BRPI0615690B1 - compostos heterocíclicos de hidroxamato, seus usos e composição farmacêutica - Google Patents

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cancer
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ethyl
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BRPI0615690-8A
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Dizhong Chen
Weiping Deng
Ken Chi Lik Lee
Pek Ling Lye
Eric T. Sun
Haishan Wang
Niefang Yu
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Mei Pharma, Inc.
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Publication date
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Publication of BRPI0615690B1 publication Critical patent/BRPI0615690B1/pt
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Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS. A presente invenção refere-se a compostos que são inibidores de histona desacetilase. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos e métodos para seu preparo. Estes compostos podem ser úteis como medicamentos para o tratamento de distúrbios proliferativos assim como outras doenças envolvendo, relativas a ou associadas com enzimas tendo atividades de histona desacetilase (HDAC).

Description

Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos de hidoxamato que são inibidores de histona desacetilase (HDAC). Mais particu-larmente, a presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos e métodos para seu preparo. Estes compostos podem ser úteis como medicamentos para o tratamento de distúrbios proliferativos assim como outras doenças envolvendo, relativas a ou associadas com en-zimas tendo atividade de histona desacetilase (HDAC).
Histórico da Invenção
A arquitetura da cromatina local é geralmente re-conhecida como um importante fator na regulação de expressão genética. A arquitetura da cromatina, um complexo proteína- DNA, é fortemente influenciada por modificações pós- translacionais de histonas que são os componentes protéicos. A acetilação reversível de histonas é um componente chave na regulação de expressão genética por alterar a acessibilidade de fatores de transcrição ao DNA. Em geral, maiores níveis de acetilação de histona são associados com maior atividade transcricional, enquanto menores níveis de acetilação são associados com a repressão de expressão genética [Wadem P.A. Hum. Mol. Genet. 10, 693-698 (2001), De Ruijter A.J. M. et al, Biochem. J., 370, 737-749 (2003)]. Em células normais, as histona desacetilases (HDACs) e a histona acetiltransfe- rase juntas controlam o nível de acetilação de histonas para manter um equilíbrio. A inibição de HDACs resulta no acúmulo de histonas acetiladas, o que resulta em uma variedade de respostas celulares dependentes do tipo de célula, assim como apoptose, necrose, diferenciação, sobrevivência celular, inibição de proliferação e citostase.
Os inibidores de HDAC têm sido estudados para seus 5 efeitos terapêuticos em células cancerosas. Por exemplo, ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA) é um potente indutor de diferenciação e/ou apoptose em linhagens celulares muri- nas de eritroleucemia, bexiga, e mieloma [Richon V.M. et al, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 93: 5705-5708 (1996), Richon V.M. 10 et al, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 95: 3003-3007 (1998)]. Tem sido demonstrado que o SAHA suprime o crescimento de células de câncer de próstata in vitro e in vivo [Butler L.M. et al, Cancer Res. 60, 5165-5170 (2000)]. Outros inibidores de HDAC que têm sido amplamente estudados para suas ativida- 15 des anti-câncer são tricostatina A (TSA) e trapoxina B [Yoshida M. et al, J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), Kijima M. et al, J. Biol. Chem., 268, 22429 (1993)]. A tricostatina A é um inibidor reversível de HDAC de mamifero. A trapoxina B é um tetrapeptideo ciclico, que é um inibidor irreversível 20 de HDAC de mamifero. Entretanto, devido à instabilidade in vivo destes compostos eles são menos desejáveis como fárma- cos anti-câncer. Recentemente, outros inibidores de HDAC de molécula pequena têm se tornado disponíveis para avaliação clinica [US 6,552,065]. Compostos inibidores de HDAC adicio- 25 nais têm sido relatados na literatura [Bouchain G. et al, J. Med. Chem., 46, 820-830 (2003)] e patentes [WO 03/066579A2]. A atividade in vivo de tais inibidores pode ser diretamente monitorada por sua capacidade de aumentar a quantidade de histonas acetiladas na a amostra biológica. Tem sido relatado que os inibidores de HDAC interferem com processos neuro- degenerativos, por exemplo, os inibidores de HDAC impedem neurodegeneração dependente de poliglutamina [Nature, 5 413(6857): 739-43, 18 October, 2001]. Além disso, tem sido conhecido também que os inibidores de HDAC inibem a produção de citoquinas assim como TNF, IFN, IL-1 que são conhecidas por estarem implicadas em doenças inflamatórias e/ou distúrbios do sistema imunológico. [J. Biol. Chem. 1990; 265(18): 10 10232-10237; Science, 1998; 281: 1001-1005; Dinarello CA. e
Moldawer L.L. Proinflammatory e anti-inflammatory cytokines in rheumatoid artritis, A primer for clinicians, 3a Edição, Amgen Inc., 2002].
Contudo, há também uma necessidade de fornecer a- 15 inda inibidores de HDAC os quais esperaria-se terem propriedades farmacêuticas úteis e melhores no tratamento de doenças assim como câncer, doenças neurodegenerativas, distúrbios envolvendo angiogênese e distúrbios inflamatórias e/ou do sistema imunológico. Em vista de atender a esta necessi- 20 dade, uma série de pequenas estruturas de fração orgânica têm sido investigados incluindo uma série de sistemas hete- rociclicos, especialmente biciclico sistemas anelares hete- rociclicos. Um sistema heterociclico que tem sido investigado é o sistema anelar benzimidazol. Nós descobrimos recente- 25 mente que a seleção sensata dos substituintes no anel de 5 membros do sistema anelar benzimidazol leva à produção de uma familia de compostos com melhores propriedades farmaco- cinéticas quando comparados com os compostos da técnica an- terior. os compostos na família exibem estabilidade micros- somal e por conseguinte demonstram melhores meias-vidas plasmáticas quando comparados aos compostos da técnica anterior. os compostos na família tipicamente fornecem uma maior 5 duração de ação devido a maior exposição in vivo (ou seja, área sob a curva, AUCo-úitimo) por conseguinte rendendo melhores perfis de inibição de crescimento tumoral em modelos enxertados . Resumo da Invenção 10 Em um aspecto, a presente invenção fornece um com posto de fórmula (I):
Figure img0001
onde R1 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído, um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído ou 15 um grupo de fórmula: - (CR20R21)m- (CR22R23)n- (CR24R25) O-NR26R27; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalqui- la, cicloalquenila, cicloalquilalquila, alcoxialquila, 20 R11S(O)R13-, RnS (O) 2R13-, RUC (O) N (R12) R13-, RUSO2N (R12JR13-, RnN (R12) C (O) R13-, RnN (R12) SO2R13-, RnN (R12) C (O) N (R12) R13- e aci- la, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila Ci-Cg, e acila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; X e Y são os mesmos ou diferentes e são indepen- 5 dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alqui- nila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroal- quila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, he- terocicloalquenila, arila, heteroarila, hidróxi, hidroxial- 10 quila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alcoxieteroarila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, hete- roarilóxi, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquilóxi, - amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamina, sul- 15 fonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, aminoalquila, alcoxialquila, -COOH -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, - OR6 acila e -NR7R8, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em: 20 H, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, ciclo- alquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e acila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; 25 cada R5 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilal- quila, arilalquila, heteroarilalquila e acila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquinila, 5 haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilal- quila, arilalquila, heteroarilalquila e acila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a par- 10 tir do grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterociclo- alquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e acila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; 15 cada R11 e R12 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, e alquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; cada R13 é uma ligação ou é independentemente sele- 20 cionado a partir do grupo consistindo em: alquila, alquenila, e alquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; cada R20, R21, R22, R23, R24 e R25 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, 25 -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloal- quenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroci- Jo3 cloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arilalque- nila, cicloalquileteroalquila, heterocicloalquileteroalquila, heteroarileteroalquila, arileteroalquila, hidróxi, hidroxi- alquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alcoxieteroari- 5 la, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilcóxi, heterociclo- alquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, fenóxi, benzilóxi hetero- arilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arila- mina, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, sulfonila, al- quilsulfonila, aminosulfonila, arilsulfonila, arilsulfinila 10 -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR5, -OR6 e acila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ou R20 e R21 quando tomados juntos podem formar um grupo de fórmula =0 ou =S, e/ou R e R quando tomados juntos podem formar um 15 grupo de fórmula =0 ou =S, e/ou R24 e R25 quando tomados juntos podem formar um grupo de fórmula =0 ou =S; cada R26 e R27 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, alquila, al- 20 quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, heteroalqui- la, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, hete- rocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquenila, cicloalquilheteroaikila, heterocicloalquile- 25 teroalquila, heteroarileteroalquila, arileteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilcóxi, heterocicloalqui- lóxi, arilóxi, arilalquilóxi, heteroarilóxi, amino, alquila- Joí mino, aminoalquila, acilamino, arilamina, fenóxi, benzilóxi, COOH, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, sulfonila, al- quilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfonila, arilsulfinila, aminosulfonila, SR5 e acila, cada um dos quais pode ser op- 5 cionalmente substituido, ou R26 e R27 quando tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituido; Z é selecionado a partir do grupo consistindo em - CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, alquileno C3-C6, alquenileno C3-C6, 10 alquinileno C3-C6, cicloalquila C3-C6, não substituido ou substituido com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em alquila C1-C4; m, n e o são números inteiros independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e 15 4; ou um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade da invenção R4 é H e os compostos são aqueles de fórmula (Ia):
Figure img0002
20 Fórmula (Ia) ou um sal ou um pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo onde R1, R2, R3, X, Y e Z são como definido para os Em uma outra modalidade, R3 e R4 são H e os compostos são de fórmula (Ib):
Figure img0003
ou um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo 5 onde R1, R2, X, Y e Z são como definido para os compostos de fórmula (I). Como com qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados que possuam uma utilidade particular, certos grupos são preferidos para os compostos de fórmula 10 (I), (Ia) e (Ib) em sua aplicação de uso final. Em uma modalidade, o grupo R1 é um grupo de fórmula - (CR20R21) m- (CR22R23) n- (CR24R25) O-NR26R27 ; em que m, n e o são números inteiros independente- 15 mente selecionados a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e 4. Do mesmo modo, em uma modalidade os compostos da invenção sãos compostos de fórmula (Ic):
Figure img0004
onde R1 é um grupo de fórmula - (CR20R21) m- (CR22R23) n- (CR24R25) O-NR26R27 e R2, R3, R4, X, Y, 2, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R , m, n e o são como definido para os compostos de fórmula 5 (I) . Como os valores de m, n e o são números inteiros variando de 0 a 4 a soma de m+n+o é um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, e 12, Em uma modalidade a soma de m+n+o é 10 um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, Em uma outra modalidade, a soma de m+n+o é um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e 4, Em uma outra modalidade, a soma de m+n+o é um número inteiro selecionado a partir do 15 grupo consistindo em 2 e 3. Em uma modalidade especifica, a soma de m+n+o é 2, Quando isto ocorre R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: - (CR20R21) 2~NR26R27; <EMI ID=8,1> 20 - (CR20R21) - (CR22R23) -NR26R27; - (CR20R21) - (CR24R25) -NR26R27; - (CR22R23) - (CR24R25) -NR26R27; Em uma forma dessa modalidade R1 é o grupo: - (CR20R21) - (CR22R23) -NR26R27; Isto fornece compostos de fórmula (II):
Figure img0005
onde X, Y, Z, R2, R3, R4, R20, R21, R22, R23, R26 e R27 são como definido na fórmula (I). Em uma forma especifica dessa modalidade R4 é H que fornece compostos de fórmula (lia):
Figure img0006
5 onde X, Y, Z, R2, R3, R20, R21, R22, R23, R26 e R27 são como definido na fórmula (I) . Em uma outra forma especifica R3 é H levando a compostos de fórmula (Ilb):
Figure img0007
onde X, Y, Z, R2, R20, R21, R22, R23, R26 e R27 são como definido na fórmula (I). Em uma forma ainda mais especifica dessa modalidade R20, R21, R22 e R23 são H fornecendos compostos de fórmula (IIc):
Figure img0008
5 onde X, Y, Z, R2, R26 e R27 são como definido na fórmula (I). Em uma outra modalidade, a soma de m+n+o é 3, Quando isto ocorre R1 é selecionado a partir do grupo con sistindo em: 10 - (CR20R21) 3-NR26R27; - (CR22R23) 3-NR26R27; - (CR24R25) 3-NR26R27; - (CR20R21) 2- (CR22R23) -NR26R27 ; - (CR20R21) 2- (CR24R25) -NR26R27; 15 - (CR20R21) - (CR22R23) NR26R27 ; - ( CR22R23) 2- (CR24R25) -NR26R27; - (CR20R21) - (CR24R25) -NR26R27; - (CR22R23) - (CR24R25) 2-NR26R27; - (CR20R21) - (CR22R23) - (CR24R25) -NR26R27; 20 Em uma forma dessa modalidade R1 é um grupo de fórmula: - (CR20R21) - (CR22R23) - (CR24R25) -NR26R27 Isto fornece compostos de fórmula (III):
Figure img0009
onde X, Y, Z, R2, R3, R4, R20, R21, R22, R23,R24, R25, R e R são como definido na formula (I). 5 Em uma forma especifica dessa modalidade R4 é H que fornece compostos de fórmula (Ilia).
Figure img0010
onde X, Y, Z, R2, R3, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 são como definido na fórmula (I). Em uma outra forma especifica R3 é H levando a 10 compostos de fórmula (Illb):
Figure img0011
onde X, Y, Z, R2, R20, R21, R22, R23,R24, R25, R26 e R27 são como definido na fórmula (I). Em uma forma ainda mais especifica dessa modalidade R20, R21, R24 e R25 são H, e R22 e R23 são metila para forne- 5 cer compostos de fórmula (IIIc).
Figure img0012
onde X, Y, Z, R2, R26 e R27 são como definido na fórmula (I) . Em cada uma das modalidades acima da invenção R20 e R podem representar uma série de variáveis diferentes. Em 10 uma modalidade R20 e R21 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila e alquinila. Em uma outra modalidade, R20 e R21 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H e alquila. Em ainda uma outra modalidade R20 e R21 são indepen- dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, metila, etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3- dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2- etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexi- 5 la, heptila e octila. Em uma modalidade especifica R20 e R21 são ambos H.
Em cada uma das modalidades acima da invenção R22 e R23 podem representar uma série de variáveis diferentes. Em uma modalidade R22 e R23 são independentemente selecionados a 10 partir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila e al- quinila. Em uma outra modalidade, R22 e R23 são independente-mente selecionados a partir do grupo consistindo em H e alquila. Em ainda uma outra modalidade R22 e R23 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, 15 metila, etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3- dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3- dimetil-butila, 2- etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexila, heptila e octila. Em uma outra modalidade, R22 e R23 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo 20 em alquila. Em uma modalidade a mais especifica R22 e R23 são ambos metila.
Em cada uma das modalidades acima da invenção R24 e R25 podem representar uma série de variáveis diferentes. Em uma modalidade R24 e R25 são preferivelmente independentemen- 25 te selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila e alquinila. Em uma outra modalidade, R24 e R25 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H e alquila. Em ainda uma outra modalidade R24 e R25 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, metila, etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, he- 5 xila, heptila e octila. Em uma modalidade especifica R24 e R25 são ambos H.
Em cada uma das modalidades acima há uma série de valores para R26 e R27' Em uma modalidade R26 e R27 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: 10 H, alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila, e acila. Em uma outra modalidade, R26 e R27 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, alquila e acila. Em uma outra modalidade, R26 e R27 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, metila, e- 15 tila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3-dimetil- propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil- butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexila, heptila, octila, acetila e 2-metóxi-etila.
Em uma outra modalidade, R1 é um grupo heteroci- 20 cloalquila que pode ser opcionalmente substituído.
Em uma forma dessa modalidade o grupo heterocicloalquila é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0013
selecionado a partir do grupo consistin- do em H, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, heteroalquila, cicloalquila, cicloal- quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, 5 arilalquila, heteroarilalquila, arilalquenila, cicloalquile- teroalquila, heterocicloalquileteroalquila, heteroariletero- alquila, arileteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alquenilóxi, alquinilóxi, ciclo- alquilcóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, 10 heteroarilóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, acilamino, arilamina, fenóxi, benzilóxi, COOH, alcoxicarbonila, alqui- laminocarbonila, arilacila, sulfonila, alquilsulfonila, al- quilsulfinila, arilsulfonila, arilsulfinila, aminosulfonila, SR5 e acila, cada um dos quais pode ser opcionalmente subs- 15 tituido.
Em uma modalidade R28 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, arilalquila e arilacil. Específicos valores de R28 são H, metila; etila; propila; 2-metil-propila, 2-2-dimetil-propila; isopropila; 20 3,3,3-triflúor-propila; butila; isobutila; 3,3-dimetil- butila; pentila; 2,4,4-trimetil-pentila; penten-4-ila, hexila; heptila, octila, nonila, 2-metóxi nonila, benzila, 2- fenil-etila, 2-fenil-acetila, 3-fenil-propila.
Em uma outra modalidade, o grupo heterocicloalqui- 25 la é pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotiofuranila, pi- peridila, piperazila, tetraidropiranila, morfilino, 1,3- diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, e 1,4-oxatiapano. Em uma modalidade especifica R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em piperidina-3-ila, piperidina-4-ila e pirollidina-3-ila. Em uma outra modalidade, R1 é um grupo heteroarila.
Em uma outra modalidade, R1 é um grupo selecionado 5 a partir do grupo consistindo em:
Figure img0014
Figure img0015
Em uma modalidade especifica R1 é um grupo de fór mula :
Figure img0016
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupo de fórmula:
Figure img0017
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupo de fórmula:
Figure img0018
5 Em ainda uma outra modalidade especifica R1 é um grupo de fórmula:
Figure img0019
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupo de fórmula:
Figure img0020
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupo 10 de fórmula:
Figure img0021
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupo de fórmula:
Figure img0022
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupo de fórmula: de fórmula:
Figure img0023
5 Em uma outra modalidade, específica R' é um grupo de fórmula:
Figure img0024
Em uma modalidade R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila e cicloalquilalquila, 10 cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
Em uma forma dessa modalidade R2 é alquila. Em uma modalidade, o alquila é uma alquila Ci-Cio, Em uma outra forma dessa modalidade o alquila é um Grupo alquila C1-C6, Em uma outra forma dessa modalidade R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: metila; etila; propila; 2-metil- propila, 2-2-dimetil-propila; isopropila; 3,3,3-triflúor- propila; butila; isobutila; 3,3- dimetil-butila; pentila; 2,4,4-trimetil-pentila; hexila; heptila, octila, nonila, e 2-metóxi nonila.
Em uma forma dessa modalidade R2 é alquenila. Em uma forma dessa modalidade a alquenila é uma alquenila Ci-Cio, Em uma outra forma dessa modalidade a alquenila é um grupo alquenila Ci-C6, Em uma outra forma dessa modalidade R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: etenila, prop-1- enila, prop-2-enila, mas-l-enila, mas-2-enila mas-3-enila, pent-1- enila, pent-2-enila, pent-3-enila, pent-4-enila, hex-l-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila e hex-5- enila.
Em uma outra modalidade, R e selecionado a partir do grupo consistindo em R11S(O)R13-, RUS (0) 2R13-, RUC (0) N (R12) R13-, R11SO2N (R12) R13-, R11N(R12)C(O)R13-, RnN (R12) SO2R13-, e RnN(R12)C 0)N(R )R -. Em uma forma dessa modalidade R é um grupo de fórmula RnC (0) N (R12) R13-. Em uma forma dessa modalidade R13 é um alquila Ci-Cg, Em uma forma especifica dessa modalidade R13 é metila ou etila. Em uma forma dessa modalidade R12 é H ou alquila Ci-Cβ, Um valor especifico para R12 é H. Em uma forma dessa modalidade R11 é o grupo alquila Ci-Cg, Valores específicos para R11 incluem t-butila e propila. Exemplos específicos de grupos desse tipo incluem: (CH3) 3CCH2CONH (CH2) 2-; (CH3) 3CCONH (CH2) 2-; (CH3) 3CCONH (CH2) - e CH3 (CH2) 2CONH (CH2) - . Valores específicos de R2 são selecionados a par- 23 tir do grupo consistindo em: H; metila; etoximetila; [Bici- clo[2,2,1]2-ilmetil; Adamantan-2-ilmetil; 2-metanosulfanil- etila; 2,2,2-triflúor-etila; propila; 2-2-dimetil-propila; isopropila; 3,3,3-triflúor-propila; butila; isobutila; 3,35 dimetil-butila; mas-3-enila; mas-3-inila; pentila; 2,4,4- trimetil-pentila; Biciclo[2,2,1]hept-5-en-2ila; hexila; hex- 3-enila; octila; não-3-enila; não-6-enila; 2-metóxi-nonila, 2-fenil-ciclopropila; cicloexila; (CH3)3CCH2CONH (CH2)2~; (CH3) 3CCONHCH2) 2-; (CH3) 3CCONH (CH2) - e CH3 (CH2) 2CONH (CH2) -. 10 Em uma modalidade X e Y pode ser o mesmo ou dife rente e são selecionados a partir do grupo consistindo em H, halogênio, alquila Ci~C4, -CF3, -N02, -C(O)R5, -OR6, -SR6, -CN e NR7R8- Em uma modalidade X é H; 15 Em uma modalidade Y é H; Em uma modalidade X e Y (se presente) estão na posição 4 e 7 do anel aromático. Em uma modalidade R3 é H, alquila Ci-C6, ou acila. Em uma outra modalidade, R3 é H ou alquila C1-C4, Um valor 20 especifico para R3 é H; Em uma modalidade R4 é H ou alquila Ci~C4, Um valor específico para R4 é H; Em uma modalidade R5 é alquila Ci~C4, heteroalquila, ou acila. Um valor específico para R5 é metila; 25 Em uma modalidade R6 é alquila Ci-C4, heteroalquila ou acila. Um valor específico para R6 é alquila Ci~C4; Em uma modalidade R7 e R8 são selecionados a partir do grupo consistindo em H, alquila Ci-C6, cicloalquila C4-Cg, heterocicloalquila C4-C9, arila, heteroarila, arilalquila, e heteroarilalquila Muitas se não todas das variáveis discutidas acima podem ser opcionalmente substituídas. Se a variável é opcio- 5 nalmente substituída então Em uma modalidade, o substituinte opcional é selecionado a partir do grupo consistindo em: ha- logênio, =0, =S, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, 10 heterocicloalquenila, arila, heteroarila, hidróxi, hidroxi- alquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alcoxieteroari- la, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalqueni- lóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquilóxi, 15 -amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamina, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, aminoalquila, alcoxialquila, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, -SH, - SR5, -OR6 e acila. Em uma outra modalidade, os substituintes opcionais são selecionados a partir do grupo consistindo em: 20 halogênio, =0, =S, -CN, -N02, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alquilamino, aminoalquila, acilamino, fenóxi, alcoxialquila, benzilóxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, - 25 C(O)OR5, COOH, SH, e acila.
Em uma modalidade a fração Z está na posição 5 ou 6, Em uma modalidade especifica a fração Z está na posição 5, Em uma modalidade a fração Z é um grupo de fórmula -CH=CH-.
Se a fração Z é um grupo desse tipo é preferivelmente na configuração "E".
Além de compostos de Fórmula (I), as modalidades divulgadas são também direcionadas a sais farmaceuticamente 5 aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabolites farmaceuticamente ativos de tais compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais metabolites. Tais com-postos, sais, pró-fármacos e metabólitos são algumas vezes coletivamente referidos aqui como "agentes inibidores de 10 HDAC" ou "inibidores de HDAC".
A invenção também se refere a composições farmacêuticas incluindo um composto da invenção com um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda um outro aspecto a presente invenção for- 15 nece um método de tratamento de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhado por interrupções na proliferação celular e/ou angiogênese incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). As modalidades divulgadas também se referem a 20 composições farmacêuticas cada uma compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente inibidor de HDAC das modalidades descritas com um veiculo ou diluente farma- ceuticamente aceitável para o tratamento de males prolifera- tivos celulares, por exemplo, a inibição de proliferação de 25 células cancerosas malignas, células tumorais benignas ou outras células proliferativas.
Em uma modalidade, o método inclui a administração de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) como descrito aqui.
Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em, mas não são limitados a, câncer (por exemplo, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer pancreático, leucemias, linfomas, cânce- 5 res de ovário, neuroblastomas, melanoma, doenças inflamató- rias/distúrbios do sistema imunológico, angiofibroma, doenças cardiovasculares (por exemplo, restenose, arteriosclerose) , doenças fibróticas (por exemplo, fibrose hepática), diabetes, doenças auto-imunes, doenças neurodegenerativas crô- 10 nicas e agudas como rompimentos de tecido nervoso, mal de Huntington e doenças infecciosas como infecções fúngicas, bacterianas e virais. Em uma outra modalidade, o distúrbio é um distúrbio proliferative. Em uma modalidade, o distúrbio proliferative é câncer. O câncer pode incluir tumores sóli- 15 dos ou malignidades hematológicas.
A invenção também fornece agentes para o tratamento de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhado por interrupções na proliferação celular e/ou angiogênese incluindo um composto de fórmula (I) como divulgado aqui. Em 20 uma modalidade, o agente é um anti-câncer agente. Em uma outra modalidade, o agente é um agente anti-angiogênese.
Em uma modalidade, o agente contém um composto de fórmula (Ia) ou (Ib).
A invenção também se refere ao uso de compostos de 25 fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhado por interrupções na proliferação celular e/ou angiogênese. Em uma modalidade, o distúrbio é um distúrbio proliferativo.
Em uma modalidade especifica o distúrbio é um câncer.
Os compostos da presente invenção surpreendentemente apresentam baixa toxicidade, junto com uma potente atividade anti-proliferativa. 5 Em ainda uma outra modalidade a invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio, doença ou condição que pode ser tratado pela inibição de histona desacetilase incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). 10 Em uma modalidade, o método inclui a administração de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) como descrito aqui.
Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em, mas não são limitados a, distúrbios proliferativos (por exemplo, câncer); doenças 15 neurodegenerativas incluindo mal de Huntington, doença de poliglutamina, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, convulsões, degeneração estriatonigral, paralisia supranuclear progressiva, distonia de torção, torcicolo espasmódico e discinesia, tremor familiar, sindrome de Gilles de la Tou- 20 rette, doença difusa do corpo de Lewy, doença de Pick, hemorragia intracerebral esclerose lateral primária, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral amiotrófica, polineuro- patia intersticial hipertrófica, retinite pigmentosa, atrofia ótica hereditária, paraplegia espástica hereditária, a- 25 taxia progressiva e sindrome de Shy-Drager; doenças metabólicas incluindo diabetes tipo 2; doenças oculares degenerativas incluindo Glaucoma, degeneração macular relacionada com um idade, degeneração miópica macular, glaucoma neovas- cular, queratite intersticial, retinopatia diabética, anomalia de Peter degeneração retinal, membrana epirretiniana; distrofia microcistica de Cogan; distrofia de córnea; neo- vascularização da iris (Rubeose); neovascularização da cór- 5 nea; retinopatia de prematuridade; edema macular; buraco macular; pucker macular; blefarite marginal, miopia, crescimento da conjuntiva não maligno; doenças inflamatórias e/ou distúrbios do sistema imunológico incluindo artrite reuma- tóide (AR), osteoartrite, artrite juvenil crônica, doença de 10 rejeição ao enxerto, psoriase, asma, espondiloartropatia, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, colite ulcerosa, hepatite alcoólica, Diabetes, sindrome de Sjoe- grens, esclerose múltipla, espondilite anquilosante, glome- rulopatia membranosa, dor discogênica, lupus eritematoso 15 sistêmico, dermatite alérgica de contato; Doença envolvendo angiogênese incluindo câncer, psoriase, artrite reumatóide; transtornos psicológicos incluindo transtorno bipolar, esquizofrenia, depressão e demência; doenças cardiovasculares incluindo falência cardiaca, restenose, hipertrofia cardiaca 20 e arteriosclerose; doenças fibróticas incluindo fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose cistica e angiofibroma; doenças infecciosas incluindo infecções fúngicas, assim como Candida Albicans, infecções bacterianas, infecções virais, assim como Herpes Simplex, infecções por protozoários, assim 25 como malária, infecções por Leishmania, infecções por Trypanosoma brucei, toxoplasmose e coccidiose, e distúrbios hema- topoiéticos incluindo talassemia, anemia e anemia falciforme.
A invenção também fornece agentes para o tratamen- to de um distúrbio, doença ou condição que pode ser tratado pela inibição de histona desacetilase incluindo um composto de fórmula (I) como divulgado aqui. Em uma modalidade, o agente é um agente anticancerigeno.
A invenção também se refere ao uso de compostos de fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio, doença ou condição que pode ser tratado pela inibição de histona desacetilase.
A invenção também fornece um método de inibição da 10 proliferação celular incluindo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I).
Em ainda mais um outro aspecto a invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio neurodegenerativo em um paciente incluindo a administração de uma quantidade te- 15 rapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) . Em uma modalidade, o método inclui a administração de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) como descrito aqui. Em uma modalidade, o distúrbio neurodegenerativo é mal de Huntington.
A invenção também fornece agentes para o tratamen- 20 to de distúrbio neurodegenerativo incluindo um composto de fórmula (I) como divulgado aqui. Em uma modalidade, o agente é preferivelmente um agente contra mal de Huntington.
A invenção também se refere ao uso de compostos de fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamen- 25 to de um distúrbio neurodegenerativo. Em uma modalidade, o distúrbio neurodegenerativo é mal de Huntington.
Em ainda mais um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de doença inflamatória e/ou distúrbio do sistema imunológico em um paciente incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). Em uma modalidade, o método inclui a administração de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) como descrito aqui. Em uma modalidade uma doença inflamatória e/ou distúrbio do sistema imunológico é artrite reumatóide. Em uma outra modalidade, uma doença inflamatória e/ou distúrbio do sistema imunológico é lupus eritematoso sistêmico.
A invenção também fornece agentes para o tratamento de doenças inflamatórias e/ou distúrbios do sistema imunológico incluindo um composto de fórmula (I) como divulgado aqui.
A invenção também fornece agentes para o tratamento de doença ocular mediada por inibição de HDAC incluindo um composto de fórmula (I) como divulgado aqui. Em uma modalidade, a doença ocular é degeneração macular. Em uma outra modalidade, a doença ocular é glaucoma. Em uma outra modalidade, a doença ocular é degeneração retinal.
A invenção também se refere ao uso de compostos de fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias e/ou distúrbios do sistema imunológico. Em uma modalidade uma doença inflamatória e/ou distúrbio do sistema imunológico é artrite reumatóide. Em uma outra modalidade, uma doença inflamatória e/ou distúrbio do sistema imunológico é lupus eritematoso sistêmico.
A invenção também fornece métodos de preparação dos compostos da invenção. Em uma modalidade a invenção fornece um método de sintese de compostos de fórmula I como de- finido acima, o método incluindo: (a) fornecer um composto de fórmula (Al):
Figure img0025
onde X, Y e Z são como definido acima e L é um grupo de saida; 5 (b) proteger o grupo carboxila para produzir um composto de fórmula (A2):
Figure img0026
onde X, Y e Z são como definido acima L é um grupo de saida e Pc é um grupo protetor carboxila; (c) deslocar o grupo de saida com uma amina de 10 fórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (A3) :
Figure img0027
onde X, Y, Z são como definido acima, R1 é como definido acima ou uma forma protegida do mesmo, e Pc é um grupo protetor carboxila; (d) reagir opcionalmente o composto para ainda funcionalizar R1; (e) reduzir o grupo nitro; (f) reagir o produto reduzido com um composto de fórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar o 5 produto assim produzido para produzir um composto de fórmula (A4)
Figure img0028
onde X, Y, Z são como definido acima, R1 e R2 são como definido acima ou formas protegidas do mesmo, e Pc é um grupo protetor carboxila; 10 (g) converter o composto a um composto de fórmula I; onde (d) pode ser realizado após qualquer um de (c) (e) ou (f) e ainda onde (e) e (f) pode ser realizada se- qüencialmente ou simultaneamente. 15 Em ainda mais um aspecto, a invenção fornece um método de sintese de compostos de fórmula I como definido acima
Figure img0029
onde R1, R2, R3, R4, X, Y e Z são como definido a- cima, o método incluindo: (a) fornecer um aldeido de fórmula (Bl)
Figure img0030
onde R1, R2, X, e Y são como definido acima; (b) submeter o aldeido a reação com um agente de 5 olefinação apropriadamente substituído para produzir um composto de fórmula (B2)
Figure img0031
onde R1, R2, X, Y, e Z são como definido acima, e Pc é H ou um grupo protetor carboxila; (c) converter o composto a um composto de fórmula 10 I. Em uma modalidade desse método (a) inclui: (al) fornecer um composto de fórmula (B3):
Figure img0032
de saida e Pc é um grupo protetor carboxila; (a2) deslocar o grupo de saida com uma amina de fórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (B4):
Figure img0033
onde X, e Y são como definido acima, R1 é como de- 5 finido acima ou uma forma protegida do mesmo, e Pc é um grupo protetor carboxila (a3) reagir opcionalmente o composto para ainda funcionalizar R1 (a4) reduzir o grupo nitro; 10 (a5) reagir o produto reduzido com um composto de fórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar o produto assim produzido para produzir um composto de fórmula (B5) :
Figure img0034
onde X, e Y são como definido acima, R1 e R2 são 15 como definido acima ou formas protegidas do mesmo, e Pc é um grupo protetor carboxila (a6) converter o composto de fórmula (B5) ao alde- ido correspondente onde (a3) pode ser realizado após qualquer um de (a2) , (a4), (a5) ou (a6) e ainda onde (a4) e (a5) pode ser realizado seqüencialmente ou simultaneamente. Em ainda mais um aspecto, a invenção fornece um 5 método de sintese de compostos de fórmula I como definido acima
Figure img0035
onde R1, R2, R3, R4, X, Y e Z são como definido a- cima, o método incluindo: (a) fornecer um composto de fórmula (Cl)
Figure img0036
10 onde X, e Y são como definido acima, R1 e R2 são como definido acima ou formas protegidas do mesmo, e L1 é um grupo de saida (b) converter o composto (Cl) a um composto de fórmula (C2);
Figure img0037
onde X, Y e Z são como definido acima, R1 e R2 são como definido acima ou formas protegidas do mesmo, e Pc é H ou um grupo protetor carboxila (c) converter o composto a um composto de fórmula 5 I. Em uma forma dessa modalidade (a) inclui: (al) fornecer um composto de fórmula (C3):
Figure img0038
onde X e Y são como definido acima e L e L1 são grupos de saida; 10 (a2) deslocar o grupo de saida (L) com uma amina de fórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (C4):
Figure img0039
onde X e Y, são como definido acima, R1 é como definido acima ou uma forma protegida do mesmo, e L1 é um grupo de saida; 15 (a3) reagir opcionalmente o composto a ainda fun- cionalizar R1; (a4) reduzir o grupo nitro; (a5) reagir o produto reduzido com um composto de fórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar o produto assim produzido para produzir um composto de fórmula
Figure img0040
onde (a3) pode ser realizado após qualquer um de (a2), (a4) ou (a5) e ainda onde (a4) e (a5) pode ser realizado seqüencialmente ou simultaneamente.
Descrição Detalhada da Invenção
Neste relatório descritivo uma série de termos são usados que são bem sabidos por um técnico habilitado. Contudo para fins de clareza uma série de termos será definida.
Como usado aqui, o termo não substituído significa que não há substituinte ou que os únicos substituintes são hidrogênio. O termo ''opcionalmente substituído" como usado ao longo do relatório descritivo denota que o grupo pode ou não ser ainda substituído ou fundido (de modo a formar um sistema policiclico condensado), com um ou mais grupos substituintes. Preferivelmente os grupos substituintes são um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, =0, =S, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, ha- loalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarilal- quila, arilalquila, cicloalquilalcenila, heterocicloalqui- lalcenila, arilalquenila, heteroarilalcenila, cicloalquile- teroalquila, heterocicloalquileteroalquila, arileteroalquila, heteroarileteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, al- 5 coxialquila, alcoxicicloalquila, alcoxieterocicloalquila, alcoxiarila, alcoxieteroarila, alcoxicarbonila, alquilamino- carbonila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, ciclo- alquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, 10 arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, hetero- cicloalquilalquila, arilalquilóxi, amino, alquilamino, aci- lamino, aminoalquila, arilamina, sulfonilamino, sulfinilami- no, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, sulfinila, alquilsulfinila, arilsulfinila, aminosulfini- 15 laminoalquila, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, CONHR5, NHCOR5, NHCO- OR5, NHCONHR5, C(=NOH)R5 -SH, -SR5, -OR5 e acila.
"Alquila" como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado, preferivelmente uma alquila C1-C14, mais preferivelmen- 20 te alquila C1-C10, o mais preferivelmente Ci-C6 a menos que observado de outro modo. Exemplos de substituintes alquila Ci-Ce adequados lineares ou ramificados incluem metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, t-butila, hexila, e similares. O grupo pode ser um grupo terminal ou 25 um grupo em ponte.
"Alquilamino" inclui tanto monoalquilamina e dial- quilamino, a menos que especificado. "Monoalquilamino" sig nifica um grupo -NH-Alquila, em que alquila é como definido acima. "Dialquilamino" significa um grupo -N(alquil)2, em que cada alquila pode ser a mesmo ou diferente e são cada como definido aqui para alquila. 0 grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila Ci-Cε, O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Arilamina" inclui tanto mono-arilamina e di- arilamina a menos que especificado. Mono-arilamina significa um grupo de fórmula aril NH-, em que arila é como definido aqui, di-arilamina significa um grupo de fórmula (aril2)N- onde cada arila pode ser a mesma ou diferente e são cada como definido aqui para arila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Acila" significa um grupo alquil-CO- em que o grupo alquila é como descrito aqui. Exemplos de acila incluem acetila e benzoila. 0 grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila Ci-Cg, O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alquenila" como um grupo ou parte de um grupo denota um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado preferivelmente tendo de 2 a 14 átomos de carbono, mais preferivelmente de 2 a 12 átomos de carbono, o mais preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono, na cadeia normal. O grupo pode conter diversas de ligações duplas na cadeia normal e a orientação sobre cada é independentemente E ou Z. Grupos alquenila exemplares incluem, mas são não limitados a, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila e nonenila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alcóxi" refere-se a um grupo -0-alquila em que a alquila é definido aqui. Preferivelmente o alcóxi é um alcóxi Ci-C6, Exemplos incluem, mas não são limitados a, metóxi e etóxi. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alquenilóxi" refere-se a um grupo -O-alquenila em que a alquenila é como definido aqui. Grupos alquenilóxi preferidos são grupos alquenilóxi Ci-Cβ, O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alquinilóxi" refere-se a um grupo -O-alquinila em que alquinila é como definido aqui. Grupos alquinilóxi preferidos são grupos alquinilóxi Ci-C6, 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alcoxicarbonila" refere-se a um grupo -C(0)-0- alquila em que a alquila é como definido aqui. O grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila Ci~C6, Exemplos incluem, mas não são limitados a, metoxicarbonila e etoxicar- bonila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alquilsulfinila" significa um grupo -S(0)-alquila em que a alquila é como definido acima. 0 grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila Ci-C6, Grupos alquilsulfinila Exemplares incluem, mas não são limitados a, metilsulfi- nil e etilsulfinil. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alquilsulfonila" refere-se a um grupo -S(0)2~ alquila em que a alquila é como definido acima. 0 grupo al- 41 quila é preferivelmente um grupo alquila Ci-Cg, Exemplos incluem, mas não são limitados a, metilsulfonila e etilsulfo- nila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte . 5 "Alquinila" como um grupo ou parte de um grupo si gnifica um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado preferivelmente tendo a partir de 2 a 14 átomos de carbono, mais preferivelmente de 2 a 12 átomos de carbono, mais 10 preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono na cadeia normal.
Estruturas exemplares incluem, mas são não limitadas a, eti- nila e propinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo alqui- 15 lamino-carbonila em que a alquilamina é como definido acima. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Cicloalquila" refere-se a um carbociclo saturado ou partialmente saturado, monociclico ou fundido ou spiro policiclico, preferivelmente contendo a partir de 3 a 9 car- 20 bonos por anel, assim como ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, cicloexila e similares, a menos que de outro modo especificado. Inclui sistemas monociclicos assim como ciclo-propila e cicloexila, sistemas biciclicos assim como decalina, e sistemas policiclicos assim como adamantano. O grupo 25 pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Cicloalquenila" significa um sistema anelar não- aromático monociclico ou multiciclico contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e preferivelmente tendo a partir de 5 a 10 átomos de carbono por anel. Anéis cicloal- quenila monociclicos exemplares incluem ciclopentenila, ci- cloexenila ou cicloeptenila. O grupo cicloalquenila pode ser substituido por um ou mais grupos substituinte. O grupo pode 5 ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
A discussão acima de substituintes alquila e cicloalquila também se aplica às alquila porções de outras substituintes, assim como sem limitação, substituintes alcó- xi, alquila aminas, alquil cetonas, arilalquila, heteroari- 10 lalquila, alquilsulfonila e alquil éster e similares. "Cicloalquilalquila" significa um grupo cicloal- quil-alquila em que a cicloalquila e frações alquila são como descrito anteriormente. Grupos monocicloalquilalquila exemplares incluem ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ci- 15 cloexilmetila e cicloeptilmetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte. "Halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. "Heterocicloalquila" refere-se a um anel saturado ou partialmente saturado monociclico, biciclico, ou polici- 20 clico contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, enxofre, oxigênio, preferivelmente de 1 a 3 heteroátomos em pelo menos um anel. Cada anel é preferivelmente de 3 a 10 membros, mais preferivelmente 4 a 7 membros. Exemplos de substituintes heterocicloalquila adequados 25 incluem pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotiofuranila, piperidila, piperazila, tetraidropiranila, morfilina, 1,3- diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, e 1,4-oxatiapano. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte. "Heterocicloalquenila" refere-se a uma heteroci- cloalquila como descrito acima mas contendo pelo menos um ligação dupla. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte. "Heterocicloalquilalquila" refere-se a um grupo heterocicloalquil-alquila em que as frações heterocicloal- quila e alquila são como anteriormente descrito. Grupos heterocicloalquilalquila exemplares incluem (2-tetraidrofuril) etila, (2-tetraidrotiofuranil)metila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte. "Heteroalquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada preferivelmente tendo a partir de 2 a 14 átomos, mais preferivelmente 2 a 10 átomos na cadeia, um ou mais de que é um heteroátomo selecionado a partir de S, 0, e N. Heteroalquilas exemplares incluem alquil éteres, alquil aminas secundárias e terciárias, sulfetos de alquila, e similares. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte. "Arila" como um grupo ou parte de um grupo denota (i) um carbociclo (anel estrutura tendo anel átomos que são todos carbono) monociclico, ou fundido policiclico, aromático opcionalmente substituído preferivelmente tendo a partir de 5 a 12 átomos por anel. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, e similares; (ii) um fração carbociclico aromático biciclico partialmente saturado opcionalmente substituído em que um grupo fenila e cicloalquila C5-7 ou ci- cloalquenila C5-7 são fundido juntos para formar uma estrutura ciclica, assim como tetraidronaftila, indenila ou indani- 44 la. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Arilalquenila" significa um grupo aril-alquenil- em que a arila e a alquenila são como anteriormente descrito. Grupos arilalquenila exemplares incluem fenilalila. 0 grupo 5 pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em que as frações arila e alquila são como anteriormente descrito. Grupos arilalquila preferidos contêm uma fração alquila Ci-5, Grupos arilalquila exemplares incluem benzila, 10 fenotila e nafteleno metila. 0 grupo pode ser um grupo ter-minal ou um grupo em ponte.
"Arilacila" significa um aril-acil- grupo em que as frações arila e acila são como descrito anteriormente. Em geral a fração arila é ligada à porção alquila da fração a- 15 cila, tipicamente ao terminal carbono da porção alquila da fração acila. Grupos arilacila preferidos contêm uma fração alquila C1-5 na fração acila. Grupos arilacila exemplares incluem 2-fenil-acetila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte. 20 "Heteroarila" tanto só como parte de um grupo re fere-se a grupos contendo um anel aromático (preferivelmente um anel aromático de 5 ou 6 membros) tendo um ou mais hete- roátomos como átomos anelares no anel aromático com o remanescente dos átomos anelares sendo átomos de carbono. Hete- 25 roátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Exemplos de heteroarila incluem tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotia- zol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, lH-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano, fenoxa- zina, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, ou 5-isoquinolinila, 1-, 2-, ou 3-indolila, e 2-, ou 3-tienila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Heteroarilalquila" significa um grupo heteroaril- alquila em que as frações heteroarila e alquila são como anteriormente descrito. Grupos preferidos heteroarilalquila contêm uma fração alquila menor. Grupos heteroarilalquila exemplares incluem piridilmetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alquila menor" como um grupo significa, a menos que de outro modo especificado, um grupo hidrocarboneto ali- fático que pode ser linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, mais preferivelmente de 1 a 4 carbonos assim como metila, etila, propila (n-propila ou iso- propila) ou butila (n-butila, isobutila ou terc-butila). O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
Na fórmula (I), assim como nas fórmulas (Ia) - (Ib) definindo sub-conjuntos de compostos na Fórmula (I), é demonstrado um sistema anelar benzimidazol. Neste sistema anelar, há posições substituíveis nas posições 4-,5-, 6-, e 7- do anel. Em cada uma das fórmulas (I), (Ia), e (Ib), há uma exigência para ligação de uma fração ácida em uma das posições do anel. Esta fração ácida pode ser fornecida por, mas não é limitada a, grupos contendo, um ácido hidroxâmico ou sais derivados de tal ácido que quando hidrolisados forneceriam a fração ácida. Em algumas modalidades a fração á- 5 cida pode ser ligada ao anel posição através um alquileno grupo assim como -CH2- ou -CH2CH2-, ou um grupo alquenileno assim como -CH=CH-. Posições preferidas para a ligação da fração ácida são as posições 5- e 6- do anel.
Entende-se que incluídas na familia de compostos 10 de Fórmula (I) estão isoméricas formas incluindo diastereoi- sômeros, enantiômeros, tautômeros, e isômeros geométricos em "E" ou "Z" configuracional isômero ou um mistura de E e Z isômeros. É também entendido que algumas formas isoméricas assim como diastereoisômeros, enantiômeros, e isômeros geo- 15 métricos podem ser separados por métodos fisicos e/ou químicos e por aqueles versados na técnica.
Alguns dos compostos das modalidades divulgadas podem existir como estereoisômeros únicos, racematos, e/ou misturas de enantiômeros e /ou diastereoisômeros. Todos tais 20 estereoisômeros únicos, racematos e misturas dos mesmos são pretendidos estar no escopo da matéria descrita e reivindicada .
Adicionalmente, a Fórmula (I) pretende cobrir, onde aplicável, tanto formas solvatadas como não solvatadas 25 dos compostos. Assim, cada fórmula inclui compostos tendo a estrutura indicada, incluindo as formas hidratadas como as não-hidratadas.
Além de compostos de fórmula (I), os agentes ini- bidores de HDAC de diversas modalidades incluem sais farma- ceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, e metabólitos ativos de tais compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais metabólitos. 5 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refe re-se a sais que retêm a atividade biológica desejada dos compostos acima-identificados, e incluem farmaceuticamente aceitável sais de adição ácida e sais de adição básica. Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis adequados de 10 compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, sulfúrico, e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos, 15 cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclico carboxilico e sulfônicos, exemplos dos quais são fórmico, acético, propiô- nico, succinico, glicólico, glucônico, lático, málico, tar- tárico, citrico, fumárico, maléico, alquil sulfônico, aril- sulfônico. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de 20 adição básica de compostos de Fórmula (I) incluem sais metálicos produzidos a partir de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, aluminio, e zinco, e sais orgânicos produzidos a partir de bases orgânicas assim como colina, dietanolamina, morfolina. Outros exemplos de sais orgânicos são: sais de 25 amónio, sais quaternário assim como sal de tetrametilamônio; sais de amina de adição ácida assim como sais com glicina e arginina. Informações adicionais sobre sais farmaceuticamen te aceitáveis podem ser encontradas em Remington's Pharma ceutical Sciences, 19a Edição, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995, No caso de agentes que são sólidos, aqueles versados na técnica entendem que os compostos inventivos, agentes e sais podem existir em formas diferentes cristalinas ou po- 5 limórficas, todos os quais são pretendidos estar no escopo da presente invenção e fórmulas especificadas. "Pró-fármaco" significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise, redução ou oxidação) a um composto de fórmula (I). Por 10 exemplo um pró-fármaco éster de um composto de fórmula (I) contendo um grupo hidroxila pode ser convesivel por hidrólise in vivo à molécula de origem. Ésteres adequados de compostos de fórmula (I) contendo um grupo hidroxila, são por exemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, 15 oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-di-β-hidroxinaftoatos, gestisatos, isoti- onatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfo- natos, benzenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, cicloexilsul- famatos e quinatos. Como um outro exemplo um pró-fármaco és- 20 ter de um composto de fórmula (I) contendo um grupo carboxila pode ser conversível por hidrólise in vivo à molécula de origem. (Exemplos de éster pró-fármacos são aqueles descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987). Agentes inibidores de HDAC preferidos incluem a- 25 queles tendo um valor IC50 de 10 μM ou menos. Compostos específicos da invenção incluem o se guinte :
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Os compostos divulgados sãos compostos de hidoxa- mato contendo uma fração do tipo ácido hidroxâmico em um dos substituintes que podem ser inibidores de desacetilases, incluindo, mas não limitado a, inibidores de histona desaceti- 5 lases. Os compostos de hidoxamato podem ser adequados para prevenção ou tratamento de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhado por interrupções na proliferação ce- lular e/ou angiogênese quando usado tanto só como associado a um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Um Exemplo de tal distúrbio é o câncer.
A administração de compostos da Fórmula (I) a se- 5 res humanos pode ser por qualquer um dos meios aceitos para administração enteral assim como oral ou retal, ou por administração parenteral assim como vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. A injeção pode ser bolus ou através de infusão constante ou intermitente. 0 composto a- 10 tivo é tipicamente incluido em um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável e em um quantidade suficiente para distribuir ao paciente uma dose terapeuticamente eficaz. Em diversas modalidades o composto inibidor pode ser seletivamente tóxico ou mais tóxico para células proliferando-se ra- 15 pidamente, por exemplo, tumores cancerosos, do que para células normais.
Como usado aqui o termo 'câncer' é um termo geral que pretende abranger o vasto número de condições que são caracterizadas por crescimento anormal incontrolado de célu- 20 las.
É antecipado que os compostos da invenção serão úteis no tratamento de diversos cânceres incluindo, mas não limitado a, cânceres ósseos incluindo Sarcoma de Ewing, osteosarcoma, condrosarcoma e similares, tumores cerebrais e 25 no SNC incluindo neuroma acústico, neuroblastomas, glioma e outras tumores cerebrais, tumores da espinha dorsal, cânceres de mama incluindo adenocarcinoma dutal, carcinoma dutal de mama metastático, cânceres coloretal, adenocarcinomas co- loretais avançados, cânceres de cólon, cânceres endócrinos incluindo carcinoma adenocortical, câncer pancreático, câncer da hipófise, câncer da tireoide, câncer da paratireóide, câncer de timo, neoplasma endócrino múltiplo, cânceres gastrointestinais incluindo câncer do estômago, câncer de esôfago, câncer de intestino delgado, câncer hepático, câncer de duto biliar extra-hepático, tumor carcinóide gastrintestinal, câncer de vesicula biliar, cânceres genitourinários incluindo câncer testicular, câncer peniano, câncer de próstata, cânceres ginecológicos incluindo câncer cervical, câncer de ovário, câncer vaginal, câncer de útero/endométrio, câncer de vulva, câncer trofoblástico gestational, câncer da tuba de Falópio, sarcoma uterino, cânceres de cabeça e pescoço incluindo câncer da cavidade oral, câncer labial, câncer da glândula salivária, câncer da laringe, câncer da hi- pofaringe, câncer da ortofaringe, câncer nasal, câncer paranasal, câncer da nasofaringe, leucemias incluindo leucemia infantil, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocitica crônica, leucemia mielóide crônica, leucemia da célula capilar, leucemia promielocitica aguda, leucemia celular plasmática, eritroleucemia, mielomas, distúrbios hematológicos incluindo sindromes mielodisplásicas, mielodistúrbios proliferativos, anemia aplásica, anemia de Fanconi, macroglobulinemia de Waldenstroms, cânceres pulmonares incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não-pequena, mesotelioma, linfomas incluindo mal de Hodgkin, linfoma que não de Hodgkin, linfoma cutâneo de célula T, linfoma periférico de célula T, linfoma relacionado a AIDS, linfoma de célula B, linfoma de Burkitt, cânceres oftálmicos incluindo retinoblastoma, melanoma intraocular, cânceres da pele incluindo melanoma, câncer de pele não-melanoma, carcinoma da célula escamosa, câncer da 5 célula de Merkel, sarcomas de tecido macio assim como sarcoma de macio tecido infantil, sarcoma de tecido macio adulto, sarcoma de Kaposi, cânceres de sistema urinário incluindo câncer renal, tumor de Wilms, câncer da bexiga, câncer ure- tral, e câncer de célula transicional. 10 Os cânceres exemplares que podem ser tratados pe los compostos da presente invenção são o câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal (por exemplo, carcinoma da célula renal), câncer gástrico, câncer de cólon, cân- 15 cer coloretal e câncer cerebral.
Cânceres exemplares que podem ser tratados por compostos da presente invenção incluem, mas são não limitados a, leucemias assim como eritroleucemia, leucemia promie- locitica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia limofoci- 20 tica aguda, leucemia de célula T aguda e linfoma assim como linfoma de célula B (por exemplo, linfoma de Burkitt), linfoma cutâneo de célula T (CTCL), e linfoma periférico de célula T.
Cânceres exemplares que podem ser tratados por 25 compostos da presente invenção incluem tumores sólidos e malignidades hematológicas. Em uma outra modalidade, cânceres preferidos que podem ser tratados com os compostos da presente invenção são o câncer de cólon, câncer de próstata, hepatoma e câncer de ovário. Em uma outra modalidade, cânceres exemplares que podem ser tratados com os compostos da presente invenção são câncer pulmonar de célula não-pequena, câncer pulmonar de célula pequena e mesotelioma. 5 Em uma outra modalidade, cânceres exemplares que podem ser tratados com os compostos da presente invenção são carcinoma de célula clara/mesonefroma, câncer intestinal e câncer pancreático.
Os compostos também podem ser usados no tratamento 10 de um distúrbio envolvendo, relativo a ou, associado com desregulação de histona desacetilase (HDAC).
Há uma série de distúrbios que têm sido implicados por ou sabidos como sendo mediados pelo menos em parte por atividade HDAC, onde a atividade HDAC é sabida por desempe- 15 nhar um papel em desencadear o inicio da doença, ou cujos sintomas são sabidos ou têm sido demonstrados como sendo a-liviados por inibidores de HDAC. Distúrbios desse tipo que seriam esperados como sendo receptivos ao tratamento com os compostos da invenção incluindo os seguintes, mas não limi- 20 tados a: distúrbios proliferativos (por exemplo, câncer); doenças neurodegenerativas incluindo mal de Huntington, doença de poliglutamina, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, convulsões, degeneração estriatonigral, paralisia supranuclear progressiva, distonia de torção, torcicolo espasmódico 25 e discinesia, tremor familiar, sindrome de Gilles de la Tourette, doença difusa do corpo de Lewy, doença de Pick, hemorragia intracerebral esclerose lateral primária, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral amiotrófica, polineuro- patia intersticial hipertrófica, retinite pigmentosa, atrofia ótica hereditária, paraplegia espástica hereditária, ataxia progressiva e sindrome de Shy-Drager; doenças metabólicas incluindo diabetes tipo 2; doenças oculares degenera- 5 tivas incluindo Glaucoma, degeneração macular relacionada com um idade, degeneração miópica macular, glaucoma neovas- cular, queratite intersticial, retinopatia diabética, anomalia de Peter, degeneração retinal, membrana epirretiniana; distrofia microcistica de Cogan; distrofia de córnea; neo- 10 vascularização da iris (Rubeose); neovascularização da córnea; retinopatia de prematuridade; edema macular; buraco macular; pucker macular; blefarite marginal, miopia, crescimento da conjuntiva não maligno; doenças inflamatórias e/ou distúrbios do sistema imunológico incluindo artrite reuma- 15 tóide (AR), osteoartrite, artrite juvenil crônica, doença de rejeição ao enxerto, psoriase, asma, espondiloartropatia, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, colite ulcerosa, hepatite alcoólica, Diabetes, sindrome de Sjoe- grens, esclerose múltipla, espondilite anquilosante, glome- 20 rulopatia membranosa, dor discogênica, lupus eritematoso sistêmico, dermatite alérgica de contato; Doença envolvendo angiogênese incluindo câncer, psoriase, artrite reumatóide; transtornos psicológicos incluindo transtorno bipolar, esquizofrenia, depressão e demência; doenças cardiovasculares 25 incluindo falência cardiaca, restenose, hipertrofia cardiaca e arteriosclerose; doenças fibróticas incluindo fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose cistica e angiofibroma; doenças infecciosas incluindo infecções fúngicas, assim como
Candida Albicans, infecções bacterianas, infecções virais, assim como Herpes Simplex, infecções por protozoários, assim como malária, infecções por Leishmania, infecções por Trypanosoma brucei, toxoplasmose e coccidiose, e distúrbios hema- topoiéticos incluindo talassemia, anemia e anemia falciforme.
Ao se usar os compostos da invenção, eles podem ser administrados em qualquer forma ou modo que torne o composto biodisponivel. Alguém versado na técnica do preparo de formulações pode prontamente selecionar a forma adequada e o modo de administração dependendo das características particulares do composto selecionado, a condição a ser tratada, o estágio do condição a ser tratada e outras relevantes circunstâncias. Nós referimos ao leitor a Remingtons Pharmaceu-tical Sciences, 19a edição, Mack Publishing Co. (1995) para mais informação.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados só ou na forma de uma composição farmacêutica em combinação com um veiculo, diluente ou excipiente farmaceu- ticamente aceitável. Os compostos da invenção, enquanto eficazes eles próprios, são tipicamente formulados e administrados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis como estas formas são tipicamente mais estáveis, mais facilmente cristalisados e têm maiores solubilidade.
Os compostos são, entretanto, tipicamente usados na forma de composições farmacêuticas que são formuladas dependendo do modo de administração desejado. Como tal, em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um composto de Fórmula (I) e um vei- culo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições são preparadas em maneiras bem sabidas na técnica .
A invenção em outras modalidades fornece um pacote 5 ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredients das composições farmacêuticas da invenção. Em tal pacote ou kit pode ser encontrado um recipiente tendo uma dosagem unitária do agente(s). Os kits podem incluir uma composição compreendendo um agente 10 eficaz tanto como concentrados (incluindo composições liofi- lizadas), que podem ser diluidos ainda antes do uso quanto eles podem ser fornecidos à concentração de uso, onde os tubos de ensaio podem incluir uma ou mais dosagens. Convenientemente, nos kits, dosagens únicas podem ser fornecidas em 15 tubos de ensaio esterilizados de forma que o clinico possa empregar os tubos de ensaio diretamente, onde os tubos de ensaio terão a quantidade e concentração desejada de agente (s). Associadas com tal recipiente(s) podem estar diversos materiais escritos assim como instruções para uso, ou um a- 20 viso na forma prescrita por uma agência governamental reguladora da produção, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflita aprovação pela agência de produção, uso ou venda para administração a seres humanos.
Os compostos da invenção podem ser usados ou admi- 25 nistrados em combinação com um ou mais fármaco(s) adicionais que são fármacos quimioterápicos ou fármacos inibidores de HCAD e/ou procedimentos (por exemplo, cirurgia, radioterapi- a) para o tratamento das distúrbio/doenças mencionadas. Os componentes podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações separadas. Se administrados em formulações separadas os compostos da invenção podem ser administrados seqüencialmente ou simultaneamente com o(s) outro(s) fárma- co (s) .
Além de ser capaz de serem administrados em combinação com um ou mais fármacos adicionais que incluem fárma- cos quimioterápicos ou fármacos inibidores de HCAD os compostos da invenção podem ser usados em uma terapia de combinação. Quando isto é feito os compostos são tipicamente administrados em combinação um com o outro. Assim um ou mais dos compostos da invenção podem ser administrados tanto simultaneamente (como uma preparação combinada) ou seqüencialmente para alcançar um efeito desejado. Isto é especialmente desejável onde o perfil terapêutico de cada composto é diferente tal que o efeito combinado de dois fármacos fornece um melhor resultado terapêutico.
Composições farmacêuticas dessa invenção para injeção parenteral compreendem soluções estéreis aquosas ou não aquosas farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões assim como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes ao uso. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veiculos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (assim como glicerol, propileno glicol, polietilenoglicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (assim como óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis assim como oleato de etila. Adequada fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento assim como lecitina, pela manutenção do tamanho de particula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Estas composições podem também conter adjuvantes assim como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsi- ficantes, e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol ácido sórbico, e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos assim como açúcares, cloreto de sódio, e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida pela inclusão de agentes que retardam a absorção, assim como mo- nostearato de aluminio e gelatina.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em sistemas de distribuição de liberação lenta ou alvejada assim como matrizes po- liméricas, lipossomas, e microesferas.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outras meios injetáveis estéreis imediatamente antes do uso.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pilulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veiculo inerte, farmaceuticamente aceitável assim como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) preenchimentos ou extensores assim como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol, e ácido silicico, b) ligantes assim como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e acácia, c) umectantes assim como glicerol, d) agentes desinte- grantes assim como agár-agár, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, certos silicatos, e car-bonato de sódio, e) agentes retardantes de solução assim como parafina, f) aceleradores de absorção assim como compostos de amónio quaternário, g) agentes umectantes assim como, por exemplo, álcool cetilico e monostearato de glicerol, h) absorventes assim como argila de caolin e bentonita, e i) lubrificantes assim como talco, estearato de cálcio, estea- rato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos, no caso de cápsulas, comprimidos e pilulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como preenchimentos em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drá- geas, cápsulas, pilulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e coberturas assim como revestimentos entéri cos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de for mulação farmacêutica. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que liberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo (s), ou preferencialmente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira controlada. Exemplos de composições de encaixe que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em sistemas de distribuição de liberação lenta ou alvejada assim como matrizes poliméricas, lipossomas, e microesferas.
Os compostos ativos podem também estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipi- entes supracitados.
Formas de dosagem liquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica assim como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes assim como álcool etilico, álcool isopropilico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzilico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil forma- mida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, ricino, e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurfurilico, polietilenoglicóis e ésteres de sorbitan de ácidos graxos, e misturas dos mesmos.
Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes assim como agentes umectan- tes, agentes emulsificantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, e agentes perfumantes.
As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isos- tearilicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumi- nio, bentonita, agár-agár, e tragacante, e misturas dos mesmos .
As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos dessa invenção com excipientes ou veiculos adequados não-irritantes assim como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera supositória que sejam sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura corporal e portanto se dissolvem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo. As formas de dosagem para administração tópica de um composto dessa invenção incluem pós, adesivos, aspersões, unguentos e inalantes. O composto ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceu- ticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários, tampões, ou propelentes que podem ser necessários.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para causar resultados beneficiais ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Uma quantidade eficaz é tipicamente suficiente para paliar, melhorar, estabilizar, reverter, diminuir ou retardar a pro- gressão do estado de doença. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser prontamente determinada por um clinico em atendimento pelo uso de convencionais técnicas e pela observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade terapeuticamente eficaz uma série de fatores devem ser considerados incluindo, mas não limitado a, a espécie do animal, seu tamanho, idade e saúde geral, a condição especifica envolvida, a severidade da condição, a resposta do paciente ao tratamento, o composto particular administrado, o modo de administração, a biodisponibilidade da preparação administrada, o regime de dosagem selecionado, o uso de outras medicações e outras circunstâncias relevantes .
Uma dosagem preferida será um faixa de aproximadamente 0,01 a 300 mg por quilograma de peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida será na faixa de 0,1 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente de 0,2 a 80 mg por quilograma de peso corporal por dia, ainda mais preferivelmente 0,2 a 50 mg por quilograma de peso cor-poral por dia. Uma dose adequada pode ser administrada em múltiplas sub-doses por dia.
Como discutido acima, os compostos das modalidades divulgadas inibem histonas desacetilases. A atividade enzi- mática de uma histona desacetilase pode ser medida usando metodologias conhecidas [Yoshida M. et al, J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), J. Taunton et al, Science 1996 272: 408]. Em certas modalidades, o inibidor de histona desacetilase interage com e/ou reduz a atividade de mais do que uma his- tona desacetilase conhecida na célula, que pode tanto ser a partir da mesmo classe de histona desacetilase ou uma classe diferente de histona desacetilase. Em algumas outras modalidades, o inibidor de histona desacetilase interage e reduz a atividade de predominantemente uma histona desacetilase, por exemplo, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3 ou HDAC-8 que pertence a Classe I de enzimas HDAC [De Ruijter AJ. M. et al, Biochem. J., 370, 737-749 (2003)]. As HDACs podem também alvejar substratos que diferentes de histona para regular uma variedade de funções biológicas implicadas na patogênese de doença. Estes substratos diferentes de histona incluem Hsp90, a- tubulinz, p53, NFkb e HIFIa [Drummond et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45:495 (2004)]. Certos preferidos inibi-dores de histona desacetilases são aqueles que interagem com, e/ou reduzem a atividade de uma histona desacetilase que é envolvida em tumorigênese, e estes compostos podem ser úteis para o tratamento de doenças proliferativas. Exemplos de tais doenças ou condições celulares proliferativas incluem câncer (inclui qualquer metástase) , psoriase, e distúrbios proliferativos celulares do músculo liso assim como resteno- se. Os compostos inventivos podem ser particularmente úteis para o tratamento de tumores assim como câncer de mama, câncer de cólon, câncer pulmonar, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e/ou pescoço, ou renal, gástrico, câncer pancreático e câncer cerebral assim como malignidades hematológicas assim como linfomas e leucemias. Além disso, os compostos inventivos podem ser úteis para o tratamento de uma doença proliferativa que seja refratária ao tratamento com outros quimioterápicos; e para o tratamento de condição hiperproliferativa assim como leucemias, psoriase e resteno- se. Em outras modalidades, os compostos dessa invenção podem ser usados para tratar condições pré-câncer ou hiperplasia 5 incluindo polipose adenomatosa familiar, pólipos adenomato ses colônicos, displasia mielóide, displasia endometrial, hiperplasia endometrial com atipia, displasia cervical, neoplasia vaginal intraepitelial, hiperplasia prostática benigna, papilomas da laringe, ceratose actinica e solar, cerato- 10 se seborréica e ceratocantoma. Em uma modalidade preferida, condições exemplares de pré-câncer ou hiperplasia que podem ser tratadas por compostos dessa invenção são polipose adenomatosa familiar, pólipos adenomatosos colônicos e displasia mielóide. 15 Adicionalmente, os compostos das diversas modali dades divulgadas aqui podem ser úteis para o tratamento de doenças neurodegenerativas, e doenças inflamatórias e/ou distúrbios do sistema imunológico.
Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado a 20 partir do grupo consistindo em câncer, doenças inflamatórias e/ou distúrbios do sistema imunológico (por exemplo, artrite reumatóide, lupus eritematoso sistêmico), angiofibroma, cardiovascular doenças, doenças fibróticas, diabetes, doenças auto-imunes, doenças neurodegenerativas crônicas e agudas 25 como mal de Huntington, mal de Parkinson, rompimentos de tecido nervoso e doenças infecciosas como infecções fúngicas, bacterianas e virais. Em uma outra modalidade, o distúrbio é um distúrbio proliferative. Em ainda uma outra modalidade, o distúrbio proliferativo é câncer. 0 inibidor de histona desacetilases da invenção têm significantes efeitos antiproliferativos e promovem diferenciação, suspendem o ciclo celular na fase G1 ou G2, e 5 induzem a apoptose. Síntese de Inibidores de Desacetilase A presente invenção também fornece uma série de vias sintéticas para sintetizar os compostos da invenção.
Em uma modalidade, o método de síntese de compos- 10 tos de fórmula I como definido acima
Figure img0060
inclui: (a) fornecer um composto de fórmula (Al):
Figure img0061
(b) proteger o grupo carboxila para produzir um composto de fórmula (A2):
Figure img0062
(c) deslocar o grupo de saida com uma amina de fórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (A3) :
Figure img0063
(d) reagir opcionalmente o composto para ainda funcionalizar R1 (e) reduzir o grupo nitro; 5 (f) reagir o produto reduzido com um composto de fórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar o produto assim produzido para produzir um composto de fórmula (A4) :
Figure img0064
(g) converter o composto a um composto de fórmula 10 I; onde (d) pode ser realizado após qualquer um de (c) (e) ou (f) e ainda onde (e) e (f) pode ser realizado se- qüencialmente ou simultaneamente.
A sequência reacional empregada acima utiliza ti- 15 picamente um grupo protetor carboxila. O termo "grupo protetor" refere-se a um grupo quimico que exibe as seguintes características: 1) reage seletivamente com o desejada funcionalidade em good rendimento para dar um protegido substrato que é estável ao projected reações para que proteção é desejada; 2) é seletivamente removível a partir do protegido substrato a rendimento o desejada funcionalidade; e 3) é removível em good rendimento por reagentes compatível com o outras functional grupo(s) presente ou generated em tal projected reações. Exemplos de adequados grupo protetores podem ser encontrados em Greene et al. (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nova York). Uma série de grupos carboxila protetores bem conhecidos pode ser usada e a metodologia escolhida para anexar o grupo protetor dependerá da escolha do grupo protetor a ser usado como seria bem entendido por alguém versado na técnica. Em uma modalidade, o grupo protetor é um grupo alquila protetor para formar o éter. Este pode ser produzido em uma série de formas, entretanto é tipicamente descoberto que eles pode ser prontamente conseguidos através de reação do ácido livre com um álcool sob condições acídicas. Um exemplo de um álcool adequado para este fim é o metanol, entretanto outros álcoois assim como o etanol, propanol, butanol e similares também podem ser usados.
A sequência reacional detalhada acima também tira vantagem de um grupo de saída adequadamente posicionado no material de partida para facilitar a reação com a amina em (b) . Um grupo de saída é um grupo químico que é prontamente deslocado pelo fração química de entrada desejada. Do mesmo modo, em qualquer situação a escolha do grupo de saída dependerá da capacidade do grupo particular a ser deslocado pela fração química de entrada. Grupos de saída adequados são bem conhecidos na técnica, veja por exemplo, "Advanced Organic Chemistry" Jerry March 4a Ed. pág. 351-357, Oak Wick and Sons NY (1997) . Exemplos de grupos de saida adequados incluem, mas são não limitados a, halogênio, alcóxi (assim como etóxi, metóxi), sulfonilóxi, arilsulfonila opcionalmente substituída e similares. Exemplos específicos incluem cloro, iodo, bromo, flúor, etóxi, metóxi, metonsulfonila, triflato e similares. É preferido que o grupo de saida seja tanto cloro ou bromo. O deslocamento do grupo de saida é tipicamente realizado por reação do composto contendo o grupo de saida com um nucleófilo assim como uma amina que se submete nucleofilica aromático substituição para deslocar o grupo de saida. Isto tipicamente envolve a reação do composto contendo o grupo de saida em um solvente não interferente com um excesso de amina. O amina pode variar e é tipicamente escolhida para fornecer o apropriados substituição padrão após deslocamento do grupo de saida. A reação de substituição também pode ser catalisada por qualquer de uma série de catalisadores bem conhecidos na técnica assim como paládio, cobre e similares.
Em algumas modalidades pode ser desejado a então ainda funcionalizar o grupo R1 introduzido no deslocamento tanto neste estágio ou em um estágio posterior na sintese. Isto pode ser conseguido de uma série de formas dependendo da exata funcionalidade do grupo R1 introduzido. Por exemplo, se o grupo R1 contém um grupo NH então pode ser ainda reagido com outros agentes para acrescentar funcionalidades adi cionais. Por exemplo, pode ser reagido com um ácido, um cio- reto de ácido ou um anidrido ácido sob condições padrão para introduzir uma ligação amida. Alternativamente, pode ser reagido com um aldeido sob condições redutivas (aminação redu- tiva) para formar uma alquilamina (via a imina). Alternati- 5 vamente, pode ser reagido com um agente de alquilação assim como um haleto de alquila para produzir a correspondente alquilada amina. A amina pode também ser reagida com um cloreto de sulfonil arila ou alquila para introduzir um grupo sulfonil arila ou alquila na amina. Pode ser também que a 10 amina introduzida esteja em uma forma protegida em cujo caso o grupo protetor amina pode precisar ser removido sob condições padrão antes das modificações discutidas acima serem realizadas. Se isto é feito, o grupo protetor é tipicamente removido sob condições padrão (dependendo da natureza exata 15 do grupo protetor) e então reagido como discutido acima.
A sequência reacional também envolve uma redução do grupo nitro. A redução do grupo nitro pode ser realizada usando-se qualquer técnica bem conhecida na técnica. Por exemplo, pode ser reduzido usando fortes agentes redutores 20 assim como LiAlH4 ou NaBH4 (tipicamente em um solvente alcoólico) . Pode também ser conseguido por reação com trifenil fosfina em água ou por reação com SnC12 ou Zn (tipicamente em um solvente alcoólico ou ácido acético ou uma combinação dos mesmos) . A redução pode ser conduzida em qualquer sol- 25 vente adequado embora seja conduzida tipicamente em um solvente hidroxilico assim como metanol ou etanol na presença de ácido acético. O processo então envolve tipicamente a reação da fração nitro reduzida com um grupo carboxila ou um aldeido para produzir um produto que é então ciclisado para produzir o produto ciclisado. Isto envolve tipicamente a adição de uma quantidade estequiométrica do grupo carboxila ou o alde- 5 ido a uma solução de di-amina sob condições reacionais ade quadas. Estas condições tipicamente induzem a desidratação do produto reacional assim como aparelho de Dean-e-Stark ou a presença de um agente de acoplamento assim como DCC.
A redução da fração nitro para produzir um produto 10 reduzido e a reação do produto reduzido com uma fração car- bonila (ácido ou aldeido) seguido por ciclisação intramolecular pode ser realizada de um modo sequencial ou elas podem ser realizadas simultaneamente em uma operação em um reator.
A sintese envolve a conversão dos compostos assim 15 formados nos compostos da invenção. Isto pode ser realizado de uma série de formas mas é o mais convenientemente conseguido por reação com cloridrato de hidroxilamina para produzir o ácido hidroxâmico livre. A entrada a outras espécies de ácido hidroxâmico no escopo da invenção pode ser pronta- 20 mente conseguida através do uso de diferentes derivados de hidroxilamina.
Em uma outra modalidade, o método de sintese de compostos de fórmula I como definido acima
Figure img0065
inclui: (a) fornecer um aldeido de fórmula (Bl)
Figure img0066
(b) submeter o aldeido à reação com um agente de olefinação apropriadamente substituído para produzir um composto de fórmula (B2)
Figure img0067
5 (c) converter o composto a um composto de fórmula I.
Esta sequência emprega uma olefinação para introduzir a funcionalidade desejada ao anel de seis membros. 0 agente de olefinação usado pode ser qualquer agente de ole- 10 finação bem conhecido na técnica. Em uma modalidade, o agente de olefinação é um reagente de Wittig (uma ilida fosforo- sa ou fosforosano). Os reagentes desse tipo são prontamente acessíveis por reação de um sal de fosfônio com uma base. Em uma outra modalidade, o agente de olefinação é um reagente 15 de Horner Emmons ou Wadsworth Emmons que é um ilida fosfona- da (RO)2P(0)-CH2R que pode ser prontamente conseguida através da reação de Arbuzov. Em cada um destes casos a reação é realizada sob condições padrão. A seleção sensata do reagen- te permite uma ampla variedade de produtos a ser conseguida.
Como com a seqüência anterior o produto é então convertido aos compostos da invenção usando as técnicas descritas acima. O aldeido usado como o material de partida na se qüência descrita acima pode ser fornecido usando qualquer metodologia bem conhecida na técnica. Em uma modalidade, o aldeido é produzido por (1) fornecimento de um composto de fórmula (B3) como descrito acima
Figure img0068
(2) conversão do composto ao aldeido. O composto (B5) pode ser convertido ao aldeido a- través de uma variedade de técnicas bem conhecidos na técnica. Em uma modalidade, a conversão inclui primeiro reduzir o grupo carboxila protegido ao álcool seguido por oxidação do álcool. A redução do grupo carboxila pode ser realizado u- sando qualquer técnica bem conhecida na técnica. Por exemplo, podem incluir o tratamento do grupo carboxila protegido com um agente redutor forte assim como DIBAL, LiAlH4, LiBH4, bo- ridrato de litio trimetila, BH3-SMe2 (em THE em refluxo) e trietoxisilano em um solvente não-interferente. Alternativamente, ao invés de reduzir o grupo carboxila protegido totalmente ao álcool, ele pode ser seletivamente reduzido di- retamente ao aldeido usando condições padrão. Uma vez que o álcool tenha sido obtido, ele pode ser oxidado ao aldeido usando uma série de técnicas bem conhecidos na técnica. Isto pode envolver a reação do álcool com oxidantes assim como ácido dicromato, KMnO4, Br2, MnC>2, tetróxido de rutênio e similares. A reação pode também ser realizada pelo uso de reagente de Jones. A conversão pode também ser realizada por desidrogenação catalitica ou por reação com agentes assim como N- bromosuccinimida ou compostos relacionados. Essas condições de oxidação são tipicamente realizadas sob condições padrão. O composto de fórmula (B5) pode ser fornecido em qualquer modo bem conhecido na técnica. Em uma modalidade, fornecer o composto de fórmula (B5) inclui (1) fornecer um composto de fórmula (B4)
Figure img0069
ralmente inclui (1) fornecer um composto de fórmula (B3):
Figure img0070
(2) deslocar o grupo de saida com uma amina de fórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (B4): a reação do amina para deslocar o grupo de saida tipicamente 5 ocorre na presença de uma base. Qualquer base adequada pode ser usada com exemplos de bases adequadas incluindo aminas terciárias com impedimento estérico, carbonatos de metais alcalinos terrosos e qualquer base inorgânica, que seja compatível com grupo carboxilico protegido por meio de Exemplo. 10 Bases especificas incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé todo de sintese de compostos de fórmula I como definido acima
Figure img0071
(a) fornecer um composto de fórmula (Cl)
Figure img0072
(b) converter o composto de fórmula (Cl) a um com posto de fórmula (C2);
Figure img0073
(c) converter o composto a um composto de fórmula I.
A conversão do composto de fórmula (Cl) a um composto de fórmula (C2) pode ser realizada usando-se qualquer de uma ampla faixa de condições bem conhecidas na técnica. Em geral qualquer reação de substituição aromática eletrofi- lica pode ser usada para introduzir a funcionalidade desejada. Um exemplo de uma reação adequada é uma reação de Heck.
O composto de fórmula (Cl) pode ser fornecido por (1) fornecendo-se um composto de fórmula (C4) e convertendo- se um composto de fórmula (C4) a um composto de fórmula (Cl). Isso tipicamente envolve (a4) a redução do grupo nitro para produzir um produto reduzido e reagir o produto reduzido com um composto de fórmula R2CC>2H ou um composto de fórmula R2CHO seguido por ciclisação intramolecular do produto assim produzido para produzir um composto de fórmula (Cl). Estes processos são tipicamente realizados usando-se a metodologia como discutido acima.
O composto de fórmula (C4) é tipicamente fornecido fornecendo-se um composto de fórmula (C3):
Figure img0074
e deslocando-se o grupo de saida (L) com uma amina de fórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (C4):
Figure img0075
A reação de deslocamento é tipicamente realizada usando a metodologia como discutido acima. 5 Os agentes das diversas modalidades podem ser pre parados usando as vias de reação e esquemas sintéticos como descrito abaixo, empregando as técnicas disponíveis na técnica usando materiais de partida que são prontamente disponíveis. A preparação de compostos particulares das modalida- 10 des é descrita em detalhe nos seguintes exemplos, mas o técnico reconhecerá que as reações quimicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar uma série de outros agentes de diversas modalidades. Por exemplo, a sintese de compostos não-exemplifiçados pode ser executada de modo bem- 15 sucedido por modificações aparentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, por apropriadamente proteger grupos interferente, por mudança a outros reagentes adequados conhecidos na técnica, ou por fazer modificações de rotina das condições reacionais. Uma lista de grupo protetores adequados em sintese orgânica pode ser encontrada em T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, 1991, Alternativamente, outras reações divulga- 5 das aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para o preparo de outros compostos das diversas modalidades.
Reagentes úteis para sintetizar compostos podem ser obtidos ou preparados de acordo com técnicas conhecidas 10 na técnica.
Nos exemplos descrito abaixo, a menos que indicado de outro modo, todas as temperaturas na seguinte descrição são em graus Celsius e todas as partes e percentagens são por peso, a menos que indicado de outro modo. 15 Diversos materiais de partida e outros reagentes foram comprados de fornecedores comerciais, assim como Aldrich Chemical Company ou Lancaster Synthesis Ltd., e usados sem purificação adicional, a menos que indicado de outro modo. Tetraidrofurano (THE) e N,N-dimetilformamida (DMF) foram 20 comprados de Aldrich em frascos SureSeal e usados como recebidos. Todos os solventes foram purificados pelo uso de métodos padrão na técnica, a menos que indicado de outro modo.
As reações determinadas abaixo foram executadas sob um positiva pressão de nitrogênio, argônio ou com um tu- 25 bo de secagem, à temperatura ambiente (a menos afirmado que de outro modo), em solventes anidros, e os frascos de reação são ajustados com septo de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de uma seringa. A vidraria foi seca em forno e/ou seca por aquecimento.
Cromatografia analitica de camada fina foi executada em placas escuras de vidro de silica gel 60 F 254 (E Merck (0,25 mm)) e eluida com as proporções de solvente a- 5 propriadas (v/v). As reações foram analisadas por CCF e terminadas como julgado pelo consumo de material de partida.
As placas de CCF foram visualisadas por absorção UV ou com um reagente p-anisaldeido em spray ou um reagente ácido fosfomolibdico (Aldrich Chemical, 20wt% em etanol) que 10 foi activado com calor, ou por marcação em câmara de iodo.
Os procedimentos foram tipicamente feitos dobrando-se o volume de reação com o solvente da reação ou solvente de ex* tração e então se lavando com as soluções aquosas indicadas , - usando 25% por volume do volume de extração (a menos que in- 15 dicado de outro modo). As soluções produto foram secas sobre sulfato de sódio anidro antes da filtração, e a evaporação dos solventes foi sob pressão reduzida em um evaporador rotativo e observadas como solventes removidos a vácuo. Croma- tografia de coluna Flash [Still et al, J. Org. Chem. , 43, 20 2923 (1978)] foi conduzida usando Silica gel 60 (Merck KGaA, 0,040-0,063 mm, 230-400 mesh ASTM) e uma proporção silica ♦ gel:material bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1, a menos t < que afirmado de outro modo. A hidrogenólise foi feita à pressão indicada ou à pressão ambiente. 25 Os espectros de RMN foram registrados em um espec- tômetro Bruker AVANCE 4 00 operando a 4 00 MHz para 1H RMN e 100 MHz para 13C-RMN. Os espectros de RMN são obtidos como soluções de CDCI3 (relatados em ppm), usando clorofórmio co mo o padrão de referência (7,26 ppm e 77,14 ppm) ou CD3OD (3,3 e 49,3 ppm), ou DMSO-d6 (2,50 e 39,5 ppm) ou um padrão interno de tetrametilsilano (0,00 ppm) quando apropriado. Outros solventes de RMN foram usados na medida do necessário. 5 Quando multiplicidades de pico são relatadas, as seguintes abreviações são usadas: s = singlete, d = duplete, t = tri- plete, q = quartete, m = multiplete, br = ampliado, dd = du- plete de dupletes, dt = duplete de tripletes. As constantes de acoplamento, quando dadas, são relatadas em Hertz. 10 Os espectros de massa foram obtidos usando-se LC/EM tanto em ESI ou APCI. Nenhum dos pontos de fusão é corrigido. Todos os produtos finais tiveram mais do que 90% de pureza (por HPLC a comprimentos de onda de 254 nm e/ou 15 220 nm). Condições de HPLC analítico para avaliação da pure za: Xterra(R) RP18 3,5 μm 4,6 x 20mm IS coluna; 2,0 mL/min, gradiente 5-65% B durante 4 min, então 65-95%b durante 1 min e 95%B por mais 0,1 min; Solvente A: H2O com 0,1% ácido tri- fluoracético (TFA); Solvente B: acetonitrila com 0,1% TEA. 20 Os seguintes exemplos petendem ilustrar as modali dades divulgadas e não são devem ser considerados como sendo limitações às mesmas, compostos adicionais, outros do que aqueles descritos abaixo, podem ser preparados usando a seguinte descrição esquema reacional ou variações ou modifica- 25 ções apropriadas dos mesmos.
Síntese
Os esquemas I e II ilustram os procedimentos usados para o preparo de compostos de fórmula Ib, onde X e Y são átomos de hidrogênio, compostos (VII) de fórmula Ia podem ser preparados por procedimentos análogos, por exemplo, pelo escolha de materiais de partida apropriados. Por exemplo, no caso de Z ser -CH=CH- e ligado à posição C5 na fór- 5 mula Ib, tal composto (s) pode ser sintetizado por métodos análogos ilustrados no Esquema I e II começando com um ácido cinâmico substituido (por exemplo, ácido trans-3-nitro-4- cloro- cinâmico), componente amina apropriada (R1NH2) , componente ácido carboxilico (R2CC>2H, Esquema I) ou aldeido 10 (R2CHO, Esquema II), e hidroxilamina ou N-alquila hidroxila- mina apropriadas (NHR OH onde R é definido como acima na fórmula Ia).
Especificamente, os compostos de hidroxamato de Fórmula Ib podem ser sintetizados pela via sintética demons- 15 trada no esquema I. A reação de ácido trans-4-cloro-3- nitrocinâmico (I) com uma amina R1NH2 na presença de uma base (por exemplo, trietilamina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano) deu (II). O tratamento de (II) em metanol sob catálise ácida (por exemplo, ácido sulfúrico) re- 20 sultou em esterificação para fornecer (III). Alternativamente, o ácido carboxilico (I) pode ser esterificado a metil éster (Ia) e então o cloreto foi substituido pelo componente amina apropriado R1NH2 para dar composto (III) . O grupo nitro de (III) pode ser reduzido por agente redutor apropriado 25 (por exemplo, cloreto de estanho (II)) e a fenilenediamina resultante (IV) foi acoplada com um ácido R2CC>2H para dar a amida (V) que foi em seguida ciclizada em um solvente apropriado (por exemplo, ácido acético) para dar benzimidazol (VI) (J. Med. Chem. 2001, 44, 1516-1529) . os compostos de hidoxamato (VI) foram obtidos a partir de metil éster (VI) por um método sintético conhecido (J. Med. Chem., 2002, 45, 753-757) . 5 Esquema I
Figure img0076
Alternativamente, como mostrado no esquema II, o composto (VI) foi preparado pela reação com um componente aldeido apropriado R2CHO na presença de um agente redutor de grupo nitro (por exemplo, cloreto de estanho (II), ou pó de 10 zinco) em um reator (Tetrahedron Letters, 2000, 41, 9871-9874). Ácido fórmico foi usado para preparar o composto (VI) quando R2 =H. Esquema II
Figure img0077
Em ambos os Esquemas I & II, o anel benzimidazol pode ser construído por uma etapa de ciclização envolvendo tanto um aldeído ou um ácido carboxílico. As seguintes etapas reacionais 1-4 se referem ao uso de ácido carboxílico 5 para a ciclização de (IV) através de (V) para formar derivados benzimidazol (VI), seguido pela conversão de éster (VI) ao hidroxamato (VII). Para ciclização em um reator de (III) a (VI), veja os procedimentos como Exemplo 1. Etapa 1: Redução de grupo nitro 10 A uma solução pré-agitada de material de partida (III, 1,0 mmol) em 50 mL de co-solvente (ácido acético glacial: metanol 2:8), cloreto de Estanho foi acrescentado (5,0 mmol) . A solução resultando foi aquecida a 55°C durante a noite e então resfriado à temperatura ambiente. O solvente 15 foi removido e a mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio a pH 8. O produto bruto foi extraído com diclorometano . (20 mL) por três vezes. Os extratos orgânicos foram combina dos e lavados com água (15 mL) duas vezes e salmoura (15 mL) uma vez e ainda secos sobre Na2SO4 por 1 hora. Foram filtra- 20 dos e concentrados; o produto diamina (IV) foi purificado por cromatografia flash. Etapa 2: Formação de Amida A uma solução pré-agitada de ácido carboxílico (1,1 mmol), produto diamina (IV, 1,0 mmol) e PyBOP (1,1 mmol) em 10 mL de diclorometano seco, foi acrescentado DIEA (3,0 mmol) através de urn seringa. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O produto amida 5 (V) foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel. Etapa 3: Ciclização O produto amida (V), obtido na etapa 2, foi tratado com 5 mL de ácido acético glacial, a solução resultando foi aquecida a 75°C por 24 horas. Após resfriar à ta, o sol- 10 vente foi removido sob vácuo para dar produto (VI) quase quantitativamente. Etapa 4: Formação de Ácido Hidroxâmico A uma solução agitada de éster (VI) e NH2OH*HC1 (10 equiv.) em MeOH (0,5 M) foi acrescentado solução de NaO- 15 Me (20 equiv.) a -78°C. A mistura reacional foi então deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por LC/EM e foi completa em cerca de 15-60 min. IN HC1 foi então adicionado lentamente na mistura reacional a 0°C. O produto desejado foi separado por HPLC preparativo 20 de fase reversa e a frações contendo o produto desejado foram liofilizadas. O produto hidroxamato (VI) foi obtido como sal TFA (rendimento do isolado varia entre 40 - 70%). O esquema III ilustra um outro procedimento alternativo usado para o preparo de compostos de fórmula Ib, onde 25 X e Y são átomos de hidrogênio e R2 é selecionado a partir do grupo RnS(O)R13-, RnS (O) 2R13-, RnC (O) N (R12) R13-, RnSO2N (R12) R13-, R1TN (R12) C (O) R13-, RnN (R12) SO2R13-, RnN (R12) C (0) N (R12) R13- e he- teroalquila. Por exemplo, no caso de Z ser -CH=CH- e ligado na posição C5 na fórmula Ib, tal composto(s) (XIII) pode ser sintetizado por métodos análogos ilustrados no esquemas I & começando com apropriados (III) , aminoácidos protegido por Fmoc apropriados, cloretos ácidos ou aldeidos apropriados, e 5 hidroxilamina. Esquema III
Figure img0078
Mais especificamente, por exemplo, os compostos de hidoxamato de Fórmula Ib, onde X e Y são átomos de hidrogênio, R2 é selecionado a partir do grupo R11S (O) R13-, RUS (0) 2R13-, RnC(O)N(R12)R13-, RnSO2N (R12) R13-, RnN (R12) C (0) R13-, RnN (R12) SO2R13-, RUN (R12) C (0) N (R12) R13- e heteroalquila; e Z é ligada a posição C5, pode ser sintetizado pela via sintética demonstrada no esquema III. 0 intermediário (III) apropriado 5 foi reduzido com cloreto de estanho às diaminas correspondentes (IV) . A reação de acoplamento com aminoácidos protegidos protegidos por Fmoc na presença de PyBOP deu o(s) produto (s) de acoplamento (VIII) e/ou (IX). Sem separação adicional, (VIII) e/ou (IX) foram submetidos à ciclização sob 10 condições ácidas e renderam benzimidiazol (X). 0 intermediário chave (XI) pode ser obtido pelo tratamento de (X) com 20% piperidina. Tratamento de (XI) com um cloreto ácido apropriados ou um cloreto de sulfonila apropriado deu (XII) e os compostos alvo (XIII) foram obtidos pelo uso de método 15 similar descrito no esquema I. Quando (XI) foi reagido com um aldeido apropriado sob condições de redução (NaBH (OAc) 3/CH3CO2H) , (XIV) foi obtido e pode ser transformado ao derivados de hidroxamato correspondente (XV) pelos mesmo métodos descritos acima. 20 0 esquema IV ilustra algumas reações para ainda modificar a cadeia lateral R1. Se a cadeia lateral R1 contained um grupo protetor assim como Boc em composto (VIal), poderia ser removido antes converter ao ácido hidroxâmico final (Vila). 0 intermediário (Via) poderia ser modificado 25 por acilação, alquilação redutiva, alquilação ou sulfonila- ção para formar novos análogos (Vllb, VIIc, Vlld e Vile) através de novos intermediários (VIb, Vic, Vid e VIe). Os métodos descritos acima foram também aplicados a R1 =heterociclos, por exemplo, R1=N-Boc-piperidin-3-ila, N-Boc- piperidin-4-ila e N-Boc-pirrolidin-3-ila. Esquema IV
Figure img0079
O esquema V ilustra alguns métodos alternativos 5 para preparar (Via) e (VIc). A amina primária (IIa2) foi preparada tanto a partir de (Ia) como via (Illal). A deriva- tização do grupo amina (por exemplo, aminação redutiva) poderia ser executada tanto a partir de (IIIa2) ou (VIa2). Os produtos, ou seja, (IIIa2-l) e (VIa2-l), poderiam ser ainda 10 derivatizados (por exemplo, aminação redutiva do amina secundária) . Esquema V
Figure img0080
Os esquemas VI e VII ilustram alguns métodos alternativos para preparar (VI) pela formação do anel benzimi- dazol primeiro e introduzindo a ligação dupla posteriormente. 5 Em Esquema VI, composto (XVI) foi reagido com uma amina R1NH2 na presença de uma base (por exemplo, trietila- mina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano) para dar (XVII). O anel benzimidazol (XVIII) foi formado pela reação de composto (XVII) com aldeido R2CHO na presença de um 10 agente redutor de grupo nitro (por exemplo, cloreto de estanho (II), pó de zinco ou outros agentes redutores apropriados) em um reator. O éster (XVIII) foi convertido ao aldeido (XX) através de um processo de redução e oxidação. Finalmente, (VI) foi obtido pela reação do aldeido (XX) com um rea- 15 gente de Wittig ou Wittig-Horner. Esquema VI
Figure img0081
No Esquema VII, o composto (XXI) foi reagido com uma amina R1NH2 na presença de uma base (por exemplo, trie- tilamina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano) para dar (XXII). O anel benzimidazol (XXIII) foi formado pela reação de composto (XXII) com aldeido R2CHO na presença de um agente redutor de grupo nitro (por exemplo, cloreto de estanho (II), pó de zinco ou outras apropriados agente redutor) em um reator. Finalmente, o brometo (XXIII) foi convertido a (VI) sob a condição de reação de Heck. Esquema VII
Figure img0082
As seguintes preparações e exemplos são dados para permitir que aqueles versados na técnica entendam mais claramente e pratiquem a matéria dos mesmos. Eles não deveriam ser considerados como limitantes do escopo da divulgação, mas meramente como sendo ilutrativos e representativos dos mesmos.
Preparação de intermediários III
O Composto (III) foi preparado tanto a partir de (I) através de (II) como a partir de (I) através de (Ia) (Esquema I e V) . os seguintes são exemplos de (III) . Intermediário 1 Metil éster de ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-etilamino)- 3-nitro-fenila]-acrilico Uma mistura de metil éster de ácido 3-(4-cloro-3- nitro-fenil)-acrilico (Ia, 0,658 g, 2,72 mmol), N,N- dimetiletilenediamina (0,90 mL, 8,20 mmol) e trietilamina (1,2 mL, 8,6 mmol) em dioxano (20 mL) foi aquecida a 80°C por 5h. A solução foi evaporada e o residue foi acrescentado DCM e aquoso NajCOs. Os extratos de DCM (x3) foram concen-trados e o residue foi acrescentado EtOAc-hexano. O sólido vermelho resultante foi filtrado para dar o composto titulo (0,672 g, 84,2%). Pureza HPLC a 254 nm: 99,2%, tR =1,59 min. LCMS (ESI) m/z: 294 ( [M + H]+). XH RMN (CDC13 + CD3OD) δ 8,21 (1H, d, J =2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J =9,0, 2,1 Hz), 7,48 (1H, d, J =16,0 Hz), 6,81 (1H, d, J =9,0 Hz), 6,20 (1H, d, J 5 =15,9 Hz), 3,70 (3H, s), 3,34 (2H, t, J =6,5 Hz), 2,56 (2H, t, J =6,4 Hz), 2,23 (6H, s); 13C RMN (CDC13 + CD3OD) δ 167,3, 145,4, 142,6, 134,0, 131,1, 127,1, 121,3, 114,8, 114,0, 56,7, 51,1, 44,6, 40,1. Intermediário 2 10 Metil éster de ácido 3-[4-(2-Dietilamino-etilamino)- 3-nitro-fenila]-acrilico. Sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 322 ([M + H]+). XH RMN (CDCI3) δ 8,73 (1H, t-como, J =4,3 Hz), 8,32 (1H, d, J =2,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J =9,2, 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J 15 =15,9 Hz), 6,85 (1H, d, J =9,0 Hz), 6,29 (1H, d, J =15,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,35 (2H, td, J =5,4,6,0 Hz), 2,77 (2H, t, J =6,2 Hz), 2,59 (4H, q, J =7,1 Hz), 1,07 (6H, t, J =7,1 Hz). Intermediário 3 Metil éster de ácido 3-[4-(2-Etilamino-etilamino)- 20 3-nitro-fenila]-acrílico Sólido vermelho. LCMS (ESI) m/z: 294 ([M + H]+). XH RMN (DMSO-c/6) δ 8,49 (1H, t, J =6,1 Hz), 8,35 (1H, d, J =2,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J =9,1, 1,9 Hz), 7,62 (1H, d, J =16,0 Hz), 7,20 (1H, d, J =9,1 Hz), 6,52 (1H, d, J =16,0 Hz), 25 3,75 (2H, td, J =6,5, 6,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,08 (2H, t, J =6,5 Hz), 2,93 (4H, q, J =7,2 Hz), 1,17 (6H, t, J =7,2 Hz). Metil éster de ácido 3-[ 4-(2-lsopropilamino- etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico Sólido vermelho. LCMS (ESI) m/z: 308 ([M + H]+). 1H RMN (DMSO-c/6) δ 8,58 (1 H, t, J =5,6 Hz), 8,33 (1H, d, J =2,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J =9,1, 1,9 Hz), 7,60 (1H, d, J 5 =16,0 Hz), 7,14 (1H, d, J =9,2 Hz), 6,49 (1H, d, J =16,0 Hz), 3,70 (3H, s), 3,56 (2H, mascarado por pico de água, identificados por COSY), 3,10 (1H, septeto, J =6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J =6,2 Hz), 1,10 (6H, d, J =6,4 Hz). Intermediário 5 10 Metil éster de ácido 3- [4- (3-Dimetilamino-2,2- dimetil-propilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico. Sólido vermelho. LCMS (ESI) m/z: 336 ([M + H]+). ∑H RMN (CDCI3) δ 9,73 (1H, br s ou t) , 8,33 (1H, d, J =2,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J =8,9, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J =16,1 Hz), 15 6,88 (1H, d, J =9,1 Hz), 6,28 (1H, d, J =15,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,21 (2H, d, J =4,6 Hz), 2,36 (2H, s), 2,34 (6H, s) , 1,04 (6H, s). Intermediário 6 Metil éster de ácido 3- [4- (2- Diisopropilamino- 20 etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico Sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 350 ( [M + H]+). 1H RMN (CDCI3) δ 8,76 (1H, t-como, J =4,3 Hz), 8,32 (1H, d, J =2,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J =8,3, 2,7 Hz), 7,58 (1H, d, J =15,8 Hz), 6,85 (1H, d, J =9,0 Hz), 6,29 (1H, d, J =15,9 Hz), 25 3,79 (3H, s), 3,31 (2H, td, J =5,3, 6,1 Hz), 3,08 (2H, sep-teto, J =6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J =6,2 Hz), 1,07 (12H, d, J =6,6 Hz). Metil éster de ácido 3-[4-(2-Metilamino-etilamino)- 3-nitro-fenila]-acrilico Sólido vermelho. LCMS (ESI) m/z: 280 ([M + H]+). 1H * RMN (CDCI3) δ 8,54 (1H, t-como, J =4,2 Hz), 8,33 (1H, d, J 5 =2,1 Hz), 7,63 (1H, dd, J =9,0, 2,2 Hz). 7,59 (1H, d, J =16,0 Hz), 6,90 (1H, d, J =9,0 Hz), 6,31 (1H, d, J =15,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,45 (2H, td, J =5,8, 5,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,2 Hz) , 2,50 (3H, s) . Intermediário 8 10 Metil éster de ácido 3-[4-(2-terc-Butoxicarboni- lamino-etilamino)-3-nitro-fenil]-acrilico (Illal) Etapa 1: | Uma suspensão de ácido trans-4-cloro-3-nitrocinâmico (I, 5,057 g, 22,22 mmol) em MeOH (40 mL) e DCM (20 mL) foi 15 agitada e resfriada em um banho de gelo seco/acetona. SOCI2 (1,0 mL, 13,8 mmol) foi acrescentado à mistura acima. O banho de gelo seco foi removido, então a mistura foi aguecida à temperatura ambiente e agitada a 40°C até a reação completa. A solução foi evaporada à secura a um sólido amarelo o- 20 paco (5,364 g, 99,9%). Pureza HPLC a 254 nm: 99,5%; tR =2,96 min. LCMS (ESI) m/z: 210 e 212 (sinal muito fraco, [M+H- - MeOH]+) . t Etapa 2: Uma mistura de metil éster de ácido 3-(4-cloro-3- 25 nitro-fenil)-acrilico (Ia, 0,243 g, 1,00 mmol), N-Boc- etilenediamina (0,316 mL, 2,0 mmol) e trietilamina (0,50 mL, 3,59 mmoL) em dioxano (7 mL) foi aquecida a 80°C por aproxi madamente 80 h. A solução foi evaporada e o residue foi a- crescentado MeOH. 0 resultante sólido foi filtrado e lavado com MeOH. Metil éster de ácido 3-[4-(2-terc-Butoxicarboni- lamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrilico (Illal) foi obtido como sólido amarelo claro (0,193 g, 52,6%). Pureza HPLC a 5 254 nm: 96, 0-98,1%; tR =3,27 min. LCMS (ESI) m/z: 366 ( [M + H]+), 310 (M+H-56), 266 (M+H-Boc). RMN (CDC13) δ 8,41 (1 H, br t similar, NHAr), 8,31 (1H, d, J =1,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J =9,0, 1,7 Hz), 7,57 (1H, d, J =16,0 Hz), 6,98 (1 H, d, J =8,9 Hz), 6,30 (1H, d, J =15,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,52 (2H, 10 m) , 3,45 (2H, m) , 1,45 (9H, s); 13C RMN (CDC13) δ 166,9, 155,7, 145,8, 142,3, 134,1, 131,5, 127,1, 121,8, 115,4, 113,9, 79,5, 51,2, 42,7, 39,1, 27,9. ; Intermediário 9 i Metil éster de ácido 3-[4-(2-Amino-etilamino)-3- 15 nitro-fenila]-acrilico (IIIa2) Método 1: Remover grupo protetor Boc a partir de (Illal) sob condição acidica: 1) HCl/MeOH; 2) TFA/DCM. Método 2: 20 Ao éster (Ia, 2,47 g, 10,2 mmol) em dioxano (102 mL, 0,1 M) foi acrescentada etilenediamina (Merck. Produto * no. 8,00947, 2,04 mL, 30,6 mmol) seguido por trietilamina (2,8 mL, 20,47 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90°C e agitada por 20 horas. O término da reação foi confir- 25 mado pelo uso de HPLC (onde o produto IIIa2 tR =1,6 min, material de partida Ia tR =3,1 min). Com o término, o solvente foi removido e o bruto foi dissolvido em DCM. A solução foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado após remoção do solvente deu o composto titulo III- a2, Rendimento = 98 %, LCMS m/z: 266 ([M+H]+). Exemplo 1 Preparação de 3- [1- (3- Dimetilamino-2,2-dimetil- propil)-2-(2,2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi- acrilamida (1) O composto titulo (1) foi preparado de acordo com Esquema 1 e II, pelo uso de materiais de partida apropriados. Etapa 1: A uma solução pré-agitada de ácido trans-4-cloro- 3-nitrocinâmico (I, llg, 48 mmol) em dioxano (200 mL) foi acrescentada trietilamina (20 mL, 126 mmol), seguido por 3- dimetilamino-2,2-dimetil-propilamina (20 mL, 143 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar a 100°C por 1-2 dias até que todo o material de partida foi totalmente convertido. Então, o solvente foi removido sob vácuo seguido pela adição de H2O (250 mL) para dissolver o residuo. HC1 concentrado foi acrescentado até pH = 1 com precipitação laranja. A suspensão foi filtrada e o residuo foi lavado com H2O diversas vezes para obter (II) como sólido laranja (13 g, 84%). LCMS (ESI) m/z: 322 ([M+H]+) . Etapa 2: O composto (II, 13 g, 40,5 mmol) foi dissolvido em MeOH (250 mL.) seguido pela adição de concentrado H2SO4 (5 mL). A mistura reacional foi deixada agitar a 80°C por 18 h. O solvente foi removido sob vácuo e H2O (250 mL) foi acrescentado para dissolver o residuo. Na2CO3 foi acrescentado até pH = 8-9, em seguida, MeOH foi acrescentado e agitado por 1 hora. Então, a suspensão foi filtrada sob vacuo e o residue foi lavado com H20 diversas vezes para obter éster (III) como sólido laranja (10 g, 74%). LCMS (ESI) m/z: 336 ( [M+H]+) . 5 Etapa 3: A uma solução agitada de éster (III, 1 equiv) e SnCl2*2H2O (5 equiv) em AcOH e MeOH (0,2 M, 1:9 mistura) foi acrescentado 3,3-dimetil butiraldeido (1,5 equiv). A mistura resultante foi aquecida a 45°C com agitação. O progresso da 10 reação foi monitorado por LC/EM. Quando a reação foi completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida a 30-35°C. Ao residuo resultante, 20 mL de água e 20 mL de acetato de etila foram adicionados à temperatura ambiente, o valor de pH da mistura foi cuidadosamente ajustado a 9-10 por adição 15 de concentrado NH3*H2O. a mistura foi agitada por meia hora, seguido por centrifugação se necessário para separadar a orgânica camada. A orgânica camada foi coletada. A fase aquosa e o residuo (precipitado sólido oleoso) foram extraidos outras 3 vezes mais com acetato de etila como descrito acima. 20 O conteúdo orgânica combinado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado à secura. O resultante residuo oleoso foi purificado por cromatografia de coluna Flash (rendimento isolado de produto ciclizado (VI) varia entre 5090%). LCMS (ESI) m/z: 386 ([M+H]+). 25 Etapa 4: A uma solução agitada de éster (VI) e NH2OH.HC1 (10 equiv.) em MeOH (0,5M) foi acrescentado NaOMe (20 e- quiv.) a-78°C. A mistura reacional foi então deixada aquecer 410 9 lentamente à temperatura ambiente, a reação foi monitorada por LC/EM e foi completa em cerca de 15 min. HC1 IN foi então adicionado lentamente na mistura reacional a 0°C. 0 produto desejado foi separado por HPLC preparativo e a frações 5 contendo o produto desejado foram liofilizadas. 0 produto (VII) foi obtido como sal TEA (o rendimento isolado varia entre 40-70%). Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR =0,78 min. LCMS (ESI) m/z: 387 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-c/e) δ 1,05 (15H, s), 2,91 (6H, s), 2,92 (2H, s), 3,32 (2H, bs), 4,35 (2H, s), 10 6,49 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,56 (1H, d, J =9,0 Hz), 7,61 (1H, d, J =15,76 Hz), 7,83 (1H, d, J =9,0 Hz), 7,85 (1H, s), 9,22 (1H, bs), 10,72 (1H, bs); 13C RMN (DMSO-c/6) δ 162,6, 154,2, 138,0, 135,3 (br), 134,7, 131,5, 122,8, 119,2, 115,2, 114,0, 66,5, 51,1, 46,7, 38,4, 38,3, 33,6, 29,1, 22,8. 15 Exemplo 2 Preparação de 3-[1-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil- propil)-2-isopropil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi- acrilamida (2) O composto titulo (2) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de ma- 20 teriais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR =0,54 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ([M+H]+). XH RMN (DMSOd6) δ 1,05 (6H, s), 1,40 (6H, d, J =6,36 Hz), 2,92 (6H, s), 3,36 (2H, s), 3,58 (1H, m, J =6,4 Hz), 4,44 (2H, s), 6,55 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,63 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,66 (1H, d, J =8,7 25 Hz), 7,95 (1H, d, J =8,7 Hz), 7,90 (1H, s), 9,71 (1H, bs), 10,80 (1H, bs). Exemplo 3 Preparação de 3- [2-butil-l- (3-dimetilamino-2,2- dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (3) 0 composto titulo (3) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Rendimento: 74 mg como sal TEA. Pureza HPLC a 254 nm: 99,0%, tR =0,89 min. LCMS (ESI) m/z: 373 ( [M + H]+). RMN (CD3OD) δ 7,99 (1H, d, J =8,8 Hz), 7,84 (1H, s), 7,72 (1H, d, J =8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J =15,8 Hz), 6,53 (1H, d, J =15,7 Hz), 4,55 (2H, s) , 3,43 (2H, s), 3,24 (2H, sobreposto com CD2HOD) , 3,00 (6H, s), 1,90 (2H, penteto, J =7,2 Hz), 1,49 (2H, m), 1,21 (6H, s), 0,98 (3H, t, J =7,3 Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 165,5 (br), 158,2, 139,8, 135,3, 135, 1, 132,4, 126,4, 120,6 (br), 115,6, 114,3, 68,7, 53,5, 47,8 (Mex2), 39,5, 29,9, 27,2, 23,6 (Mex2), 23,3, 13,9. Exemplo 4 Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil- propil)-2-(2-metilsulfanil-etil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N- hidróxi-acrilamida (4) O composto titulo (4) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Rendimento: 17 mg como sal TEA. Pureza HPLC a 254 nm: 96,2%, tR =0,75 min. LCMS (ESI) m/z: 391 ( [M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 8,02 (1H, d, J =8,3 Hz), 7,92 (1H, s), 7,80 (1H, d, J =8,7 Hz), 7,69 (1H, d, J =15,8 Hz), 6,60 (1H, d, J =15,8 Hz), 4,49 (2H, s), 3,50 (2H, t, J =7,2 Hz), 3,37 (2H, s) , 3,03 (2H, t, J =7,2 Hz), 2,95 (6H, s), 2,18 (3H, s), 1,25 (6H, s) ; 13C RMN (CD3OD) δ 163,7, 154,6, 138,2, 133,9, 132,8, 132,5, 124,1, 118,2, 113,3, 113,2, 66,7, 51,5, 45,9 (Mex2), 37,6, 29,9, 26,2, 21,7 (Mex2), 13,7. Exemplo 5 Preparação de 3- [1- (3- Dimetilamino-2,2-dimetil- propil) -2-isobutil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (6) O composto titulo (6) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,2%, tR = 0,82 min. LCMS (ESI) m/z: 373 ([M+H]+). RMN (DMSO-c/6) : δ 10,80 (1H, s), 9,47 (1H, s), 7,93 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J =6,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J =7,4 Hz), 7,62 (1 H, 6, J =15,5 Hz), 6,54 (1 H, d, J =15,8 Hz), 4,39 (2H, s), 3,33 (2H, s), 2,97 (2H, d, J =7,26 Hz), 2,92 (6H, s), 2,35 (1H, qn) , 1,09 (6H, s), 0,97 (6H, d, J =6,6 Hz). Exemplo 6 Preparação de 3-[1-(2-Dietilamino-etil)-2-isobutil- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (7) O composto titulo (7) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,0%, tR = 0,56 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ([M+H]+). XH RMN (DMSOdδ): δ 10,81 (1 H, s), 10,13 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J =8,5 Hz), 7,66 (1 H, 6, J =8,6 Hz), 7,61 (1 H, 6, J =15,8 Hz), 6,53 (1H, 6, J =15,8 Hz), 4,72 (2H, t, J =7,8 Hz), 3,30 (2H, d), 2,93 (2H, 6, J =7,2 Hz), 2,27 (1 H, m), 1,24 (6H, t, J =7,2 Hz), 0,97 (6H, d, J =6,6 Hz) 13C RMN (DMSO-c/6) δ 162,7, 158,5, 158,2, 155,2, 138,4, 133,9, 131,0, 123,0, 118,6, 116,0, 111,6, 48,8, 46,8, 34,1, 27,1, 22,2, 8,5. Exemplo 7 Preparação de 3- [2- butil-1-(2-dietilamino-etil)- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (8) O composto titulo (8) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Rendimento: 61 mg (20% em duas etapas) como sal TEA. Pureza HPLC a 254 nm: 98,1%, tR =0,59 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ( [M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,94 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J =8,5 Hz), 7,50 (1H, d, J =15,7 Hz), 6,49 (1H, d, J =15,7 Hz), 4,96 (2H, sobreposto com DHO, identificados por COSY), 3,69 (2H, t- como, J =7,6 Hz), 3,44 (4H, q, J =7,6 Hz), 3,26 (2H, t, J =7,9 Hz), 1,94 (2H, penteto, J =7,5 Hz), 1,57 (2H, m) , 1,40 (6H, t, J =7,2 Hz), 1,05 (3H, t, J =7,3 Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 165,5, 157,7, 140,0, 134,8, 134,0, 133,8, 126,5, 119,9, 115,1, 113, 6, 50,2, 48,7 (2C) , 40,5, 29, 4, 26, 6, 23,3, 13, 9, 8,9 (2C). (TEA pico 163,4, 163,0, 162,7, 162,3; 122,3, 119,5, 116,6). O sal dicloridrato de 8 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 50, Etapa 4 e 5, pelo uso de materiais de partida apropriados. 1H RMN (DMSO- αfe) δ 11,79 (brs, 1 H), 10,92 (very br s, 1H), 8,18 (1H, d, J =8,6 Hz), 7,97 (1H, s), 7,79 (1H, d, J =8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J =15,8 Hz), 6,65 (1H, d, J =15,8 Hz), 5,01 (2H, t-como, J =7,7 Hz), 3,48 (2H, m), 3,30-3,19 (6H, m), 1,87 (2H, penteto, J =7,8 Hz), 1,47 (2H, sexteto, J =7,5 Hz), 1,29 (6H, t, J =7,2 Hz), 0,97(3H, t, J =7,3 Hz); 13C RMN (DMSO-d6) δ 162,3, 156,0, 137,3 (CH), 132,8, 132,3, 132,0 (br, identifi- cados por HMBC), 124,7 (CH), 120,2 (CH), 113,1 (2xCH), 48,2, 46, 3, 39,0, 28,1, 25,0, 21,7, 13, 6, 8,3. Exemplo 8 Preparação de 3- [2- but-3-inil-l-(3-dimetilamino- 2,2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrila- mida (9) O composto titulo (9) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,3 %; tR = 0,52 min; LCMS (ESI) m/z: 369 ( [M +H]+). XH RMN (DMSO-c/6) δ 9,49 (brs, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 2H), 6,52 (d, J =15,79 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,26 (t, J =7,24 Hz, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,88 (t, J =2,54 Hz, 1 H), 2,81 (dt, J =2,48, 7,70 Hz, 2H) , 1,09 (s, 6H) ; 13C RMN (DMSO-cfe) δ 162,8, 155,3, 138,4, 138,0, 135,9, 130,5, 122,3, 118,4, 117,8, 116, 4, 114,9, 112,9, 111,9, 82,8, 72,3, 66, 9, 50, 9, 46,7, 25,8, 22,8, 16,2. Exemplo 9 Preparação de 3-[2-but-3-enil-l-(3-dimetilamino- 2,2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (10) O composto titulo (10) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99 %; tR =0,80 min; LCMS (ESI) m/z: 371 ( [M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,95 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,73 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 7,63 (d, J =15,8 Hz, 1H) , 6,54 (d, J =15,8 Hz, 1H) , 5,94-5,84 (m, 1H), 5,10 (dd, J =1,4, 17,1 Hz, 1H), 5,03 (dd J =1,1, 10,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,32 (t, J =7,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,66 (q, J =7,5 Hz, 2H) , 1,19 (s, 6H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,7, 157,6, 140,2, 136, 3, 135, 9, 134,7, 134,5, 125,9, 120,2, 117,9, 115,2, 103,6, 68,8, 53,4, 39,6, 32,0, 27,2, 23,7. Exemplo 10 Preparação de 3- [2- but-3-enil-l- (2-dietilamino- etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (11) O composto titulo (11) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. HPLC: 99,4 %; tR =0,52 min; LCMS (ESI) m/z: 357 ([M+H]+l). XH RMN (CD3OD) δ 7,94 (d, J =8,7 Hz, 1 H) , 7,81 (s, 1H) , 7,73 (d, J =8,3 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J =15,87 Hz, 1 H), 6,46 (d, J =15,8 Hz, 1 H), 5,96-5,86 (m, 1 H) , 5,13 (dd, J =1,4, 17,1 Hz, 1 H), 5,05 (dd, J =1,1, 10,2 Hz, 1 H), 4,93 (t, J =7,9 Hz, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,383,31 (m, 6H) , 2,65 (q, J =7,6 Hz, 2H) , 1,35-1,32 (m, 6H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,8, 157,0, 140,5, 136, 6, 135, 9, 134,6, 134,2, 126,1, 119,5, 117,7, 116,0, 113,3, 50,4, 40,4, 31,7, 26,7, 9,1. Exemplo 11 Preparação de 3-[2-but-3-inil-l-(2-dietilamino-etil)- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (12) O composto titulo (12) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. HPLC: 99,6 %; tR =0,37 min; LCMS (ESI) m/z: 355 ([M+H]+). TH RMN (CD3OD) δ 7,82 (d, J =8,7 Hz, 1 H) , 7,68 (s, 1 H) , 7,58 (d, J =8,5 Hz, 1 H) , 7,31 (d, J =15,8 Hz, 1 H), 6,31 (d, J =15,8 Hz, 1 H), 4,87-4,79 (picos mascarados), 3,54-3,50 (m, 2H) , 3,37 (t, J =7,1 Hz, 2H) , 3,24 (q, J =7,2 Hz, 4H), 2,73 (dt, J =2,4, 6,9 Hz, 2H), 2,30 (t, J =2,5 Hz, 1 H) , 1,21 (t, J =7,2 Hz, 6H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,9, 156,1, 140,9, 138,1, 135,2, 133,4, 125,6, 118,8, 117,0, 112,8, 82,4, 72,1, 50,6, 40,2, 26,7, 26,4, 17,3, 9,1. Exemplo 12 Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil- propil)-2-(3,3,3-triflúor-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N- hidróxi-acrilamida (13) O composto titulo (13) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,5 %; tR =0,80 min; LCMS (ESI) m/z: 413 ([M+H]+). Exemplo 13 Preparação de 3-[1-(2-Dietilamino-etil)-2-(3,3,3- triflúor-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (14) O composto titulo (14) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 96,4%; tR =1,37 min; LCMS (ESI) m/z: 399 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-d6) δ 1,25 (6H, t), 2,96 (2H, m), 3,31 (6H, m), 3,44 (2H1 m), 4,72 (2H, m), 6,51 (1 H, m), 7,51 (2H, m), 7,65 (1 H, m), 7,83 (1H, m), 10,45 (1 H, bs). Exemplo 14 Preparação de 3-[1-(2-Dietilamino-etil)-2-etoximetil- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (15) O composto titulo (15) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,1%; tR =0,48 min; LCMS (ESI) m/z: 361([M+H]+). Exemplo 15 Preparação de 3- [1- (3- Dimetilamino-2,2-dimetil- propil) -2-metil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (16) O composto titulo (16) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,5%; tR =0,30 min; LCMS (ESI) m/z: 331 ([M+H]+). ∑H RMN (DMSO-d6) δ 1,13 (6H, s), 2,78 (2H, m), 2,89 (6H, s), 3,33 (2H1 m), 4,42 (3H1 s), 6,57 (1 H, m) , 7,57-7,69 (2H, m) , 7,95 (2H, m) , 9,68 (1 H, bs), 10,81 (1 H, bs). Exemplo 16 Preparação de 3- [1- (2- Dietilamino-etil)-2-(2,2- dimetil-propil) -lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (17) O composto titulo (17) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%, tR = 0,95 min. LCMS (ESI) m/z: 373 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,85 (2H, t, J =8,3 Hz), 7,75 (1 H, d, J =8,8 Hz), 7,61 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,51 (1 H, d, J =15,8 Hz), 4,93 (2H, t, J =6,1 Hz), 3,54 (2H, t, J =8,1 Hz), 3,31 (4H, qt, J =7,3 Hz), 3,10 (2H, s), 1,27 (6H, t, J =7,3 Hz), 1,06 (9H, s); 13C RMN (CD3OD) δ 163,7, 153,3, 138,3, 133,1, 131,9, 124,5, 118,3, 117,1, 113,5, 111,8, 48,1, 39,1, 37,5, 32,9, 27,8, 7,1. Exemplo 17 Preparação de N-Hidróxi-3- [1- (3-isopropilamino- propil)-2- (3,3,3- triflúor-propil) -lH-benzoimidazol-5-il]- acrilamida (18) O composto titulo (18) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 96,8%; tR =0,72 min. LCMS (ESI) m/z: 399 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-c/6) δ 1,18 (6H, d), 2,07 (2H, m) , 2,95 (4H, m) , 3,27 (3H, m), 4,43 (2H, m), 6,52 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,84 (1H, m) , 8,65 (2H, bs). Exemplo 18 Preparação de 3-[2-(2,2-Dimetil-propil)-1-(2-isopro- pilamino-etil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (19) O composto titulo (19) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,1%, tR =0,86 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,86 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,78 (1H, s) , 7,73 (1 H, d, J =8,5 Hz), 7,44 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,45 (1 H, d, J =15,4 Hz), 4,83 (2H, t, J =6,42 Hz), 3,52 (2H, t, J =6,6 Hz), 3,36 (1 H, qt, J =6,5 Hz), 3,13 (2H, s), 1,26 (6H, α, J =6,2 Hz), 1,04 (9H, s); 13C RMN (CD3OD) δ 161,2, 153,4, 138,3, 133,0, 124,4, 113,6, 112,0, 51,1, 41,8, 41,1, 37,3, 33,1, 27,8, 17,2. Exemplo 19 Preparação de 3- [1- (2- Diisopropilamino-etil)-2-  (2,2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (20) O composto titulo (20) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,8%, tR = 0,94 min. LCMS (ESI) m/z: 400 ([M+H]+). ∑H RMN (CD3OD) δ 7,86 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J =8,7 Hz), 7,76 (1 H, [omi- cron], J =8,6 Hz), 7,62 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,52 (1 H, d, J =16,0 Hz), 4,96 (2H, t, J =5,2 Hz), 3,84 (2H, m), 3,53 (2H, t, J =8,3 Hz), 3,06 (2H, s), 1,38 (12H, d, J =6,5 Hz), 1,05 (9H, s); 13C RMN (CD3OD) δ 160,2, 153,1, 138,2, 133,2, 131, 9, 124,6, 113,5, 111,8, 54,9, 423,0, 40,5, 37,7, 33,0, 27,8, 16,3. Exemplo 20 Preparação de 3- [1- (2- Diisopropilamino-etil)-2- isobutil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (21) O composto titulo (21) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 95,3%, tR = 0,76 min. LCMS (ESI) m/z: 387 ([M+H]+). ∑H RMN (CD3OD) δ 7,85 (1 H, s), 7,71 (2H, s), 7,66 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,51 (1 H, d, J =15,8 Hz), 4,75 (2H, t, J =7,2 Hz), 3,86 (2H, t, J =6,5 Hz), 3,50 (2H, t, J =8,6 Hz), 2,98 (2H, d, J =7,4 Hz), 2,26 (1 H, m) 1,41 (12H, d, J =6,3 Hz), 1,06 (6H, d, J =6,6 Hz) . Exemplo 21 Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil- propil) -2-hex-3-enil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acri- lamida (22) O composto titulo (22) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR = 1,24 min; LCMS (ESI) m/z: 399 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 8,22 (d, J =8,7 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H)1 7,96 (d, J =8,6 Hz, 1 H) , 7,81 (d, J =15,8 Hz, 1 H), 6,68 (d, J =15,8 Hz, 1 H) , 5, 69-5,59 (m, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,55 (t, J =7,3 Hz, 2H) , 3,24 (s, 6H) , 2,91 (q, J =6,8 Hz, 2H) , 2,212,11 (m, 2H) , 1,44 (s, 6H) , 1,02 (t, J =7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,7, 157,9, 140,2, 135,8, 134,6, 134,5, 126,1, 125, 9, 120,1, 115,2, 114,6, 68,7, 533, 47,9, 39, 6, 27,6, 25,9, 23,7, 21,4, 14,4. Exemplo 22 Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil- propil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil) -lH-benzoimidazol-5-il]-N- hidróxi-acrilamida (23) O composto titulo (23) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,6%; tR = 1,61 min; LCMS (ESI) m/z: 429 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 8,19 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,90 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J =15,7 Hz, 1 H), 6,75 (d, J =15,8 Hz, 1 H) , 4,79 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 3, 35-3,29 (m, 1 H) , 3,23 (s, 6H) , 2,52 (brs, 2H) , 1,50-1,45 (m, 2H), 1,36 (d, J =3,8 Hz, 6H), 1,12 (d, J =5,5 Hz, 3H) , 1,02 (s, 6H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,6, 157,4, 139,9, 135,2, 135,1, 132,9, 126,4, 120,6, 115,7, 114,6, 68,6, 53,3, 51,4, 47,9, 39,7, 36,3, 31,9, 31,3, 30,2, 23,8, 22,3. Exemplo 23 Preparação de 3- [2- Cicloexil-1- (3-dimetilamino- 2,2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrila- mida (24) O composto titulo (24) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR =0,96 min; LCMS (ESI) m/z: 399([M+H]+). XH RMN (CD3OD) : δ 8,21 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H) , 7,95 (d, J =8,8 Hz, 1 H) , 7,83 (d, J =15,8 Hz, 1 H), 6,76 (d, J =15,8 Hz, 1 H), 4,79 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,60-3,51 (m, 1 H), 3,22 (s, 6H), 3,29-3,26 (m, 2H) , 2,12-2,09 (m, 2H) , 2,03-1,92 (m, 3H) , 1,78-1,59 (m, 3H) , 1,41 (s, 6H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,7, 161,3, 140,1, 135,4, 134,8, 134,0, 126,1, 120,3, 119,6, 116,7, 115,5, 114,9, 68,7, 53,1, 47,9, 39,2, 37,0, 32,4, 26, 5, 26, 3, 23, 6. Exemplo 24 Preparação de 3-[2-Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-l- (3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil) -lH-benzoimidazol-5-il]- N-hidróxi-acrilamida (25) O composto titulo (25) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR =0,91 min; LCMS (ESI) m/z: 409 ([M+Hf). Exemplo 25 Preparação de 3- [1- (2-Dietilamino-etil)-2-hex-3- enil-IH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (26) O composto titulo (26) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. HPLC: 99,9%; tR =1,14 min; LCMS (ESI) m/z: 385 ([M+H]+). RMN (CD3OD) δ 7,95 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,77 (d, J =8,5 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J =15,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J =15,8 Hz, 1 H), 5,57-5,44 (m, 2H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,44 (q, J =7,2 Hz, 4H), 3,35-3,30 (picos mascarados), 2,73 (q, J =7,1 Hz, 2H) , 2,07-1, 99 (m, 2H) , 1,41 (t, J =7,2 Hz, 6H) , 0,88 (t, J =7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165, 6, 157,2, 140,2, 135,9, 134,8, 134,6, 134,2, 126,4, 126,1, 119,8, 115,6, 113,5, 50,4, 40,5, 26,9, 25,4, 21,4, 14,4, 8,9. Exemplo 26 Preparação de 3- [1- (2- Diisopropilamino-etil)-2- hex-3-enil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (27) O composto titulo (27) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. HPLC: 99,9%; tR =1,22 min; LCMS (ESI) m/z: 413 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,94-7,89 (m, 2H) , 7,78 (d, J =8,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J =15,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J =15,8 Hz, 1H), 5,63-5,44 (m, 2H), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,693,64 (m, 2H), 3,36-3,26 (picos mascarados), 2,72 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H) , 1,50 (d, J =6,5 Hz, 12H), 0,89 (t, J =7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,6, 157,0, 140,2, 135,9, 135,4, 134,5, 134,3, 126,6, 126,3, 126,2, 119,8, 115,8, 113,3, 56,9, 45,3, 41,9, 27,2, 25,5, 21,4, 18,2, 14,4. Exemplo 27 Preparação de 3-[2-Hex-3-enil-l-(2-isopropilamino- etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (28) O composto titulo (28) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9 %; tR = 1,12 min; LCMS (ESI) m/z: 371 ( [M+Hf) . XH RMN (CD3OD) δ 8,00 (d, J =9,1 Hz, 1 H), 7,77-7,75 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J =15,7 Hz, 1H), 5,57-5,42 (m, 2H) , 4,92 (t, J =5,9 Hz, 2H), 3,72 (t, J =5,7 Hz, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H) , 3,39 (t, J =7,5 Hz, 2H) , 2,72 (q, J =7,3 Hz, 2H) , 2,06-1,99 (m, 2H), 1,39 (d, J =6,5 Hz, 6H) , 0,87 (t, J =7,5 Hz, 3H). Exemplo 28 Preparação de 3-[1-(2-Etilamino-etil)-2-hex-3-enil- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (29) 0 composto titulo (29) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR = 1,23 min; LCMS (ESI) m/z: 385 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,94 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J =8,4 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J =15,8 Hz, 1H) , 6,55 (d, J =15,7 Hz, 1H) , 5,57-5,42 (m, 2H) , 4,62 (t, J =7,5 Hz, 2H) , 3,42-3,33 (m, 1H) , 3,32-3, 30 (picos mascarados), 3,28-3,24 (m, 2H), 2,71 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,33 (brs, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,36 (d, J =6,5 Hz, 6H) , 0,84 (t, J =7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,6, 156,3, 139,9, 136,8, 136,2, 135,2, 133,8, 132,8, 126,7, 125,8, 120,4, 114,6, 114,1, 52,2, 43,5, 42,9, 27,2, 26,5, 25,5, 21,4, 19,2, 14,4. Exemplo 29 Preparação de 3-[2-Hex-3-enil-l-(3-isopropilamino- propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (30) O composto titulo (30) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi- 5 ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR = 1,04 min; LCMS (ESI) m/z: 357([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,93 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,23 (d, J =15,7 Hz, 1H) , 6,34 (d, J =15,7 Hz, 1H) , 5, 57-5,42 (m, 2H), 4,87 (picos mascarados), 3,68 (brs, 2H), 3,35-3,30 (picos mascara- 10 dos), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,72 (q, J =7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J =7,2 Hz, 3H) , 0,88 (t, J =7,6 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,6, 157,3, 140,5, 135,8, 134,9, 134,6, 134,2, 126,2, 126,1, 118,7, 115,9, 113,7, 113,6, 46,5, 45,0, 42,7, 26,4, 25,4, 21,4, 14,4, 11,4. 15 Exemplo 30 Preparação de 3- [1- (2-Dietilamino-etil)-2-hexil- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (31) O composto titulo (31) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi- 20 ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR =1,31 min. LC-EM m/z: 387 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-d6) δ 0,88 (3H, t, J =7,0 Hz), 1,26 (6H, t, J =7,2 Hz), 1,34 (4H, m) , 1,44 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 3,12 (2H, t, J =7,7 Hz), 3,31 (4H, m) , 3,52 (2H, t, J =7,7 Hz), 4,81 (2H, t, J =7,7 Hz), 25 6,59 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,63 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,73 (1 H, d, J =8,8 Hz), 7,93 (1 H, d, J =8,8 Hz), 7,94 (1 H, s). Exemplo 31 (2,4,4-trimetil-pentil) -lH-benzoimidazol -5-il] -N-hidróxi- acrilamida (32) O composto titulo (32) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: HPLC: 97,5%, tR =1,68 min. LC-EM m/z: 415 ([M+H]+). ∑H RMN (DMSO- d6) δ 0,89 (9H, s), 0,98 (3H, d, J =6,6 Hz), 1,23 (6H, d, J =6,5 Hz), 2,08-2,29 (4H, m), 2,27 (1H, m), 2,98-3,12 (4H, m), 3,29 (1 H, m) , 4,53 (2H, t, J =7,4 Hz), 6,60 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,75 (1 H, d, J =9,0 Hz), 7,96 (1 H, d, J =9,0 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,75 (2H, bs). Exemplo 32 Preparação de 3- [2- (2,2- Dimetil-propil) -l-(3- isopropilamino -propil) -IH-benzoimidazol -5-il] -N-hidróxi- acrilamida (33) O composto titulo (33) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99%, tR =1,01 min. LC-EM m/z: 375 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-c/6) δ 0,98 (9H, s), 1,24 (6H, bs), 2,17 (2H, bs), 3,14 (4H, m) , 3,28 (1H, bs), 4,53 (2H, bs), 6,65 (1 H, d, J =15,5 Hz), 7,65 (1 H, d, J =15,5 Hz), 7,81 (1 H, d, J =7,4 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J =7,4 Hz), 8,85 (2H, bs). Exemplo 33 Preparação de 3- [1- (2- Diisopropilamino-etil)-2- (3,3,3-triflúor-propil) -lH-benzoimidazol -5-il] -N-hidróxi- acrilamida (34) O composto titulo (34) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. HPLC: 97,5%; tR =0,93 min. LCMS (ESI) m/z: 427 ([M+H]+). RMN (DMSO-d6) 81,35 (12H, m) , 2,94 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,80 (2H, m), 4,68 (2H, t), 6,48 (1H, m), 7,55 (3H, m), 7,85 (1H, m), 9,48 (1H, bs) . Exemplo 34 Preparação de N-Hidróxi-3-[2-isobutil-l-(2-isopro- pilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (35) O composto titulo (35) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,3%, tR =0,51 min. LCMS (ESI) m/z: 345 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,78 (1 H, d, J =8,7 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,68 (1H, d, J =8,6 Hz)l 7,46 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,42 (1 H, d, J =15,9 Hz), 4,70 (2H, t, J =7,4 Hz), 3,48 (2H, t, J =6,9 Hz), 3,37 (1 H, m) , 3,01 (2H, d, J =7,4 Hz), 2,21 (1 H, m) , 1,27 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,00 (6H, d, J =6,6 Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 160,3, 155,3, 138,5, 134,1, 131,5, 124,2, 113,9, 111,4, 51,1, 42,0, 40,3, 33,4, 27,3, 20,6, 17,2. Exemplo 35 Preparação de 3-[2-(2,2-Dimetil-propil)-1-(2-eti- lamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (36) O composto titulo (36) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Rendimento: 74%. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%, tR =0,71 min. LCMS (ESI) m/z: 345 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,81 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,69 (1 H, d, J =8,5 Hz), 7,36 (1 H, d, J =15,7 Hz), 6,40 (1 H, d, J =15,3 Hz), 4,81 (2H, t, J =6,4 Hz), 3,51 (2H, t, J =6,3 Hz), 3,10 (2H, s), 3,06 (2H, qt, J =7,3 Hz), 1,23 (3H, 5 t, J =7,2 Hz), 1,04 (9H, s); C RMN (CD3OD) δ 161,0, 153,3, 138,5, 132,7, 132,2, 124,2, 117,5, 113,9, 111,9, 44,2, 43,0, 41,0, 37,4, 33,0, 27,9, 9,5. Exemplo 36 Preparação de 3-[ 1-(2-Etilamino-etil)-2-isobutil- 10 lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (37) ais de partida apropriados. HPLC: 99,0 %; tR =1,62 min; LCMS (ESI) m/z: 443 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,96-7,94 (m, 2H) , 7,82 (d, J =8,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J =15,8 Hz, 1 H) , 6,54 (d, J =15,8 Hz, 1 H), 5,13-5,06 (picos mascarados), 4,01-3,92 (m, 5 2H) , 3,71-3,67 (m, 2H) , 3,33-3,24 (picos mascarados), 3,18 3,12 (m, 1 H) , 2,38-2,36 (m, 1 H) , 1,52 (s, 6H) , 1,51 (s, 6H) , 1,41-1,40 (m, 2H) , 1,09 (d, J =6,6 Hz, 3H) , 0,94 (s, 9H) ; 13C RMN (CD3OD) S 165,5, 156,5, 140,1, 134,8, 134,7, 134,0, 126,5, 120,0, 114,6, 113,6, 56,9, 51,7, 45,2, 42,0, 10 35, 9, 31,9, 30,6, 30,2, 22,6, 18,3. Exemplo 38 Preparação de N- Hidróxi-3- [1- (2-isopropilamino- ’ etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acri lamida (39) 15 O composto titulo (39) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 97,9 %; tR = 1,49 min; LCMS (ESI) m/z: 401 ([M+H]*). RMN (CD3OD) δ 7,98 (d, J =8,7 Hz, 1 H) , 7,79-7,76 (m, 2H) , 7,24 (d, J 20 =15,7 Hz, 1 H), 6,39 (d, J =15,7 Hz, 1 H), 4,97-4,89 (picos mascarados), 3, 70-3, 66 (m, 2H) , 3, 53-3, 47 (m, 1 H) , 3,34- • 3,28 (picos mascarados), 3,22-3,15 (m, 1 H), 2,31-2,29 (m, 1 ■ H), 1,39-1,38 (m, 9H), 1,07 (d, J =6,6 Hz, 3H) , 0,9 (s, 9H); 13C RMN (CD3OD) δ 165,5, 156, 9, 140,5, 134,7, 134,4, 126,3, 25 118,9, 115,9, 113,8, 53,2, 51,5, 44,2, 42,8, 35,7, 31,9, 30, 9, 30,2, 29, 6, 19, 1, 18,8. Exemplo 39 Preparação de 3- [1- (2-Etilamino-etil)-2-(2,4,4- trimetil-pentil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (40) O composto titulo (40) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi- 5 ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100,0%; tR =1,57 min; LCMS (ESI) m/z: 387 ([M+H]*). XH RMN (CD3OD) δ 7,96 (d, J =8,6 Hz, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,78-7,75 (d, J =8,7 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J =15,7 Hz, 1 H) , 6,37 (d, J =15,7 Hz, 1 H) , 4,96-4,89 (picos mascarados), 3,70-3, 68 (m, 2H) , 10 3, 36-3,28 (picos mascarados), 3,26-3,14 (m, 3H) , 2,31-2,30 (m, 1 H) , 1,40-1,32 (m, 5H) , 1,07 (d, J =6,6 Hz, 3H) , 0,92 (s, 9H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165, 6, 156, 9, 140, 6, 134,9, 134,5, ’ 134,2, 126,2, 118,7, 116,0, 113,7, 51,6, 46,5, 45,0, 42,7, 35,8, 31,9, 30,8, 30,2, 22,6, 11,4. 15 Exemplo 40 Preparação de 3- [1-(2-Dietilamino-etil)-2-(2,4,4- trimetil-pentil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (41) O composto titulo (41) foi preparado de acordo com 20 os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 85,6%, tR • =1,55 min. LC-EM m/z: 415 ([M+H]+). ∑H RMN (CD3OD) δ 7,91 (d, * * 2H, J =6,0 Hz), 7,80 (br, d, 1 H, J =8,9 Hz), 7,68 (d, 2H, J =15,8 Hz), 6,58 (d, 1 H, J =15,8 Hz), 4,96 (br, q, 2H) , 3,64 25 (br, q, 2H), 3,43 (q, 4H, J =7,3 Hz), 1,40 (t, 8H), 1,09 (br, d, 4H, J =6,6 Hz), 0,94 (br, s, 10H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 156,8, 140,4, 135,8, 134,4, 134,3, 126,1, 115,8, 113,2, 119,7, 119,2, 51,6, 50,3, 40,3, 35, 8, 31,9, 22,6, 9, 0. Exemplo 41 Preparação de 3- [1-(2-Dietilamino-etil)-2-propil- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (42) 0 composto titulo (42) foi preparado de acordo com 5 os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254nm: 99,0%, tR = 0,68 min. LC-EM (ESI) m/z: 345 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 8,15 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,68 (d, 1 H, J =15,8 Hz), 6,63 (d, 1 H, J =15,8 Hz), 5,08 (br, t, 2H), 3,70 (br, t, 2H), 3,44 10 (br, m, 4H) , 3,35 (t, 2H), 2,03 (br, m, 2H), 1,44 (t, 6H, J =7,2 Hz), 1,20 (t, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,5, 157,4, 139, 8, 135,5, 133,5, 132,3, 120,7, 120,7, 114,5, 114,3, 40,8, 28,5, 21,0, 13,9, 9,1. Exemplo 42 15 Preparação de 3-[1-(2-Dietilamino-etil)-2-(2-metil- sulfanil-etil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (45) O composto titulo (45) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi- 20 ais de partida apropriados. Rendimento: 17 mg (em duas etapas) como sal TEA. Pureza HPLC a 254 nm: 80%, tR =0,50 min. LCMS (ESI) m/z: 377 ( [M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,79 (1 H, s), 7,77 (1 H, d), 7,66 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,54 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,44 (1H, d, J =15,8 Hz), 4,83 (2H, mascarado por 25 DHO, identificados por COSY), 3,57 (2H, m), 3,41 (2H, t, J =7,1 Hz), 3,32 (4H), 3,01 (2H, t, J =7,1 Hz), 2,89 (3H, s), 1,30-1,25 (9H, sobreposto t). Exemplo 43 Preparação de 3-[2-butil-l-(2-isopropilamino-etil)- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (46) 0 composto titulo (46) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi- 5 ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,4%; tR = 1,56 min. LCMS m/z: 345 ([M+H]+). RMN (DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,22 (6H, m), 1,42 (2H, m), 1,80 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,41 (3H, t), 4,69 (2H, t), 6,58 (1 H, m), 7,56 (1 H, m), 7,73 (1 H, m), 7,90 (2H, m), 9,14 (2H, bs). 10 Preparação da base livre do composto titulo: A uma solução pré-agitada de metil éster (1 eq) em metanol seco, NH2OH-HCI (12 eq.) foi acrescentado. A mistura • foi agitada em banho de gelo e água por aproximadamente 10 min, seguido por adição de solução de metóxido de sódio (20 15 eq.). HPLC mostrou a reação completa após 20 min, menos do que 1% do ácido foi observado. O bruto acima foi tratado com 1 M de HC1 até que todo o precipitado foi dissolvido (pH cerca de 1-2). 0 valor de pH foi cuidadosamente ajustado a cerca de 7-8 usando NaOH 20 ou NaHCO3, o precipitado que foi formado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água uma vez. O sólido α acima foi suspenso em metanol e água novamente e foi tratado T > com HC1 6N até todo dissolvido, o valor de pH foi cuidadosa mente ajustado a cerca de 7-8 usando NaOH e NaHCO3, O preci- 25 pitado, que foi formado, foi novamente coletado por filtração; o composto de base livre foi obtido por secagem a vácuo, o rendimento foi cerca de 80%-85%. titulo: 0 composto de base livre acima foi suspenso em metanol e água e foi tratado com HC1 6N (2,8 eq. ) . A solução tornou-se limpida. Após remover o metanol em um Evaporador 5 rotativo, o sal de ácido clorídrico foi obtido por liofili- zaçõa. Foi ainda recristalizado a partir de metanol (Pureza HPLC a 254 nm: > 99%). Exemplo 44 Preparação de 3-[2-butil-l-(3-isopropilamino-propil)- 10 lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (47) 0 composto titulo (47) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,2%; tR = 1,72 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ([MH]+). ∑H RMN (DMSO-d6) δ 15 0,95 (3H, t), 1,22 (6H, m), 1,45 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,14 (2H, m) , 3,17 (4H, m), 3,28 (1 H, m), 4,52 (2H, t), 6,62 (1 H, m), 7,57 (1 H, m), 7,72 (1 H, m) , 7,89 (2H, m), 8,80 (2H, bs) . Exemplo 45 20 Preparação de 3-[1-(l-Benzil-piperidin-4-il)-2-butil- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (48) O composto titulo (48) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,7%, tR 25 =1,35 min. LC-EM m/z: 433 ([M+Hf). XH RMN (DMSO-cfe) δ 0,94 (3H, s), 1,41 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,99-3,10 (2H, m) , 3,24 (4H, m) , 3,68 (2H, m) , 4,38 (2H, s), 5,01 (1~TF, m), 6,65 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,47-7,49 (3H, m), 7,61 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,69 (3H, m), 7,97 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J =8,8 Hz), 10,35 (2H, s), 11,95 (1 H, s). Exemplo 46 Preparação de 3- [2-butil-l-(2-etilamino-etil)-1H- benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (44) O composto titulo (44) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98%; LC-EM m/z: 331 ([M+H]+). ÃH RMN (DMSO-QÍ6) δ 10,88 (br s, 1 H) , 9,12 (br s, 2H) , 7,93 (s, 1 H) , 7,87 (d, 1 H, J =8,4 Hz), 7,71 (d, 1 H, J =8,3 Hz), 7,62 (d, 1 H, J =15,7 Hz), 6,59 (d, 1 H, J =15,6 Hz), 4,67 (t-como, 2H) , 3,42 (br s, 2H), 3,08 (q, 2H, J =7,7 Hz, Pr-CH2) , 3,05 (br s, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,45 (m, 2H) , 1,18 (t, 3H, J =7,1 Hz), 0,95 (t, 3H, J =7,0 Hz); 13C RMN (DMSO-CZ6) δ 162,6, 156,2, 138,0, 135,0, 133,5, 131,6, 123,5, 119,2, 114,8, 112,1, 44,5, 42,4, 40,6, 28,2, 25,2, 21,7, 13,5, 10,8. Exemplo 47 Preparação de 3-[2-but-3-enil-l-(2-etilamino-etil)- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (49) O composto titulo (49) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. HPLC: 99,0 %; tR =1,61 min; LCMS m/z: 329 ([M+H]+). ∑H RMN (CD3OD) δ 7,85 (d, J =8,5 Hz, 1 H) , 7,78 (s, 1 H), 7,72 (d, J =8,5 Hz, 1 H), 7,38 (d, J =15,7 Hz, 1 H), 6,40 (d, J =15,5 Hz, 1 H) , 6, 02-5, 92 (m, 1 H) , 5,19 (dd, J =17,1, 1,3 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J =10,2, 0,9 Hz, 1 H), 4,80 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J =6,2 Hz, 2H), 3,22-3,16 (m, 2H) , 2,71 (q, J =7,2 Hz, 2H) , 1,35 (t, J =7,2 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 178,3, 157,1, 140,7, 136, 5, 133, 9, 125,9, 118,8, 117,6, 116,2, 113,2, 101,5, 67,6, 46,4, 44,9, 42,4, 31,6, 26,7, 20,7, 11,4. Exemplo 48 Preparação de 3-[2-Hexil-l-(2-isopropilamino-etil)- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (50) O composto titulo (50) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 94,4%, tR = 1,32 min. LCMS (ESI) m/z: 373 ( [M+Hf) . XH RMN (CD3OD) δ 7,80 (1H, d, J =8,5 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J =9,0 Hz), 7,50 (1 H, d, J =13, 6 Hz), 6,42 (1 H, d, J =15,8 Hz), 4,65 (2H, d, J =6,6 Hz), 3,48 (2H, d, J =6,6 Hz), 3,38 (1 H, qt, J =6,5 Hz), 3,13 (2H, t, J =5,9 Hz) 1,82 (2H, t, J =6,7 Hz), 1,44 (2H1 1, J =7,0 Hz) 1,29 (7H, m) 0,84 (6H, d, J =7,0 Hz). Exemplo 49 Preparação de 3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2,4,4- trimetil-pentil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (51) O composto titulo (51) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR = 1,49 min. LC-EM m/z: 331 ( [M+H]+) . XH RMN (DMSO-d6) δ 0,85 (9H, s), 1,03 (2H, d, J =6,4 Hz), 1,34 (2H, m) , 2,27 (1 H, m), 3,00 (6H, s), 3,24-3,27 (4H, m), 4,79 (3H, m), 6,53 (1 H, d, J =15,72 Hz), 7,62 (1 H, d, J =15,7 Hz), 7,75 (1 H, d, J =8,4 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,87 (1 Hl d, J =8,4 Hz). Exemplo 50 Preparação de 3- [1-(2-Etilamino-etil)-2-hexil-lH- benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (52) O composto titulo (52) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Os procedimentos modificados ou detalhados foram descritos como abaixo. Etapa 3: A uma solução agitada de metil éster de ácido 3- [4-(2-etilamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrilico (8,174 g, 27,87 mmol) e heptaldeido (4,85 g, 42,47 mmol, 1,52 eq) em AcOH e MeOH (1:9 v/v, 30OmL) foi acrescentado SnCl2»2H2O (31,45 g, 139,4 mmol, 5 eq) em porções. A mistura resultante foi aquecida a 40°C com agitação. O progresso do reação foi monitorado por LC/EM. Quando a reação foi completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida abaixo 40°C. O residuo resultante foi diluido com EtOAc (50 mL) então basifica- do (pH >10) com Na2CO3 saturado aquoso e extraido com diclo- rometano (x3) . Filtração pode ser necessária tpara remover os precipitados brancos ou suspensão derivados a partir de Estanho para se obter camadas claramente separadas. Os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na2SO4) , filtrados, e evaporados à secura. O residuo oleoso resultante foi purificado por cromatografia de coluna Flash (silica, Ü67 x 65 mm, solvente MeOH/DCM gradiente a partir de 0 a 10%). Metil éster de ácido 3-[1-(2-etilamino-etil)-2-hexil-lH- benzoimidazol-5-il]-acrilico foi obtido como um sólido ama- relo (4,445 g, 44,6%). Pureza HPLC a 254 nm: 98,8%, tR =1,71 min. LCMS (ESI) m/z: 358 ( [M + H]+). XH RMN (CDC13) δ 7,88 (1 H, d, J =1,2 Hz), 7,83 (1 H, d, J =16,0 Hz), 7,43 (1 H, dd, J =8,4, 1,4 Hz), 7,33 (1 H, d, J =8,4 Hz), 6,43 (1 H, d, J =15,9 Hz), 4,22 (2H, t, J =6,6 Hz), 3,80 (3H, s) , 3,01 (2H, t, J =6,6 Hz), 2,89 (2H, t, J =7,9 Hz), 2,65 (2H, q, J =7,1 Hz), 1,91 (2H, penteto, J =7,8 Hz), 1,46 (2H, m), 1,35 (4H, m) , 1,07 (3H, t, J =7,1 Hz), 0,90 (3H, t, J =7,0 Hz). O sólido poderia ser recristalizado a partir de Hexanos-éter para dar um sólido branco ou amarelo opaco com Pureza HPLC a 254 nm: 99,2%. Em uma outra experimento começando com 2,725 g de metil éster de ácido 3-[4-(2-etilamino-etyiamino)-3-nitro- fenila]-acrilico, o composto titulo foi obtido em 52,8% de rendimento (1,753 g) . Etapa 4: A uma solução de metil éster de ácido 3—[1—(2— etilamino-etil)-2-hexil-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilico (4,428 g, 12,39 mmol) e NH2OH«HC1 (8,66 g, 124,7 mmol) em MeOH seco (50 mL) que foi agitada e resfriada em um banho de gelo seco e acetona, adicionou-se solução de NaOMe em MeOH (25%, 4,37 M, 55 mL, 240 mmol). A mistura reacional foi en-tão agitada à temperatura ambiente. O progresso de reação foi monitorado por LC/EM (usualmente reação completa em 3090 min) e interrompida por adição de HC1 6N (40 mL) . À mistura (Pureza HPLC a 254 nm =94,6%) foi acrescentada água Mi- lli-Q, ajustada a pH-8 por NaOH 1 N e evaporada para remover o solvente orgânico. O residuo resultante foi lavado com á- gua Milli-Q (x3) e re-dissolvido em MeOH-DCM, a solução foi filtrada e diluida coin água Milli-Q. A suspensão foi evaporada para remover o solvente orgânico e o residue resultante foi lavado com água Milli-Q (x2) . A base livre do composto titulo foi obtida (Pureza HPLC a 254 nm =98%) . A base livre poderia ser recristalizada a partir de MeOH-Acetato de etila para dar um sólido branco ou amarelo opaco. Etapa 5: formação de sal de ácido clorídrico. A base livre acima foi dissolvida em MeOH e excesso de HC1 6N (pH final <2) e a solução limpida foi evaporada à secura e então diluida com MeOH, co-evaporada com PhMe (xl) e EtOAc (x2). O sólido foi recristalizado a partir de MeOH-EtOAc para dar um sólido branco ou amarelo opaco (3,298 g, 61,7%). Pureza HPLC a 254 nm: 98,4-99,6%, tR =1,23 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ( [M + H]+). ÃH RMN (CD3OD) δ 9,33 (residual NH), 8,03 (1H, d, J =8,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,73 (1H, d, J =8,2 Hz), 7,16 (1 H, d, J =15,7 Hz), 6,34 (1H, d, J =15,7 Hz), 4,88 (2H, sobreposto com DHO, identificados por COSY), 3,63 (2H, br t similar), 3,32 (2H, d, J =7,9 Hz), 3,15 (2H, q, J =7,1), 1,94 (2H, penteto, J =7,1), 1,53 (2H1 penteto, J = 6,7 Hz) 1 1,42-1,31 (4H, m) , 1,33 (3H, t, J =7,1 Hz), 0,88 (3H, t, J =7,0 Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 163,4, 155, 8, 138,1, 133,0, 132,0, 130,3, 125,1, 117,4, 112,8, 112,5, 44,5, 43,2, 41,1, 30,5, 28,0, 25,3, 25,2, 21,6, 12,4, 9,6, Anal. (C2OH3ON402*2HC1) Cl: calcd, 16,44; encontrado, 16,00. Exemplo 51 Preparação de N-Hidróxi-3-tl-(2-isopropilamino-etil)- 2-(3,3,3-triflúor-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (53) O composto título (53) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. HPLC: 98,1 %; tR =0,63 min. LC- EM m/z: 385 ([M+H]+) . Exemplo 52 Preparação de 3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-hex-3~ enil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (54) 0 composto título (54) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%, tR =0,96 min. LCMS (ESI) m/z: 357 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,87 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,80 (1 H, d, J =8,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J =8,3 Hz), 7,49 (1H, d, J =15,8 Hz), 6,44 (1 H, d, J =15,8 Hz), 5,44 (1 H, m), 5,38 (1 H, m), 4,84 (2H, t, J =6,1 Hz), 3,61 (2H, t, J =7,7 Hz), 3,20 (2H, t, J =4,2 Hz) 2,97 (6H, s), 2,61 (4H, qt, J =7,1 Hz), 1,93 (2H, qn, J =7,7 Hz), 0,78 (3H, t, J =7,5 Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 163, 6, 160,0, 155,1, 138,1, 134,1, 133,1, 131,9, 131,6, 124,7, 123,9, 118,2, 117,2, 114,3, 113,1, 111,8, 53,2, 42,1, 38,8, 24,8, 23,3, 19,4, 12,4. Exemplo 53 Preparação de 3-[1-(2-Amino-etil)-2-(2,4,4-trimetil- pentil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (55)
Figure img0083
Etapa 1: A uma solução agitada de metil éster de ácido 3- [4-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etilamino)-3-nitro-fenila] - acrilico (Illal, 65,2 mg, 0,178 mmol) e 3,5,5-trimetilexanal (45 μL, 0,26 mmol) em um misturado solvente de AcOH-MeOH (1:9 v/v, 2 mL) e DCM (1 mL) foi acrescentado SnC12*2H2O (184 mg, 0,815 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 40°C com agitação durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo resultante foi acrescentado saturado aquoso Na2CC>3 e extraido com EtOAc (x3) . O extratos deram o bruto (Vlal-1, 91 mg) com Pureza HPLC a 254 nm: 49,3%, tR =3,02 min e 7,9%, tR =1,97 min (de produto Boc) . LCMS (ESI) m/z: 458 ( [M + H]+) e 358 ( [M + H]+, de produto Boc) . Etapa 2: O acima bruto (Vlal-1) foi dissolvido em MeOH (4 mL) e 6N HC1 (1 mL) e aquecida a 70°C por 30 min. O solução foi evaporada à secura e co-evaprote dwith PhMe (x2) e MeOH (xl). O residuo (bruto VIa-1, 81,9 mg) foi spilt a dois partes (43,4 mg, igual a 0,0945 mmol de Illall e 38,5 mg igual a 0,0839 mmol de Illal). Etapa 3: O composto titulo (55) foi preparado de acordo com a Etapa 4 descrita no exemplo 1, pelo uso de bruto (VIa-1, 38,5 mg). VIIa-1 foi obtido como sal TEA (2,3 mg, 4,7% a partir de Illal). Pureza HPLC a 254 nm: 92,7%, tR =1,46 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ( [M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,81 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,65 (1 H, d, J =8,4 Hz), 7,59 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,47 (1 H, br d, J =14,6 Hz), 4,63 (2H,t, J =5,4 Hz), 3,38 (2H, t, J =6,5 Hz), 3,02 (1 H, dd, J =15,5, 6,5 Hz), 2,90 (1 H, dd, J =15,3, 8,6 Hz), 2,20 (1 H, br s ou m), 1,33 (1 H, dd, J =14,1, 3,4 Hz), 1,25 (1 H, dd, J =14,0, 6,6 Hz), 0,98 (3H, d, J =6,2 Hz), 0,83 (9H, s). Exemplo 54 Preparação de 3-[1-(2-Amino-etil)-2-(2-metóxi-nonil)- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (56) 0 composto titulo (56) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 53, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 91,8%, tR =1,93 min. LCMS (ESI) m/z: 403 ( [M + H]+). ∑H RMN (CD3OD) δ alguns picos identificados: 7,81 (1 H, s), 7,70-7,58 (3H, m) , 6,46 (1 H, br d, J =14,4 Hz), 4,62 (2H, m) , 3,69 (1 H, br s ou m), 3,38 (2H, t, J =7,3 Hz), 1,67 (1 H, m), 1,56 (1 H, m), 1,50-1,20 (1 OH, m), 0,82 (3H, t, J =6,2 Hz). Exemplo 55 Preparação de 3-[2-butil-l-(2-dimetilamino-etil)- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (57) O composto titulo (57) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR = 0,42 min. LC-EM m/z: 331 ( [M + H]+). XH RMN (DMSO-d6) δ 0,97 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,49 (3H, m) , 1,83 (2H, m) , 3,09 (2H, t, J =7,72 Hz), 3,54 (2H, t, J =7,6 Hz), 4,74 (2H, t, J =7,6 Hz), 6,57 (1 H, d, J =15,7 Hz), 7,62 (1 H, d, J =15,7 Hz), 7,71 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,93 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,97 (1 H, s) , 10,68 (2H, bs) . Exemplo 56 Preparação de 3-[2-Hexil-l-(2-dimetilamino-etil)- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (58) O composto titulo (58) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR = 0,42 min. LC-EM m/z: 359 ( [M + H]+). XH RMN (DMSO-c/6) δ 0,89 (3H, t, J =6,9 Hz), 1,28-1,54 (6H, m) , 1,85 (2H, m) , 2,92 (6H, s), 3,09 (2H, t, J =7,6 Hz), 3,51 (2H, t, J =7,8 Hz), 4,76 (2H, t, J =7,8 Hz), 6,57 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,63 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,70 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,90 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,91 (1 H, s) , 10,68 (2H, bs). Exemplo 57 Preparação de 3-{1-(2-Dietilamino-etil)-2-[2-(2,2- dimetil- propionilamino) -etila] -lH-benzoimidazol-5-il} -N- hidróxi-acrilamida (61) O composto titulo (61) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos abaixo, Etapas 1 & 2 foram executadas como no esquema I: Etapa 3:
Figure img0084
A uma solução pré-agitada de metil éster de ácido 3-[4-(2-dietilamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrilico (61— 1, 280 mg, 1,0 mmol) em ácido acético glacial (5 mL), cloreto de estanho foi acrescentado (1,18 g, 10,0 mmol). A solução resultante foi aquecida a 45°C por 17 horas e então resfriada à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. Água (20 mL) e diclorometano (20 mL) foram acrescentados ao residuo e agitados por 30 minutos. A camada orgânica foi seca (MgSC>4) , filtrada e concentrada a um residuo oleoso. 100 mL de dietil éter foram acrescentados e agitados por 4 horas. O produto metil éster de ácido 3-[3-amino-4-(2- dietilamino-etilamino)-fenila]-acrilico foi obtido em 54,9% de rendimento (207,6 mg). LCMS m/z: 292 ([M+H]+).
Figure img0085
15 A uma solução pré-agitada de metil éster de ácido 3-[3-amino-4-(2-dietilamino-etilamino)-fenila]-acrilico (61 2, 1,93 g, 6,65 mmol) e diclorometano (13,3 mL) foi acres centado uma solução coquetel de cloridrato de N-(3- SD& dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2,55 g, 13,31 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,04 g, 13,31 mmol), N,N- diisopropiletilamina (2,20 mL, 13,31 mmol) e diclorometano (26,6 mL). Após agitação por 0,5h, Fmoc-Gly-OH (61-3, 2,97 g, 9,98 mmol) foi acrescentado. Quando o material de partida foi totalmente reagido, acetato de etila (100 mL) foi acres-centado para diluir a mistura. O conteúdo orgânico foi lavado com hidrogenocarbonato de sódio saturado (2 x 25 mL) e salmoura (2 x 25 mL) , antes de secagem em sulfato de sódio, a mistura foi então filtrada e concentrada a vácuo. O produto metil éster de ácido 3-[3-amino-4-(2-dietilamino- etilamino)-fenila]-acrilico foi obtido em 67,3% de rendimento (2,54 g) . LCMS m/z: 571 ([M+H]+). Etapa 5
Figure img0086
Ácido acético glacial (8,9 mL) foi acrescentado em metil éster de ácido 3-[3-amino-4-(2-dietilamino-etilamino)- fenila]-acrilico (61-4, 2,54 g, 4,46 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 70°C por 14h. Quando a reação foi completa, a mistura foi concentrada a vácuo. Hidrogenocarbonato de sódio saturado (20 mL) foi acrescentado e diclorometano (3 x 20 mL) foi usado para extrair a camada aquosa. Os con-teúdos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio antes de serem filtrados e concentrados a vácuo. O produto metil éster de ácido 3-{1-(2-detilamino-etil)-2-[(9H-fluoren- -metila] -lH-benzoimidazol-5-il}- acrilico (61-5) foi obtido em 66,1 % (1,62 g). ( [M+H]+) . Etapa 6
Figure img0087
A uma solução pré-agitada de metil éster de ácido 3— {1—(2-detilamino-etil)-2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)- metila]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrilico (61-5, 1,62 g, 2,94 mmol) e diclorometano (8,90 mL) foi acrescentada piperidina 10 (1,45 mL, 14,69 mmol). Quando a reação foi completa, a mis tura foi concentrada a vácuo. O produto desejado foi separado por HPLC preparativa de fase reversa. Após liofilização, 0,52 g (53,6 %) de metil éster de ácido 3-[2-aminometil-l- (2-dietilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilico foi ob- 15 tido como pó. LCMS m/z: 331 ([M+H]+). Etapa 7
Figure img0088
A uma solução pré-agitada de metil éster de ácido 3-[2-aminometil-l-(2-dietilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5- il]-acrilico (61-6, 0,10 g, 0,23 mmol), N,N-diisopropile- tilamina (97 μL, 0,58 mmol) e diclorometano (1,17 mL) foi acrescentado cloreto de 2,2-dimetil-propionil (34,6 μL, 0,28 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente por lh. Quando a reação foi completa, acetato de etila (20 mL) foi acrescentado para diluir a mistura. O conteúdo orgânico foi lavado com hidrogenocarbonato de sódio saturado (2 x 20 mL) e salmoura (2 x 20 mL) , antes de secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. O produto metil éster de ácido 3-{1-(2-dietilamino- etil) -2- [ (2,2-dimetil-propionilamino)-metila]-1H- benzoimidazol-5-il}-acrilico (61-7) foi obtido em 76,6 % (74,1 mg). LCMS m/z: 415 ([M+H]+). Etapa 8
Figure img0089
A uma solução agitada de metil éster de ácido 3- {1-(2-dietilamino-etil)-2-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]- lH-benzoimidazol-5-il]-acrilico (61-7, 73,8 mg, 0,18 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (124 mg, 1,78 mmol) em MeOH (0,3 mL) foi acrescentado metóxido de sódio (30% em metanol) (0,8 mL, 3,6 mmol) a -78°C. A mistura reacional foi então deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente, a reação foi mo- nitorada por LC/EM e foi completa em cerca de 15 min. HC1 IN foi então adicionado lentamente na mistura reacional a 0°C. O produto desejado foi separado por HPLC preparativa de fase reversa. Após liofilização, 22,2 mg (24,3 %) de 3-{l-(2- dietilamino-etil)-2-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metila]-1H- benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida foi obtido como pó. Pureza HPLC: 99,5%, tR =0,94min. LCMS m/z: 416 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,89 (s, 1H) , 7,84 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J =8,4 Hz, 1H) , 7,55 (d, J =15,8 Hz, 1 H) , 6,53 (d, J =15,8 Hz, 1 H), 4,98 (t, J =7,3 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H) , 3,75 (t, J =7,5 Hz, 2H) , 3,42 (q, J =7,2 Hz, 4H), 1,37 (t, J =7,3 Hz, 6H) , 1,22 (s, 9H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 182,5, 168,9, 162,2, 161,9, 154,8, 140,8, 137,9, 135,0, 133,9, 126,0, 119,3, 117,1, 112,9, 50, 9, 40,5, 39,7, 36, 7, 27, 6, 9,1. Exemplo 58 Preparação de N- {2- [1-(2-Dietilamino-etil)-5-(2- hidroxicarbamoila-vinil) -lH-benzoimidazol-2-il] -etil}-3,3- dimetil-butiramida (59) O composto titulo (59) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 94,0%; tR =0,99 min. LC-EM m/z: 444 ( [M + H]+). Exemplo 59 Preparação de N-[1-(2-Dietilamino-etil)-5-(2-hidro- xicarbamoila-vinil) -IH-benzoimidazol -2-ilmetil]-butiramida (62) O composto titulo (62) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso de mate- riais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 85,1 %; tR =0,58 min; LCMS m/z: 402 ( [M + H]+). ∑H RMN (CD3OD) δ 7,88-7,56 (m, 2H) , 7,73 (s, 1H), 7,60 (d, J =15,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J =15,8 Hz, 1H) , 4,99-4,79 (m, picos mascarados), 4,81 (s, 2H) , 3,74 (t, J =7,8 Hz, 2H) , 3,46-3,41 (m, 4H) , 2,31 (t, J =7,4 Hz, 2H), 1,39 (t, J =7,2 Hz, 6H) , 0,95 (t, J =7,4 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 117,1, 165,9, 154,6, 140, 9, 129,6, 128,4, 127,3, 125,9, 118,6, 112,8, 111,5, 50,7, 40,4, 38,4, 36,4, 19,9, 14,0, 9,0. Exemplo 60 Preparação de 3-[2-(3,3-Dimetil-butil)-1-(2-etila- mino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (63) O composto titulo (63) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. HPLC: 99,0 %; tR =0,93 min; LCMS m/z: 359 ( [M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,5 (d, J =8,4 Hz, 1H) , 7,75-7,74 (m, 2H) , 7,16 (d, J =15,7 Hz, 1H) , 6,31 (d, J =15,7 Hz, 1H), 4,89 (brs, 2H), 3,72 (brs, 2H), 3,29-3,18 (m, 4H) , 1,90-1,86 (m, 2H) , 1,35 (t, J =7,1 Hz, 3H) , 1,09 (s, 9H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,7, 158,4, 140,4, 134,9, 134,5, 134,2, 126,2, 122,5, 119,2, 115,6, 113,4, 55,3, 44,0, 40,8, 40,7, 31,3, 29,3, 22,9. Exemplo 61 Preparação de 3- [1- (2-Dimetilamino-etil)-2-(3,3- dimetil-butil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (64) O composto titulo (64) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi- ais de partida apropriados. HPLC: 99,0 %; tR =0,83 min; LCMS m/z: 359 ( [M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,94 (d, J =7,8 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,73 (d, J =7,9 Hz, 1H) , 7,42 (d, J =15,7 Hz, 1H) , 6,64 (d, J =15,7 Hz, 1H) , 4,93 (brs, 2H) , 3,76 (brs, 2H) , 3,22 (t, J =7,7 Hz, 2H) , 3,09 (s, 6H) , 1,91-1,87 (m, 2H) , 1,08 (s, 9H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,4, 158,4, 140,2, 134,5, 134,2, 133,2, 126,5, 118,8, 115,3, 113,9, 46,4, 45,1, 42, 9, 40, 6, 31,3, 29, 2, 22,9, 11,4. Exemplo 62 Preparação de 3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-pentil- lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (65) O composto titulo (65) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,5%; tR =0,78 min. LCMS m/z: 345([M + H]+). ∑H RMN (DMSO-d6) δ 0,89 (3H, m), 1,38 (4H, m), 1,83 (2H, m), 2,93 (6H, s), 3,04 (2H, m) , 3,50 (2H, t), 4,70 (2H, m), 6,55 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,61 (1H, m), 7,81 (2H, m), 10,42 (1H, bs). Exemplo 63 Preparação de 3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2,2,2- triflúor-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (64) O composto titulo (64) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 91,1%; tR =0,68 min. LCMS m/z: 357 ([M+H]+). Exemplo 64 Preparação de 3-[1-(2-Etilamino-etil)-2-pentil-lH- benzoimidazol-5-il ]-N-hidróxi-acrilamida (68) 0 composto titulo (68) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,4%; tR 5 =0,87 min. LCMS m/z: 345([M+H]+). Exemplo 65 Preparação de N-Hidróxi-3-[1-(2-isopropilamino-etil)- 2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (71) O composto titulo (71) foi preparado de acordo com 10 os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 97,4%; tR =0,95 min. LCMS m/z: 359 ( [M + H]+). XH RMN (DMSOdδ) δ 0,89 (3H, m), 1,22 (6H, d), 1,38 (4H, m), 1,82 (2H, m), 2,99 (3H, m), 4,56 (2H, m), 6,51 (1 H, d), 7,59 (2H, d), 7,64 (1 H, m), 15 7,88 (1 H, m), 8,74 (2H, bs). Exemplo 66 Preparação de 3-[2-Hexil-l-(2-metilamino-etil)-1H- benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (74) O composto titulo (74) foi preparado de acordo com 20 os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,0%, tR = 1,12 min. LCMS m/z: 345 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,76 (2H, s), 7,70 (1 H, d, J =8,6 Hz). 7,50 (1 H, d, J =15,7 Hz), 6,43 (1H, d, J =15,7 Hz), 4,81 (2H, d, J =5,7 Hz), 3,49 (2H, 25 bs), 3,15 (2H, dt, J =4,8 Hz), 2,71 (3H, s), 1,85 (2H, qn, J = 5,1 Hz), 1,46 (2H, m) , 1,33 (4H1 m) , 0,85 (3H, t, J =7,1 Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 163,7, 157,8, 138,5, 132,7, 124,2, 117,6, 113,7, 111,2, 40,2, 32,2, 30,5, 28,0, 25,6, 25,1, 21,6, 12,3. Exemplo 67 Preparação de N-Hidróxi-3-[1-(2-metilamino-etil)- 2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (75) 5 0 composto titulo (75) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 97,8%; tR =0,80 min. LCMS m/z: 331 ([M + H]+). XH RMN (DMSO-d6) δ 0,89 (3H, m), 1,38 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,51 (3H, s), 3,14 (2H, 10 m), 3,38 (2H, t), 4,70 (2H, m), 6,57 (1H, d), 7,62 (1 H, d), 7,73 (1H, m), 7,96 (2H, m), 9,13 (2H, s). Exemplo 68 Preparação de 3-(2-butil-l-pirrolidin-3-il-lH-benzo- imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (69)
Figure img0090
15 Etapa 1 A uma solução de metila trans-4-Cloro-3-nitroci- namato (Ia, 4,8 g, 20 mmol) em trietil amina (5,5 mL, 40 mmol) foi acrescentado terc-butil éster de ácido 3-Amino- pirrolidina-l-carboxilico (11,2 g, 60 mmol), a mistura re- sultante foi então aquecida a 100°C por 8 horas, então uma outra porção de trans-4-Cloro-3-nitrocinamato de metila (4,8 g, 20 mmol) e trietil amina (5,5 mL, 40 mmol) foram acrescentados, a mistura resultante foi deixada agitar durante a noite a 100°C, então a reação foi interrompida pela adição de 200 mL de DCM e 80 mL de solução de HC1 1 M. Após separação de camada DCM, a solução aquosa foi extraida com DCM mais uma vez, e combinada com a solução de DCM anterior, que foi então lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, então filtrada através de coluna curta de silica gel, e enxaguado com acetato de etila e mistura de hexanos (2:1) até que a banda de cor laranja foi completamente enxaguada. Após a remoção de solvente sob pressão reduzida, o residuo 69-2 foi obtido (cerca de 80% de rendimento na maioria dos casos) como sólido laranja, que é puro o suficiente (95% pureza a partir de HPLC) para a próxima etapa. LC-EM m/z: 292 ([M-Boc +H]+) . Etapa 2 A uma solução de composto 69-2 (7,84 g, 20,0 mmol) em 100 mL de mistura de MeOH e AcOH (1:9) foi acrescentado correspondente aldeido (3,0 mL, 30,0 mmol) e cloreto de estanho (22,6 g, 100 mmol), a mistura resultante foi agitada a 42°C por 24 h. Então a mistura foi diluida usando acetato de etila (300 mL) à temperatura ambiente, e foi então interrompida com carbonato de sódio saturado (30 mL) . A mistura resultante foi agitada por mais 1 hora, então a camada orgânica foi decantada a um outro frasco cônico. Sólido deixado no frasco reacional foi suspenso com uma outra porção de aceta- to de etila (300 mL) , que foi então decantado e combinado com a porção de acetato de etila anterior e foi então filtrada através de coluna curta de silica gel e enxaguada com acetato de etila, após remoção de filtrado sob pressão reduzida, o residuo foi puro o suficiente para a próxima etapa e também poderia ser purificado em coluna (hexanos: EtOAc = 1:2) para dar um sólido amarelo opaco 69-3 (3,8 g, 44%). LC-EM m/z: 456 ( [M + H]+). Etapa 3. A um frasco carregado com composto 69-3 (456 mg, lmmol) foi acrescentado 1,25 M HC1 em MeOH (4 mL), a mistura resultante foi então aquecida a refluxo por 2 horas, que foi então evaporada à secura sob pressão reduzida para dar o composto 4 como sal HCL, que é puro o suficiente para próxima etapa sem qualquer purificação. LC-EM m/z: 356 ([M + H]+). Etapa 4. A uma solução do bruto acima 69-4 (cerca de 0,16 mmol) produto em MeOH (0,5 mL) foi acrescentada uma solução de armazenamento pré-preparada de NH2OH (2,0 M, 2 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após finalização com TEA (0,4 mL) , a mistura resultante foi submetida a purificação com HPLC para fornecer 25 mg de 3-(2-butil-l-pirrolidin-3-il-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi- acrilamida. Pureza HPLC: 98%; LC-EM m/z: 329 ( [M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 0,95 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,46 (2H, m) , 1,77 (2H, m) , 2,52-2,82 (2H, m), 3,10-3,17 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,80 (2H, m) , 5,55 (1H, m) , 6,48 (1H, d, J =16,0 Hz), 7,58 (1H, d, J =16,0 Hz), 7,67 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,78-7,92 (2H, m) . Exemplo 69 Preparação de 3-(2-butil-l-piperidin-4-il-lH-benzo- imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (70) O composto titulo (70) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 78, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98%; LCMS m/z: 343 ( [M + H]+). RMN (CD3OD) δ 0,96 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,46 (2H, m) , 1,79 (2H, m) , 2,21 (2H, m) , 2,82 (2H, m) , 3,10-3,17 (2H, m) , 3,26 (1H, m) , 3,60 (2H, m) , 4,96 (1H, m) , 6,49 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,60 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,66 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,82 (1H, s) (1H, d, J =8,0 Hz). Exemplo 70 Preparação de 3-(2-Hexil-l-pirrolidin-3-il-lH-benzo- imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (80) O composto titulo (80) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98%; LCMS m/z: 357 ( [M + H]+). ∑H RMN (CD3OD) δ 0,84 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,22-1,38 (4H, m), 1,44 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,52-2,82 (2H, m), 3,10-3,17 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,80 (2H, m), 5,56 (1H, m) , 6,48 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,56 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,65 (1H, d, J =9,2 Hz), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, d, J =9,2 Hz). Exemplo 71 Preparação de 3- [2-butil-l-(l-metil-pirrolidin-3- il)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (81) O composto titulo (81) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de 69-4 através de aminação redutiva para introduzir um metila grupo. Pureza HPLC: 98%; LCMS m/z: 343 ( [M + H]+). RMN (CD3OD) δ 0,99 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,52 (2H, m) , 1,83 (2H, m) , 2,652,92 (2H, m) , 3,09 (3H, s), 3,15-3,25 (2H, m) , 3,58 (1H, br.), 3,90 (2H, m), 5,73 (1H, m), 6,51 (1H, d, J =16,0 Hz), 7,58 (1H, d, J =16,0 Hz), 7,69 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,88 (1H, s) , 8,00 (1 H, d, J =9,2 Hz) . Exemplo 72 Preparação de 3-(2-Hexil-l-piperidin-3-il-lH-benzo- imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (82) O composto titulo (82) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 97%; LCMS m/z: 343 ( [M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 0,99 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,52 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,04 (1H, m), 2,20 (2H, m), 2,61 (1H, m) , 3,12-3,22 (2H, m), 3,49 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,78 (1H, t, J =12,0 Hz), 4,98 (1 H, m), 6,53 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,63 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,70 (1 H, d, J =9,2 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J =8,8 Hz). Exemplo 73 Preparação de 3-(2-Butil-piperidin-3-il-lH-benzo- imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (83) O composto titulo (83) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 97%; LCMS m/z: 371 ( [M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 0,88 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,22-1,42 (4H, m), 1,47 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,04 (1 Hl m), 2,20 (2H, m), 2,62 (1 H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,78 (1 H, t, J =12,0 Hz), 5,01 (1H, m), 6,53 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,70 (1H, d, J =9,2 Hz), 7,86 (1H, s), 8,06 (1H, d, J =8,8 Hz). Exemplo 74 Preparação de (E)-N-hidróxi-3-(1-(1-metilpiperidin- 3-il)-2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il)acrilamida (86) O composto titulo (86) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 71, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,3 %, tR =1,06 min; LCMS m/z: 371 ( [M + H]+). ÃH RMN (CD3OD) δ 8,18 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H) , 7,77 (d, J =8,1 Hz, 1 H) , 7,61 (d, J =15,7 Hzl 1 H), 6,58 (d, J =15,7 Hz, 1 H), 5,21 (brs, 1 H), 3,69 (brs, 2H) , 3, 69-3, 66 (m, 1H), 3,37-3,27 (picos mascarados), 3,03 (s, 3H) , 2,66 (brs, 1 H) , 2,29-2,22 (m, 3H) , 1, 94-1, 90 (m, 2H) , 1,54-0, 94 (m, 4H) , 0,96 (t, J =7,1 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) 5165, 6, 157,6, 139, 9, 134,6, 134,1, 132,5, 126,3, 120,4, 115,5, 115,2, 54,9, 54,4, 53,3, 44,1, 32,4, 27,5, 27,3, 26,8, 23,2, 23,1, 14,2. Exemplo 75 Preparação de (E)-3-(2-hexil-l-(1-(2-hidroxietil) piperidin-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidroxiacrilamida (90) O composto titulo (90) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de materiais de partida apropriados e alquilação do piperidina com 2-bromoetanol. LCMS m/z: 415 ( [M + H]+). Exemplo 76 Preparação de N-Hidróxi-3-[1-(1-pentil-piperidin- 3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (94) O composto titulo (94) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de materiais de partida apropriados (ácido fórmico para benzimdia- zoel anel formação e aminação redutiva do piperidina com pentanal). Pureza HPLC: 95%; LC-EM m/z: 357 ([M+H]+). RMN (CD3OD) δ 9,04 (s, 1H), 7,94 (brs, 2H), 7,78 (d, 1H, J =8,2 Hz), 7,70 (d, 1 H, J =15,7 Hz), 6,57 (d, 1 H, J =15,9 Hz), 5,14-5,10 (m, 1 H), 3,85(dd, 2H, J=88,0, 9,0 Hz), 3,48-3,13 (m, 4H), 2,43-2,12 (m, 4H), 1, 94-1,80 (m, 2H) , 1,39-1,29 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J =6,8 Hz). Exemplo 77 Preparação de N-Hidróxi-3-t1-(1-fenotil-piperidin- 3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (96) 0 composto titulo (96) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,6%; LC-EM m/z: 391([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 8,93 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,70 (d, 1H, J =15,8 Hz), 7,35-7,24 (m, 6H), 6,56 (d, 1H1 J =15,7 Hz), 5,10 (t, 1H, J =11,4 Hz), 3,91 (dd, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 2H) , 2,46-2,13 (m, 6H) . Exemplo 78 Preparação de N-Hidróxi-3-{1-[1-(3-fenil-propil)- piperidin-3-il]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrilamida (97) O composto titulo (97) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 94,5%; LC-EM: 405 ( [M+Hf) XH RMN (CD3OD) δ 8,68 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J =8,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J =15,7 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,31-7,17 (m, 6H) , 6,54 (d, 1H, J =15,6 Hz), 3,71 (dd, 2H, J =66 Hz, 10,9 Hz), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J =7,4 Hz), 2,38-2,04 (m, 8H). Exemplo 79 Preparação de 3-{l-[1-(3,3-Dimetil-butil)-pirrolidin- 3-il]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (99) O composto titulo (99) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 91,9%; tR =1,10 min. LC-EM m/z: 357 ([MH]+). TH RMN (DMSO-d6) δ 0,91 (9H, s), 1,52 (4H, m), 3,09 (1H, m), 3,29 (6H, m), 6,52 (1H, d), 7,43 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,82 (1H, s), 10,25 (1H, bs) . Exemplo 80 Preparação de 3-{1-[2-(Etil-metil-amino)-etila]-2- pentil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (79) O composto titulo (79) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99%; tR =0,68 min. LC-EM m/z: 359 ([M+H]+). ∑H RMN (DMSO-d6) δ 0,89 (3H, m) , 1,23 (3H, m), 1,38 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,52 (2H, m), 4,77 (2H, m), 6,58 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,71 (1H, m), 7,92 (2H, m), 10,48 (1H, bs). Exemplo 81 Preparação de 3-{2-butil-l-[2-(etil-metil-amino)- etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (85) O composto titulo (85) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 95,8%; tR =1,04 min. LC-EM m/z: 345 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-cfe) δ 0,95 (3H, m) , 1,25 (3H, m), 1,46 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,13 (2Hr m), 3,27 (2H, m), 3,54 (2H, m), 4,80 (2H, m), 6,60 (1 H, d), 7,62 (1 H, d), 7,75 (1H, m) , 7,92 (2H, m) , 10,59 (1 H, bs) . Exemplo 82 Preparação de 3- (2- butil-1-{2-[etil-(3-hidróxi- propil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrila- mida (91) O composto titulo (91) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 93,5%; tR=0,50 min. LC-EM (m/z): 389 ([MH]+). XH RMN (DMSOdδ) δ 0,94 (3H, m) , 1,25 (3H, m), 1,46 (2H, m), 1,83 (4H, m), 3,04 (2H, m), 3,31 (4H, m) , 3,50 (4H, m), 4,72 (2H, m), 6,54 (1 H, d), 7,61 (1 H, m), 7,69 (1 Hl m), 7,80 (1 H, m), 7,90 (1 H, m), 10,20 (1 H, bs). Exemplo 83 Preparação de 3- (1- {2- [Etil-(3-hidróxi-propil)- amino]-etil}-2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (92) O composto titulo (92) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 93,5%; tR =0,50 min. LC-EM (m/z): 389 ([M+H]+) XH RMN (DMSO-cfe) δ 0,94 (3H1 m) , 1,25 (3H, m), 1,46 (2H, m), 1,83 (4H, m) , 3,04 (2H, m), 3,31 (4H, m), 3,50 (4H, m), 4,72 (2H, m), 6,54 (1H, d), 7,61 (1H, m), 7,69 (1 H, m), 7,80 (1 H, m), 7,90 (1 H, m), 10,20 (1 H, bs) . Exemplo 84 Preparação de 3- {1- [2-(Butil-etil-amino)-etila]- lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (95) O composto titulo (95) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,9%; LC-EM m/z: 331([M+H]+). RMN (CD3OD) δ 9,29 (s, 1 H) , 7,99-7,95 (m, 2H) , 7,82 (d, 1 H, J =8,5 Hz), 7,56 (d, 1 H, J =15,6 Hz), 6,53 (d, 1 H, J =15,5 Hz), 5,0-4,95 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 2H) , 3,42 (dd, 2H, J =13,3, 7,1 Hz), 3,28-3,26 (m, 2H) , 1,74-1,71 (m, 2H), 1,43 (qt, 2H, J =7,4, 3,8 Hz), 1,38 (t, 3H, J =7,2 Hz), 1,00 (t, 3H1 J =7,3 Hz). 1 Exemplo 85 Preparação de 3-[2-(4-Ciano-butil)-1-(2-dietilamino- etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (101) O composto titulo (101) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%. LC-EM (ESI) m/z: 384 ([IVH-H]+). TH RMN (CD3OD) δ 7,78 (1 H, s) 7,76 (1 H, d, J =8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J =16,9 Hz), 7,58 (1 H, d. J =5,1 Hz), 6,44 (1 H, d, J =15,3 Hz), 4,70 (2H, em pico de água), 3,50 (2H, t, J =7,6 Hz), 3,32 (4H, qt, J =7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J =8,0 Hz), 2,50 (2H, t, J =7,0 Hz), 1,99 (2H, q, J =7,5 Hz), 1,78 (2H, q, J =7,3 Hz), 1,29 (6H, Exemplo 86 Preparação de 3-{1-[2-(Butil-isopropil-amino)-etila]- lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (108) O composto titulo (108) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,8%; tR = 1,33 min. LC-EM m/z: 345 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-d6) δ 0,90 (3H, m), 1,25 (6H, d), 1,35 (2H1 m), 1,64 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,51 (1 H, m), 3,73 (2H, m), 4,74 (2H, m), 6,52 (1H, d), 7,53 (2H, m) , 7,64 (1 H, m) , 7,80 (1 H, m) , 8,62 (1 H, m) , 9,40 (1 H, bs), 10,72 (1 H, bs). Exemplo 87 Preparação de N-Hidróxi-3-{1-[2-(isopropil-pentil- amino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrilamida (109) O composto titulo (109) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. LC-EM m/z: 359 ((M+H]+). XH RMN (DMSO-CZ6) δ 0,88 (3H, t), 1,25 (10H, m) , 1,64 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,51 (1H, b), 3,60 (1H, b), 3,73 (1 H, b) , 4,74 (2H, t), 6,51 (1 H, d), 7,59 (1 H, s) , 7,63 (1 H, d), 7,80 (1 H, d), 7,93 (1H, s), 8,65 (1 H, s), 9,46 (1 H, b). Exemplo 88 Preparação de 3-[2-(5-Ciano-pentil)-1-(2-dietilamino- etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (110) O composto titulo (110) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 95,4%. LC-EM (ESI) m/z: 347 ([M+H]+). RMN (CD3OD) δ 7,96 (1 H, d, J =8,5 Hz), 7,90(1 H, s) 7,81 (1 H, d, J =8,5 Hz), 7,59 (1 H, d. J =15,6 Hz), 6,55 (1 H, d, J =15,5 Hz), 4,96 (2H, t, J =7,3 Hz), 3,69 (2H, t, J =7,1 Hz), 3,44 (4H1 qt, J =7,2 Hz), 3,31 (2H, encaixados em MeOD pico), 2,51 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,05-1,98 (2H, m) , 1,78 (2H, m, J =7,4 Hz), 1,70 (2H, m, J =6,4 Hz), 1,41(3H, t, J =7,2 Hz). Exemplo 89 Preparação de 3- (1- {2-[ (3,3-Dimetil-butil)-etil- amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (111) O composto titulo (111) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso de materiais de partida apropriados. Sal TEA. Pureza HPLC: 97,7%; LC-EM m/z: 359 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 9,10 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H, J =8,9 Hz), 7,88 (s, 1H) , 7,74 (d, W, J =8,6 Hz), 7,51 (d, 1H, J =15,7 Hz), 6,46 (d, 1H, J =15,7 Hz), 4,98-4,93 (m, 2H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,38 (dd, 2H, J=13,3, 7,2 Hz), 3,22-3,18 (m, 2H), 1,60-1,59 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J =7,1 Hz), 0,91 (s, 9H). Sal HCL. XH RMN (DMSO-c/6) δ 9,90 (bs, 1H) , 8,65 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,64 (d, 1H, J =8,1 Hz), 7,61 (d, 1H, J =15,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J =15,8 Hz), 4,76-4,72 (t, 2H, J=7,0), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,17-3,08 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 1,22 (t, 3H, J =7,2 Hz), 0,87 (s, 9Hz). Exemplo 90 Preparação de 3-{1-[2-(Etil-propil-amino)-etila]- lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (112) O composto titulo (112) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,1%; LC-EM m/z: 315 ([M+H]+). RMN (CD3OD) δ 9,43 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,53 (d, 1 H, J =15,7 Hz), 6,50 (d, 1 H, J =15,5 Hz), 5,00-4,96 (m, 2H), 3,78 (t, 2H, J =6,1 Hz), 3,37 (dd, 2H, J =14,2, 7,2 Hz), 3,22-3,19 (m, 2H) , 1,75 (qt, 2H, J =7,5 Hz), 1,33 (t, 3H, J =7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J =7,3 Hz). Exemplo 91 Preparação de N- Hidróxi-3- (1- {2- [isopropil-(2- metil-pentil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-acrilamida (113) O composto titulo (113) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso de materiais de partida apropriados. LC-EM m/z: 373[(M+H)+] ] . XH RMN (DMSO-CZ6) δ 0,86-0, 97 (7H, m) , 1,14-1,28 (12H, m) , 4,70 (2H, b), 6,49 (1H, d), 7,58-7,62 (2H, m), 7,73 (1 H, d), 7,91 (1 H, s), 8,48 (1 H, s) . Exemplo 92 Preparação de 3-{1-[2-(Etil-hexil-amino)-etila]-2- metil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (116) O composto titulo (116) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,2%, tR =1,27 min. LC-EM (ESI) m/z: 373 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,85 (1H, s), 7,78 (1H, d, J =8,4 Hz), 7,70 (1 H, d, J =8,7 Hz), 7,15 (1 H, d. J =15,9 Hz), 6,53 (1 H, d, J S)tô & =15,9 Hz), 4,81 (2H), 3,63 (2H, t, J =7,7 Hz), 3,41 (2H, qt, J =7,2 Hz), 3,29 (2H), 2,82 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,37 (11 H, m), 0,93 (3H, t, J =6,9 Hz). Exemplo 93 Preparação de 3-{1-[2-(Butil-etil-amino)-etila]-2- trif luorometil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (117) O composto titulo (117) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 97,3%, tR =1,50 min. LC-EM (ESI) m/z: 399 ([M+H]+). TH RMN (CD3OD) δ 7,95 (1 H, s), 7,70 (2H, s) , 7,62 (1 H, d, J =15,9 Hz), 6,46 (1H, d, J =15,8 Hz), 5,24 (2H) , 3,50 (2H, t, J =8,8 Hz), 3,31 (2H, qt, J =7,2 Hz), 3,17 (2H), 1,63 (2H, m), 1,35 (2H, qt, J =7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J =7,2 Hz), 0,92 (3H, t, J =7,4 Hz). Exemplo 94 Preparação de 3-{1-[2-(Etil-hexil-amino)-etila]-2- trifluormetil-lH-benzoimidazol -5-il) -N-hidróxi -acrilamida (118) O composto titulo (118) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 94,6%, tR =2,07 min. LC-EM (ESI) m/z: 427 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 8,04 (1 H, s), 7,80 (2H, s), 7,72 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,56 (1 H, d, J =15,6 Hz), 4,85 (2H), 3,61 (2H, t, J =8,5 Hz), 3,42 (2H, qt, J =7,2 Hz), 3,26 (2H), 1,75 (2H, m), 1,39 (9H, m, J =7,5 Hz), 0,93 (3H, t, J =7,0 Hz). Exemplo 95 Preparação de 3-[1-(2-Dipropilamino-etil)-IH-benzo- imidazoI-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (120) O composto titulo (120) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 100%. LC-EM m/z: 331 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-cfe) δ 0,86 (6H, d), 1,64 (4H, m), 3,09 (4H, m), 3,60 (2H, m), 4,76 (2H, m), 6,53 (1H, d), 7,55 (2H, m) , 7,65 (1H, m), 7,88 (1H, m) , 8,75 (1H, m) , 9, 93 (1H, bs) . Exemplo 96 Preparação de N- Hidróxi-3- (1- {2- [isopropil-(3- metil-butil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-acrilamida (121) O composto titulo (121) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,7%; tR =1,02 min. LC-EM (m/z): 358 ([M+Hf). XH RMN (DMSOdδ) δ 0,88 (6H1 d), 1,28 (6H, m), 1,59 (3H, m), 3,10 (3H, m), 3,68 (2H, m) , 4,71 (2H, m) , 6,50 (1H, d), 7,50 (2H, m) , 7,59 (1H, m) , 7,63 (1H, m), 8,52 (1H, m), 9,50 (1H, bs), 10,70 (1H, bs). Exemplo 97 Preparação de 3- (1-{2-[(3,3-Dimetil-butil)-metil- amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (122) O composto titulo (122) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 97,8%; tR =0,93 min. LC-EM m/z: 345 ([M+H]+). ∑H RMN (DMSO- cfe) δ 0,84 (9H, s), 1,52 (2H, m) , 2,90 (3H, s), 3,17 (2H, m) , 3,68 (2H, m), 4,80 (2H, m), 6,58 (1H, d) , 7,59 (2H, m) , 7,86 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,82 (1 H, m), 10,10 (1H, bs) . Exemplo 98 Preparação de 3-(l-{2-[(2-Etil-butil)-metil-amino]- etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (123) O composto titulo (123) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 97,7%; tR=0,87 min. LC-EM m/z: 345 ([M+H]+). XH RMN (DMSO- d6) δ 0,81 (6H, m), 1,29 (4H, m), 1,69 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,08 (2H1 m), 3,59 (2H, m), 4,77 (2H1 m), 6,53 (1H, d), 7,52 (2H, m), 7,86 (1H, m), 7,94 (1H, m), 8,80 (1H, m), 9,54 (1H, bs) . Exemplo 99 Preparação de 3- {1- [2- (3,3-Dimetil-butilamino)- etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (126) O composto titulo (126) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 100%; tR = 1,01 min. LC-EM m/z: 331 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-d6) δ 0,88 (9H, s), 1,44 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,66 (2H, m) , 6,54 (1H, d), 7,58 (2H, m), 7,82 (1H, m) , 7,90 (1H, m) , 8,74 (1H, m). Exemplo 100 Preparação de N-Hidróxi-3-{1-[2-(metil-pent-4-enil- amino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrilamida (127) O composto titulo (127) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 100%; tR =0,92 min. LC-EM m/z: 329 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-c/6) δ 1,17 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,90 (3H1 s), 3,10 (2H, m), 3,65 (2H, m) , 4,80 (2H, m) , 5,03 (2H, m), 5,75 (1H, m), 6,57 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,69 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,92 (1H, m), 10,29 (1H, bs). Exemplo 101 Preparação de 3-(1-{2-[(3,3-Dimetil-butil)-propil- amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (128) 0 composto titulo (128) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,0%; tR=l,18 min. LC-EM m/z: 373 ([M+H]+). XH RMN (DMSO-d6) δ 0,88 (12H, m) , 1,51 (2H, m) , 1,64 (2H, m) , 3,10 (4H, m) , 3,63 (2H, m) , 4,76 (2H, m) , 6,54 (1H, d), 7,65 (2H, m) , 7,80 (1H, m), 7,94 (1 H, m), 8,83 (1 H, m), 9,93 (1 H, bs). Exemplo 102 Preparação de 3- {1- [2- (3,3-Dimetil-butilamino)- etila] -2-propil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (130) Etapa 1: Ciclização
Figure img0091
Ao material de partida (IIIa2, 3,34 g, 12,6 mmol) em 20% AcOH em MeOH (33 mL, 0,2 M) foi acrescentado butiral- deido (1,7 mL, 18,9 mmol) seguido por pó de zinco (4,12 g, 63 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C e agitada a esta temperatura por 30 minutos. O término de reação foi monitorado por HPLC e LCMS. O solvente foi então evaporado à secura e o bruto foi dissolvido com acetato de etila, em seguida carbonato de sódio saturado aquoso foi acrescentado até pH =9 e a mistura foi centrifugada spin a 9000 rpm por 10 min. O liquido foi decantado e o sólido foi enxaguado com acetato de etila (sonicado). O liquido foi extraido com acetato de etila e então purificado por cromatografia flash (silica, 3% MeOH em DCM) para dar metil éster de ácido 3—[1— (2-Amino-etil)-2-propil-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilico. Rendimento = 25 %, LC-EM m/z: 288 ([M+H]+) . Etapa 2: Aminação Redutiva
Figure img0092
A metil éster de ácido 3-[1-(2-Amino-etil)-2- propil-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilico (1,2 g, 4,2 mmol) em MeOH (40 mL) foi acrescentado 3,3-Dimetil-butiraldeido (0,524 mL, 4,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a ta por 2 horas antes da adição de ácido acético (2 mL) e ciano- boridrato de sódio (0,395 g, 6,3 mmol) e a reação foi agitada a ta por mais 30 minutos. O solvente foi removido e o residuo foi dissolvido em DCM sob o qual foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso, água e salmoura. A camada orgânica combinada, após procedimento, foi purificada por cromatogra- fia flash (silica, 4% MeOH em DCM). LC-EM m/z: 372 ([M+H]+). Etapa 3: formação de ácido hidroxâmico. O composto título (130) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1 (Etapa 4), pelo uso de materiais de partida apropriados. Sal TFA de 130: Pureza HPLC: 99,9%; LC-EM m/z: 373 ((M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,89 (d, 1H, J =8,6 Hz), 7,81 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H, J =8,6 Hz), 7,44 (d, 1 H, J =15,7 Hz), 6,44 (d, 1 H, J =15,7 Hz), 4,81 (t, 2H, J =7,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J =6,4 Hz), 3,23-3,19 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,011,94 (m, 2H) , 1,65-1,61 (m, 2H) , 1,16 (t, 3H, 7,3 Hz), 0,96 (s, 9H). O sal de Dicloridrato de 130 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 50, Etapa 4 e 5, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,1 %; LC-EM m/z: 373 ([M+H]+). LH RMN (DMSO-d6) δ 10,89 (1H, br s), 9,77 (2H, b,-NH2+-), 8,12 (1H, d, J =8,6 Hz), 7,97 (1H, s), 7,78 (1H, d, J =8,5 Hz), 7,64 (1H, d, J =15,8 Hz), 6,64 (1H, d, J =15,8 Hz), 4,88 (2H, t, J =5,8 Hz), 3,41 (2H, m) , 3,26 (2H, t, J =7,6 Hz), 2,91 (2H, m) , 1,90 (2H, sexteto, J =7,6 Hz), 1,56 (2H, m), 1,05 (3H, t, J =7,3 Hz), 0,88 (9H, s); 13C RMN (DMSO-c/6) δ 162,4, 155, 9, 137,4 (CH) , 132,8, 132,4, 131,8 (br), 124,6 (CH), 120,2 (CH), 113,2 (CH), 113,0 (CH) , 44,9, 44,0, 41,1, 38,6, 29,4 (Cq) , 28,9, 27,1, 19,9, 13,5. Exemplo 103 Preparação de 3- [1 -[2- (3,3-Dimetil-butilamino)- etila]-2-(2,2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi- acrilamida (131) O composto titulo (131) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 102, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 92%; LC-EM m/z: 401([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,89 (s, 1 H) , 7,85 (d, 1 H, J =8,5 Hz), 7,77 (d, 1 H, J =8,7 Hz), 7,63 (d, 1H, J =15,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J=15,7 Hz), 4,91-4,81 (m, 2H), 3,58 (t, 2H, J =6,5 Hz), 3,13-3,08 (m, 4H) , 1, 63-1,58 (m, 2H) , 1,13 (s, 9H), 0,96 (s, 9H). Exemplo 104 Preparação de 3- [1- {2- [Di- (3,3-dimetil-butil)- amino]-etil} -2-(2,2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il] - N-hidróxi-acrilamida (132) O composto titulo (132) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 102, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 96%; LC-EM m/z: 485([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,93 (s, 1 H) , 7,88 (d, 1 H, J =8,5 Hz), 7,80 (d, 1 H, J =8,7 Hz), 7,72 (d, 1 H, J = 15,8 Hz), 6,59 (d, 1 H, J =15,8 Hz), 5,00 (t, 2H, J =6,5 Hz), 3,67 (t, 2H1 J =7,5 Hz), 3,13-3,08 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 4H), 1,14 (s, 9H), 0,96 (s, 18H). Exemplo 105 Preparação de 3- {1- [2-(2,2-Dimetil-propilamino)- etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (133) O composto titulo (133) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,9%; LC-EM m/z: 317([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 8,82 (s, 1 H) , 7,94 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H, J =8,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J =8,7 Hz), 7,66 (d, 1H, J =15,8 Hz) 1 6,53 (d, 1H, J =15,8 Hz), 4,92-4,78 (m, 2H)1 3,64 (t, 2H, J =7,0 Hz), 2,98 (s, 2H) , 1,09 (s, 9H) . Exemplo 106 Preparação de 3-(l-{2-[(2,2-Dimetil-propil)-propil- amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (134) O composto titulo (134) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,9%; LCMS m/z: 359 ([M+H]+). ∑H RMN (CD3OD) δ 9,07 (s, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) 1 7,92 (d, 1 H, J =8,7 Hz), 7,78 (d, 1H, J =8,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J =15,8 Hz), 6,56 (d, 1H, J =15,8 Hz), 4,99-4,97 (m, 2H) , 3,74 (t, 2H =7,0 Hz)l 3,32-3,20 (m, 4H) , 1,85-1,82 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J =7,1 Hz). Exemplo 107 Preparação de 3- {1- [2- (3,3-Dimetil-butilamino)- etila] -2-etil -lH-benzoimidazol-5-il} -N-hidróxi-acrilamida (135) O composto titulo (135) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 102, pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC: 94,3%; LCMS m/z: 359 ([M+H]+). TH RMN (CD3OD) δ 7,69 (d, 1H, J =8,0 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J =9,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J =16,1 Hz), 6,08 (d, 1H, J =15,7 Hz), 4,80-4,70 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,20-3,19 (m, 2H) , 2,95-2,90 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,42 (t, 3H, 7,4 Hz), 0,81 (s, 9H). Exemplo 108 Preparação de 3-tl-(2-Dietilamino-etil)-2-propila- mino-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (105) O composto titulo (105) foi produzido de acordo com o seguinte esquema sintético.
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Pureza HPLC: 100%. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 0,97 (3H, t, J =7,32 Hz), 1,22 (6H, m), 1,68 (2H, m), 3,09-3,60 (10H, m), 6,47 (1H, d, J =15,80 Hz), 7,52-7,64 (4H, m), 9,03 (2H, bs), 10,10 (1H, s), 10,81 (1H, s). Exemplo 109 Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil- propil) -2-propilamino-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (115) O composto titulo (115) foi produzido pelo uso de método análogo ao composto (105).Pureza HPLC: 97%. XH-RMN (DMSO-CZ6) δ 0,97 (3H, t, J =7,28), 1,15 (6H, s), 1,69 (2H, m, J =7,28 Hz), 2,89 (6H, s) , 3,28 (2H, s) , 3,42 (2H, m) , 4,15 (2H, s), 6,47 (2H, d, J =15,80), 7,49-7,75 (4H, m) , 8,94 (1H, bs), 9,42 (1H, bs), 10,81 (1H, bs), 13,44 (1H, bs). Exemplo 110 Preparação de 3-(l-{2-[(3,3-Dimetil-butil)-metil- amino]-etil}-2-propil-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (136) 0 composto título (136) foi preparado pela reação de 3-{1-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-etila]-2-propil-lH-benzo- imidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (130) com formaldeído (10 eq.) e NaBH3CN (3 eq. ) em MeOH. Sal TFA de 136: Pureza 5 HPLC a 254 nm, 99,8%; LCMS (ESI) m/z: 387 ([M + H]+). XH RMN (CD3OD) δ 7,85 (1H, d, J =8,5 Hz), 7,84 (1H, s) , 7,74 (lH,d, J =8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J =15,8 Hz), 6,52 (1H, d, J =15,5 Hz), 4,81 (2H, m), 3,62 (2H, br t-como), 3,20 (2H, m), 3,13 (2H, t, J =7,3 Hz), 3,01 (3H1 s), 1,93 (2H, m), 1,63 (2H, m) , 10 1,10 (3H1 1, J =7,2 Hz), 0,93 (9H1 s) . Exemplo 111 Preparação de 3-(l-{2-[(3,3-Dimetil-butil)-(2,2,2- triflúor-etil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi- acrilamida (137) 15 O composto título (137) foi preparado como sal TFA de acordo com os procedimentos descritos como abaixo.
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Etapa 1 A uma solução de metil éster de ácido 3-(4-cloro- 3-nitro-fenil)-acrilico (la, 3 g, 12 mmol) em dioxano (100 mL) foi acrescentado 2-aminoetanol (2,2 mL, 37 mmol) e trie- tilamina (3,4 mL, 25 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 90°C por 48 horas onde todo o material de partida tenha sido convertido ao produto. O solvente foi evaporado resul- tantdo em composto 137-1, 0 sólido foi lavado com água (x 3) e seca sobre Na2SO4, Rendimento: 88%. Pureza a 254 nm: 98 %, tR =2,4 min. LCMS m/z: 267 ([M+H]+). Etapa 2 A uma solução de metil éster de ácido 3—[4—(2— hidróxi-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrilico (137-1, 0,200 g, 0,75 mmol) em MeOH (3,7 mL) foi acrescentado HCO2H (0,226 mL, 6 mmol) e SnCl2»2H2O (0,982 g, 3,7 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar a 50°C por 16 horas. 0 solvente foi removido e o residue foi basificado e então extraido com a-cetato de etila. 0 bruto não purificado foi usado para a próxima etapa. LCMS m/z: 247 ([M+H]+). Etapa 3 A uma solução de metil éster de ácido 3—[1—(2— hidróxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilico bruto (137-2, 0,120 g, 0,49 mmol) em CH2C12 (3,5 mL) foi acrescentado PPh3 (0,383 g, 1,46 mmol) e CBr4 (0,485 g, 1,46 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e então lavada com água (x2) e salmoura (xl) , seca sobre Na2SO4 e concentrada. O composto 137-3 foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa. Rendimento: 80%. Pureza a 254 nm: 99,9 %, tR =1,2 min. LCMS m/z: 309/311 ([M+H]+). Etapa 4 A uma solução de metil éster de ácido 3-[l-(2- bromo-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilico (137-3, 72 mg, 0,23 mmol) em anidro N, N-dimetilformamida (2,5 mL) em um 4 mL tubo de ensaio foi acrescentado 2,2,2-trifluoretilamina (185 μl, 2,32 mmol) e trietilamina (321 μl, 2,32 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C por 16 horas. Acetato de etila e água foram acrescentados à mistura reacional. A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (x2). Então, a camada orgânica combinada foi lavada com água (xl) e salmoura (xl). O bruto não purificado foi usado para a próxima etapa reacional. LCMS m/z: 328 ([M+H]+). Etapa 5 O metil éster de ácido 3-{1-[2-(2,2,2-trifluore- tilamino)etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrilico bruto acima (137-4) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e AcOH (0,5 mL). Então, 3,3-dimetilbutiraldeido (42 μl, 0,336 mmol) foi acrescentado e a mistura resultante foi agitada por 2 horas antes da adição de NaCNBHs (21 mg, 0,336 mmol). A mistura reacional foi agitada por 30 minutos. O solvente foi removido e o residuo foi re-dissolvido em CH2CI2 e lavada com NaHCOβ saturado (x2), água (x2) e salmoura (xl). O bruto 137-5: LCMS m/z: 412 ( [M +H]+) . Etapa 6 O bruto 137-5 foi então convertido ao composto titulo (137) como sal TFA de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, Pureza HPLC a 254 nm: 99,9 %, tR =2,4 min. LCMS m/z: 413 ([M+H]+). XH RMN (CD3OD) δ 0,79 (9H, s) , 1,04-1,08 (2H, m) , 2,60-2,64 (2H, m) , 3,11 (2H, t, J =5,4 Hz), 3,20 (2H, q, J =9,7 Hz), 4,54 (2H, t, J =5,3 Hz), 6,61 (1H, d, J =15,7 Hz), 7,74 (1H, d, J =15,7 Hz), 7,85-7,96 (2H, m) , 7,99 (1 H, s), 9,11 (1H, s) . 5 Exemplo 112 Preparação de 3-(l-{2-[Butil-(2,2,2-triflúor-etil)- amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (138) O composto titulo (138) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 111, pelo uso de 10 materiais de partida apropriados.
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Pureza HPLC a 254 nm: 99,9 %, tR =2,8 min. LCMS m/z: 385 ([M+H]+). ∑H RMN (CD3OD) δ 0,79 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,15-1,24 (4H, m) , 2,64 (2H, t, J =6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J =5,5 Hz), 3,20 (2H, q, J =9,7 Hz), 4,55 (2H, t, J =5,4 Hz), 15 6, 60 (1H, d, J =15,7 Hz), 7,74 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,83 7,92 (2H, m), 7,98 (1H, s), 9,07 (1H, s). Os seguintes compostos são exemplos representativos preparados por métodos divulgados ou análogos àqueles divulgados nos Exemplos 1-112 acima:
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Testes Biológicos e Ensaio Enzimático Expressão e Purificação de Proteína Recombinante GST-HDACI A livraria de DNAc humano foi preparada usando cé- 5 lulas SW620 cultivadas. A amplificação de região de codificação de HDAC 1 humano a partir dessa livraria de DNAc foi clonada separadamente em vector de expressão pDEST20 de ba- culovirus (GATEWAY Cloning Technology, Invitrogen Pte Ltd). O construto pDEST20-HDACl foi confirmado por següenciamento 10 de DNA. Baculovirus recombinante foi preparado usando o método Bac-A-Bac seguindo a instrução do produtor (Invitrogen Pte Ltd). 0 titulo do Baculovirus foi determinado por ensaio de placa como sendo aproximadamente 108 PFU/mL. A expressão de GST-HDACI foi feita infectando-se células SF9 (Invitrogen Pte Ltd) com baculovirus pDEST20- HDAC1 a MOI=1 por 48 h. O lisado celular solúvel foi incubada com contas pré-equilibradas de Glutationa Sefarose 4B (A- mersham) a 4 °C por 2 h. As contas foram lavadas com tampão 5 PBS por 3 vezes. A proteina GST-HDAC1 foi eluida por tampão de eluição contendo Tris a 50 mM, pH 8,0, NaCl a 150 mM, Triton X-100 a 1% e 10 mM ou Glutationa reduzido a 20 mM. O purificado GST-HDAC1 proteina foi dializado com HDAC armazenamento tampão contendo Tris 10 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM e 10 MgCl2 a 3mM, Glicerol a 20% foi acrescentado a proteina GST- HDAC1 purificada antes de armazenamento a -80°C.
Ensaio HDAC in vitro para determinação de valores de IC50 O ensaio foi realizado em formato de 96 poços e o 15 ensaio de atividade de HDAC baseado em fluorescência BIOMOL foi aplicado. A reação composta de tampão de ensaio, contendo Tris a 25 mM pH 7,5, NaCl a 137 mM, KC1 a 2,7 mM, MgC121 mM, BSA 1 mg/mL, compostos testados, uma concentração apropriada de enzima HDAC1, substrato genérico Flur de lys a 500 20 μM para enzima HDAC1 e em seguida foi incubada à temperatura ambiente por 2 h. O desenvolvedor Flur de lys foi acrescentado e a reação foi incubada por 10 min. Resumidamente, a desacetilação do substrato o sensibiliza ao desenvolvedor, que então gera um fluorfore. O fluorfore é excitado com luz 25 a 360 nm e a luz emitida (460 nm) é detectada em um leitor de placa fluorimétrico (sistema de detecção Tecan Ultra Mi-croplate, Tecan Group Ltd.). O software analitico, Prism 4,0 (GraphPad Software Inc) foi usado para gerar IC50 a partir de um série de dados. IC50 é definido como a concentração de composto necessária para 50% da inibição de atividade de enzima HDAC. Os resultados da inibição da enzima HDAC de com- 5 postos representativos são demonstrados na Tabela 1 (a unidade é micromolar). Tabela 1. IC50 da Atividade da Enzima HDAC1 (a unidade é micromolar)
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terminação de Valores GI50 Linhagens celulares humanas de câncer de cólon » (Colo205, HCT116), linhagem celular de câncer de ovário (A2780), linhagem celular de hepatoma (HEP3B), linhagem ce- 5 lular de câncer de próstata (PC3) foram obtidas a partir de ATCC ou ECACC. As células Colo205 foram cultivadas em RPMI 1640 contendo L-Glutamina a 2 mM, FBS a 5%, Piruvato de Na 1,0 mM, 1 U/mL de penicilina e 1 μg de estreptomicina. As células HCT116 foram cultivadas em McCoy's contendo RPMI 10 1640 contendo L-Glutamina 2 mM, FBS 5%, 1 U/mL de penicilina e 1 μg de estreptomicina. As células A2780 foram cultivadas em RPMI 1640 contendo L-Glutamina 2 mM, FBS 5%, 1 U/mL de ‘ • penicilina e 1 μg de estreptomicina. As células HEP3B foram cultivadas em EMEM contendo L-glutamina 2 mM, FBS 5%, 1% de 15 aminoácidos não essenciais, ImM Piruvato de Na, 1 U/mL de penicilina e 1 μg de estreptomicina. As células PC3 foram cultivadas em F12K, L-glutamina 2 mM, FBS 5%, 1 U/mL de penicilina e 1 μg de estreptomicina. As células PC3, Colo205, e HCT116 foram semeadas em placas de 96 poços a 1000, 5000 e 20 6000 células por poço respectivamente. As células A2780 e HEP3B foram semeadas em placas de 96 poços a 4000 células por poço respectivamente. As placas foram incubadas a 37°C, 5% CO2, por 24 h. As células foram tratadas com compostos a diversas concentrações por 96 h. 0 crescimento celular foi 25 então monitorado usando ensaio proliferação celular CyQUANT® (Invitrogen Pte Ltd) . As curvas de resposta a dose foram traçadas para determinar valores GI50 para os compostos usando XL-fit (ID Business Solution, Emeryville, CA) . GI5Q é definido como a concentração de composto necessária para 50% a inibição de crescimento celular.
Os resultados da atividade de Inibição de Crescimento ou Celular de compostos representativos são demonstra- 5 dos na Tabela 2 e 3. Os dados indicaram que os compostos dessa invenção são ativos na inibição de crescimento de célula tumoral. Tabela 2. Atividade de Inibição de Crescimento ou Celular em Células Colo205 (a unidade é micromolar)
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Tabela 3. Atividade de Inibição de Crescimento ou Celular em Diversas Linhagens Celulares de Câncer
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("444" para GI50 <0,5 μM, "44" para GI50 entre 0,5 e 1,0 μM, " 4" para GI50 entre 1,0 μM a 5,0 μM) 5 Ensaio de Acetilação de H3 Histona Um hallmark da inibição de histona desacetilase (HDAC) é o aumento no nivel de acetilação de histonas. A a- cetilação de histona, incluindo H3, H4 e H2A pode ser detectada por imuno-blotting (western-blot). Células Colo205, a- proximadamente 5 x 105 células, foram semeadas no meio anteriormente descrito, cultivadas por 24 h e em seguida trata* das com agentes inibidores de HDAC e um controle positivo a uma concentração final de 10 μM. Após 24 h, as células foram 5 colhidas e lisadas de acordo com as instruções de Sigma Mammalian Cell Lysis Kit. A concentração da proteina foi quantificada usando método BCA (Sigma Pte Ltd). 0 lisado de proteina foi separado usando di-tris SDS-PAGE gel 4-12% (Invi- trogen Pte Ltd) e foi transferida para membrana PVDF (BioRad 10 Pte Ltd). A membrana foi inicada usando anticorpos específicos primários para histona H3 acetilada (Upstate Pte Ltd). A detecção de anticorpo, anticorpo conjugado de ganso anti co' - elho com HRP foi usado de acordo com a instrução do produtor (Pierce Pte Ltd). Após a remoção do anticorpo de detecção a * te 15 partir da membrana, um substrato de quimioluminescência melhorado para detecção de HRP (Pierce Pte Ltd) foi acrescentado à membrana. Após a remoção do substrato, a membrana foi exposta a um filme de raios X (Kodak) por 1 see - 20 min. O filme de raios X foi desenvolvido usando o processador de 20 filme de raios X. A densidade de cada banda observada no filme revelado poderia ser qualitativamente analisada usando software UVP Bioimaging (UVP, Inc, Upland, CA) . Os valores foram então normalizadps contra a densidade de actina nas amostras correspondentes para obter a expressão da proteina. 25 Os resultados do ensaio imuno-blotting usando an ticorpo de histona H3 acetilada são demonstrados na Tabela 4 para compostos representativos dessa invenção.
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Estes dados demonstram que os compostos dessa invenção inibem as histona desacetilases, por conseguinte resultam no acúmulo de histonas acetiladas assim como H3. Medida de Estabilidade Microssomal 5 As medidas de estabilidade metabólica in vitro u sando adjuvantes de microssomas hepáticos na previsão do depuração hepático in vivo e a estabilidade de composto no sentido das reações de biotransformação de fase I mediada por isozimas P450. Microssomo hepático humano agrupado (HLM foi comprado de BD Gentest (BD BioSciences) . As incubações consistiram em composto teste (5 μM) ou composto controle (Verapamil) , solução A de sistema gerador de NADPH (NADP+ a 25 mM, 5 glucose-6-fosfato a 66 mM, MgCl2 em H20 a 66 mM) , solução B de sistema gerador de NADPH (40 U/mL glucose-6-fosfato desi- drogenase em citrato de sódio a 5 mM) e proteina microssomal a 1,0 mg/mL, respectivamente, em tampão fosfato de potássio a 100 mM (pH 7,4). As amostras foram incubadas por 0, 5, 15, 10 30, 45, 60 min. A reação foi terminada com acetonitrila gelada a 80% e DMSO a 20%. As amostras foram em seguida centrifugadas a 4°C por 15 min a 2.000 rpm. 100 μL do sobrena- dante foram transferidos à Placa LC-EM para análise. Antes da análise quantitativa, o composto foi ajustado em máquina 15 LC/EM para conseguir a condição EM otimizado. A cromatogra- fia liquida foi executada em uma coluna Luna C18 (Phenomenex EUA, Torrance, CA) (2x50mm, 5 μM). % do composto remanescente (por área) a cada ponto de tempo é calculado em relação ao tempo 0 min. Plot % remanescente contra o tempo (min) pa- 20 ra obter a curva e uso do software Prism para obter o ti/2. Estes são demonstrateddos na tabela 5. Tabela 5.
Figure img0129
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A medida in vitro t.1/2 > 30 min para os compostos acima significa que a contribuição para a depuração do composto devido ao metabolismo é esperada como sendo baixa na situação in vivo e assim contribui com o rendimento de maior 5 meia-vida e maior exposição dos compostos. 0 resultado acima demonstrou que os compostos de fórmula (I) foram metabolicamente estáveis em ensaio de mi- crossomo hepático humano. Associados às propriedades fisico- quimicas apropriadas, por exemplo, peso molecular, logP e 10 alta solubilidade, os compostos acima poderiam exibir exposição farmacológica adequada e efeito ao corpo quando administrados intravenosamente ou em especial oralmente. Estudos farmacocinéticos In vivo (PK) O composto foi dissolvido em solução apropriada 15 (salina ou DMA e Cremaphor em salina) a 1 mg/mL para administração intravenosa (IV), ou em metil celulose 0,5%, Tween 80 0,1% em água a 5 mg/mL para administração oral. Os camundongos foram randomizados de acordo com peso corporal, agrupados em três por ponto de tempo. Aos camundongos foram ad- 20 ministradas doses IV únicas (10 mg/kg) através de veia cau- dal, ou doses únicas orais (50 mg/kg) através de gavagem. A ponto de tempos pré-definidos (pré-dose, 5 ou 10, 30 min, 1, 2, 4, 8, e 24 h) , um grupo de camundongos foi sacrificado por super-dosagem de CO2 e as amostras de sangue foram cole- 5 tadas por punção cardiaca. As amostras de sangue foram centrifugadas imediatamente por 10 min a 3000 rpm a separação do plasma, e o plasma foi mantido congelado a -80°C até análise por LC/EM/EM. Antes da análise das amostras, o método foi desenvolvido para ensaio LC/EM/EM. 0 método foi validado 10 para resposta ao sinal dos padrões de calibragem, estabilidade de auto-amostragem para ~15 horas no dia e curva de calibragem no dia usando oito padrões de calibragem excluindo o plasma em branco. As amostras QC a três diferentes concentrações em triplicatas foram preparadas para determinar a 15 acurácia e precisão. As amostras QC extraidas foram comparadas às amostras não extraidas para determinar a eficácia de extração do analisado. LLOQ foi determinado pelo uso de amostras triplicadas de Ing/mL e 2ng/mL para obter acurácia e precisão ao final baixo. As amostras foram analisadas usando 20 o método validado. Os dados foram analisados pelo modelo não-compartimental usando software WinNolin 4,0 (Pharsight, Mountain View, CA, EUA). Os valores médios para os perfis de concentração-tempo do composto plasmático foram usados em estudo com camundongo PK. 25 O parâmetro PK AUC0-úitimo fornecendo a informação na exposição geral do fármaco in vivo é um do parâmteros chave PK/PD que ajuda na previsão da eficácia de um composto anti- câncer. Quanto maior o valor AUC, melhores serão a eficácia 219 in vivo do composto a potência in vitro similar. Os dados farmacocinéticas de compostos selecionados na Tabela 5 foram demonstrados na Tabela 6 abaixo. Tabela 6. Dados Farmacocinéticas Representativos 5 [os compostos estavam na forma de sal ácido clorídrico (2HC1), dosado a 50 mg/kg, p.o.]
Figure img0131
O dados na Tabela 6 ainda demonstraram que os compostos com alta estabilidade metabólica como demonstrado pelos compostos representativos na Tabela 5 junto com as pro- 10 priedades fisioquimicas apropriadas, por exemplo, peso molecular, logP, e alta solubilidade, foram capazes de render exposição farmacológica e efeito adequados no animal quando administrados oralmente. O efeito antineoplástico in vivo (ou anti-tumor) 15 de agentes inibidores de HDAC: a eficácia dos compostos da invenção pode então ser determinada usando estudos de enxerto animal in vivo. O modelo de enxerto animal é um do o modelos de câncer in vivo mais comumente usados.
Nestes estudos camundongos fêmea atimicos sem pelo 20 (Harlan), com 12 a 14 semanas de idade seria implantados subcutaneamente no flanco com 5 x 106 células de células tu- morais de cólon humanas HCT116, ou com 5 x 106 células de células tumorais de ovário humanas A2780, ou com 5 x 106 células de células de câncer de próstata PC3. Quando o tumor alcança o tamanho de 100 mm3, o camundongos sem pelo enxertados seriam pareados em diversos grupos de tratamento. Os 5 inibidores de HDAC selecionados seriam dissolvidos em veículos apropriados e administrados aos camundongos sem pelo enxertados intraperitonealmente, intravenosamente ou oralmente diariamente por 14 a 21 dias. O volume de dosagem será de 0,01 mL/g de peso corporal. Paclitaxol, usado como controle 10 positivo, será preparado para administração intravenosa em um veiculo apropriado. O volume de dosagem para Paclitaxol serão 0,01 mL/g de peso corporal. O volume tumoral será cal, culado a cada segundo dia ou duas vezes a cada uma semana de b 3 2 pós-injeção usando a fórmula: Volume (mm ) = (w x l)/2, onde 15 w = profundidase e I = largura em mm de um tumor HCT116, ou A2780, ou PC3. Os compostos dessa invenção gue são testados mostrariam redução significativa em volume tumoral em ralação aos controles tratados com veiculo apenas. Histona ace- tiladas relativas ao grupo controle tratado com veiculo 20 guando medida deverá ser acumulada. 0 resultado indicará portanto que os compostos dessa invenção são eficazes no tratamento de um distúrbio proliferativo/doença assim como câncer. Os detalhes das modalidades especificas descritas 25 nesta invenção devem ser considerados como limitações. Diversos equivalentes e modificações podem ser produzidos sem se afastar da essência e escopo dessa invenção, e entende-se que tais modalidades equivalentes são parte dessa invenção.

Claims (20)

1. Composto de fórmula (I):
Figure img0132
caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo de fórmula: -(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalqui- la e cicloalquenila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com F, CN ou alquila; R3 é H; X e Y são H; R4 é H; cada R20, R21, R22, R23, R24 e R25 é independentemente H ou alquila; cada R26 e R27 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, halo- alquila, hidroxialquila e alcóxi; Z é -CH=CH-, e é ligado na posição 5 do anel; m, n e o são números inteiros independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e 4; em que a soma de m+n+o é 2 ou 3; ou um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que o composto possui a fórmula:
Figure img0133
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo fato de que o composto possui a fórmula:
Figure img0134
4. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R20 e R21 são H.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R22 e R23 são metila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R24 e R25 são H.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R26 e R27 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, metila, etila, isopropila, propila, butila, isobutila, pentila, hexila, heptila e 2-metóxi-etila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que R1 é um grupo de fórmula:
Figure img0135
Figure img0136
Figure img0137
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que R1 é um grupo de fórmula:
Figure img0138
Figure img0139
10. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em: H; metila; etoxi- metila; 2-metansulfanil-etila; 2,2,2-triflúor-etila; propila; 2-2-dimetil-propila; isopropila; 3,3,3-triflúor-propila; butila; isobutila; 3,3-dimetil-butila; but-3-enila; but-3- inila; pentila; 2,4,4-trimetil-pentila; Biciclo[2.2.1]hept- 5-en-2ila; hexila; hex-3-enila; octila; non-3-enila; non-6- enila; 2-metóxi-nonila, ciclohexila; (CH3)3CCH2CONH(CH2)2-; (CH3)3CCONH(CH2)2-; (CH3)3CCONH(CH2)- e CH3(CH2)2CONH(CH2)-.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, selecionados a partir do grupo consistindo em:
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Figure img0160
12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que inclui um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
13. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
14. Uso, de acordo com reivindicação 13, caracte-rizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade hematológica.
15. Uso, de acordo com reivindicação 14, caracte-rizado pelo fato de que a malignidade hematológica é selecionada a partir do grupo consistindo em linfoma de célula B, linfoma de célula T e leucemia.
16. Uso, de acordo com reivindicação 14, caracte-rizado pelo fato de que a malignidade hematológica é leuce- mia mieloide aguda.
17. Uso, de acordo com reivindicação 14, caracte-rizado pelo fato de que a malignidade hematógica é uma sín- drome mielodisplásica.
18. Uso, de acordo com reivindicação 13, caracte-rizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido.
19. Uso, de acordo com reivindicação 18, caracte-rizado pelo fato de que o tumor sólido é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer pancreático e câncer cerebral.
20. Uso, de acordo com reivindicação 13, caracte-rizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de cólon, câncer de próstata, hepatoma e câncer de ovário.
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