método descrito no Exemplo 122A Passo 1 para 4-metil-3-oxopentanonitrilo para produzir 3-(1-metilciclopropil)-3-oxopentanonitrilo como um sólido amarelo (2,28 g, 71 %) , o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,59 (s, 2H) , 1,40 (s, 3H) , 1,33-1,37 (m, 2H) , 0,89-0,91 (m, 2H) .
Exemplo 127A, Passo 2: Preparado a partir de 3—(l— metilciclopropil)-3-oxopentanonitrilo (1 g, 8,13 mmol) de acordo com o método descrito para 5-(l-metoxi-2- metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina. Purificação por cromatograf ia em sílica gel eluindo com 12% a 60% de etilacetato em hexanos produziu 5 —(1 — metilciclopropil)isoxazol-3-amina como um sólido incolor (80 mg, 7%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,51 (s, 1H) , 3,90 (brs, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,79 (m, 2H); LC-MS (ESI) mlz 139 (M + H)+.
Exemplo 127A, Passo 3: Preparado a partir de 5 — (1 — metilciclopropil)isoxazol-3-amina (80 mg, 0,58 mmol) de acordo com o método descrito para fenil 3- isopropilisoxazol-5-ilcarbamato no Exemplo 122A Passo 3, para produzir fenil 5-(1-metilciclopropil)isoxazol-3-ilcarbamato como um sólido incolor (105 mg, 70%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,87 (brs, 1H) , 7,39-7,44 (m, 2H) , 7,18-7,29 (m, 3H) , 6,52 (s, 1H) , 1,58 (s, 3H) , 1,20-1,24 (m, 2H) , 0, 84-0,87 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 259 (M + H) + . Exemplo 127B: 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) e fenil 5 —(1 — metilciclopropil)isoxazol-3-ilcarbamato (93 mg, 0,36 mmol), foram reagidos de acordo com o método descrito para 1- (3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (5- (1-metilciclopropil)isoxazol-3-il)ureia como um sólido incolor (80 mg, 58%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,57 (brs, 1H) , 9,01 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 3,99-4,00 (2 x s, 6H) , 1,39 (s,3H), 1,06-1,10 (m, 2H) , 0, 86-0, 90 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 462 (M + H)+.
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3-(3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia
Exemplo 128
Exemplo 128A: Preparado a partir de metil 3-metoxi-2,2- dimetilpropanoato (8 g, 54,7 mmol) de acordo com o método descrito no Exemplo 122A Passo 1 para 4-metil-3-oxopentanonitrilo. Purificação por cromatografia em sílica gel eluindo com misturas de éter de petróleo e etilacetato produziu 5-metoxi-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo como um óleo amarelo (2,5 g, 29%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,72 (s, 2H), 3,32-3,33 (m, 5H), 1,18 (s, 6H).
Exemplo 128A, Passo 2: Preparado a partir de 5-metoxi-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (500 mg, 3,22 mmol) de acordo com o método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-amina no Exemplo 122A Passo 2, para produzir 3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-amina como um óleo laranja (380 mg, 69%) , o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,08 (s, 1H) , 4,41 (brs, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H) .
Exemplo 128A, Passo 3: Preparado a partir de 3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-amina (100 mg, 0,59 mmol) de acordo com o método descrito para fenil 3- isopropilisoxazol-5-ilcarbamato no Exemplo 122A Passo 3, para produzir fenil 3-(l-metoxi-2-metilpropan-2- il) isoxazol-5-ilcarbamato como um óleo que não foi adicionalmente purificado.
Exemplo 128B: 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo 113A (40 mg, 0,13 mmol) e fenil 3-(l-metoxi-2- metilpropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato do passo anterior (50 mg, 0,18 mmol), foram reagidos de acordo com o método descrito para 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B.
Purificação por cromatografia preparativa de camada fina em sílica gel, eluindo com 10% metanol em diclorometano, produziu 1-(3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia como um sólido amarelo claro (35 mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 10,17 (brs, 1H) , 9,05 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,56 (s, 2H) , 7,38-7,44 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H), 3,98-4, 00 (2 x s, 6H), 3,34 (s, 3H) , 3,22 (s, 2H), 1,20 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Exemplo de Referência 129
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi) fenil) - 3- (3-(2-metoxietoxi)-5-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 129B: O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)anilina do Exemplo 113A (89g, 0,3 mmol) e fenil 3 —(2 — metoxietoxi)-5-(trifluorometil)fenilcarbamato do Exemplo 117A (160 mg, 0,45 mmol) da forma descrita no Exemplo de
Referência 115C. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna (25-100% EtOAc/hexanos, depois 5-10% MeOH/DCM), para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iloxi)fenil)-3-(3-(2-metoxietoxi)-5- (trifluorometil)fenil)ureia (150 mg, 0,27 mmol, 90%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,09 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,61 -7,57 (m, 2H) , 7,49 (s, 1H) , 7,43 - 7,38 (m, 2H) , 7,31- 7,24 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,19 -4,11 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,70 - 3, 63 (m, 2H), 3,31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 559 (M + H) + .
Exemplo 130
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia Exemplo 130A, Passo 1: A uma mistura de 5-metoxi-4,4- dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 6,5 mmol) em etanol (100 mL) , adicionou-se 96% de hidróxido de sódio (308 mg, 7,70 mmol) . A isto adicionou-se uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina (537 mg, 7,70 mmol) em água (100 mL) . A solução resultante (pH 7,8) foi agitada a 60 °C durante 22 h, depois arrefecida para a temperatura ambiente. A isto adicionou-se ácido clorídrico concentrado (3 mL, 36 mmol) e a mistura foi sujeita a refluxo (80 °C) durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para remover etanol e o resíduo foi misturado com hidróxido de sódio 30% (2,1 g). A mistura foi misturada com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida para produzir um óleo. Purificação por cromatografia em sílica gel produziu 5-(l-metoxi-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-amina como um sólido incolor (350 mg, 32%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,60 (s, 1H) , 3,39 (s, 2H) , 3,32 (s, 3H), 2,94 (brs, 2H), 1,28 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 171 (M + H)+.
Exemplo 130A, Passo 2: Preparado a partir de 5-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina (30 mg, 0,176 mmol) de acordo com o método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato no Exemplo 122A Passo 3, para produzir fenil 5-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato como um óleo (50 mg, 98%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,04 (brs, 1H) , 7,42-7,43 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 7,18-7,21 (m, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 3,45 (s, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 1,35 (s,6H). Exemplo 130B: Preparado a partir de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (50 mg, 0,16 mmol) e fenil 5-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato do Exemplo 130A (50 mg, 0,17 mmol) de acordo com o método descrito para 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B. Purificação por TLC preparativa em sílica gel eluindo com 10% metanol em diclorometano, produziu 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(l-metoxi-2- metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia como um sólido incolor (38 mg, 44%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,57 (brs, 1H) , 9,01 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,57-7,58 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 3,38 (s, 2H) , 3,23 (s,3H), 1,24 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H) + .
Exemplo 131
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia
Exemplo 131A, Passo 1: Uma solução de metil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato (5,00 g, 38 mmol), N,N- diisopropiletilamina (7,30 g, 57 mmol) e tert-butildimetilclorossilano (6,80 g, 45 mmol) em DMF seco (70 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A solução de reação foi parada com água (225 mL) e extraída com dietiléter (3 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), solução salina (100 mL) , depois secos em MgS04. Concentração em pressão reduzida produziu metil 3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,2-dimetilpropanoato como óleo incolor (9,36 g, 100%) . Foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 3,64 (s, 3H) , 3,55 (s, 2H) , 1,13 (s, 6H) , 0, 85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H) .
Exemplo 131A, Passo 2: Preparado a partir de metil 3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,2-dimetilpropanoato (6 g, 24,39 mmol) de acordo com o método descrito para 4-metil-3- oxopentanonitrilo do Exemplo XA Passo 1. Purificação por cromatografia em silica gel eluindo com 33% etilacetato em éter de petróleo produziu 5-hidroxi-4,4-dimetil-3-
oxopentanonitrilo como um sólido amarelo (1 g, 29%) . 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 3,76 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 1,19 (s, 6H) .
Exemplo 131A, Passo 3: Preparado a partir de 5-hidroxi-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 7,90 mmol) de acordo com o método descrito para 5-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina. Purificação por recristalização a partir de dietiléter produziu 2-(3-aminoisoxazol-5-il)-2-metilpropan-l-ol como um sólido incolor (600 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,64 (s, 1H) , 3,65 (s, 2H) , 2,30 (brs, 2H), 1,31 (s, 6H).
Exemplo 131A, Passo 4: Preparado a partir de 2 — (3 — aminoisoxazol-5-il)-2-metilpropano-l-ol (100 mg, 0,60 mmol) de acordo com o método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato no Exemplo 122A Passo 3, para produzir fenil 5-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato como um sólido incolor (120 mg, 72%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,30 (brs, 1H) , 7,42-7,43 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 7,18-7,21 (m, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 1,98 (brs, 1H) , 1,32 (s, 6H) .
Exemplo 131B: Preparação do produto final: Preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo 113A (30 mg, 0,10 mmol) e fenil 5-(l-hidroxi-2- metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato do passo anterior (41 mg, 0,15 mmol), de acordo com o método descrito para 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxifenil) -3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B. Purificação por TLC preparativa eluindo com 10% metanol em diclorometano produziu 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia como um sólido incolor (30 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,57 (brs, 1H) , 8,99 (brs, 1H) , 8,56 (s,1H), 7,56-7,58 (m, 2H) , 7,38-7,42 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H) , 6, 95-6, 98 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,95 (brs, 1H) , 3,98-3,99 (2 x s, 6H) , 3,43 (s, 2H) , 1,20 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
Preparação de 1-(3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 132
Exemplo 132A: Usando o procedimento descrito no Exemplo 113B, reagiu-se 3-tert-butilisoxazol-5-amina (620 mg, 4,4 mmol) para produzir fenil 3-tert-butilisoxazol-5-ilcarbamato (1,02 g, 89%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 11,81 (bs,lH), 7,47-7,42 (m,2H),7,32- 7,23 (m, 3H) , 6,05(s,lH), 1,27 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 261(M+ H) +.
Exemplo 132B: O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 113C com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do EXemplo 113 A (90 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert-butilisoxazol-5-ilcarbamato do passo anterior (118 mg, 0,45 mmol), para produzir 1-(3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (41 mg, 29%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,19 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,59-7,56 (m, 2H) , 7,44-7,39 (m, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 464 (M + H) +.
Exemplo 133
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3- (5-isopropilisoxazol-3-il)ureia
Exemplo 133A, Passo 1: Num frasco seco num forno, equipado com um condensador e uma entrada de árgon, ressuspendeu-se hidreto de sódio, 60% em óleo mineral (2,4 g, 61,60 mmol) em tetrahidrofurano anidro (26 mL). A suspensão foi sujeita a refluxo em árgon e adicionou-se, gota a gota, uma mistura de acetonitrilo anidro (3,2 mL, 61,10 mmol) e metilisobutirato (4 g, 39,16 mmol) ao longo de 50 minutos. Após a adição estar completa, a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi colocada em água (150 mL). Adicionou-se dietiléter (150 mL) e as duas fases foram separadas. A camada aquosa foi acidificada para pH=l com ácido clorídrico aquoso a 10%, e as fases orgânicas foram extraídas duas vezes com dietiléter (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCb) , filtradas e concentradas em pressão reduzida, para produzir 4-metil-3-oxopentanonitrilo (3,12 g, 72%) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,54 (s, 2H), 2,86-2,77 (m, 1H), 1,19 (d, 6H) .
Exemplo 133A, Passo 2: 4-Metil-3-oxopentanonitrilo foi adicionado a uma mistura de etilenoglicol (4,7 mL, 84 mmol) e clorotrimetilsilano (10,6 mL, 84 mmol) em diclorometano anidro (50 mL) . A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução 5% de bicarbonato de sódio (50 mL) , as camadas foram separadas e a fase aquosa sofreu extração sequencial três vezes com dietiléter. As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSCb) , filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/ etilacetato 8:2), para produzir 2-(2-isopropil-l,3-dioxolan-2-il)acetonitrilo (3,38 g, 78%) como um óleo incolor. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,21-4,16 (m, 2H), 4,07-3,99 (m, 2H) , 2,69 (s, 2H) , 2,08-2,01 (m, 1H) , 0,96 (d, 6H) . Exemplo 133A, Passo 3: A uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina (6,3 g, 91,7 mmol) em metanol (2,5 mL) , adicionou-se amónia líquida (15,7 mL, 7 N em metanol), e a suspensão foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Uma quantidade catalítica de 8-hidroxiquinolina foi adicionada à mistura, seguido por 2-(2-isopropil-l,3- dioxolan-2-il)acetonitrilo (3,38 g, 22 mmol) como uma solução em metanol (2,5 mL). A mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada e lavada com diclorometano. A solução foi concentrada em pressão reduzida, e reconcentrada três vezes a partir de tolueno, para produzir N'-hidroxi-2-(2-isopropil-l,3-dioxolan-2-il)acetimidamida (3,9 g, 94%) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,01 (bs, 2H) , 4,05-3, 94 (m, 4H) , 2,44 (s, 2H) , 2,03-1, 94 (m, 1H) , 0,95 (d, 6H) ; LC-MS (ESI) ra/z 189 (M + H) + .
Exemplo 133A, Passo 4: N'-Hidroxi-2-(2-isopropil-l,3- dioxolan-2-il)acetimidamida (1,8 g, 9,57 mmol) foi dissolvido em etanol (12 ml) e acidificado para pH = 1 com ácido clorídrico aquoso a 37%. A mistura foi sujeita a aquecimento em microondas, aquecendo para 120 °C durante 30 minutos. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi diluído com diclorometano, adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio até a solução se tornar básica (pH= 11) e a camada orgânica foi separada. Após extracções múltiplas da fase aquosa com diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSCb) , filtradas e concentradas em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 1:1), para produzir 5- isopropilisoxazol-3-amina (819 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,52 (s, 1H) , 3,89 (bs, 2H) , 2,96-2,91 (m, 1H) , 1,27 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 127(M + H)+.
Exemplo 133A, Passo 5: O procedimento descrito no Exemplo 113B foi usado, mas usando 5-isopropilisoxazol-3-amina (816 mg, 6,5 mmol) como a amina, para produzir fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato (1,24 g, 77%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,05 (bs, 1H) , 7,41 (t, 2H) , 7,30-7,18 (m,
3H) , 6,55 (s, 1H) , 3, 09-3,02 (m, 1H) , 1,3 (d, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 247 (M + H)+.
Exemplo 133B: O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 113C, usando 3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iloxi) anilina do Exemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol) e fenil 5- isopropilisoxazol-3-ilcarbamato do passo anterior (110 mg, 0,45 mmol), para produzir 1-(3-( 6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia (79 mg, 59%) como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenilhexilo). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,57 (s, 1H) , 9,01 (s, lH),8,56(s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,41 (t, 2H) 7,27 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,49 (s, 1H) , 4,00 (s,6H), 3,01-2,99 (m, 1H) , 1,22 (d, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
Exemplo 134
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3- (5-isopropilisoxazol-3-il)ureia O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 113C com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo de Referência 115B (94
mg, 0,3 mmol) e fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 133A (110 mg, 0,45 mmol) . A precipitação do produto desejado foi detetada após o fim da reação. O sólido foi filtrado e lavado com dietiléter para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia (96,26 mg, 69 %) como um sólido. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,57 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,53-7,42 (m, 2H) , 7,36- 7,27 (m, 3H) , 6,51 (s, 1H) , 3,99 (s,6H), 3, 04-3, 00 (m, 1H) , 1,23 (d,6H); LC-MS (ESI) m/z 466 (M + H)+.
Exemplo 135
Preparação de l-(5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 135A, Passo 1: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 133A, Passo 1, reagiu-se metil ciclopentanocarboxilato (4 g, 31,25 mmol), acetonitrilo anidro (2,55 mL, 48,75 mmol) e hidreto de sódio, 60% em óleo mineral, (l,95g, 48,75 mmol) em tetrahidrofurano anidro (25 mL), para produzir 3-ciclopentil-3-oxopropanonitrilo (3, 97g, 93%) como sólido amarelo, o qual foi usado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,5 (s, 2H), 3,13-3,02 (m, 1H) , 1, 95-1, 62 (m, 8H) .
Exemplo 135A, Passo 2: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 133A, Passo 2, adicionou-se 3- ciclopentil-3-oxopropanonitrilo (2g, 14 mmol) a uma mistura de etilenoglicol (2,4 mL, 44 mmol) e clorotrimetilsilano (5,5 mL, 44 mmol) para produzir 2-(2-ciclopentil-l,3-dioxolan-2-il)acetonitrilo (1,5 g, 60 %). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,23-4,15 (m, 2H) , 4,12-4,01 (m, 2H) , 2,72 (s, 2H), 2,42-2,30 (m, 1H), 1,81-1,45 (m, 8H).
Exemplo 135A, Passo 3: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 133A, Passo 3, reagiu-se 3,2-(2-ciclopentil-1,3-dioxolan-2-il)acetonitrilo (1,5 g, 8,3 mmol) com hidrocloreto de hidroxilamina (3,17 g, 45,5 mmol) e amónia liquida (7,8 mL, 7N em metanol), para produzir 2-(2-ciclopentil-l,3-dioxolan-2-il)-Ν'-hidroxiacetimidamida, o qual foi usado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,11 (bs, 2H) , 4,20-3, 95 (m, 4H) , 2,38 (s,2H), 2,33-2,22 (m, 1H) , 1,73-1,41 (m, 8H); LC-MS (ESI) m/z 215 (M + H)+
Exemplo 135A, Passo 4: De acordo com o procedimento
descrito para 5-isopropilisoxazol-3-amina no Exemplo 133A
Passo 4, dissolveu-se 2-(2-ciclopentil-l,3-dioxolan-2-il)-N'-hidroxiacetimidamida (1,99 g, 93 mmol) em etanol (2 mL) e acidificou-se com ácido clorídrico aquoso a 37% para produzir 5-ciclopentilisoxazol-3-amina (875 mg, 62%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,52 (s, 1H) , 3,86 (bs, 2H) , 3, 09-3, 04 (m, 1H) , 2,04 (d, 2H) , 1,75-1,62 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 153 (M + H)+.
Exemplo 135A, Passo 5: Reagiu-se 5-ciclopentilisoxazol-3- amina (875 mg, 5,75 mmol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113B, para produzir fenil 5-isoproplisoxazol-3-ilcarbamato (1,4 g, 89%) como um sólido branco. ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,97 (bs, 1H) , 7,42 (t, 2H) , 7,29-7,18 (m, 3H) , 6,54 (s, 1H) , 3,19-3,12 (m, 1H) ,
2,10-2,04 (m,2H), 1,78-1,58 (m,6H); LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H) + .
Exemplo 135B: O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 113C, usando o composto 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (95 mg, 0,32 mmol) e o intermediário fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato do passo anterior (130 mg, 0,48 mmol), para produzir 1-(5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (80,60 mg, 53%) como sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58(s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,41 (t, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 3,21-3,00 (m, 1H) , 1, 66-1, 64 (m, 2H) , 1,20-1,18 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 476 (M + H)+.
Exemplo 136
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-3-il)-ureia
Exemplo 136A, Passo 1: A uma solução agitada de 4-fluoro-4-metil-3-oxopentanonitrilo (lg, 7,75 mmol) em dietiléter seco (150 mL) a 0 °C, adicionou-se gota a gota (trimetilsilil)diazometano (4,65 mL de uma solução 2,0 M em dietiléter, 9,30 mmol). Depois de aquecer para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi agitada durante mais 15 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, para produzir 4-fluoro-3-metoxi-4-metilpent-2-enonitrilo como um óleo amarelo (lg, 91%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,89 (s,lH), 4,23 (s, 3H) , 1,47 (d, J = 21 Hz, 6H) .
Exemplo 136A, Passo 2: A metanol seco (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se, gota a gota e em porções, metal sódio (145 mg, 6,30 mmol). Depois do metal se dissolver, a mistura de reação foi arrefecida para 0 °C e adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (438 mg, 6,30 mmol) numa porção. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos antes de adicionar uma solução de 4-fluoro-3-metoxi-4-metilpent-2-enonitrilo (500 mg, 3.50 mmol) em metanol seco (3 mL) . A mistura foi aquecida a 70 °C durante 16 horas. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,8 mL, 9,6 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 30 minutos. Após arrefecer para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada em pressão reduzida, para produzir uma espuma laranja, a qual foi dissolvida em água (50 mL) e o pH foi ajustado para pH 10, usando uma solução aquosa de NaOH a 1M. A camada aquosa foi depois extraída com diclorometano (3x50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL) , secas em MgS04, e concentradas em pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 12% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato, para produzir 5- (2 — fluoropropan-2-il) isoxazol-3-amina como um sólido de cor creme (64 mg, 13%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,82 (s, 1H) , 4,08 (brs, 2H), 1,71 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 145 (M + H)+.
Exemplo 136A, Passo 3: Preparado a partir de 5—(2— fluoropropan-2-il)isoxazol-3-amina (40 mg, 0,278 mmol) e 4-clorofenil cloroformato (54 mg, 0,28 mmol) de acordo com o Exemplo 122A Passo 3, para produzir 4-clorofenil 5- (2- fluoropropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato como um sólido incolor (83 mg, 100%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,11 (brs, 1H) , 7,36-7,40 (m, 2H) , 7,12-7,17 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , I, 76 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H)+.
Exemplo 136B: 3-(6, 7-Dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo 113A (90 mg, 0,302 mmol) e 4-clorofenil 5—(2— fluoropropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato do passo anterior (90 mg, 0,302 mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 122B, mas a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (0% - 10% metanol em diclorometano) , para produzir 1 — (3 — (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(2- fluoropropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia como um sólido incolor (37 mg, 26%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (brs, 1H), 9,04 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,40-7,41 (m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H), 4,00 (s, 6H), 1,72 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 468 (M + H)+.
Exemplo de Referência 137
Preparação de 1-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(l-fenil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 137A, Passo 1: A uma lama de NaH (432 mg, 18 mmol) em THF (40 mL) aquecida em refluxo, adicionou-se, gota a gota, ao longo de 10 minutos, uma solução de metil 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxilato (2,0 g, II, 9 mmol) em acetonitrilo (940 yL, 12 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. Depois de arrefecer para a temperatura ambiente, a reação foi repartida entre éter e H2O, a camada aquosa foi acidificada com HC1 (aq) IN, extraída com éter, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas em MgSCb, filtradas, concentradas in vacuo, e purificadas por cromatografia em coluna (5 - 40% EtOAc/hexanos) para produzir 3-oxo-3-(l- (trifluorometil)ciclopropil)propanonitrilo (1,04 g, 5,88 mmol, 49%). LC-MS (ESI) m/z 178 (M + H)+.
Exemplo de Referência 137, Passo 2: A 3-oxo-3-(l- (trifluorometil)ciclopropil) propanonitrilo (230 mg, 1,3 mmol) em EtOH (absoluto, 5 mL), adicionou-se H2O (3,7 mL) , NaOH (aq) IN (1,3 mL) , e hidrocloreto de fenil-hidrazina (188 mg, 1,3 mmol) e a mistura foi aquecida a 90°C durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O, extraída com EtOAc, a camada orgânica concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia de coluna (5-25% EtOAc/hexanos), para produzir l-fenil-3- (1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H- pirazol-5-amina (150 mg, 0,56 mmol, 43%) . LC-MS (ESI) m/z 268 (M + H) + .
Exemplo de Referência 137A, Passo 3: Usando o procedimento descrito no Exemplo 118A, l-fenil-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-amina (150 mg, 0,56 mmol) foi usado em vez da anilina, para produzir fenil l-fenil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (129 mg, 0,33 mmol), 59%). LC-MS (ESI) m/z 388 (M+ H) + .
Exemplo de Referência 137B: O composto do título foi preparado a partir de fenil l-fenil-3-(1-(trifluorometil) ciclopropil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo 137A (129 mg, 0,33 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)anilina descrito no Exemplo 113A (100 mg, 0,33 mmol), usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 115C. 0 produto cru foi purificado por cromatograf ia de coluna (25 - 100% EtOAc/hexanos) , para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(l-fenil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-il)ureia (139 mg, 0,24 mmol, 71%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,28 (s, 1H), 8,61 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,63 - 7,51 (m, 6H) , 7,48 (d, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,37 (t, 1H) , 7,17 (d, 1H) ,6,93 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 1,31 (d,4H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
Exemplo de Referência 138
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 138A: A uma solução de 4-metoxi-3- trif luorometil anilina (500 mg, 2,62 mmol) em 20 mL de tetrahidrofurano, adicionou-se carbonato de potássio (470 mg, 3,4 mmol), seguido de fenil cloroformato (532 mg, 3,4 mmol) . Esta solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois concentrada e purificada por cromatografia em silica gel usando um gradiente de etilacetato/hexanos 0-20%, para produzir fenil 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilcarbamato como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7,75-7, 65 (m, 2H) , 7, 60-7,40 (m, 2H) , 7,27-7,19 (m, 3H) , 7, 00-6, 93 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) .
Exemplo de Referência 138B: Num frasco de reação fechado, dissolveu-se 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (100 mg, 0,34 mmol) em 10 ml de THF seco e adicionou-se diisopropiletil amina (90 pL, 0,51 mmol) e DMAP (50 mg, 0,40 mmol), seguido pelo carbamato do passo anterior (159 mg, 0,51 mmol) e a reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A reação foi concentrada até secagem, e depois triturada com etilacetato, e filtrada para produzir 1- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)ureia (67,5 mg, rendimento 34%). 1H (DMSO-de) δ 8,97 (d, 2H) , 8,56 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,70-7,60 (m, 3H) , 7,5-7,2 (m, 4H) , 6,93 (m, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 3,83 (s, 3H) LCMS (ESI) m/z 582 (M+H)+.
Exemplo de Referência 139
Preparação de 1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-( 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
De acordo com o procedimento para o Exemplo de Referência 138B, reagiu-se 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 138A (104 mg, 0,34 mmol) com 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi) anilina descrita no Exemplo de Referência 117B (100 mg, 0,28 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (74 pL, 0,42 mmol) e DMAP (20,0 mg, 0,16 mmol) . A reação foi concentrada até secagem e repartida entre água e diclorometano, e extraída duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O óleo cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (metanol/diclorometano 0-5%), para produzir 1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido branco (18,6 mg, rendimento 10%). 1H (DMSO-d6) 8,90 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,85 (s,lH), 7,60 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/z 559 (M+H)+.
Preparação de 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 140
Exemplo de Referência 140A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113B, tratou-se 3-cloro-5-trif luorometilanilina (500 mg, 2,56 mmol) em 20 mL de tetrahidrofurano com carbonato de potássio (460 mg, 3,33 mmol) e fenil cloroformato (521 mg, 3,33 mmol). Depois de agitar durante a noite à temperatura ambiente, a solução foi filtrada, e concentrada para um sólido. Trituração com etilacetato produziu fenil 3-cloro-5-(trifluorometil)fenil carbamato como um sólido branco, usado sem purificação adicional. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,75 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,2-7,1 (m, 2H) , 7,0 (m, 1H) .
Exemplo de Referência 140B: O carbamato resultante foi reagido tal como descrito no Exemplo 138B, e isolado e purificado para produzir o composto do título (26 mg, 15%) . XH (DMSO-de) 9,30 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,83 (d, 2H) , 7,59 (m, 2H) , 7,40 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H) , 6,9 (m, 1H), 4,0 (s, 6H) LCMS (ESI) m/z 519 (M+H)+.
Exemplo 141
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (4- (trifluorometil)piridin-2-il)ureia
Exemplo de Referência 141A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113B, dissolveu-se 2-amino-4-trif luorometilpiridina (462 mg, 2,85 mmoles) em 20 mL de tetrahidrofurano. A esta solução adicionou-se carbonato de potássio (511 mg, 3,7 mmol) seguido por fenil cloroformato (521 mg, 3,33 mmol). A mistura foi concentrada e purificada de acordo com o procedimento do Exemplo 138, para produzir 4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamato. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 9,53 (s, 1H) , 8,56 (m, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,6- 7,4(m, 2H) , 7,3-7,2(m, 2H) , 6,8 (m, 1H) .
Exemplo de Referência 141B: O carbamato resultante (144 mg, 0,51 mmol) foi reagido tal como descrito no Exemplo de Referência 138B e isolado e purificado para produzir 55 mg do produto final. 1H (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 9,76 (s, 1H) , 8,56 (m, 2H) 8,01 (s, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 7,5-7,3 (m, 4H) , 6,98 (m, 1H), 3,98 (s, 6H) LCMS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
Exemplo de Referência 142
Preparação de 1-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 142A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113B, dissolveu-se 2-cloro-5- trif luorometilanilina (500 mg, 2,56 mmol) em 20 mL de tetrahidrofurano. A esta solução adicionou-se carbonato de potássio (460 mg, 3,33 mmol) seguido de fenil cloroformato (521 mg, 3,33 mmol) . Isto foi isolado e purificado de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 140A, para produzir 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilcarbamato. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,58 (s, 1H) , 7,7-7,3 (m, 7H) . Exemplo de Referência 142B: O carbamato resultante foi reagido tal como descrito no procedimento para o Exemplo de Referência 138B e isolado e purificado para produzir 83 mg de produto final. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76(s, 1H), 8,7-8,5 (m, 3H) , 7,74 (d, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,5-7,3 (m, 3H) , 7,24 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 4,00 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 519 (M+H)+.
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3- (4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)ureia
Exemplo de Referência 143
Exemplo de Referência 143A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113B, a uma solução de 4- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (500 mg, 3,1 mmol) em 20 mL de tetrahidrofurano, adicionou-se carbonato de potássio (533 mg, 4 mmol) seguido de fenil cloroformato (626 mg, 4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após 24 horas, adicionou-se uma porção adicional de fenil cloroformato e a reação foi aquecida a 60°C durante 3 dias. Esta solução foi concentrada até secagem e purificada por cromatografia em sílica gel (eluída com um gradiente de 0-5% etilacetato/diclorometano), para produzir fenil 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilcarbamato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ll,50(s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 7,69 (m, 1 H) , 7,46 (m, 2H) , 7,25 (m, 3H) .
Exemplo de Referência 143B: O carbamato resultante (144 mg, 0,51 mmol), foi reagido tal como descrito no Exemplo de Referência 138B, para produzir 93 mg de produto final. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,13 (s, 1H) , 10,72 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,7-7,4 (m, 6H), 7,04 (m, 1H), 3,99 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 487 (M+H)+.
Exemplo de Referência 144
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-isopronilfenil)ureia
Exemplo de Referência 144A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113B, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-
amina (500 mg, 3,1 mmol) em 20 mL de tetrahidrofurano. A esta solução adicionou-se carbonato de potássio (533 mg, 4 mmol) seguido por fenil cloroformato (626 mg, 4 mmol). Isto foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. Depois de 24 horas, adicionou-se uma porção adicional de fenil cloroformato e a reação foi aquecida a 60 °C durante 3 dias. Esta solução foi concentrada até secagem, e purificada por cromatografia em sílica (eluindo com um gradiente de 0-5% etilacetato/diclorometano), para produzir fenil 3-isopropilfenilcarbamato como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 7,6-7,0 (m, 9H) , 2,9 (m, 1H) , 1,35 (m, 6H) . Exemplo de Referência 144B: O carbamato resultante (144 mg, 0,51 mmol) foi reagido tal como no Exemplo de Referência 138B, para produzir 24 mg de produto final. 1H NMR (300 MHz, DMSO-chj δ 8,61 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,7-7,5 (m, 3H) , 7,5-7,2 (m, 3H) , 7,15 (m, 1H) , 7,1-6,8 (m, 4H) , 4,05 (s, 6H), 2,80 (m, 1H), 1,17 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z459 (M+H)+.
Exemplo 145
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(4-(3-metoxi-3-metilbutoxi)-3-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo 145A: De acordo com o procedimento descrito no
Exemplo 113B, dissolveu-se 4-(3-metoxi-3-metilbutoxi)-3-(trifluorometil) anilina (490 mg, 1,77 mmol) em 20 mL de tetrahidrofurano seco. A esta solução adicionou-se carbonato de potássio (318 mg, 2,30 mmoles) seguido de fenil cloroformato (360 mg, 2,30 mmoles) . A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois purificada por cromatografia em sílica (usando um gradiente de 0-30% etilacetato/hexanos), para produzir fenil 4- (3-metoxi-3-metilbutoxi)-3-(trifluorometil)-fenilcarbamato como um óleo amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,58 (m, 2H) , 7,40(m, 2H) , 7,35-7,1 (m, 4H) , 6, 9 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 2,l(m, 2H) , 2,1 (m, 2H) .
Exemplo 145B: 0 carbamato resultante (202 mg, 0,51 mmol) foi reagido tal como no Exemplo de Referência 138B, isolado e purificado por HPLC (usando uma coluna de fase reversa de fenilhexilo, e um gradiente de 40-70% ACN/água ao longo de 60 minutos), para produzir 82,5 mg do composto do título como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dej δ 9,05 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,55 (m, 3H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 6,90 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H) 4,00 (s, 6H) , 3,10 (s,3H), 1,9 (m, 2H) 1,16 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/ z 601 (M+H) .
Exemplo 146
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)ureia
Exemplo de Referência 146A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113B, dissolveu-se 6- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (480 mg, 2,94 mmoles) em 20 mL de tetrahidrofurano. A esta solução adicionou-se carbonato de potássio (528 mg, 3,82 mmoles), seguido por fenil cloroformato (598 mg, 3,82 mmoles). Um equivalente de fenil cloroformato adicional foi adicionado após agitação durante a noite e a reação foi aquecida a 60 °C durante 2 dias. O produto cru foi purificado para produzir fenil 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ilcarbamato como um sólido branco. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 10,12(s, 1H) , 9,13 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,7-7,2 (m, 5H).
Exemplo de Referência 146B: O carbamato resultante (144
mg, 0,51 mmol) foi reagido tal como descrito no Exemplo de Referência 138B, e isolado e purificado para produzir 15 mg de produto final. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,5-7,3 (m, 3H) , 7,08 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 487 (M+H).
Exemplo de Referência 147
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3- (3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 147A, Passo 1: Num frasco de fundo redondo, ressuspendeu-se hidreto de sódio (138 mg, 5,7 mmol) em 20 mL de tetrahidrofurano seco, e arrefeceu-se para 0 °C. A esta suspensão adicionou-se, gota a gota, 2-metoxietanol (364 mg, 4,8 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de 2-fluoro-4-nitro-l-trifluorometil-benzeno (1,0 g, 4,8 mmol) foi preparada com 1 mL de tetrahidrofurano seco e adicionada à solução de hidreto de sódio, gota a gota. Isto foi agitado durante a noite deixando aguecer para a temperatura ambiente. A solução foi depois concentrada até secagem e repartida entre etilacetato e água, depois extraída duas vezes. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O óleo cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de 0-10% etilacetato/hexano). O pico principal foi recolhido, concentrado para um sólido, e depois triturado com hexano, e filtrado para produzir 2-(2-metoxi-etoxi)-4-nitro-l-trifluorometil-benzeno (711 mg, rendimento 47%) . 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,0 (s, 1H) , 7,9 (s, 2H) , 4,4 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H), 3,3 (s, 3H).
Exemplo de Referência 147A, Passo 2: O 2-(2-metoxi-etoxi)- 4- nitro-l-trifluorometil-benzeno do passo anterior foi dissolvido em 5 mL de etilacetato, ao gue se adicionou 10% paládio em carbono. O frasco foi evacuado três vezes e passado por hidrogénio. Após agitação em hidrogénio durante a noite à temperatura ambiente, a solução foi filtrada e concentrada para produzir 3-fluoro-4- trifluorometil-fenilamina (610 mg, 97%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,18 (d, 1H) , 6,3 (s, 1H) , 6,1 (d, 1H) , 5,8 (s, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,3 (s, 3H) .
Exemplo de Referência 147A, Passo 3: A amina do passo anterior (610 mg, 2,6 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano e carbonato de potássio (466 mg, 3,4 mmol) foi adicionado. A esta solução adicionou-se fenil cloroformato (447 mg, 2,9 mmol) e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi depois filtrada através de celite, concentrada e depois repartida entre diclorometano e água, depois extraída com uma porção adicional de diclorometano. Os extratos foram combinados, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir fenil 3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenilcarbamato como um sólido (820 mg, 88%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,6 (s, 1H) , 7,6(d, 1H) , 7,4 (m, 3H) , 7,3 (m, 3H) , 7,1 (d, 1H) , 4,1 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H), 3,3 (d, 3H).
Exemplo de Referência 147B: Tal como descrito no Exemplo 113C, 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (78 pL, 0,45 mmol), 4-
(dimetilamino) piridina (4 mg, 0,03 mmol) e fenil 3 — (2 — metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenilcarbamato (161 mg, 0,45 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 3h. Após remoção do solvente, o material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (etilacetato/diclorometano 1:1), para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenil)ureia (109,5 mg, 65%) como um sólido. ΧΗ NMR (300MHz, DMSO-de) δ 9,14 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,59 (d, 2H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,43- 7,38 (m, 2H) , 7,27(d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 4,17-4,14 (m, 2H) , 4,04 (s, 6H) , 3, 69-3, 67 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H); LC-MS (ESI)m/z 559 (M + H)+.
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) - 3-(3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 148 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 147B, usando 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo 115B (95 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenilcarbamato descrito no Exemplo de
Referência 147A (161 mg, 0,45 mmol). A reação foi agitada a 50°C durante a noite. Após remoção do solvente, adicionou-se diclorometano e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com DCM e seco para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(2-metoxietoxi)-4-(trifluorometil)fenil)ureia (78 mg, 45%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,15 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,70 (s,1H), 7,86 (s, 1H), 7,55-7,42 (m, 4H), 7,35 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 4,18-4,15 (m, 2H) , 4,00 (s, 6H) , 3, 69-3, 68 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H) + .
Exemplo de Referência 149
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(morfolina-4-carbonil)-5-(trifluorometil) fenil) -ureia
Exemplo de Referência 149A, Passo 1: Num frasco de fundo redondo, dissolveu-se ácido 3-nitro-5- trifluorometilbenzóico (5,0 g, 21,3 mmoles) em 40 mL de DMF seco. A esta solução adicionou-se hidoxibenzotriazol (5,8 g, 42,5 mmoles) e EDCI (8,2g, 42,5 mmoles) e a solução foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, adicionou-se morfolina (2,2 g, 25,5 mmoles) e a reação foi agitada durante a noite. A solução foi depois concentrada até secagem, e repartida entre água e etilacetato. A fase aquosa foi extraída com etilacetato e os extratos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. Cromatografia em sílica gel e eluição com um gradiente de etilacetato/hexano de 0-35% ao longo de 80 minutos produziu morfolin-4-il-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanona (1,8 g) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,6 (d, 2H) , 8,3 (s, 1H) , 3,8-3,6 (bm, 4H) , 3,56 (b, 2H) , 3,33 (bs, 2H) .
Exemplo de Referência 149A, Passo 2: Morfolin-4-il-(3- nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanona (800 mg, 2,6 mmoles) do passo anterior foi dissolvida em 40 mL de etilacetato. A esta solução adicionou-se 10% paládio em carbono, a reação foi agitada em hidrogénio à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi filtrada através de celite e concentrada para produzir 3-(morfolina-4-carbonil)-5-(trifluorometil)fenilamina (688 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 6,90 (s, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 5,6 (b, 6H) .
Exemplo de Referência 149A, Passo 3: 3-(Morfolina-4- carbonil)-5-(trifluorometil)fenilamina (688 mg, 2,5 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano e carbonato de potássio (451 mg, 3,3 mmoles) foi adicionado, seguido de fenil cloroformato (432 mg, 2,76 mmoles) e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Esta solução foi filtrada através de celite e concentrada para um sólido. Isto foi repartido entre diclorometano e solução, extraído duas vezes. Os extratos foram combinados e secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para um sólido. O sólido foi triturado com éter, foi recolhido por filtração para produzir fenil 3-(morfolina-4-carbonil)-5-(trifluorometil)fenil carbamato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,3 (m, 3H) , 7,2 (m, 3H) , 3,6 (bm, 6H) .
Exemplo de Referência 149B: O carbamato resultante (180 mg, 0,45 mmol), foi reagido tal como descrito no Exemplo de
Referência 138B. Isolamento e purificação foram conseguidos usando cromatografia em silica gel (0-100% etilacetato/hexano) para conseguir o composto do titulo (78 mg, rendimento 29%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,25 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 4,10 (s, 6H) , 3,63 (m, 6H) , 3,2 (d, 2H) . LCMS (ESI) m/z 598 (M+H)+.
Exemplo de Referência 150
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi)fenil)-3 - (3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 150A, Passo 1: Num frasco de fundo redondo, dissolveu-se 2-fluoro-4-nitro-l-trifluorometil- benzeno (l,00g, 4,78 mmol) em 10 mL de metanol. A esta solução adicionou-se 10% paládio em carbono (100 mg) e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente em hidrogénio (1 atm). A solução foi filtrada e concentrada para produzir 3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,3 (m, 1H) , 6,6 (d, 2H) , 6,2 (s, 2H) . Exemplo de Referência 150A, Passo 2: A amina anterior (600 mg, 3,35 mmol) foi dissolvida em 10 mL de DMF seco. A esta solução adicionou-se carbonato de potássio (603 mg, 4,36 mmol) seguido da adição de fenil cloroformato (577 mg, 3,69 mmol) como uma solução de DMF, gota a gota e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi filtrada e concentrada para um óleo. O óleo foi putrificado por cromatografia em silica gel (usando um gradiente 10-50% etilacetato/hexano), para produzir 584 mg de fenil 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilcarbamato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,9 (s, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 7,6 (d, 1H) 7,4 (m, 3H), 7,2 (m, 2H).
Exemplo de Referência 150B: 0 procedimento descrito no
Exemplo 138B foi usado para reagir o intermediário carbamato anterior (135 mg, 0,45 mmol) com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (58mg, 0,45 mmol) e DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol). Isolação e purificação foram realizadas usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente 10-50% etilacetato/diclorometano para produzir o composto do título (112 mg, rendimento 74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,70 (m, 4H) , 7,40 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 6,9 (m, 1 H) , 4,00 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 503 (M+H)+.
Exemplo de Referência 151
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 151A, Passo 1: Num frasco de fundo redondo dissolveu-se morfolino(3-nitro-5- (trifluorometil)fenil)metanona (1,60 g, 5,25 mmol) em 8 mL de THF anidro e arrefecido a 0 C. A esta solução, adicionou-se gota a gota uma solução 2 M de borano-dimetil sulfeto (10,5 mL, 21 mmol) em THF. A reação foi agitada durante a noite, deixando aquecer para a temperatura ambiente. A solução foi depois concentrada para um óleo. Isto foi repartido entre diclorometano e água, depois tornado básico com 1 M de solução de hidróxido de sódio, e extraiu-se duas vezes. Os extratos foram combinados, lavados com água e solução salina. Estes foram depois secos em sulfato de magnésio, filtrados e purificados por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de 0-50% metilacetato/hexano) , para produzir 4- (3-nitro-5-trifluorometil-benzil)-morfolina (409 mg, rendimento 27%). XH NMR (DMSO-de) δ 8,46 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,15 (s,lH), 3,7 (s, 2H) , 3,6 (m, 4H) , 2,4 (s, 4H) .
Exemplo de Referência 151A, Passo 2: 0 composto nitro do passo anterior foi dissolvido em 6 mL de etilacetato, a esta solução adicionou-se 10% paládio em carbono. A solução foi evacuada e purgada com hidrogénio três vezes, e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e concentrada para produzir 3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometil-fenilamina (350 mg, rendimento 95%) . 1H NMR (DMSO-de) δ 6,78 (s, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 5,6(s, 2H) , 4,0 (m, 4H) , 3,58 (d, 2H) , 2,22 (m, 4H) ; LCMS (ESI) m/z 233 (M+H)+.
Exemplo 151A, Passo 3: A amina (350 mg, 1,3 mmol) foi dissolvida em 8 mL de THF seco e adicionou-se carbonato de potássio (242 mg, 1,7 mmol), seguido de fenil cloroformato (232 mg, 1,8 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de celite e concentrada até secar. O óleo resultante foi repartido entre etilacetato e água e extraído duas vezes. Os extratos foram combinados e secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir fenil 3-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenilcarbamato. 1H NMR (DMSO-de) δ 10,58 (s, 1H) , 7,8 (d, 2H) , 7,4(m, 2H) , 7,3 (m, 4H) , 3,6 (m, 6H) , 2,37(s, 4H) .
Exemplo de Referência 151B: O procedimento descrito no
Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil 3-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenilcarbamato (140 mg, 0,37 mmol) com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (78 mg, 0,25 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (64 pL, 0,37 mmol) e DMAP (3,0 mg, 0,03 mmol). A reação foi concentrada até secagem e triturada com metanol para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenil)ureia (47 mg, rendimento 32%). 1H NMR (DMSO-de) δ 9,15 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 6,96 (m, 1H), 4,00 (s, 6H), 3,51 (s, 4), 3,38 (s, 2H), 2,35 (s, 4H). LCMS (ESI) m/z 584 (M+H)+.
Exemplo 152
Preparação de 1-(3-(1,1-difluoroetil)isoxazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 152A, Passo 1: Num frasco de fundo redondo passado por árgon, uma suspensão de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (1,30 g, 34 mmol) foi lavada duas vezes com hexano e ressuspensa em 20 mL de THF seco. A solução foi aquecida a 75 °C, e adicionou-se, gota a gota, etil
difluoropropionato (3,00 g, 22 mmol) e acetonitrilo (1,78 mL) em 5 mL de THF seco, ao longo de 30 minutos. A temperatura da reação foi baixada para 65 °C e agitou-se durante a noite. A mistura foi depois concentrada para um óleo e repartida entre água e éter, e extraída duas vezes para remover qualquer óleo mineral e impurezas. A camada aquosa foi acidificada para pH=l com HC1 10%, e a solução extraída duas vezes. Os extratos foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para um óleo cru. O produto cru foi purificado usando cromatografia em sílica gel, usando um gradiente de 10-40% etilacetato/hexano, para produzir 4,4-difluoro-3-oxo-pentanonitrilo 1H(300 MHz, CDCls) δ 3,95 (s, 2H) , 1,86 (m, 3H) .
Exemplo 152A, Passo 2: O cetonitrilo anterior (100 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em 2 mL de etanol, a esta solução adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (33 mg, 0,82 mmoles) em 2 mL de água e agitou-se durante 10 minutos. A esta solução adicionou-se sulfato de hidroxilamina (135 mg, 0,82 mmoles) numa porção única e
agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. A
reação foi depois aquecida a 80°C durante a noite. A solução foi concentrada para metade do volume, diluída com água e extraída duas vezes com éter. Os extratos de éter foram secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados para produzir 3-(1,1-difluoro-etil)-isoxazol-5-ilamina (100 mg). 1H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 5.3 (s, 1H) , 4,7 (s, 2H), 2,0 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z 149 (M+H)+.
Exemplo 152A, Passo 3: 3-(1,1-Difluoro-etil)-isoxazol-5- ilamina (lOOmg, 0,68 mmoles) do passo anterior foi dissolvido em 6 mL de THF seco. A esta solução adicionou-se carbonato de potássio (122 mg, 0,88 mmoles) e fenil cloroformato (138 mg, 0,88 mmoles) e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e concentrada para um óleo amarelo, e purificada por cromatografia em sílica gel com um gradiente de etilacetato/hexano 0-20% ao longo de 70 minutos, para produzir fenil 3-(1,1-difluoroetil)isoxazol-5-ilcarbamato (141 mg) como um óleo. 1H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 8,1 (s, 1H) , 7,4-7,1 (m, 5H) , 6,9 (m, 1H) , 6,4(s, 1H) , 4,9 (s, 1H) , 2,0 (m, 3H) .
Exemplo 152B: O carbamato do passo anterior (141 mg, 0,52 mmol) foi reagido tal como descrito no Exemplo de Referência 138B, com a 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina do Exemplo 113A (156 mg, 0,52 mmol) . A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (136 yL, 0,78 mmol) e DMAP (5,0 mg, 0,04 mmol). A reação foi concentrada até secagem e repartida entre água e diclorometano, e extraída duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O óleo foi purificado por HPLC de fase reversa, usando uma coluna de fenil-hexilo, eluindo com um gradiente de 40-70% acetonitrilo/água ao longo de 60 minutos. O pico principal foi recolhido, concentrado e liofilizado para produzir o composto do título (66 mg, rendimento 27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,70 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,80 (s, 6H), 2,0 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 472 (M+H).
Exemplo de Referência 153
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 153A: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161C, reagiu-se 3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (2,00 g, 9,3 mmol) com fenil cloroformato (1,6 g, 10,2 mmol) e K2CO3 (l,7g, 12,1 mmol) em THF (20 mL), o qual foi purificado por cromatografia em silica gel (0-50% EtOAc/hexano) , para produzir fenil 3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como sólido (1,3 g, 42%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,0 (s, 1H) , 7.55 (m, 4H) , 7,40 (m, 3H) , 7, 08-7,23 (m, 3H) , 6,37 (s, 1H), 1,3 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 336 (M + H) + .
Exemplo 153B: O carbamato resultante (151 mg, 0,45 mmol) foi reagido tal como descrito no Exemplo de Referência 138B com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 mg, 0,30 mmol) usando diisopropiletil amina (80 pL/0,45 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) . Após aquecer durante 2 horas a 50°C, a reação foi concentrada até secar. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em silica gel (eluindo com 0-85% de etilacetato/hexano), para produzir o composto do titulo (68 mg, rendimento 42%). 1H NMR (DMSO-de) δ 9,13 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,55 (m, 6H) , 7,40 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,36 (s, 1 H) , 4,00 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 539 (M+H).
Exemplo de Referência 154
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3- (3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 138B, reagiu-se fenil 3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5- ilcarbamato (151 mg, 0,45 mmol) do Exemplo de Referência 153A com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (89 mg, 0,30 mmol) . A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (80 pL, 0,45 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) . Após aquecer durante 2 horas a 50°C, a reação foi concentrada até secar. O sólido resultante foi triturado com 1:1 diclorometano/hexano e removido por filtração para produzir o composto do título (83 mg, rendimento 50%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,24 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (m, 5H) , 7,20 (s, 1H) , 6,95 (m, 1 H) , 6,36 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H), 1,25 (S, 9H); LCMS (ESI) m/z 555 (M+H)+.
Exemplo 155
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciclobulil)isoxazol-5-il)ureia
Exemplo 155A, Passo 1: Metil 1- (trifluorometil)ciclobutanocarboxilato (2 g, 11 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 122A Passo 1, para produzir 3-oxo-3-(l- (trifluorometil)ciclobutil)propanonitrilo como um óleo amarelo (1,68 g, 80%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,70 (s, 2H) , 2,39-2, 65 (m, 4H) , 1,95-2,15 (m, 2H) .
Exemplo 155A, Passo 2: 3-Oxo-3-(l (trifluorometil)ciclobutil)propanonitrilo (500 mg, 2,6 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 122A Passo 2, para produzir 3—(l— (trifluorometil)ciclobutil)isoxazol-5-amina como um sólido incolor (210 mg, 39%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,04 (s, 1H) , 4,55 (brs, 2H) , 2,40-2, 60 (m, 4H) , 1,90-2,10 (m, 2H) . Exemplo 155A, Passo 3: 3 —(1 — (Trifluorometil)ciclobutil)isoxazol-5-amina (210 mg, 1,0 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 12A Passo 3, para produzir fenil 3—(l— (trifluorometil)ciclobutil)isoxazol-5-ilcarbamato como um sólido incolor (320 mg, 98%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (brs, 1H), 7,10-7,54 (m,5H), 6,08 (s, 1H), 2,50-2,70 (m, 4H) , 1,90-2,10 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 327 (M + H) + .
Exemplo 155B: O intermediário carbamato resultante (147 mg, 0,45 mmol) do passo anterior foi reagido tal como descrito no Exemplo de Referência 138B com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 mg, 0,30 mmol) e diisopropiletil amina (80 pL, 0,45 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol). Após aquecer 2 horas, a reação foi concentrada até secar. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0-100% etilacetato/hexano durante 60 minutos. As frações apropriadas foram concentradas para um sólido que pesava 74 mg. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,48 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,39 (s, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 2,58 (m, 4H), 2,03 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z 530 (M+H)+.
Exemplo 156
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxictuinazolin-4-iltio) fenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciclobutil)isoxazol-5-il)ureia O procedimento do Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil-3-(1-(trifluorometil)ciclobutil)isoxazol-5-il carbamato (147 mg, 0,45 mmol) com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,30 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (80 yL, 0,45 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) . Após aquecer durante 2 horas, a reação foi concentrada até secar. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em silica gel (eluindo com um gradiente de 0-100% etilacetato/hexano), para produzir o composto do titulo (42 mg). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,49(s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,7-7,2 (m, 5H), 6,08 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,58 (m, 4H) , 2,03 (s, 2H) ; LCMS (ESI) m/z 546 (M+H)+.
Exemplo de Referência 157
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência 157A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 161C, reagiu-se 3-tert-butil-l-metil-l H-pirazol-5-amina (1,0 g, 6,5 mmol), e K2CO3 (1,17 g, 8,5 mmol) em THF (15 mL) com fenil cloroformato (1,12 g, 7,2 mmol) . O produto cru foi purificado por cromatograf ia em silica gel com um gradiente de 0-50% EtOAc/hexano, para produzir fenil 3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5- ilcarbamato como um sólido (0,53 g, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,2 (s, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,25 (m, 3H) , 6,06 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H) + .
Exemplo 157B: O procedimento para o Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil 3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (123 mg, 0,45 mmol) com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,30 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (80 pL, 0,45 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) . Após aquecimento durante 2 horas, a reação foi concentrada até secar. 0 sólido resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de etilacetato/hexano 0-100% durante 60 minutos. As frações apropriadas foram concentradas para um sólido que pesava 102 mg. Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,15 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,65-7,15 (m, 5H) , 6,08 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 3,65 (s, 3H) , 1.25(s, 9H) . LCMS (ESI) m/z 493 (M+H)+.
Exemplo de Referência 158
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il)-3-(3 - (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 158A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161C, a uma suspensão de 3-tert-butil-l-metil-l-H-pirazol-5-amina (1,0 g, 6,5 mmol) e K2CO3 (1,17 g, 8,5 mmol) em THF (15 mL) , adicionou-se fenil cloroformato (1,12 g, 7,2 mmol) . O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel com um gradiente de 0-50% EtOAc/hexano como eluente, para produzir fenil 3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como um sólido (0,53 g, 31%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,2 (s, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,25 (m, 3H) , 6,06 (s, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+.
Exemplo de Referência 158B: O carbamato resultante (123 mg, 0,45 mmol) foi reagido tal como descrito no Exemplo de Referência 138B, com o intermediário amina (89 mg, 0,30 mmol), usando diisopropiletil amina (80 yL, 0,45 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol). Após aquecimento durante 2 horas a 50 °C, a reação foi concentrada até secar. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de 0-100% etilacetato/hexano para
produzir o composto do título (102 mg, rendimento 71%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,20 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 3,54 (s, 3H) , l,25(s, 9H) . LC-MS (ESI) m/z All (M+H) + .
Exemplo 159
Preparação_de_1- [3- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il) isoxazol-5-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi]fenil)ureia
Exemplo 159A, Passo 1: A uma solução de 5-fluoro-4-(fluorometil)-4-metil-3-oxopentanonitrilo (1,00 g, 6,2 mmol) e NaOH (0,272 g, 6,8 mmol) em EtOH (5 mL) e água (5 mL) , adicionou-se à temperatura ambiente uma solução de sulfato de hidroxilamina (1,12 g, 6,8 mmol) em água (5 mL). À mistura adicionou-se mais NaOH até o pH ser cerca de 8. Após aquecer a 100 °C durante 2 horas, parou-se com água e extraiu-se com CH2CI2. Os extratos foram lavados com água, secos em MgS04, e concentrados em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluído com um gradiente de 0-50% EtOAc/hexano, para produzir 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5- amino como um sólido (0,191 g, 17%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,16 (s, 1H) , 4,63 (q, 2H) , 4,5 (q e br, 4H) , 1,37 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 177 (M + H)+.
Exemplo 159A, Passo 2: Usando o procedimento descrito no
Exemplo 161C, reagiu-se 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-amina (0,19 g, 1,08 mmol) com fenil cloroformato (0,235 g, 1,5 mmol) na presença de K2CO3 (0,276 g, 2 mmol) em THF (10 mL) , e purificou-se por cromatografia em sílica gel com 10-25% EtOAc/hexano como eluentes, para produzir fenil 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato como sólido (0,319 g, 100%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,83 (s, 1H) , 7,17-7,45 (m, 5H) , 6,23 (s, 1H) , 4,69 (dq, 2H) , 4,50 (dq, 2H) , 1,40 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 297 (M + H)+.
Exemplo 159B: Uma mistura de fenil 3-(1,3-difluoro-2- metilpropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato (0,158 g, 0,5 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,8 mL) em THF (6 mL) foi aquecida a 50 °C durante 5 horas. Parou-se com NaHCCP saturado e extraiu-se com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida. Purificou-se por cromatografia em silica gel com 40-95% EtOAc/hexano como eluente, para produzir 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi]fenil)ureia como sólido (0,115 g, 58%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,33 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (s e d, 2H) , 6,24 (s, 1H) , 4,73 (m, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 3,99
(s, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 500 (M + H) + .
Exemplo 160
Preparação_de_1- [3- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-5-il]-3-[3-(6.7-dimetoxiquinazolin-4-iltio]fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, uma mistura de fenil 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo 159A (0,158 g, 0,5 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (0,125 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,8 mL) em THF (6 mL), foi aquecida a 50 °C durante 5 horas, para produzir 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il]-3-[3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]ureia como um sólido (0, 114g, 55%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,38 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 6,22 (s, 1H) , 4,70 (m, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 3,99 (s, 6H) , 1,28 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
Exemplo de Referência 161 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]-3-[l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Exemplo de Referência 161A, Passo 1: A uma solução de trietil ortoacetato (8,11 g, 50 mmol) e piridina (9,10 g, 115 mmol) em CH2CI2 (50 mL) a 0 °C adicionou-se, gota a gota, anidro 2,2,2-trifluoroacético (21,00 g, 100 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, parou-se com solução saturada de NaHCCh e lavou-se com água. A camada orgânica foi seca em MgSCR, concentrada em pressão reduzida, e seca em vácuo, para produzir 4,4- dietoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona como um óleo (10,116 g, 95%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,94 (s, 1H) , 4,37 (q,2H), 4,15 (q,2H), 1,46 (t,3H), 1,42 (t,3H); LC-MS (ESI) m/z 213 (M + H)+.
Exemplo de Referência 161A, Passo 2: A uma solução de 4,4-dietoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (7,94 g, 37,4 mmol) em MeCN (30 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se, gota a gota, solução 28% de NH4OH em água (7 mL) . Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Depois do solvente ser removido em pressão reduzida, adicionou-se CH2CI2 e lavou-se com água. A camada orgânica foi seca em MgSCL e concentrada em pressão reduzida para produzir (1E)-A-amino-4-etoxi-l,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona como sólido (6,371 g, 93%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,79 (br, 1H) , 5,66 br, 1H) , 5,13(8, 1H) , 4,15 (q, 2H) , 1,38 (t,3H); LC-MS (ESI) m/z 184 (M + H)+.
Exemplo de Referência 161A, Passo 3: Uma mistura de (E)-4-amino-4-etoxi-l,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (2,93 g, 16 mmol) e fenil-hidrazina (1,947 g, 18 mmol) em EtOH (15 mL), foi aguecida a 95 °C durante 8 horas. A reação foi parada com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida. 0 produto foi purificado por cromatografia em sílica gel com 5-25% EtOAc/hexano como eluente para produzir l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina como um sólido amarelo (2,23 g, 66%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (m, 5H) , 5,87 (s, 1H), 3,93 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H)+.
Preparação Alternativa de l-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina
Exemplo de Referência 161B, Passo 1: A uma suspensão de NaH (2,88 g, 10 mmol) em THF (70 mL) a 80°C, adicionou-se gota a gota uma solução de metil 2,2,2-trifluoroacetato (10,244 g, 80 mmol) em MeCN (5,377 g, 130 mmol) durante 40 minutos. A mistura foi aguecida a 70 °C durante 2 horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi parada com água, acidificada com solução 10% de HC1 para pH 1, e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04, concentrados em pressão reduzida, e secos em vácuo para produzir 4,4, 4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo como um óleo (9, 084 g, 83%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,93 (s, 2H) . Exemplo de Referência 161B, Passo 2: Uma mistura de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (2,056 g, 15 mmol) e hidrocloreto de fenil-hidrazina (2,169 g, 15 mmol) em EtOH, foi aguecida a 90 °C durante 8 horas. A reação foi parada com água, tornada básica com solução de NaHC03, e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04, concentrados em pressão reduzida, e secos em vácuo para produzir 1-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina como um sólido amarelo (3, 089 g, 91%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (m, 5H), 5,85 (s, 1H), 3,95 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H) + .
Exemplo de Referência 161C: A uma suspensão de l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina (1,136 g, 5 mmol) e K2CO3 (1,035 g, 7,5 mmol) em THF (20 mL), adicionou-se gota a gota uma solução de fenil cloroformato (0,939 g, 6 mmol) em THF (10 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi parada com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04, concentrados em pressão reduzida, e secos em vácuo, para produzir fenil l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato como sólido (1,714 g, 99%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (m, 5H) , 7,39 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 6,86 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 348 (M + H)+.
Exemplo de Referência 161D: O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 159B, usando fenil l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato do passo anterior (0,139 g, 0,4 mmol), 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,3 mL) em THF (6 mL) a 50°C durante 6 horas, para produzir 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]-3-[l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,116 g, 53%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,32 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,54-7,62 (m, 7H) , 7,39 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 551 (M + H)+.
Exemplo 162
Preparação_de_1- [5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il) isoxazol-3-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia
Exemplo 162A, Passo 1: A uma mistura de sulfato de hidroxilamina (0,59 g, 3,6 mmol) e NaHC03 (0,700 g, 8,3 mmol) em MeOH (1 mL) e água (10 mL), adicionou-se 5-fluoro-4-(fluorometil)-4-metil-3-oxopentanonitrilo (0,483 g, 3 mmol). Depois de aquecer a 60 °C durante 8 horas, adicionou-se 10% HC1 até pH 1. Aqueceu-se a 60°C durante 3 horas, tornou-se básico com NaHCCh, e extraiu-se com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida, para produzir 5-(1,3-difluoro-2- metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina como desnecessário (0,289 g, 55%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,76 (s, 1H) , 4,59 (q, 2H) , 4,50 (q e br, 4H) , 1,37 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 177 (M + H)+.
Exemplo 162A, Passo 2: Usando o procedimento descrito no
Exemplo 161C, usando 5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina (0,287 g, 1,6 mmol), fenil cloroformato (0,313 g, 2 mmol) foram reagidos na presença de K2CO3 (0,345 g, 2,5 mmol) em THF (15 mL) , e purificados por cromatografia em sílica gel (usando 5-25% EtOAc/hexano como eluente), para produzir fenil 5-(1,3-difluoro-2- metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato como um sólido (0,358 g, 76%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,17 (br, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 4,67 (q, 2H) , 4,51 (q, 2H) , 1,42 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 297 (M + H)+.
Exemplo 162B: Uma mistura de fenil 5-(1,3-difluoro-2- metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato do passo anterior (0,089 g, 0,3 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,089 g, 0,3 mmol), e 4- (dimetilamino)piridina (0,03 g) em THF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi parada com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 70-95% EtOAc/hexano), para produzir 1-[5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il]-3-[3-(6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia como sólido (0,055 g, 31%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,57 (s, 1 H) , 7,57 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 500 (M + H)+.
Exemplo 163
Preparação de 1-(3-ciclopentilisoxazol-5-il)-3-(3-( 6,7-dime toxiguinazol in-4-iloxi) fenil)ureia
Exemplo 163A: Usando o procedimento descrito no Exemplo 113B, mas substituindo 3-ciclopentilisoxazol-5-amina (675 mg, 4,44 mmol) pela 5-fenilisoxazol-3-amina, obteve-se fenil 3-ciclopentilisoxazol-5-ilcarbamato (528 mg, 50%) como sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,21 (bs, 1H) , 7,44-7,39 (m, 2H) , 7,30-7,26 (m, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 6,06 (s, 1H) , 3,17-3,07 (m, 1H) , 2,06-1, 99 (m, 2H) , 1,76- 1,63 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H)+.
Exemplo 163B: Usando o procedimento descrito no Exemplo 113C, reagiu-se 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina do Exemplo 113A (104 mg, 0,35 mmol) e o carbamato do passo anterior (124 mg, 0,45 mmol) na presença de N,N- diisopropiletilamina (73 pL, 0,42 mmol) para produzir l—(3— ciclopentilisoxazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (75,22 mg, 45%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,18 (s, 1 H) , 9,05 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) 7,57 (s, 2H) , 7,56-7,39 (t, 2H) 7,29 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 4,00 (s,6H), 3,04-3,01 (m, 1H) , 1,99-1,93 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 6H)); LC-MS (ESI) m/z 476 (M + H) + .
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]- 3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Exemplo de Referência 164
Exemplo de Referência 164, Passo 1: Usando o procedimento descrito no Exemplo 161A, Passo 3, reagiu-se (E)-4-amino-4-etoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (2,34 g, 12,78 mmol) e metil-hidrazina (0,645 g, 14 mmol) em EtOH (10 mL) a 95 °C durante 8 horas, e purificou-se por cromatografia em sílica gel com 30-40% EtOAc/hexano como eluente, para produzir 1-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina como sólido (1,733 g, 68,3%). PF: 100-101 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,80 (s, 1H) , 3,71 (s, 3H), 3,62 (br, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 166 (M + H)+.
Exemplo de Referência 164B: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161C, reagiu-se l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina (l,70g, 10,3 mmol) e fenil, cloroformato (1,88 g, 12 mmol), para produzir fenil l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato como sólido (0,760 g, 26%). LC-MS (ESI) m/z 286 (M + H)+.
Exemplo de Referência 164C: Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil l-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato do passo anterior (0,114 g, 0,4 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,119g, 0,4 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,3 mL) em THF (6 mL) foram aquecidos a 50 °C durante 3 horas, para produzir 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil]- 3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0, 047 g, 24%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9, 6 (br, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 4,08 (s, 6H) , 3,93 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H) +.
Exemplo de Referência 165
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]- 3-[1-meti1-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia
Exemplo de Referência 165A, Passo 1: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161A, Passo 3, reagiu-se (E)-4-amino-4-etoxi-l,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (1,83 g, 10 mmol) e sulfato de metil-hidrazina (1,586 g, 11 mmol) e o produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (com 0-10% EtOAc/CH2CÍ2 como eluentes), para produzir l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-amina como sólido (0,381 g, 23%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,94 (s, 1H) , 3,78 (s, 3H), 3,67 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 166 (M + H)+.
Exemplo de Referência 165A, Passo 2: Usando o procedimento descrito no Exemplo 161C, reagiu-se l-metil-5- (trifluorometil)-lH-pirazol-3-amina (0,38 g, 2,3 mmol) e fenil cloroformato (0,438 g, 2,8 mmol) na presença de K2CO3 (0,415 g, 3 mmol) em THF (10 mL) , para produzir fenil 1-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ilcarbamato como sólido (0,465 g, 71%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,05 (s, 1H) , 7,17-7,45 (m, 5H) , 6,93 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 286 (M + H)+.
Exemplo de Referência 165B: Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil l-metil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-3-ilcarbamato do passo anterior (0,114 g, 0,4 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) em THF (6 mL) foram aquecidos a 50 °C durante 3 horas, para produzir 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]-3-[l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia como sólido (0,041 g, 21%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9, 6 (br, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,63 (m, 1 H) , 7,61 (s,lH), 7,43 (t, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 7,02 (dd, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 4,08 (s, 6H) , 3,93 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H) + .
Exemplo de Referência 166
Preparação_de_etil_2- (3-tert-butil-5 - (3 - [3 - (6,7 — dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureido)-lH-pirazol-1-il) acetato
Exemplo de Referência 166A, Passo 1: Uma mistura de hidrocloreto de etil 2-hidrazinilacetato (0,309 g, 2 mmol), NaHCCR (0,185 g, 2,2 mmol), e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (0,250 g, 2 mmol) em EtOH (10 mL) , foi aquecida a 60 °C durante a noite. A reação foi parada com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida, para produzir etil 2-(5-amino-3-tert-butil-lH-pirazol-l-il)acetato como sólido (0,369 g, 82%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,50 (s, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 4,23 (q, 2H) , 3,57 (br, 2H) , 1,29 (t, 3H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 226 (M + H)+.
Exemplo de Referência 166A, Passo 2: Da forma descrita no
Exemplo de Referência 161C, usando etil 2-(5-amino-3-tert-butil-lH-pirazol-l-il)acetato (1,68 g, 7,46 mmol), fenil cloroformato (1,284 g, 8,2 mmol), e K2CO3 (1,5 g, 11 mmol) em THF (20 mL), o qual foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0-40% EtOAc/hexano como eluentes, para produzir etil 2-[ 3-tert-butil-5-(fenoxicarbonilamino)-1H-pirazol-l-il]acetato como sólido (1,115 g, 43%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,43 (m, 2H) , 7,25-7,27 (m, 2H) , 7,21 (m, 2H) , 6,25 (s, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 4,28 (q, 2H) , 1,33 (t, 3H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 346 (M + H)+. Exemplo de Referência 166B: Da forma descrita no Exemplo 159B, reagiu-se etil 2-[3-tert-butil-5- (fenoxicarbonilamino)-lH-pirazol-l-il]acetato do passo anterior (0,138 g, 0,4 mmol) com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 7 horas, para produzir etil 2-(3-tert-butil-5-{3-[3-( 6,7-dime toxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureido}-lH-pirazol-l-il) acetato como sólido (0,145 g, 66%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,97 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 6,94(d, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,16 (q, 2H) , 3,99 (s, 6H), 1,19 (t e s, 12H); LC-MS (ESI) m/z 549 (M + H)+.
Exemplo de Referência 167
Preparação de 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]urea
Exemplo de Referência 167A, Passo 1: A uma suspensão de ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanóico (10,06 g, 75 mmol) em MeOH, adicionou-se gota a gota solução 2,0 M de (trimetilsilil)diazometano em dietiléter e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Depois do solvente ser concentrado em pressão reduzida, a reação foi parada com solução saturada de NaHCCh e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida, para produzir metil 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato como um óleo (3,79 g, 34%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,81 (d, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 3,60 (d, 2H) , 2,89 (br, 2H) , 0,96 (s, 3H) .
Exemplo de Referência 167A, Passo 2: A uma solução de metil 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato (13,04 g, 88 mmol) e 2,6-lutidina (26,79 g, 250 mmol) em CH2CI2 a -78 °C em árgon, adicionou-se gota a gota anidrido trifluoroacético (50,00 g, 177 mmol). Agitou-se durante 2 horas, altura em que a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante mais 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi parada com CH2CI2 (200 mL) , lavada com solução 3% de HC1 (200 mL), seca em MgSCh, e concentrada até secar, para fornecer um óleo. O óleo foi dissolvido em THF (50 mL) e arrefecido com banho de gelo. A isto adicionou-se solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (200 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois do solvente ser concentrado em pressão reduzida, adicionou-se CH2CI2 (400 mL) , e a solução foi lavada com solução salina duas vezes (200 mL x 2), seca em MgSCh, e concentrada em pressão reduzida. Destilou-se em pressão reduzida e a fração foi recolhida a cerca de 60°C para produzir metil 3-fluoro-2-(fluorometil)-2-metilpropanoato como um sólido (2,89 g, 22%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,33-4, 66 (m, 4H) , 3,67 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Exemplo de Referência 167A, Passo 3: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161B, Passo 1, aqueceu-se metil 3-fluoro-2-(fluorometil)-2- metilpropanoato (5,21 g, 34,2 mmol), NaH (1,248 g, 52 mmol) , e MeCN (2,791 g, 68 mmol) em THF (40 mL) a 70°C durante a noite, para produzir 5-fluoro-4-(fluorometil)-4-metil-3-oxopentanonitrilo como óleo (4,412 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,67 (m, 2H) , 4,52 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H), 1,27 (s, 3H).
Exemplo de Referência 167A, Passo 4: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161B, Passo 2, aqueceu-se 5-fluoro-4-(fluorometil)-4-metil-3- oxopentanonitrilo (0,81 g, 5 mmol) e hidrocloreto de fenilhidrazina (0,868 g, 14 mmol) em EtOH a 95°C durante 2 horas, para produzir 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1 -fenil-lH-pirazol-5-amina como sólido (0,75 g, 52%). LC-MS (ESI) m/z 252 (M+H)+.
Exemplo de Referência 167B: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161C, adicionou-se a uma solução de 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1-fenil-lH- pirazol-5-amina (0,75 g, 2,98 mmol) em THF (25 mL) e K2CO3 (1,037 g, 7,5 mmol), fenil cloroformato (0,548 g, 3,5 mmol) . O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (com 10-25% EtOAc/hexano como eluentes) para produzir fenol 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como sólido (1,143 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,5 (m, 3H) , 7,4 (m, 4H),7,2 (m, 4H) , 6,6 (s, 1H) , 4,75 (q, 2H) , 4,55 (q, 2H) , 1,4 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 372 (M + H) + .
Exemplo de Referência 167C: Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, reagiu-se fenil 3-(1,3-difluoro-2- metilpropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato do passo anterior (0,186 g, 0,5 mmol) com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,8mL) em THF (6mL) a 50°C durante 6 horas, para produzir 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia como sólido (0,037 g, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,16 (s, 1H) , 8,54 (s, 2H) , 7,56 (m, 7H) , 7,50 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 4,73 (m, 2H) , 4,58 (m, 2H) , 3,99(s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
Exemplo de Referência 168
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]-3 - [3 - (2-etoxipropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il]ureia
Exemplo de Referência 168A: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161B, Passo 2, usando 4-fluoro-4-metil-3-oxopentanonitrilo (0,77 g, 6 mmol) e hidrocloreto de fenil-hidrazina (0, 954 g, 6,6 mmol) em EtOH a 95°C durante 3 horas, o qual foi purificado por cromatografia em silica gel com 10-35% EtOAc/hexano, para produzir 3- (2-etoxipropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina como sólido (0,315 g, 24%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,54 (m, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 5,60 (s, 1H) , 3,83 (br, 2H) , 3,35 (q, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,15 (t, 3H) ; LC-MS (ESI)m/z 246 (M + H)+.
Exemplo de Referência 168B: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161C, reagiu-se 3-(2-etoxipropan- 2- il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (0,429 g, 1,75 mmol) e fenil cloroformato (0,329 g, 2,1 mmol) na presença de K2CO3 (0,415 g, 3 mmol) em THF (15 mL) , e purificou-se por cromatografia em silica gel com 15-35% EtOAc/hexano como eluentes, para produzir fenil 3-(2-etoxipropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como sólido (0,594 g, 93%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (m, 5H) , 7,41-7,48 (m, 4H) , 7,14-7,38 (m, 2H) , 6,6 (s, 1H) , 3,37 (q, 2H) , 1,59 (s, 6H) , 1,14 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 320 (M - OEt)+.
Exemplo de Referência 168C: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 159B, aqueceu-se fenil 3-(2-etoxipropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (0,115 g, 0,33 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0, 098 g, 0,33 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,8 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 5 horas, para produzir 1-[ 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]-3-[3- (2-etoxipropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol- 5-il]ureia como sólido (0,113 g, 60%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,25 (br, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,54 (m, 6H) , 7,39 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,25 (q, 2H) , 1,45 (s, 6H), 1,03 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 523 (M - OEt)+.
Exemplo de Referência 169
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi)fenil]- 3- [l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia
Exemplo de Referência 169A, Passo 1: A uma solução de NaOEt (10,893 g, 160 mmol) em EtOH (60 mL) adicionou-se fenil- hidrazina (4,466 g, 41,3 mmol). Após agitação durante 10 minutos, adicionou-se à solução (Z)-4,4,4-trifluorobut-2-enonitrilo (5,00 g, 41,3 mmol). A solução foi aquecida a 95 °C durante a noite. O solvente foi removido em pressão reduzida, e a reação foi parada com água e extraída com CH2CI2. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados em pressão reduzida para cerca de 1/10 do volume. A isto adicionou-se hexano, para formar um sólido castanho, o qual foi filtrado para produzir o produto (5,401 g) . O filtrado foi purificado por cromatografia em sílica gel (com 30-45% EtOAc/hexano) para produzir o produto l-fenil-5- (trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-3-amina (1,517 g). Os dois sólidos foram combinados. (6,918 g, 73%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,24 (m, 2H) , 7,09 (m, 2H) , 6,92 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,22 (br, 2H) , 3,46 (dd, 1H) , 2,87 (q, 1H); LC-MS (ESI) m/z 230 (M + H)+.
Exemplo de Referência 169A, Passo 2: Uma mistura de 1- fenil-5- (trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-3-amina (l,47g, 6,41 mmol) e DDQ (1,748 g, 7,7 mmol) em CH2CI2 (30 mL) foi misturada à temperatura ambiente durante 4 horas. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel duas vezes (com 15-35% e 10-30% EtOAc/hexano como eluentes) para produzir l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-amina como um óleo (0, 666 g, 46%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,42 (m, 5H) , 6,18 (s, 1H) , 3,82 (br, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H) + .
Exemplo de Referência 169B: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161C, reagiu-se l-fenil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-amina (0,665 g, 2,9 mmol) e fenil cloroformato (0,548 g, 3,5 mmol) na presença de K2CO3 (0,691 g, 5 mmol) em THF (20 mL) e purificou-se por cromatografia em sílica gel com 10-20% EtOAc/hexano como eluentes, para produzir fenil l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ilcarbamto como um sólido (0,794 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,97 (br, 1H) , 7,38-7,46 (m, 7H) , 7,14-7,29 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 348 (M + H)+.
Exemplo de Referência 169C: Uma mistura de fenil l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ilcarbamato (0,115 g, 0,33 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,098 g, 0,33 mmol), e N,N-diisopropil-etilamina (0,8 mL) em THF (6 mL), foi aquecida a 50 °C durante 12 horas e 60 °C durante 6 horas. LC-MS mostrou que a reação não foi completa. Por isso, adicionou-se à mesma 4-(dimetilamino)piridina (0,03 g) e aqueceu-se a 60 °C durante 5 horas. O produto cru foi purificado por cromatografia em silica gel com EtOAc/hexano como eluentes, para produzir o composto do titulo como um sólido (0,061 g, 34%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,47 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,57 (m, 7H) , 7,40 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 551 (M + H)+.
Exemplo de Referência 170
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3-[l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia O composto do titulo foi preparado tal como descrito no Exemplo de Referência 169C, usando fenil l-fenil-5- (trifluorometil)-lH-pirazol-3-ilcarbamato descrito no
Exemplo de Referência 169B (0,115 g, 0,33 mmol), 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo 115B (0,103 g, 0,33 mmol), e N, N-diisopropiletilamina (0,8 mL) em THF (6 mL), para produzir 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3-[l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia como um sólido (0, 084 g, 45%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,47 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H), 7,55 (m, 6H), 7,45 (t, 1H), 7,36 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
Exemplo de Referência 171
Preparação de 1-[3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil] - 3- [1- (4 — fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Exemplo de Referência 171A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161A passo 3, usando (E)- 4- amino-4-etoxi-l,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (2,747 g, 15 mmol), hidrocloreto de (4-fluorofenil)hidrazina (2,439g, 15 mmol), e trietilamina (2,03 g, 20 mmol) a 95 °C durante 8 horas, o que foi purificado por cromatografia em sílica gel com 5-25% EtOAc/hexano como eluentes, para produzir 1- (4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina como sólido (2,346 g, 64%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,55 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 3,87 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 246 (M + H) + .
Exemplo de Referência 171B: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161C, a uma solução de 1-(4 — fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina (2,346 g, 9,57 mmol) em THF (25 mL) e K2CO3 (2,63 g, 19 mmol) adicionou-se fenil cloroformato (1,48 g, 12,4 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (com 5-20% EtOAc/hexano como eluente) para produzir fenil 1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato como sólido (2,772 g, 79%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H) , 6,97 (br, 1H) , 6,85 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 366 (M+ H) +.
Exemplo de Referência 171C: O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo 162B, usando fenil 1-(4 — fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 171B (0,146 g, 0,4 mmol), 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol), e 4- (dimetilamino)piridina (0,025 g) em THF (6 mL), para produzir 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]-3-[1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,203 g, 89%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,28 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 7,68 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 7,41 (m, 4H) , 7,20 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H) + .
Exemplo de Referência 172
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]-3-[l-p-tolil-3 - (trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Exemplo de Referência 172A: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 161A passo 3, aqueceu-se (E)-4-amino-4-etoxi-l,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (2,747 g, 15 mmol), hidrocloreto de p-tolil-hidrazina (2,379 g, 15 mmol) e trietilamina (2,03 g, 20 mmol) a 95 °C durante 8 horas. O produto cru foi purificado por cromatografia em silica gel com 5-25% EtOAc/hexano como eluentes, para produzir l-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina como sólido (2,237 g, 62%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,42 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 5,84 (s, 1H) , 3,88 (br, 2H) , 2,41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 242 (M + H)+.
Exemplo de Referência 172B: De acordo com o procedimento descrito no exemplo 161C, a uma solução de l-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina (2,237 g, 9,57 mmol) em THF (25 mL) e K2CO3 (2,48 g, 18,5 mmol), adicionou-se fenil cloroformato (1,887 g, 12,1 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia em silica gel com 5-20%
EtOAc/hexano como eluentes, para produzir fenil l-p-Tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato como sólido (3,614 g, 94%). !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,40 (m, 6H) , 7,26 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 2,46 (s, 3H) ; LC-MS ESI) m/z 362 (M + H)+.
Exemplo de Referência 172C: De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 162B, o intermediário fenil 1-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato do passo anterior (0,145 g, 0,4 mmol) foi reagido com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol), e 4-(dimetilamino) piridina (0, 025 g) em THF (6 mL) , para produzir 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)fenil]-3- [l-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como um sólido (0,134 g, 59%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,32 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) ,
7,55(m, 2H) , 7,39 (m, 6H) , 7,19 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H)+.
Exemplo de Referência 173
Preparação_de_1- (4-tert-butilfenil) -3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) , adicionou-se 4-tert-butilfenil isocianato (54 pL, 0,3 mmol) e a solução foi agitada a 50°C durante 4h. A reação foi deixada a arrefecer para a temperatura ambiente, foi diluída com H2O, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca em MgSCL, filtrada, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia em coluna (25-100% EtOAc/hexanos) para produzir 1- (4-tert-butilfenil)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (54 mg, 0,11 mmol, 38%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,83 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,40 -7,21 (m, 7H) , 6,91 (d, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LO MS (ESI) m/z 473 (M + H)+.
Exemplo de Referência 174
Preparação_de_1- (4-tert-butilfenil) -3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,3 mmol) foi reagida com 4-tert- butilfenil isocianato (54 yL, 0,3 mmol) tal como descrito no Exemplo de Referência 173, para produzir 1-(4-tert-butilfenil) -3- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4- iltio)fenil)ureia (40 mg, 0,08 mmol, 27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,84 (s,lH), 8,70 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,45 - 7,20 (m, 8H) , 3,99 (s, 6H) , 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 489 (M + H) + .
Exemplo de Referência 175
Preparação_de_1- (4-clorofenil) - 3- (3 - (6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Num vaso de reação fechado, dissolveu-se 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (100 mg, 0,34 mmol) em 10 mL de THF seco. A esta solução adicionou-se 4-clorofenil isocianato (61 mg, 0,4 mmol). A reação foi aquecida a 80°C durante 2 horas. A solução foi depois concentrada até secar, e purificada por cromatografia em silica gel, eluindo com um gradiente de etilacetato/diclorometano 5-30% em 16 volumes de coluna. O pico principal foi concentrado e recristalizado com etilacetato/hexanos, e o sólido foi recolhido por filtração em vácuo, para produzir 26,53 mg. 1H (DMS0-d6) 8,9 (m, 2H),
8,5 (s, 1H) , 7,8-7,2 (m, 9H) , 6,9 (m, 1H) , 4,1 (s, 6H) LCMS (ESI) m/z 515 (M+H).
Exemplo de Referência 176
Preparação de 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Usando o procedimento para o Exemplo de Referência 175, o composto do titulo foi sintetizado, substituindo 4-cloro-3-trifluorometil-fenil isocianato (89 mg, 0,40 mmol) por 4-clorofenil isocianato. Isolação e purificação foram realizadas usando o procedimento idêntico, para produzir 21.7 mg. ΧΗ (DMSO-d6) 9,35 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) , 8,10(s, 1H) , 7,60 (m, 4H) , 7,5-7,2 (m, 3H) , 6,95 (m, 1H), 3,99 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 519 (M+H).
Exemplo de Referência 177
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3 - (4 - (trifluorometoxi)fenil)ureia
Usando o procedimento para o Exemplo de Referência 175, o composto do titulo foi sintetizado substituindo 4- trifluormetoxi fenil isocianato (82 mg, 0,40 mmol) por 4-clorofenil isocianato. Isolação e purificação foram realizadas usando o procedimento idêntico, para produzir 21.7 mg. XH (DMSO-d6) 8,98 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,7-7,2 (m, 9H) , 6, 95 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 501 (M+H).
Preparação de 1-(3-6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-metoxifenil)ureia
Exemplo de Referência 178
Usando o procedimento para o Exemplo de Referência 175, o composto do título foi sintetizado substituindo 3-metoxifenil isocianato (60 mg, 0,40 mmol) por 4-clorofenil isocianato. Isolação e purificação foram realizadas usando o procedimento idêntico, para produzir 13,4 mg. 1H (DMSO- d6) 8,88 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (m, 3H) , 9,93 (m, 2H) , 6,55 (m, 1H) , 4,00 (s, 6H), 3,71 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 447 (M+H).
Exemplo de Referência 179
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-etoxifenil)ureia
Usando o procedimento para o Exemplo de Referência 175, o composto do título foi sintetizado substituindo 3-etoxi-fenil isocianato (56 mg, 0,34 mmol) por 4-clorofenil isocianato. Isolação e purificação foram realizadas por cromatografia em sílica gel eluindo com metanol-diclorometano 0-15% a longo de 70 minutos para produzir 47 mg. XH (DMSO-d6) 8,85 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 7,21 (m, 3H) , 6,9 (m, 2H) , 5,75 (m, 1H) , 4,0 (m, 8H) , 1,30 (m, 3H) . LCMS (ESI) m/z 461 (M+H).
Exemplo de Referência 180
Preparação_de_1- (3-cloro-4-metoxifenil) -3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Usando o procedimento para o Exemplo de Referência 175, o composto do título foi sintetizado substituindo 3-cloro-4- metoxifenil isocianato (63 mg, 0,34 mmol) por 4-clorofenil isocianato. Isolação e purificação foram realizadas por cromatografia em sílica gel eluindo com metanol- diclorometano 0-15% ao longo de 70 minutos para produzir 107 mg. 1H (DMSO-d6) 8,87 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,2 (m, 2H) ,
7,1 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 4,0 (s, 6H) , 3,80 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/z 481 (M+H).
Exemplo de Referência 181
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi)fenil)-3 - (3 - (trifluorometil)fenil)ureia
Usando o procedimento para o Exemplo de Referência 175, o composto do título foi sintetizado substituindo 3-trifluorometil fenil isocianato (60 pL, 0,34 mmol) por 4-clorofenil isocianato. Isolação e purificação foram realizadas por trituração com hexano para produzir 112 mg. XH (DMSO-d6) 9,13 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) , 7,7-7,5 (m, 4H) , 7,5-7,2 (m, 4H) , 6,93 (1H), 3,99 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 485 (M+H).
Exemplo de Referência 182
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-fenil)ureia A 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) em THF (3 mL), adicionou-se fenil isocianato (33 yL, 0,3 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada in vacuo, diluída com EtOAc, e filtrada para produzir 1-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- fenilureia (63 mg, 0,15 mmol, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- cU) δ 8,88 (s, lH),8,74(s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,61 - 7,56 (m, 2H) , 7,48-7,35 (m, 4H) , 7,32 - 7,21 (m, 3H) , 7,02 - 7,89 (m, 2H), 3,99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 417 (M + H)+.
Exemplo de Referência 183
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(4 - (trifluorometil)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) e 4-(trifluorometil)fenil isocianato (42 pL, 0,3 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 182 para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) - 3- (4-(trifluorometil)fenil)ureia (119 mg, 0,25 mmol, 82%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,18 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7, 68 - 1, 62 (m, 4H) , 7,61 - 7,55 (m, 2H) , 7,44 - 7,37 (m, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 3,99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 485 (M + H) + .
Exemplo de Referência 184
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3 - (4 - (trifluorometil)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,3 mmol) e 4-(trifluorometil)fenil isocianato (42 pL, 0,3 mmol), usando o procedimento do Exemplo de Referência 182, para produzir 1-(3-( 6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iltio)fenil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)ureia (130 mg, 0,26 mmol, 87%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,19 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7, 68 - 7, 60 (m, 4H) , 7,56 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H), 3,99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 501 (M + H) + .
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)- 3 - (3 - (trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 185 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,3 mmol) e 3-(trifluorometil)fenil isocianato (42 yL, 0,3 mmol) usando o procedimento do Exemplo de
Referência 182, para produzir 1-(3-( 6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (109 mg, 0,22 mmol, 73%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,13 (s, 1H), 9,03 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,62- 7,41 (m, 4H) , 7,39 - 7,24 (m, 4H) , 3,99 (s, 6H) ; LC- MS (ESI) m/z 501 (M + H)+.
Exemplo de Referência 186
Preparação de 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,3 mmol) e 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil isocianato (66 mg, 0,3 mmol) usando o procedimento no Exemplo de Referência 182, para produzir 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) ureia (113 mg, 0,21 mmol, 70%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,25 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7, 66 - 7,54 (m, 3H) , 7,44 (t, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 3,99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 535 (M + H)+.
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)- 3 - (3 - (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia
Exemplo 187 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (200 mg, 0,639 mmol) foi reagido com fenil 3- (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 42A (253 mg, 0,959 mmol), de acordo com o método descrito para 1-(3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B, mas a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. A purificação com metanol produziu 1-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia como um sólido incolor (142 mg, 46%). ΧΗ NMR (3 0 0MHz, DMSO-de) δ 10,43 (brs, 1H) , 9,13 (brs, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,30-7,35 (m, 3H) , 6,16 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,67 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H)+.
Exemplo de Referência 188
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3 - (3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)ureia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência com 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilcarbamato tal como descrito no Exemplo de Referência 150 (135 mg, 0,45 mmol) e usando 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,3 mmol). A esta mistura diisopropiletil amina (58 mg, 0,45 mmol) e DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) a reação foi aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi concentrada até secar e triturada com diclorometano. O sólido resultante foi recolhido por filtração em vácuo para produzir 156 mg. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,45 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,5 (m, 1 H) , 7,35 (m, H) , 7,25 (m,4H), 4,00 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 519 (M+H).
Exemplo de Referência 189
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3-(3-(morofolinometil)-5-(trifluorometil)fenil)ureia O procedimento descrito no Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil 3-(morfolinometil)-5- (trifluorometil)fenilcarbamato descrito no Exemplo de
Referência 151A (140 mg, 0,37 mmol) com 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (77 mg, 0,25 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletilamina (64 pL, 0,37 mmol) e DMAP (3,0 mg, 0,03 mmol). A reação foi concentrada até secar e triturada com metanol, para produzir 47 mg. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H) , 8,98 (s, lH),8,70(s, 1H) , 7,88 (d, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 7,44 (m, 1 H) , 7,35 (s, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 4,00 (s, 6H) , 3,58 (s, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 2,39 (s, 4H) . LCMS (ESI) m/z 600 (M+H).
Exemplo de Referência 190
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3- (3-metoxi-4- (trifluorometil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 190A, Passo 1: Usando o procedimento para o Exemplo 113C, num frasco de fundo redondo, ressuspendeu-se hidreto de sódio (276 mg, 11,5 mmol) em 30 mL de THF seco e arrefeceu-se para 0 °C. A esta solução adicionou-se metanol (427 pL, 10,56 mmol) e agitou-se durante 30 minutos. A esta solução adicionou-se 2-fluoro-4-
nitro-l-trifluorometil-benzeno (2,0g, 9,6 mmol) como 2 mL de uma solução THF. A reação foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente durante a noite com agitação. A reação foi concentrada e depois repartida entre etilacetato e água, extraindo duas vezes. Os extratos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. 0 composto nitro foi purificado por cromatografia em sílica gel, usando um gradiente de etilacetato/hexano 0-50% ao longo de 60 minutos. O pico principal foi recolhido e concentrado para obter 2-metoxi-4-nitro-l-trifluorometil-benzeno como um sólido que pesava 1,16 g. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 8,0-7,9 (m, 3H) , 3,9 (s, 3H) .
Exemplo de Referência 190A, Passo 2: O composto nitro (1,16 g, 5,24 mmol) do passo anterior foi dissolvido em 30 mL de metanol e 10% paládio em carbono (100 mg) foi adicionado. A solução foi evacuada e purgada com hidrogénio três vezes, e depois agitada em hidrogénio durante a noite. Esta solução foi depois filtrada através de celite e concentrada para um óleo, para produzir 3-metoxi-4-trifluorometil-fenilamina; XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,1 (d, 1H) , 6,4 (s, 1H) , 6,1 (m, 1H), 5,8 (s, 2H), 3,7 (s, 3H).
Exemplo de Referência 190B: A amina do passo anterior (831 mg, 3,75 mmol) foi dissolvida em 15 ml e THF, a isto adicionou-se uma solução de carbonato de potássio (674 mg, 4,88 mmol) seguido por fenil cloroformato (647 mg, 4,13 mmol), gota a gota, como uma solução de THF. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois filtrada através de celite, concentrada e repartida entre etilacetato e água, e extraída duas vezes. Os extratos foram combinados e secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para um sólido. O sólido foi triturado com 10% éter em hexano. O sólido resultante pesava 684 mg e observou-se ser fenil 3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil carbamato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,6 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7,2 (m, 3H) , 7,1 (d, 1H) , 3,8 (s, 3H) .
Exemplo de Referência 190C: 0 procedimento descrito no
Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil 3-metoxi-4-(trifluorometil)fenilcarbamato do passo anterior (140 mg, 0,45 mmol) com 3-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-iltio) anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,30 mmol) . A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (80 pL, 0,46 mmol) e DMAP (4,0 mg, 0,03 mmol). A reação foi concentrada até secar e triturada com diclorometano para produzir 44 mg do composto final. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H) , 8,93 (s, 1 H), 8,70 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,6-7,40 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 4,00 (s, 6H), 3,84 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 531 (M+H).
Exemplo 191
Preparação_de_1- [5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 162B, reagiu-se fenil 5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3- ilcarbamato como descrito no Exemplo 162A (0,089 g, 0,3 mmol) com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (0,094 g, 0,3 mmol), e 4-
(dimetilamino)piridina (0,03 g) em THF (6 mL), para produzir 1-[5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]ureia como sólido (0, 048 g, 31 %) . Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,71 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,3 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,72 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 3,99 (s, 6H) , 1,29 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
Exemplo de Referência 192
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil]- 3-[l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, usando fenil l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il-carbamato descrito no Exemplo de Referência 161C (0,139 g, 0,4 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de referência 115B (0,125 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,3 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 6 horas, para produzir 1-[ 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3-[l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,100 g, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 9,33 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,53 (m, 5H) , 7,25-7,48 (m, 5H) , 6,81 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
Exemplo de Referência 193
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil 1-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato tal como descrito no Exemplo de Referência 164B (0,114 g, 0,4 mmol), 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (0,125 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,3 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 3 horas, para produzir 1-[ 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,035 g, 17%) . 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 9,45 (br, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (s, 1 H),7,21 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,08 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 505 (M + H)+.
Exemplo de Referência 194
Preparação de 1-[3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3-[1-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil 1-etil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 165A (0,114 g, 0,4 mmol) foi reagido com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (0,125 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 3 horas, para produzir 1-[ 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3-[l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia como sólido (0,035 g, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,43 (br, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,38 (m, 2H), 7,28 (s, 1 H),7,20 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,08 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 505 (M + H)+.
Exemplo de Referência 195
Preparação_de_etil_2- (3-tert-butil-5 - (3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureido)-lH-pirazol-1-il)acetato
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, usando etil 2- [3-tert-butil-5- (fenoxicarbonilamino)-lH-pirazol-1-il]acetato descrito no Exemplo de Referência 166A (0,138 g, 0,4 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo 115B (0,125 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL) em THF (6 mL) a 50°C durante 7 horas, para produzir etil 2-(3-tert-butil-5-{3-[3-( 6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]ureido}-lH-pirazol-l-il) acetato como sólido (133 mg, 59%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,98 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,60 (m, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,15 (q, 2H) , 3,99 (s, 6H) , 1,20 (s e t, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H) + .
Exemplo de Referência 196
Preparação de 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]urea
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como descrito no Exemplo 167B (0,186 g, 0,5 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (0,125 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,8 mL) em THF (6 mL) a 50°C durante 6 horas, para produzir 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4-iltio) fenil] ureia como sólido (95 mg, 40%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,27 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,23-7, 80 (m, 10H) , 6,51 (s, 1H) , 4,71 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 3,99 (s, 6H), 1,31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
Exemplo de Referência 197
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3 - [3 - (2-etoxipropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il]ureia
Exemplo de Referência 197A: Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, usando fenil 3-(2-etoxipropan-2-il)-1- fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 168B (0,115 g, 0,33 mmol), 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (0,103 g, 0,33 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,8 mL) in THF (6 mL) a 50 °C durante 5 horas, para produzir 1-[3 - (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3-[3-(2-etoxipropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (123 mg, 64%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,26 (br, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,54 (m, 4H) , 7,23-7,45 (m, 5H) , 7,24 (d, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 3,25 (q, 2H) , 1,46 (s, 6H) , 1,04 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 539 (M - OEt)+.
Exemplo de Referência 198
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil]- 3-[1- (4 — fluorofenil)-3-trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia O composto do titulo foi preparado tal como descrito no Exemplo 162B, usando fenil 1-(4 — fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no
Exemplo de Referência 171B (0,146 g, 0,4 mmol), 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (0,125 g, 0,4 mmol), e 4-(dimetilamino)piridina (0,025 g) em THF (6 mL) , para produzir 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3-[1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (184 mg, 79%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,28 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,68 (m, 2H) , 7,46 (m, 4H) , 7,42 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H), 3,99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 585 (M + H) + .
Preparação de 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil]- 3 - [l-p-tolil-3 - (trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Exemplo de Referência 199 0 composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 162B, usando fenil l-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol- 5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 172B (0,145 g, 0,4 mmol), 3-( 6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do
Exemplo de Referência 115B (0,125 g, 0,4 mmol), e 4- (dimetilamino)piridina (0,025 g) em THF (6 mL), para produzir 1-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]-3- [1-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,192 g, 83%). XNMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,32 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,45 (m, 6H) , 7,35 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,41 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 581 (M + H) +.
Exemplo de Referência 200
Preparação de 1-(3-(6.7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3-(3-(2-metoxietoxi)-5-(trifluorometil)phenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115B (94 mg, 0,3 mmol) e 3-(2-metoxietoxi)-5- (trifluorometil)fenilcarbamato do Exemplo de Referência 117A (160 mg, 0,45 mmol) usando o Exemplo 115C para produzir 1-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3- (3-(2-metoxietoxi)-5-(trifluorometil)fenil)ureia (118 mg, 0,21 mmol, 69%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,09 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,50 - 7,41 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,29 - 7,23 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 2H), 4,00 (s, 6H) , 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H) + .
Exemplo 201
Preparação de 1-(5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(3-( 6,7-dime toxiguinazol in-4-il tio) fenil)ureia O composto do título foi preparado tal como descrito no Exemplo de Referência 113C, usando 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo de Referência 115B (114 mg, 0,32 mmol) e fenil 5- isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 135A (130 mg, 0,48 mmol). A precipitação do produto desejado detetou o fim da reação. O sólido foi filtrado e lavado com dietiléter para produzir 1-(5-ciclopentilisoxazol-3-il) '-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (126 mg, 80%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,50- 7,44 (m, 2H) , 7,36-7,28 (m, 3H) , 6,51 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 3,21-3,01 (m, 1H) , 2,02-2,00 (m, 2H) , 1, 67-1, 64 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
Exemplo 202
Preparação de 1-(3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 113C, usando 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina descrito no Exemplo de Referência 117B (102 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert-butil-isoxazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo 132A (101 mg, 0,39 mmol) para produzir 1- (3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (103 mg, 68%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,19 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 7,42 (t, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,34 (bs,2H), 3,99 (s, 3H) , 3,77 (bs, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
Exemplo 203
Preparação de 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)guinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-fenilisoxazol-3-il)ureia
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113C, 3- (6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (102mg, 0,3 mmol) em THF (1,5 mL) foi tratado com N,N-diisopropiletilamina (68 pL, 0,39 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (1,8 mg, 0,015 mmol) e fenil 5- fenilisoxazol-3-ilcarbamato do Exemplo 113B (109 mg, 0,39
mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 4h. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi repartida entre clorofórmio e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa sofreu extração sequencial três vezes com clorofórmio e as fases orgânicas foram combinadas e secas (MgSCb) . Concentração em pressão reduzida produziu um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo) . O sólido obtido foi triturado com dietiléter anidro, para produzir 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)-3-(5-fenilisoxazol-3-il)ureia como um sólido branco (110 mg, 70%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,74 (s, 1H) , 9,06 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,86 (d, 2H) , 7,62-7,53 (m, 5H) , 7,51 (t, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 4,34
(bs, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,77 (bs, 2H), 3,35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3- (3-fenilisoxazol-5-il)ureia
Exemplo 204 O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 207, usando 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (102 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-fenilisoxazol- 5-ilcarbamato do Exemplo 114B (109 mg, 0,45 mmol) para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-fenilisoxazol-5-il)ureia como um sólido branco, após trituração com metanol (26 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- de) δ 10,41 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 7,83 (m, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 7,50-7,41 (m, 5H) , 7,33 (d, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
Exemplo de Referência 205
Preparação de 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(morfolina-4-carbonil)-5-(trifluorometil)fenil)ureia 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (103 mg, 0,3 mmol) foi reagido com fenil 3-(morfolina-4-carbonil)-5- (trifluorometil)fenil)carbamato descrito no Exemplo de Referência 149A (114 mg, 0,42 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna (2-10% MeOH/DCM) para dar 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(morfolina-4-carbonil)-5-(trifluorometil)fenil)ureia (115 mg, 0,18 mmol, 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,25 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,43 - 7,37 (m, 2H) , 7,35 - 7,36 (m, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 4,38 - 4,32 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3.80 - 3,51 (m, 10H), 3,33 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 642 (M + H)+.
Exemplo 206
Preparação de 1-(5-isopropilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 113C, usando 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi) anilina do Exemplo de referência 117B (102 mg, 0,3 mmol) e fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 133A (110 mg, 0,45 mmol) para produzir 1— (5 — isopropilisoxazol-3-il)-3-(3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (69,5 mg, 47%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,52 (s, 2H) , 7,45-7,36 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 4,35 (bs, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,89 (bs, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,01-2,99 (m, 1H), 1,22 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Exemplo 207
Preparação_de_1- (3-ciclopentilisoxazol-5-il) -3- (3- (6- metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 113C, usando 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi) anilina do Exemplo de Referência 117B (104 mg, 0,35 mmol), fenil 3-ciclopentilisoxazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo 163A (124 mg, 0,45 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (73 yL, 0,42 mmol) para obter 1 - (3-ciclopentilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (51,72 mg, 28%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,18 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,50- 7,35 (m, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 4,34 (bs,2H), 3,99 (s, 3H) , 3,77 (bs, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,11-2,99 (m, 1 H) , 2,10-1,80 (m, 2H) , 1,75-1,50 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 520 (M + H)+.
Exemplo de Referência 208 1-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}-3-[1-meti1-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, reagiu-se fenil l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 165A (0,114 g, 0,4 mmol) com 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi) anilina do Exemplo de Referência 117B (0,137 g, 0,4 mmol), e N, N- diisopropiletilamina (0,5 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 3 horas, para obter 1-{3-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}-3-[l-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia como sólido (0,028 g, 13%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,53 (br, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 4,36 (t, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 3,92 (s e t, 5H) , 3,50 (s, 3H) ; LC-MS- (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Exemplo de Referência 209
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il)-3-(3 - ( 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O procedimento do Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir o carbamato do Exemplo de Referência 157A (123 mg, 0,45 mmol) com 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi) anilina do Exemplo de Referência 117B (103 mg, 0,30 mmol) . A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (78 yL, 0,45 mmol) e DMAP (3,6 mg, 0,03 mmol). A reação foi concentrada até secar. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com etilacetato/diclorometano 10-50% durante 60 minutos. O pico principal foi concentrado para um sólido, com peso de 126 mg. 1H (DMS0-d6) 9,10 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,65 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) 7,30 (m 1H) , 7,15(s, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,85 (s, 2H) , 3,60 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 521 (M+H).
Exemplo de Referência 210
Preparação de 1- (3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O procedimento do Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil 3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 154A (151 mg, 0,45 mmol) com 3 - ( 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (103 mg, 0,30 mmol) . A esta solução adicionou-se diisopropiletilamina (80 pL, 0,45 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol). Depois de aquecer durante 2 horas, a reação foi concentrada até secar. O sólido resultante foi submetido a cromatografia usando sílica gel (eluindo com um gradiente de etilacetato/hexano 0-85%) . O pico principal foi concentrado para obter 59 mg. 1H (DMSO-d6) 9,23 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) , 7,55 (m, 6H) , 7,40 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,34 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 583 (M+H)
Exemplo 211
Preparação de 1-(3-(1,1-difluoroetil)isoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietil)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia 0 procedimento do Exemplo de referência 138B foi usado substituindo fenil 3-(1,1-difluoroetil)isoxazol-5- ilcarbamato descrito no Exemplo 152A (80 mg, 0,30 mmol) e 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (100 mg, 0,29 mmol) . A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (75 pL, 0,43 mmol) e DMAP (5 mg, 0,04 mmol). Depois de aquecer durante 1 hora, a reação foi concentrada até secar. O sólido resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, usando uma coluna de fenil-hexilo e eluindo com um gradiente de acetonitrilo/água 40-75% ao longo de 60 minutos. O pico principal foi concentrado e depois liofilizado para produzir 33 mg. XH (DMSO=de) 10,08 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,57 (m, 3H) , 6,95 (m, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (m,2H), 3,35 (s, 3H) , 2,00 (t, 3H) ; LCMS (ESI) m/z 516 (M+H).
Exemplo de Referência 212
Preparação de 1-[3-(2-etoxipropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5 — i1]-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil 3- (2-etoxipropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 168B (0,115 g, 0,33 mmol), 3 —(6 — metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo de Referência 117B (0,112 g, 0,33 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,8 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 5 horas, para produzir 1-[3-(2-etoxipropan-2-il)-1-fenil- lH-pirazol-5-il]— 3 —{3 —[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia como sólido (0,116 g, 57%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,25 (br, 1H) , 8,55 (s,2H), 7,56 (m, 6H) , 7,41 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H), 3,24 (q, 2H), 1,46 (s, 6H) , 1,03 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 567 (M - OEt)+.
Exemplo 213
Preparação_de_1- (5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il]-3-(3-[-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxilfenil)ureia O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 162B, usando fenil 5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-ilcarbamato como descrito no Exemplo 162A (0,089 g, 0,3 mmol), 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (0,102 g, 0,3 mmol), e 4- (dimetilamino) piridina (0,03 g) em THF (6 mL) , para obter 1-[5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il]— 3 —{3 — [6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia como sólido (0,061 g, 37%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,71 (s, 1H) , 9,01 (s,1H), 8,56 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,71 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,56 (s 3H) , 1,28 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 544 (M + H) +.
Exemplo 214
Preparação_de_1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il) -3- (3- (6- metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia Preparado a partir de 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de
Referência 117B (90 mg, 0,264 mmol) e fenil 3- ciclopropilisoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 124A (78 mg, 0,317 mmol) de acordo com o método descrito para 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B, para obter l—(3— ciclopropilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (68 mg, 52%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,21 (brs, 1H) , 9,08 (brs, 1H) , 8,55 (s,lH), 7,56 (s, 2H) , 7,38-7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H),3,30 (s, 3H) , 1,90 (m, 1H) , 0, 94-0, 98 (m, 2H) , 0,71-0,73 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) ra/z 492 (M + H)+.
Exemplo 215
Preparação de 1-(3-isopropilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (90 mg, 0,264 mmol) foi reagida com fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato como preparado no Exemplo 122A (78 mg, 0,317 mmol), para obter 1 — (3 — isopropilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (70 mg, 54%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,30 (brs, 1H) , 9,14 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,38-7,44 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 4,32-4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,77-3, 78 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 2,90 (septet, J = 9 Hz, 1H) , 1,19 (d, J = 9 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Preparação de 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)-3- (3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5- il)ureia
Exemplo 216
Preparado a partir de 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (60 mg, 0,176 mmol) e fenil 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 123A (56 mg, 0,194 mmol) de acordo com o método descrito para 1 — (3 — (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B para obter 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5-il)ureia como um sólido incolor (19 mg, 20%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,70 (brs, 1H) , 9,38 (brs, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,38-7,42 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 4,34-4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3, 87-3, 90 (m, 2H) , 3,77-3,78 (m, 2H) , 3,42-3,46 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) ,
2,88 (m, 1H), 1,76-1,81 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H)+.
Exemplo 217
Preparação de 1-(5-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Preparado a partir de 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de
Referência 117B (100 mg, 0,293 mmol) e fenil 3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato descrito no
Exemplo 128A (118 mg, 0,407 mmol) de acordo com o método descrito para 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B, para produzir 1-(5-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (72 mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 9,61 (brs, 1H) , 9,03 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57- 7,58 (m, 2H) , 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 3,38 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,20 (s, 6H); LC- MS (ESI) m/z 538 (M + H)+.
Exemplo 218
Preparação de 1-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3 - ( 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Preparado a partir de 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (72 mg, 0,212 mmol) e fenil 3 — (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 42A (56 mg, 0,212 mmol) de acordo com o método descrito para 1 — (3 — (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia no Exemplo 122B, para obter 1-(3- (2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia como um sólido incolor (46 mg, 43%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,45 (brs, 1H), 9,12 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,57-7,58 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,32-4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,75-3,78 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,67 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 512 (M + H) +.
Exemplo 219
Preparação de l-(5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia 0 composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 113C usando 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina descrita no Exemplo de Referência 117B (109 mg, 0,32 mmol) e fenil 5-isopropil-isoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 135A (130 mg, 0,48 mmol), para produzir 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (87,11 mg, 52%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,41 (t, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,77 (bs, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,18-3,05 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,70-1,64 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 520 (M + H)+.
Exemplo de Referência 220
Preparação de 1-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxilfenil)-3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, usando fenil l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il-carbamato descrito no Exemplo de Referência 164B (0,114 g, 0,4 mmol), 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi) anilina do Exemplo de Referência 117B (0,137 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,3 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 3 horas, para produzir 1-{3-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}-3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,033 g, 15%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,5 (br, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,32-7,43 (m, 4H) , 7,00 (dd, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,36 (t, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 3,91 (s e t, 5H), 3,50 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Exemplo de Referência 221
Preparação_de_1- (3 - [ 6-metoxi-7- (2-metoxi) quinazolin-4- iloxi]fenil}-3-[l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, usando 1-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il-carbamato do
Exemplo de Referência 161C (0,139 g, 0,4 mmol) , 3 — (6 — metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo de Referência 117B (0,137 g, 0,4 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,3mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 6 horas, para produzir 1-{3-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}-3-[l-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,115 g, 48%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,32 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,49-7,62 (m, 7H) , 7,38 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,38 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,78 (m,2H), 3,35 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 595 (M + H) +.
Exemplo de Referência 222
Preparação de 1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O procedimento do Exemplo de Referência 138B foi usado reagindo 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilcarbamato como descrito no Exemplo de Referência 150 (135 mg, 0,45 mmol) com amina 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iloxi) anilina do Exemplo de Referência 117B (102 mg, 0,30 mmol). A esta solução adicionou-se amina (80 pL, 0,46 mmol) e D MAP (4,0 mg, 0,03 mmol) . A reação foi concentrada até secar e triturada com diclorometano para produzir 126 mg de 1- (3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia. 1H (DMSO-d6) 9.50 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,60 (s, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,84 (m, 2H) , 3,40 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/z 547 (M+H).
Exemplo de Referência 223
Preparação de 1-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O procedimento para o Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir com fenil 3-metoxi-4- (trifluorometil)fenilcarbamato descrito no Exemplo de
Referência 190B (140 mg, 0,45 mmol) com 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (103 mg, 0,30 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletilamina (80 pL, 0,46 mmol) e DMAP (4,0 mg, 0,03 mmol). A reação foi concentrada até secar e triturada com diclorometano para produzir 52 mg. 1H (DMSO-d6) 9,30 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7.50 (s, 2H),7,35 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,40 (m, 3H). LCMS(ESI) m/z 559 (M+H).
Exemplo de Referência 224
Preparação de hidrocloreto de etil 2-[3-tert-butil-5-(3-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxilfenil)ureido)-lH-pirazol-l-il]acetato
Exemplo de Referência 224A: Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, reagiu-se etil 2-[3-tert-butil-5- (fenoxicarbonilamino)-lH-pirazol-l-il]acetato descrito no Exemplo de Referência 166A (0,138 g, 0,4 mmol) com 3 — (6 — metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo de Referência 117B (0,137 g, 0,4 mmol) , e N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 7 horas, para produzir etil 2-[3-tert-butil-5-(3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureido)-lH-pirazol-l-il]acetato como sólido.
Exemplo de Referência 224B: O composto do titulo foi preparado como descrito no Exemplo 6, Passo B, usando etil 2- [3-tert-butil-5-(3 —{3 —[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]feniljureido)-lH-pirazol-1-il] acetato e solução 1,0 M de HCl/Et20 em CH2CI2 e MeOH, para produzir hidrocloreto etil 2-[3-tert-butil-5-(3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureido)-lH-pirazol-l-il]acetato como sólido (0,185 g, 73%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,30 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,43 (s, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,13 (s, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 4,5 (br, 3H) , 4,36 (m, 2H) , 4,15 (q, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H), 1,20 (s e t, 12H); LC-MS (ESI) m/z 593 (M + H)+.
Exemplo de Referência 225
Preparação de 1-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil)-3-[l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia O composto do titulo foi preparado tal como descrito no Exemplo de Referência 169C, usando fenol l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ilcarbamato descrito no
Exemplo de Referência 169B (0,115 g, 0,33 mmol), 3 — (6 — metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do
Exemplo de Referência 117B (0,112 g, 0,33 mmol), para produzir 1 — {3 —[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iloxi]fenil}-3-[l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3- iljureia como sólido (0,114 g, 58%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO- dô) δ 9,47 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,58 (m, 7H) , 7,42 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 595 (M + H)+.
Exemplo de Referência 226
Preparação de 1-[ 1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 162B, usando fenil 1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 171B (0,146 g, 0,4 mmol), 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (0,137 g, 0,4 mmol), e 4- (dimetilamino)piridina (0,025 g) em THF (6 mL) , para produzir 1-[1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-il]-3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia como sólido (0,166g, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,28 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,54 (m, 2H) , 7,44 (m, 4H) , 7,20 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H), 3,35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 613 (M + H)+.
Exemplo de Referência 227
Preparação de 1-(3-[ 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil) -3-[l-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 162B, reagiu-se fenil l-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 172B (0,145 g, 0,4 mmol) com 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (0,137 g, 0,4 mmol), e 4- (dimetilamino)piridina (0,025 g) em THF (6 mL), para produzir 1 — {3 —[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iloxi]fenil}-3-[l-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-iljureia como sólido (0,190 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 9,32 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,36 (m, 6H) , 7,19 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,35 (s,3H), 2,41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
Exemplo de Referência 228
Preparação de 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il]-3-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como descrito no Exemplo de Referência 167B (0,186 g, 0,5 mmol), 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117B (0,137 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,8 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 6 horas, para produzir 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il]— 3 —{3 —[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia como sólido (0,106 g, 43%). íHNMR (300 MHz, DMSO-de) 8 9,26 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,56 (m, 6H) , 7,40 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,70 (m, 2H) , 4,54 (m, 2H) , 4,33 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 619 (M +H) + .
Preparação de 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)-3 - (3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia
Exemplo 229
Exemplo 229 Passo 1: (Trimetilsilil)diazometano (21 mL, 2M em dietiléter) foi adicionado lentamente a uma solução de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (3,79 g, 26 mmol) em dietiléter anidro (25 mL) previamente arrefecido a 0 °C. A mistura resultante foi deixada a aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. 0 solvente foi removido em pressão reduzida para produzir 4,4,4-trifluoro-3-metoxibut-2-enonitrilo, o qual foi diretamente usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCls) d 5,00 (s, 1H) , 4,16 (s, 3H) .
Exemplo 229A, Passo 2: Hidrocloreto de hidroxilamina (2,88 g, 41,5 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) e arrefecido a 0 °C num banho de gelo. Adicionou-se metóxido de sódio (2,24g, 41,5 mmol) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A suspensão foi arrefecida para 0 °C, adicionou-se gota a gota 4,4,4-trifluoro-3-metoxibut-2-enonitrilo (26 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer lentamente para a temperatura ambiente. A mistura foi depois aquecida para 60 °C durante a noite. O sólido branco foi removido por filtração, lavado com diclorometano e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, para 4,4,4-trifluoro-N'-hidroxi-3-metoxibut-2-enimidamida como um sólido, o qual foi usado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional. O sólido foi colocado em etanol (25 mL) e a solução foi acidificada (pH = 1) com ácido clorídrico aquoso a 37%. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 2h. O etanol foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi diluído com diclorometano. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada (pH = 14) e a fase orgânica separada. A fase aquosa sofreu extração sequencial três vezes com diclorometano, as fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSCb) e concentradas em pressão reduzida. 0 material cru resultante foi purificado por cromatografia em silica gel (diclorometano/etilacetato 95:5), para isolar 3-(trifluorometil)isoxazol-5-amina (446 mg, 11%) juntamente com 5-(trifluorometil)isoxazol-3-amina como produto secundário. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5,31 (s, 1H) , 5,03 (bs, 2H) .
Exemplo 229A: 3-(Trifluorometil)isoxazol-5-amina (446 mg, 2,93 mmol) em tetrahidrofurano (6 mL) foi tratada com trietilamina (1,1 mL, 8,2 mmol), fenil cloroformato (0,88 mL, 7,03 mmol) e 4-(dimetilamino) piridina (357 mg, 2,93 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3h, depois filtrada através de um filtro celite, lavada com etilacetato e concentrada até secar. O resíduo foi colocado em diclorometano, lavado com solução salina, e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCP) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/ etilacetato 8:2) para produzir fenil 3-(trifluorometil)isoxazol-5-ilcarbamato (269 mg, 33%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,99 (bs, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,35-7,02 (m, 3H), 6,7 (s, 1H).
Exemplo 229B: 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi) anilina do Exemplo de Referência 117B (154 mg, 0,41 mmol) e o carbamato do passo anterior (146 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (2 mL) e tratados com N,N-diisopropiletilamina (72 yL, 0,41 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4h. Após adição de dietiléter, o sólido precipitado foi filtrado e seco. O material foi purificado novamente por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo Phenomenex) para obter 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (90 mg, 42%) as a sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,93 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,47-7,42 (m, 2H) , 7,34 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,77 (bs, 2H) , 3,34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 520 (M + H)+.
Exemplo 230
Preparação_de_1- [5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il]-3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltiolfenil)ureia
Exemplo 230A: A uma suspensão de hidreto de sódio (422 mg, 17,6 mmol) em tetrahidrofurano anidro (100 mL) arrefecido a 0°C, adicionou-se 3-aminotiofenol (125 mg, 16,8 mmol), gota a gota, como uma solução em tetrahidrofurano (5 mL) . A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina, previamente sintetizada, e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi colocado em etilacetato/água, a camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, secas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi triturado em metanol, para produzir 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina (2,8g, 49%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H) , 7,33 (d, 2H) , 7,16-7,10 (m, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6, 75-6, 67 (m, 2H) , 5,35 (bs, 2H) , 4,33 (bs, 2H) , 4,02 (s, 6H), 3,77 (bs, 2H); LC-MS (ESI) m/z 358 (M + H) + . Exemplo 230B: O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo usando fenil 5-(1,3-difluoro-2- metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato como descrito no Exemplo 162A (0,089 g, 0,3 mmol), 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina do passo anterior (0,107 g, 0,3 mmol), e 4-(dimetilamino)piridina (0,03 g) THF (6 mL) , para obter 1-[5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il]-3-{3-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}ureia como sólido (0,038 g, 23%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 9,71 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,28-7,54 (m, 5H) , 6,78 (s, 1H) , 4,72 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,33 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,34 (s 3H), 1,29 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 560 (M + H)+.
Exemplo de Referência 231
Preparação de 1-(3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia O procedimento para o Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilcarbamato como descrito no Exemplo de Referência 150 (138 mg, 0,46 mmol) com 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo de Referência 231A (110 mg, 0,31 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (80 pL, 0,46 mmol) e DMAP (4,0 mg, 0,03 mmol) . A reação foi concentrada até secar e triturada com diclorometano para produzir 122 mg. ΧΗ (DMSO-d6) 9,43 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,84 (s,lH), 7,70 (m, 2H) , 7,60(m, 1H) , 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 4H), 4,34 (m, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H), 3,38 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 563 (M+H).
Exemplo 232
Preparação de 1-(5-isopropilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 113C, reagiu-se a 3- ( 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio) anilina descrita no Exemplo de Referência 231A (107 mg, 0,3 mmol) com fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 133A (110 mg, 0,45 mmol) . A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Depois de arrefecer para a temperatura ambiente, o produto precipitou da solução. O sólido foi filtrado e lavado com dietiléter para produzir 1- (5-isopropilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (72,22 mg, 47 %) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,58 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,53-7,28 (m, 5H) , 6,51 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,76 (bs, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3, 04-3,00 (m, 1H) , 1,23 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 510 (M + H)+.
Exemplo de Referência 233
Preparação de 1-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia O procedimento do Exemplo 138B foi usado para reagir fenil 3-metoxi-4-(trifluorometil)fenilcarbamato descrito no Exemplo 190B (144 mg, 0,46 mmol) com 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo de Referência 231A (110 mg, 0,31 mmol) . A esta solução, adicionou-se diisopropiletil amina (80 pL, 0,46 mmol) e DMAP (4,0 mg, 0,03 mmol) . A reação foi concentrada para secagem e purificada por cromatografia em silica gel eluindo com etilacetato/diclorometano 0-50% ao longo de 75 minutos. O pico principal foi recolhido e concentrado, depois triturado com diclorometano para produzir um sólido que pesava 43 mg. 1H (DMSO-d6) 9,19 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,84 (s,lH), 7,6-7,40 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,84 (s,3H), 3,78 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 575 (M+H).
Exemplo 234
Preparação de 1-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia 0 procedimento para o Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil 3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 42A (86 mg, 0,33 mmol) com 3 — (6 — metoxi-7- (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo de Referência 231A (97 mg, 0,27 mmol) . A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (71 pL, 0,41 mmol) e DMAP (5,0 mg, 0,04 mmol). A reação foi concentrada até secar e repartida entre água e diclorometano, e extraída duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com etilacetato/diclorometano 12-70% ao longo de 18 volumes de coluna. O pico apropriado foi concentrado para um sólido branco, que pesava 18 mg. ^(DMSO-de) 10,42 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 3H) , 6,16 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,76 (s, 2H) , 1,70 (s, 3H), 1,63 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 528 (M+H).
Exemplo 235
Preparação_de_1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 113C, o composto 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio) anilina descrito no Exemplo de Referência 231 A (114 mg, 0,32 mmol) foi reagido com fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 135A (130 mg, 0,48 mmol) . Após adição de dietiléter, o sólido foi filtrado e lavado com dietil éter para produzir 1-(5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (91,12 mg, 53%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,52 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,59-7,41 (m, 2H) , 7,41-7,24 (m, 3H) , 6,50 (s, 1H) , 4,39-4,24 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3, 88-3, 66 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H), 3,25-3,04 (m, 1H), 2,09-1,88 (m, 2H), 1,75- 1,48 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H) + .
Exemplo de Referência 236
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3 - ( 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia O procedimento para o Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir carbamato fenil 3-tert-butil-l-fenil-lH- pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 154A (151 mg, 0,45 mmol) com 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrita no Exemplo de Referência 231A (107 mg, 0,30 mmol) . A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (80 pL, 0,45 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol). Depois de aquecer durante 2 horas a reação foi concentrada até secar. O sólido resultante foi triturado com 1:1 diclorometano/hexano e o sólido foi removido por filtração para produzir 26 mg. 1H (DMSO-d6) 9,23 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,55 (m, 4H) , 7,40 (m, 5H) , 7,25 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z 599(M+H).
Preparação de etil 2-[3-tert-butil-5-(3-{3-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureido)-lH-pirazol-1- il]acetato
Exemplo de Referência 237
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, etil 2 — [3 — tert-butil-5-(fenoxicarbonilamino)-lH-pirazol-l-il]acetato descrito no Exemplo 166A (0,138 g, 0,4 mmol), 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrita no Exemplo de Referência 231A (0,143 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 7 horas, para obter etil 2-[3-tert-butil-5-(3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}ureido)-1H-pirazol-l-il]acetato como sólido (0,071 g, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,98 (br, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,34-7,52 (m, 4H) , 7,26 (d, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,33 (m, 2H) . 4,15 (q, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,20 (s e t, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
Exemplo de Referência 238
Preparação de_1-[3- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1- fenil-lH-pirazol-5-il]-3-(3-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltiolfenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil 3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 167B (0,186 g, 0,5 mmol), 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrita no Exemplo de Referência 231A (0,143 g, 0,4 mmol), e N, N-diisopropiletilamina (0,8 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 6 horas, o que foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc/hexano como eluentes e HPLC preparativa (coluna Cis e 55-70% MeCN/H20 com 0,05% AcOH) para obter 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1-fenil-1 H-pirazol-5-il]— 3 —{3 —[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}ureia como sólido (0,072 g, 28%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,27 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,56 (m, 4H) , 7,33-7,47 (m, 5H) , 7,24 (d, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 4,71 (m, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 4,33 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) ra/z 635 (M + H) +.
Exemplo de Referência 239
Preparação de 1-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil)-3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, usando fenil l-metil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-5-il-carbamato descrito no Exemplo de Referência 164B (0,114 g, 0,4 mmol), 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo 231A (0,143 g, 0,4 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,3 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 3 horas, para obter 1-{3-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}-3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,033 g, 15%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,4 (br, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,27-7,46 (m, 5H) , 6,36 (s, 1H) , 4,34 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,90 (s e t, 5H), 3,49 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 549 (M + H) + .
Preparação de 1-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iltiolfenil) -3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5- il]ureia
Exemplo de Referência 240
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil 1-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 165A (0,114g, 0,4mmol), 3 —(6 — metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo de Referência 231A (0,143 g, 0,4 mmol) , e N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 3 horas, para obter 1-{3-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}-3-[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,015 g, 7%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,45 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,26-7,38 (m, 4H) , 6,32 (s, 1H) , 4,34 (t, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 3,89 (s e t, 5H), 3,49 (s, 3H); LC- MS (ESI) rn/z 549 (M + H)+.
Exemplo de Referência 241
Preparação de 1-[3-(2-etoxipropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5 — i1]-3-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 159B, fenil 3-(2-etoxipropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 168B (0,115 g, 0,33 mmol), 3 —(6 — metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio) anilina descrito no Exemplo de Referência 231A (0,118 g, 0,33 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,8 mL) em THF (6 mL) a 50 °C durante 5 horas, para obter 1-[3-(2-etoxipropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il]-3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}ureia como sólido (0,111 g, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 9,25 (br, 1H),8,68 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,37 (m, 5H), 7,25 (d, 1H), 6,42 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,76 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,25 (q, 2H) , 1,46 (s, 6H) , 1,04 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) ml) 583 (M - OEt)+.
Exemplo de Referência 242
Preparação de_1-[-(4-fluorofenil)-3-(tifluorometil)-1H- pirazol-5-il-3]-3-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi) quinazolin- 4-iltio]fenil)ureia O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 162B, usando fenil 1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 171B (0,146 g, 0,4 mmol), 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo 231A (0,143 g, 0,4 mmol), e 4-(dimetilamino)piridina (0,025 g) em THF (6 mL), para obter 1-[1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]-3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenilJureia como sólido (0, 062g, 25%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,29 (s, 1H),8,7 9 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,45 (m, 4H) , 7,37 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,76 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 629 (M + H)+.
Exemplo de Referência 243
Preparação de 1-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil)-3- [l-p-tolil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 162B, usando fenil l-p-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol- 5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 172B (0,145 g, 0,4 mmol) 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo de Referência 231A (0,143 g, 0,4 mmol), e 4-(dimetilamino) piridina (0, 025 g) em THF (6 mL), para obter 1-{3-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}-3-[1-p-tolil-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]ureia como sólido (0,177 g, 71%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,32 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H),8,68 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,45 (m, 6H) , 7,37 (s, 1 H) , 7,33 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 625 (M + H)+.
Exemplo de Referência 244
Preparação de 1-(3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}-3-[l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia O composto do titulo foi preparado como descrito no Exemplo de Referência 169C com fenil l-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 169B (0,115 g, 0,33 mmol) e com a amina descrita no Exemplo de Referência 231 A (0,118 g, 0,33 mmol), para obter 1-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil}-3-[l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il]ureia como sólido (0,096 g, 48%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,47 (s,lH), 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,56 (m, 6H), 7,45 (t, 1H), 7,40 (m, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H) + .
Exemplo 245
Preparação de 1-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(4,4-dioxo-3-tiomorfolinopropoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo 245A: Num frasco de fundo redondo, ressuspendeu-se hidreto de sódio (121 mg, 3,14 mmol), uma dispersão 60% em óleo mineral, em 20 mL de THF seco. A esta suspensão adicionou-se 3-aminotiofenol (394 mg, 3,14 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. A esta solução adicionou-se 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina (900 mg, 3,14 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi parada com água, concentrada e repartida entre água e etilacetato. Após extrair duas vezes, os extratos foram combinados, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir 3-(6- (3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)anilina como um sólido amarelo e usado sem purificação adicional. 1H(DMSO-d6) 8,70 (s, 1H),
7,34 (s, 1H) , 7,15 (m, lH),6,80(s, 1H) , 6,75 (m, 2H),4,28 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,84 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z 376 (M+H).
Exemplo 245B: O procedimento do Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil 3- (2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 42A (60 mg, 0,23 mmol) com a amina do passo anterior (60 mg, 0,13 mmol) . A esta solução adicionou-se dióxido de tiomorfolina (35 pL, 0,20 mmol) e DMAP (10 mg, 0,08 mmol). Depois de aquecer durante 2 horas, a reação foi concentrada até secagem. O sólido resultante foi triturado com éter e o sólido foi recolhido por filtração por vácuo, para produzir 88,5 mg. 1H (DMSO-d6) 10,45 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 6,19 (s, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,15 (m, 4H) , 2,90 (m, 4H) , 2,65 (m, 2H) , 2,00 (t, 2H) , 1,70 (s, 3H) , 1,60 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z 645 (M+H).
Exemplo de Referência 246
Preparação de 1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(7- metoxi-6-(3-(4,4-dioxotiomorfolino)propoxi)quinazolin-4- iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência 246A Passo 1: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 138B, 3-(6-(3-cloropropoxi)-7- metoxiquinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo de Referência 246A (150 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF seco. A esta solução adicionou-se fenil 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilcarbamato descrito no Exemplo de
Referência 138A (150 mg, 0,48 mmol), diisopropiletilamina (140 pL, 103 mg, 0,80 mmol), e DMAP (10 mg). A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, e depois aquecida a 70°C durante 3 horas. A solução foi concentrada até secagem e dissolvida num volume mínimo de diclorometano, e o produto foi precipitado com hexano. O sólido foi recolhido por filtração. LCMS (ESI) m/z 594 (M+H).
Exemplo de Referência 246A Passo 2: O cloreto anterior foi dissolvido em 10 mL de acetona seca, a esta solução adicionou-se iodeto de sódio (925 mg, 6,17 mmol) e a solução foi aquecida em refluxo durante a noite. A solução foi depois concentrada até secar, e triturada com diclorometano. O sólido cloreto de sódio foi removido por filtração, e o filtrado concentrado para um óleo. 1H (DMSO-d6) 8,67 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 (s, 1 H) , 7,40 (m, 3H) , 7,24 (m, 4H) , 6,81 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,79 (m, 5H) , 3,45 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z 685 (M+H).
Exemplo de Referência 246A Passo 3: O óleo cru foi dissolvido em 5 mL de DMF seco e dióxido de tiomorfolina (55 mg, 0,4 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No fim deste tempo, a reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetonitrilo/água 40-70% ao longo de uma hora. O pico principal foi recolhido e concentrado para um sólido branco que pesava 2 6,7 mg. 1H (DMSO-d6) 9,0 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,85 (s, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H) , 7,35 (s, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z 692 (M+H).
Exemplo 247
Preparação de 1-(3-( 6,7-bis(2-metoxietoxi)guinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-tert-butilisoxazol-5-il)ureia
Exemplo 247A: 3-Aminotiofenol (56 mg, 0,45 mmol) foi tratado com carbonato de césio (193 g, 0,59 mmol) em tetrahidrofurano anidro (22 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina (142 mg, 0,45 mmol) do Exemplo 12A foi adicionado, e a mistura agitada a 60 °C durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com clorofórmio, adicionou-se água e solução salina, e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com clorofórmio, seca (MgSCh) e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 9:1) para obter 3-(6,7-bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina (140 mg, 77%) como um sólido. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,75 (s,lH), 7,41 (s, 1H) , 7,26 (t, 2H) , 6, 99-6, 94 (m, 2H) , 6,74 (d, 1H) , 4,30 (s, 4H), 3,99(bs, 6H), 3,87 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 402 (M + H) + .
Exemplo 247B: O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 113C, usando o composto 3-(6,7-bis (2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina (138 mg, 0,34 mmol) e fenil 3-tert-butilisoxazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo 132A (116 mg, 0,45 mmol), para produzir 1-(3-(6,7- bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-tert-butilisoxazol-5-il) ureia (100 mg, 52%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,20 (s, 1H) , 9,05 (s,lH), 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,45-7,38 (m, 3H) , 7,31 (d, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,36-4,32 (m, 4H) , 3,79-3,76
(m, 4H), 3,37 (s, 6H), 1,24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 568 (M + H) + .
Exemplo 248
Preparação de 1-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3- (6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo 248A: Num frasco de fundo redondo, 3-aminotiofenol (279 mg, 2,23 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF seco. A esta solução adicionou-se hidreto de sódio, suspensão 60% em óleo mineral, (86 mg, 2,23 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. 4-cloro-7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolina (610 mg, 2,23 mmol) do Exemplo 35A foi adicionada como 10 mL de uma solução em THF, e a reação agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi depois concentrada até secar, e repartida entre etilacetato e água, e extraída com uma porção adicional de etilacetato. Os extratos foram combinados, secos com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados para produzir 3-(7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4- iltio)anilina como um sólido amarelo que pesava 600 mg. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,70 (s, 1H) , 7,47 (d, 2H) , 7,17 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,72 (m, 2H) , 4,51 (m, 2H) , 4,05 (m, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,51 (bs, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
Exemplo 248B: 0 procedimento para o Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil 3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 42A (54 mg, 0,20 mmol) com a anilina do passo anterior (75 mg, 0,18 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletil amina (47 pL, 0,27 mmol) e DMAP (2,0 mg, 0,02 mmol). A reação foi concentrada até secar, e repartida entre água e diclorometano, e extraída duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com metanol/diclorometano 1-8%) para obter o composto do título como um sólido branco (31 mg, rendimento 30%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,6-7,2 (m, 6H) , 6,16 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,60 (m, 7H) , 2,80 (m, 2H) , 1,70 (s, 3H), 1,63 (s, 3H). LC-MS (ESI), m/z 583 (M+H)+.
Exemplo de Referência 249
Preparação de 1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia O procedimento do Exemplo de Referência 138B foi usado para reagir fenil 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 138A (62 mg, 0,20 mmol) com 3-(7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-iltio)anilina descrito no Exemplo de Referência 249A (75 mg, 0,18 mmol). A esta solução adicionou-se diisopropiletilamina (47 pL, 0,27 mmol) e DMAP (2,0 mg, 0,02 mmol) . A reação foi concentrada até secagem e repartida entre água e diclorometano, e extraída duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com metanol/diclorometano 1-8% ao longo de 18 volumes de coluna. 0 pico apropriado foi concentrado para um sólido branco (18,6 mg, 15%). 1H (DMS0-d6) 9,3 (m, 2H) , 8,7 (s, 1H) , 7,85 (s, 2H) , 7,6 (m, 3H) , 7,5-7,2 (m, 5H) 4,4 (m, 3H) , 4,0 (m, 4H), 3,8 (m, 6H), 2,8 (m, 2H) . LCMS (ESI) m/z 630 (M+H).
Exemplo de Referência 250
Preparação de 1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 250A Passo 1: A morfolina (5 mL) adicionou-se 7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-ol (600 mg, 2,36 mmol) do Exemplo 35A e a mistura foi aquecida a 100°C durante 4 horas. Depois de arrefecer para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM e filtrada. O sólido resultante foi lavado com MeOH e H2O para produzir 4-hidroxi-6-metoxi-7- (2- morfolinoetoxi)quinazolina (328 mg, 1,07 mmol, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,08 (brs, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (t, 4H), 3,41 - 3,32 (m, 4H), 2,75 (t, 2H); LC-MS (ESI) m/z 306 (M + H) + .
Exemplo de Referência 250A Passo 2: O procedimento descrito no Exemplo 4A Passo 2 mas usando 4-hidroxi-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina (325 mg, 1,07 mmol) produziu 4-(2-(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)etil)morfolina (196 mg, 0,61 mmol, 57%). LC-MS (ESI) m/z 324 (M + H)+.
Exemplo de Referência 250A Passo 3: 3-Aminofenol (338 mg, 3,09 mmol) foi tratado com carbonato de césio (2 g, 6,2 mmol) em isopropanol anidro (10 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 4-(2-(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)etil)morfolina do passo anterior (1 g, 3,09 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada a 80 °C for 2h. O carbonato de césio foi filtrado, lavado com isopropanol e o filtrado concentrado em pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 9:1) para obter 3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina (236 mg, 22%) como um sólido acastanhado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 8,54 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 6, 50-6, 37 (m, 3H) , 5,30 (bs, 2H) , 4,34-4,30 m, 2H) , 3,91 (s, 3H), 3,60 (s, 4H), 2,82-2,70 (m, 2H) 2,59-2,42 (m, 4H); LC-MS (ESI) mlz 397 (M + H)+.
Exemplo de Referência 250B: Usando o procedimento descrito no Exemplo 230B, 3-(6-metoxi-7-(2- morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina (90 mg, 0,23 mmol) foi reagida com fenil 4-metoxi-3- (trifluorometil)fenilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 138A (99 mg, 0,32 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (28 mg, 0,23 mmol) para produzir 1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (38,72 mg, 27%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (bs, 1H) , 8,85 (bs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,60-7,51 (m, 3H) , 7,43-7,35 (m, 2H) , 7,26-7,19 (m, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 4,33 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,84 (s, 2H) , 3,61 (s, 4H) , 2, 90-2, 69 (m, 2H) , 2, 65-2,55 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 614 (M + H) + .
Exemplo 251
Preparação de 1-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 229B, 3 —(6 — metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina descrito no Exemplo 251A Passo 3 (146 mg, 0,37 mmol) foi reagido com fenil 3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5- ilcarbamato do Exemplo 42A (117 mg, 0,44 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (45 mg, 0,37 mmol), para produzir 1-(3- (2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (101,6 mg, 49%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,41 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,44-7,40 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 4,35- 4,33 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3, 62-3, 60 (m, 4H) , 2,85-2,70 (m, 2H), 2,52-2,50 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
Exemplo de Referência 252
Preparação de 1-(l-tert-butil-lH-pirazol-4-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 252A Passo 1: 1-tert-butil-lH- pirazol-4-amina foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito em Buli. Chem. Soc. Jpn. 1996, 69, 1997-2002.
Exemplo de Referência 252A Passo 2: A uma solução contendo l-tert-butil-lH-pirazol-4-amina (0,995 g, 7,16 mmol) em THF (20 mL) , adicionou-se, à temperatura ambiente, f enilclorof ormato (1,00 mL, 8,02 mmol) e K2CO3 (1,32 g, 9,52 mmol). Após agitação durante a noite, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com THF. O filtrado foi concentrado até secar, e o resíduo foi dissolvido em DCM e a solução orgânica foi lavada com solução salina e seca em MgSCb, para produzir fenil l-tert-butil-lH-pirazol-4-ilcarbamato como um sólido (1,65 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,85 (1H, s), 7,30 (6H, m) , 1,60 (9H, s) .
Exemplo de Referência 252A Passo 3: A uma solução de 1-(1-tert-butil-lH-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia (0,782 g, 3,02 mmol) em THF anidro (10 mL), adicionou-se 3-aminofenol à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 120°C durante 2 h num tubo fechado. A mistura de reação foi concentrada até secagem e o resíduo dissolvido em etilacetato. A solução orgânica foi lavada com água, solução salina e seca MgSCh. 0 solvente foi evaporado e o resíduo cru foi purificado numa coluna de sílica gel, usando a mistura de DCM/MeOH como fase móvel para produzir 1- (l-tert-butil-lH-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia (0,169 g, 20%). 1HNMR (dmso-d6): δ 9,25 (1H, s), 8,48 (1H, s) , 8,20 (1H, s) , 7,80 (1H, s) , 7,39 (1H, s) , 7,02 (2H, m) , 6,77 (1H, d), 6,35 (1H, d), 1,49 (9H, s).
Exemplo de Referência 252B: A uma solução de l-(l-tert- butil-lH-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia (0,10 g, 0,62 mmol) em THF anidro (8 mL), adicionou-se CS2CO3 (0,403 g, 1,23 mmol). Depois de agitar a mistura heterogénea durante 1 h, adicionou-se 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0,138 g, 0,62 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 55°C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secar. O produto cru foi purificado em HPLC. O composto do título foi obtido como um sólido branco. Rendimento: 0,122 mg (42%) . 1HNMR (dmso-d6): δ 8,86 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,80 (1H, s) , 7,59 (1H, s) , 7,54 (1H, s) , 7,35 (3H, m) , 7,23 (1H, d), 6,88 (1H, d), 3,98 (6H, s) , 1,50 (9H, s). LC/MS : M+l: 463.
Exemplo de Referência 253
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-ilsulfinil)fenil)ureia A uma solução em agitação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (120 mg, 0,25 mmol) do Exemplo 46 em diclorometano (2,5 mL), adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzóico (56 mg, 77% max, 0,25 mmol) . A reação foi parada depois de 5 minutos com
NaHCCh (aq) saturado, extraída com EtOAc, seca em MgSCh, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (25-100% EtOAc/hexanos), depois repurificada (12-100%
EtOAc/hexanos), para produzir 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilsulfinil)fenil)ureia (21 mg, 0,42 mmol, 17%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (s, 1H) , 9,16 - 9,12 (m, 2H) , 8,33 - 8,28 (m, 2H) , 7,49 - 7,34 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 496 (M + H) + .
Exemplo 254
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3 - (3 - (trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113C, 3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (104 mg, 0,35 mmol) e fenil 3-(trifluorometil)isoxazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo 229A (124 mg, 0,45 mmol), foram reagidos para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (9,23 mg, 6%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 10,90 (bs, 1H) , 9.30 (bs, 1H) , 8,59 (bs, 1H) , 7,8-7,20 (m, 5H) , 7,06 (bs, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,09 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 476 (M + H) +.
Exemplo 255
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-(3-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia
Exemplo 255A Passo 1: 5-Hidroxi-4,4-dimetil-3- oxopentanonitrilo (1 equivalente) e hidróxido de sódio (2 equivalentes) com um pH de reação de 10-13 foi reagido de forma semelhante ao descrito no Exemplo de Referência 122A Passo 2, para obter 2-(5-aminoisoxazol-3-il)-2-metilpropan-l-ol como um sólido incolor, o qual pode ser usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,04 (s, 1H) , 4,47 (brs, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 2,50 (brs, 1H), 1,28 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 157 (M + H) + .
Exemplo 255A Passo 2: 2-(5-aminoisoxazol-3-il)-2- metilpropan-l-ol (100 mg, 0,60 mmol) foi reagido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 122A Passo 3, para obter fenil 3-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato como um sólido incolor (77 mg, 46%) que não foi adicionalmente purificado.
Exemplo 255B: 3-(6,7-Dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (40 mg, 0,13 mmol) e o carbamato do passo anterior (50 mg, 0,18 mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento descrito no Exemplo de Referência 122B. Purificação por TLC preparativa, eluindo com 10% metanol em diclorometano produziu 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia como um sólido rosado (38 mg, 59%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (brs, 1H) , 9,08 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,38-7,40 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 6, 99 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,80 (brs, 1H) , 3, 98-4, 00 (2 x s, 6H) , 3,39 (s, 2H) , 1,16 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
Exemplo 256
Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-(7-[3-(1,l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi)-fenil)-ureia A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-ureia (descrito no Exemplo 27B, 235 mg, 0,446 mmol) em DMF (3 mL) , adicionou-se tiomorfolina 1,1-dióxido (181 mg, 1,338 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,233 mL, 1,338 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (164 mg, 0,446 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 4 dias. A formação do produto foi determinada por LCMS. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo eluída com um gradiente de solvente A =0,05% HOAc/fLO e solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN) para obter 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{7-[3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia como um sólido branco (87 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9, 80-9,35 (brs, 2H) , 8,52 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (d, 1H) , 6,92(d, 1H), 6,45 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,10 (s, 4H) , 2,80 (s, 4H) , 2,60 (s, 2H) , 1,95 (s,lH), 1,20 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 625 (M+H)+.
Exemplo 257
Preparação de 1-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo 257A: 3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-amina (11,26 g, 78,19 mmol) descrito no Exemplo 42A em THF (300 mL) foi tratado com carbonato de potássio (21,58 g, 156 mmol) e p-clorofenil cloroformato (14,94 g, 78,19 mmol). Após agitação à ta durante lh, introduziu-se p-clorofenil cloroformato adicional (7,5 g, 39,26 mmol), e a mistura de reação foi agitada à ta durante a noite. A mistura foi filtrada através de um filtro celite, lavada com etilacetato e concentrada até secagem. O resíduo foi colocado em etilacetato, lavado com solução salina, e as fases orgânica secas (MgSCb) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 10 a 50% etilacetato em hexanos), para produzir 4-clorofenil 3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato (16,51 g, 71%) como um sólido creme. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,87 (brs, 1H) , 7,36-7,41 (m, 2H) , 7,13-7,17 (m, 2H) , 6,27 (s, 1H), 1,74 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H) + . Exemplo 257B: A uma solução agitada de 4-(3-aminofenoxi)-6-metoxiquinazolin-7-ol (200 mg, 0,71 mmol) (preparada como descrito em Exemplo 95A, Passos 1 a 3) em DMF anidro (6 mL), adicionou-se 4-clorofenil 3-(2 — fluoropropan-2- il) isoxazol-5-ilcarbamato (212 mg, 0,71 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 2,5 h. Concentração in vacuo seguida por purificação por HPLC preparativa de fase reversa (eluida com um gradiente de solvente B =0,05% HOAC/CH3CN e solvente A = 0,05% HOAC/H2O) , produziu 1 — (3 — (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (41 mg, 13%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (brs, 1H) , 9,13 (brs, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,55-7,56 (m, 2H) , 7,41 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H),7,23 (s, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 1,66 (d, J = 22 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 454 (M + H) + .
Exemplo 258
Preparação de 1-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A uma solução agitada de 4-(3-aminofenoxi)-7- metoxiquinazolin-6-0I (200 mg, 0,710 mmol) (preparada como descrito no Exemplo 107A, Passos 1 a 7) em DMF anidro (6 mL), adicionou-se 4-clorofenil 3-(2-fluoropropan-2- il) isoxazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo 257A (317 mg, 1,07 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 3h. Concentração in vacuo seguida por trituração do sólido resultante com metanol produziu, após filtração e secagem, 1- (3- (2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6-hidroxi-7- metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (162 mg, 50%) como sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,40 (s, 1H) ,
10,30 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,53 (dd, J =2,1,2,1 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,37-7,44 (m, 2H) , 7,32 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H),
6,15 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 1,66 (d, J = 22 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 454 (M + H)+.
Exemplo 259
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3- (5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia
Exemplo 259A Passo 1: A reação foi realizada em dois lotes separados, usando 5g de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropiónico em cada lote. A uma solução agitada de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropiónico (5 g, 32 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) a 0°C (numa atmosfera de árgon), adicionou-se, gota a gota, uma solução de (trimetilsilil)diazometano (18 mL de uma solução 2M em dietiléter, 35 mmol) (evolução de gás observada). A solução amarela resultante foi deixada a aquecer para quente até ta e agitada durante mais 48 h. Adicionou-se mais 5 mL de solução 2M de (trimetilsilil)diazometano (10 mmol), e a agitação continuou durante mais 5 h, e depois adicionou-se mais 6 mL de uma solução 2 M de (trimetilsilil) diazometano (12 mmol) . Após agitação durante mais 15 h, a mistura de reação foi concentrada in vacuo (mantendo a temperatura do banho abaixo de 30 °C). O óleo resultante foi redissolvido em dietiléter (200 mL) , lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) , separado, e seco em MgSCh. Filtração seguida por concentração in vacuo (mantendo a temperatura do banho abaixo dos 30 °C), produziu o produto cru. Os produtos crus de ambos os lotes foram combinados para obter metil 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoato cru (7,69 g) como um óleo amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 3,86 (s, 3H) , 1,40 (s, 6H) .
Exemplo 259A Passo 2: A reação foi realizada em dois lotes diferentes, empregando 3,85g de metil 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoato em cada lote. A uma suspensão agitada em refluxo de hidreto de sódio (1,41 g de uma dispersão a 60% de óleo mineral, 35 mmol) em THF seco (30 mL) (numa atmosfera de árgon) foi adicionada uma mistura de metil 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoato cru (3,85g) e acetonitrilo seco (1,85 mL, 35 mmol), gota a gota ao longo de 45 mins. A suspensão amarelo claro resultante foi aquecida a 70 °C durante mais 15 h. Após arrefecimento para a ta, ambos os lotes de reação foram combinados e o solvente foi removido in vacuo. A espuma laranja resultante foi redissolvida em água (200 mL) e lavada com dietiléter (2 x 200 mL) , para remover o óleo mineral residual. A camada aquosa foi separada, acidificada para pH 2 com ácido clorídrico aquoso 2N e extraída com dietiléter (3 x 200 mL) . As camadas de éter combinadas foram secas em MgSCA, filtradas e depois concentradas em pressão reduzida para obter 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo como um sólido amarelo (4,27g, 37% de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropiónico) o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,77 (s, 2H), 1,43 (s, 6H).
Exemplo 259A Passo 3: A mistura de 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (3 g, 16,76 mmol), sulfato de hidroxilamina (3,30 g, 20,11 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (3,52 g, 41,90 mmol) numa mistura de 10% metanol em água (60 mL) , foi aquecida a 65 °C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, adicionou-se mais 30 mL e 10% metanol em água, e a mistura foi dividida em lotes 9 x 10 mL. Cada lote foi ajustado para pH 1 com ácido clorídrico concentrado e cada um foi colocado num frasco de microondas de 20 mL de volume equipado com uma barra de agitação. Após selagem, cada lote foi colocado num Biotage Microwave Synthesizer e aquecido (com agitação) a 140 °C durante 5 min (pressão interna máxima atingida foi 7 bar). Cada lote foi arrefecido e neutralizado com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Todos os lotes processados foram combinados e concentrados in vácuo, e a solução aquosa foi extraída com 10% isopropanol em clorofórmio (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (200 mL) , separadas, secas em MgSCh e filtradas. A concentração in vacuo produziu 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina (2,34 g, 71%) como um sólido amarelo claro, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,80 (s, 1H), 3,98 (brs, 2H), 1,53 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 195 (M + H) +.
Exemplo 259A Passo 4: 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il) isoxazol-3-amina (123 mg, 0,63 mmol) em THF (2 mL) foi tratada com carbonato de potássio (113 mg, 0,819 mmol) e p- clorofenil cloroformato (180 mg, 0,95 mmol) . A mistura de reação foi agitada à ta durante a noite. A mistura foi filtrada através de um filtro celite, lavada com etilacetato e concentrada até secar. O resíduo foi colocado em etilacetato, lavado com solução salina, e as fases orgânicas foram secas (MgSCh) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 8:2) para produzir 4-clorofenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato (85 mg, 39%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,83 (brs, 1H) , 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 9
Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 1,59 (s, 6H);LC-MS (ESI) m/z 349 (M + H) + .
Exemplo 259B: A uma solução agitada de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (36 mg, 0,122 mmol) descrito no Exemplo 113A em THF anidro (0,5 mL), adicionou-se 4-clorofenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il) isoxazol-3-ilcarbamato do Passo anterior (85 mg, 0,244 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (7,3 mg, 0,06 mmol). A mistura foi agitada à ta durante 6 h. Concentração in vacuo seguida por purificação por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 9:1) e trituração do sólido resultante com dietiléter produziu, após filtração e secagem, 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia (22,8 mg, 18%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 9,76 (s,lH), 9,04 (s,lH), 8,56 (s,lH), 7,56-7,59 (m, 2H) , 7,38-7,44 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,54 (s, 6H) ; LC-MS(ESI) m/z 518 (M + H)+.
Exemplo 260
Preparação_de_1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)-3- (5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia
Exemplo 260A: (Preparação de fenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato): A uma mistura agitada de 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-amina preparada como descrito no Exemplo 259A (2,34 g, 12,06 mmol) e carbonato de potássio (5 g, 36 mmol) em diclorometano seco (50 mL) a 0 °C, adicionou-se uma solução de fenil cloroformato (2,83 g, 18 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) . A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante mais 15 h, depois adicionou-se mais fenil cloroformato (1 g, 6,3 mmol) e a agitação foi continuada por mais 3 h. A mistura de reação foi repartida entre água (200 mL) e diclorometano (500 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (100 mL) , seca em MgSCh, e depois concentrada em pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. Purificação por cromatograf ia flash em silica gel (eluindo com 5% a 50% etilacetato em hexanos) produziu fenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato (2,63 g, 69%) como um sólido incolor. 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (brs, 1H) , 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,17-7,29 (m, 3H) , 6,85 (s, 1H) , 1,57 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 315 (M + H)+.
Exemplo 260B (Preparação de 3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin- 4- iloxi)anilina): A uma suspensão aquosa de carbonato de césio (3,60 g, 11,06 mmol) em THF (50 mL) adicionou-se 3-aminofenol (0,91 g, 8,38 mmol). Após agitação durante 30 minutos a ta, adicionou-se 4-cloro-6-etoxi-7- metoxiquinazolina descrito no Exemplo 11A (2,00 g, 8,38 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para 50 °C durante 15 h. A mistura de reação foi arrefecida para ta e diluída com etilacetato. A solução foi lavada com solução aquosa 1 M de NaOH, depois solução salina, e seca em MgSCh. Filtração e concentração em pressão reduzida produziram um sólido que foi triturado com etilacetato. Filtração e secagem produziram 3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4- iloxi) anilina (1,30 g, 50%) como um sólido creme, o qual não precisou de purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,54 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,08 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H) , 6, 36-6, 49 (m, 3H) , 5,30 (brs, 2H) , 4,21 (q, J= 7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,41 (t, J= 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312(M + H)+.
Exemplo 260C: A uma solução agitada de 3-(6-etoxi-7- metoxiquinazolin-4-iloxi)amina (100 mg, 0,322 mmol) e fenil 5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato (151 mg, 0,482 mmol) em THF anidro (5mL), adicionou-se 4-(dimetilamino)piridina (6 mg, 0,0492 mmol) e a mistura foi agitada a ta durante 15 h. Concentração in vacuo seguida por purificação via cromatografia de coluna em silica gel (eluindo com um gradiente de 20% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato), produziu 1-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia (48 mg, 28%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,74 (brs, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,54-7,59 (m, 2H) , 7,37-7,43 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,24 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 1,53 (s, 6H) , 1,43 (t, J= 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 532 (M + H)+.
Exemplo 261
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(5-(1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia
A uma solução agitada de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina descrita no Exemplo de Referência 115B (144 mg, 0,46 mmol) em THF anidro (5,6 mL) , adicionou-se 4-clorofenil 5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 259A (161 mg, 0,46 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (31 mg, 0,25 mmol). A mistura foi agitada à ta durante 15 h. À suspensão adicionou-se dietiléter. Sonicação e filtração produziram 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia (134 mg, 55%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,77 (s,l H) , 9,04 (s,l H) , 8,70 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,28-7,54 (m, 5H) , 6,89 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 534 (M + H)+.
Exemplo 262
Preparação_de_1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiguinazolin-4- iltio)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia
Exemplo 262A: A uma suspensão agitada de carbonato de césio (3,60 g, 11,06 mmol) em THF (60 mL) adicionou-se 3- aminobenzenotiol (1,00 g, 7,99 mmol). Após agitação durante 30 minutos à ta, adicionou-se 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinazolina descrita no Exemplo 11A (1,91 g, 7,99 mmol) e a mistura de reação foi aquecida à ta durante 15 h. A mistura de reação foi arrefecida para ta e concentrada em pressão reduzida para produzir um sólido. Purificação por cromatografia de coluna em silica gel (eluindo com 2% metanol em diclorometano) produziu 3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio)anilina (l,20g, 46%) como um sólido creme, o qual não precisou de purificação adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8, 69 (s, 1H) , 7,33(8, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,12 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,66-6,73 (m, 2H) , 5,33 (brs,2H), 4,21 (q, J= 7 Hz, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 328 (M + H) +.
Exemplo 262B: A uma solução agitada de 3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio)anilina (100 mg, 0,305 mmol) e fenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3- ilcarbamato descrito no Exemplo 260A (144 mg, 0,458 mmol) em THF anidro (5 mL), adicionou-se 4-(dimetilamino)piridina (6 mg, 0,0492 mmol) e a mistura foi agitada à ta durante 15 h. Concentração in vacuo seguida por purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluído com um gradiente de 20% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato), produziu - (3-( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia (35 mg, 21%) como um sólido incolor. iHNMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,74 (brs, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,28-7,51 (m, 5H) , 6,88 (s,l H) , 4,23 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H) , 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 548 (M + H)+.
Exemplo 263
Preparação_de_1- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)-3- (5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia A uma solução agitada de 4-(3-aminofenoxi)-6- metoxiquinazolin-7-ol (100 mg, 0,35 mmol) preparada como descrito no Exemplo 95A em DMF anidro (3 mL), adicionou-se fenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3- ilcarbamato descrito em Exemplo 260A (111 mg, 0,35 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 h. Fenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato adicional (50 mg, 0,16 mmol) foi adicionado, e o aquecimento continuou por mais 72 h. Concentração in vacuo seguida por purificação por via HPLC preparativa de fase reversa (eluído com um gradiente de solvente B = 0,05% HOAC/CH3CN e solvente A = 0,05% HOAC/H2O) , produziu 1 — (3 — (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia (40 mg, 23%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,93 (brs, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,1, 2,1 Hz, 1H), 7,53(s, 1H), 7,40 (dd, J= 8.1, 8.1 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J= 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 6,96 (m,lH), 6, 88 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 504 (M + H)+.
Exemplo 264
Preparação_de_1- (3- (6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)-3- (5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia A uma solução agitada de 4-(3-aminofenoxi)-7- metoxiquinazolin-6-ol (70 mg, 0,247 mmol) descrito no Exemplo 107A em DMF anidro (3 mL) , adicionou-se fenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 260A (90 mg, 0,287 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 15 h. Concentração in vacuo seguida por trituração do sólido resultante com metanol produziu, após filtração e secagem, 1-(3-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia (73 mg, 59%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,30 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,55 (dd, J = 2.1, 2,1 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,37-7,43 (m, 2H) , 7,27 (dd, J =9, 1,2 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 504 (M + H)+.
Exemplo 265:
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia
Exemplo 265A Passo 1: Uma solução de ácido 2-fluoro-3- metoxibenzóico (5,00 g, 29,39 mmol) e diisopropiletilamina (4,56 g, 35,27 mmol) numa mistura de tolueno anidro (25 mL) e tert-butanol anidro (25 mL), foi agitada em peneiras moleculares 4 A ativadas (4 g) durante 1 h. Adicionou-se difenil fosforil azida (9,71 g, 35,27 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 15 h. A mistura de reação foi arrefecida e filtrada. Ao filtrado adicionou-se etilacetato (200 mL) e a solução foi lavada com água (2 x 100 mL) e solução salina (100 mL) . A fase orgânica foi separada e seca em MgSCh. Filtração seguida por concentração em pressão reduzida produziu tert-butil 2-fluoro-3-metoxifenilcarbamato cru. O produto cru foi dissolvido numa solução de 6M HC1 em etilacetato (20 mL, 0,12 mol) e a mistura agitada à ta durante 2 h. O precipitado resultante foi filtrado e seco. O sólido foi colocado numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e a mistura extraída com diclorometano (2 xlOO mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas, e concentradas em pressão reduzida para obter 2-fluoro-3-metoxianilina (3,00 g, 72%) como óleo branco, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 6,80-7,02 (m, 3H), 3,82 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 142 (M + H) +.
Exemplo 265A Passo 2: A uma solução agitada de 2-fluoro-3-metoxianilina (3,0 g, 21,26 mmol) em diclorometano (80 mL), a 0 °C, adicionou-se uma solução 4,0 M de tribrometo de boro em diclorometano (10,63 mL, 42,52 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para a ta e a agitação continuou por mais 15 h. A mistura de reação foi parada pela adição de metanol. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi colocado em água, tornado básico com solução de hidrogenocarbonato de sódio, e extraído com etilacetato. As camadas de etilacetato combinadas foram lavadas com solução salina, secas em MgSCh, e concentradas em pressão reduzida para obter 3-amino-2-fluorofenol (2,70 g, 100%) como um sólido castanho que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9,36 (brs, 1H) , 6,62 (dd, J= 8,8
Hz, 1H) , 6,12-6,23 (m, 2H), 5,14 (brs, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 128 (M + H)+.
Exemplo 2 65A Passo 3: A uma lama agitada de carbonato de césio (10,25 g, 31,47 mmol) numa mistura 9:1 de THF/DMF (100 mL) a ta, adicionou-se 3-amino-2-fluorofenol (2,00 g, 15,74 mmol) numa porção. Após agitação durante 30 min à ta, adicionou-se 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (3,54 g, 15,74 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 18 h. A reação foi arrefecida para ta, depois diluída com diclorometano. A solução foi lavada com água, depois solução salina, e seca em MgSCb. Filtração seguida por concentração em pressão reduzida produziu um sólido que foi triturado com uma mistura de 10% diclorometano em etilacetato. Filtração produziu 3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iloxi)-2-fluoroanilina (2,10 g, 42%) como um sólido incolor. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,56 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 6,93 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 5,37 (brs, 2H) , 3, 99(s, 3H), 3,98 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 316 (M + H) + .
Exemplo 265B: A uma solução agitada de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluoroanilina do passo anterior (150 mg, 0,476 mmol) e fenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 260A (224 mg, 0,714 mmol) em THF anidro (5 mL), adicionou-se 4-(dimetilamino)piridina (6 mg, 0,0492 mmol) e a mistura foi agitada à ta durante 15 h. Uma quantidade adicional de 5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato (50 mg, 0,159 mmol) foi adicionada, e agitou-se durante mais 15 h. Concentração in vacuo seguida por purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluído com um gradiente e 20% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato), produziu 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(5-(1,1,l-trifluoro-2- metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia (137 mg, 54%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,01 (brs, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,07 (m, 1H) , 7,59 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (s,lH), 4,00 (s, 6H), 1,56 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H)+.
Exemplo 266
Preparação_de_1- (3 - (6, 7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi) - 4- fluorofenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia
Exemplo 266A Passo 1: A uma solução agitada de 4-fluoro-3-metoxianilina (4,80 g, 34 mmol) em diclorometano (50 mL), a -10 °C, adicionou-se solução 4,0 M de tribrometo de boro em diclorometano (20 mL, 80 mmol) . A mistura de reação foi deixada aquecer para ta e a agitação continuou durante mais 15 h. A mistura de reação foi parada pela adição de metanol. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi colocado em água, tornado básico com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraída com etilacetato. As camadas de etilacetato combinadas foram lavadas com solução salina, secas em MgSCb, e concentradas em pressão reduzida, para obter 5-amino-2-fluorofenol (4,00 g, 93%) como um sólido que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,87 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H) , 6,3 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,09 (brs, 1H), 3,56 (brs, 2H); LC- MS (ESI) m/z 128 (M + H)+.
Exemplo 266A Passo 2: A uma lama agitada de carbonato de césio (9,53 g, 29 mmol) numa mistura de THF/DMF (9/1, 200 mL) à ta, adicionou-se 5-amino-2-fluorofenol (2,10 g, 14,6 mmol) numa porção. Após agitação durante 30 min à ta, adicionou-se 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (3,61 g, 16 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 30 h. A reação foi arrefecida para a ta, depois diluída com etilacetato. A solução foi lavada com solução 1 N de hidróxido de sódio, depois solução salina, e seca em MgSCh. Filtração seguida por concentração em pressão reduzida produziu um sólido que foi triturado com metanol. A filtração produziu 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluoroanilina (3,10 g, 67%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,57 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,05 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H) , 6, 47-6, 56 (m, 2H) , 5,19 (brs, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) ra/z 316 (M + H)+.
Exemplo 266B: A uma solução agitada de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluoroanilina do passo anterior (150 mg, 0,476 mmol) e fenil 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato descrito no Exemplo 260A (179 mg, 0,571 mmol) em THF anidro (5 mL), adicionou-se 4-(dimetilamino)piridina (6 mg, 0,0492 mmol) e a mistura foi agitada à ta durante 15 h. Concentração in vacuo seguida por purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluído com um gradiente de 20% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato), produziu 1-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorofenil)-3-(5-(1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia (35 mg, 14%) as a sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (brs, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,58 (s, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H), 6,86 (s,lH), 4,00 (s, 6H), 1,54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H) + .
Exemplo 267
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil-3-C3- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia
Exemplo 267A Passo 1: 5,5,5-trifluoro-4,4-dimetil-3- oxopentanonitrilo (524 mg, 2,9 mmol) descrito no Exemplo 259A Passos 1 e 2 foi colocado em água (2,9 ml), tratado com hidróxido de sódio (240 mg, 6 mmol) e a solução resultante agitada à ta durante 15 min. Depois deste tempo, adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (213 mg, 3,07 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2,5 h.
Depois de arrefecer para a ta, adicionou-se clorofórmio (20 mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi submetida a extração sequencial três vezes, as fases orgânicas foram combinadas, secas em MgSCh e concentradas para obter 3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-amina (150 mg, 27%) como um sólido, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,19 (s, 1H) , 4,50 (brs, 2H) , 1,54 (s, 6H) ; LC-MS(ESI) m/z 195 (M + H) +.
Exemplo 267A Passo 2: 3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-5-amina (150 mg, 0,77 mmol) dissolvido em THF (2,5 mL) foi tratado com carbonato de potássio (139 mg, 1,0 mmol) e p-clorofenil coloroformato (412 mg, 2,15 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de um filtro celite, lavada com etilacetato e concentrada até secar. O resíduo foi colocado em etilacetato, lavado com
solução salina, e as fases orgânicas secas em MgSCh e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 8:2) para obter 4-clorofenil 3- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato (210 mg, 78%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,72 (brs, 1H) , 7,39 (d, J = 12 Hz, 2H) , 7,16 (d, J= 12 Hz, 2H) , 6,27 (s, 1H) , 1,57 (s,6H); LC-MS (ESI) m/z 349 (M + H)+.
Exemplo 267B: A uma solução agitada de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,3 mmol) descrito no Exemplo 113A em THF anidro (1,5 mL), adicionou-se 4-clorofenil 3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-5-ilcarbamato do passo anterior (104 mg, 0,3 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (18 mg, 0,15 mmol). A mistura foi agitada à ta durante 6 h. Concentração in vacuo seguida por purificação por cromatografia em silica gel (diclorometano/etilacetato 1:1), produziu 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia (79,9 mg, 51%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,44 (s,lH), 9,11 (s;lH), 8,56 (s,lH), 7,56-7,58 (m, 2H) , 7,40-7,45 (m, 2H) , 7,29-7,32 (m, 2H) , 6, 99-7,02 (m, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H), 1,24 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M + H) + .
Exemplo 268:
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3- (3- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia A uma solução agitada de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (76 mg, 0,24 mmol) descrito no Exemplo de Referência 115B em THF anidro (1,5 mL) , adicionou-se 4- clorofenil 3- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato do Exemplo 267A (84 mg, 0,24 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (15 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada à ta durante 6 h. À suspensão adicionou-se dietil éter. Sonicação e filtração produziu 1-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia (88,8 mg, 69%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s,lH), 9,17 (s, 1H) , 8,69 (s,lH), 7,85 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,43-7,48 (m, 1H) , 7,30-7,36 (m, 3H) , 6,19 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,49 (s,6H); LC-MS (ESI) m/z 534 (M + H) + .
Exemplo 269
Preparação de 1-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4- difluorofenil)-3-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5- il)ureia
Exemplo 269A: A uma suspensão agitada de carbonato de césio (3,25g, 10,0 mmoles) em DMF seco (20 mL), adicionou-se 5- amino-2,4-difluorofenol (1,00 g, 6,9 mmoles). Esta solução foi aquecida a 80°C durante 1 hora, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (l,59g, 7,1 mmoles) foi adicionado, e a reação aquecida durante mais uma hora. Depois, a reação foi colocada em água (200 mL) e extraída com duas porções (200 mL) de etilacetato. Os extratos foram combinados e secos em MgS04. Filtração e concentração produziu 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluoroanilina como um óleo vermelho cru. A purificação por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de etilacetato/hexano, 30%-70% durante 70 minutos, produziu um óleo ligeiramente impuro contendo DMF. Este óleo foi cristalizado usando etilacetato hexano para produzir um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,56 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 6,76 (m, 3H) , 5,22 (s, 2H) , 3,98 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z 334 (M+H)+.
Exemplo 269B: A uma solução agitada de 5-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluoroanilina (100 mg, 0,3 mmoles) do passo anterior e fenil 3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo 42A (96 mg, 0,32 mmoles) em DMF anidro (10 mL), adicionou-se 4- (dimetilamino)piridina (20 mg, 0,16 mmoles) e diisopropiletilamina (80 pL, 0,45 mmoles), e a reação foi aquecida a 70°C durante a noite. A reação foi depois concentrada para um óleo, e purificada por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de etilacetato/diclorometano 3-80%, para obter 1-(5-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluorofenil) -3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia (46,33 mg, rendimento 31%) como um sólido branco. 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 8,57 (s,lH), 8,13 (m, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H), 1,65 (d, J=21 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z (M+H)+ 504.
Exemplo 270
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-(5-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluorofenil)ureia
Exemplo 270A: A uma solução de 5-tert-butilisoxazol-3-amina (35,00 g, 250 mmol) em THF (300 mL), adicionou-se carbonato de potássio (45,61 g, 330 mmol) e fenil cloroformato (43,84 g, 280 mmol) e a solução foi agitada à ta durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtro bem lavado com THF. O filtrado foi concentrado para um sólido e repartido entre solução salina e DCM, depois extraído com 2 porções adicionais de DCM. Os extratos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para um sólido. O sólido resultante foi recristalizado de 10% DCM/éter e hexano. O sólido foi recolhido por filtração para obter fenil 5-tert-butilisoxazol-3-ilcarbamato (50,72 g, rendimento 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1,35 (s, 9H) , 6,43 (s, 1H) , 7,20(m,3H), 7,44 (m, 2H) .
Exemplo 270B: A uma solução de 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluoroanilina (100 mg, 0,3 mmol) em THF (10 mL) , adicionou-se DIEA (58 mg, 0,45 mmol), DMAP (20 mg, 0,16 mmol), e fenil 5-tert-butilisoxazol-3-ilcarbamato (117 mg, 0,32 mmol) e a mistura foi aquecida durante a noite a 70°C. A mistura foi colocada em água e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos foram secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel, eluindo com EtOAc/Hexano (3-80 %). As frações apropriadas foram concentradas para obter 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluorofenil)ureia (37,56 mg, rendimento 25%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,35 (s, 9H) , 4,05 (s, 6H) , 6,09 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) , 8,28 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,50 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z 500 (M+H)+
Exemplo de Referência 271
Preparação de 1-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluorofenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia 1- (5- (6,7-Dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluorofenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia foi obtido seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese 1- (3-tert-butil-l-p-tolil-l H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-carbamato por fenil l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato no Exemplo de Referência 161, e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina por 5-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluoroanilina do Exemplo 269 (0,153 g, 65%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,99 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 6,85 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,58-7, 67 (m, 7H) , 8,18 (t, lH),8,57(s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 587 (M+H)+.
Exemplo de Referência 272
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluorofenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluoroanilina (100 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (140 mg, 0,4 mmol), usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluorofenil) ureia (170 mg, 0,29 mmol, 96%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,15 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H), 8,22 (t,35 1H), 7,61 (t, 1H), 7,58 (s, 1H) , 7,42 -7,34 (m, 5H) , 6,35 (s, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 589 (M + H)+.
Exemplo de Referência 273
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluorofenil)ureia O composto do titulo foi preparado a partir de 3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 153A (100 mg, 0,30 mmol) e 5-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluoroanilina (100 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(l-p-tolil-3- (1- (trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-il)ureia (90 mg, 0,16 mmol, 52%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,16 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,23 (2, 1H) , 7,54 - 7, 43 (m, 8H) , 6,38 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
Exemplo de Referência 274
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 274A Passo 1: Uma mistura de 4,4- dimetil-3-oxopentanonitrilo (2,503 g, 20 mmol) e hidrocloreto de p-tolil-hidrazina (3,173 g, 20 mmol) em EtOH foi aquecida a 90 °C durante 8 horas. A reação foi parada pela adição de água, e extraída com DCM. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados para produzir 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-amina como sólido (4,537 g, 99%). χΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,31 (s, 9H) , 2,36 (s, 3H) , 3,69 (s, 2H) , 5,51 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,44 (d, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 230 (M+H)+.
Exemplo de Referência 274A Passo 2: A uma suspensão de 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-amina (4,53 g, 19,8 mmol) e K2CO3 (4,146 g, 30 mmol em THF (30 mL) foi adicionado fenil cloroformato (4,071 g, 26 mmol). Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi parada pela adição de água e extraída com DCM. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados. O produto cru foi purificado numa coluna de sílica gel, usando a mistura de EtOAc-hexano como eluente, para produzir fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como sólido (5,12 g, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,34 (s, 9H) , 2,43 (s, 3H) , 6,5 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 7,36 (m, 7H) ; LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
Exemplo de Referência 274B: Uma mistura de fenil, 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (0,14 g, 0,4 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 113 (0,119 g, 0,4 mmol) e DMAP (0,025 g) em THF (6 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi parada pela adição de DCM e concentrada. Ao resíduo adicionou-se Et20 para produzir 1- (3-tert-butil-l-p-tolil-l H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) ureia como sólido (0,181 g, 82%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,25 (s, 9H) , 2,37 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ,3,99 (s, 3H) , 6,33 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,32-7,40 (m, 6H), 7,55 (d, 2H), 8,41 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M+H)+.
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3- (3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência 275 1- (3-tert-Butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia foi obtida usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3- (3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo 3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina por 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115 (0,174 g, rendimento 77%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 1,26 (s, 9H) , 2,37 (s, 3H) , 3,99 (s, 6H) , 6,34 (s, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,32-7,44 (m, 8H) , 7,79 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 569 (M+H)+.
Exemplo de Referência 276
Preparação de 1- (3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-l H-pirazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia foi obtida seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo 3-( 6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iloxi)anilina por 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo de Referência 117 (0,196 g, rendimento 82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,25 (s, 9H) , 2,37 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 4,34 (t, 2H),6,33 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,31-7,41 (m, 6H) , 7,56 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) ; LC-MS(ESI) m/z 597 (M+H)+.
Exemplo de Referência 277
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia 1- (3-tert-Butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia foi obtida seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo 3-( 6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina por 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina no Exemplo de Referência 231 (0,153g, rendimento 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,26 (s, 9H) , 2,37 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 4,33 (t, 2H) , 6,34 (s, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 7,25-7,44 (m, 8H) , 7,79 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 9,24 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 613(M+H)+.
Exemplo de Referência 278
Preparação de 1-(3-(2-cianopropan-2-il)fenil)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 278A Passo 1: A uma suspensão arrefecida em gelo de 95% NaH (1,03 g, 43 mmol) em THF seco (15 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2 — (3 — nitrofenil)acetonitrilo (2,2 g, 13,58 mmol) em 5 mL de THF. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. Depois, adicionou-se metiliodeto (6,8 mL, 107 mmol), gota a gota, a 0 °C. Depois da adição estar completa, a mistura de reação foi deixada aquecer para a ta e foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo colocado em EtOAc, lavado com água e solução salina e as fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSCU) e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 5%) para obter 2-metil-2-(3-nitrofenil)propanonitrilo (800 mg, 31%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,85 (s, 6H) , 4,50 (brs, 2H) , 7,74-7,79 (m, 1H), 8,04 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 191 (M + H)+.
Exemplo de Referência 278A Passo 2: A uma suspensão de di-hidrato de cloreto de estanho (II), (3,3 g, 13,1 mmol) em EtOH (25 mL) adicionou-se 2-metil-2-(3- nitrofenil)propanonitrilo (800 mg, 4,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 1 h. Após arrefecimento para a ta, o solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo colocado em DCM, lavado com água e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até pH = 8. Depois de combinar as fases orgânicas, as mesmas foram secas (MgSCh) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 15%) para obter 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanonitrilo (490 mg, 73%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,69 (s, 6H) , 3,75 (brs, 2H) , 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6, 80-6, 83 (m, 2H) , 7,15-7,19 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 161 (M + H) + . Exemplo de Referência 278A Passo 3: A uma solução de 2 — (3 — aminofenil)-2-metilpropanonitrilo (490 mg, 3,06 mmol) carbonato de potássio (552 mg, 4 mmol) em THF anidro (4,2 ml), adicionou-se, gota a gota, fenil cloroformato (0,81 ml, 6,4 mmol) como uma solução em THF (2 ml). A mistura de reação foi agitada à ta durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo colocado em DCM, lavado com água e solução salina e as fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSCh) e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 15%) para obter fenil 3-(2-cianopropan-2-il)fenilcarbamato (828 mg, 96%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,72 (s, 6H) , 7,20-7,28 (m, 4H) , 7,35-7,41 (m, 4H) , 7,65 (s, 1H) ; LC-MS (FSI) m/z 281 (M + H)+.
Exemplo de Referência 278B: A uma solução de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (47 mg, 0,15 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (3 mL) adicionou-se DMAP (18 mg, 0,15 mmol) e fenil 3—(2— cianopropan-2-il)fenilcarbamato (89 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à ta durante 24 h. Concentração em pressão reduzida produziu um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa (coluna de fase reversa de fenil-hexilo Phenomenex). O sólido obtido foi triturado com dietiléter anidro, para obter 1-(3-(2-cianopropan-2-il)fenil)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (14,9mg, 20%) como um sólido. 1HNMR (300MHz, DMSO-dej δ 1,66 (s, 6H) , 3,99 (s, 6H) , 6,92 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,30-7,40 (m, 4H) , 7,57-7, 66 (m, 4H) , 8,56 (s, 1H), 8,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H) +.
Exemplo de Referência 279
Preparação de 1-(3-(2-cianopropan-2-il)fenil)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia A uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B, em THF (3 ml), adicionou-se DMAP (18 mg, 0,15 mmol) e fenil 3-(2-cianopropan-2-il)fenil-carbamato (92 mg, 0,33 mmol) descrito no Exemplo de Referência 278A. A mistura de reação foi agitada à ta durante 24 h. Concentração em pressão reduzida produziu um resíduo, o qual foi triturado com dietiléter anidro, para obter 1- (3- (2-cianopropan-2-il)fenil)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-
iltio) fenil) ureia (64,1 mg, 43%) como um sólido. 1H NMR
(300MHz, DMSO-de) δ 1,67 (s, 6H) , 3,99 (s, 6H) , 7,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H) , 7,53 (d, J=8, 1 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,91 (d, J= 6,6 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 500 (M + H) + .
Exemplo de Referência 280
Preparação_de_1- (3- (2-cianopropan-2-il) fenil) -3- (3- (6- metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 279, uma solução de 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina (103 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo de Referência 117B, em THF (3 mL) foi adicionada a DMAP (18 mg, 0,15 mmol) e fenil 3-(2-cianopropan-2-il)fenilcarbamato (92 mg, 0,33 mmol) descrito no Exemplo 278A, para obter 1-(3-(2-cianopropan-2-il)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi) fenil) ureia (86,6 mg, 55%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,66 (s, 6H) , 3,78 (s, 3H) , 3,98 (s, 4H) , 4,34 (s, 3H) , 6,95 (d, J =7,8 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 5H), 7,58-7, 66 (s, 3H) , 8,54 (s, 1H), 8,90 (d, J= 8,4 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
Exemplo de Referência 281
Preparação_de_1- (3- (2-cianopropan-2-il) fenil) -3- (3- (6- metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 278B, a uma solução de 3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina (102 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo 230A, em THF (3 mL) , adicionou-se DMAP (18 mg, 0,15 mmol) e fenil 3—(2— cianopropan-2-il)fenilcarbamato (92 mg, 0,33 mmol) descrito no Exemplo de Referência 278A, para obter 1- (3- (2-cianopropan-2-il)fenil)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (37,2 mg, 23%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (s, 6H) , 3,76 (s, 3H) , 4,00 (s, 4H) , 4,34 (s, 3H) , 7,11 (d, J = 6
Hz, 1H) , 7,24-7,43 (m, 7H) , 7,66 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,92 (d, J= 9 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 544 (M + H) + .
Exemplo de Referência 282
Preparação_de_1- (3-tert-butil-l- (2,4-dimetilfenil) -1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 282A Passo 1: A uma solução aquecida de hidrocloreto de 2,4-dimetilfenil-hidrazina (1,38 g, 8 mmol) em EtOH/água/1 M NaOH (20 mL/12 mL/8 mL) a 50°C, 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0g, 8 mmol) foi adicionado, e a reação aquecida até completa por LC-MS. A solução foi repartida entre EtOAc e água, e extraída duas vezes. Os extratos foram lavados com solução salina, secos com sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados. Purificação usando cromatografia em silica gel eluindo com um gradiente de EtOAC/hexano (5-20%) produziu 3-tert-butil-l-(2,4-dimetilfenil)-lH-pirazol-5-amina (700 mg, rendimento 36%). XH NMR (300 MHz, DMSO de) δ 1,09 (s, 9H) , 1,98 (s,3H), 2,32 (s, 3H) , 4,76 (s, 2H) , 5,26 (s, 1H) , 7,11 (m, 3H) ; . LC-MS (ESI) m/z 244 (M+H)+.
Exemplo de Referência 282A Passo 2: A uma solução de 3- tert-butil-1-(2,4-dimetilfenil)-lH-pirazol-5-amina (700 mg, 2,9 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se K2CO3 (4,32 mmol) e fenil cloroformato (6,48 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. 0 solvente foi decantado e os sólidos lavados com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas usando cromatografia em sílica gel eluindo com gradiente EtOAC/hexano (5-20%), produziu-se fenil 3-tert-butil-l-(2,4-dimetilfenil)-lH-pirazol-5- ilcarbamato (472 mg, rendimento 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO dõ) δ 1,09 (s, 9H) , 1,98 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 6,26 (s, 1H) , 7,00 (s, 2H) , 7,14 (m, 4H) , 7,37 (m, 2H) , 9,80 (bs, 1H); LC-MS (ESI) m/z 364 (M+H)+
Exemplo de Referência 282B: O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-(2,4-dimetilfenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato do Passo A (120 mg, 0,33 mmol), usando o procedimento do Exemplo de
Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(2,4-dimetilfenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (141 mg, 0,25 mmol, 83%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,15 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,36 (t, 1H) , 7,23-7.11 (m, 4H) , 6,94 (d, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H), 1,26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 567(M + H) + .
Exemplo de Referência 283
Preparação_de_1- (3-tert-butil-l - (2.4-dimetilfenil) -1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina descrito no Exemplo 230A (94 mg, 0,27 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-(2,4-dimetilfenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (120 mg, 0,33 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia (130mg, 0,21 mmol, 77%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-de) δ 9,15 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,43 - 7,38 (m, 2H) , 7,36 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7.25 - 7,16 (m, 4H) , 6,34 (s, 1H) , 4,33 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H), 1,27 (s,9H) ; LC-MS (ESI) m/z 627 (M + H) + .
Exemplo de Referência 284
Preparação_de_1- (3-tert-butil-l- (2,4-dimetilfenil) -1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol) e do carbamato descrito no Exemplo de Referência 282A (120 mg, 0,33 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C para produzir 1-(3-tert-butil-l-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) ureia (152 mg, 0,26 mmol, 87%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,15 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,43-7,38 (m, 2H) , 7,34 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,26-7,16 (m, 4H) , 6,33 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,37
(s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H) + .
Exemplo de Referência 285
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-(2,4-dimetilfenil)-lH-pirazol-5- ilcarbamato (115 mg, 0,33 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) ureia (164 mg, 0,30 mmol, 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,24 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,44 - 7,28 (m, 5H) , 7,23 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H),1,26 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Exemplo de Referência 286
Preparação de 2-(3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3 - ( 6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência 286A Passo 1: Seguiu-se o procedimento descrito no Exemplo de Referência 282A Passo 1 para obter l-p-tolil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-pirazol-5-amina, substituindo m-tolil-hidrazina por hidrocloreto de 2,4-dimetilfenil-hidrazina, para obter 3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-amina (903 mg, rendimento 58%). LC-MS (ESI) m/z 230 (M+H)+.
Exemplo de Referência 286A Passo 2: Fenil 3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato foi obtido usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 282A Passo 2, usando 3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-amina do passo anterior (650 mg, rendimento 47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1,30 (s, 9H) , 2,39 (s, 3H) , 6,35 (s, 1H) , 7,10 (bs, 2H) , 7,23 (m, 2H), 7,42 (m, 5H), 10,0 (bs, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
Exemplo de Referência 286B: O composto do titulo foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato do Passo anterior (115 mg, 0,33 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il) - 3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (145 mg, 0,26 mmol, 85%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,25 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,45 (s, 1 H) , 7,80 (s, 1H) , 7,48 - 7,16 (m, 9H) , 6,36 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,38 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
Exemplo de Referência 287
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,27 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (115 mg, 0,33 mmol) usando o procedimento do Exemplo 115C, para produzir o composto do título (145 mg, 0,24 mmol, 88%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,25 (s, 1H), 8,67 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,48 - 7,21 (m, 9H) , 6,37 (s, 1H) , 4,32 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,36 (s,3H), 2,38 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 613 (M + H)+.
Exemplo de Referência 288
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3- (3-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)ureia
Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 298A, substituindo 3-amino-4-clorofenol por 3-amino-2-metilfenol, e precipitando o composto a partir de água, depois de recolher por filtração e secagem, 3-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-iloxi)-2-metilanilina foi isolada com rendimento de 88%. 1H NMR (300 MHz, DMSO dõ) δ 1,79 (s, 3H) , 3,96 (s,6H), 6,36 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 312 (M+H)+ O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilanilina (93 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (105 mg, 0,3 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)ureia (134 mg, 0,24 mmol, 79%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,75 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,47 - 7,32 (m, 5H) , 7,25 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,36 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H) +.
Exemplo de Referência 289
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de fenil 3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (100 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazoilin-4-iloxi)-2-metilanilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)ureia (106 mg, 0,19 mmol, 64%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,80 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,59 - 7,51 (m, 5H) , 7,39 (br s, 2H) , 7,24 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,39
(s, 1H) , 4,02 (s, 6H) , 1,96 (s, 3H),1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)ureia
Exemplo 290
Seguindo o procedimento do Exemplo 270B, substituindo a anilina por 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-
metilanilina, e depois de cromatografia em sílica gel, 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)ureia foi isolado com rendimento de 22%. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,35 (s, 9H) , 2,22 (S, 3H) , 4,05 (s, 6H) , 6,08 (s, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z 478 (M+H)+
Exemplo de Referência 291
Preparação_de_1- (3 - (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2- metilfenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia 1-(3-(6,7-Dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)-3-(1-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia foi obtido seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil l-fenil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato no Exemplo de Referência 161, e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina por 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilanilina (0, 040 g, 18%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,93 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 6,89 (s, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 7,26 (t, 1H) , 7,40 (s,lH), 7,56-7, 68 (m, 7H) , 8,51 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 565 (M+H)+.
Exemplo 292
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)-3 - (5-(2 — fluoropropan-2-il)-isoxazol-3-il)ureia 0 composto do título foi feito seguindo o procedimento para o Exemplo 290B, mas substituindo o carbamato por fenil 5-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato. Depois de purificação usando cromatografia em sílica gel, 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)-3-(5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia foi isolado com rendimento de 21%. 1H NMR (300 MHz, DMSO dõ) δ 1,71 (d, 6H) , 2,00 (s, 3H) , 4,00 (s, 6H) , 6,16 (s, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,75 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,61 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z 4 82(M+H) + .
Exemplo 293
Preparação_de_1- (3 - (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) - 4- fluorofenil)-3 - (3 - (2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia
Uma mistura de 4-clorofenil 3-(2 — fluoropropan-2- il)isoxazol-5-ilcarbamato (preparado tal como descrito no Exemplo 257A) (170 mg, 0,571 mmol), 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluoroanilina (preparado como descrito no Exemplo 266A Passos 1 e 2) (150 mg, 0,475 mmol) e N,N-4-(dimetilamino)piridina (10 mg, 0,082 mmol) em THF (5 mL) foi agitada à ta durante 15 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para produzir o produto cru. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de 20% metilacetato em hexanos para 100% etilacetato) produziu 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorofenil)-3-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia (147 mg, 64%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,44 (brs, 1H) , 9,08 (brs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,35-7,42 (m, 3H) , 6,14 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,67 (d, J=21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z486 (M+H)+.
Exemplo 294
Preparação_de_1- (5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi-4-fluorofenil)ureia
Uma mistura de fenil 5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato (preparado como descrito no
Exemplo 162A Passos 1 e 2) (169 mg, 0,571 mmol), 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluoroanilina (preparado como descrito no Exemplo 265A Passos 1 a 3) (150 mg, 0,475 mmol) e N,N-4-(dimetilamino)piridina (lOmg, 0,082 mmol) em THF (5 mL) , foi agitada à ta durante 15 h. Fenil 5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato adicional (75 mg, 0,238 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais 19 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para produzir o produto cru. Purificação via cromatografia flash em silica gel flash (eluindo com um gradiente de 20% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato) produziu 1-(5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorof enil) ureia (147 mg, 60%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,73 (brs, 1H) , 8,99 (brs, 1 H) , 7,71 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,31- 7,42 (m, 3H) , 6,76 (s, 1H) , 4,63 (d, J = 48 Hz, 4H) , 4,01 (s, 6H) , 1,32 (s,3H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M+H)+.
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3- (3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)ureia
Exemplo de Referência 295
Uma mistura de fenil 3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (preparada como descrito no Exemplo de Referência 153A) (239 mg, 0,71 mmol), 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluoroanilina (preparado como descrito no Example 265A Passos 1 a 3) (150 mg, 0,475 mmol) e N,N-4-(dimetilamino)piridina (10 mg, 0,082 mmol) em THF (5 mL) , foi agitada à ta durante 15 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para produzir o produto cru. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de 20% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato) produziu 1- (3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorof enil) ureia (167 mg, 63%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,07 (brs, 1H) , 8,85 (brs, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,07 (m, 1H) , 7,39-7,58 (m, 7H) , 7,23 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 557 (M+H)+.
Exemplo 296
Preparação_de_1- (3 - (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2- fluorofenil)-3 - (3 - (2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia
Uma mistura de 4-clorofenil 3-(2-fluoropropan-2- il)isoxazol-5-ilcarbamato (preparada como descrito no
Exemplo 257A) (213 mg, 0,714 mmol), 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluoroanilina (preparada como descrito no Exemplo 265A Passos 1 a 3) (150 mg, 0,475 mmol) e N,Λ/-4-(dimetilamino) piridina (10 mg, 0,082 mmol) em THF (5 mL), foi agitada à ta durante 15 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para produzir o produto cru. Purificação por cromatografia flash em silica gel (eluindo com um gradiente de 20% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato), produziu 1-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3- (3- (2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia (147 mg, 64%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,55 (brs, 1H) , 8,89 (brs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H), 4,00 (s, 6H), 1,69 (d, J= 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
Exemplo 297
Preparação_de_1- (5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il)-3-(3-(6,7 dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)ureia
Uma mistura de fenil 5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato (preparada como descrito no
Exemplo 162A Passos 1 e 2) (211 mg, 0,714 mmol), 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluoroanilina (preparado como descrito no Exemplo 265A Passos 1 a 3) (150 mg, 0,475 mmol) e N,N-4-(dimetilamino)piridina (lOmg, 0,082 mmol) em THF (5 mL), foi agitada à ta durante 36 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, para produzir o produto cru. Purificação por cromatografia flash em silica gel (eluindo com um gradiente de 20% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato), produziu 1-(5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-3-(3-(6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)ureia (104 mg, 42%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (brs, 1H) , 8,87(brs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,08 (m, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 4,66 (d, J= 47 Hz, 4H) , 4,01 (s, 6H) , 1,34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M+H)+.
Exemplo de Referência 298
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(2-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 298A: Uma solução de 3-amino-4- clorofenol (1,00 g, 7,0 mmol) e carbonato de césio (3,38 g, 10,4 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 80°C durante 1 h. A cloroquinazolina (1,61 g, 7,2 mmol) foi adicionada e a mistura aquecida por mais uma hora. A mistura foi colocada em água (300 mL) e extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/hexano (30-70%); o pico principal foi recolhido e triturado com DCM para obter 2-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 3,96 (s, 6H) , 5,55 (s, 2H) , 6,45 (t, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 332 (M+H)+.
Exemplo de Referência 298B: O composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (100 mg, 0,3 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (140 mg, 0,4 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(2-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (80 mg, 0,14 mmol, 46%). NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,27 (s, 1H) , 8,82s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,57 - 7,54 (m, 2H) , 7,40 - 7,33 (m, 5H) , 7,03 (dd, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 4,00
(s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 587 (M + H)+.
Exemplo 299
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(2-cloro-5- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Seguindo o procedimento para o Exemplo 270B, mas substituindo a anilina por 2-cloro-5-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina, foi obtido 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(2-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (rendimento 19%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,35 (s, 9H) , 4,05 (s, 6H), 6,08 (s, 1 H), 7,00 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,22 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z 498 (M+H)+
Exemplo de Referência 300
Preparação_de_1- (2-cloro-5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) -3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, mas substituindo fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato do Exemplo de Referência 161, e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina por 2-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (0,075 g, 32%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 6,86 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,56-7, 63 (m, 7H) , 8,09 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 585 (M+H)+.
Exemplo de Referência 301
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3- (2-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (100 mg, 0,30 mmol) e 2-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (100 mg, 0,30 mmol), usando o procedimento do Exemplo 115C para produzir 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3- (2- cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (34 mg, 0,06 mmol, 20%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,33 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,57 - 7, 52 (m, 6H) , 7,44 - 7,40 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H), 1,24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M)+.
Exemplo 302
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(2-metil-l-morfolinopropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia
Exemplo 302A Passo 1: A uma solução agitada de fenil 5 —(1 — hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato (preparado como descrito no Exemplo 131A Passos 1 a 4) (250 mg, 0,91 mmol) e piridina (0,15 mL, 1,81 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0 °C, adicionou-se gota a gota, cloreto de 4-nitrofenilsulf onil (245 mg, 1,08 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura de reação foi aquecida a 35 °C e agitada durante mais 15 h. Concentração em pressão reduzida produziu o produto cru, o qual foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 20% etilacetato em éter de petróleo) para obter 2-metil-2- (3-(fenoxicarbonilamino)isoxazol-5-il)propil 4- nitrobenzenossulf onato (250 mg, 60%) como um sólido amarelo. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,36-8,39 (m, 2H) , 8,01- 8,03 (m, 2H) , 7,88 (m, 1H) , 7,43-7,45 (m, 2H) , 7,21-7,31 (m, 3H) , 6,54 (s, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) .
Exemplo 302A Passo 2: Uma mistura agitada de 2-metil-2-(3-(fenoxicarbonilamino)isoxazol-5-il)propil 4-nitroben- zenossulfonato (130 mg, 0,22 mmol), óxido de magnésio (45 mg, 0,87 mmol), 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) , foi agitada a 60 °C durante 5 h. A mistura de reação foi arrefecida para ta e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para produzir o produto cru. Purificação por recristalização de uma mistura 1:1 mistura de dietiléter e hexano, produziu 2-(3-aminoisoxazol-5-il)- 2-metilpropil 4-nitrobenzenossulfonato (66 mg, 69%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,38-8,40 (m, 2H) , 7, 99-8, 00 (m, 2H) , 5,55 (s, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 1,32 (s, 6H).
Exemplo 302A Passo 3: Seis lotes equivalentes de uma mistura agitada de 2-(3-aminoisoxazol-5-il)-2-metilpropil 4-nitrobenzenossulfonato (50 mg, 0,15 mmol), morfolina (0,016 mL, 0,179 mmol), DBU (0,027 mL, 0,179 mmol) e acetonitrilo (0,75 mL) foram aquecidos num reator de microondas a 140°C durante 2,5 h. Depois de arrefecer para a ta, as reações foram combinadas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre clorofórmio e solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina. A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em pressão reduzida para produzir o produto cru. Purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 100% clorofórmio para 5% metanol em clorofórmio) produziu 5- (2-metil-l-morfolinopropan-2-il)isoxazol-3-amina (20 mg, 10%) como um sólido.
Exemplo 302A Passo 4: A uma mistura agitada de 5-(2-metil-1-morfolinopropan-2-il)isoxazol-3-amina (20 mg, 0,010 mmol) e carbonato de potássio (25 mg, 0,181 mmol) em THF (6 mL) a 0°C, adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,010 mL, 0,08 mmol). A mistura de reação foi aquecida à ta e agitada durante mais 15 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com carbonato de sódio aquoso saturado, depois solução salina, e concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e seco em sulfato de sódio e depois filtrado. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para produzir o produto cru. Purificação por recristalização de uma mistura de dietiléter e hexanos, produziu fenil 5-(2-metil-l-morfolinopropan-2-il)isoxazol- 3-ilcarbamato (22mg), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
Exemplo 302B: Uma solução agitada de fenil 5-(2-metil-l- morfolinopropan-2-il)isoxazol-3-ilcarbamato (22 mg), N,N-diisopropiletilamina (12 mg, 0,093 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (preparado como descrito no Exemplo 113A) (15 mg, 0,051 mmol) em THF (0,5 mL), foi aquecida a 60°C durante 15 h. A mistura de reação foi arrefecida para ta e repartida entre carbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. A camada orgânica foi separada e concentrada em pressão reduzida para produzir o produto cru. Purificação por TLC preparativa produziu 1— (3 — (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(2-metil-l-morfolinopropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia (5 mg, 1% ao longo de três passos) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,35 (brs, 1H) , 8,65 (brs, 2H) , 7,66 (s,lH), 7,57 (s, 1H) , 7,29-7,41 (m, 3H) , 7,01 (m, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 4,09 (s, 6H), 3,63-3,66 (m, 4H), 2,40-2,70 (m, 6H),1,32 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 549 (M+H)+.
Exemplo de Referência 303
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 303A Passo 1: 3-Bromo-4-metil- piridina (1,0 g, 5,81 mmol) em 5 mL de tolueno seco foi tratado com benzofenona hidrazona (1,25 g, 6,39 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (335 mg, 0,58 mmol), e tert-butóxido (840 mg, 8,72 mmol) . A mistura foi desgaseifiçada com árgon durante 15 minutos. Adicionou-se Pd(II)(OAc)2 (130 mg, 0,58 mmol) e agitou-se a 90°C durante 14 horas. Extraiu-se usando EtOAc/fhO (3X 200 mL EtOAc, IX 100 mL H2O, IX 100 mL solução salina) . Secou-se usando Na2S04 e depois purificou-se por cromatografia flash (sílica, 10-50% EtOAc/Hexano) para obter 3-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-4-metilpiridina (1,00 g, 3,48 mmol, 60%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,79 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7, 67 - 7,52 (m, 6H) , 7,45 - 7,36 (m, 5H) , 7,06 (d, 1H), 1,91 (S, 3H); LC-MS (ESI) rn/z 488 (M + H)+.
Exemplo de Referência 303A Passo 2: 3—(2—
(Difenilmetileno)hidrazinil)-4-metilpiridina (1,3 g, 4,52 mmol) em 3 mL de THF foi tratada com 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (850 mg, 6,79 mmol) e 6N HC1 (3,8 mL, 22,6 mmol). Agitou-se a mistura a 50°C durante 24 horas. Extraiu-se usando EtOAc/(sat.)NaHCCh (3X 100 mL (sat.)NaHC03, IX 100 mL solução salina). Secou-se usando MgS04 e depois purificou-se por cromatografia flash (sílica, 5-100% EtOAc/Hexano) para obter 3-tert-butil-l- (4-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (844 mg, 3,67 mmol, 81%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,46 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 5,32 (s, 1H) , 5,03 (br s, 2H) , 2,08 (s, 3H), 1,20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 23 (M + H)+.
Exemplo de Referência 303A Passo 3: 3-tert-Butil-l-(4- metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (844 mg, 3,66 mmol) foi tratada com fenil cloroformato (1,90 mL, 15,0 mmol) de acordo com o procedimento no Exemplo 118A, para obter fenil 3-tert-butil-l-(4-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,09 g, 3,11 mmol, 85%). 1H NMR (300 MHz,DMSO-dõ) δ 10,09 (br s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,43 (s, 1 H) , 7,44 (d, 1H) , 7,39 - 7,34 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 6,98 (br s,2H), 6,35 (s, 1H) , 2,09 (s, 1H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+.
Exemplo de Referência 303B: 3-tert-Butil-l-(4-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (105 mg, 0,30 mmol) foi tratado com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,30 mmol) (preparada como no Exemplo 113A) usando ο procedimento do Exemplo 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l- (4-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il) - 3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (145 mg, 0,26 mmol, 87%). !h NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,02 (s, 1H) , 8,58 - 8,51 (m, 3H) , 8,38 (s, 1H) , 7,54 - 7,47 (m, 3H) , 7,38 - 7, 32 (m, 2H) , 7,12 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 2,06 (s, 3H) , 1,24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H) + .
Exemplo de Referência 304
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3- (perfluoroetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il) ureia
Exemplo de Referência 304A Passo 1: Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (15, 6 g de uma dispersão 60% em óleo mineral, 0,39 mol) em THF (100 mL) foi aquecida a 50 °C. A isto adicionou-se uma mistura de etil 2,2,3,3,3- pentafluoropropanoato (25 g, 0,13 mol) e acetonitrilo seco (5,3 g, 0,13 mol), gota a gota, e a suspensão incolor resultante foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Depois de arrefecer para a ta, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o residuo colocado em água (100 mL) e extraído com dietiléter (100 mL) . A camada aquosa foi separada, acidificada para pH 2 com HC1 aquoso 2 M e extraída com dietiléter (2 x 200 mL). As camadas de dietiléter foram secas em sulfato de magnésio, depois concentradas em pressão reduzida, para obter 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanonitrilo, um óleo laranja (17 g) , o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. Exemplo de Referência 304A Passo 2: Uma mistura agitada de 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanonitrilo (500 mg, 2,66 mmol) e hidrocloreto de fenil-hidrazina (386 mg, 2,66 mmol) nem etanol (5 mL) , foi aquecida a 90 °C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de 100% éter de petróleo para 10% etilacetato em éter de petróleo) para obter 3-(perfluoroetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (320 mg, 43%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,51-7,60 (m,4H), 7,45 (m, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 3,96 (brs, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
Exemplo de Referência 304A Passo 3: A uma mistura agitada de 3-(perfluoroetil)-1-fenil-l H-pirazol-5-amina (300 mg, 1,08 mmol) e carbonato de potássio (223 mg, 1,62 mmol) em THF (3 mL) à ta, adicionou-se uma solução de fenil cloroformato (169 mg, 1,08 mmol) em THF (2 mL) , gota a gota. Depois de agitar durante mais 15 h à ta, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado em pressão reduzida para produzir um óleo. Purificação por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de 100% éter de petróleo para 5% metil acetato em éter de petróleo produziu fenil 3-(perfluoroetil)-1-fenil-l H-pirazol-5-ilcarbamato (360 mg, 84%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,55-7,62 (m, 5H) , 7,39-7,43 (m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 6,91 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
Exemplo de Referência 304B: Uma mistura agitada de fenil 3-(perfluoroetil)-1-fenil-l H-pirazol-5-ilcarbamato (199 mg, 0,50 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (preparada como descrito no Exemplo 113A) (100 mg, 0,34 mmol) , N,i\T-dietilisopropilamina (88 mg, 0,68 mmol) em THF (1 mL) , foi aquecida a 60 °C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a mistura de reação foi repartida entre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio e concentrada em pressão reduzida para obter o produto cru. Purificação via HPLC preparativa produziu 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)-3-(3-(perfluoroetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia (80 mg, 39%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9,35 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,55-7,61 (m, 7H) , 7,36-7,40 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 6,95
(m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 601 (M+H)+.
Exemplo de Referência 305
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 305A Passo 1: 3-Bromo-2-metil- piridina (1,0 g, 5,80 mmol) em 15 mL de tolueno seco foi tratado com hidrazina de benzofenona (1,25 g, 6,39 mmol), 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (170 mg, 0,29 mmol), tert-butóxido de sódio (835 mg, 8,70 mmol), e Pd(II) (OAc) 2 (67 mg, 0,30 mmol) . Aqueceu-se a 120°C no microondas durante 5 minutos. Extraiu-se usando EtOAC/tRO (3X 100 mL EtOAc, IX lOOmL H2O, IX 100 mL solução salina). Secou-se usando Na2S04 e depois purificou-se por cromatografia flash (sílica, 10-50% EtOAc/Hexano) para obter 3-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-2-metilpiridina (1,25g, 4,35 mmol, 75%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,95 (d, 1H),7,85 (d, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 6H), 7,45 - 7,34 (m, 5H) , 7,20 (d, 1H), 2,07 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 288 (M + H) +.
Exemplo de Referência 305A Passo 2: 3—(2— (difenilmetileno)hidrazinil)-2-metilpiridina (1,25 g, 4,35 mmol) foi tratada com 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (810 mg, 6,50 mmol) e HC1 6N (3,6 mL, 22,0 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 303A Passo 2. Purificação por cromatografia flash (sílica, 0-10% MeOH/DCM) produziu 3-tert-butil-l-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (679 mg, 2,95 mmol, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,48 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 5,31
(s, 1H), 5,00 (br s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 231 (M + H)+.
Exemplo de Referência 305A Passo 3: Seguindo o procedimento no Exemplo 118A, 3-tert-butil-l-(2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (679 mg, 2,94 mmol) foi tratado com fenil cloroformato (1,50 mL, 12,0 mmol) para obter fenil 3-tert-butil-l- (2-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (722 mg, 2,06 mmol, 70%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,24 (brs, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,68 (brs, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 7,04(br s, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 2,36 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+.
Exemplo de Referência 305B: Fenil 3-tert-butil-l-(2- metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (105 mg, 0,3 mmol) foi tratado com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)anilina (89 mg, 0,30 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 113A) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para obter 1- (3-tert-butil-l-(2-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7— dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (33 mg, 0,06 mmol, 20%). XH NMR (300 MHz,DMSO-de) δ 8,99 (s, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,54 (s, 2H) , 7,45 - 7,32 (m, 3H),7,12 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) 1,25 (s,9H),; LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H) + .
Exemplo de Referência 306
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(l-fenil-3-(1, 1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-il) ureia
Exemplo de Referência 306A: A uma solução de l-fenil-3- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-lH-pirazol-5-amina (590 mg, 2,2 mmol) e carbonato de potássio (304 mg, 2,85 mmol) em DCM anidro (5,2 mL) , adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,30 mL, 2,4 mmol) como uma solução em DCM (2,5 mL) . A mistura de reação foi agitada à ta durante a noite, depois filtrada e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 35%) para obter fenil l-fenil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (748 mg, 87%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,60 (s, 6H) , 6,65 (brs, 1 H) , 7,02-7,55 (m, 11H);LC-MS (ESI) m/z 390 (M + H)+.
Exemplo de Referência 306B: A uma solução de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparado como descrito no Exemplo 113A, em THF (3,3 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil l-fenil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (104 mg, 0,3 mmol) descrito no passo anterior. A mistura de reação foi agitada à ta durante a noite, depois concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 25-100%) e triturado em dietiléter para obter 1-(3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(1- fenil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-lH-pirazol-5-il)ureia (103 mg, 62%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,56 (s, 6H) , 4,02 (s, 6H) , 6,55 (s, 1H) , 6,94 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,34-7,57 (m, 9H) , 8,55-8,59 (m, 2H) , 9,28 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 593 (M + H) + .
Exemplo de Referência 307
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3-(l-fenil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-il) ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo 306B, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo 115B, em THF (3 mL), adicionou-se DMAP (23 mg, 0,18 mmol) e fenil 1-fenil-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (117 mg, 0,3 mmol) descrito no Exemplo 306A, para obter 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(l-fenil-3-(1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-lH-pirazol-5-il)ureia (109 mg, 60%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,57 (s, 6H) , 4,04 (s, 6H) , 6,55 (s,lH), 7,25 (d, J= 6 Hz, 1H) , 7,33-7,49 (m, 5H) , 7,55-7, 60 (m, 4H) , 7,80 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,29 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
Exemplo de Referência 308
Preparação de 1-(3-(2-cianopropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il) - 3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 308A Passo 1: A uma solução de 2,2-dimetil-3-oxopentanodinitrilo (500 mg, 3,7 mmol) preparada como descrito no Exemplo 125A Passo 1, em EtOH anidro (33 ml), adicionou-se hidrocloreto de fenil-hidrazina (763 mg, 3,7 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 2 h. 0 solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo colocado em EtOAc, lavado com água e solução salina e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSCb) e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 1:1) para obter 2-(5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-2- metilpropanonitrilo (451 mg, 54%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,76 (s, 6H) , 3,84 (brs, 2H) , 5,69 (s, 1H) , 7,26-7,57 (m, 5H) ; LC-MS (ESI) m/z 227 (M + H) + .
Exemplo de Referência 308A Passo 2: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 2-(5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrilo (451 mg, 2 mmol) e carbonato de potássio (359 mg, 2,6 mmol) em DCM anidro (4 ml), adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,28 ml, 2,2 mmol) como uma solução em DCM (2 ml), para obter fenil 3-(2-cianopropan-2-il)-1-fenil-l H-pirazol-5-ilcarbamato (527 mg, 76 %) . 1H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 1,74 (s, 6H) , 6,66 (s, 1H) , 7,05-7, 60 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z 347 (M + H) + .
Exemplo de Referência 308B: Usando o procedimento descrito do Exemplo 306B, a uma solução de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (3,3 ml), adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3 — (2 — cianopropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (104 mg, 0,3 mmol) descrito no Passo anterior, para obter 1-(3-(2-cianopropan-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (77,6 mg, 42%) como um sólido. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,72 (s, 6H) , 3,99 (s,6H), 6,57 (s, 1H) , 6,94 (d, J=6 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 6,6 Hz, 1H) , 7,17-7,20 (m, 2H) , 7,35-7,56 (m, 7H) , 8,56
(s,1H), 8,64 (s, 1H), 9,28 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 550 (M + H) + .
Preparação de 1-(3-(2-cianopropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol- 5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência 309
Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306B, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo 115B, em THF (3,3 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-(2-cianopropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (104 mg, 0,3 mmol) descrito no Exemplo 308A, para obter 1-(3-(2-cianopropan-2-il)-1-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) ureia (68, 87 mg, 40%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,74 (s, 6H) , 4,04 (s, 6H) , 6,58 (s, 1H) , 7,2 6-7, 8 6 (m, 10H), 8, 63-8, 69 (m, 2H) , 9,28 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
Exemplo de Referência 310
Preparação de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia A uma solução agitada de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-hidroxifenil)ureia (preparada como descrito no Exemplo IA) (80 mg, 0,291 mmol) em DMF anidro desgaseifiçado (2 mL) a ta e numa atmosfera de árgon, adicionou-se tert-butóxido de potássio (65 mg, 0,581 mmol) . A mistura de reação foi agitada á ta durante mais 2 h. Uma solução de 2,4-dicloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (75 mg, 0,291 mmol) em DMF anidro (1 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à ta durante mais 15 h. A mistura de reação foi repartida entre uma mistura de etilacetato (20 mL) e solução salina (20 mL) , e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi novamente extraída com etilacetato (1 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio. Concentração em pressão reduzida produziu o produto cru, o qual foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluindo com um gradiente de 25% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato) , para obter 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (46 mg, 32%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 9,60 (brs, 1H) , 9,03 (brs, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,39-7,46(m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); LC- MS (ESI) m/z 498 (M + H)+.
Exemplo de Referência 311
Preparação de 1-(3-(1,1-difluoroetil)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 311A Passo 1: Hidrocloreto de 3- hidrazinopiridina (435 mg, 3,0 mmol) foi tratado com 4,4-difluoro-3-oxopentanonitrilo (400 mg, 3,0 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 152A Passo 1) de acordo com o procedimento do Exemplo 161A Passo 3, para obter 3-(1,1-difluoroetil)-1-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (62 mg, 0,27 mmol, 9%). ΧΗ NMR (300 MHz, MeOD) δ 8,86 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 1,92 (t,3H) ; LC-MS (ESI) m/z 225 (M + H) + .
Exemplo de Referência 311A Passo 2: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 118A, 3-(1,1-difluoroetil)-1- (piridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (60 mg, 0,27 mmol) foi tratado com fenil cloroformato (0,13 mL, 1,07 mmol), para produzir fenil 3-(1,1-difluoroetil)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-ilcarbamato (27 mg, 0, 078 mmol, 30%) . 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,44 - 7,12 (m, 5H), 4,87 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 345 (M + H)+.
Exemplo de Referência 311B: Seguindo o procedimento do
Exemplo de Referência 115C, fenil 3-(1, 1-difluoroetil)-1-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (27 mg, 0,078 mmol) foi tratado com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (26 mg, 0,086 mmol) (preparada como descrito no Exemplo 113A), para obter 1-(3-(1,1-difluoroetil)-1-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (27 mg, 0,049 mmol, 63%). 1H NMR (300MHz, DMSO-de) δ 9,23 (s, 1H) , 8,82 - 8,78 (m, 2H) , 8,70 (d, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,65 - 7,61 (m, 2H),7,54 - 7,51 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 2,00 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 548 (M + H) + .
Exemplo de Referência 312
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 312A Passo 1: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 308A Passo 1, a uma solução de 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (782 mg, 6,25 mmol) em EtOH anidro (30 ml), adicionou-se 5-hidrazinil-2-metilpiridina (1 g, 8,12 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/EtOAc 10-50%) para obter 3-tert-butil-l-(6-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (95 mg, 7%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,34 (s, 9H), 2,59 (s, 3H) , 3,67 (brs, 2H) , 5,56 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,81 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 231 (M + H)+.
Exemplo de Referência 312A Passo 2: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-tert-butil-1-(6-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (95 mg, 0,41 mmol) e carbonato de potássio (75 mg, 0,54 mmol) em DCM anidro (1,5 mL) , adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,16 mL, 1,24 mmol) como uma solução em DCM (1 mL) . O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/EtOAc 7-60%), para obter fenil 3-tert-butil-1-(6-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (61 mg, 42%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,34 (s, 9H) , 2,63 (s, 3H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,91-6,93 (m, 3H) , 7,12 (s, 1H) , 7,21-7,40 (m, 2H) , 7,78 (d, J = 8
Hz, 1H) , 8,68 (d, J = 2 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H) +.
Exemplo de Referência 312B: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306B, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (54 mg, 0,18 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (2 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-tert-butil-1-(6-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (62 mg, 0,18 mmol), descrito no passo anterior, para obter l—(3— tert-butil-1-(6-metilpiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (59 mg, 60%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H) , 2,53 (s, 3H) , 3,98 (s, 6H) , 6,37 (s, 1H) , 6,92 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m,3H), 7,54- 7,55 (m, 2H) , 7,83 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,61 (d, J=3Hz, 1H), 9,18 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)+.
Exemplo de Referência 313
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(2-oxo-l,2-dihidropiridin- 4-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 313A Passo 1: A uma solução de hidrazina (8 mL) em DME (40 mL) adicionou-se dihidroxipiridina (2,00 g, 18 mmol) e a reação foi aquecida em refluxo durante a noite. A solução foi arrefecida para a ta, e os sólidos removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante cristalizado de ETOH quente, para obter 4-hidrazinilpiridin-2(1H)-ona (1,75 g, 78% rendimento). LC-MS (ESI) m/z 126 (M+H)+.
Exemplo de Referência 313A Passo 2: Seguindo o procedimento do Exemplo 282A Passo 1,4-hidrazinilpiridin-2(1H)-ona foi aquecido a 80°C durante a noite com 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrilo. A mistura de reação foi concentrada, triturada com DCM, e purificada usando cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (2-10%), para obter 4-(5-amino-3-tert-butil-lH-pirazol-l-il) piridin-2(lH)-ona (307 mg, rendimento 33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO dõ) δ 1,18 (s, 9H) , 5,43 (s, 1H) , 5,47 (s, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 6,66 (m, 1H) , 7,37 (d, 1H) , ll,40(s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 233 (M+H) + .
Exemplo de Referência 313A Passo 3: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 282A Passo 2, substituindo 4- (5-amino-3-tert-butil-lH-pirazol-l-il)piridin-2(1H)-ona por 3-tert-butil-1-(2,4-dimetilfenil)-lH-pirazol-5-amina e reagindo com fenil cloroformato. Purificou-se usando cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAC/hexano (12-100%), para obter fenil 3-tert-butil-l-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (100 mg, rendimento 21%). 1H NMR (300 MHz, DMSO dg) δ 1,30 (s, 9H), 5,50 (s, 1H) , 5,72 (s, 2H) , 7,41 (m, 4H) , 7,52 (m, 3H) , 7,74 (s,1H), 8,45 (d, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 353 (M+H) + .
Exemplo de Referência 313B: O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) anilina (75 mg, 0,25 mmol) e do carbamato do passo anterior (100 mg, 0,28 mmol), usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-1-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)-lH-pirazol-5-il)-3- (3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (107 mg, 0,20 mmol, 79%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,64 (brs, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,65 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,42 - 7,35 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H), 6,57 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 556 (M + H)+.
Exemplo de Referência 314
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(1-(5-fluoropiridin-3-il)-3-isopropil-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 314A Passo 1: A tolueno seco desgaseifiçado (35 mL), adicionou-se 5-bromo-5- fluoropiridina (2,29g, 13 mmol), benzofenona hidrazida (2,80 g, 14,3 mmol), tert-butóxido de sódio (l,90g, 19,8 mmol), acetato de paládio (292 mg, 1,3 mmol), e 4,5-bis(difenilfosphino)-9,9-dimetilxanteno (752 mg, 1,3 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 85°C durante a noite. A mistura foi arrefecida para a ta e repartida entre EtOAc/água e extraída duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com solução salina e secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em sílica gel, eluindo com 12-100% EtOAc/hexanos para obter 3- (2- (difenilmetileno)hidrazinil)-5-fluoropiridina (3,28 g, rendimento 86%). 1H NMR (300 MHz, DMSO dõ) δ 7,34 (m, 5H), 7,54 (m, 3H) , 7,63 (m, 3H) , 7,94 (m, 1H) , 8,40 (m, 1H) , 9,38 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 292 (M+H)+.
Exemplo de Referência 314A Passo 2: A uma solução de 4- metil-3-oxopentanonitrilo (333 mg, 3 mmol) e 3-(2-(difenil-metileno)hidrazinil)-5-fluoropiridina (580 mg, 2 mmol) em THF (10 mL) , adicionou-se HC1 6 M (1,8 mL) e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. A solução foi depois arrefecida para a ta, concentrada e repartida entre DCM e água, a camada aquosa foi decantada, e as camadas orgânicas foram concentradas. O residuo foi purificado usando cromatografia em silica gel, eluindo com
EtOAc/hexano (12-100%) seguido por um fluxo de MeOH/DCM (10%), para eluir 1-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-isopropil-lH-pirazol-5-amina. LC-MS (ESI) m/z 221 (M+H)+.
Exemplo de Referência 314A Passo 3: Seguindo o procedimento do Exemplo 282A Passo 2, 1-(5-fluoropiridin-3-il)-3- isopropil-lH-pirazol-5-amina foi tratado com fenil cloroformato. A purificação usando cromatografia em silica gel, eluindo com MeOH/DCM (0-10%) produziu fenil l—(5— fluoropiridin-3-il)-3-isopropil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (235 mg, rendimento 35%) para os passos B e C. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1,25 (s, 6H) , 2,93 (m, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 7,15 (bs, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,42 (m, 3H) , 8,00 (m, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H), 10,32 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 341 (M+H)+.
Exemplo de Referência 314B: O composto do titulo foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) anilina (75 mg, 0,25 mmol) e do carbamato do passo anterior (102 mg, 0,3 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(1-(5-fluoropiridin-3-il)-3-isopropil-lH-pirazol-5-il)ureia (121 mg, 0,22 mmol, 89%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,22 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,00 (t, 1H) , 7,97 (t, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,37 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,90 (septet, 1H) , 1,22 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 544(M + H)+.
Exemplo de Referência 315
Preparação de 1-(3-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 315A Passo 1: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 282A Passo 1, substituindo p-metoxifenil-hidrazina por hidrocloreto de 2,4-dimetilfenil-hidrazina, e 4,4-difluoro-3-oxopentanonitrilo por 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo. Concentração e purificação usando cromatografia em silica gel eluindo com
EtOAc/hexanos (5-40%) produziu 3-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-amina com rendimento de 11%. LC-MS (ESI) m/z 254 (M+H)+.
Exemplo de Referência 315A Passo 2: 3-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-amina foi convertido para fenil carbamato usando o procedimento do Exemplo 282A passo 2. Purificação usando cromatografia em silica gel eluindo com EtOAc/hexano (5-40%) produziu fenil 3-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato com rendimento de 64%. LC-MS (ESI) m/z 374 (M-H)~.
Exemplo de Referência 315B: 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (45 mg, 0,15 mmol) e do carbamato do passo anterior (75 mg, 0,2 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (40 mg, 0,07 mmol, 46%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,25 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,39 (s, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 6,94 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H) + .
Exemplo de Referência 316
Preparação de 1-(3-(1,1-difluoroetil)-1-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 316A Passo 1: Seguindo o procedimento for Exemplo de Referência 314A Passo 2, substituindo 4,4-difluoro-3-oxopentanonitrilo por 4-metil-3-oxopentanonitrilo e aumentando a temperatura para 75°C, 3-(1, 1-difluoroetil)-1-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina foi isolado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAC/hexano (5-75%), para produzir um rendimento de 52%. LC-MS (ESI) m/z 243 (M+H)+.
Exemplo de Referência 316A Passo 2: 0 fenil carbamato de 3-(1,1-difluoroetil)-1-(5 — fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina foi preparado usando o procedimento encontrado no Exemplo 315A Passo 2. Após trituração com DCM, fenil 3- (1,1-difluoroetil)-1-(5 — fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato foi isolado com rendimento de 73%. LC-MS (ESI) m/z 3 63(M-H)“ .
Exemplo de Referência 316B: 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) anilina (75 mg, 0,25 mmol) e o carbamato do passo anterior (108 mg, 0,3 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(1,1-difluoroetil)-1-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (40 mg, 0,07 mmol, 28%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,30 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (t, 1H) , 8,12 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,01 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 566 (M + H) +.
Exemplo de Referência 317
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 317A Passo 1: 5-Bromo-2(1H)-piridona (2,0 g, 11,5 mmol) em 25 mL de tolueno seco foi tratado com hidrazona de benzofenona (2,50 g, 12,7 mmol), 4,5-
bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (200 mg, 0,345 mmol), e tert-butóxido de sódio (2,2 g, 23 mmol). A mistura foi desgaseificada com árgon durante 15 minutos. Adicionou-se Pd(II)(OAc)2 (80 mg, 0,345 mmol) e agitou-se a 90°C
durante 16 horas. Extraiu-se usando EtOAc/thO (3X 150 mL
EtOAc, 1X150 mL solução salina) . Secou-se usando Na2S04 e depois purificou-se por cromatografia flash (silica, 0-12% MeOH/DCM), para obter 5-(2- (difenilmetileno)hidrazinil)piridin-2(1H)-ona (950 mg, 3,28 mmol, 29%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,12 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) , 7,61 - 7,25 (m, 12H) , 6,31 (d, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 290 (M + H)+.
Exemplo de Referência 317A Passo 2: 5 — (2 — (Difenilmetileno)hodrazinil)piridin-2(1H)-ona (950 mg, 3,29 mmol) foi tratado com 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (620 mg, 4,93 mmol) e HC1 6N (2,70 mL, 16,4 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 303A Passo 2. Purificação por cromatografia flash (silica, 1-8% MeOH/DCM) produziu 5- (5-amino-3-tert-butil-lH-pirazol-l-il)piridin-2(1H)-ona (46 mg, 0,20 mmol, 6%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 11,65 (br s, 1H) , 7,55 - 7,51 (m, 2H) , 6,39 (d, 1H) , 5,29 (s, 1H) , 5,11 (s, 2H), 1,21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 233 (M + H)+. Exemplo de Referência 317A Passo 3: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 118A, 5-(5-amino-3-tert-butil-lH- pirazol-l-il)piridin-2(1H) -ona (46 mg, 0,19 mmol) foi tratado com fenil cloroformato (0,10 mL, 0,79 mmol), para obter fenil 3-tert-butil-l-(6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (8 mg, 0,023 mmol, 12%). 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7,68 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,23 (t, 1H) , 7,09 (brs, 2H) , 6,63 (d, 1H) , 6,34 (s, 1H) , l,30(s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 353 (M + H)+.
Exemplo de Referência 317B: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 115C, fenil 3-tert-butil-l-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (8 mg, 0,0227 mmol) foi tratado com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (8 mg, 0,025 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 113A), para obter 1-(3-tert-butil-l-(6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (7,8 mg, 0,014 mmol, 62%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12,1 (brs, 1H) , 9,03 (brs, 1H) , 8,56 (brs, 2H) , 7,53 - 7,26 (m, 7H) , 6,91 (d, 1H) , 6, 43 - 6, 35 (m, 2H) , 4,05 (s, 6H) , 1,22 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 556 (M + H)+.
Exemplo de Referência 318
Preparação de 1-(3-(1,1-difluoroetil)-1-fenil-l H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 318A Passo 1: Uma mistura agitada de 4,4-difluoro-3-oxopentanonitrilo (preparada como descrito no Exemplo 152A Passo 1) (lg, 7,52 mmol) e hidrocloreto de fenil hidrazina (1,08 g, 7,52 mmol) em etanol (30 mL), foi aquecida a 70°C durante 8 h. Após arrefecer para a ta, a mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre diclorometano (200 mL) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (200 mL). A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de magnésio e filtrada. Concentração em pressão reduzida produziu um óleo, que foi purificado via cromatograf ia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 5% a 65% etilacetato em hexanos), para obter 3-(1,1-difluoroetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (528 mg, 31%) como um óleo amarelo. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,36-7,57 (m, 5H) , 5,81
(s, 1H) , 3,84 (brs, 2H) , 2,01 (t, J= 18 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 224 (M+H)+.
Exemplo de Referência 318A Passo 2: Uma mistura de 3-(1,1-difluoroetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (528 mg, 2,37 mmol) , carbonato de potássio (979 mg, 7,10 mmol) e fenil cloroformato (556 mg, 3,55 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) foi agitada à ta durante 15 h. Adicionou-se mais fenil cloroformato (556 mg, 3,55 mmol) e carbonato de potássio (979 mg, 7,10 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 4 h. A mistura foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo repartido entre etilacetato e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois seca em sulfato de magnésio e filtrada. Concentração em pressão reduzida produziu um óleo que foi purificado via cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 12% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato) para obter fenil 3-(1,1-difluoroetil)-1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (400 mg, 49%) como um óleo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51-7,58 (m, 5H) , 7,35-7,41 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,00 (brs, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 2,04 (t, J = 18 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 344 (M+H)+.
Exemplo de Referência 318B: Usando o procedimento descrito do Exemplo de Referência 306B, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (3,3 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-(1,1-difluoroetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (103 mg, 0,3 mmol), descrito no passo anterior. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 0-15%) e triturado em dietiletér, para obter 1-(3-(1,1-difluoroetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (102 mg, 62%) como um sólido. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,99 (t, J= 18 Hz,
3H) , 3,99 (s, 6H) , 6,66 (s, 1H) , 6,94 (6, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,18 (6, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,35-7,40 (m, 2H) , 7,51-7,60 (m,7H), 8,55 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 9.26 (s, 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 547 (M + H)+.
Exemplo de Referência 319
Preparação de 1-(3-(1,1-difluoroetil)-1-fenil-l H-pirazol-5-il) - 3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306B, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B, em THF (3,3 mL), adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-(1,1-difluoroetil)-1-fenil-l H-pirazol-5-ilcarbamato (103 mg, 0,3 mmol), descrito no Exemplo de Referência 318A. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 0-15%) e triturado em dietiléter para obter 1-(3-(1,1-difluoroetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7 -dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (127 mg, 75%) como um sólido. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,99 (t, J= 18 Hz, 3H) , 3,99 (s, 6H) , 6,67 (s, 1H) , 7,25 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7,38-7,59 (m, 7H) , 7,77 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 563 (M + H)+.
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(2-metilpiridin-4-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 320
Exemplo de Referência 320A Passo 1: A uma solução de 4- bromo-2-metilpiridina (0,7 mL, 5,81 mmol) em tolueno anidro, previamente desgaseifiçado com Ar, adicionou-se hidrazona de benzofenona (1,25 g, 6,4 mmol), 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno (336 mg, 0,58 mmol), paládio (II) acetato (130 mg, 0,581 mmol), e tert-butóxido de sódio (838 mg, 8,72 mmol) . A mistura de reação foi selada e agitada a 85°C durante a noite, depois filtrada através de celite, lavada com DCM e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi colocado em EtOAc, lavado com água, extraído, e as fases orgânicas foram combinadas e secas (MSO4) · O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 10-100%), para obter 5-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-2- metilpiridina (1,6 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,47 (s, 3H) , 6,76 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,31-7,36 (m, 5H) , 7,53-7, 63 (m, 6H) , 8,20 (d, J= 6 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 288 (M + H)+.
Exemplo de Referência 320A Passo 2: A uma solução de 5-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-2-metilpiridina (500 mg, 1,74 mmol), do passo anterior, em THF anidro (4 ml) , adicionou-se 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (327 mg, 2,61 mmol) e uma solução 6N de cloreto de hidrogénio (0,26 mL) , gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/ MeOH 0-10%), para obter 3-tert-butil-l-(2-metilpiridin-4-il)-lH-pirazol-5-amina (350 mg, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,30 (s, 9H) , 2,48 (s, 3H) , 3,82 (brs, 2H) , 5,57 (s, 1H) , 7,45 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 231 (M + H)+.
Exemplo de Referência 320A Passo 3: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-tert-butil-1-(2-metilpiridin-4-il)-lH-pirazol-5-amina (496 mg, 2,2 mmol), do passo anterior, e carbonato de potássio (395 mg, 2,9 mmol) em DCM anidro (8 ml), adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,83 mL, 6,6 mmol) como uma solução em DCM (5 mL) . O produto cru foi purificado por cromatografia em silica gel (DCM/MeOH 0-10%) para produzir fenil 3-tert-butil-l-(2-metilpiridin-4-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (130 mg, 17%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,27 (s, 9H) , 2,54 (s, 3H) , 6,45 (s, 1H) , 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12-7,28 (m, 5H), 7,29-7,43 (m, 2H) 8,49(d, J = 6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+.
Exemplo de Referência 320B: Usando o procedimento descrito do Exemplo 306B, a uma solução de 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (88 mg, 0,29 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (2 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e 3-tert-butil-l-(2-metilpiridin-4-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (130 mg, 0,37 mmol) descrito no passo anterior. O produto cru foi purificado por cromatografia em silica gel (DCM/MeOH 0-10%) para obter 1-(3-tert-butil-l-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (63 mg, 39%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,27 (s, 9H) , 2,49 (s, 3H) , 3,98 (s, 6H) , 6,40 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7,39-7,44 (m, 3H) , 7,45-7,55 (m, 3H), 8,49 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,52 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,27 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)+.
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-etil-lH-pirazol-5-il)-3-(3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência 321
Exemplo de Referência 321A Passo 1: Uma solução agitada de etil-hidrazina oxalato (1,0 g, 6,66 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 7,98 mmol) em etanol (5 mL), foi submetida a refluxo durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o produto cru obtido foi recristalizado a partir da mistura de dietiléter e éter de petróleo, para obter 3-tert-butil-l-etil-lH-pirazol-5-amina oxalato (0,8 g, 47%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,15 (s, 1H), 3,82 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,02-1,19 (m, 12H); LC-MS (ESI) m/z 168(M+H)+.
Exemplo de Referência 321A Passo 2: A uma mistura agitada de 3-tert-butil-l-etil-lH-pirazol-5-amina oxalato (350 mg, 1,36 mmol), carbonato de potássio (280 mg, 2 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (170 mg, 1,3 mmol) em diclorometano (3 mL) à ta, adicionou-se gota a gota, fenil cloroformato (220 mg, 1,4 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante mais 3 h. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado concentrado em pressão reduzida e o resíduo repartido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina, depois concentrada em pressão reduzida, para produzir um sólido que foi recristalizado a partir de dietiléter, para obter fenil 3-tert-butil-l-etil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (300 mg, 77%) como um sólido incolor. LC-MS (ESI) m/z 288 (M+H)+.
Exemplo de Referência 321B: Uma solução agitada de fenil 3-tert-butil-l-etil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (150 mg, 0,523 mmol), N,N-diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B) (100 mg, 0,31 mmol) em THF (1,0 mL) foi aquecida a 60°C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a solução de reação foi repartida entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado via cromatografia de coluna em silica gel (eluindo com um gradiente de 40:1 a 20:1 diclorometano: metanol) depois HPLC preparativa de fase reversa, para obter 1- (3-tert-butil-l-etil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (30 mg, 19%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 9,12 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,35-7,36 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H), 4,00 (s, 6H), 3,93 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 507 (M+H)+.
Exemplo de Referência 322
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il) - 3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 322A Passo 1: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 161A Passo 3, 3- hidrazinilpiridina (501 mg, 4,0 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (437 mg, 4,0 mmol) foram reagidos para produzir 3-tert-butil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (667 mg, 3,09 mmol, 77%), LC-MS (ESI) m/z 217 (M + H)+. Exemplo de Referência 322A Passo 2: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 118A, 3-tert-butil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (665 mg, 3,08 mmol) e fenil cloroformato (705 mg, 4,5 mmol) foram reagidos para produzir fenil 3-tert-butil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (984 mg, 2,93 mmol, 95%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 7,42 - 7,39 (m, 3H) , 7,30 - 7,26 (m, 5H) , 6,85
(t, 1H), 6,82 (d, 2H), 1,21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 337 (M + H) + .
Exemplo de Referência 322B: 0 composto do título foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (49 mg, 0,15 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (44 mg, 0,15 mmol), usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (15 mg, 0,028 mmol, 19%). 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8,76 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) , 7,56 - 7,46 (m, 3H) , 7,33 - 7,21 (m, 3H) , 6,92 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 540 (M + H)+.
Exemplo de Referência 323
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia 1 (3-tert-Butil-l- (piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia foi obtida seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese de 1- (3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil 3-tert-butil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato do Exemplo de
Referência 322A, e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)anilina por 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115 (0,018 g, 8%). 1H NMR(300MHz, DMSO-de) δ 1,28 (s,9H), 3,99 (s, 6H) , 6,40 (s, 1 H) , 7,24 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,45 (d, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 8,59 (d, 2H) , 8,69 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H), 9,24 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 556 (M+H) + .
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3- (3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 324
Exemplo de Referência 324A Passo 1: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 308A Passo 1, a uma solução de 4-metil-3-oxopentanonitrilo (303 mg, 2,7 mmol) preparado como descrito no Exemplo 122A Passo 1, em EtOH anidro (6 mL), adicionou-se hidrocloreto de fenil-hidrazina (473 mg, 3,3 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 65 °C durante a noite. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 2-50%) para obter 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (423 mg, 77%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,22 (d, J- 6Hz, 6H), 3,86 (brs, 2H), 5,35 (s, 1H), 7,21-7,49 (m, 5H) ; LC-MS (ESI) m/z 202 (M + H)+.
Exemplo de Referência 324A Passo 2: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (423 mg, 2,1 mmol) e carbonato de potássio (378 mg, 2,7 mmol) em DCM anidro (8 ml), adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,39 ml, 3,1 mmol) como uma solução em DCM (2 mL) , para produzir fenil 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (229 mg, 54%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,27 (d, J= 6Hz, 6H) , 3,01 (m, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 7,14-7,36 (m, 2H) , 7,38-7,57 (m, 8H); LC-MS (ESI) m/z 322 (M + H)+.
Exemplo de Referência 324B: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306B, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (92 mg, 0,31 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (2 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (100 mg, 0,31 mmol) descrito no passo anterior. A suspensão foi triturada com dietil éter anidro para obter 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)-3-(3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia (98 mg, 60%) como um sólido. 1HNMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 1,21 (d, J= 6,9 Hz, 6H) , 2,87 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 6,31 (s, 1H) , 6,92 (d, J= 7,8 Ηζ,ΐΗ), 7,18 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,34-7,40 (m, 3H) , 7,52-7,55 (m, 6H) , 8,47 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 525 (M + H)+.
Exemplo de Referência 325
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3- (3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iltio)anilina (125 mg, 0,4 mmol), preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B, em THF (2 mL), adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (129 mg, 0,4 mmol) descrito no Exemplo de Referência 324A. A suspensão foi filtrada e triturada com dietiléter anidro, para obter 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) ureia (154 mg, 71%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,22 (d, J= 7,2 Hz, 6H) , 2,88 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 6,32 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,25-7,53 (m, 10H) , 7,79 (m, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 541 (M + H)+.
Exemplo de Referência 326
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(5 — fluoropiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 326A Passo 1: A uma solução agitada e desgaseifiçada de 3-bromo-5-fluoropiridina (1 g, 5, 68 mmol), benzofenona hidrazona (1,23 g, 6,25 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (329 mg, 0,57 mmol) em tolueno anidro (15 mL) à ta numa atmosfera de árgon, adicionou-se acetato de paládio (128 mg, 0,57 mmol). 0 vaso foi selado e aquecido a 85 °C durante 15 h. A mistura de reação foi arrefecida para a ta e repartida entre etilacetato e água. A camada orgânica foi separada e lavada com água, depois solução salina, depois seca em sulfato de magnésio e filtrada. Concentração em pressão reduzida produziu um sólido castanho, o qual foi purificado via cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 12% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato), para obter 3-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-5-fluoropiridina (l,35g, 82%) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,41 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,30-7,65 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z 292 (M+H)+. Exemplo de Referência 326A Passo 2: Uma mistura agitada de 3-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-5-fluoropiridina (1,35g, 4,64 mmol), 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (871 mg, 6,96 mmol) e ácido p-toluenobenzenossulfónico monohidrato (4,41 g, 23 mmol) em etanol (18 mL), foi aquecida a 90°C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a mistura foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo repartido entre etilacetato e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois seca em sulfato de magnésio e filtrada. Concentração em pressão reduzida produziu um óleo que foi purificado via cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 12% etilacetato em hexanos para 100% etilacetato), para obter 3-tert-butil-l-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (384 mg, 35%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,77 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 5,51 (s, 1H) , 5,46 (brs, 2H) , 1,20 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 235 (M+H)+.
Exemplo de Referência 326A Passo 3: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-tert-butil-1-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (423 mg, 2,1 mmol), descrito no passo anterior, e carbonato de potássio (290 mg, 2,1 mmol) em DCM anidro (3,4 mL), adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,61 mL, 4,8 mmol) como uma solução em DCM (2 mL) , para obter fenil 3-tert-butil-1-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (411 mg, 72 %). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,28 (s, 9H), 6,47 (s, 1H), 6,95-7,41 (m, 7H), 7,72-7,82 (m,1H), 8,40 (d, J= 8 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 355 (M + H)+.
Exemplo de Referência 326B: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (3,3 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-tert-butil-1-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (159 mg, 0,45 mmol), descrito no Passo seguinte, para obter l—(3— tert-butil-1-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (84 mg, 50%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, 9H) , 3, 97-3, 99 (m, 6H) , 6,42 (s, 1H) , 6,93 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,54 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7,98 (d, J =10 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,61-8,71 (m, 3H), 9,24 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z558 (M + H)+.
Exemplo de Referência 327
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B, em THF (3,3 mL), adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (159 mg, 0,45 mmol) descrito no Exemplo de Referência 326A, para obter 1-(3-tert-butil-l-(5-fluoropiridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-( 6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (107 mg, 62%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H) , 3,99 (m, 6H) , 6,43 (s, 1H) , 7,25 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,34 (d, J= 4,5 Hz, 2H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,98 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 8,61-8,72 (m, 4H) , 9,25 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 574 (M + H)+.
Exemplo de Referência 328
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-cianofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 328A Passo 1: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 308A Passo 1, a uma solução de 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 7,99 mmol) em EtOH anidro (55 mL) , adicionou-se hidrocloreto de 4-cianofenil hidrazina (473 mg, 3,3 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/EtOAc 40%), para obter 4-(5-amino-3-tert-butil-lH-pirazol-l- il) benzonitrilo (350 mg, 18%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 1,3 (s, 9H) , 3,75 (brs, 2H) , 7,72 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 241 (M + H) +.
Exemplo de Referência 328A Passo 2: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 4-(5-amino-3-tert-butil-lH-pirazol-l-il)benzonitrilo (350 mg, 1,45 mmol) e carbonato de potássio (263 mg, 1,9 mmol) em DCM anidro (3 mL) , adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,91 mL, 7,3 mmol) como uma solução em DCM (1,5 mL). O produto cru foi purificado por cromatografia em silica gel (DCM/EtOAc. 6-50%), para obter fenil 3-tert-butil-1-(4-cianofenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (320 mg, 61%). χΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,34 (s, 9H) , 6,45 (s, 1H), 7,26-7,28 (m, 3H) , 7,31-7,38 (m, 2H) , 7,75-7,82 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 362 (M + H)+.
Exemplo de Referência 328B: Usando o procedimento descrito do Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (3,3 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-tert-butil-1-(4-cianofenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (108 mg, 0,3 mmol), descrito no passo anterior, para obter 1-(3-tert-butil-1- (4-cianofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (60 mg, 60%) como um sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,21 (s, 9H), 3,99 (s, 6H) , 6,40 (s, 1H) , 6,93 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 8,55 (s, 1H) , 8,62 (s, 1 H), 9,24 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 564 (M + H)+.
Exemplo de Referência 329
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-cianofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B, em THF (3,3 mL), adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-tert-butil-l-(4- cianofenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (108 mg, 0,3 mmol) descrito no Exemplo de Referência 328A, para obter 1- (3-tert-butil-1-(4-cianofenil)-lH-pirazol-5-il) - 3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (8 mg, 4%) como um sólido. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de δ 1,28 (s, 9H), 3,99 (m, 6H), 6,41 (s, 1H), 7,24-7,41 (m, 6H), 7,79 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 580 (M + H) + .
Exemplo de Referência 330
Preparação de 1- (3-tert-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 330A Passo 1: Uma solução agitada de hidrocloreto de ciclohexilhidrazina (1,5 g, 9,96 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,5 g, 11,98 mmol) em etanol (5 mL) foi submetida a refluxo durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o produto cru obtido foi recristalizado de uma mistura de dietiléter e éter de petróleo, para obter hidrocloreto de 3-tert-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-amina (1,0 g, 39%) como sólido incolor. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 13,24 (brs, 1H), 7,02 (brs, 2H) , 5,52 (s, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 1, 63-1, 98 (m, 7H) , 1,10-1,40 (m, 12H); LC-MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.
Exemplo de Referência 330A Passo 2: A uma mistura agitada de hidrocloreto de 3-tert-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-amina (260 mg, 1 mmol) e carbonato de potássio (210 mg, 1,5 mmol) em THF (3 mL) à ta, adicionou-se gota a gota uma solução de fenil cloroformato (170 mg, 1,1 mmol) em THF (2 mL) e a mistura de reação foi agitada durante mais 15 h. Adicionou-se N,N-Diisopropiletilamina (129 mg, 1 mmol) à mistura de reação e a agitação continuou por mais 4 h. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado concentrado em pressão reduzida e o residuo repartido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi evaporada e lavada com solução salina, depois concentrada em pressão reduzida para produzir um sólido que foi recristalizado a partir de dietiléter, para obter o produto cru fenil 3-tert-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (200 mg) o qual foi usado sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 342 (M+H)+.
Exemplo de Referência 330B: Uma solução agitada de fenil 3-tert-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (200 mg), N,N-Diisopropiletilamina (67 mg, 0,52 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (preparada como descrito no Exemplo 113A) (80 mg, 0,26 mmol) em THF (1,0 mL) foi aquecida a 60°C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a solução de reação foi repartida entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado via cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 40:1 a 20.1 diclorometano:metanol), depois HPLC preparativa de fase reversa, para obter 1-(3-tert-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) ureia (55 mg, 10% em dois passos) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,57-7, 60 (m, 2H) , 7,37-7,41 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,94 (m, 1H) , 1,62-1,82 (m, 8H) , 1,24-1,35 (m, 2H) , 1.24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 545 (M+H)+.
Exemplo de Referência 331
Preparação de 1- (3-tert-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Uma solução agitada de fenil 3-tert-butil-l-ciclohexil-lH- pirazol-5-ilcarbamato preparada como descrito no Exemplo de
Referência 330A (200 mg, 0,59 mmol), N,N-
diisopropiletilamina (67 mg, 0,52 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B) (85 mg, 0,27 mmol) em THF (1,0 mL), foi aquecida a 60 °C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a solução de reação foi repartida entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 40:1 to 20:1 diclorometano: metanol), depois HPLC preparativa de fase reversa, para obter 1- (3-tert-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (52 mg, 18%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 9,17 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,26-7,55 (m, 5H) , 6,06 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 3,94 (m, 1H), 1,62-1,81 (m, 7H), 1,24-1,36 (m, 12H); LC-MS (ESI) m/z 561 (M+H)+.
Exemplo de Referência 332
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-il)-3- (3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 332A Passo 1: Uma solução agitada de hidrocloreto de isobutil-hidrazina (1 g, 8 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,2 g, 9,6 mmol) em etanol (5 mL) , foi submetida a refluxo durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o produto cru obtido foi recristalizado a partir de uma mistura de dietiléter e éter de petróleo, para obter hidrocloreto de 3-tert-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-amina (0,8 g, 43%) como sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,06 (brs, 1H) , 6,93 (brs, 2H) , 5,52 (s, 1H) , 3,92 (m, 2H) , 2,16 (m, 1H) , 1,26 (s, 9H), 0,83 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 196 (M+H)+.
Exemplo de Referência 332A Passo 2: Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo de Referência 330A Passo 2, a reação de hidrocloreto de 3-tert-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-amina com fenil cloroformato, produziu fenil 3-tert-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-ilcarbamato o qual foi usado no passo subsequente.
Exemplo de Referência 332B: Uma solução agitada de fenil 3-tert-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (150 mg, 0,47 mmol), N,N-Diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) e 3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (preparada como descrito no Exemplo 113A) (92 mg, 0,31 mmol) em THF (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a solução de reação foi repartida entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 40:1 para 20:1 diclorometano:metanol), depois HPLC preparativa de fase reversa para obter 1-(3-tert-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquina-zolin-4-iloxi)fenil)ureia (60 mg, 38%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H) , 8,57(s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,37-7,41 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 4, 00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,71 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , 2,07 (m, 1H) , 1,20 (s, 9H) , 0,83 (d, J= 6,4 Hz, 6H) ; LC- MS (ESI) m/z 519(M+H)+.
Exemplo de Referência 333
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia Uma solução agitada de fenil 3-tert-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 332A (150 mg, 0,47 mmol), 2\7,N-diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B) (100 mg, 0,31 mmol) em THF (1,0 mL) foi aquecida a 60°C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a solução de reação foi repartida entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 40:1 para 20:1 diclorometano:metanol), depois HPLC preparativa de fase reversa, para obter 1- (3-tert-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (52 mg, 32%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9,07 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H),8,48 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,24-7,53 (m, 5H) , 6,07 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 3,72 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,20 (s, 9H) , 0,83 (d, J= 6,8 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 535 (M+H)+.
Exemplo de Referência 334
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-isopropil-lH-pirol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 334A Passo 1: Uma solução agitada de hidrocloreto de isopropil-hidrazina (500 mg, 4,54 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (679 mg, 5,44 mmol) em etanol (5 mL) , foi submetida a refluxo durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o produto cru obtido foi recristalizado a partir de uma mistura de dietiléter e éter de petróleo, para obter hidrocloreto de 3-tert-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-amina (500 mg, 51%) como sólido incolor. 1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 5,55 (s, 1H) , 5,05 (brs, 2H) , 3,62 (m, 1H) , 1,68 (d, J= 6,4 Hz, 6H) , 1,43 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 182 (M+H)+.
Exemplo de Referência 334A Passo 2: A uma mistura de fenil cloroformato (170 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (210 mg, 1,5 mmol) em DCM (3 mL) a 0 °C, adicionou-se gota a gota uma solução de hidrocloreto de 3-tert-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-amina (220 mg, 1 mmol) em N,N-diisopropiletilamina (130 mg, 1 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 3 h. A mistura foi filtrada, concentrada em pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em diclorometano. A fase orgânica foi lavada em água, solução salina e concentrada em pressão reduzida para produzir o produto cru, o qual foi purificado por recristalização de dietiléter para obter fenil 3-tert-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (300 mg, 100%) como um sólido incolor. LC-MS (ESI) m/z 302 (M+H)+.
Exemplo de Referência 334B: Uma solução agitada de fenil 3-tert-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (150 mg, 0,50 mmol), N,N- Diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (preparada como descrito no Exemplo 113A) (92 mg, 0,31 mmol) em THF (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 15 h. Após arrefecimento para ta, a solução de reação foi repartida entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado via cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente e 40:1 para 20:1 diclorometano:metanol) depois HPLC preparativa de fase reversa, para obter 1- (3-tert-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (62 mg, 40%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,55-7,59 (m, 2H) , 7,37-7,40 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 505 (M+H)+.
Preparação de - (3-tert-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-il)- 3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência 335
Uma solução agitada de fenil 3-tert-butil-l-isopropil-l H-pirazol-5-ilcarbamato descrito no Exemplo de Referência 334A (150 mg, 0,50 mmol), N, N-Diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (preparada como descrito no Exemplo 113A) (100 mg, 0,31 mmol) em THF (1,0 mL), foi aquecida a 60 °C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a solução de reação foi repartida entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e concentrada em pressão reduzida. O produto cru foi purificado via cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com um gradiente de 40:1 para 20:1 diclorometano:metanol), depois HPLC preparativa de fase reversa, para obter 1- (3-tert-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (60 mg, 37%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,60 (s,lH), 7,83 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,35-7,36 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,00 (s, 6H) , 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 521 (M+H)+.
Exemplo de Referência 336
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 336A Passo 1: Seguindo o procedimento no Exemplo de Referência 161A Passo 3, hidrocloreto de 4-hidrazinopiridina (1,0 g, 6,87 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (860 mg, 6,87 mmol) foram reagidos para produzir 3-tert-butil-l-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5-amina (250 mg, 1,16 mmol, 17%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,55 (br s, 2H) , 7,69 (br s, 2H) , 5,55 (br s, 2H) , 5,46 (s, 1H) , 1,22 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 217 (M + H) + .
Exemplo de Referência 336A Passo 2: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 118A, 3-tert-butil-l-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5-amina (250 mg, 1,16 mmol) e fenil cloroformato (0,60 mL, 4,65 mmol) foram reagidos para produzir fenil 3-tert-butil-l-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (90 mg, 0,27 mmol, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,15 (brs, 1H) , 8,72 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,40 - 7,05 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 1,29 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 337 (M + H)+.
Exemplo de Referência 336B: O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (45 mg, 0,13 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (40 mg, 0,13 mmol) usando o procedimento do Exemplo de
Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(piridin- 4- il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) ureia (22 mg, 0,041 mmol, 31 %) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,30 (s, 1H) , 8,72 - 8, 64 (m, 3H) , 8,56 (s, 1H) , 7, 68 - 7, 62 (m, 2H) , 7,51 (brs, 2H) , 7,41 - 7,33 (m, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 540 (M + H) + .
Exemplo de Referência 337
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(piridin-4-il)-lH-pirazol- 5- il) - 3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato do Exemplo 336A (45 mg, 0,13 mmol) e 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (42 mg, 0,13 mmol) usando o procedimento do Exemplo 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-1-(piridin-4-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia(13 mg, 0,023 mmol, 18%). íHNMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,32 (s, 1H) , 8,70 - 8,61 (m, 4H) , 7,81 (s, 1H) , 7, 68 - 7, 65 (m, 2H) , 7,51 (d, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,35 - 7,33 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 556 (M + H) + .
Exemplo de Referência 338
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)- 3-(l-m-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 338A Passo 1: Seguindo o procedimento no Exemplo de Referência 161A Passo 3, hidrocloreto de m-tolil-hidrazina (1,15 g, 7,30 mmol) e 4,4,4-trifluoro-3- oxobutanonitrilo (1,0 g, 7,30 mmol) foram reagidos para
produzir l-m-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina (380 mg, 1,57 mmol, 22%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,60 - 7,20 (m, 4H) , 5,82 - 5,61 (m, 3H) , 2,59 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 242 (M + H)+.
Exemplo de Referência 338A Passo 2: Seguindo o procedimento no Exemplo de Referência 118A, l-m-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-amina (380 mg, 1,58 mmol) e fenil cloroformato (0,60 mL, 4,74 mmol) foram reagidos para produzir fenil l-m-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (330 mg, 0,91 mmol, 58%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,4 (br s, 1H) , 7, 62 - 6, 85 (m, 10H), 2,46 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 362 (M + H)+.
Exemplo de Referência 338B: O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (108 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (90 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de
Referência 115C, para produzir 1-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(l-m-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia (140 mg, 0,25 mmol, 83%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,32 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 -7,36 (m, 8H) , 7,21 (d, 1H) , 6,95
(d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 3,97 (s, 6H) , 2,41 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H)+.
Exemplo de Referência 339
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (l-m-tolil-3 - (trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia 0 composto do título foi preparado a partir do carbamato do Exemplo 338A (108 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(1-m-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia (137 mg, 0,24 mmol, 79%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,31 (s, 1H), 8,76 (s, 1H) , 8,68 to 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,52 - 7,25 (m, 9H) , 6,86 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H), 2,41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 581 (M + H)+.
Exemplo de Referência 340
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(2-clorofenil)-lH-pirazol-5-il)-3- (3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)fenil)ureia
Exemplo de Referência 340A Passo 1: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 161A Passo 3, hidrocloreto de 2-clorofenil-hidrazina (1,43 g, 8,0 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) foram reagidos para produzir 3-tert-butil-l- (2-clorofenil)-lH-pirazol-5-amina (1,30 g, 5,22 mmol, 65%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,60 (d, 1H) , 7,48 - 7,42 (m, 3H) , 5,28 (s, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 1,19 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 250 (M + H)+.
Exemplo de Referência 340A Passo 2: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 118A, 3-tert-butil-l- (2-clorofenil)-lH-pirazol-5-amina (1,30 g, 5,21 mmol) e fenil cloroformato (2,0 mL, 15,63 mmol) foram reagidos para produzir fenil 3-tert-butil-l-(2-clorofenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,18 (brs, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7,55 - 7,48 (m, 3H) , 7,41 - 7,36 (m, 2H) , 7.24 (t, 1H) , 7,02 (brs, 2H) , 6,31 (s, 1H) , 1,23 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 370 (M + H)+.
Exemplo de Referência 340B: O composto do titulo foi preparado a partir de carbamato do passo anterior (111 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (90 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(2-clorofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iloxi) fenil) ureia (92 mg, 0,16 mmol, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,06 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,35 (s,lH), 7,73 (d, 1H) , 7,57 - 7,54 (m, 5H) , 7,38 - 7,34 (m, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M)+.
Exemplo de Referência 341
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(2-clorofenil)-lH-pirazol- 5- il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato do Exemplo de Referência 340A (111 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C para produzir 1- (3-tert-butil-l-(2-clorofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (120 mg, 0,20 mmol, 68%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,06 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7, 60- 7,54 (m, 3H) , 7,41 - 7,32 (m, 4H) , 7,25 (d, 1 H) , 6,35 (s, 1 H), 3,98 (s, 6H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 589 (M + H)+.
Exemplo de Referência 342
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il)-3- (3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 342A Passo 1: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 282A Passo 1, substituindo hidrocloreto de 2,4-dimetilfenil-hidrazina por o-tolil-hidrazina, produziu-se 3-tert-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-amina (973 mg, rendimento 53%). LC-MS (ESI) m/z 230 (M+H)+. Exemplo de Referência 342A Passo 2: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 282A Passo 2, usando 3-tert-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-amina do passo A produziu-se fenil 3-tert-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (730 mg, rendimento 49%). LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
Exemplo de Referência 342B: O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) anilina (89 mg, 0,3 mmol) e o carbamato do passo anterior (115 mg, 0,33 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) ureia (111 mg, 0,20 mmol, 67%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,13 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,46 - 7,33 (m, 6H) , 7,12 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H) +.
Exemplo de Referência 343
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3 - (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol) e do carbamato do Exemplo de Referência 343A (115 mg, 0,33 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (118 mg, 0,21 mmol, 77%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,13 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,43 - 7,32 (m, 8H) , 7,23 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,01 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
Exemplo de Referência 344
Preparação de 1-(3-tert-Butil-l-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 344A Passo 1: 3-tert-Butil-l- (piridin-2-il)-lH-pirazol-5-amina foi obtida seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274A Passo 1 para a síntese de 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-amina, substituindo hidrocloreto de p-tolil-hidrazina por dihidrocloreto de 2-hidrazinilpiridina (l,874g, rendimento 85%). LC-MS (ESI) m/z 217 (M+H)+.
Exemplo de Referência 344A Passo 2: Fenil 3-tert-butil-l- (piridin-2-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato foi obtido usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274A Passo 2, para a síntese de fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato, substituindo 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-amina por 3-tert-butil-l-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amina g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,34 (s, 9H) , 6,62 (s, 1H) , 7,24 (m, 4H) , 7,42 (t, 2H) , 7,83 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 11,84 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 337 (M+H) + .
Exemplo de Referência 344B: 1-(3-tert-Butil-l-(piridin-2- il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia foi obtida seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil 3-tert-butil-l-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (0,127 g, 59%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,28 (s, 9H) , 3,99 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 6,59 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,57 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 8,01 (t, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 10,13 (s,1H), 11,27 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 540 (M+H)+.
Exemplo de Referência 345
Preparação de 1-(3-tert-butil-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia 1- (3-tert-Butil-l- (piridin-2-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia foi obtida seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B, para a síntese de 1- (3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil 3-tert-butil-l-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato do Exemplo de Referência 344A, e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)anilina por 3-( 6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina do Exemplo de Referência 115 (0,017 g, 7,7%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-de) δ 1,29 (s, 9H) , 4,00 (s, 6H) , 6,60 (s, 1H) , 7,27-7,36 (m, 4H) , 7,46 (t, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,91 (d, 2H) , 8,02 (dt, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H) , 11,28 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 556 (M+H) + .
Exemplo de Referência 346
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-(-p-tolil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 346A Passo 1: A uma solução de 3-oxo- 3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanonitrilo (500 mg,
2,8 mmol) (do Exemplo de Referência 137A Passo 2) em EtOH (lOmL), adicionou-se água (7,2 mL) e NaOH 1 M (2,8 mL) seguido de hidrocloreto de p-tolil-hidrazina (444 mg, 2,8 mmol) e a solução foi aquecida para 80°C durante a noite. A solução foi arrefecida para a ta, diluída com água e extraída com 2 porções de EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados. 0 sólido cru foi purificado usando cromatografia em sílica gel, usando um gradiente de 5-25% EtOAc/hexano, para produzir l-p-tolil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-amina (452 mg, rendimento 57%). LC-MS (ESI) m/z 282 (M+H)+.
Exemplo de Referência 346A Passo 2: A uma solução de 1-p-tolil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-amina (574 mg, 2,0 mmol) em DCM (20 mL) , adicionou-se K2CO3 (423 mg, 3,06 mmol) e fenil cloroformato (386 pL, 3,06 mmol). A solução foi agitada à ta durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o sólido lavado com DCM, o filtrado concentrado e purificado usando cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAC/Hexano (5-20%), para produzir fenil l-p-tolil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,04 g, rendimento quantitativo). XH NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1,33 (m, 4H) , 2,34 (s, 3H) , 6,51 (s, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,23 (m, 1H) , 7,37 (m, 6H) , 10,13 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 402 (M+H)+.
Exemplo de Referência 346B: O composto do título foi preparado a partir do 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (89 mg, 0,3 mmol) e do carbamato do passo anterior (120 mg, 0,3 mmol), usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(l-p-tolil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-il)ureia (170 mg, 0,28 mmol, 94%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,27 (s, 1H) , 8,55 (br s, 2H) , 7,56 (br s, 2H) , 7,54 - 7,32 (m, 6H) , 7,17 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,40 -1,25 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 605 (M + H) + .
Exemplo de Referência 347
Preparação de 1-(3-(6.7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3- (l-p-tolil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-il) ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol) e do carbamato do Exemplo de Referência 346A (120 mg, 0,3 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(1-p-tolil-3- (1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-il)ureia (152 mg, 0,25 mmol, 82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 9,28 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,51 -7,32 (m, 8H) , 7,25 (d, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,38 - 1,27 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 621 (M + H)+.
Exemplo de Referência 348
Preparação de 1-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 348A Passo 1: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 308A Passo 1, a uma solução de 4-metil-3-oxopentanonitrilo (514 mg, 4,5 mmol) preparado como descrito no Exemplo 122A Passo 1, em EtOH anidro (15 mL), adicionou-se hidrocloreto de (4- metoxifenil)hidrazina (524 mg, 3,0 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/EtOAc 1:1), para obter 3-isopropil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-amina (333 mg, 48%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,26 (d, J= 7 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H), 3,66 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 6,96 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 9 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 232 (M + H)+.
Exemplo de Referência 348A Passo 2: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-amina (333 mg, 1,45 mmol) e carbonato de potássio (261 mg, 1,89 mmol) em DCM anidro (5,3 mL), adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,55 mL, 4,34 mmol) como uma solução em DCM (3,5 mL). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 0-10%), para obter fenil 3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (500 mg, 98%). iH NMR (300 MHz, CDCls) δ 1,30 (d, J = 7 Hz,6H), 2,99 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 6,41 (s, 1H) , 7,03 (d, J=9 Hz, 2H) , 7,11-7,14 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,35-7,42(m, 4H); LC- MS (ESI) m/z 352 (M + H)+.
Exemplo de Referência 348B: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (3,3 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-isopropil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (105 mg, 0,3 mmol), descrito no passo anterior, para obter 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il)ureia (65 mg, 39%) como um sólido. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,20 (d, J= 7 Hz, 6H), 2,85 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,97 (s, 6H) , 6,27 (s, 1H) , 6,91 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H),7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 8,35 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 555 (M + H) + .
Exemplo de Referência 349
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-isopropil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il)ureia Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B, em THF (3,3 mL), adicionou-se DMAP (23 mg, 0,18 mmol) e fenil 3-isopropil-l-(4- metoxifenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (105 mg, 0,3 mmol), descrito no Exemplo de Referência 348A, para obter 1- (3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-isopropil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il)ureia (101 mg, 59%) como um sólido. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,21 (d, J= 7 Hz, 6H) , 2,86 (s, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,99 (s, 6H) , 6,28 (s, 1H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,39-7,44 (m, 4H), 7,79 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 571 (M + H) +.
Exemplo de Referência 350
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-isopropil-l - (piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 350A Passo 1: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 308A Passo 1, a uma solução de 4-metil-3-oxopentanonitrilo (303 mg, 2,7 mmol) preparado como descrito no Exemplo 122A Passo 1 em EtOH anidro (13 mL), adicionou-se hidrocloreto de 3-hidrazinilpiridina (450 mg, 3,1 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite, para obter 3-isopropil-1-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (179 mg, 28%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,25 (d, J= 7 Hz, 6H) , 2, 90-2, 99 (m, 1H) , 3,93 (brs, 2H) , 5,50 (s, 1H) , 7,36- 7,38 (m, 1H), 7,96 (d, J= 8 He, 1H) , 8,49 (d, J= 7 Hz, 1H) , 8,67 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 203 (M + H)+.
Exemplo de Referência 350A Passo 2: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-isopropil-1-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (179 mg, 0,89 mmol) e carbonato de potássio (159 mg, 1,2 mmol) em DCM anidro (3 mL), adicionou-se gota a gota fenil cloroformato (0,33 mL, 2,6 mmol) como uma solução em DCM (0,2 mL) . O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 0-10%), para obter fenil 3-isopropil-l-(piridin-3-il)-l H-pirazol-5-ilcarbamato (217 mg, 76%). 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 1,29 (s, 6H) , 2,99 (m, 1H) , 6,39 (s,lH), 6,67 (s, 1H) , 7, 08-7,32 (m, 6H) , 7,99 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 7 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 323 (M + H) +.
Exemplo de Referência 350B: Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306B, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (91 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo 113A, em THF (2 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-isopropil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (110 mg, 0,34 mmol), descrito no passo anterior. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 2-10%), para obter 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)-3- (3-isopropil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)ureia (91 mg, 58%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,22 (d, J= 7 Hz, 6H) , 2,89 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 6,35 (s, 1H) , 6, 92 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,19 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 3H) , 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,58-8,60 (m, 2H), 8,77 (6, J = 2,4 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 526 (M + H)+.
Exemplo de Referência 351
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) - 3- (3-isopropil-l- (piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)ureia
Usando o procedimento descrito no Exemplo de Referência 306A, a uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (92 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B, em THF (2 mL) , adicionou-se DMAP (20 mg, 0,16 mmol) e fenil 3-isopropil-l-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (106 mg, 0,33 mmol), descrito no Exemplo de Referência 350A. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 2-10%), para obter 1-(3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3- isopropil-1-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)ureia (47 mg, 28%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (d, J= 7 Hz, 6H) , 2,90 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 6,36 (s, 1H) , 7,24 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J=4,8Hz, 1H) , 7,40-7,47
(m, 3H) , 7,56 (dd, J= 4,8, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,58 (d, J =4,8 Hz, 2H) , 8,69 (s, 1H) , 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 542 (M + H) +.
Exemplo de Referência 352
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 352A Passo 1: Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (12 g de uma dispersão 60% em óleo mineral, 0,30 mol, o qual foi lavado com éter de petróleo duas vezes em THF seco) em THF (100 mL) , aqueceu-se a 75 °C. A isto adicionou-se uma mistura de etilpropionato (20,42 g, 0,20 mol) e acetonitrilo seco (12,32 g, 0,30 mol) , gota a gota, e a suspensão incolor resultante foi aquecida a 70 °C durante 24 h. Após arrefecimento para ta, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo colocado em água (100 mL) e extraído com etilacetato (100 mL) . A camada aquosa foi separada, acidificada para pH 2 com HC1 aquoso 2 M, e extraída com dietiléter (2x 200 mL). As camadas de dietiléter combinadas foram secas em sulfato de magnésio, depois concentradas em pressão reduzida, para obter 3-oxopentanonitrilo como óleo amarelo (20 g) , o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de Referência 352A Passo 2: Uma mistura agitada de 3-oxopentanonitrilo (19,42 g, 0,20 mol) e fenil-hidrazina (23,62 g, 0,20 mol) em etanol (200 mL), foi aquecida a 90°C durante 15 h. A mistura de reação foi parada com água e extraída com diclorometano. As camadas de diclorometano combinadas foram secas em sulfato de magnésio, concentradas em pressão reduzida, e secas em vácuo, para obter o óleo amarelo claro que foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com uma mistura de 20% etilacetato em éter de petróleo). O sólido obtido foi recristalizado a partir de uma mistura de 10% éter de petróleo em etilacetato, para obter 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (14 g, 37% em dois passos) como um sólido amarelo. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,57-7,59 (m, 2H) , 7,43-7,46 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 5,36 (s, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 188(M+H)+.
Exemplo de Referência 352A Passo 3: A uma mistura agitada de 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (1,00 g, 5,34 mmol) e carbonato de potássio (1,48 g, 10,68 mmol) em THF (50 mL) a -5°C, adicionou-se fenil cloroformato (1,00 g, 6,41 mmol) gota a gota. Após agitação durante mais 30 min a -5 °C, a mistura de reação foi aquecida à ta e agitada durante mais 15 h. A mistura foi parada com água e extraída com diclorometano. As camadas de diclorometano combinadas foram secas em sulfato de magnésio, concentradas em pressão reduzida, e secas em vácuo para obter um óleo. Recristalização a partir de éter de petróleo produziu fenil 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,00 g, 61%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 10,07 (brs, 1H) , 6, 74-7,59 (m, 10H),6,30 (s, 1H) , 2,60 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 308 (M+H)+. Exemplo de Referência 352B: Uma mistura agitada de fenil 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (0,15 g, 0,50 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (preparado como descrito no Exemplo 113A) (0,15 g, 0,50 mmol) em DMSO (2 mL), foi aquecida a 70 °C durante 15 h. Após arrefecimento para ta, a mistura de reação foi diluida com etilacetato (50 mL) e lavada com água (2 x 20 mL) . A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, e concentrada em pressão reduzida para obter um óleo. Purificação por cromatografia preparativa de camada fina em silica gel (eluindo com uma mistura de 8% metanol em diclorometano contendo 0,5% amónia), seguido de recristalização a partir de dietiléter produziu 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia (80 mg, 32%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H) , 8,55 (s, lH),8,50(s, 1H) , 7,52-7,55 (m, 6H) , 7,34-7,42 (m, 3H) , 7,18 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,56 (m, 2H) , 1,19 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 511 (M+H)+.
Exemplo de Referência 353
Preparação de 1-(3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3 - (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 353A Passo 1: Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (5,47 g de uma dispersão 60% em óleo mineral, 137 mmol) em THF (200 mL), foi aquecida a 75 °C. A isto adicionou-se uma mistura de etil ciclopropanocarboxilato (10 g, 88 mmol) e acetonitrilo (5,62 g, 137 mmol), gota a gota ao longo de 30 min. A suspensão resultante foi aquecida a 70 °C durante mais 15 h. Após arrefecimento para ta, a mistura de reação foi colocada em água e a solução resultante foi extraída com etiléter. A camada aquosa foi separada, acidificada para pH 2 com HC1 aquoso 2M, e extraída com etiléter. As camadas de éter combinadas foram secas em sulfato de magnésio e depois concentradas em pressão reduzida, para produzir um óleo amarelo (10 g). O óleo amarelo foi dissolvido numa mistura de etanol (200 mL) e fenil-hidrazina (10,46 g, 97 mmol), e a solução resultante foi aquecida para refluxo durante 28 h. Após arrefecimento para ta, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com etiléter, para obter 3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (8,32 g, 47%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,56-7,57 (m, 2H) , 7,43-7,47 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 5,19 (s, 1H) , 1,76 (m, 1H) , 0, 80-0,85 (m, 2H) , 0, 60-0, 63 (m, 2H) .
Exemplo de Referência 353A Passo 2: A uma solução agitada de 3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (1,00 g, 5,03 mmol) e trietilamina (0,66 g, 6,53 mmol) a ta, adicionou-se fenil cloroformato (0,94 g, 6,01 mmol). A reação mistura foi misturada à ta durante 15 h. A mistura de reação foi repartida entre uma mistura de diclorometano (20 mL) e água (20 mL) e a camada orgânica foi lavada três vezes com água, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. A trituração com ciclohexano produziu fenil 3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,01 g, 63%) como um sólido incolor. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,05 (s, 1H) , 6,71-7,55 (m, 10H), 6,18 (s, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 0,91 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H) .
Exemplo de Referência 353B: Uma mistura agitada de fenil 3- ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (125 mg, 0,39 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (preparada como descrito no Exemplo 113A) (100 mg, 0,34 mmol) em DMSO (1 mL) , foi aquecida a 70 °C durante 18 h. Após arrefecimento para ta, adicionou-se água (20 mL) . A suspensão resultante foi filtrada e o sólido recolhido purificado por cromatografia preparativa de camada fina em silica gel (eluindo com uma mistura e 10:10:1 etilacetato: diclorometano:metanol), para produzir um sólido que foi triturado com dietiléter (50 mL) , para obter 1- (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (58 mg, 33%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 9,21 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H),7,51-7,55 (m, 6H), 7,34-7,39 (m, 3H) , 7,17 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 1,86 (m, 1H) , 0, 86-0, 88 (m, 2H) , 0,65- 0,67 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.
Exemplo de Referência 354
Preparação de 1-(3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Uma mistura agitada de fenil 3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como descrito no Exemplo de Referência 353A (250 mg, 0,78 mmol) e 3-(6,7-
dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B) (200 mg, 0,64 mmol) em DMSO (1 mL) , foi aquecida a 40 °C durante 48 h. Após arrefecimento para ta, adicionou-se água (20 mL) . A suspensão resultante foi filtrada e o sólido recolhido purificado por cromatografia preparativa de camada fina em silica gel (eluindo com uma mistura de 10:10:1 etilacetato: diclorometano:metanol) , para produzir um sólido que foi triturado com dietiléter (50 mL) , para obter 1- (3-ciclopropil-1-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (162 mg, 47%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 9,21 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,49(s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,22-7,51 (m, 10H), 6,15 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,86 (m, 1H) , 0,85-0,91 (m, 2H) , 0, 65-0, 68 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 539 (M+H)+.
Exemplo de Referência 355
Preparação de 1 - (3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 355A Passo 1: Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (12 g de uma dispersão 60% em óleo mineral, 0,30 mol, o qual foi lavado com éter de petróleo duas vezes em THF seco), foi aquecida a 75 °C. A isto adicionou-se uma mistura de etil ciclobutanocarboxilato (25, 64 g, 0,20 mol) e acetonitrilo seco (12,32 g, 0,30 mol) , gota a gota, e a suspensão incolor resultante foi aquecida a 70 °C durante 24 h. Após arrefecimento para ta, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo colocado em água (100 mL) e extraído com etilacetato (100 mL) . A camada aquosa foi separada, acidificada para pH 2 com HC1 aquoso 2 M e extraída com dietiléter (2x 200 mL). As camadas de dietiléter combinadas foram secas em sulfato de magnésio, depois concentradas em pressão reduzida para obter 3-ciclobutil-3- oxopropanonitrilo como óleo amarelo, o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de Referência 355A Passo 2: Uma mistura agitada de 3-ciclobutil-3-oxopropanonitrilo (24,6 g, 0,20 mol) e fenil-hidrazina (23,62 g, 0,20 mol) em etanol (200 mL), foi aquecida a 90 °C durante 15 h. A mistura de reação foi parada com água e extraída com diclorometano. As camadas de diclorometano combinadas foram secas em sulfato de magnésio, concentradas em pressão reduzida, para produzir um sólido que foi triturado com uma mistura de 10% éter de petróleo em etilacetato, seguido por trituração com dimetiléter, para obter 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5- amina (18,20 g, 43% em dois passos) como um sólido incolor. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,55-7,57 (m, 2H) , 7,42-7, 4 6 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 5,40 (s, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 3,33 (m, 1H) , 2,05-2,50 (m, 4H), 1,82-1, 96 (m, 2H) .
Exemplo de Referência 355A Passo 3: A uma mistura agitada de 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (1,00 g, 4,69 mmol) e carbonato de potássio (1,48 g, 10,68 mmol) em THF (50 mL) a -5°C, adicionou-se fenil cloroformato (0,88 g, 5,62 mmol) gota a gota. Após agitação durante mais 30 min a -5 °C, a mistura de reação foi aguecida à ta e agitada durante mais 15 h. A mistura foi parada com água e extraída com diclorometano. As camadas de diclorometano combinadas foram secas em sulfato de magnésio, concentradas em pressão reduzida, e secas em vácuo, para obter um óleo. Recristalização a partir de éter de petróleo produziu fenil 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,30 g, 83%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 6,53-7,53 (m, 12H) , 3,57 (m, 1H) , 2,2 6-2,38 (m, 4H) , 1,64-2,07 (m, 2H) ; LOMS (ESI) m/z 334 (M+H) + .
Exemplo de Referência 355B: 1-(3-ciclobutil-l-fenil-lH- pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia foi preparado a partir de fenil, 3- ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (preparada como descrito no Exemplo 113A), de acordo com o procedimento dado no Exemplo de Referência 352B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9,21 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,51-7,55 (m, 6H) , 7,34-7,42 m, 3H) , 7,18 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 2,08-2,26 (m, 4H) , l,84-l,99m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 537 (M+H)+.
Exemplo de Referência 356
Preparação de 1-(3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3- (3 - (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia 1- (3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia foi preparado a partir de fenil 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B) de acordo com o procedimento dado no Exemplo de Referência 352B. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9,24 (s,lH), 8,69 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,22-7,53 (m, 10H) , 6,38 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 3,44 (m, 1H) , 2,14-2,50 (m, 4H) , 1,23-1,99 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M+H)+.
Exemplo de Referência 357
Preparação de 1-(l-benzil-3-tert-butil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 357A Passo 1: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 161A Passo 3, benzil-hidrazina (977 mg, 8,0 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol), produziram l-benzil-3-tert-butil-lH-pirazol-5-amina (666 mg, 2,90 mmol, 36%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,32 - 7,21 (m, 3H) , 7,09 (d, 2H) , 5,17 (s, 1H) , 5,05 (d,4H), 1,15 (s,9H) ; LC-MS (ESI) m/z 230 (M + H) + .
Exemplo de Referência 357A Passo 2: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 118A, l-benzil-3-tert-butil-lH-pirazol-5-amina (666 mg, 2,64 mmol) e fenil cloroformato (1,0 mL, 8,0 mmol), produziram fenil l-benzil-3-tert-butil-1 H-pirazol-5-ilcarbamato (565 mg, 1,62 mmol, 61 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,20 (br s, 1H) , 7,43-7,10 (m, 10H), 6,14 (s, 1H) , 5,29 (s, 1H) , 1,22 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M + H)+.
Exemplo de Referência 357B: 0 composto do título foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (105 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (90 mg, 0,30 mmol), usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(l-benzil-3-tert-butil-l H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (50 mg, 0,090 mmol, 30%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H) , 8,59 (brs, 2H) , 7,58-6, 93 (m, 11H) , 6,16(s, 1H) , 5,20 (br s, 2H) , 3,98 (s, 6H) , 1,21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Exemplo de Referência 358
Preparação de 1-(l-benzil-3-tert-butil-lH-pirazol-5-il)-3-(3 - (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir do carbamato do Exemplo de Referência 357A (105 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (95 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (l-benzil-3-tert-butil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (26 mg, 0,046 mmol, 15%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,00 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,41 - 7,24 (m, 8H) , 7,06 (brs, 2H) , 6,15 (s, 1H) , 5,19 (brs, 2H) , 3,98 (s,6H), 1,21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
Exemplo de Referência 359
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(3 — fluorofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 359A Passo 1: O composto do título foi preparado a partir de hidrocloreto de 3-fluorofenil-hidrazina (1,30 g, 8,0 mmol) e 4,4-Dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) usando o procedimento do Exemplo 161A Passo 3, para produzir 3-tert-butil-l-(3- fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina (1,24 g, 5,32 mmol, 67%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,49 - 7,41 (m, 3H) , 7,10 (brs, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 5,35 (br s, 2H) , 1,21 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 234(M + H)+.
Exemplo de Referência 359A Passo 2: O composto do título foi preparado a partir de 3-tert-butil-l-(3 — fluorofenil)-1 H-pirazol-5-amina (1,24 mg, 5,32 mmol) e fenil cloroformato (2,0 mL, 16,0 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 118A, para produzir fenil 3-tert-butil-l-(3-fluorofenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (926 mg, 2,62 mmol, 49%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,23 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,79 - 7,23 (m, 8H), 6,38 (s, 1H), 1,27 (s,9H) ; LC-MS (ESI) m/z 354 (M + H) + .
Exemplo de Referência 359B: O composto do título foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (105 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (90 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(3-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iloxi)fenil)ureia (39 mg, 0,070 mmol, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,26 (s, 1H) , 8,56 (br s, 2H) , 7,58 -7,54
(m, 3H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,92(d,1 H),6,39 (s,1 H),3,99(s,6H), 1,27 (s,9H) ;LC-MS(ESI) m/z 557 (M + H) + .
Exemplo de Referência 360
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(3 — fluorofenil)-lH-pirazol- 5- il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir do carbamato do Exemplo de Referência 359A (105 mg, 0,30 mmol) e 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (95 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(3-fluorofenil)-lH-pirazol-5-il) - 3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (45 mg, 0, 079 mmol, 26%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,26 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,55 (s, 1 H) , 7,80 (s, 1H) , 7,57 - 7,23 (m, 9H) , 6,38 (s, 1H) , 4,01 (s, 6H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 573 (M + H)+.
Exemplo de Referência 361
Preparação_de_1- (3-tert-butil-l- (4-metoxi-fenil) -1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 361A Passo 1: O composto do título foi preparado a partir de hidrocloreto de 4-metoxifenil-hidrazina (1,39 g, 8,0 mmol) e 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 161A Passo 3, para produzir 3-tert-butil-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-amina (1,24 g, 4,08 mmol, 63%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,42 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 1,20 (s, 9H); LC- MS (ESI) m/z 246 (M + H) + .
Exemplo de Referência 361A Passo 2: O composto do título foi preparado a partir de 3-tert-butil-l-(4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-amina (1,24 g, 5,06 mmol) e fenil cloroformato (1,90 mL, 15,0 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 118A, para produzir fenil 3-tert-butil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,24 g, 3,40 mmol, 67%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,96 (brs, 1H) , 7,44 - 7,06 (m, 9H), 6,31 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), l,27(s, 9H); LC- MS (ESI) m/z 366 (M + H)+.
Exemplo de Referência 361B: O composto do título foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (109 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,30 mmol), usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi)fenil)ureia (51 mg, 0,090 mmol, 30%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,21 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,36 (s,lH), 7,58 - 7,40 (m, 6H) , 7,18-6,91 (m, 4H) , 6,32 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H) + .
Exemplo de Referência 362
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol- 5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir do carbamato do Exemplo de Referência 361A (110 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (41 mg, 0, 070 mol, 23%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,21 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,42 - 7,32 (m, 6H), 7,24 (d, 1H), 7,08-7,06 (m,2H), 6,32 (s, 1H), 3,98 (s, 6H) , 3,81 (s, 3H), 1,24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 585 (M + H) + .
Exemplo de Referência 363
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(3-clorofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 363A Passo 1: O composto do título foi preparado a partir de hidrocloreto de 3-clorofenil-hidrazina (1,43 g, 8,0 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 161 A Passo 3, para produzir 3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-lH-pirazol-5-amina (1,42 g, 5,70 mmol, 71%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 5,42 (s, 1H) , 5,34 (s, 2H), 1,09 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 250 (M + H)+.
Exemplo de Referência 363A Passo 2: 0 composto do título foi preparado a partir de 3-tert-butil-l-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-amina (1,42 g, 5,69 mmol) e fenil cloroformato (2,2 mL, 17,1 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 118A, para produzir fenil 3-tert-butil-l-(3-clorofenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (394 mg, 1,07 mmol, 19%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,17 (br s, 1H) , 7,62 - 7,58 (m, 3H) , 7,48 - 7,39 (m, 3H) , 7,25 (t, 1H) , 7,09 (br s, 2H) , 6,40 (s, 1H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 370 (M + H) + .
Exemplo de Referência 363B: O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (111 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(3-clorofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iloxi) fenil) ureia (65 mg, 0,11 mmol, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,25 (s, 1H) , 8,56 (br s, 2H) , 7,63- 7,35 (m, 8H) , 7,22 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M) + .
Exemplo de Referência 364
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(3-clorofenil)-lH-pirazol- 5- il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato do Exemplo de Referência 363A (111 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(3-clorofenil)-lH-pirazol-5-il)- 3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (101 mg, 0,17 mmol, 57%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,26 (s, 1H), 8,69 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7, 63 - 7,26 (m, 6H) , 6,39 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 589 (M) + .
Exemplo de Referência 365
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol- 5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxilfenil)ureia
Exemplo de Referência 365A Passo 1: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 161A Passo 3, hidrocloreto de 4-clorofenil-hidrazina (1,43 g, 8,0 mol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) foram reagidos para produzir 3-tert-butil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-5-amina (653 mg, 2,62 mmol, 33%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,61 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,28 (s, 1H) , 1,09 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 250 (M + H)+.
Exemplo de Referência 365A Passo 2: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 118A, 3-tert-butil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-5-amina (653 mg, 2,62 mmol) e fenil cloroformato (1,0 mL, 7,85 mmol) foram reagidos para produzir fenil 3-tert-butil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (575 mg, 1,56 mmol, 59%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,19 (brs, 1H) , 7, 63 - 7, 60 (m, 4H) , 7,39 -7,36 (m, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 7,06 (br s, 2H) , 6,38 (s, 1H) , 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 370 (M + H)+.
Exemplo de Referência 365B: O composto do titulo foi preparado a partir do carbarmato do passo anterior (111 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi) fenil) ureia (82 mg, 0,14 mmol, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,20 (s, 1H) , 8,55 - 8,49 (m, 2H) , 7,60-7,54(m, 6H) , 7,39-7 , 34 (m,2H), 7,18 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 1,25 (s,9H); LC-MS (ESI)m/z 573 (M) + .
Exemplo de Referência 366
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol- 5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia 0 composto do título foi preparado a partir do carbamato do Exemplo de Referência 365A (111 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-5-il)- 3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (65 mg, 0,11 mmol, 37%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,21 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,57 (brs, 4H) , 7,48- 7,22 (m, 5H) , 6,36 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 589 (M + H)+.
Exemplo 367
Preparação_de_1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-(5-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)ureia
Exemplo 367A: A uma suspensão agitada de fenil 5-tert- butilisoxazol-3-ilcarbamato (preparada como descrito no Exemplo 270A) (260 mg, 1 mmol) e 3-amino-4-fluorofenol (127 mg, 1 mmol) em acetonitrilo (15 mL) à ta, adicionou-se DBU (0,3 mL, 2 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida para a ta, concentrada em pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, para obter 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-5-hidroxifenil)ureia (200 mg, 68%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (m, 2H) , 8,41 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 6,56-6, 65 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z294 (M+H)+. Exemplo 367B: A uma solução agitada de 1-(5-tert- butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-5-hidroxifenil)ureia (200 mg, 0,68 mmol) e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (153 mg, 0,68 mmol) em DMF (4 mL) à ta, adicionou-se carbonato de potássio (188 mg, 1,36 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 35 °C durante 15 h. A mistura foi colocada em água, e o sólido castanho resultante foi filtrado, lavado com água, e seco para obter o produto cru. Purificação via HPLC preparativa de fase reversa produziu 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)- 2-fluorofenil)ureia (25 mg, 8%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 9,86 (brs, 1H) , 8,85 (brs, 1H) , 8,57 (s,lH), 8,16 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,16 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 1,30 (s,9H) ; LC-MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
Exemplo de Referência 368
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)ureia
Exemplo de Referência 368A: A uma suspensão agitada de fenil 3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (preparado como descrito no Exemplo de Referência 153A) (335 mg, 1 mmol) e 3-amino-4-fluorofenol (127 mg, 1 mmol) em acetonitrilo (15 mL) à ta, adicionou-se DBU (0,3 mL, 2 mmol) . A mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida para ta, concentrada em pressão reduzida, e o resíduo purificado via cromatografia de coluna em sílica gel, para obter 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-5-hidroxifenil)ureia (217 mg, 59%) como um sólido. LC-MS (ESI) m/z 369 (M+H)+. Exemplo de Referência 368B: A uma solução agitada de l—(3— tert-butil-l-fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)ureia (217 mg, 0,59 mmol) e 4-cloro-6,7- dimetoxiquinazolina (132 mg, 0,59 mmol) em DMF (4 mL) à ta, adicionou-se carbonato de potássio (163 mg, 1,18 mmol). A mistura de reação foi agitada a 35 °C durante 15 h. A mistura foi colocada em água, e o sólido castanho resultante foi filtrado, lavado com água, e seco para obter o produto cru. Purificação via HPLC preparativa de fase reversa produziu 1-(3-tert-butil-l-fenil-l H-pirazol-5-il)- 3- (5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)ureia (19 mg, 6%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 9,02 (brs, 1H) , 8,89 (brs, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,16 (m, 1H) , 7,53-7,59 (m, 5H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,15 (m, 1H),6,43 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 557 (M+H) + .
Exemplo de Referência 369
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-tert-butilfenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 369A Passo 1: Usando o procedimento no Exemplo de Referência 161A Passo 3, monohidrocloreto de 4- tert-butilfenil-hidrazina (1,00 g, 4,98 mmol) e 4,4- dimetil-3-oxopentanonitrilo (625 mg, 4,98 mmol) foram reagidos para produzir 3-tert-butil-l-(4-tert-butilfenil) -lH-pirazol-5-amina (996 mg, 3,67 mmol, 51%) . 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7,46 (brs,4H), 5,35(s, 1H) , 5,15(brs, 2H) , 1,30 (s,9H), 1,20 (s,9H) ; LC-MS (ESI)m/z 272(M + H) + .
Exemplo de Referência 369A Passo 2: Usando o procedimento do Exemplo de Referência 118A, 3-tert-butil-l-(4-tert-butilfenil) -lH-pirazol-5-amina (996 mg, 3,67 mmol) e fenil cloroformato (1,40 mL, 11,0 mmol) foram reagidos para produzir fenil 3-tert-butil-l-(4-tert-butilfenil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato (957 mg, 2,45 mmol, 66%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,05 (br s, 1H) , 7,56 - 7, 08 (m, 8H) , 6,77 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 1,33 (s, 9H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 392 (M + H)+.
Exemplo de Referência 369B: O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (117 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(4-tert-butilfenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iloxi) fenil) ureia (86 mg, 0,14 mmol, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,23 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,58-7,34 (m, 8H) , 7,18 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,32 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 595 (M + H) +.
Exemplo de Referência 370
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-tert-butilfenil)-1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato descrito no Exemplo de Referência 369A (117 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C para produzir 1-(3-tert-butil-l-(4-tert-butilfenil)-1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (104 mg, 0,17 mmol, 57%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-de) δ 9,23 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,55- 7,33 (m, 8H) , 7,24 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H), 1,32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H) + .
Exemplo de Referência 371
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(2-fluorofenil)-lH-pirazol- 5- il) - 3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência 371A Passo 1: usando o procedimento do Exemplo de Referência 161A Passo 3, hidrocloreto de 2-fluorofenil-hidrazina (1,30 g, 8,0 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) foram reagidos para produzir 3-tert-butil-l-(2-fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina (1,23 g, 5,28 mmol, 66%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,46 - 7,29(m,4H), 5,31 (s, 1H) , 5,05 (brs, 2H) , 1,20 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 234 (M + H)+.
Exemplo de Referência 371A Passo 2: Usando o procedimento do Exemplo de Referência 118A, 3-tert-butil-l- (2- fluorofenil)-lH-pirazol-5-amina (l,23g, 5,27 mmol) e fenil cloroformato (2,0 mL, 16,0 mmol) foram reagidos para produzir fenil-3-tert-butil-l-(2 — fluorofenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,21 g, 3,42 mmol, 59%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,13 (s, 1H) , 7,55-7,35 (m, 6H) , 7,23 (t, 1H) , 7,08 (brs, 2H) , 6,34 (s, 1 H) , 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 354 (M + H)+.
Exemplo de Referência 371B: O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (105 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (95 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de
Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(2- fluorofenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4- iltio)fenil)ureia (54 mg, 0,094 mmol, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,10 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,58 - 7,32 (m, 8H) , 7,24 (d, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 573 (M + H) +.
Exemplo de Referência 372
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(2 — fluorofenil)-lH-pirazol- 5- il) - 3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato descrito no Exemplo de Referência 371A (105 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (90 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(2 — fluorofenil)-lH-pirazol- 5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (58 mg, 0,10 mmol, 35%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,10 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,57 - 7,39 (m, 8H), 7,16 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 557 (M + H)+.
Exemplo de Referência 373
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 373A Passo 1: 0 composto do título foi preparado a partir de 4-(trifluorometil)-fenil-
hidrazina (1,41 g, 8,0 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 161A Passo 3, para produzir 3-tert-butil-1-(4- (trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-amina (1,36 g, 4,81 mmol, 60%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,81 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 5,44 (s, 3H) , 1,22 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z284 (M + H)+.
Exemplo de Referência 373A Passo 2: O composto do título foi preparado a partir de 3-tert-butil-l- (4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-amina (1,36 g, 4,80 mmol) e fenil cloroformato (1,82 mL, 14,4 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 118A, para produzir fenil 3-tert-butil-l-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (113 mg, 2,80 mmol, 58%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,20 (brs, 1H) , 7,93 (d, 2H) , 7,81 (d, 2H) , 7,40-7,10 (m, 5H), 6,44 (s, 1H), 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 404 (M + H)+.
Exemplo de Referência 373B: O composto do título foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (114 mg, 0,28 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (84 mg, 0,28 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (117 mg, 0,19 mmol, 69%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,23 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,91 - 7,79 (m, 4H) , 7,55 (br s, 2H) , 7,40 - 7,35 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 3,98 (s,6H), 1,24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 607 (M+ H) + .
Exemplo de Referência 374
Preparação de 1- (3-tert-butil-l-(4-(trifluorometil)fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir do carbamato descrito no Exemplo de Referência 373A (121 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (41 mg, 0,066 mmol, 22%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,24 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7, 90 - 7,79 (m, 5H) , 7,49 - 7,23 (m, 5H) , 6,41 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 623 (M + H)+.
Exemplo de Referência 375
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Exemplo de Referência 375A Passo 1: O composto do título foi preparado a partir de 2-(trifluorometil)-fenil-hidrazina (1,41 g, 8,0 mmol) e 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 161A Passo 3, para produzir 3-tert-butil-1-(2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-amina (1,45 g, 5,12 mmol, 64%). iHNMROOO MHz, DMSO-de) δ 7,86 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,49 (d, 1H) , 5,27 (s, 1H) , 4,97 (s, 1H) , 1,18 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H) + .
Exemplo de Referência 375A Passo 2: 0 composto do título foi preparado a partir de 3-tert-butil-l- (2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-amina (1,45 g, 5,12 mmol) e fenil cloroformato (1,95 mL, 15,4 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 118A, para produzir fenil 3-tert-butil-l-(2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,46 g, 3,62 mmol, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,20 (br s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,85 (t, 1H) , 7,74 (t, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,38 - 7,36 (m, 2H) , 7,23 (t,
1H) , 7,09 (br s, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 404 (M + H)+.
Exemplo 375B: O composto do título foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (121 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) ureia (120 mg, 0,19 mmol, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,97 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7, 99 - 7,79 (m, 4H) , 7,63 (d, 1H) , 7,41 - 7,24 (m, 5H) , 6,34 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,23 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 623 (M + H)+.
Exemplo de Referência 376
Preparação de 1-(3-tert-butil-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir do carbamato do Exemplo de Referência 375A (114 mg, 0,28 mmol) e 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (84 mg, 0,28 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(2-(trifluorometil)fenil)-1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) ureia (101 mg, 0,17 mmol, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,97 (s, 1H) , 8,55 (s, lH),8,33(s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7, 89 - 7, 80 (m, 2H) , 7, 64-7,54 (m, 3H) , 7,39- 7,33 (m,2H), 7,12 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 3.99 (s, 6H), 1,23 (s,9H); LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
Exemplo 377
Preparação de 1-3-(6, 7-dimetoxiguinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)isoxazol-3-il)ureia
Exemplo 377A Passo 1: A mistura de 3-oxo-3-(l- (trifluorometil)ciclopropil)propanonitrilo (1 g, 5,65 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 137A Passo 1), sulfato de hidroxilamina (1,11 g, 6,78 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (1,2 g, 14,13 mmol) numa mistura e 10% metanol em água (20 mL) , foi aquecida a 65 °C durante 15 h. Após arrefecimento para a ta, a mistura foi ajustada para pH 1 com ácido clorídrico concentrado e separada em dois lotes iguais de 10 mL , e colocada e dois frascos de microondas separados de 20 mL, com uma barra agitadora. Após selagem, cada lote foi colocado num Biotage Microwave Synthesizer e foi aquecido (com agitação) a 140 °C durante 5 min. Cada lote foi arrefecido e neutralizado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Os dois lotes processados foram combinados e concentrados in vacuo e a solução aquosa foi extraída, duas vezes, com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, separadas, secas em MgS04 e filtradas. Concentração in vacuo produziu 5-(1- (trifluorometil)ciclopropil)isoxazol-3-amina (687 mg, 64%) como um sólido amarelo claro, o qual foi usado sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 193 (M + H)+.
Exemplo 377A Passo 2: A uma mistura agitada de 5—(l — (trifluorometil)ciclopropil)isoxazol-3-amina (687 mg, 3,58 mmol) e carbonato de potássio (987 mg, 7,0 mmol) em diclorometano seco (30 mL) a 0 °C, adicionou-se uma solução de fenil cloroformato (848 mg, 5,42 mmol) em diclorometano anidro (5 mL). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 15 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para produzir um óleo. Purificação via cromatografia flash em sílica gel produziu fenil 5—(l— (trifluorometil)ciclopropil)isoxazol-3-ilcarbamato (727 mg, 65%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (brs, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 1,45-1,56 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 313 (M + H)+. Exemplo 377B: O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (90 mg, 0,3 mmol) e do carbamato do passo anterior (112 mg, 0,36 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)isoxazol-3-il)ureia (107 mg, 0,21 mmol, 69%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,73 (s, 1H), 9,10 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 1,56-1,41 (m, 4Hj; LC-MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
Exemplo 378
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3-(5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)isoxazol-3-il)ureia O composto do título foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (95 mg, 0,3 mmol) e do carbamato do Exemplo 377A (112 mg, 0,36 mmol) usando o procedimento do Exemplo 115C, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-iltio)fenil)-3- (5- (1- (trifluorometil)ciclopropil)isoxazol-3-il)ureia (108 mg, 0,20 mmol, 68%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,73 (s, 1H), 9,01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) ,
6,86 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,56 - 1,45 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 532 (M + H)+.
Exemplo de Referência 379
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-3-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 379A Passo 1: Seguindo ο procedimento do Exemplo de Referência 161A Passo 3, hidrocloreto de 3-trifluorometil-fenil-hidrazina (781 mg, 4,44 mmol) e 4,4-Dimetil-3-oxopentanonitrilo (500 mg, 4,0 mmol) foram reagidos para produzir 3-tert-butil-l-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-amina (344 mg, 1,21 mmol, 30%). Não se fez NMR. LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+. Exemplo de Referência 379A Passo 2: Seguindo o procedimento do Exemplo de Referência 118A, 3-tert-butil-l- (3- (trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-amina (344 mg, 1,21 mmol) e fenil cloroformato (0,25 mL, 1,82 mmol) foram reagidos para produzir fenil 3-tert-butil-l- (3-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (119 mg, 0,42 mmol, 35%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,05 (s, 1H) , 7, 62 - 7,50 (m, 3H) , 7,58 - 7,43 (m, 3H) , 7,23 (t, 1H) , 7,12 (brs, 2H) , 6,39 (s, 1H) , 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 404 (M + H)+.
Exemplo de Referência 379B: O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato do passo anterior (114 mg, 0,28 mmol) e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (84 mg, 0,28 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-(3- (trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (107 mg, 0,18 mmol, 63%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,23 (s, 1H) , 8,55 (brs, 2H) , 7,87 (brs, 2H) , 7,75 (brs, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 7,36 (t, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 3,97 (s, 6H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
Exemplo de Referência 380
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia 0 composto do título foi preparado a partir do carbamato do
Exemplo de Referência 379A (121 mg, 0,30 mmol) e 3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,30 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iltio) fenil) ureia (105 mg, 0,17 mmol, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,24 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,88 (s, 2H) , 7,75 (brs, 3H) , 7,45 - 7,23 (m, 5H) , 6,39 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 623 (M + H) +.
Exemplo 381
Preparação de 1-(3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia
Uma mistura de fenil 3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-ilcarbamato (preparada como descrito no Exemplo 125A Passos 1 a 3) (95 mg, 0,35 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iltio)anilina (preparado como descrito no Exemplo de Referência 115B) (100 mg, 0,319 mmol) e N,N-4- (dimetilamino)piridina (10 mg, 0,082 mmol) em THF (5 mL), foi agitada à ta durante 15 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para produzir o produto cru, o qual foi repartido entre diclorometano (10 mL) e água (10 mL) . A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de magnésio. Concentração em pressão reduzida produziu um sólido que foi triturado com para obter 1- (3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (50 mg, 32%) como um sólido incolor. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,52 (brs, 1H) , 9,14 (brs, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,30-7,36 (m, 3H) , 6,28 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,68 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 491 (M+H)+.
Exemplo 382
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3 - (3 - (trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia
Exemplo 382A: A uma solução de 3-(trifluorometil)isoxazol-5-amina (165 mg, 1,08 mmol) descrito no Exemplo 229A e carbonato de potássio (359 mg, 2,6 mmol) em THF anidro (3 ml) , adicionou-se gota a gota 4-clorofenil cloroformato (763 mg, 4 mmol) como uma solução em THF (2 ml). A mistura de reação foi agitada à ta durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo colocado em DCM, lavado com água e solução salina, e as fases orgânicas combinadas, secas (MgSCA) e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/etilacetato 9:1), para produzir fenil 4-clorofenil 3-(trifluorometil)isoxazol-5-ilcarbamato (239 mg, 78%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCls) δ 5,95 (s, 1H) , 6,93 (d, J= 9 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,91 (brs, 1H).
Exemplo 382B: A uma solução de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (92 mg, 0,3 mmol), preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B, em THF (3 ml), adicionou-se DMAP (18 mg, 0,15 mmol) e fenil 4-clorofenil 3-(trifluorometil)isoxazol-5-ilcarbamato (92 mg, 0,33 mmol) descrito no passo anterior. Concentração em pressão reduzida produziu um resíduo que foi triturado com dietiléter anidro e MeOH, para obter 1-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil) -3-(3-
(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (112 mg, 76%) como um sólido. χΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,76 (s, 6H) , 6,49 (s, 1H), 7,31-7,36 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 2H) , 7,59 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
Exemplo de Referência 383
Preparação de 1-(3-(6,7-dimetoxiguinazolin-4-iltio)fenil)-3 - (l-fenil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-il)ureia O composto do titulo foi preparado a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (94 mg, 0,3 mmol) e do carbamato do Exemplo de Referência 137A (116 mg, 0,3 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(1-fenil-3- (1-(trifluorometil)ciclopropil)-lH-pirazol-5-il)ureia (160 mg, 0,26 mmol), 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dõ) δ 9,28 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,58- 7,50 (m, 4H) , 7,49 - 7,38 (m, 3H) , 7,34 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,35 - 1,29 (m, 4H); LC-MS(ESI) m/z 607 (M + H)+.
Exemplo de Referência 384
Preparação_de_1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) -3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 384A: A uma lama agitada de carbonato de césio (2,99 g, 9,20 mmol) em THF anidro (50 mL) à ta, adicionou-se 3-aminofenol (1,00 g, 9,17 mmol). Após agitação durante 30 mins, adicionou-se 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina (preparada como descrito no Exemplo 6A Passos 1 a 5) (2,19 g, 9,20 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 18 h. A mistura foi arrefecida para a ta e concentrada em pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com água (três vezes), depois etilacetato (três vezes), para obter 3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (1,75 g, 61%) como sólido amarelo. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,54 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 6,37-6, 50 (m, 3H) , 5,31 (brs, 2H) , 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 1,44 (t, J=7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
Exemplo de Referência 384B: O composto do titulo foi preparado a partir do carbamato descrito no Exemplo de Referência 161A ou B (70 mg, 0,20 mmol) e da anilina do passo anterior (62 mg, 0,20 mmol), usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il)ureia (30 mg, 0,053 mmol, 26%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,31 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7, 62 - 7,54 (m, 7H) , 7,41 - 7,35 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,26 (q, 2H) , 3,98 (s,6H), 1,44 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H) +.
Exemplo 385
Preparação_de_1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia O composto do titulo foi preparado a partir da anilina descrita no Exemplo 384A (62 mg, 0,2 mmol) e Exemplo 42A (78 mg, 0,26 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia (73 mg, 0,15 mmol, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,38 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,42 (t, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 4,26 (q, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,66 (d, 6H), 1,44 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 482 (M + H) + .
Exemplo 386
Preparação_de_1- (5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il)-3-(3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir do carbamato descrito no Exemplo 162A (60 mg, 0,20 mmol) e da anilina descrita no Exemplo de Referência 384A (62 mg, 0,20 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) - 3-(3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (28 mg, 0, 055 mmol, 27%) . 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8,49 (s, 1H) , 7, 62 - 7,59 (m, 2H) , 7,41 (t, 1H) , 7,32 - 7,28 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 4,69 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,53 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 514 (M + H)+.
Exemplo de Referência 387
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(7-etoxi-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do título foi preparado usando o carbamato descrito no Exemplo de Referência 153A (67 mg, 0,20 mmol) e a anilina descrita no Exemplo de Referência 384A (62 mg, 0,2 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) - 3-(3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (42 mg, 0, 076 mmol, 38%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,21 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,56 - 7,52 (m, 6H) , 7,39 - 7,35 (m, 3H) , 7,17 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,26 (q, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 1,45 (t, 3H) , 1,26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Preparação_de_1- (5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il)-3-(3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4- iltio)fenil)ureia
Exemplo 388
Exemplo 388A: A uma lama agitada de hidreto de sódio (350 mg de uma dispersão 60% em óleo mineral, 8,80 mmol) em THF anidro (50 mL) à ta, adicionou-se 3-aminobenzenotiol (1,00 g, 9,17 mmol). Após agitação durante 30 mins, adicionou-se 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina (preparada como descrito no Exemplo 6A Passos 1 a 5) (1,91 g, 8,03 mmol) e a mistura de reação foi agitada à ta durante mais 4 h. A mistura foi concentrada em pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com água (três vezes) depois etilacetato (três vezes), para produzir 3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio)anilina (2,36 g, 90%) como sólido amarelo. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,69 (s, 1H) , 7,30-7,31 (m, 2H) , 7,13 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,72-6, 74 (m, 2H) , 5,31 (brs, 2H) , 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 328 (M+H)+.
Exemplo 388B: O composto do título foi preparado usando o carbamato do Exemplo 162A (60 mg, 0,20 mmol) e a anilina do passo anterior (66 mg, 0,20 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) -3-(3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (61 mg, 0,12 mmol, 57%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8, 68 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,51 - 7,27 (m, 5H) , 6,78 (s, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,25 (q, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,43 (t, 3H) , 1,32 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 530 (M + H) + .
Preparação_de_1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4- iltio)fenil)-3 - (3 — 2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia
Exemplo 389 0 composto do título foi preparado a partir da anilina descrita no Exemplo 388A (65 mg, 0,2 mmol) e do carbamato do Exemplo 42A (78 mg, 0,26 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) ureia (81 mg, 0,16 mmol, 81%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,40 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,34 - 7,29 (m, 3H) , 6,16 (s, 1H) , 4,26 (q, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,66 (d, 6H), 1,43 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H) + .
Exemplo de Referência 390
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-fenil-l H-pirazol-5-il)-(3-(6-etoximetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia O composto do título foi preparado a partir do carbamato descrito no Exemplo 153A (67 mg, 0,20 mmol) e da anilina descrita no Exemplo 260B (62 mg, 0,20 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1- (3-tert-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (47 mg, 0,085 mmol, 43%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,30 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7, 60 - 7,50 (m, 6H) , 7,45 - 7,36 (m, 3H) , 7,20 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 4,25 (q, 2H) , 3,98 (s, 3H), 1,43 (t, 3H), 1,24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Exemplo de Referência 391
Preparação_de_1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4- iloxilfenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5- il)ureia 0 composto do título foi preparado a partir do carbamato descrito no Exemplo de Referência 161 A ou B (70 mg, 0,20 mmol) e da anilina descrita no Exemplo 260B (62 mg, 0,20 mmol) usando o procedimento do Exemplo 115C, para produzir 1- (3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(1-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia (39 mg, 0,069 mmol, 35%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,30 (s, 1H), 8,78 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7, 60 - 7,50 (m, 6H) , 7,45 -7,36 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,24 ( q, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,42 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H) + .
Exemplo 392
Preparação_de_-1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiguinazolin-4- iloxi)fenil)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia O composto do título foi preparado a partir da anilina descrita no Exemplo 260B (62 mg, 0,2 mmol) e do carbamato descrito no Exemplo 42A (78 mg, 0,26 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3- (2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia (72 mg, 0,15 mmol, 75%). χΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,38 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 4,24 (q, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 1,66 (d, 6H) , 1,43 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 482 (M + H)+.
Exemplo 393
Preparação_de_1- (5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il)-3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia 0 composto do título foi preparado a partir do carbamato descrito no Exemplo 162A (60 mg, 0,20 mmol) e da anilina descrita no Exemplo 260B (62 mg, 0,20 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) -3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia (32 mg, 0,062 mmol, 31%). XH NMR (300 MHz, MeOD) δ 8,45 (s, 1H) , 7,57 - 7,55 (m, 2H) , 7,38 - 7,35 (m, 2H) , 7,29 - 7,24 (m, 2H) , 6, 97- 6, 93 (m, 2H) , 6,64 (s, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,20 (q, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 1,49 (t, 3H) , 1,38 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 514 (M + H)+.
Exemplo 394
Preparação_de_1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiguinazolin-4- iltio)fenil)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia O composto do título foi preparado a partir da anilina descrita no Exemplo 262A (65 mg, 0,2 mmol) e do carbamato do Exemplo 42A (78 mg, 0,26 mmol) usando o procedimento do
Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(3-(6-etoxi-7- metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) ureia (71 mg, 0,14 mmol, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,40 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,58 - 7,23 (m, 5H) , 6,16 (s, 1H) , 4,26
(q,2H), 3,99 (s, 3H) , 1,66 (d, 6H) , 1,44 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H)+.
Preparação_de_1- (5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2- il)isoxazol-3-il)-3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4- iltio)fenil)ureia
Exemplo 395 0 composto do título foi preparado a partir do carbamato descrito no Exemplo 162A (60 mg, 0,20 mmol) e da anilina descrita no Exemplo 262A (66 mg, 0,20 mmol) usando o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para produzir 1-(5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) -3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia (50 mg, 0,095 mmol, 47%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,69 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,52 - 7,27 (m, 5H) , 6,77 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,43 (t, 3H), 1,34 (s, 3H);LC-MS (ESI) m/z 530 (M + H) + .
Exemplo de Referência 396
Preparação_de_(1- (3- (6-metoxi-7- (2- morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (l-fenil-3-trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia 1-(3-(6-Metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia foi obtido seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato do
Exemplo de Referência 161, e 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina por 3-(6-metoxi-7-(2- morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)anilina do Exemplo 250 (0, 075 g, 32%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,80 (t, 2H) , 3,34 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H) , 3,98(s, 3H) , 4,33 (t, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,55-7,61 (m, 7H) , 8,54 (s,lH), 8,80 (s, 1H) , 9,33 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 650 (M+H)+.
Exemplo de Referência 397
Preparação de 1-(3-( 6,7-Dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorofenil-3- (l-fenil-3-trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia
Exemplo de Referência 397A Passo 1: 1-(4-fluoro-3- metoxifenil)-3- (l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia foi obtido seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência 274B para a síntese de 1- (3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia, substituindo 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina por 4-fluoro-3-metoxianilina, e fenil 3-tert-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-ilcarbamato do Exemplo de Referência 161 (0,153g,
rendimento 62%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,84 (s, 3H) , 6,17 (m, 1H) , 6,31 (dd, 1H) , 6,57 (m, 2H) , 6,86 (t, 2H) , 6,99 (dd, 1H) , 7,10 (dd, 1H) , 7,42-7,51 (m, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
Exemplo de Referência 397A Passo 2: A uma solução de l—(4— fluoro-3-metoxifenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)1H-pirazol-5-il) ureia (0, 985 g, 2,5 mmol) em DCM (30 mL) num banho de água gelada, adicionou-se gota a gota uma solução 1,0 M de BBr3 em DCM (25 mL) e agitou-se durante 2 horas. A mistura de reação foi parada com solução de NaHCCh e extraída com DCM. Os extratos foram secos em MgS04 e concentrados. O produto cru foi purificado numa coluna de sílica gel, usando uma mistura de EtOAc-hexano como eluente, para produzir fenil 1-(4 — fluoro-3-hidroxifenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia como sólido (0,327 g, 34%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,59 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,78 (dd, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 7,57 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 10,00 (s,1H) ; LC-MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
Exemplo de Referência 397B: Depois de uma mistura de l—(4— fluoro-3-hidroxifenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pyrazol-5-il)ureia (0,22 g, 0,58 mmol) e CS2CO3 (0,325 g, 1 mmol) em THF (10 mL) ser agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se à mesma 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0,13 g, 0,58 mmol). Agitou-se a 40 °C durante 14 horas. A mistura foi parada por água e extraída com DCM. Os extratos fora secos em MgS04 e concentrados. Purificou-se numa coluna de sílica gel usando uma mistura de EtOAc-hexano como eluente, para produzir 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorofenil)-3-(l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)ureia (0,064g, rendimento 19%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,99 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 6,87 (s, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,36 (t, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,59 (m, 6H) , 7,67 (dd, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M+H)+.
Exemplo de Referência 398
Preparação de 1-(3-tert-butil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia
Exemplo de Referência 398A Passo 1: 5-Bromo-2-metoxi- piridina (1,1 g, 5,85 mmol) em 15 mL de tolueno seco foi tratado com benzofenona hidrazona (1,25 g, 6,45 mmol), (2-Bifenil)ditertbutilfosfina (55 mg, 0,18 mmol), tert- butóxido de sódio (845 mg, 8,80 mmol), e Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol). Aqueceu-se a 120°C no microondas durante 5 minutos. Extraiu-se usando EtOAc/BRO (3X 100 mL EtOAc, IX lOOmL H2O, IX 100 mL solução salina). Secou-se usando Na2S04 e depois purificou-se por cromatografia flash (sílica, 2-10% MeOH/DCM), para obter 5- (2- (difenilmetileno)hidrazinil)-2-metoxipiridina(1,2 0g, 3,9 6 mmol, 68%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,83 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H), 7,67-7,29(m, 11H), 6,70 (d, 1H), 3,77 (s, 3H); LC- MS (ESI) m/z 304 (M + H) + .
Exemplo de Referência 398A Passo 2: 5-(2- (Difenilmetileno)hidrazinil)-2-metoxipiridina (1,20 g, 3,96 mmol) foi tratada com 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (740 mg, 5,90 mmol) e HC1 6N (3,3 mL, 20,0 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo de Referência 303A Passo 2. Purificação por cromatografia flash (sílica, 20-100% EtOAc/Hexano) produziu 3-tert-butil-l-(6- metoxipiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (736 mg, 2,99 mmol, 76%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,31 (d, lH) , 7,83 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 5,37 (s, 1H) , 5,17 (brs, 2H) , 3,89 (s, 3H), 1,20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 247 (M + H)+.
Exemplo de Referência 398A Passo 3: 3-tert-Butil-l-(6-metoxipiridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (736 mg, 2,98 mmol) foi tratado com fenil cloroformato (1,50 mL, 12,0 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 118A, para obter fenil 3-tert-butil-l-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-5-ilcarbamato (665 mg, 1,82 mmol, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,07 (brs, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,39 (t, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 7,08 (br s, 2H) , 6,98 (d, 1 H), 6,36 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 367 (M + H)+.
Exemplo de Referência 398B: Fenil 3-tert-butil-l-(6- metoxipiridin-3-il)-lH-pirazol-5-ilcarbamato (110 mg, 0,3 mmol) foi tratado com 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)anilina (89 mg, 0,30 mmol) (preparada como descrito no Exemplo 113A) de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 115C, para obter 1- (3-tert-butil-l- (4-metoxifenil)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) ureia (74 mg, 0,13 mmol, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,14 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,31 (s, lH) , 7,82 (d, lH) , 7,55 (s, 2H) , 7,38 - 7, 33 (m, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 6, 99 - 6, 90 (m, 2H) , 6,35 (s, lH) , 3,99
(s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 570 (M + H)+.
Exemplo de Referência 399
Preparação de 1-(3-6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia
Uma mistura agitada de fenil 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (preparada como descrito no Exemplo de
Referência 352A Passo 3) (0,15 g, 0,50 mmol) e 3-(6,7-
dimetoxiquinazolin-4-iltio)anilina (preparada como descrito no Exemplo de Referência 115B) (0,16 g, 0,50 mmol) em DMSO (2 mL) foi aquecida a 70 °C durante 15 h. Após arrefecimento para rt, a mistura de reação foi diluída com etilacetato (50 mL) e lavada com água (2 x 20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, e concentrada em pressão reduzida, para obter um óleo que foi recristalizado a partir dietiléter. Purificação adicional via cromatografia preparativa de camada fina em sílica gel (eluindo com uma mistura de 8% metanol em diclorometano contendo 0,5% amónia) produziu 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3-(3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureia (90 mg, 35%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,17-7,53 (m, 10H) , 6,30 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 2,56 (m, 2H), 1,19 (m, 3H);LC-MS (ESI) m/z 527 (M+H)+.
Exemplo 400
Ensaio de ligação de competição para determinar as constantes de ligação (Kd) para interações entre os
compostos e cinases RAF
Os ensaios de competição aqui utilizados foram desenvolvidos, validados e executados tal como descrito em
Fabian, Nature Biotechnology 2005, 23,329-336. As cinases foram produzidas como fusões com o fago T7 (ver, Fabian et al. ou W004/015142) ou alternativamente, as cinases foram expressas em células HEK-295 e subsequentemente marcadas com DNA para deteção por PCR (ver, W008/005310) . Para os ensaios de ligação, esferas magnéticas revestidas com estreptavidina foram tratadas com ligandos de afinidade biotinilados, durante 30 minutos à temperatura ambiente, para gerar resinas de afinidade. As esferas com ligandos foram bloqueadas com excesso de biotina e lavadas com tampão de bloqueio (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0,05% Tween 20, 1 mM DTT) , para remover ligando não ligado e para reduzir ligação inespecifica. As reações de ligação foram montadas combinando cinase, esferas de afinidade com ligandos, e compostos de teste em tampão de ligação lx (20% 20% SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05% Tween 20, 6 mM DTT) . Os compostos de teste foram preparados como stocks 100x em DMSO, e rapidamente diluídos no ambiente aquoso. Adicionou-se DMSO como controlo dos ensaios sem composto de teste. As interações do primeiro teste foram realizadas em placas de 384 poços de polipropileno, num volume final de 34 pL, e as determinações de Kd foram realizadas em placas de 96 poços de poliestireno, num volume final de 135 pL. As placas de ensaio foram incubadas à temperatura ambiente com agitação durante 1 hora, o tempo suficiente para as reações de ligação atingirem o equilíbrio, e as esferas de afinidade foram lavadas extensivamente com tampão de lavagem (lx PBS, 0,05% Tween 20), para remover proteína não ligada. As esferas foram depois ressuspendidas em tampão de eluição (lx PBS, 0,05% Tween 20, 2 pM de ligando de afinidade não biotinilado), e incubadas à temperatura ambiente com agitação durante 30 minutos. A concentração de cinase nos produtos de eluição foi medida por PCR quantitativo. Cada cinase foi testada individualmente contra cada composto. As Kds foram determinadas usando onze diluições em série. Uma classificação seletiva, a qual é uma medida quantitativa da seletividade de um composto contra um painel de enzimas, pode ser calculado para um composto, dividindo o número de enzimas para o qual um composto respeita um critério estabelecido (por exemplo, uma constante de ligação de 100 nM ou menos), pelo número total de enzimas testado. A Tabela 1 fornece uma classificação de seletividade de cinase, S35, a qual foi calculada para cada composto, através da divisão do número de cinases para as quais um composto mostrou inibição de 65% ou mais, em comparação com controlos negativos sem inibidores (DMSO apenas), dividido pelas 290 cinases diferentes testadas, excluindo variantes mutantes. (Nota, para os compostos testados num painel de cinases mais alargado, como indicado por um asterisco (*) a seguir à classificação S35, o divisor é 321 (isto é, o painel mais alargado contém 321 cinases distintas, excluindo variantes mutantes).
Exemplo 401
ELISA da Fosforilação de MEK
Um ELISA de fosforilação de MEKl (Biosource, MEKl [pSpS218/222] kit, # Catálogo KHO0321), foi usado para medir a inibição da fosforilação de mEKl na linha celular de melanoma humano A375, na presença dos compostos aqui fornecidos. A linha celular A375 contém N-Ras tipo selvagem, mas tem um BRAF cm a mutação V600E constitutivamente ativado. Um ELISA de MEK total também foi realizado em paralelo, de forma a medir a quantidade de MEKl fosforilado e não fosforilado (Biosource, tMEK kit, # Catálogo KHO0291) .
As células A375 (da American Type Culture Collection), foram plaqueadas a 50.000 células por poço em DMEM (Mediatech) com 10% de soro fetal bovino (Omega Scientific) numa placa de 96 poços, e incubadas durante a noite numa incubadora a 37 °C com 10% de CO2. As células foram depois lavadas com PBS e o meio foi substituído por 0,5% FBS para incubação durante a noite. Uma solução do composto de teste em DMSO foi adicionada a cada poço em diferentes concentrações, ou alternativamente, foram adicionados aos poções em diferentes concentrações, uma solução de controlo positivo (um composto interno previamente determinado como tendo uma IC50 menor do que 20 nM neste ensaio de fosfo-MEK), ou o controlo negativo (DMSO). As células foram incubadas a 37°C durante 2 horas. A solução de composto foi aspirada e as células foram lavadas com PBS frio. As células foram depois lisadas durante 30 minutos no frio com Cell Extraction Buffer contendo inibidores de fosfatase (# catálogo FNN0011, Invitrogen) e inibidores de protease (# catálogo 11873580001, Roche Applied Science). A placa foi centrifugada durante 30 minutos para os restos celulares formarem um pellet. Os Usados limpos foram transferidos para uma placa Nunc de 96 poços e seguiu-se o protocolo de ELISA descrito pelo fabricante no # Catálogo KH00321 ou KH00291. A reação foi lida a 450 nm usando um leitor de placas ELISA. A percentagem de inibição da fosforilação de MEKl foi determinada para cada composto a cada concentração, e a concentração do composto de teste necessária para inibir 50% da fosforilação de MEKl (IC50) foi calculada. Os resultados são resumidos na Tabela 1.
Exemplo 402
Ensaio de Proliferação de A375
As células A375 (derivadas de uma linha celular de melanoma humano contendo N-Ras tipo selvagem, mas com um BRAF com a mutação V600E constitutivamente ativo, obtidas da ATCC), foram plaquedas a 10.000 células por poço numa placa de 96 poços tratada com TC em meio M3 (Mediatch Cell grow) , contendo 10% de soro fetal bovino (Omega-Scientific) , e incubadas durante a noite numa incubadora a 37°C e 10% de CO2 · No dia seguinte, o meio foi substituído por 0,5% FBS em M3, para incubação durante a noite. Ao terceiro dia, uma solução do composto teste em DMSO foi adicionada a cada poço em diferentes concentrações, ou alternativamente, adicionou-se, em diferentes concentrações, uma solução de controlo positivo (um composto interno previamente determinado como tendo uma IC50 menor do que 20 nM neste ensaio de fosfo-MEK) em DMSO, ou o controlo negativo (DMSO). As células foram incubadas com composto ou controlo durante 72 horas a 37 °C e 10% CO2. A seguir à incubação, adicionou-se reagente Cell Titer Blue (Promega) a cada poço contendo os compostos ou controlos, e depois incubou-se durante 3 horas a 37 °C e 10% CO2. A proliferação foi medida por fluorescência com excitação a 560 nm e emissão a 590 nm, usando o SoftMax Pro. A percentagem de inibição da proliferação foi determinada para cada composto a cada concentração, e a concentração do composto teste necessária para inibir a proliferação celular em 50% (IC50) foi calculada. Os resultados são resumidos na Tabela 1.
Uma vez que as modificações serão evidentes para o perito na especialidade, pretende-se que o objeto reivindicado seja limitado apenas pelo âmbito nas reivindicações anexas.
Lisboa, 30 de julho de 2015

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula VA ou VB:
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que r é 0, 1 ou 2; X é O ou S; N é 1 a 4 ; R3 é O; m é 0 a 2 R3 é um alquilo com 1-6 átomos de carbono ou halo; R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou metilo; R10 é independentemente selecionado a partir de halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, e heteroarilo, em que o grupo alquilo é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados de halo, ciano, e cicloalquilo e em que cicloalquilo, arilo e heteroarilo é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados de halo, ciano, alquilo e haloalquilo; e R1 é selecionado da seguinte forma: i) cada R1 está ausente ou é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, nitro, amino, alquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilcarbonilamino, -R6OR7, -R6OR9OR7, e -R6OR9N (R7) 2, ou ii) quaisquer dois grupos R1 adjacentes de um grupo alquilenodioxi; cada R6 é independentemente uma ligação direta, cadeia alquileno ou cadeia alquenileno; cada R7 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) a seguir: (i) cada R7 é selecionado de um grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroaralquilo, ou (ii) dois grupos R7 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam um heterociclilo ou heteroarilo; cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno ou uma cadeia alquenileno, em que os grupos R1, R6, R7 e R9 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três grupos Q1, em que cada Q1 é independentemente haloalquilo, alquilo, -RuORx, -RuORuORx, -RUC (J) 0RX, -RUS (0) 2RW, -RUN (Rx) S (0) 2RW ou -RUN (Rx) RUS (0) 2Rw, em que Ru é ligação direta ou alquileno, Rx é hidrogénio ou alquilo; Rw é alquilo e J é 0, S ou NRX, ou em que as fórmulas VA e VB correspondem às fórmulas XVII e XIX, tal como definido nas reivindicações 6 e 7, respetivamente. 2. 0 composto da reivindicação 1, em que R4 e R1 são, cada um, hidrogénio. 3. 0 composto das reivindicações 1 ou 2, em que m é 0. 4. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-3, em que cada R1 é selecionado do grupo consistindo em -R2OR3 4, -R2OR5OR3 e -R2OR5N (R3) 2; cada R2 é independentemente uma ligação direta, cadeia alquileno ou cadeia alquenileno; cada R3 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) abaixo: (i) cada R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroaralquilo, ou (ii) dois grupos R3 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um heterociclilo ou heteroarilo, cada R5 é independentemente uma cadeia alquileno ou uma cadeia alquenileno, em que os grupos R1, R2, R3 e R5 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três grupos Q1. 1 O composto de qualquer uma das reivindicações 1-3, em que n é 2, e cada R1 é independentemente selecionado de -R2OR3, ou -R2OR5OR3; 2 cada R2 é independentemente uma ligação direta, cadeia alquileno ou cadeia alquenileno; 3 cada R3 é selecionado do grupo consistindo em 4 hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, 5 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroaralquilo, e cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno ou uma cadeia alquenileno, em que cada grupo R1, R6, R7 e R9 é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos Q1.
  2. 6. Um composto da reivindicação 1 com a fórmula XVII:
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é 0 ou S; Rla e Rlb são selecionados tal como se segue: i)Rla e Rlb são cada um, independentemente um do outro, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi, ou um grupo de fórmula:
    em que K é uma ligação direta ou alquileno, opcionalmente substituído com um grupo hidroxi; A é N ou CH; Y é -0, -S (0) 2, -N (R14) ou -C(H)R15; pé 0 ou 1; R14 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo ou S(0)tR13; R15 é hidrogénio, halo, alquilo, hidroxialquilo ou -OR12; t é 1 ou 2; R12 é hidrogénio ou alquilo; e R13 é alquilo; ou ii) Os grupos Rla e Rlb juntos formam um grupo alquilenodioxi. R10 é hidrogénio, halo, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou cicloalquilalquilo; em que os grupos alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 grupos selecionados de halo, ciano, hidroxilo e alcoxi.
  3. 7. Um composto da reivindicação 1 com a fórmula XIX:
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é 0 ou S; Rla e Rlb são selecionados do seguinte modo: i) Rla e Rlb são cada um, independentemente, metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi, ou um grupo de fórmula:
    em que K é etileno ou propileno, opcionalmente substituído com um grupo hidroxi; A é N ou CH; Y é -0, -S (0) 2, -N (R14) ou -C(H)R15; p é 1; R14 é hidrogénio, metilo, hidroxietilo ou metilsulfonilo; R15 é hidrogénio, hidroximetilo, hidroxietilo ou hidroxi; ou ii) Os grupos Rla e Rlb juntamente com os átomos de carbono nos quais estão substituídos formam um grupo etilenodioxi; e R10 é hidrogénio, halo, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou cicloalquilalquilo; em que os grupos alquilo, arilo, heterociclilo, e heteroarilo são opcionalmente substituídos com 1-3 grupos selecionados de halo, ciano, hidroxilo e alcoxi. 8. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, em que X é 0. 9. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, em que X é S.
  4. 10. O composto da reivindicação 7, em que R10 é selecionado de hidrogénio, halo, alquilo, cianoalquilo, haloalquilo ou cicloalquilo. 11.0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-9, em que R10 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, arilo ou heteroarilo. 12. 0 composto de qualquer uma das reivinidcações 1- 9, em que R10 é alquilo C3-5 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados de halo, ciano, hidroxilo e alcoxi. 1 1 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1- 9, em que R10 é alquilo C4 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados de halo, ciano, hidroxilo e alkoxi. 14. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-9, em que R10 é alquilo ou haloalquilo. 15. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1- 5, em que R10 é -C(CH3)3, -CH(CH3)2, - C(CH3)2CN,- C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C (CH3) 2CH2OH, -C (CH3) (CH2F) 2, -C (CH3) 2CH2OCH3, CF3, fenilo, ciclopentilo
    ou em que q é um número inteiro de 1-5. 16. 0 composto da reivindicação 6, em que Rla e Rlb são selecionados como se segue: i) Rla e Rlb são cada um, independentemente, metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi, ou um grupo de fórmula:
    K é etileno ou propileno, opcionalmente substituído com um grupo hidroxi p é 1; R14 é hidrogénio, metilo, hidroxietilo, ou metilsulfonilo; R15 é hidrogénio, hidroximetilo, hidroxietilo ou hidroxi; ou ii) Os grupos Rla e Rlb juntamente com o átomo de carbono no qual estão substituídos, formam um grupo etilenodioxi.
  5. 17. Um composto selecionado de: 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxiquinazolin-4-iloxifenil) ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-difluoroquinazolin-4-iloxi)fenil) ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(5-metilquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia; hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil{ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; hidrocloreto de 1-{3-[6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il) ureia; hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(6,7-dietoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metilquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorofenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(4-cloro-3-(6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; hidrocloreto de l-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7,8-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-iloxi)fenil]ureia; hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[7-metoxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]feniljureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(piperidin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)etoxi) - 7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3- (piperidin-l-il)propoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3- {6—[3—(1,1 — dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{7 —[3-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-propoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil)-ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)ureia; (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(3- hidroxipirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4- iloxi)fenil)ureia; (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(3-hidroxipirrolidin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{7 —[2-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-etoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-6 metoxiquinazolin-4iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{7 —[2-(1,1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-fenil)-ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3- (metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil) ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil) ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil] ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)—3—[3—(6,7 — dietoxiquinazolin-4-iltio)fenil] ureia; hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-{3-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]feniljureia; hidrocloreto de 1-{3-[6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil]-3-(5-tert-butilisoxazol-3-il) ureia; hidrocloreto de 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7,8-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-iltio)fenil]ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)— 3 —{3 —[7-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)quinazolin-4-iloxi]feniljureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(piperidin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-(4- (hidroximetil)piperidin-l-il)propoxi)-7- metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(4- metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4- iltio)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{6 —[3-(1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil}-fenil)-ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(piperidin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)etoxi) - 7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil) ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(4- metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4- iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-7-metoxiquinazolin- 4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{6 —[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil}-fenil)-ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-difluoroquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-(hidroxilmetil)piperidin-l-il)propoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi)-6- metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3- (piperidin-l-il)propoxi)quinazolin-4- iltio)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)propoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(piperidin-l-il)etoxi) quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(2- (metilsulfonil)etoxi)quinazolin-4-iltio)fenilureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{6 —[3-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-il)-propoxi]-quinazolin-4-ilsulfanil}- fenil)-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{6 —[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)-ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) —3—{3—[6—(5—{ [2-(metilsulfonil)etilamino]metil}furan-2-il)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) — 3 —{3 —[7-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(1-metiipirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia monoacetato; (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(1-metiipirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia monoacetato; (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(2-hidroxi- 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi)-6-metoxiquinazolin- 4- iloxi)fenil)ureia; 1-(3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)—3—(3—{7—[1—(2,2 — difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi]-6-metoxiquinazolin-4-iloxi}fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; (S)-tert-butil 3- (4- (3- (3-(5-tert-butilisoxazol-3- il)ureido)fenoxi)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)pirrolidina-l-carboxilato; (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-{6-metoxi-7-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolin-4-iloxi}fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3 —{7 —[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-iloxi]-6-metoxiquinazolin-4-iloxi}fenil)ureia; (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-metoxi-6-lime tiipirrolidin-3-iloxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; (S)-1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-hidroxi- 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin- 4- iloxi)fenil)ureia; (R)-1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-(2-hidroxi- 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi)-7-metoxiquinazolin- 4- iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-fenilisoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol-5-il)ureia; 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) ureia; 1- (3- (2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(1-metilciclopropil)isoxazol-3-il) ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(5-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia; 1- (3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(1,1-difluoroetil)isoxazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(3-(1-(trifluorometil)ciclobutil)isoxazol-5-il) ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciclobutil)isoxazol-5-il) ureia; 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi]fenil) ureia; 1-[3-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio]fenil) ureia; 1-[5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]ureia; 1- (3-ciclopentilisoxazol-5-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil) -3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1-[5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il]-3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil]ureia; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil) ureia; 1- (3-tert-butilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (3 - ( 6-Metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-fenilisoxazol-3-il)ureia; 5-isopropilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 3-ciclopentilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 3-(1,1-difluoroetil)isoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il]-3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil)ureia; 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (3-isopropilisoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)-3- (3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoxazol- 5-il) ureia; 1- (3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4- iloxi)fenil)-3 - (3-(trifluorometil)isoxazol-5-il) ureia; 1-[5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il] -3-{3-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio]fenil)ureia; 1- (5-isopropilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (3- (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il) -3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il)-3-(3-(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (3- (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(7-metoxi-6-(4,4-dioxo-3-tiomorfolinopropoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1-(3-(6,7-bis(2-Metoxietoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)-3- (3-tert-butilisoxazol-5-il)ureia; 1- (3- (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il) -3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (3- (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il) -3-(3-(6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(3 —{7 —[3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil)ureia; 1- (3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il) -3-(3-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (3- (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia; 1- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil) -3- (5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) ureia; 1-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorofenil) -3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) ureia; 1- (3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil) -3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4- difluorofenil)-3-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5- il)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2,4-difluorofenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil) ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metilfenil)-3-(5 - (2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-3-il) ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorofenil) -3-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1-(5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-4-fluorofenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil) -3-(3-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1-(5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(2-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(5-(2-metil-l-morfolinopropan-2-il)isoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil) -3-(5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)isoxazol-3-il)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(5-(1-(trifluorometil)ciclopropil)isoxazol-3-il) ureia; 1-(3-(2-cianopropan-2-il)isoxazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia; 1- (3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1-(5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) -3-(3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-3-(3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; 1- (3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; 1-(5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) -3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)ureia; 1-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-(3-(2 — fluoropropan-2-il)isoxazol-5-il)ureia; e 1-(5-(1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio)fenil)ureia; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes.
  6. 18. Uma composição compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações 1-17 e um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  7. 19. A composição da reivindicação 18 compreendendo ainda um segundo agente terapêutico selecionado a partir de um agente de quimioterapia, um agente antiproliferativo, um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador ou um agente imunossupressor.
  8. 20. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-17, para uso em terapia.
  9. 21. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-17, para uso no tratamento de um cancro.
  10. 22. O composto da reivindicação 21, em que o cancro é melanoma, carcinoma papilar da tiróide, cancro colorretal, do ovário, da mama, do endométrio, cancro do fígado, sarcoma, cancro do estômago, adenocarcinoma de Barret, glioma, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da cabeça e pescoço, leucemia linfoblástica aguda ou linforna não Hodgkin.
  11. 23. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-17, para uso no tratamento de uma doença inflamatória.
  12. 24. O composto da reivindicação 23, em que a doença inflamatória é disfunção imunológica, imunodeficiência, imunomodulação, doença autoimune, rejeição de transplante de tecido, doença de enxerto versus hospedeiro, cicatrização, doença renal, esclerose múltipla, tiroidite, diabetes tipo 1, sarcoidose, rinite alérgica, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematoso sistémico, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, osteoporose, asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica. 25. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-17 para uso na modulação de uma atividade de cinase BRAF. 26. 0 uso do composto de qualquer uma das reivindicações 1-17, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro ou uma doença inflamatória. 27. 0 uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-17, para o fabrico de um medicamento para a modulação de uma atividade de BRAF. Lisboa, 30 de julho de 2015
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