JP2022500385A - 組み合わせ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
Xが、4〜12員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環、またはスピロ環であり、飽和または部分飽和の単環式環が、1つ以上のR8で任意に置換されており、
Yが、結合、O、S、またはNR5であり、
R1が、
または
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Z−NR5R10、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Z、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、1つ以上のR9で任意に置換されていてもよく、
Zが、C1−C4アルキレンであり、
各R3が、独立して、C1−C3アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Lが、結合、−C(O)−、またはC1−C3アルキレンであり、
R4が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールの各々が、1個以上のR6またはR7で任意に置換されていてもよく、
各R5が、独立して、水素またはC1−C3アルキルであり、
R6が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、1つ以上のR7で任意に置換されていてもよく、
各R7が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはQ−ハロアルキルであり、QがOまたはSであり、
R8が、オキソ、C1−C3アルキル、C2−C4アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−N(R5)2であり、C1−C3アルキルが、シアノ、ハロゲン、−OR5、−N(R5)2、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各R9が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C6アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、C1−C6アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各R10が、独立して、水素、アシル、C1−C3アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
R11が、ハロアルキルであり、
RAが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−C(O)N(R5)2、またはヒドロキシアルキルであり、
各RBが、独立して、水素、重水素、シアノ、C1−C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ZNR5R11、−C(O)N(R5)2、−NHC(O)C1−C3アルキル、−CH2NHC(O)C1−C3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびC1−C3アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、1つ以上のR7で任意に置換されており、
mが、ゼロであるか、または1〜2の整数であり、
pが、1または2であり、
または
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、Rafファミリーのキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式(I)、式I−A、もしくは式I−BのKRAS G12C阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、の組み合わせを投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
Rafファミリーキナーゼは、3つのアイソフォーム(C−Raf、B−Raf、およびA−Raf)で構成されるセリン/トレオニンキナーゼである。Rafファミリーメンバーは、異なる機能を持つ3つの保存領域(CR)を共有する。CR1は、Rasおよび膜動員との相互作用に必要なRas結合ドメイン(RBD)と、二次Ras結合部位であり、Raf自己阻害のためのCR1とキナーゼドメインとの相互作用にも必要なシステインリッチドメイン(CRD)と、を含有する。CR2は、Ras結合およびRaf活性化の負の調節に関与する阻害性リン酸化部位を含有する。CR3は、そのリン酸化がキナーゼ活性化に不可欠である活性化セグメントを含むキナーゼドメインを特徴とする(例えば、Matallanas et al.,(2011)Genes Cancer 2(3):232−260を参照)。
一実施形態では、本方法で使用されるKRas G12C阻害剤は、式(I)の化合物
Xが、4〜12員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環、またはスピロ環であり、飽和または部分飽和の単環式環が、1つ以上のR8で任意に置換されており、
Yが、結合、O、S、またはNR5であり、
R1が、
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Z−NR5R10、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Z、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、1つ以上のR9で任意に置換されていてもよく、
Zが、C1−C4アルキレンであり、
各R3が、独立して、C1−C3アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Lが、結合、−C(O)−、またはC1−C3アルキレンであり、
R4が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールの各々が、1個以上のR6またはR7で任意に置換されていてもよく、
各R5が、独立して、水素またはC1−C3アルキルであり、
R6が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、1つ以上のR7で任意に置換されていてもよく、
各R7が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはQ−ハロアルキルであり、QがOまたはSであり、
R8が、オキソ、C1−C3アルキル、C2−C4アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−N(R5)2であり、C1−C3アルキルが、シアノ、ハロゲン、−OR5、−N(R5)2、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各R9が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C6アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、C1−C6アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各R10が、独立して、水素、アシル、C1−C3アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
R11が、ハロアルキルであり、
RAが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−C(O)N(R5)2、またはヒドロキシアルキルであり、
各RBが、独立して、水素、重水素、シアノ、C1−C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ZNR5R11、−C(O)N(R5)2、−NHC(O)C1−C3アルキル、−CH2NHC(O)C1−C3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびC1−C3アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、1つ以上のR7で任意に置換されており、
mが、ゼロであるか、または1〜2の整数であり、
pが、1または2であり、
または、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、本発明は、本発明によるRafファミリーキナーゼ阻害剤およびKRas G12C阻害剤ならびに本明細書に開示される方法で使用され得る薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。Rafファミリーキナーゼ阻害剤およびKRas G12C阻害剤は、独立して、当該技術分野で周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内を含むが、これらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。ある特定の実施形態では、Rafファミリーキナーゼ阻害剤および/またはKRas G12C阻害剤は、病院環境において静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。
Rafファミリーキナーゼ阻害剤およびKRasG12C阻害剤は、別々の剤形または個別の剤形に製剤化することができ、次々に同時投与することができる。別の選択肢は、投与経路が同じ(例えば、経口)である場合、2つの活性化合物は、同時投与用の単一の形態に製剤化することができるが、両方の同時投与方法は、同じ治療的治療またはレジメンの一部であるということである。
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、Rafファミリーのキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、式(I)、式I−A、もしくは式I−BのKRAS G12C阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物と、の組み合わせを投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、がんは、KRas G12Cに関連するがんである。一実施形態では、KRas G12Cに関連するがんは、肺癌である。
0mg〜約420mg、約220mg〜約400mg、約220mg〜約380mg、約220mg〜約360mg、約220mg〜約340mg、約220mg〜約320mg、約220mg〜約300mg、約220mg〜約280mg、約220mg〜約260mg、約220mg〜約240mg、約240mg〜約500mg、約240mg〜約480mg、約240mg〜約460mg、約240mg〜約440mg、約240mg〜約420mg、約240mg〜約400mg、約240mg〜約380mg、約240mg〜約360mg、約240mg〜約340mg、約240mg〜約320mg、約240mg〜約300mg、約240mg〜約280mg、約240mg〜約260mg、約260mg〜約500mg、約260mg〜約480mg、約260mg〜約460mg、約260mg〜約440mg、約260mg〜約420mg、約260mg〜約400mg、約260mg〜約380mg、約260mg〜約360mg、約260mg〜約340mg、約260mg〜約320mg、約260mg〜約300mg、約260mg〜約280mg、約280mg〜約500mg、約280mg〜約480mg、約280mg〜約460mg、約280mg〜約440mg、約280mg〜約420mg、約280mg〜約400mg、約280mg〜約380mg、約280mg〜約360mg、約280mg〜約340mg、約280mg〜約320mg、約280mg〜約300mg、約300mg〜約500mg、約300mg〜約480mg、約300mg〜約460mg、約300mg〜約440mg、約300mg〜約420mg、約300mg〜約400mg、約300mg〜約380mg、約300mg〜約360mg、約300mg〜約340mg、約300mg〜約320mg、約320mg〜約500mg、約320mg〜約480mg、約320mg〜約460mg、約320mg〜約440mg、約320mg〜約420mg、約320mg〜約400mg、約320mg〜約380mg、約320mg〜約360mg、約320mg〜約340mg、約340mg〜約500mg、約340mg〜約480mg、約340mg〜約460mg、約340mg〜約440mg、約340mg〜約420mg、約340mg〜約400mg、約340mg〜約380mg、約340mg〜約360mg、約360mg〜約500mg、約360mg〜約480mg、約360mg〜約460mg、約360mg〜約440mg、約360mg〜約420mg、約360mg〜約400mg、約360mg〜約380mg、約380mg〜約500mg、約380mg〜約480mg、約380mg〜約460mg、約380mg〜約440mg、約380mg〜約420mg、約380mg〜約400mg、約400mg〜約500mg、約400mg〜約480mg、約400mg〜約460mg、約400mg〜約440mg、約400mg〜約420mg、約420mg〜約500mg、約420mg〜約480mg、約420mg〜約460mg、約420mg〜約440mg、約440mg〜約500mg、約440mg〜約480mg、約440mg〜約460mg、約460mg〜約500mg、約460mg〜約480mg、約480mg〜約500mg、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、または約500mg)の量で経口投与される。
一実施形態では、Rafファミリーキナーゼ阻害剤の添加は、KRas G12Cを発現するがんまたはがん細胞株に対して式(I)、式I−A、または式I−BのKRas G12C阻害剤化合物の活性を相乗的に増加させる。2つの化合物が相乗効果を示すかどうかを判定するための任意の方法を、組み合わせの相乗効果を判定するために使用することができる。
本発明はまた、Rafファミリーキナーゼ阻害剤と、式(I)、式I−A、または式I−BのKRas G12C阻害剤化合物と、を含む、キットに関する。Rafファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、式(I)、式I−A、もしくは式I−BのKRAS G12C阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、キットも、血液癌の治療で使用するために提供される。
Rafファミリーキナーゼ阻害剤は、KRas G12Cを発現する細胞株に対してKRas G12C阻害剤の活性を相乗的に増加させる。
この実施例は、式I、式I−A、および式1−Bの例示的なKRas G12C阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、化合物実施例番号1〜678から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えば、実施例番号234、359、478、もしくは507、またはそれらの薬学的に許容される塩)と、Rafファミリーキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩との組み合わせが、KRas G12Cを発現する腫瘍細胞株の成長を相乗的に阻害することを示すために使用することができる。
各数学的モデルからのデータの出力は、Loewe相加性、Bliss独立性、最高単剤、およびZIPスコアの総合計などの相対的な相乗効果スコア(「複合相乗スコア」)の割り当てである。
KRas G12C阻害剤とRafファミリーキナーゼ阻害剤との組み合わせを調べるためのインビボモデル
免疫不全ヌード/ヌードマウスの右後肢側部に、KRas G12C変異を有する細胞または患者由来の腫瘍試料を接種した。腫瘍体積が200〜400mm3のサイズに達したとき、マウスを、各々、5〜12匹のマウスの4つの群に分けた。第1の群に、ビヒクルのみを投与した。第2の群に、細胞株および単剤活性に応じて、最大の生物学的効果または最大未満の生物学的効果をもたらす濃度でKRas G12C阻害剤の単剤用量を投与したが、これは完全な腫瘍退縮をもたらさない。第3の群に、細胞株および単剤活性に応じて、最大の生物学的効果または最大未満の生物学的効果をもたらす濃度でRafファミリーキナーゼ阻害剤の単剤用量を投与したが、これは完全な腫瘍退縮をもたらさない。第4の群に、単剤用量のKRas G12C阻害剤を単剤用量のRafファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与した。治療期間は、細胞株ごとに異なるが、通常は21〜35日であった。腫瘍体積は、2〜3日ごとにキャリパーを使用して測定し、腫瘍体積は、式:0.5×(長さ×幅)2で計算する。このモデルにおける組み合わせの腫瘍成長阻害の程度が大きいことは、KRas G12C阻害剤のみまたはRafファミリーキナーゼ阻害剤のみを用いた治療と比較して、組み合わせ療法が治療対象に臨床的に重要な利益をもたらす可能性が高いことを示した。
Claims (85)
- がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、Rafファミリーキナーゼ阻害剤と、式(I)のKRAS G12C阻害剤
(式中、
Xが、4〜12員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環、またはスピロ環であり、飽和または部分飽和の単環式環が、1つ以上のR8で任意に置換されており、
Yが、結合、O、S、またはNR5であり、
R1が、
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Z−NR5R10、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Z、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、1つ以上のR9で任意に置換されていてもよく、
各Zが、C1−C4アルキレンであり、
各R3が、独立して、C1−C3アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
Lが、結合、−C(O)−、またはC1−C3アルキレンであり、
R4が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、1つ以上のR6、R7、またはR8で任意に置換されていてもよく、
各R5が、独立して、水素またはC1−C3アルキルであり、
R6が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、1つ以上のR7で任意に置換されていてもよく、
各R7が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはQ−ハロアルキルであり、QがOまたはSであり、
R8が、オキソ、C1−C3アルキル、C2−C4アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−N(R5)2であり、前記C1−C3アルキルが、シアノ、ハロゲン、−OR5、−N(R5)2、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各R9が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C6アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記C1−C6アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各R10が、独立して、水素、アシル、C1−C3アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
R11が、ハロアルキルであり、
RAが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−C(O)N(R5)2、またはヒドロキシアルキルであり、
各RBが、独立して、水素、重水素、シアノ、C1−C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ZNR5R11、−C(O)N(R5)2、−NHC(O)C1−C3アルキル、−CH2NHC(O)C1−C3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびC1−C3アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、1つ以上のR7で任意に置換されており、
または、
mが、ゼロであるか、または1〜2の整数であり、
pが、1または2である)と、の組み合わせを投与することを含む、方法。 - 前記少なくとも1つのRBが、ハロゲンである、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、ハロアルキルである、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、−ZNR5R11である、請求項6に記載の方法。
- Zが、メチレンであり、R5が、メチルであり、かつR11が、トリフロロメチルである、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、シアノである、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、ヒドロキシアルキルである、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、ヘテロアルキルである、請求項6に記載の方法。
- 前記ヘテロアルキルが、メトキシメチルである、請求項13に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、−C(O)N(R5)2であり、各R5が、水素である、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、−C(O)N(R5)2であり、各R5が、C1−C3アルキルである、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、1つ以上のR7で任意に置換されているヘテロアリールである、請求項6に記載の方法。
- 前記ヘテロアリールが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、各々が、1つ以上のR7で置換されている、請求項17に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、1つ以上のR7で任意に置換されているヘテロアリールアルキルである、請求項6に記載の方法。
- 前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、各々が、1つ以上のR7で任意に置換されている、請求項19に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRBが、1つ以上のR7で置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項6に記載の方法。
- 前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはC1−C3アルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されている、請求項21に記載の方法。
- 前記二重結合が、E配置にある、請求項6〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記二重結合が、Z配置にある、請求項6〜22のいずれか一項に記載の方法。
- RAが、ハロゲンである、請求項25に記載の方法。
- RAが、ハロアルキルである、請求項25に記載の方法。
- RAが、シアノである、請求項25に記載の方法。
- RAが、ヘテロアルキルである、請求項25に記載の方法。
- 前記ヘテロアルキルが、メトキシメチルである、請求項29に記載の方法。
- 前記ヘテロアルキルが、アルコキシである、請求項29に記載の方法。
- RAが、−C(O)N(R5)2であり、各R5が、水素である、請求項25に記載の方法。
- RAが、ヒドロキシアルキルである、請求項25に記載の方法。
- Yが、Oである、請求項2〜36のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、ヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−ZNR5R10、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記Z、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの各々が、独立して、R9で任意に置換されている、請求項2〜37のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、1つ以上のR9で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項38に記載の方法。
- 前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルが、独立して、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、(N−メチル)フルオロピロリジニル、(N−メチル)ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、(N−メチル)メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、1,4−オキサゼパニル、ピペルジニル、メチルピペリジニル、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル、ジハロピペルジニル、フルオロピペルジニル、ジフルオロピペルジニル、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、チオモルホリニル−1,1−ジオキシド、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、またはアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルである、請求項39に記載の方法。
- 前記(N−メチル)ジフルオロピロリジニルが、3,3−ジフルオロ−1−メチルピロリジニルである、請求項40に記載の方法。
- 前記ヘテロシクリルが、N−メチルピロリジニルである、請求項40に記載の方法。
- R2が、1つ以上のR9で任意に置換されているジアルキルアミニルアルキルである、請求項38に記載の方法。
- R4が、1つ以上のR7で任意に置換されているアリールである、請求項2〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アリールが、1つ以上のR7で任意に置換されているフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記フェニルおよび前記ナフチルが各々、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、ハロアルキル、Q−ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される1つ以上のR7で任意に置換されている、請求項45に記載の方法。
- R7が、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Q−ハロアルキル、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- R4が、ヘテロアリールである、請求項2〜43のいずれか一項に記載の方法。
- R4が、1つ以上のR7で任意に置換されているアラルキルである、請求項2〜43のいずれか一項に記載の方法。
- mが、ゼロである、請求項2〜49のいずれか一項に記載の方法。
- Lが、結合である、請求項2〜50のいずれか一項に記載の方法。
- R8が、ヘテロアルキル、C2−C4アルキニル、または−OR5、シアノ、もしくはヘテロアリールで任意に置換されているC1−C3アルキルである、請求項2〜51のいずれか一項に記載の方法。
- R8が、シアノで任意に置換されているC1−C3アルキルである、請求項52に記載の方法。
- R8が、シアノメチルである、請求項52に記載の方法。
- Xが、1つのR8で置換されている、請求項52〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤が、エンコラフェニブ(LGX818)、PLX−8394、Raf−709、LXH254、ソラフェニブ、LY3009120、リフィラフェニブ(BGB−283)、Tak−632、CEP−32496、CCT196969、またはRO5126766である、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤が、エンコラフェニブ(LGX818)、ソラフェニブ、またはリフィラフェニブ(BGB−283)である、請求項62に記載の方法。
- 前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤が、エンコラフェニブ(LGX818)である、請求項63に記載の方法。
- 前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、請求項63に記載の方法。
- 前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤が、リフィラフェニブ(BGB−283)である、請求項63に記載の方法。
- 前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤および前記KRAS G12C阻害剤が、同じ日に投与される、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤および前記KRAS G12C阻害剤が、異なる日に投与される、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記KRas G12C阻害剤が、最大耐量で投与される、請求項1〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤および前記KRAS G12C阻害剤が各々、最大耐量で投与される、請求項1〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量の、前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤と前記KRAS G12C阻害剤との組み合わせが、前記KRas G12C阻害剤のみを用いた治療と比較して、前記対象における増加した全生存期間、増加した無増悪生存期間、腫瘍成長退行の増加、腫瘍成長阻害の増加、または増加した安定した疾患の期間をもたらす、請求項1〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の、Rafファミリーキナーゼ阻害剤と、式(I)、式I−A、または式I−BのKRas G12C阻害剤との組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 細胞中のKRas G12C活性を阻害するための方法であって、KRas G12C活性の阻害が所望される前記細胞を、有効量のRafファミリーキナーゼ阻害剤、および式(I)、式I−A、もしくは式I−BのKRas G12C阻害剤化合物、またはその薬学的組成物もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含み、前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤が、前記KRas G12C阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法。
- 前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤が、前記KRas G12C阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、請求項1〜71および73のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)、式I−A、または式I−BのKRas G12C阻害剤化合物に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて、式(I)、式I−A、もしくは式I−Bの化合物またはその薬学的に許容される塩を用いたKRas G12C治療を受けている対象に、治療有効量のRafファミリーキナーゼ阻害剤を投与することを含み、前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤が、前記KRas G12C阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法。
- 前記組み合わせにおける前記KRas G12C阻害剤の前記治療有効量が、約0.01〜100mg/kg/日である、請求項1〜71および73〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み合わせにおける前記KRas G12C阻害剤の前記治療有効量が、約0.1〜50mg/kg/日である、請求項76に記載の方法。
- 前記組み合わせにおける前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤の前記治療有効量が、約0.01〜100mg/kg/日である、請求項1〜71および73〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み合わせにおける前記Rafファミリーキナーゼ阻害剤の前記治療有効量が、約0.1〜50mg/kg/日である、請求項78に記載の方法。
- 前記がんが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;消化管:食道(扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽細胞腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝臓癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;胆管:胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類類骨腫、および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫)、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液学的:血液(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽腫からなる群から選択される、請求項1〜71および73〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、KRas G12Cに関連するがんである、請求項1〜71および73〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項81に記載の方法。
- 対象においてKRas G12Cがんを治療するための請求項72に記載の薬学的組成物を含む、キット。
- キットであって、a)Rafファミリーキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物と、b)以下のKRas G12C阻害剤
(式中、
Xが、4〜12員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環式環が、1つ以上のR8で任意に置換されており、
Yが、結合、O、S、またはNR5であり、
R1が、
R2が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Z−NR5R10、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Z、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、1つ以上のR9で任意に置換されていてもよく、
各Zが、C1−C4アルキレンであり、
各R3が、独立して、C1−C3アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
Lが、結合、−C(O)−、またはC1−C3アルキレンであり、
R4が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、1つ以上のR6、R7、またはR8で任意に置換されていてもよく、
各R5が、独立して、水素またはC1−C3アルキルであり、
R6が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、1つ以上のR7で任意に置換されていてもよく、
各R7が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはQ−ハロアルキルであり、QがOまたはSであり、
R8が、オキソ、C1−C3アルキル、C2−C4アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−N(R5)2であり、前記C1−C3アルキルが、シアノ、ハロゲン、−OR5、−N(R5)2、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各R9が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C6アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記C1−C6アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各R10が、独立して、水素、アシル、C1−C3アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
R11が、ハロアルキルであり、
RAが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−C(O)N(R5)2、またはヒドロキシアルキルであり、
各RBが、独立して、水素、重水素、シアノ、C1−C3アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、−ZNR5R11、−C(O)N(R5)2、−NHC(O)C1−C3アルキル、−CH2NHC(O)C1−C3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびC1−C3アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、1つ以上のR7で任意に置換されており、
または、
mが、ゼロであるか、または1〜2の整数であり、
pが、1または2である。)
あるいは
あるいは
対象においてKRas G12Cがんを治療するための、キット。 - 前記薬学的組成物の投与のための説明書を含む挿入物をさらに含む、請求項83または84に記載のキット。
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