JP5214436B2 - 置換された環状尿素誘導体及び医薬の製造へのその使用 - Google Patents

置換された環状尿素誘導体及び医薬の製造へのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、置換された環状尿素誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬及びこれらの化合物の医薬の製造への使用に関する。
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医療において重要な意味を有する。有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
痛み、特に急性痛、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛より成る群から選ばれた痛み、及びより好ましくは神経障害性痛の治療に適する出発点は、サブタイプ 1 (VR1/TRPV1)のバニロイド-受容体である。これはしばしばカプサイシン-受容体としても言及されている。これらの受容体は、特に、バニロイド類、たとえばカプサイシン, 熱及び プロトンによって刺激され、そして痛みの発生で中心的役割を果たす。更に、たとえば偏頭痛; うつ病; 神経変性疾患; 認知障害: 不安状態; 癲癇; 咳き; 下痢;掻痒症; 心臓血管系疾患; 摂食障害; 薬物依存; 薬物乱用及び 特に尿失禁の治療の多数の更なる生理学的及び 病態生理学的過程に重要な役割を果たす。
したがって、本発明の課題は、特に 医薬中の、好ましくは、バニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体) によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の治療用医薬中の薬理学的有効物質として適する新規化合物を提供することにある。
驚くべきことに、本発明者は、下記一般式 Iで表わされる置換された環状尿素誘導体がサブタイプ 1 (VR1/TRPV1-受容体)のバニロイド-受容体に優れた親和性を有し、そして それゆえに特にバニロイド-受容体1 (VR1/TRPV1)によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療に適することを見出した。
したがって、本発明の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式 I
Figure 0005214436
｛式中、
Xは、O、S 又は N-C≡N を示し、
mは、1 又は 2 であり、
nは、1 又は 2 であり、
p1 及び p2は、相互に無関係にそれぞれ、0、1、2又は 3を示し、この場合p1及びp2の合計は、0、1、2又は 3であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11 及び R12 は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-SF5、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、
-NR13R14、-NH-R15、-OR16、-SR17、-O-(CH2)a-R18、-O-(CH2)b-OR19、
-(CH2)c-O-(CH2)d-OR20、
-(CH2)e-O-C(=O)-R21、
-(CH2)f-O-C(=O)-OR22、
-NR23S(=O)2R24、
-(CH2)g-C(=O)-NR25R26、
-(CH2)h-C(=O)-NH-R27、
-S(=O)iR28、
-(CH2)j-S(=O)2-NR29R30、
-(CH2)k-S(=O)2-NHR31、
-(CH2)l-NR32-C(=O)-(CH2)q-OR33、
-(CH2)r-NH-C(=O)-(CH2)s-OR34、
-(CH2)t-NR35-O-C(=O)-OR36、
-(CH2)u-NH-O-C(=O)-OR37、
-(CH2)v-O-S(=O)2-R38、
-(CH2)w-NR39-C(=O)-SR40、
-(CH2)y-C(=O)-NH-OR41、
-P(=O)-(OR42)2、
-(CH2)z-C(=S)-NR43R44、
-(CH2)aa-C(=S)-NH-R45、
-(CH2)bb-NR46-C(=O)-R47、
-(CH2)cc-NH-C(=O)-R48、
又は -NH-C(=NH)-NH2
（式中、
a、b、c、d、q 及び sは相互に無関係にそれぞれ、1、2、3、4 又は 5であり、
e、f、g、h、j、k、l、r、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb 及び ccは相互に無関係にそれぞれ、0、1、2、3、4又は5であり、そして
iは1又は2である。）
を示すか、
又は
線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族 C1-10 基（この基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5-アルキル)、-S(C1-5-アルキル)、-NH(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-OCF3 及び -SCF3 より成る群から選ばれた成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4、5、6、7、8又は9個によって置換されていてよい。）、
又は場合により置換された6-又は10-員のアリール基（この基は 線状又は分枝状、場合により置換されたC 1-5-アルキレン基を介して結合していてよい。）を示すか、
あるいは
R8、R9、R10、R11 及び R12 より成る群から選ばれた２つの隣接する基は、一緒になってメチレンジオキシ(-O-CH2-O)-基を示し、
但し、この場合、基 R8、R9、R10、R11 及び R12 のうちの少なくとも１種は-NR23S(=O)2R24 を示し、
R6 及び R7はそれぞれ、水素基を示すか
又は
R6 及び R7 は、これらと結合する-C-C-架橋と一緒になって置換されていないフェニレン基を形成し、
R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47 及び R48は相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族 C1-10 基 （この基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5-アルキル)、-S(C1-5-アルキル)、-NH(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-OCF3 及び -SCF3より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4、5、6、7、8又は9個によって置換されていてよい。）、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は 9-員の環状脂肪族基、
又は
場合により置換された 5-〜14-員の アリール- 又は ヘテロアリール-基 （この基は飽和又は不飽和の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R18は、不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は 9-員の環状脂肪族基、
又は
場合により置換された 5-〜14-員のアリール- 又は ヘテロアリール-基（この基は飽和又は不飽和の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R23 は水素基、
又は
線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族 C1-10 基（この基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5-アルキル)、-S(C1-5-アルキル)、-NH(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-OCF3 及び -SCF3より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4、5、6、7、8又は9個によって置換されていてよい。）を示し、
そして
R24 は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和脂肪族 C1-10 基（この基は場合により、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5-アルキル)、-S(C1-5-アルキル)、-NH(C1-5-アルキル) 及び -N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって 置換されていてよい。）、
又は
場合により置換された 5-〜14-員のアリール- 又はヘテロアリール-基 （この基は飽和又は不飽和の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよい。）を示す。｝
で表わされる置換された環状尿素誘導体に関する。
好ましくは、上記環状脂肪族基は場合によりそれぞれ、オキソ (=O)、チオキソ(=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基 -O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、そして上記環状脂肪族基はそれぞれ場合により、酸素、窒素及びイオウより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとしてを有することができる。
好ましくは、上記 C1-5-アルキレン基 は場合により、F、Cl、Br、-OH、-SH、-NH2、-CN 及び NO2より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。
同様に好ましくは、上記単-又は多環状環系の環は場合によりそれぞれ、オキソ (=O)、チオキソ(=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって 置換されていてよく、そして上記基 -O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって 置換されていてよい。
更に、好ましくは、上記単-又は多環状環系の環はそれぞれ、5-、6- 又は 7-員であり、そして そのそれぞれは場合により、酸素、窒素及びイオウより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。
同様に好ましくは、上記アリール- 又はヘテロアリール-基は場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、基 -O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、相互に無関係にF、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。
同様に、上記 ヘテロアリール基はそれぞれ、酸素、窒素及びイオウより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。
１種以上の置換基 R1〜 R5, R8 〜 R17, R19〜 R23 及び R25 〜 R48が飽和又は不飽和 C1-10 脂肪族基、すなわちC1-10-アルキル-, C2-10-アルケニル- 又は C2-10-アルキニル-基を示す場合、これらは好ましくは、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2, -OH、-NH2, -SH、-O(C1-5-アルキル)、-S(C1-5-アルキル)、-NH(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-OCF3 及び -SCF3より成る群から相互に無関係に選ばれた、場合により1、2、3、4、5、6、7、8又は9個の置換基によって置換されていてよい。C2-10-アルケニル基 は少なくとも１個、好ましくは 1、2、3 又は 4個の C-C-二重結合及び C2-10-アルキニル基は少なくとも１個、好ましくは 1、2、3 又は 4個の C-C-三重結合を有する。
好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれ、そしてこの基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-OCH3、-O-C2H5、-SCH3、-S-C2H5、-OCF3、-SCF3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2及び -N(CH3)(C2H5)より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4、5、6、7、8又は9個によって置換されていてよい。
同様に、好ましくは、アルケニル基は、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれ、そしてこの基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-OCH3、-O-C2H5、-SCH3、-S-C2H5、-OCF3、-SCF3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2及び -N(CH3)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2 又は 3個によって置換されていてよい。
更に、好ましくは、アルキニル基は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル 及び 3-ブチニルより成る群から選ばれ、そしてこの基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-OCH3、-O-C2H5、-SCH3、-S-C2H5、-OCF3、-SCF3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2及び -N(CH3)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2 又は 3個によって置換されていてよい。
特に好ましくは、場合により置換された C1-10 脂肪族基は、メチル、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CF3、-CH2-SF3、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(CH3)(C2H5)、エチル、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CH2-CH2-CN、n-プロピル、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CH2-O-CH3、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、イソプロピル、-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-SF3、-CH2-CH2-OCF3、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、n-ブチル、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CN、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、(1,1,2)-トリフルオロ-1-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれてよい。
置換基 R24 が飽和又は不飽和 C1-10 脂肪族基、すなわち C1-10-アルキル-、C2-10-アルケニル- 又は C2-10-アルキニル-基を示す場合、これらは、好ましくは、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5-アルキル)、-S(C1-5-アルキル)、-NH(C1-5-アルキル) 及び -N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル) より成る群から相互に無関係に選ばれた、場合により1、2、3、4 又は 5個の置換基によって置換されていてよい。C2-10-アルケニル基 は少なくとも１個、好ましくは 1、2、3 又は 4個の C-C-二重結合及び C2-10-アルキニル基は少なくとも１個、好ましくは 1、2、3 又は 4個の C-C-三重結合を有する。
好ましくは、R24 は メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、この基は場合により、-OH、-NH2、-SH、-NO2、-O-CH3、-S-CH3、-O-C2H5、-S-C2H5、-NH-CH3、-N(CH3)2及び -CN より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。
同様に、好ましくは、R24 は ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれたアルケニル基を示し、そしてこの基は場合により、-OH、-NH2、-SH、-NO2、-O-CH3、-S-CH3、-O-C2H5、-S-C2H5、-NH-CH3、-N(CH3)2及び -CN より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2 又は 3個によって置換されていてよい。
更に、好ましくは、R24 はエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル 及び 3-ブチニルより成る群から選ばれたアルキニル基を示し、そしてこの基は場合により、-OH、-NH2、-SH、-NO2、-O-CH3、-S-CH3、-O-C2H5、-S-C2H5、-NH-CH3、-N(CH3)2及び-CNより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2 又は 3個によって置換されていてよい。
特に好ましくは、R24は、チル、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、エチル、-CH2-CH2-CN、n-プロピル、-CH2-CH2-O-CH3、イソプロピル、-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-O-CH2-CH3、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれた、場合により置換された C1-10 脂肪族基を示す。
１種以上の置換基 R13〜 R22 及び R25 〜 R48 が(ヘテロ)環状脂肪族基を示す場合、これらは 好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル 及び ジチオラニルより成る群から選ばれてよい。
特に好ましくは、(ヘテロ)環状脂肪族基は、場合によりそれぞれ、オキソ (=O)、チオキソ(=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-SCF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-C(CH3)3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3)、-N(H)(C2H5)、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、基 -O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル,-O-CH3、-O-C2H5、-O-C(CH3)3、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。
種以上の置換基 R1 〜 R5、R8〜 R22 及び R24 〜 R48 がアリール基を示す場合、これらは、好ましくは、フェニル 及び ナフチル (1-ナフチル 及び 2-ナフチル)より成る群から選ばれてよい。
１種以上の置換基 R13〜 R22 及び R24 〜 R48 がヘテロアリール基 を示す場合、これらは、好ましくは、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれてよい。
特に好ましくは、アリール- 又は ヘテロアリール-基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-C(CH3)3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3)、-N(H)(C2H5)、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2、-C(=O)-N-(C2H5)2、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、基 -O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C(CH3)3、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。
単-又は多環状環系とは、本発明の範囲において、単-又は多環状環炭化水素残基を意味し、これらは飽和又は不飽和であり、そして場合により1、2、3、4 又は 5個のヘテロ原子を 環メンバーとしてを有することができ、そしてこれら 酸素、窒素及び イオウより成る群から相互に無関係に選ばれる。このような単環状又は多環状環系は、たとえばアリール-基 又はヘテロアリール-基と縮合 (融合)することができる。
多環状環系がたとえば二環状環系である場合、種々の環は、それぞれ相互に無関係に, 異なる飽和度を有することができる。これらはすなわち飽和又は 不飽和であることができる。多環状環系は二環状環系であるのが好ましい。
たとえば 、単-又は多環状環系と縮合するアリール-基としては、(1,3)-ベンゾジオキソリル及び (1,4)-ベンゾジオキサニルが挙げられる。
１種以上の置換基 R13 〜 R22 及び R24〜 R48 が、単-又は多環状環系を有する場合、これらは、好ましくは、オキソ (=O)、チオキソ(=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C(CH3)3、-NH2、-NO2、-O-CF3、-SCF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、-S-C(CH3)3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3)、-N(H)(C2H5)、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、基 -O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C(CH3)3、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。
１種以上の置換基 R1 〜 R5 及び R8 〜 R12 が、線状又は分枝状C1-5-アルキレン基を有する場合、これらは、好ましくは、-(CH2)-、-(CH2)2-、-C(H)(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-C(H)(C(H)(CH3)2)- 及び -C(C2H5)(H)- より成る群から選ばれてよい。
好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
｛式中、
R1、R2、R4 及び R5は相互に無関係に、それぞれ
H、F、Cl、Br、I、-SF5、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、
-NR13R14、-NH-R15、-OR16、-SR17、-O-(CH2)a-R18、-O-(CH2)b-OR19、
-(CH2)c-O-(CH2)d-OR20、
-(CH2)e-O-C(=O)-R21、
-(CH2)f-O-C(=O)-OR22、
-NR23S(=O)2R24、
-(CH2)g-C(=O)-NR25R26、
-(CH2)h-C(=O)-NH-R27、
-S(=O)iR28、
-(CH2)j-S(=O)2-NR29R30、
-(CH2)k-S(=O)2-NHR31、
-(CH2)l-NR32-C(=O)-(CH2)q-OR33、
-(CH2)r-NH-C(=O)-(CH2)s-OR34、
-(CH2)t-NR35-O-C(=O)-OR36、
-(CH2)u-NH-O-C(=O)-OR37、
-(CH2)v-O-S(=O)2-R38、
-(CH2)w-NR39-C(=O)-SR40、
-(CH2)y-C(=O)-NH-OR41、
-P(=O)-(OR42)2、
-(CH2)z-C(=S)-NR43R44、
-(CH2)aa-C(=S)-NH-R45、
-(CH2)bb-NR46-C(=O)-R47、
-(CH2)cc-NH-C(=O)-R48、
又は -NH-C(=NH)-NH2 を示し、
（式中、
a、b、c、d、q 及び sは相互に無関係にそれぞれ、1、2、3、4 又は 5であり、
e、f、g、h、j、k、l、r、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb 及び ccは相互に無関係にそれぞれ、0、1、2、3、4又は5であり、そして
iは1又は2である。）、
を示すか、
あるいは
メチル、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CF3、-CH2-SF3、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(CH3)(C2H5)、エチル、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CH2-CH2-CN、n-プロピル、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CH2-O-CH3、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、イソプロピル、-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-SF3、-CH2-CH2-OCF3、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、n-ブチル、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CN、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、(1,1,2)-トリフルオロ-1-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれた基、
又は
フェニル 及び ナフチルより成る群から選ばれたアリール基（このアリール-基はそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、メチル、エチル、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-SF5、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3) 及び -N(H)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）
を示し、
そして
R3が、F、Cl、Br、I、-SF5、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、
-NR13R14、-NH-R15、-OR16、-SR17、-O-(CH2)a-R18、-O-(CH2)b-OR19 又は
-NR23S(=O)2R24 （式中、a 及び bは相互に無関係にそれぞれ、1、2、3、4 又は 5である。）を示すか、
あるいは
メチル、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CF3、-CH2-SF3、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(CH3)(C2H5)、エチル、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CH2-CH2-CN、n-プロピル、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CH2-O-CH3、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、イソプロピル、-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-SF3、-CH2-CH2-OCF3、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、n-ブチル、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CN、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、(1,1,2)-トリフルオロ-1-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれた基を示し、
そして X、m、n、p1、p2 及び R6 〜 R48 それぞれは上述の意味を有する。｝
である。
さらに、好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
｛式中、
R1、R2、R4 及び R5は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、I、Br、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-NR13R14、-NH-R15、-OR16、-SR17、-NR23S(=O)2R24、
又はメチル、-CF3、エチル、-CH2-CF3、-C2F5、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル 又は n-ペンチル より成る群から選ばれた基を示し、
そして
R3がF、Cl、Br、I、-OR16、-NR23S(=O)2R24、
又は-SF5、-CF3、-C2F5、-CH2-CF3、-CF(CF3)2、イソプロピル、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、sec-ブチル、イソブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれた基を示し、
そして X、m、n、p1、p2 及び R6 〜 R48 それぞれは上述の意味を有する。｝
である。
同様に、好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
｛式中、
R8、R9、R11 及び R12 は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-SF5、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-C(=O)-NH2、-S(=O)2-NH2、
-NR13R14、-NH-R15、-OR16、-SR17、-O-(CH2)a-R18、-O-(CH2)b-OR19、
-(CH2)c-O-(CH2)d-OR20、
-(CH2)e-O-C(=O)-R21、
-(CH2)f-O-C(=O)-OR22、
-NR23S(=O)2R24、
-(CH2)g-C(=O)-NR25R26、
-(CH2)h-C(=O)-NH-R27、
-S(=O)iR28、
-(CH2)j-S(=O)2-NR29R30、
-(CH2)k-S(=O)2-NHR31、
-(CH2)l-NR32-C(=O)-(CH2)q-OR33、
-(CH2)r-NH-C(=O)-(CH2)s-OR34、
-(CH2)t-NR35-O-C(=O)-OR36、
-(CH2)u-NH-O-C(=O)-OR37、
-(CH2)v-O-S(=O)2-R38、
-(CH2)w-NR39-C(=O)-SR40、
-(CH2)y-C(=O)-NH-OR41、
-P(=O)-(OR42)2、
-(CH2)z-C(=S)-NR43R44、
-(CH2)aa-C(=S)-NH-R45、
-(CH2)bb-NR46-C(=O)-R47、
-(CH2)cc-NH-C(=O)-R48、
又は -NH-C(=NH)-NH2
（式中、a、b、c、d、q 及び sは相互に無関係にそれぞれ、1、2、3、4 又は 5であり、
e、f、g、h、j、k、l、r、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb 及び ccは相互に無関係にそれぞれ、0、1、2、3、4又は5であり、そして
iは1又は2である。）
を示すか、
あるいは
メチル、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CF3、-CH2-SF3、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(CH3)(C2H5)、エチル、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CH2-CH2-CN、n-プロピル、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CH2-O-CH3、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、イソプロピル、-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-SF3、-CH2-CH2-OCF3、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、n-ブチル、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CN、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、(1,1,2)-トリフルオロ-1-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は
フェニル 及び ナフチルより成る群から選ばれたアリール基（このアリール-基はそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、メチル、エチル、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-SF5、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3) 及び -N(H)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた 置換基 1、2、3、4 又は 5個によって 置換されていてよい。）を示し、
そして
R10が -NR23S(=O)2R24 を示す、
そして X、m、n、p1、p2、R1〜 R7及び R13 〜 R48 それぞれは上述の意味を有する。｝
である。
更に、好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
（式中、
R8、R9、R11 及び R12は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-NR13R14、-NH-R15、-OR16、-SR17、-NR23S(=O)2R24、
又はメチル、-CF3、エチル、-CH2-CF3、-C2F5、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル 又は n-ペンチルより成る群から選ばれた基を示し、
そして
R10が -NR23S(=O)2R24を示し、
そして X, m, n, p1, p2, R1 〜 R7 及び R13 〜 R48それぞれは上述の意味を有する。）
である。
同様に、好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
（式中、
基 R10 が-NR23S(=O)2R24 を示し、そして 基 R8、R9、R11 及び R12 がそれぞれH を示し、
そして X、m、n、p1、p2、R1〜 R7及び R13 〜 R48 それぞれは上述の意味を有する。）
である。
同様に、好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
（式中、
基 R3 は-OR16、-NR23S(=O)2R24を示すか、又はイソプロピル、sec-ブチル、イソブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれた基を示し、そして 基 R1、R2、R4 及び R5 それぞれはH を示す、
及び それぞれ X、m、n、p1、p2、R6 〜 R48 は上述の意味を有する。）
である。
更に、好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体sind 置換された環状尿素誘導体
｛式中、
R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47 及び R48は相互に無関係にそれぞれ
メチル、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CF3、-CH2-SF3、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(CH3)(C2H5)、エチル、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CF3、-C2F5、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CH2-CH2-CN、n-プロピル、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-SH、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5)、-CH2-CH2-O-CH3、-CF2-CF2-CF3、-CF(CF3)2、イソプロピル、-CH2-CH2-CH2-CN、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-SF3、-CH2-CH2-OCF3、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、n-ブチル、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CN、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、(1,1,2)-トリフルオロ-1-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれた基、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル 及び ジチオラニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族基（この (ヘテロ)環状脂肪族基はそれぞれ場合により、チオキソ(=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-NH2、-O-CF3、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-S-CH3、-S-C2H5、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、オキソ (=O)、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3)、-N(H)(C2H5)、-NO2、-SCF3、-C(=O)-OH、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）、
又は
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基（この基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-SF5、-O-CH3、-O-C2H5、-O-フェニル、-O-ベンジル、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3) 及び -N(H)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）
を示し、
そして X、m、n、p1、p2、R1〜 R12、R18、R23 及び R24 それぞれは上述の意味を有する。｝
である。
更に、好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
｛式中、
R18は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル 及び ジチオラニルより成る群から選ばれた(ヘテロ)環状脂肪族基（この (ヘテロ)環状脂肪族基はそれぞれ場合により、チオキソ(=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-NH2、-O-CF3、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-S-CH3、-S-C2H5、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、オキソ (=O)、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3)、-N(H)(C2H5)、-NO2、-SCF3、-C(=O)-OH、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）、
又は
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル 及び イソキノリニルより成る群から選ばれた基（この基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-SF5、-O-CH3、-O-C2H5、-O-フェニル、-O-ベンジル、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(CH3)、-N(H)(C2H5) 及び -NH-C(=O)-O-CH3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）
を示し、
そして X、m、n、p1、p2、R1〜 R17及び R19 〜 R48 それぞれは上述の意味を有する。｝
である。
更に、好ましくは 、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
｛式中、
R23は、水素基、
又はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、
そして X、m、n、p1、p2、R1〜 R17及び R19 〜 R48 それぞれは上述の意味を有する。｝
である。
同様に、好ましくは 、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
｛式中、
R24がメチル、-CH2-CN、エチル、-CH2-CH2-CN、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示し、
そして X、m、n、p1、p2、R1〜 R17及び R19 〜 R48 それぞれは上述の意味を有する。｝
である。
更に、好ましくは 、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
（式中、
p1 及び p2は相互に無関係にそれぞれ、0 又は 1を示し、この場合 p1及びp2の合計は 0 又は 1 であり、
そして X、m、n 及びR1 〜 R48 それぞれは上述の意味を有する。｝
である。
p1 及び p2 それぞれが0 である場合、一般式Ic を示すことは当業者に明らかである:
Figure 0005214436
同様に、p1 が 0であり、そして p2 が1である場合、一般式Idを示すことは当業者に明らかである:
Figure 0005214436
また、p1 が1 であり、そしてp2 が0である場合、一般式 Ieを示すことは当業者に明らかである:
Figure 0005214436
同様に、R6 及び R7 は、これらと結合する-C-C-架橋と一緒になって置換されていないフェニレン基を形成する場合、一般式 If を示すことは当業者に明らかである:
Figure 0005214436
特に好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合での立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
｛式中、
XはO、S 又はN-C≡N を示し、
mは1であり、
nは1であり、
p1 及び p2は相互に無関係にそれぞれ、0 又は 1を示し、この場合 p1及びp2の合計は 0 又は 1であり、
R1、R2、R4、R5、R8、R9、R11 及び R12は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、I、Br、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-NR13R14、-NH-R15、-OR16、-SR17、-NR23S(=O)2R24、
又はメチル、-CF3、エチル、-CH2-CF3、-C2F5、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル 又は n-ペンチルより成る群から選ばれた基を示し、
R3は F、Cl、Br、I、-OR16、-NR23S(=O)2R24、
又は-SF5、-CF3、-C2F5、-CH2-CF3、-CF(CF3)2、イソプロピル、-CH(CH3)(O-CH3)、-CH(CH3)(S-CH3)、sec-ブチル、イソブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれた基を示し、
R6 及び R7はそれぞれ、水素基を示すか、
又は
R6 及び R7は、これらと結合する-C-C-架橋と一緒になって置換されていないフェニレン基を形成し、
R10は-NR23S(=O)2R24 を示し、
R13、R14、R15、R16 及び R17は相互に無関係にそれぞれ、
-CF3、-C2F5、-CH2-CF3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基、
又はフェニル、チオフェニル、フラニル 及び ピリジニルより成る群から選ばれた基（この基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-SF5、-O-CH3 及び -O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）を示し、
R23は水素基を示し、
そして
R24はメチル、-CH2-CN、エチル、-CH2-CH2-CN、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれた基を示す。｝
である。
同様に、特に好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合での立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
｛式中、
XがO、S 又はN-C≡Nを示し、
mが1であり、
n が1であり、
p1 及び p2が相互に無関係にそれぞれ、0 又は 1を示し、この場合 p1及びp2の合計は 0 又は 1 であり、
R1、R2、R4、R5、R8、R9、R11 及び R12 がそれぞれ、H を示し、
R3が -OR16、-NR23S(=O)2R24、
又は-CF3、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれた基を示し、
R6 及び R7 がそれぞれ水素基を示すか、
又は
R6 及び R7 が、これらと結合する-C-C-架橋と一緒になって置換されていないフェニレン基を形成し、
R10が -NR23S(=O)2R24 を示し、
R16が-CF3、-C2F5 及び -CH2-CF3 より成る群から選ばれた基を示し、
R23が水素基を示し、
そして
R24がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び n-ヘキシル より成る群から選ばれた基を示す。｝
である。
さらに、特に好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合での立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体
（式中、
XはO, S 又は N-C≡Nを示し、
Mは1であり、
n は 1であり、
p1 及び p2は相互に無関係にそれぞれ、0 又は 1を示し、この場合 p1及びp2の合計は 0 又は 1であり、
R1、R2、R4、R5、R8、R9、R11 及び R12 はそれぞれ 、H を示し、
R3は -OR16、-NR23S(=O)2R24、
又は-CF3、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル 及び tert-ブチルより成る群から選ばれた基を示し、
R6 及び R7 はそれぞれ、水素基を示すか、
又は
R6 及び R7 は、これらと結合する-C-C-架橋と一緒になって置換されていないフェニレン基を形成し、
R10は -NR23S(=O)2R24 を示し、
R16は、-CF3、-C2F5 及び -CH2-CF3 より成る群から選ばれた基を示し、
R23は、水素基を示し、
そして
R24はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び n-ヘキシル より成る群から選ばれた基を示す。）
である。
より更に 好ましくは、次の群：
[1] N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-イミダゾリジン-イルメチル]-フェニル]-メタンスルホンアミド、
[2] N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド、
[3] N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド、
[4] N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル]フェニル]-メタンスルホンアミド、
[5] N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド、
[6] N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド、
[7] N-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド、
[8] N-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド、
[9] N-{4-[3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド 及び
[10] N-{4-[2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド、
より成る群から選ばれた、場合によりそれぞれ、対応する塩の形にある又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Iで表わされる置換された環状尿素誘導体である。
本発明の別の対象は、一般式 II
Figure 0005214436
（式中、R6、R7、X、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの存在下に、一般式 III
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R5 及び m は上述の意味を有し、そして Yは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは臭素原子又は塩素原子を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 IV
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R7、X、p1、p2 及び m は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離するか、
又は
一般式 V
Figure 0005214436
（式中、R6、R7、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくはピリジン、トリエチルアミン 及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 IIIで表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 VI
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R7、m、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで、一般式 VIで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくは ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくはピリジン、トリエチルアミン 及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 Z-C(=X)-Z（式中、Xは酸素- 又はイオウ原子を示し、そして Zは それぞれ、離脱基、好ましくは それぞれハロゲン基、特に好ましくは それぞれ 塩素原子を示す。）で表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 IVで表わされる化合物１種 とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離するか、
又は
一般式 VII
Figure 0005214436
（式中、R6、R7、X、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式VIII
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R5 及び m は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 IVで表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで、一般式 IVで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくは ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、又は アルカリ金属の炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの存在下に、一般式 IX
Figure 0005214436
[式中、R8 〜 R12 及び n は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種はN-(PG)2-基（式中、PGはそれぞれ、保護基、好ましくは tert.-ブトキシカルボニル基 又は ベンジルカルボニル基を示すか、又は２つのPG-基はこれらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基、好ましくはこれらと結合する窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成する。）を示し、そして Yは離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。]
で表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 XI
Figure 0005214436
[式中、R1 〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの１種は-N-(PG)2-基（式中、PGは 上述の意味を有する。）を示す。]
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで、一般式 XIで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくは メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた少なくとも１種の塩基の存在下に、特に好ましくは ジメチルアミンの存在下に、又は 少なくとも１種の酸の存在下に、好ましくは塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸 及び 硫酸より成る群から選ばれた、少なくとも１種の酸の存在下に、又は ヒドラジン及び（又は）フェニルヒドラジンの存在下に又は少なくとも１種のアルカリ金属水素化ホウ素の存在下に、好ましくは 水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、一般式 XII
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NH2-基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種に変え、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離するか、
又は
一般式 IVで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくは ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、
又は アルカリ金属炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの存在下に、一般式 XIII
Figure 0005214436
（式中、R8 〜 R12 及び n は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの1種は-NO2-基を示し、そして Yは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 XIV
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの1種は-NO2-基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで 、一般式 XIVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、水素の存在下に 及び触媒の存在下に、一般式 XIIで表わされる化合物少なくとも１種、好ましくはパラジウム及び/又は白金を主体とする触媒の存在下に、特に好ましくはパラジウムの存在下に、一般式 XIIで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R1 〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの1種は-NO2-基を示す。）に変え、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで、一般式 XIIで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくはアセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくはピリジン、トリエチルアミン 及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R24-S(=O)2-Zで表わされる化合物少なくとも1種（式中、R24 上述の意味を有し、そしてZは 離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Ia
Figure 0005214436
[式中、R1〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの1種は-NH-S(=O)2-R24-基（式中、R24は上述の意味を有する。）を示す。]
で表わされる化合物少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離するか、
又は一般式 IVで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、又は アルカリ金属炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの存在下に、一般式 XV
Figure 0005214436
[式中、R8〜 R12及び n は、上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの1種は-NH-S(=O)2-R24-基（式中、R24は上述の意味を有する。）を示す。]
で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 Ia で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで場合により、一般式 Iaで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、又はアルカリ金属の炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの存在下に、一般式 R23-Zで表わされる化合物少なくとも１種（式中、R23 は、水素以外の上述の意味を有し、そして Zは 離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Ib
Figure 0005214436
[式中、R1 〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は、-NR23-S(=O)2-R24-基（式中、R23 及び R24 は上述の意味を有する。）を示す。]
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで場合により、一般式 Ibで表わされる化合物少なくとも１種 [式中、R1 〜 R12、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有し、そしてX は酸素原子を示すが、置換基 R8〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基（式中、R23 及び R24 は上述の意味を有する。）を示す。]を、反応媒体中で、好ましくは トルエン、パラ-キシレン、オルト-キシレン、メタ-キシレン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式 XVI
Figure 0005214436
（式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Cl、メチル 及び Brより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1 又は 2個によって、好ましくはそれぞれ、フェノキシ基又はメトキシ基によって、特に好ましくはそれぞれのフェニル基は、パラ基がメトキシ基によって、置換されている。）
で表わされる化合物少なくとも１種と、又は 五硫化リンと反応させて、一般式 Ibで表わされる化合物少なくとも１種 [式中、R1 〜 R12、m、n 及び p は上述の意味を有し、そして Xは イオウ原子を示すが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基（式中、R23 及び R24 は上述の意味を有する。）を示す。]とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離することによって、上記一般式I
で表わされる化合物を製造する方法に関する。
本発明の別の対象は、一般式 II
Figure 0005214436
（式中、R6、R7、X、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、又は アルカリ金属の炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの存在下に反応させて、一般式 XVII
Figure 0005214436
（式中、R8 〜 R12 及び nは、請求項 1〜 14のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は-N(PG)2-基（式中、PGはそれぞれ、保護基、好ましくはtert.-ブトキシカルボニル基 又は ベンジルカルボニル基を示すか、又は２つのPG-基は、これらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基、好ましくはこれらと結合する窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成する。）を示すか、あるいは置換基 R8 〜 R12 のうちの1種は-NO2-基を示し、そして Yは離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。]
で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式 XVIII
Figure 0005214436
（式中、R6 〜 R12、p1、p2 及び n は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は-N(PG)2-基又は-NO2-基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離するか
又は
一般式 XIX
Figure 0005214436
（式中、R6、R7、X、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式XX
Figure 0005214436
[式中、R8 〜 R12 及び n は、請求項 1〜 14のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は-N(PG)2-基（式中、PG はそれぞれ、保護基、好ましくはtert.-ブトキシカルボニル基 又は ベンジルカルボニル基を示すか、又は２つの PG-基は、これらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基、好ましくは これらと結合する窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成する。）を示すか、又は置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は-NO2-基を示す。]
で表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 XVIIIで表わされる化合物少なくとも1種 とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離するか、
又は
一般式 V
Figure 0005214436
（式中、R6、R7、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくは ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくはピリジン、トリエチルアミン 及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 XVII で表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 XXI
Figure 0005214436
（式中、R6 〜 R12、p1、p2 及び nは、上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は-N(PG)2-基 又は -NO2-基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで一般式 XXIで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは ピリジン、トリエチルアミン 及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 Z-C(=X)-Zで表わされる化合物少なくとも1種（式中、X 酸素原子又はイオウ原子を示し、そして Zは それぞれ、離脱基、好ましくは それぞれハロゲン基、特に好ましくは それぞれ 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 XVIII で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで、一般式 XVIIIで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で好ましくは ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、又は アルカリ金属炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの存在下に、一般式 III
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R5 及びmは、上述の意味を有し、そして Yは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）
で表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 XXII
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は、請求項 1〜 14のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも1種は-N(PG)2-基又は -NO2-基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで、一般式 XXII で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくは メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくはジメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた少なくとも１種の塩基の存在下に、特に好ましくは ジメチルアミンの存在下に、又は 少なくとも１種の酸の存在下に、好ましくは塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸 及び 硫酸より成る群から選ばれた少なくとも１種の酸の存在下に、又は ヒドラジン及び（又は）フェニルヒドラジンの存在下に又は少なくとも１種のアルカリ金属水素化ホウ素の存在下に、好ましくは 水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、又は水素及び触媒の存在下に、好ましくは パラジウム及び（又は）白金を主体とする触媒、特に好ましくはパラジウムの存在下に、反応させて、一般式 XII
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NH2-基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで、一般式 XIIで表わされる化合物少なくとも1種を、好ましくはアセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは ピリジン、トリエチルアミン 及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R24-S(=O)2-Zで表わされる化合物少なくとも1種（式中、R24 はｈ上述の意味を有し、そしてZは 離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Ia
Figure 0005214436
[式中、R1〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8〜 R12のうちの少なくとも１種は -NH-S(=O)2-R24-基（式中、R24は上述の意味を有する。）を示す。]
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで場合により、一般式 Iaで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくは ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、又は アルカリ金属の炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウム、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R23-Zで表わされる化合物少なくとも1種（式中、R23 は、水素以外の上述の意味を有し、そしてZは 離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式Ib
Figure 0005214436
[式中、R1 〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基（式中、R23 及び R24 は上述の意味を有する。）を示す。]
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで場合により、一般式 Ibで表わされる化合物少なくとも1種[式中、R1 〜 R12、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有し、そしてXは 酸素原子を示すが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基（式中、R23 及び R24 は上述の意味を有する。）を示す。]
で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくはトルエン、パラ-キシレン、メタ-キシレン、オルト-キシレン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式 XVI
Figure 0005214436
（式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Cl、メチル 及び Brより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1 又は 2個によって、好ましくはそれぞれ、フェノキシ基又はメトキシ基によって、特に好ましくはそれぞれのフェニル基は、パラ基がメトキシ基によって、置換されている。）
で表わされる化合物少なくとも１種と、又は 五硫化リンと反応させて、一般式 Ibで表わされる化合物少なくとも１種 [式中、R1 〜 R12、m、n 及び p は上述の意味を有し、そして Xは イオウ原子を示すが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基（式中、R23 及び R24 は上述の意味を有する。）を示す。]とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離することによって、上記一般式I
で表わされる化合物を製造する方法に関する。
同様に本発明の別の対象は、一般式 II
Figure 0005214436
（式中、R6、R7、X、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくは ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、又は アルカリ金属の炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウム存在下に、一般式 XXIII
Figure 0005214436
（式中、R8 〜 R12 及び n は、上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基を示し、そして Yは 離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）
で表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 XXIV
Figure 0005214436
（式中、R6 〜 R12、p1、p2 及び n は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基を示す。）
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで、一般式 XXIVで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、好ましくは ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩の存在下に、特に好ましくは 水素化カリウム及び（又は）水素化ナトリウムの存在下に、又は アルカリ金属の炭酸塩の存在下に、好ましくは炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの存在下に、及び 少なくとも1種のアルカリ金属ヨウ化物、好ましくは ヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの存在下に、一般式 II
Figure 0005214436
（式中、R1 〜 R5 及び mは、上述の意味を有し、そして Yは 離脱基、好ましくはハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子又は臭素原子を示す。）
で表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 Ib
Figure 0005214436
[式中、R1 〜 R12、X、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有するが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基（式中、R23 及び R24 は上述の意味を有する。）を示す。]
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
ついで場合により、一般式 Ibで表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R1 〜 R12、m、n、p1 及び p2 は上述の意味を有そ、そして Xは 酸素原子を示すが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基（式中、R23 及び R24 は上述の意味を有する。）を示す。]を、反応媒体中で、トルエン、パラ-キシレン、オルト-キシレン、メタ-キシレン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式 XVI
Figure 0005214436
（式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Cl、メチル 及び Brより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1 又は 2個によって、好ましくはそれぞれ、フェノキシ基又はメトキシ基によって、特に好ましくはそれぞれのフェニル基は、パラ基がメトキシ基によって、置換されている。）
で表わされる化合物少なくとも１種と、又は 五硫化リンと反応させて、一般式 Ibで表わされる化合物少なくとも１種 [式中、R1 〜 R12、m、n 及び p は上述の意味を有し、そして Xは イオウ原子を示すが、置換基 R8 〜 R12 のうちの少なくとも１種は -NR23-S(=O)2-R24-基（式中、R23 及び R24 は上述の意味を有する。）を示す。]とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離することによって、上記一般式Iで表わされる化合物を製造する方法に関する。
上記一般式II、III、V、VII、IX、XIII、XV、XVI、XVII、XIX、XX 及び XXIIIで表わされる化合物、ならびに一般式R23-Z、R24-S(=O)2-Z 及び Z-C(=X)-Z で表わされる化合物はそれぞれ、市場で入手されるか及び（又は）当業者に周知の方法によって製造することができる。
一般式 IIで表わされる化合物（式中、Xは N-C≡Nを示す。）の合成は、下記式によっても表わされる。
Figure 0005214436
一般式XXXで表わされる化合物（式中、R は C1-10-アルキル-基、好ましくは メチル、エチル 又は tert-ブチルを示す。）を、一般式 Vで表わされる化合物（式中、R6、R7、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）と、反応媒体中で、好ましくはクロロホルム 中で、20 〜 50 ℃の温度で 又は n-プロパノール中で20 〜100 ℃の温度で反応させて、一般式IIaで表わされる化合物（式中、R6、R7、p1 及び p2 は上述の意味を有する。）とする。
上記反応を、それぞれ通常の、当業者によく知られた条件、たとえば圧力又は成分の添加順序に関する条件下で実施することができる。場合によりその都度の条件下で最適な処理方法は当業者によって簡単な予備試験によって決定される。
上記反応にしたがって得られた中間体 及び最終生成物それぞれを、望む 及び（又は）必要とするならば、当業者に周知の慣用方法にしたがって精製するか及び（又は）単離することができる。適する精製方法は、たとえば抽出法及びクロマトグラフィー法、たとえばカラムクロマトグラフィー 又は分取クロマトグラフィーである。
上記処理工程のすべてならびに中間体 又は最終生成物の精製及び（又は）単離のそれぞれも、一部又は全部を不活性ガス雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気下で実施することができる。
上記一般式Iで表わされる本発明の置換された 環状尿素誘導体並びにまたその立体異性体を、その遊離塩基、その遊離酸の形で及び対応する塩の形で、特に生理学的に許容し得る塩の形で単離することができる。
上記一般式 Iで表わされる、それぞれの本発明の置換された環状尿素誘導体ならびに対応する立体異性体の遊離塩基は、たとえば 無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸との反応によってその対応する塩、好ましくは 生理学的な許容し得る塩に変えることができる。
同様に、上記一般式 Iで表わされる、それぞれの置換された環状尿素誘導体及び対応する立体異性体の遊離塩基は、遊離酸又は糖代替物の塩、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームの塩を用いて対応する生理学的許容し得る塩に変えることができる。
対応して、上記一般式 Iで表わされる、置換された環状尿素誘導体及び対応する立体異性体の遊離酸を、適当な塩基との反応によって対応する生理学的に許容し得る塩に変えることができる。例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩又はアンモニウム塩 [NHxR4-x]+、（式中、x = 0、1、2、3 又は 4 、そしてRは線状又は分枝状 C1-4-アルキル基 を示す。）が挙げられる。
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された環状尿素誘導体及び対応する立体異性体を、その対応する酸、その対応する塩基又はこれらの化合物の塩と同様に、当業者に周知の慣用方法にしたがって、その溶媒和物の形で、好ましくはその水和物の形でも、場合により得ることができる。
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された環状尿素誘導体が、本発明の製造方法後、その立体異性体の混合物の形で、好ましくは そのラセミ化合物の形にあるか、又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマーの別の混合物の形で得られる場合、これらは当業者に周知の慣用方法で分離及び場合により単離することができる。例として、クロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC- 及び HPLC法、並びに分別結晶法が挙げられる。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のHPLCによってまたはキラルな酸、例えば(+)-酒石酸、(-)-酒石酸または(+)-10-カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
上記一般式Iで表わされる、本発明の置換された環状尿素誘導体及び対応する立体異性体ならびにそれぞれの対応する塩基、塩及び溶媒和化合物は有害でなく、したがって医薬中の医薬有効物質として適する。
したがって本発明の別の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の環状尿素誘導体及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含む医薬である。
この本発明の医薬は、バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-レギュレーション、好ましくはバニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-阻害及び（又は） バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-刺激に特に適する。
その他の好ましい実施態様において、本発明の医薬は、バニロイド-受容体 1によって少なくとも部分的に媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療に適する。
したがって、好ましくは本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、癲癇、気道疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、好ましくは腸の炎症、下痢、掻痒症、摂食障害、好ましくは過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防に、
利尿のための、抗ナトリウム利尿に、心臓血管系への影響に、覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に、やる気の増加（ Libidosteigerung）ための、運動のモジュレーションに、抗不安に、局所麻酔に及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Olvanil）、アルヴァニル（Arvanil）、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル（Nuvanil） 及び カプサヴァニル（Capsavanil）より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害に適する。
特に好ましくは、本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防に適する。
更に、特に好ましくは本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み及び（又は）尿失禁の治療及び（又は）予防に適する。
本発明の別の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の置換された環状尿素誘導体、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-レギュレーションのための, 好ましくは バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-阻害のための, 及び（又は）バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-刺激のための医薬の製造に使用することに関する。
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Iで表わされる本発明の置換された環状尿素誘導体、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、少なくとも一部がバニロイド-受容体1 によってによって媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療用医薬の製造に使用するのが好ましい。
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Iで表わされる本発明の置換された環状尿素誘導体、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、癲癇、気道疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、好ましくは腸の炎症、下痢、掻痒症、摂食障害、好ましくは過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚性の増加（Vigilanzsteigerung）のための、やる気の増加（ Libidosteigerung）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Olvanil）、アルヴァニル（Arvanil）、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル（Nuvanil） 及び カプサヴァニル（Capsavanil）(DA-5018)より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害のための医薬の製造に使用するのが特に好ましい。
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Iで表わされる本発明の置換された環状尿素誘導体、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用するのが、更に特に好ましい。
また更に好ましくは、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Iで表わされる本発明の置換された環状尿素誘導体、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み及び（又は）尿失禁の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用する。
本発明の医薬は、大人 及び幼児及び乳児を含む子供への投与に適する。
本発明の医薬は、液状、半固形又は固形医薬形として、たとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形で又は多粒子形で、たとえばペレット又は顆粒の形で存在することができ、場合により 錠剤に圧縮するか、カプセル中に充填するか、又は液体中に懸濁することができ、そしてそのままでも投与することができる。
その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の、上記一般式Ｉで表わされる本発明の置換された環状尿素誘導体と共に、本発明の医薬は通常その他の生理学的に許容し得る医薬助剤、好ましくは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれた助剤を含むことができる。
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。
本発明の医薬中に使用される置換された環状尿素誘導体は、場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に、溶解された形でのデポ剤又は硬膏剤である場合、適する経皮投与剤である。経口で又は経皮に使用可能な製剤は、それぞれの本発明の置換された環状尿素誘導体を徐放することもできる。
本発明の医薬の製造は当業者に周知の通常の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれはA.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)、特にセクション 8, 第 76 章〜第 93章 に記載されている。対応する文献記載を本願に引用して援用し、開示したものとしてみなす。
本発明の一般式Iで表わされる、本発明の置換された環状尿素誘導体それぞれの、患者に投与すべき量は変えることができ、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明の化合物少なくとも１種を患者の体重1ｋｇあたり0,005 〜 100 mg、好ましくは0,05 〜 75 mg 投与する。
薬理学的方法:
I. バニロイド-受容体 1 (VRI/TRPV1-受容体)の機能試験
スピーシーズ ラットのバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1)に関する、供試化合物の作動性又は拮抗作用を、次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによれば、受容体チャネルを貫通するCa2+-流入をCa2+-感受性染料(Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, ライデン オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, 米国)で定量する。
方法:
完全培地:50 mL HAMS F12栄養素混合物 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ) ；これは
10 容量% FCS (ウシ胎仔血清, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ, 加熱不活性化された);
2mMのL-グルタミン(Sigma、ミュンヘン、ドイツ);
1 重量％AA-溶液 (抗生物質/抗カビ剤-溶液, PAA, Pasching, オーストリア)
及び 25 ng/mlの 培地NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)を含む。
細胞培養-プレート: ポリ-D-リジンコーティングされた, クリアーベースを有する黒の96-窪み-プレート(96 ウエルブラック/クリアープレート, BD バイオサイエンス, ハイデルベルグ, ドイツ) をさらにラミニン（Laminin）(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ) でコーティングする。この際、ラミニンを濃度100 μg/mLに、PBS (Ca-Mg-不含 PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)を用いて希釈する。100 μg/mLのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、-20℃で保存する。アリコートを PBSを用いて割合 1:10で10 μg/mL ラミニンに希釈し、それぞれ 50 μＬの 溶液を細胞培養プレートの窪みにピペットで入れる。細胞培養プレートを少なくとも２時間 37℃でインキュベートし、上澄み液を吸引濾取し、ついでくぼみをそれぞれ２回 PBSで 洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを上澄みの PBS と共に保存し、これを細胞の添加直前に初めて除去する。
細胞の調製:
断頭されたラットから、脊柱を摘出し、ついでこれを直ちに 冷たい浴, すなわち氷浴中にある、1 容量% (容量パーセント)の AA-溶液 (抗生物質/抗真菌-溶液, PAA, Pasching, オーストリア) が添加されたHBSS緩衝液 (Hank’s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)中に置く。脊柱を縦方向に切断し、筋膜と共に 脊柱管から外す。ついで 後根神経節 (DRGs; dorsal root ganglia) を摘出し、容量%のAA-溶液が添加された冷たいHBSS-緩衝液中でに再度保存する。残存血液及び 脊髄神経が完全に除かれたDRGs をそれぞれ 500 μＬの冷たい コラゲナーゼタイプ 2 (PAA, Pasching, オーストリア)中に移し、35 分37℃でインキュベートする。2.5 容量% トリプシン (PAA, Pasching, オーストリア)の添加後、更に10 分37℃ でインキュベートする。インキュベーションの終了後、酵素溶液を慎重にピペットを用いて取り出し、残存するDRGs にそれぞれ 500 μＬの 完全-培地を加える。
DRGsをそれぞれ数回懸濁し、スリンジを用いてカニューレNo. 1, No. 12 及び No. 16 に通し、ついで50 mLのファルコン管中に移し、これを完全培地で15 mLに満たす。それぞれのファルコン管の内容量を、それぞれ70 μmのファルコン-フィルターエレメントによって 濾過し 、10 分1200回転数及び室温で遠心分離する。得られるペレットをそれぞれ 250μＬの完全培地中に取り、細胞数を調べる。
懸濁液中の細胞数を、mLあたり3× 105 に調整し、この懸濁液のそれぞれ150μＬを上述のようにコーティングされた細胞培養プレートの溝に入れる。インキュベーター中でプレートを37℃、5 容量% CO2 及び 95 % 相対湿度で ２ 〜 ３日間放置する。
ついでこの細胞を、HBSS-緩衝液 (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe、ドイツ) 中の2μM のFluo-4 及び 0,01 容量% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV、ライデン、オランダ)で、30分間 37℃で満たし、3回 HBSS-緩衝液で 洗浄し、15 分間 室温でさらにインキュベーションした後、FLIPR-アッセイでの Ca2+-測定のために使用する。この試験で、Ca2+-依存の蛍光を、物質の添加前及びその後で測定する(lex = 488 nm, lem = 540 nm)。定量化は、時間の経過による最高蛍光強度 (FC, Fluorescence Counts)の測定によって行われる。
FLIPR-アッセイ:
FLIPR-プリトコルは、2種の物質の添加からなる。まず、供試化合物(10 μM)を細胞にピペットで加え、Ca2+-流入をコントロール (カプサイシン 10μM)と比較する。これは、10μMの カプサイシン (CP)の添加後のCa2+-シグナルに対する% 活性の測定値をもたらす。5 分のインキュベーションの後、100 nM カプサイシンを投与し、同様に Ca2+ の流入を測定する。
脱感作性アゴニスト及びアンタゴニストは、Ca2+-流入の抑制を導く。抑制率%を、10 μM カプサイシンを用いて最大で得られる抑制と対比して算出する。
３回測定 (n=3)を行い、少なくとも 3つの独立した実験を繰り返す (N=4)。
一般式 Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によるパーセント変化(prozentualen Verdrangung)から出発して、カプサイシン の50-パーセント変化を引き起こすIC50阻害濃度を算出した。
II. マウスによるホルマリン-テスト
本発明の置換された環状尿素誘導体の抗侵害受容の測定試験を、雄性マウス (NMRI, 体重20 〜 30 g , Iffa, Credo, ベルギー)でのホルマリン-テスト で実施する。
ホルマリン-テストにおいて、D. Dubuisson 等, Pain 1977, 4, 161-174にしたがって 、第一 (初期)段階 (ホルマリン注射後0 〜 15 分) 及び 第二 (後期)段階 (ホルマリン注射後15 〜 60 分) を検査する。初期は、ホルマリン注射に対する直接反応として、急性痛のモデルであり、一方、後期は持続性(慢性)痛のモデルとしてみなされる (T. J. Coderre 等, Pain 1993, 52, 259-285)。対応する文献の記載はここに引用して援用し、一部を開示したとみなす。
本発明の置換された環状尿素誘導体を、慢性/炎症痛への物質の作用についての情報を得るために、ホルマリン-テストの第二段階で調べる。
本発明の化合物の投与の種類に依存して、ホルマリン注射前に、本発明の置換された環状尿素誘導体の投与時間ポイントを選ぶ。供試化合物10 mg/kg（体重あたり）の 静脈内投与を、ホルマリン注射5 分前に行う。これは、自由に動き回る実験動物に侵害受容反応が誘発される（それは問題となる肢を、著しく舐める及び咬むことで明らである。）ように 、右後肢の背面部位に１回のホルマリン皮下注射(20 μL, 1 %-水溶液)することによって行われる。
ついで、ホルマリン-テストの第二(後期) 段階 (ホルマリン注射後21 〜 24 分) において３分の検査間隔で、侵害受容挙動を動物の観察によって連続的に記録する。苦痛挙動の定量化は、動物が、検査時間中、問題となる肢を舐める及び咬むことを示す秒数の合計によって行われる。
比較は、それぞれ、本発明の化合物の代わりに賦形剤 (0.9%-塩化ナトリウム水溶液)をホルマリン投与の前に投与したコントロール動物を用いて行う。
侵害受容挙動の定量化に基き、ホルマリン-テストでの物質の作用を対応するコントロールに対するパーセント変化として測定する。
ホルマリン-テストで抗侵害受容作用する物質の注射後、動物の記載の挙動パターン、すなわち舐める及び咬むは減少するか又は停止する。
以下に、本発明を 例によって説明する。これらの説明は単に例示するだけであって、本発明の一般概念を限定するものではない。
例:
製造された化合物の収率は最適化されていない。
全ての温度は未修正である。
略号:
abs. 吸収
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
MeOH メタノール
THF テトラヒドロフラン
h 時間
NMR 核磁気共鳴スペクトル
RT 室温
使用される化学物質 及び 溶剤は、通常の製造業者(Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.)から市場で入手されるか又は 当業者に周知の方法を用いて合成される。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート、シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
クロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
分析は、マススペクトル及びNMRを用いて行った。
一般的合成反応式 1:
Figure 0005214436
工程 1で、一般式 A-IIで表わされる化合物と一般式 A-IIIで表わされる化合物との反応を、アルゴン雰囲気下、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえば ジエチルエーテル、THF、DCM、DMF、アセトニトリル、ピリジン、DMSO 及びトルエン中で、金属水素化物塩の添加下に、たとえば 水素化ナトリウム又は水素化カリウム
一般式 A-IVで表わされるモノアルキル化生成物が対応するジアルキル化生成物との混合物として得られる場合、モノアルキル化生成物が、この混合物をH2O 及び EtOHからなる溶剤混合物から再結晶することによって得られる。
工程 2で、一般式 A-IVで表わされる化合物と一般式 A-IXで表わされる化合物との反応を、アルゴン雰囲気下、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえばジエチルエーテル、THF、DCM、DMF、アセトニトリル、ピリジン、DMSO 及び トルエン中で、金属水素化物塩の添加下に、たとえば 水素化ナトリウム又は水素化カリウムの添加下に、20 〜 30℃の温度で、ついで80 〜 120℃の温度で実施し、一般式 A-XIで表わされる化合物とする。
工程 3で、一般式 A-XI で表わされる化合物の反応を、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえばMeOH、EtOH、イソプロパノール 及び 水中で、ヒドラジンヒドラート、フェニルヒドラジン又はジメチルアミンの添加下、20 〜 30 ℃の温度で実施し、一般式 A-XIIで表わされる化合物とする。あるいは、一般式A-XIで表わされる化合物を、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえばMeOH、EtOH 及び イソプロパノール中で、水素化ホウ素ナトリウムの添加下、20 〜 30 ℃の温度で反応させて、一般式A-XIIで表わされる化合物とする。
工程4で、一般式 A-XIIで表わされる化合物と一般式 R24-S(=O)2-Zで表わされる化合物との反応を、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえばアセトン、ジエチルエーテル中で、場合により塩基の添加下に、たとえばピリジン、トリエチルアミン 及びジイソプロピルエチルアミンの添加下に、20 〜 30 ℃の温度で実施して、一般式 A-Ia で表わされる化合物とする。
工程 5で、一般式 A-Iaで表わされる化合物の反応を、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえばトルエン、パラ-キシレン、オルト-キシレン、メタ-キシレン、アセトニトリル、DCM 及び DMF中で、ジチアホスホエタン、たとえば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスホエタン-2,4-ジスルフィド (ローソン試薬)の添加下、又は五硫化リンの添加下に、50 〜 150 ℃の温度で実施して、一般式 A-Ib で表わされる化合物とする。
一般的合成反応式 2:
Figure 0005214436
一般式 A-IVで表わされる化合物 を、一般的合成反応式1、工程 1に記載したように得る。
工程 1で、一般式A-IVで表わされる化合物と一般式 A-XIIIで表わされる化合物との反応を、アルゴン雰囲気下、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえばジエチルエーテル、THF、DCM、DMF、アセトニトリル、ピリジン、DMSO 及びトルエン中で、金属水素化物塩の添加下に、たとえば 水素化ナトリウム又は水素化カリウムの添加下に、20 〜 30℃の温度で、ついで 80 〜 120℃の温度で実施して、一般式 A-XIVで表わされる化合物とする。
工程 2で、一般式 A-XIV で表わされる化合物の反応を、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえばMeOH、EtOH、イソプロパノール、アセトン、ジエチルエーテル、THF、DCM、DMF、アセトニトリル、ピリジン、DMSO 及び トルエン中で、水素雰囲気中で、たとえば 圧力2バールを有する水素雰囲気中で、20 〜 30 ℃の温度で実施して 一般式 A-XIIで表わされる化合物とする。
一般式 A-XII で表わされる化合物を、一般的合成反応式1、工程 4 及び 5に記載したようにさらに、一般式 A-Ia 又はA-Ibで表わされる化合物に変える。
一般的合成反応式 3:
Figure 0005214436
工程 1で、一般式 A-IIで表わされる化合物と一般式 A-XVII で表わされる化合物との反応を、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえばジエチルエーテル、THF、DCM、DMF、アセトニトリル、ピリジン、DMSO 及び トルエン中で、アルカリ金属炭酸塩の添加下、たとえば炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの添加下に、及び アルカリ金属ヨウ化物、たとえばヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの添加下に、70 〜 120℃の温度で 実施して、一般式 A-XVIII で表わされる化合物とする。
一般式 A-XVIIIで表わされるモノアルキル化生成物が、対応するジアルキル化生成物との混合物として得られる場合、このモノアルキル化生成物が、展開剤として、シクロヘキサン 及び EtOAc の混合物を用いてSiO2上でカラムクロマトグラフィー分離することによってより僅かな極性化合物として得られる。
工程 2で、一般式A-XVIII で表わされる化合物と一般式 A-IIIで表わされる化合物との反応を、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえばジエチルエーテル、THF、DCM、DMF、アセトニトリル、ピリジン、DMSO 及び トルエン中で、アルカリ金属炭酸塩の添加下、たとえば炭酸カリウム及び（又は）炭酸ナトリウムの添加下に、及び アルカリ金属ヨウ化物、たとえばヨウ化カリウム及び（又は）ヨウ化ナトリウムの添加下に、70 〜120℃の温度で一般式A-XXII で表わされる化合物とする。
工程 3で、一般式A-XXIIで表わされる化合物の反応を、有機溶剤又は溶剤混合物中で、たとえば MeOH、EtOH、イソプロパノール、アセトン、ジエチルエーテル、THF、DCM、DMF、アセトニトリル、ピリジン、DMSO 及び トルエン中で、水素雰囲気、たとえば水素雰囲気 圧力2バールを有する水素雰囲気中で、20 〜 30℃の温度で実施して、一般式 A-XII で表わされる化合物とする。
一般式 A-XII で表わされる化合物を、一般的合成反応式1、工程 4 及び 5に記載したように反応させて、更に一般式 A-Ia 又は A-Ibで表わされる化合物とする。
I. 一般式 II で表わされる化合物（式中、X = N-C≡N）の合成
a. 2-シアノイミノ-イミダゾリジンの合成
Figure 0005214436
エチレンジアミン(200 mL) を、クロロホルム(150 mL)に添加し、ついで攪拌下にクロロホルム中にN-シアノイミノ-ジチオ炭酸ジメチルエステル (50 g、0.34 mol)を有する溶液を、45 ℃以下の温度を維持するように添加する。ついで反応混合物を、30 分 RTで攪拌し、揮発性物質を減圧で除去して、残留物をEtOHから再結晶させる。28.1 g (256 mmol、理論値の75%)の所望の化合物 2-シアノイミノ-イミダゾリジンが得られる。
b. 2-シアノイミノ-ヘキサヒドロピリミジンの合成
Figure 0005214436
1,3-ジアミノ-プロパン (250 mL) をn-プロパノール (150 mL)に添加し、ついで攪拌下にクロロホルム中にN-シアノイミノ-ジチオ炭酸ジメチルエステル (50 g、0.34 mol)を有する溶液を、45 ℃以下の温度を維持するように添加する。ついで反応混合物を2.5 h 還流加熱し、揮発性物質を減圧で除去して、残留物をEtOHから再結晶させる。11.0 g (88.5 mmol、理論値の26%)の所望の化合物 2-シアノイミノ-ヘキサヒドロピリミジンが得られる。
II. 典型的化合物1 及び 4の合成:
N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-イミダゾリジン-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド(1) 及び N-{4-[3-(4-tert-ブチルベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イルメチル]フェニル}-メタンスルホンアミド(4)
a. 2-p-トリルイソインドール-1,3-ジオン (A)の合成
Figure 0005214436
無水フタル酸 (7.4 g、50.0 mmol) 及び p-トルイジン (53.5 g、50.0 mmol) の混合物に、トルエン (200 mL) 及び トリエチルアミン (1 mL、7.2 mmol)を添加し、3 h 水分離器中で 沸騰加熱する。得られる溶液を、シリカゲル (0,5 - 1 cm 層の厚さ) を有するフリットを介して熱時濾過する。残留物を 熱いトルエンで洗浄する (2 x 50 mL)。得られる溶液を約100 mLに濃縮させ、結晶化させる。沈殿した固体 (7.8 g、理論値の66 %)は 所望の生成物2-p-トリルイソインドール-1,3-ジオン (A)であり、そして文献 [Kaupp、G. 等、Tetrahedron 2000、56、6899-6912]に記載された融点に相当する融点(201-203℃)を有する。
b. 2-(4-ブロムメチルフェニル)イソインドール-1,3-ジオン (B)の合成
Figure 0005214436
2-p-トリルイソインドール-1,3-ジオン (A) (4.0 g、17 mmol) 及び N-ブロムスクシンイミド (3.0 g、17 mmol)の混合物に、四塩化炭素 (70 mL) 及び ベンゾイルパーオキシド (8 mL) を添加し、2 h ハロゲン照射下に沸騰加熱する。得られる反応溶液を濃縮させる。残留物をクロロホルム (300 mL)と共に15 分加熱しながら攪拌し、ついでこの混合物を、生じる固体の分離のために熱時濾過する。濾液を減圧で濃縮させ、ついで残留物をカラムクロマトグラフィー (溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc 4:1 (2000 mL)を用いてSiO2 (150 g)) によって精製する。ブロミド 2-(4-ブロムメチルフェニル)イソインドール-1,3-ジオン (B) (4.1 g、77 %)を、融点191-199 ℃を有する白色固体として単離する。
c. 1-(4-tert-ブチルベンジル)イミダゾリジン-2-オン(C)の合成
Figure 0005214436
無水DMF (40 mL)中にイミダゾリジン-2-オン (2.58 g、30 mmol)を有する溶液に、アルゴン下で10分以内に少しづつ分けて、水素化ナトリウム (約 60-%懸濁液（油中）、1.2 g、約 30 mmol)を、添加する。反応混合物を、90分RTで攪拌し、ついで無水DMF (3 mL)中に4-tert-ブチルベンジルブロミド (3.7 mL、20.1 mmol)を有する溶液を添加する。反応混合物を、3 h RTで攪拌し、その後H2O (100 mL) 及び H2O (10 mL)中の2N 塩酸溶液の混合物に添加する。生じる混合物を30分攪拌し、生じる結晶をフリットを用いて分離し、ついで H2O (3 x 30 mL)で洗浄する。単離された固体を、H2O (100 mL) 及び EtOH (120 mL)の混合物中で再結晶させる。このときに生じる物質 (1.4 g、融点: 122-127℃)は化合物 Dである。
残存する母液を、減圧でに濃縮させる。そのときに生じる 結晶(1.87 g、理論値の40 %、融点: 161-165 ℃) が、所望の化合物1-(4-tert-ブチルベンジル)イミダゾリジン-2-オン (C)であることを証明する。
d. 2-{4-[3-(4-tert-ブチルベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イルメチル]フェニル}イソインドール-1,3-ジオン (E)の合成
Figure 0005214436
無水DMF (15 mL) 中に 1-(4-tert-ブチルベンジル)イミダゾリジン-2-オン (C) (730 mg、3.15 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に10分以内に 少しづつ分けて 水素化ナトリウム (約 60-%懸濁液（水中）、140 mg、約 3.5 mmol)を添加する。反応混合物を60 分RTで攪拌し 、ついで 60分以内に無水DMF (20 mL) 中に 2-(4-ブロムメチルフェニル)イソインドール-1,3-ジオン (B) (1 g、3.16 mmol) を有する溶液を添加する。反応混合物を3 h RTで攪拌し、ついで 1 h100℃に加温し、冷却し、氷水 (300 mL) 及びH2O (20 mL)中の 2N 塩酸溶液の混合物に添加する。生じる混合物を30 分攪拌し、ついでDCM (4 x 20 mL)で抽出する。一緒にされた有機相を Na2SO4 を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。残留物のカラムクロマトグラフィー精製 (SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 1:1) 後 、所望の生成物2-{4-[3-(4-tert-ブチルベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イルメチル]フェニル}イソインドール-1,3-ジオン (E)が、ガラス質の固体(680 mg、理論値の46 %)として得られる。
e. 1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)イミダゾリジン-2-オン (F)の合成
Figure 0005214436
MeOH (30 mL) 中に2-{4-[3-(4-tert-ブチルベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イルメチル]フェニル}-イソインドール-1,3-ジオン (E) (654 mg、1.4 mmol)を有する溶液に、攪拌下、RTで ヒドラジンヒドラートをMeOH (10 mL、8 mmol)中の0.8 M溶液として添加する。反応混合物を90分RTで攪拌し、ついでH2O (50 mL)を添加する。溶剤を減圧で除去し、残留物をEtOAc (3 x 20 mL)で 抽出する。一緒にされた有機相を、Na2SO4 を介して乾燥させ、ついで再度溶剤を減圧で除去する。430 g (理論値の91 %) の所望の生成物 1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)イミダゾリジン-2-オン (F)が得られる。
f. N-{4-[3-(4-tert-ブチルベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド (4)の合成
Figure 0005214436
無水THF中に 1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)イミダゾリジン-2-オン (F) (410 mg、1.22 mmol) 及び トリエチルアミン (0.2 mL、1.44 mmol)を有する溶液、20分以内に0.8 mLの 無水THF 中にメタンスルホニルクロライド (0.12 mL、1.56 mmol) を有する溶液を添加する。反応混合物を15 h RTで攪拌し、飽和NaHCO3溶液(10 mL)を添加し、30 分攪拌する。この混合物にH2O (30 mL)を添加し、EtOAc (3 x 20 mL)で抽出する。一緒にされた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。残留物のカラムクロマトグラフィー精製 (SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 2 :1) 後、所望の生成物N-{4-[3-(4-tert-ブチルベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド (4) (70 mg、理論値の14 %、融点: 166-168℃) 及び N-{4-[3-(4-tert-ブチルベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イルメチル]フェニル}-N,N-ビス-(メタンスルホニル)イミド (G) (160 mg、融点: 184-187 ℃)が得られる。
g. N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-イミダゾリジン-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド(1)の合成
Figure 0005214436
無水トルエン(30 mL)中に N-{4-[3-(4-tert-ブチルベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド (4) (1008 mg、2.63 mmol)を有する溶液に、ローソン試薬 (2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスホエタン-2,4-ジスルフィド) (640 mg、1.58 mmol)を添加する。反応混合物を5 h 沸騰加熱する。ついで反応混合物を一晩攪拌する。反応混合物に水 (40 mL)を添加し、クロロホルム (3 x 30 mL)で抽出する。一緒にされた有機相をH2O (2 x 20 mL)で洗浄し、Na2SO4 を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー (SiO2 (150 g); 1000 mL シクロヘキサン/EtOAc 4:1) を用いて残留物の精製後、所望の生成物N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-イミダゾリジン-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (1) (545 mg、理論値の52 %)が得られる。
III. 例化合物 3 及び 5の合成:
N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (3) 及び N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (5)
a. 1-(4-ニトロベンジル)テトラヒドロピリミジン-2-オン (H)の合成
Figure 0005214436
無水DMF (50 mL)中に 3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリジミノン (4 g、0.04 mol)を有する溶液に、RTで 炭酸カリウム (5.5 g、約 0.04 mol)、ヨウ化カリウム (3.3 g、0.02 mol) 及び 4-ニトロベンジルブロミド (8.6 g、0.04 mol)を添加する。反応混合物を2 h100 ℃で攪拌する。反応混合物の冷却後、これを氷水(500 mL)に添加する。沈殿した固体を吸引濾取し、少量のアセトン (4 x 10 mL) で洗浄する。所望の生成物1-(4-ニトロベンジル)テトラヒドロピリミジン-2-オン (H) が、融点150-162 ℃の黄色固体(3.5 g、理論値の40 %)として得られる。
b. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-ニトロベンジル)テトラヒドロピリミジン-2-オン (K)の合成
Figure 0005214436
無水DMF (30 mL) 中に 1-(4-ニトロベンジル)テトラヒドロピリミジン-2-オン (H) (1.94 g、8.15 mmol)を有する溶液に、RTで 炭酸カリウム (1.12 g、約 8.15 mmol)、ヨウ化カリウム (0.7 g、4 mmol) 及び 4-tert-ブチルベンジルブロミド (1.85 g、8.15 mmol)を添加する。反応混合物を3 h 100℃で攪拌する。反応混合物の冷却後、これを氷水(350 mL)に注ぐ。混合物を、ジクロロメタン (3 x 40 mL)で抽出する。有機相を H2O (2 x 30 mL)で洗浄し、Na2SO4 を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。残留物のカラムクロマトグラフィー精製 (SiO2 (150 g)、溶離液としてシクロヘキサン/EtOAc 1:1 (2000 mL)) 後、所望の化合物 1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-ニトロベンジル)テトラヒドロピリミジン-2-オン (K) (786 mg、理論値の25 %) が黄色油状物として得られる。
c. 1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)テトラヒドロピリミジン-2-オン (L)の合成
Figure 0005214436
無水MeOH (50 mL)中に1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-ニトロベンジル)テトラヒドロピリミジン-2-オン (K) (500 mg、1.31 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム(5 %、600 mg)を添加する。反応混合物を20 分 RTで2 バールの水素圧下に置かれる。触媒を、セライトを介する濾過によって 分離し、濾液を減圧でに濃縮させりる。所望の生成物1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)テトラヒドロピリミジン-2-オン (L)が無色油状物 (364 mg、理論値の79 % )として得られる。
d. N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (5)の合成
Figure 0005214436
無水THF (50 mL)中に1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)テトラヒドロピリミジン-2-オン (L) (438 mg、1.24 mmol) 及び トリエチルアミン (0.22 mL、1.6 mmol) を有する溶液に、15 分以内に、5 mLの無水THF中に メタンスルホニルクロライド (0.11 mL、1.48 mmol)を有する溶液を添加する。反応混合物を、48 h RTで攪拌し、飽和NaHCO3-溶液 (20 mL) を添加し、30 分攪拌する。反応混合物 にH2O (30 mL)を添加し、EtOAc (3 x 30 mL)で抽出する。一緒にされた有機相を 飽和NaCl-溶液 (30 mL)で洗浄し、Na2SO4 を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。残留物を、カラムクロマトグラフィー (SiO2 (50 g)、溶離液として シクロヘキサン/EtOAc 1:1 (500 mL))を用いて精製する。所望の生成物N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル]-フェニル-メタンスルホンアミド (5)を、融点132-135℃を有する白色固体(398 mg、理論値の75 %)としてが得られる。
化合物 N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (3) を、IIのg に記載された反応と同様に、N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イルメチル]-フェニル-メタンスルホンアミド (5)から得る。
IV. 例化合物 2 及び 6の合成:
N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-
イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド(2) 及び N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド(6)
a. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (N)の合成
Figure 0005214436
無水DMF (25 mL)中にベンズイミダゾリノン (1.5 g、11.2 mmol)を有する溶液に、アルゴン下で、4-tert-ブチル-ベンジルブロミド (1.8 mL、9.8 mmol)、炭酸カリウム (2.76 g、20 mmol) 及び 触媒量のヨウ化カリウムを添加する。反応混合物を2 h 75℃に加熱する。冷却後、反応混合物をH2O (200 mL) 及びH2O (10 mL)中の 2N 塩酸溶液からなる溶液に注ぐ。生じる混合物をEtOAc (5 x 40 mL)で抽出し、一緒にされた有機相を飽和NaCl-溶液 (2 x 30 mL)で洗浄し、Na2SO4 を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。残留物をクロロホルム(50 mL)中に取り、生じる固体濾過する。濾液を減圧でに濃縮させる。残留物をカラムクロマトグラフィー (SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 2:1) を用いて精製し、1,3-ビス-(4-tert-ブチルベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (O) (0.9 g、融点: 164-168 ℃) 及び 所望の生成物1-(4-tert-ブチルベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (N) (615 mg、理論値の22 %、融点: 179-180 ℃) がより強い極性物質として得られる。
b. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-ニトロベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (P)の合成
Figure 0005214436
無水DMF (30 mL)中に化合物 N (1.12 g、4.0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下で、4-ニトロ-ベンジルブロミド (864 mg、4.0 mmol)、炭酸カリウム (1.14 g、8.30 mmol) 及び 触媒量の ヨウ化カリウム を添加する。反応混合物を4 h 75 ℃に加熱する。冷却後、反応混合物を氷 (300 g) 及び H2O (20 mL)中の2N 塩酸溶液からなる混合物に注ぎ、反応混合物 を１時間攪拌する。生じる固体をフリットを介して分離し、減圧で塩化カルシウム を介して乾燥させる。所望の生成物1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-ニトロベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (P)が、合成目的に十分に純粋な形で、1.48 g (理論値の89 %)の収量で得られる。
c. 1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (Q)の合成
Figure 0005214436
無水MeOH (60 mL)中に1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-ニトロベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (P) (1.13 g、2.73 mmol)を有する溶液に、炭上の担持されたパラジウム (5 %、650 mg)を添加する。反応混合物を 20 分 RTで 3バールの水素圧下に置く。触媒をフルターを介して濾過することによって分離し、濾液を減圧でに濃縮させる。残留物をEtOAc (10 mL)中に取り、シリカゲル (層の厚さ 1 cm) を有するフリットを介して熱時濾過する。フリットを、酢酸エチル (4 x 20 mL)で洗浄する。所望の生成物1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (Q)を960 mgの収量 (理論値の91 %)で得られる。対応する塩酸塩が、DCM (50 mL)中で1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (Q) とクロロトリメチルシラン (1 mL、7.9 mmol) との反応によって得られる。反応混合物を 17 h 水分の排除下に 攪拌し、生じる固体を、フリットを用いて分離し、ついで 乾燥させる。塩酸塩が 固体 (750 mg、理論値の68 %、融点: 198-219 ℃)として得られる。
d. N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (6)の合成
Figure 0005214436
無水THF (20 mL) 中に 1-(4-アミノベンジル)-3-(4-tert-ブチルベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (Q)の塩酸塩 (717 mg、1.7 mmol)を有する懸濁液に、ピリジン (0.3 mL、3.72 mmol)を添加する。反応混合物を 10 分 RTで攪拌し、メタンスルホニルクロライド (0.13 mL、1.7 mmol、無水THF (1 mL)中に溶解された) を5 分以内に添加し、反応混合物を更に17 h RTで攪拌する。反応混合物にt H2O (10 mL) を添加し、10 分後、もう一度 H2O (100 mL)を添加する。１時間後沈殿した固体をフリットを介して分離し、ついで 減圧で乾燥させる。所望の生成物N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (6) が収量680 mg (理論値の86 %、融点: 228-230 ℃)で得られる。
e. N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (2)の合成
Figure 0005214436
パラ-キシレン (20 mL)中に N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (6) (235 mg、0.51 mmol)を有する懸濁液に、アルゴン下で、五硫化リン (300 mg、0.67 mmol)を添加する。反応混合物を5 h 沸騰加熱する。冷却後、反応混合物に水 (1 mL)を、ついで水 (10 mL)中の2N NaOH-溶液を添加し、30 分 RTで攪拌する。反応混合物 にNaCl-水溶液を添加し、生じる混合物を酢酸エチル (4 x 20 mL)で抽出する。一緒にされた有機相をNa2SO4 を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー (SiO2; シクロヘキサン/EtOAc 7:3)によって残留物の精製後、所望の生成物N-{4-[3-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (2) (99 mg、理論値の40 %、融点: 176-178 ℃)が得られる。
V. 例化合物 7 及び 8の合成:
N-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (7) 及び N-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (8)
a. 1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (R)の合成
Figure 0005214436
無水DMF (20 mL)中に ベンズイミダゾリノン (4.02 g、30 mmol)を有する溶液に、アルゴン下で、4-トリフルオロメトキシ-ベンジルブロミド (5 g、19.6 mmol)、炭酸カリウム (7.0 g、50.7 mmol) 及び 触媒量の ヨウ化カリウム を添加する。反応混合物を 2 h 100 ℃に加熱する。冷却後、反応混合物を氷(200 g) 及び H2O (100 mL)中の2N 塩酸溶液からなる混合物に注ぐ。生じる沈殿をフリットを用いて分離し、ついで 乾燥させる。残留物をEtOAc (150 mL)中に取り、不溶性成分を分離する。溶剤を減圧で除去し、残留物を少量のEtOAc (20 mL)から再結晶し、この際 ジベンジル化された生成物 (S)が沈殿する。母液を再度減圧でに濃縮させる。残留物をエタノール から再結晶し、析出した固体 (S) を濾過によって分離する。濾液をカラムクロマトグラフィー (SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 1:4) を用いて精製して、1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン(R)(1.60 mg、理論値の26 %、融点: 145-148 ℃)が得られる。
b. 1-(4-ニトロベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン (T)の合成
Figure 0005214436
無水DMF (20 mL) 中に化合物 R (770 mg、2.5 mmol)を有する溶液に、アルゴン下で、4-ニトロ-ベンジルブロミド (540 mg、2.5 mmol)、炭酸カリウム (828 mg、6 mmol) 及び 触媒量の ヨウ化カリウムを添加する。反応混合物を5 h 80 〜 85 ℃ に加熱する。冷却後、反応混合物を氷 (200 g) 及び H2O (10 mL)中の2N 塩酸溶液からなる混合物に注ぎ、反応混合物を １時間攪拌する。生じる固体をフリットを介して 分離し、エタノール (20 mL) から再結晶する。所望の生成物1-(4-ニトロベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン (T) が収量830 g (理論値の74 %)で得られる。
c. 1-(4-アミノベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (U)の合成
Figure 0005214436
無水MeOH (200 mL)中に1-(4-ニトロベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン (T) (1.00 g、2.26 mmol)を有する溶液に、炭上の担持されたパラジウム (5 %、830 mg)を添加する。反応混合物を 30 分 RTで 3バールの水素圧下に置く。触媒をフルターを介して濾過することによって分離し、濾液を減圧でに濃縮させる。残留物をDCM (20 mL)中に取り、シリカゲル (層の厚さ 1 cm) を有するフリットを介して熱時濾過する。フリットをDCM (3 x 20 mL)で洗浄する。生じる溶液に、クロロトリメチルシラン (1 mL、7.9 mmol)を添加する。反応混合物を17 h 水分の排除下に 攪拌し、沈殿した固体 フリットを用いて分離し、ついで 乾燥させる。1-(4-アミノベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (U)の塩酸塩が固体 (791 mg、理論値の76 %、融点: 222-232 ℃)として得られる。
d. N-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (7)の合成
Figure 0005214436
無水THF (40 mL)中に 1-(4-アミノベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (U) (806 mg、1.79 mmol)の塩酸塩を有する懸濁液に、ピリジン (0.4 mL、5.0 mmol)を添加する。反応混合物を 30 分 RTで攪拌し、メタンスルホニルクロライド (0.16 mL、2.1 mmol、無水THF (1 mL)中に溶解させた) を20分以内に 添加し、反応混合物を 再度 18 h RTで攪拌する。ついで反応混合物にH2O (150 mL) 及び 2N 塩酸水溶液 (5 mL)を添加する。２時間後、沈殿した固体をフリットを介して 分離し、ついで 減圧で を介して乾燥させ、エタノール (20 mL) から再結晶する。所望の生成物N-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (7) が収量 505 mg (理論値の57 %、融点: 182-187 ℃)で得られる。
e. N-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (8)の合成
Figure 0005214436
パラ-キシレン (20 mL) 中にN-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (7) (300 mg、0.61 mmol)を有する懸濁液に、アルゴン下で五硫化リン (444 mg、1.0 mmol)を添加する。反応混合物を10 h 沸騰加熱する。冷却後、この反応混合物に、水 (1 mL)を、ついで 水 (10 mL)中の 2N NaOH-溶液 を添加し、30 分 RTで攪拌する。反応混合物を酢酸エチル (4 x 20 mL)で抽出する。一緒にされた有機相を Na2SO4 を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー (SiO2; シクロヘキサン/EtOAc 2:1) を用いて残留物の精製後、所望の生成物N-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (8) (162 mg、理論値の 52 %、融点: 167-170 ℃)が得られる。メタノールから再結晶した後、融点 175-179 ℃ を有する結晶が得られる。
VI. 例化合物 9の合成:
N-{4-[3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド
a. 1,3-ビス-(4-ニトロベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (v)の合成
Figure 0005214436
無水DMF (25 mL) 中にベンズイミダゾリノン (1.5 g、11.2 mmol)を有する溶液に、アルゴン下で 4-ニトロ-ベンジルブロミド (2.16 g、10 mmol)、炭酸カリウム (2,76 g、20 mmol) 及び触媒量のヨウ化カリウムを添加する。反応混合物を 2 h 100 ℃ に加熱する。冷却後、反応混合物をH2O (200 mL) 及びH2O (10 mL)中の2N 塩酸溶液からなる溶液に注ぐ。生じる混合物をEtOAc (5 x 40 mL)で抽出し、一緒にされた有機相を飽和NaCl-溶液 (2 x 30 mL)で洗浄し、Na2SO4 を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。残留物を熱いトルエン (100 mL)中に取り、生じる固体を濾過する。濾液を減圧でに濃縮させる。残留物をカラムクロマトグラフィー (SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 1:1) を用いて精製し、1,3-ビス-(4-ニトロベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (W) (1.65 g、融点: 200-201 ℃) 及び 1-(4-ニトロベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (V) (600 mg、理論値の22 %)が得られる。
b. 1,3-ビス-4-(4-アミノベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (X)の合成
Figure 0005214436
無水THF (50 mL)中にビス-1,3-(4-ニトロベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-2-オン (W) (1.00 g、2.4 mmol)を有する溶液に、炭上の担持されたパラジウム (5 %、1.2 g)を添加する。反応混合物を 30 分 RTで 2バールの水素圧下に置く。触媒をセライトを介する濾過によって 分離し、濾液を減圧でに濃縮させる。所望の生成物1,3-ビス-4-(4-アミノベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (X)が 無色油状物として 収量840 mg (理論値の99 %)で得られる。
対応塩酸塩の製造に、DCM (10 mL)中の化合物 (X) (200 mg、0.58 mmol)にクロロトリメチルシラン (184 μL、1.5 mmol)を添加する。反応混合物を17 h 水分の排除下に 攪拌し、沈殿した固体 フリットを用いて分離し、ついで 乾燥させる。1,3-ビス-4-(4-アミノベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (X) の二塩酸塩が固体 (188 mg、理論値の77 %、融点: 212-218 ℃)として得られる。
c. N-{4-[3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (9)の合成
Figure 0005214436
無水THF (50 mL)中に1,3-ビス-4-(4-アミノベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン (X) (600 mg、1.75 mmol) の二塩酸塩を有する懸濁液に、トリエチルアミン (0.63 mL、4.55 mmol)を添加する。反応混合物を 30 分 RTで攪拌し、メタンスルホニルクロライド (0.32 mL、4.2 mmol、無水THF (10 mL)に溶解された)を15 分以内に添加し、反応混合物を再度 48 h RTで攪拌する。ついで 反応混合物にH2O (150 mL) 及び 飽和炭酸水素ナトリウム-溶液 (30 mL)を添加し、30 分 RTで攪拌し、ついでEtOAc (3 x 20 mL)で抽出する。一緒にされた有機相を飽和NaCl-溶液 (30 mL)で洗浄し、Na2SO4 を介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー (SiO2 (70 g)、700 mL シクロヘキサン/EtOAc 1:4) を用いて 残留物の精製後、所望の生成物 N-{4-[3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (9)が 収量110 mg (理論値の12 %、融点: 204-214 ℃)で得られる。
VII. 例化合物 10の合成:
N-{4-[2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
a. 1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オン Y の合成
Figure 0005214436
無水DMF (40 ml)中に2-ヒドロキシベンズイミダゾール (4 g、29 mmol)を有する溶液に、アルゴン下で(4 g、16,7 mmol)、炭酸カリウム (7 g、50,7 mmol) 及び 微量のヨウ化カリウムを添加する。反応混合物を 5 h 攪拌下に100 ℃ (浴温度) に加熱する。冷却後、反応混合物を、氷 (200 g) 及び 2N HCl (50 ml)からなる混合物に添加する。生じる水性懸濁液を30分攪拌し、生じる固体をフリットを用いて分離し、を介して乾燥させて、エタノール (100 ml) から再結晶する。その際、ジ置換された ベンズイミダゾール Zを沈殿させ、所望の生成物が主に溶液中に残存する。Y の単離のために、エタノール性溶液に濃縮させる。未反応の2-ヒドロキシベンズイミダゾールを除去するために、残存する残留物をクロロホルム (約 50 ml) 中に取り、不溶性成分を分離する。溶剤の蒸発後に得られる残留物(1,7 g、34 %)は、90 %より多くの程度まで所望の生成物4Cからなり、更に精製することなく次の反応に使用することができる。
b. 1-(4-ニトロベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-2-オンの合成
Figure 0005214436
無水DMF (30 mL)中に化合物 Y (876 mg、3 mmol)を有する溶液に、アルゴン下で、4-ニトロベンジルブロミド (648 mg、3 mmol)、炭酸カリウム (1.1 g、8 mmol) 及び微量のヨウ化カリウムを添加する。反応混合物を 5 h 攪拌下に85 ℃ (浴温度) に加熱する。冷却後、反応混合物を氷 (150 g) 及び aq. 2N HCl (20 mL)からなる混合物に添加する。溶液を1 h RTで攪拌し、生じる固体をフリットを用いて分離し、減圧でCaCl2 を介して乾燥させる。所望の生成物を、エタノール (20 ml)から再結晶によって粗生成物から収量700 mg (54 %)で及び融点 134-137 ℃で得られる。
c. 4-[2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]フェニルアンモニウムクロライドの合成
Figure 0005214436
メタノール (100 mL)中に化合物 AA (590 mg、1.38 mmol)を有する溶液に、パラジウム触媒 (活性炭上に5 % Pd、420 mg)を添加し、30 分、2 バールの圧力で RTで水素化する。触媒をフルターを介して分離し、生じるメタノール性溶液を蒸発濃縮する。溶剤の除去後、粗生成物が得られ、これをジクロロメタン (30 mL)中に溶解させる。溶液を濾過し、濾過残留物を 2 回 CH2Cl2(それぞれ10 mL)で洗浄する。生じる溶液に、クロロトリメチルシラン (0.5 ml、4 mmol)を添加する。溶液を5 h 水分の排除下に 攪拌し、沈殿した固体をフリットを用いて 分離し、ついで乾燥させる。所望の生成物が、収量572 mg (95 %)及び融点 221 - 225 ℃で得られる。
d. N-{4-[2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3-ジヒドロキベンズイミダゾール-1-イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミドの合成
Figure 0005214436
無水ジオキサン(30 mL)中に化合物 AB (700 mg、1.6 mmol)を有する懸濁液に、ピリジン (0.5 mL、6.4 mmol)を添加する。その塩酸塩が完全に遊離塩基として溶解するまで、反応混合物を沸騰加熱する。反応混合物を 約 40 ℃に冷却させ、ついで澄明な溶液に5 分以内にメタンスルホニルクロライド (0.2 ml、2.6 mmol、乾燥ジオキサン(1 mL)中に溶解させた)を添加する。反応混合物を2日 RTで攪拌し、ついで ジオキサンを減圧で除去する。残留物に水(20 mL)を 添加し、酢酸エチル (3 x 20 mL)で抽出する。有機相をNa2SO4 を介して乾燥させ、溶剤を減圧で除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー(展開剤: シクロヘキサン/酢酸エチル= 1 : 1)によって精製する。溶剤を減圧で除去し、残留物をエタノール (7 mL) から再結晶し、所望の生成物を収量150 mg (19 %)及び 融点 193-197 ℃で生じる。
薬学的データ:
I.
供試された本発明の置換された環状尿素誘導体は、バニロイド受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)に対して優れた親和性を示す。
Figure 0005214436

Claims (35)

  1. それぞれ場合により、その純粋な立体異性体又はそのラセミ化合物のうちの１つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式Ｉ
    Figure 0005214436
     ｛式中、
    ｍ及びｎはそれぞれ１であり、
    ｐ１及びｐ２は、相互に無関係にそれぞれ、０又は１を示し、この場合ｐ１及びｐ２の合計は、０又は１であり、
    Ｘは、Ｏ又はＳを示し、
    Ｒ３は、−ＯＲ１６；−ＮＲ２３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４；又は−ＣＦ３，イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルよりなる群から選ばれる基を示し、
    Ｒ１０は、−ＮＲ２３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４を示し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は相互に無関係にそれぞれＨを示し、
    Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、水素基を示すか
    又は
    Ｒ６及びＲ７は、これらと結合する−Ｃ−Ｃ−架橋と一緒になって置換されていないフェニレン基を形成し、
    Ｒ１６は、−ＣＦ３を示し、
    Ｒ２３は水素基を示し、
    Ｒ２４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオ−ペンチル及びｎ−ヘキシルより成る群から選ばれた基を示す。｝
    で表される、置換された環状尿素誘導体。
  2. その純粋な立体異性体がその対掌体又はジアステレオマーである、請求項１記載の化合物。
  3. 任意の混合物割合でのその立体異性体混合物がその対掌体及び（又は）ジアステレオマー混合物である、請求項１記載の化合物。
  4. つぎの群：
    ［１］ Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−チオキソ−イミダゾリジン−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ［２］ Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ［３］ Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−チオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ［４］ Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ［５］ Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ［６］ Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ［７］ Ｎ−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロキベンズイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ［８］ Ｎ−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロキベンズイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ［９］ Ｎ−｛４−［３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロキベンズイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド及び
    ［１０］ Ｎ−｛４−［２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２，３−ジヒドロキベンズイミダゾール−１−イルメチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
    より成る群から選ばれた、場合によりそれぞれ、対応する塩の形にある又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、請求項１記載の化合物。
  5. 一般式ＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ｐ１及びｐ２は、請求項１−４のいずれか１つに記載の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｍは、請求項１−４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＹは離脱基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＩＶ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、ｐ１、ｐ２及びｍは請求項１−４のいずれか１つに記載の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    ついで一般式ＩＶで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＩＸ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０はＮ−（ＰＧ）２−基（式中、ＰＧはそれぞれ、保護基を示すか、又は２つのＰＧ−基はこれらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基を形成する。）を示し、そしてＹは離脱基を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＩ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０はＮ−（ＰＧ）２−基（式中、ＰＧはそれぞれ、保護基を示すか、又は２つのＰＧ−基はこれらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基を形成する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、ついで一般式ＸＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種の塩基の存在下に、又は少なくとも１種の酸の存在下に又はヒドラジン及び（又は）フェニルヒドラジンの存在下に又は少なくとも１種のアルカリ金属水素化ホウ素の存在下に、一般式ＸＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種に変え、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    ついで一般式ＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式Ｒ２４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｚで表わされる化合物の少なくとも１種（式中、Ｒ２４は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＺは離脱基を示す。）と反応させて、一般式Ｉａ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離するか、
    ついで場合により、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有し、そしてＸは酸素原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］を、反応媒体中で、一般式ＸＶＩ
    Figure 0005214436
     （式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Ｃｌ、メチル及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１又は２個によって置換されている。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と、又は五硫化リンと反応させて、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ及びｐは請求項１−４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＸはイオウ原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は請求項１−４のいずれか１つに記載の意味を有する。）を示す。］とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離する、
    請求項１〜４のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換された環状尿素−誘導体の製造方法。
  6. 一般式Ｖ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６、Ｒ７、ｐ１及びｐ２は請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式ＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｍは、請求項１記載の意味を有し、そしてＹは離脱基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＶＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ７、ｍ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、ついで一般式ＶＩで表わされる化合物の少なくとも１種を反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ（式中、Ｘは酸素−又はイオウ原子を示し、そしてＺはそれぞれ、離脱基を示す。）で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＩＶ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、ｐ１、ｐ２及びｍは請求項１−４のいずれか１つに記載の意味を有する。）
    で表わされる化合物１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    ついで一般式ＩＶで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＩＸ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０はＮ−（ＰＧ）２−基（式中、ＰＧはそれぞれ、保護基を示すか、又は２つのＰＧ−基はこれらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基を形成する。）を示し、そしてＹは離脱基を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＩ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０はＮ−（ＰＧ）２−基（式中、ＰＧは上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、ついで一般式ＸＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種の塩基の存在下に、又は少なくとも１種の酸の存在下に又はヒドラジン及び（又は）フェニルヒドラジンの存在下に又は少なくとも１種のアルカリ金属水素化ホウ素の存在下に、一般式ＸＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種に変え、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    ついで一般式ＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式Ｒ２４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｚで表わされる化合物の少なくとも１種（式中、Ｒ２４は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＺは離脱基を示す。）と反応させて、一般式Ｉａ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
    ついで場合により、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有し、そしてＸは酸素原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］を、反応媒体中で、一般式ＸＶＩ
    Figure 0005214436
     （式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Ｃｌ、メチル及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１又は２個によって置換されている。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と、又は五硫化リンと反応させて、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ及びｐは請求項１−４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＸはイオウ原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は請求項１−４のいずれか１つに記載の意味を有する。）を示す。］とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離する、
    請求項１〜４のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換された環状尿素−誘導体の製造方法。
  7. 一般式ＶＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、一般式ＶＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｍは上述の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＩＶ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、ｐ１、ｐ２及びｍは請求項１−４のいずれか１つに記載の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
    ついで一般式ＩＶで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＩＸ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎは、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０はＮ−（ＰＧ）２−基（式中、ＰＧはそれぞれ、保護基を示すか、又は２つのＰＧ−基はこれらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基を形成する。）を示し、そしてＹは離脱基を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＩ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ−（ＰＧ）２−基（式中、ＰＧは上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、ついで一般式ＸＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で少なくとも１種の塩基の存在下に又は少なくとも１種の酸の存在下に又はヒドラジン及び（又は）フェニルヒドラジンの存在下に又は少なくとも１種のアルカリ金属水素化ホウ素の存在下に、一般式ＸＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種に変え、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    ついで一般式ＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式Ｒ２４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｚで表わされる化合物の少なくとも１種（式中、Ｒ２４は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＺは離脱基を示す。）と反応させて、一般式Ｉａ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
    ついで場合により、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有し、そしてＸは酸素原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］を、反応媒体中で、一般式ＸＶＩ
    Figure 0005214436
     （式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Ｃｌ、メチル及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１又は２個によって置換されている。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と、又は五硫化リンと反応させて、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ及びｐは上述の意味を有し、そしてＸはイオウ原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離する、
    請求項１〜４のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換された環状尿素−誘導体の製造方法。
  8. 請求項５−７のいずれか１つに記載の方法によって得られた一般式ＩＶで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＸＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＯ２−基を示し、そしてＹは離脱基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＩＶ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＯ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、ついで一般式ＸＩＶで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、水素の存在下に及び触媒の存在下に、請求項５−７のいずれか１つに記載の一般式ＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種（式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＯ２−基を示す。）とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    ついで上記一般式ＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式Ｒ２４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｚで表わされる化合物の少なくとも１種（式中、Ｒ２４は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＺは離脱基を示す。）と反応させて、一般式Ｉａ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離するか、
    あるいは
    請求項５−７のいずれか１つに記載の方法によって得られた一般式ＩＶで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＸＶ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、上記一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
    ついで場合により、上記一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有し、そしてＸは酸素原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］を、反応媒体中で、一般式ＸＶＩ
    Figure 0005214436
     （式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Ｃｌ、メチル及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１又は２個によって置換されている。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と、又は五硫化リンと反応させて、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ及びｐは上述の意味を有し、そしてＸはイオウ原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離する、
    請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換された環状尿素−誘導体の、請求項５〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
  9. 一般式ＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ｐ１及びｐ２は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、一般式ＸＶＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ（ＰＧ）２−基（式中、ＰＧはそれぞれ、保護基を示すか、又は２つのＰＧ−基は、これらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基を形成する。）を示すか、あるいは置換基Ｒ１０は−ＮＯ２−基を示し、そしてＹは離脱基を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＶＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６〜Ｒ１２、ｐ１、ｐ２及びｎは上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ（ＰＧ）２−基又は−ＮＯ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＶＩＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｍは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＹは離脱基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＸＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ（ＰＧ）２−基又は−ＮＯ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又は少なくとも１種の酸の存在下に又はヒドラジン及び（又は）フェニルヒドラジンの存在下に又は少なくとも１種のアルカリ金属水素化ホウ素の存在下に、又は水素及び触媒の存在下に反応させて、一般式ＸＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式Ｒ２４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｚで表わされる化合物の少なくとも１種（式中、Ｒ２４は請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＺは離脱基を示す。）と反応させて、一般式Ｉａ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
    ついで場合により、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有し、そしてＸは酸素原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、一般式ＸＶＩ
    Figure 0005214436
     （式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Ｃｌ、メチル及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１又は２個によって置換されている。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と、又は五硫化リンと反応させて、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ及びｐは上述の意味を有し、そしてＸはイオウ原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離する、
    請求項１〜４のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換された環状尿素−誘導体の製造方法。
  10. 一般式ＸＩＸ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ｐ１及びｐ２は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、一般式ＸＸ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ（ＰＧ）２−基（式中、ＰＧはそれぞれ、保護基を示すか、又は２つのＰＧ−基は、これらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基を形成する。）を示すか、又は置換基Ｒ１０は−ＮＯ２−基を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＶＩＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＶＩＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｍは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＹは離脱基を示す。）で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＸＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ（ＰＧ）２−基又は−ＮＯ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又は少なくとも１種の酸の存在下に又はヒドラジン及び（又は）フェニルヒドラジンの存在下に又は少なくとも１種のアルカリ金属水素化ホウ素の存在下に、又は水素及び触媒の存在下に反応させて、一般式ＸＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式Ｒ２４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｚで表わされる化合物の少なくとも１種（式中、Ｒ２４は請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＺは離脱基を示す。）と反応させて、一般式Ｉａ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
    ついで場合により、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有し、そしてＸは酸素原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、一般式ＸＶＩ
    Figure 0005214436
     （式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Ｃｌ、メチル及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１又は２個によって置換されている。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と、又は五硫化リンと反応させて、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ及びｐは上述の意味を有し、そしてＸはイオウ原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離する、
    請求項１〜４のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換された環状尿素−誘導体の製造方法。
  11. 一般式Ｖ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６、Ｒ７、ｐ１及びｐ２は請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式ＸＶＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ（ＰＧ）２−基（式中、ＰＧはそれぞれ、保護基を示すか、又は２つのＰＧ−基は、これらと結合する窒素原子と一緒になって環状保護基を形成する。）を示すか、あるいは置換基Ｒ１０は−ＮＯ２−基を示し、そしてＹは離脱基を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＸＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６〜Ｒ１２、ｐ１、ｐ２及びｎは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ（ＰＧ）２−基又は−ＮＯ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、そして一般式ＸＸＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚで表わされる化合物の少なくとも１種（式中、Ｘ酸素原子又はイオウ原子を示し、そしてＺはそれぞれ、離脱基を示す。）と反応させて、一般式ＸＶＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６〜Ｒ１２、ｐ１、ｐ２及びｎは上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ（ＰＧ）２−基又は−ＮＯ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＶＩＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｍは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＹは離脱基を示す。）で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＸＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−Ｎ（ＰＧ）２−基又は−ＮＯ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又は少なくとも１種の酸の存在下に又はヒドラジン及び（又は）フェニルヒドラジンの存在下に又は少なくとも１種のアルカリ金属水素化ホウ素の存在下に、又は水素及び触媒の存在下に反応させて、一般式ＸＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ２−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＩＩで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式Ｒ２４−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｚで表わされる化合物の少なくとも１種（式中、Ｒ２４は請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＺは離脱基を示す。）と反応させて、一般式Ｉａ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
    ついで場合により、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有し、そしてＸは酸素原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、一般式ＸＶＩ
    Figure 0005214436
     （式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Ｃｌ、メチル及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１又は２個によって置換されている。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と、又は五硫化リンと反応させて、一般式Ｉａで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ及びｐは上述の意味を有し、そしてＸはイオウ原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離する、
    請求項１〜４のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換された環状尿素−誘導体の製造方法。
  12. 一般式ＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ｐ１及びｐ２は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＸＸＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基を示し、そしてＹは離脱基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式ＸＸＩＶ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ６〜Ｒ１２、ｐ１、ｐ２及びｎは上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基を示す。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    そして一般式ＸＸＩＶで表わされる化合物の少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に及び少なくとも１種のアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、一般式ＩＩＩ
    Figure 0005214436
     （式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｍは、請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＹは離脱基を示す。）で表わされる化合物の少なくとも１種と反応させて、一般式Ｉｂ
    Figure 0005214436
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有するが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］
    で表わされる化合物の少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離し、
    ついで場合により、一般式Ｉｂで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐ１及びｐ２は上述の意味を有し、そしてＸは酸素原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］を、反応媒体中で、一般式ＸＶＩ
    Figure 0005214436
     （式中、フェニル基はそれぞれ、メトキシ、フェノキシ、Ｃｌ、メチル及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１又は２個によって置換されている。）
    で表わされる化合物の少なくとも１種と、又は五硫化リンと反応させて、一般式Ｉｂで表わされる化合物の少なくとも１種［式中、Ｒ１〜Ｒ１２、ｍ、ｎ及びｐは上述の意味を有し、そしてＸはイオウ原子を示すが、置換基Ｒ１０は−ＮＲ２３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２４−基（式中、Ｒ２３及びＲ２４は上述の意味を有する。）を示す。］とし、これを場合により精製するか及び（又は）単離する、
    １〜４のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換された環状尿素−誘導体の製造方法。
  13. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物の少なくとも１種及び場合により１種以上の生理学的に許容し得る助剤を含有する医薬。
  14. 痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、認知機能障害、癲癇、気道疾患、咳、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、下痢、掻痒症、摂食障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
    利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚醒の増加（Ｖｉｇｉｌａｎｚｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）に、やる気の増加（Ｌｉｂｉｄｏｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）バニロイド−受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）−アゴニストの投与に起因する所望されない副作用の阻害のための、請求項１３記載の医薬。
  15. 痛みが急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛みである、請求項１４記載の医薬。
  16. 神経変性疾患が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる、請求項１４記載の医薬。
  17. 認知機能障害が認知欠如状態である、請求項１４記載の医薬。
  18. 認知欠如状態が記憶障害である、請求項１７記載の医薬。
  19. 吸器疾患が喘息及び肺炎より成る群から選ばれる、請求項１４記載の医薬。
  20. 炎症性疾患が腸の炎症である、請求項１４記載の医薬。
  21. 摂食障害が過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる、請求項１４記載の医薬。
  22. 薬物に対する耐性発現が天然又は合成オピオイドに対する耐性発現である、請求項１４記載の医薬。
  23. 前記のバニロイド−受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）−アゴニストの投与に起因する所望されない副作用が、高熱、高血圧及び気管支収縮より成る群から選ばれる、請求項１４記載の医薬。
  24. 前記バニロイド−受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）−アゴニストが、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Ｏｌｖａｎｉｌ）、アルヴァニル（Ａｒｖａｎｉｌ）、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌヴァニル（Ｎｕｖａｎｉｌ）及びカプサヴァニル（Ｃａｐｓａｖａｎｉｌ）より成る群から選ばれる、請求項１４又は２３記載の医薬。
  25. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物の少なくとも１種の、痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、認知機能障害、癲癇、気道疾患、咳、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、下痢、掻痒症、摂食障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
    利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚醒の増加（Ｖｉｇｉｌａｎｚｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）に、やる気の増加（Ｌｉｂｉｄｏｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）バニロイド−受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）−アゴニストの投与に起因する所望されない副作用の阻害のための医薬の製造への使用。
  26. 痛みが急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれる、請求項２５記載の医薬の製造への使用。
  27. 神経変性疾患が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる、請求項２５記載の医薬の製造への使用。
  28. 認知機能障害が認知欠如状態である、請求項２５記載の医薬の製造への使用。
  29. 認知欠如状態が記憶障害である、請求項２８記載の医薬の製造への使用。
  30. 吸器疾患が喘息及び肺炎より成る群から選ばれる、請求項２５記載の医薬の製造への使用。
  31. 炎症性疾患が腸の炎症である、請求項２５記載の医薬の製造への使用。
  32. 摂食障害が過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる、請求項２５記載の医薬の製造への使用。
  33. 薬物に対する耐性発現が天然又は合成オピオイドに対する耐性発現である、請求項２５記載の医薬の製造への使用。
  34. 前記のバニロイド−受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）−アゴニストの投与に起因する所望されない副作用が、高熱、高血圧及び気管支収縮より成る群から選ばれる、請求項２５記載の医薬の製造への使用。
  35. 前記バニロイド−受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）−アゴニストが、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Ｏｌｖａｎｉｌ）、アルヴァニル（Ａｒｖａｎｉｌ）、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌヴァニル（Ｎｕｖａｎｉｌ）及びカプサヴァニル（Ｃａｐｓａｖａｎｉｌ）より成る群から選ばれる、請求項２５又は３４記載の医薬の製造への使用。
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