JPWO2020055760A5 - - Google Patents

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Claims (85)

  1. がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法において使用するための薬学的組成物であって、
    前記方法が、前記対象に、治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
    Figure 2020055760000001
     またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘが、４～１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環、またはスピロ環であり、飽和または部分飽和の単環式環が、１つ以上のＲ８で任意に置換されており、
    Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
    Ｒ１が、
    Figure 2020055760000002
     または
    Figure 2020055760000003
     であり、
    Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ９で任意に置換されていてもよく、
    各Ｚが、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
    各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
    Ｌが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
    Ｒ４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ６、Ｒ７、またはＲ８で任意に置換されていてもよく、
    各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ７で任意に置換されていてもよく、
    各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ－ハロアルキルであり、ＱがＯまたはＳであり、
    Ｒ８が、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
    各Ｒ９が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
    各Ｒ１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１１が、ハロアルキルであり、
    ＲＡが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
    各ＲＢが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ５Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ７で任意に置換されており、
    Figure 2020055760000004
     が三重結合である場合、ＲＡが存在せず、ＲＢが存在し、ｐが、１であるか、
    または、
    Figure 2020055760000005
     が二重結合である場合、ＲＡが存在し、ＲＢが存在し、ｐが、２であるか、またはＲＡ、ＲＢ、およびそれらが結合している炭素原子が、１つ以上のＲ７で任意に置換されている５～８員の部分飽和シクロアルキルを形成し、
    ｍが、ゼロであるか、または１～２の整数であり、
    ｐが、１または２である）と、の組み合わせを投与することを含み、
    前記薬学的組成物が、前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤および／または前記式（Ｉ）のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
  2. Ｒ１－Ｘが、
    Figure 2020055760000006
     であり、前記ピペラジニル環が、Ｒ８で任意に置換されている、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. Ｒ１が、
    Figure 2020055760000007
     である、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. Figure 2020055760000008
     が三重結合であり、ＲＡが不在であり、ｐが、１であり、ＲＢが、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. Figure 2020055760000009
     が二重結合であり、ＲＡが水素であり、ＲＢが水素である、請求項３に記載の薬学的組成物。
  6. Figure 2020055760000010
     が二重結合であり、ＲＡが水素であり、ｐが、２であり、少なくとも１つのＲＢが、独立して、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ５Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項３に記載の薬学的組成物。
  7. 前記少なくとも１つのＲＢが、ハロゲンである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. 前記少なくとも１つのＲＢが、ハロアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  9. 前記少なくとも１つのＲＢが、－ＺＮＲ５Ｒ１１である、請求項６に記載の薬学的組成物。
  10. Ｚが、メチレンであり、Ｒ５が、メチルであり、かつＲ１１が、トリフロロメチルである、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 前記少なくとも１つのＲＢが、シアノである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  12. 前記少なくとも１つのＲＢが、ヒドロキシアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  13. 前記少なくとも１つのＲＢが、ヘテロアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  14. 前記ヘテロアルキルが、メトキシメチルである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. 前記少なくとも１つのＲＢが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５が、水素である、請求項６に記載の薬学的組成物。
  16. 前記少なくとも１つのＲＢが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  17. 前記少なくとも１つのＲＢが、１つ以上のＲ７で任意に置換されているヘテロアリールである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  18. 前記ヘテロアリールが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、各々が、１つ以上のＲ７で置換されている、請求項１７に記載の薬学的組成物。
  19. 前記少なくとも１つのＲＢが、１つ以上のＲ７で任意に置換されているヘテロアリールアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  20. 前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、各々が、１つ以上のＲ７で任意に置換されている、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. 前記少なくとも１つのＲＢが、１つ以上のＲ７で置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  22. 前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  23. 前記二重結合が、Ｅ配置にある、請求項６～２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  24. 前記二重結合が、Ｚ配置にある、請求項６～２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  25. Figure 2020055760000011
     が二重結合であり、ｐが、２であり、各ＲＢが、水素であり、ＲＡが、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  26. ＲＡが、ハロゲンである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
  27. ＲＡが、ハロアルキルである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
  28. ＲＡが、シアノである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
  29. ＲＡが、ヘテロアルキルである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
  30. 前記ヘテロアルキルが、メトキシメチルである、請求項２９に記載の薬学的組成物。
  31. 前記ヘテロアルキルが、アルコキシである、請求項２９に記載の薬学的組成物。
  32. ＲＡが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５が、水素である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
  33. ＲＡが、ヒドロキシアルキルである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
  34. Figure 2020055760000012
     が二重結合であり、ｐが、２であり、１つのＲＢが、水素であり、第２のＲＢが、ジアルキルアミニルアルキルであり、かつＲＡが、ハロゲンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
  35. Figure 2020055760000013
     が二重結合であり、ｐが、２であり、各ＲＢが、重水素であり、ＲＡが、重水素である、請求項２に記載の薬学的組成物。
  36. Figure 2020055760000014
     が二重結合であり、ｐが、２であり、１つのＲＢが、水素であり、ＲＡおよび１つのＲＢならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている５～８員の部分飽和シクロアルキルを形成する、請求項２に記載の薬学的組成物。
  37. Ｙが、Ｏである、請求項２～３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  38. Ｒ２が、ヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－ＺＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記Ｚ、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの各々が、独立して、Ｒ９で任意に置換されている、請求項２～３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  39. Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項３８に記載の薬学的組成物。
  40. 前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルが、独立して、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）フルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ－メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４－オキサゼパニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、アシルピペリジニル、シアノピペリジニル、シクロアルキルピペリジニル、ハロピペリジニル、ジハロピペリジニル、フルオロピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、アルコキシピペリジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである、請求項３９に記載の薬学的組成物。
  41. 前記（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニルが、３，３－ジフルオロ－１－メチルピロリジニルである、請求項４０に記載の薬学的組成物。
  42. 前記ヘテロシクリルが、Ｎ－メチルピロリジニルである、請求項４０に記載の薬学的組成物。
  43. Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換されているジアルキルアミニルアルキルである、請求項３８に記載の薬学的組成物。
  44. Ｒ４が、１つ以上のＲ７で任意に置換されているアリールである、請求項２～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  45. 前記アリールが、１つ以上のＲ７で任意に置換されているフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項４４に記載の薬学的組成物。
  46. 前記フェニルおよび前記ナフチルが各々、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１つ以上のＲ７で任意に置換されている、請求項４５に記載の薬学的組成物。
  47. Ｒ７が、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択される、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  48. Ｒ４が、ヘテロアリールである、請求項２～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  49. Ｒ４が、１つ以上のＲ７で任意に置換されているアラルキルである、請求項２～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  50. ｍが、ゼロである、請求項２～４９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  51. Ｌが、結合である、請求項２～５０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  52. Ｒ８が、ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、または－ＯＲ５、シアノ、もしくはヘテロアリールで任意に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項２～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  53. Ｒ８が、シアノで任意に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項５２に記載の薬学的組成物。
  54. Ｒ８が、シアノメチルである、請求項５２に記載の薬学的組成物。
  55. Ｘが、１つのＲ８で置換されている、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  56. 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
    Figure 2020055760000015
    Figure 2020055760000016
    Figure 2020055760000017
    Figure 2020055760000018
    Figure 2020055760000019
    Figure 2020055760000020
    Figure 2020055760000021
    Figure 2020055760000022
    Figure 2020055760000023
    Figure 2020055760000024
    Figure 2020055760000025
    Figure 2020055760000026
    Figure 2020055760000027
    Figure 2020055760000028
    Figure 2020055760000029
    Figure 2020055760000030
    Figure 2020055760000031
    Figure 2020055760000032
    Figure 2020055760000033
    Figure 2020055760000034
    Figure 2020055760000035
    Figure 2020055760000036
    Figure 2020055760000037
    Figure 2020055760000038
    Figure 2020055760000039
    Figure 2020055760000040
    Figure 2020055760000041
    Figure 2020055760000042
    Figure 2020055760000043
    Figure 2020055760000044
    Figure 2020055760000045
    Figure 2020055760000046
    Figure 2020055760000047
    Figure 2020055760000048
    Figure 2020055760000049
    Figure 2020055760000050
    Figure 2020055760000051
    Figure 2020055760000052
    Figure 2020055760000053
    Figure 2020055760000054
    Figure 2020055760000055
    Figure 2020055760000056
    Figure 2020055760000057
    Figure 2020055760000058
    Figure 2020055760000059
     である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  57. 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
    Figure 2020055760000060
     からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
  58. 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
    Figure 2020055760000061
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  59. 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
    Figure 2020055760000062
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  60. 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
    Figure 2020055760000063
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  61. 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、
    Figure 2020055760000064
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  62. 前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＰＬＸ－８３９４、Ｒａｆ－７０９、ＬＸＨ２５４、ソラフェニブ、ＬＹ３００９１２０、リフィラフェニブ（ＢＧＢ－２８３）、Ｔａｋ－６３２、ＣＥＰ－３２４９６、ＣＣＴ１９６９６９、またはＲＯ５１２６７６６である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  63. 前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ソラフェニブ、またはリフィラフェニブ（ＢＧＢ－２８３）である、請求項６２に記載の薬学的組成物。
  64. 前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）である、請求項６３に記載の薬学的組成物。
  65. 前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、請求項６３に記載の薬学的組成物。
  66. 前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、リフィラフェニブ（ＢＧＢ－２８３）である、請求項６３に記載の薬学的組成物。
  67. 前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤および前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、同じ日に投与される、請求項１～６６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  68. 前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤および前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、異なる日に投与される、請求項１～６６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  69. 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、最大耐量で投与される、請求項１～６８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  70. 前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤および前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が各々、最大耐量で投与される、請求項１～６８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  71. 前記治療有効量の、前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤との組み合わせが、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみを用いた治療と比較して、前記対象における増加した全生存期間、増加した無増悪生存期間、腫瘍成長退行の増加、腫瘍成長阻害の増加、または増加した安定した疾患の期間をもたらす、請求項１～７０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  72. 治療有効量の、Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤と、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、または式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤との組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  73. 細胞中のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法において使用するための薬学的組成物であって、
    前記方法が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が所望される前記細胞を、有効量のＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的組成物もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含み、
    前記薬学的組成物が、前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤、および／または前記式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物、その薬学的組成物もしくは薬学的に許容される塩を含み、
    前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、薬学的組成物。
  74. 前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、請求項１～７１および７３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  75. 式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、または式Ｉ－ＢのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法において使用するための薬学的組成物であって、
    前記方法が、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を用いたＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ治療を受けている対象に、治療有効量のＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤を投与することを含み、
    前記薬学的組成物が、前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤を含み、
    前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤が、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、薬学的組成物。
  76. 前記組み合わせにおける前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記治療有効量が、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１～７１および７３～７５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  77. 前記組み合わせにおける前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記治療有効量が、約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項７６に記載の薬学的組成物。
  78. 前記組み合わせにおける前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤の前記治療有効量が、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１～７１および７３～７７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  79. 前記組み合わせにおける前記Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤の前記治療有効量が、約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項７８に記載の薬学的組成物。
  80. 前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫からなる群から選択される、請求項１～７１および７３～７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  81. 前記がんが、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんである、請求項１～７１および７３～８０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  82. 前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項８１に記載の薬学的組成物。
  83. 対象においてＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するための請求項７２に記載の薬学的組成物を含む、キット。
  84. キットであって、ａ）Ｒａｆファミリーキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物と、ｂ）以下のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤
    Figure 2020055760000065
     またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘが、４～１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環式環が、１つ以上のＲ８で任意に置換されており、
    Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
    Ｒ１が、
    Figure 2020055760000066
     または
    Figure 2020055760000067
     であり、
    Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ５Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ９で任意に置換されていてもよく、
    各Ｚが、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
    各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
    Ｌが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
    Ｒ４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ６、Ｒ７、またはＲ８で任意に置換されていてもよく、
    各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ７で任意に置換されていてもよく、
    各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ－ハロアルキルであり、ＱがＯまたはＳであり、
    Ｒ８が、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｎ（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
    各Ｒ９が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
    各Ｒ１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１１が、ハロアルキルであり、
    ＲＡが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはヒドロキシアルキルであり、
    各ＲＢが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ５Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ７で任意に置換されており、
    Figure 2020055760000068
     が三重結合である場合、ＲＡが存在せず、ＲＢが存在し、ｐが、１であるか、
    または、
    Figure 2020055760000069
     が二重結合である場合、ＲＡが存在し、ＲＢが存在し、ｐが、２であるか、またはＲＡ、ＲＢ、およびそれらが結合している炭素原子が、１つ以上のＲ７で任意に置換されている５～８員の部分飽和シクロアルキルを形成し、
    ｍが、ゼロであるか、または１～２の整数であり、
    ｐが、１または２である。）
    あるいは
    Figure 2020055760000070
     およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ１１が、水素、メチル、またはヒドロキシアルキルであり、前記ピペリジニル環が、Ｒ８で任意に置換されており、Ｒ８が式Ｉで定義された通りである）
    あるいは
    Figure 2020055760000071
     およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９が、式Ｉで定義された通りであり、前記ピペラジニル環が、Ｒ８で任意に置換されており、Ｒ８が、式Ｉで定義された通りである）を含む薬学的組成物と、を含む、
    対象においてＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するための、キット。
  85. 前記薬学的組成物の投与のための説明書を含む挿入物をさらに含む、請求項８３または８４に記載のキット。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202102377YA (en) * 2018-09-10 2021-04-29 Mirati Therapeutics Inc Combination therapies
WO2021043322A1 (zh) * 2019-09-06 2021-03-11 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 氮杂环庚烷并嘧啶类衍生物及其医药用途
CN112778301A (zh) * 2019-11-07 2021-05-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 四氢吡啶并嘧啶类抑制剂及其制备方法和应用
TW202144349A (zh) * 2020-04-30 2021-12-01 大陸商上海科州藥物研發有限公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法
WO2021244603A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Shanghai Antengene Corporation Limited Inhibitors of kras g12c protein and uses thereof
EP4232039A4 (en) * 2020-10-23 2024-08-14 Mirati Therapeutics Inc METHODS OF TREATMENT OF LUNG CANCER
CN113082035B (zh) * 2021-04-26 2023-03-17 中南大学湘雅二医院 Ly3009120在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用
WO2024148291A1 (en) * 2023-01-06 2024-07-11 Erasca, Inc. Raf inhibitor and kras g12c inhibitor combination therapy
CN116570599B (zh) * 2023-07-04 2023-10-20 四川大学华西医院 Vs6766联合ly3009120的应用及药物组合物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20080108672A1 (en) 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US7071216B2 (en) 2002-03-29 2006-07-04 Chiron Corporation Substituted benz-azoles and methods of their use as inhibitors of Raf kinase
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
ATE435015T1 (de) 2003-10-16 2009-07-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
IL177762A0 (en) 2006-08-29 2006-12-31 Arieh Gutman Bimatoprost crystalline form i
US8557830B2 (en) 2007-06-07 2013-10-15 Amgen Inc. RAF kinase modulators and methods of use
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
HUE032873T2 (en) 2008-03-17 2017-11-28 Ambit Biosciences Corp 1- (3- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy) phenyl) -3- (5- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) isoxazol-3-yl) urea as RAF kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP2105740A1 (en) * 2008-03-28 2009-09-30 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Biomarkers for monitoring or predicting the treatment of cancer
US8232283B2 (en) 2008-04-22 2012-07-31 Forma Therapeutics, Inc. Raf inhibitors
CA2772575A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
AU2010303364B2 (en) * 2009-10-08 2013-09-19 Novartis Ag Combination
WO2011085269A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selexagen Therapeutics, Inc. Raf kinase inhibitors
WO2012125981A2 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Selexagen Therapeutics, Inc. Raf kinase inhibitors
SI2797888T1 (sl) 2011-12-31 2017-01-31 BeiGene, Ltd. Mourant Ozannes Corporate Services (Cayman) Limited Zlite triciklične spojine kot inhibitorji kinaze raf
WO2013134298A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
US9670203B2 (en) 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic urea compounds as Raf kinase and/or Raf kinase dimer inhibitors
JO3556B1 (ar) * 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
EP3197870B1 (en) * 2014-09-25 2020-08-19 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP7015059B2 (ja) * 2015-11-16 2022-02-15 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法
JP7039489B2 (ja) * 2016-05-18 2022-03-22 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
AU2017329090B9 (en) * 2016-09-19 2019-09-05 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a RAF inhibitor and a ERK inhibitor
EP3573967A1 (en) * 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
AU2018369759B2 (en) 2017-11-15 2022-11-24 Array Biopharma Inc. KRas G12C inhibitors
US10647715B2 (en) * 2017-11-15 2020-05-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
WO2020055758A1 (en) * 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CA3111980A1 (en) * 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
JP7546549B2 (ja) * 2018-09-10 2024-09-06 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
US20220079947A1 (en) * 2018-12-05 2022-03-17 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
WO2021061749A1 (en) * 2019-09-24 2021-04-01 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
MX2023002942A (es) * 2020-09-11 2023-05-22 Mirati Therapeutics Inc Formas cristalinas de un inhibidor de kras g12c.
EP4232039A4 (en) * 2020-10-23 2024-08-14 Mirati Therapeutics Inc METHODS OF TREATMENT OF LUNG CANCER
EP4319754A1 (en) * 2021-04-08 2024-02-14 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies using prmt5 inhibitors for the treatment of cancer

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