KR101642520B1

KR101642520B1 - 아드레날린성 화합물

Info

Publication number: KR101642520B1
Application number: KR1020107005725A
Authority: KR
Inventors: 산토시 씨. 신하; 스미타 에스. 바트; 토드 엠. 하이델바흐; 다니엘 더블유. 길; 켄 차우; 마이클 이. 가스트
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2007-08-15
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2016-07-25
Also published as: CA2696314A1; AU2008286818B2; AU2008286818A1; EP2190835B1; CA2696314C; US20110039864A1; CN101821254B; JP2010536778A; RU2491284C2; RU2010108385A; JP5433576B2; CN101821254A; ES2396269T3; KR20100061803A; EP2190835A1; BRPI0816157A2; US8486969B2; WO2009023752A1

Abstract

하기 구조를 갖는 알파 아드레날린성 화합물이 개시된다. 통증 처치를 위한 치료적 방법, 조성물 및 의약품이 또한 개시된다.

Description

아드레날린성 화합물 {ADRENERGIC COMPOUNDS}

본 출원은 2007년 8월 15일 출원된 미국 가특허 출원 제60/955,960호의 이득을 주장하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

통증, 녹내장 및 다른 질환을 처치하기 위한 알파 아드레날린성 화합물이 계속 요구되고 있다.

하기 구조를 갖는 화합물이 본 명세서에 개시된다.

여기서, X는 O, S, 또는 NH이고;

A는

N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 6원 헤테로방향족 고리에 융합된 C₃ _-5 알킬 고리 잔기 - 여기서, 알킬 고리 잔기는 구조에서 A-N으로 도시된 결합을 형성하며, 상기 알킬 고리 잔기는 0 또는 1개의 C₁ _-4 알킬 치환체를 가짐-; 및

독립적으로, 0 내지 4개의 탄소 원자, 0 내지 10개의 수소 원자, 0 내지 2개의 산소 원자, 0 내지 1개의 황 원자, 0 내지 1개의 질소 원자, 0 내지 3개의 불소 원자, 0 내지 1개의 염소 원자, 및 0 내지 1개의 브롬 원자로 이루어지는 0 내지 3개의 치환체를 갖는 헤테로방향족 고리를 포함하는

융합 바이사이클릭(bicyclic) 고리 시스템이다.

이러한 화합물은 통증, 녹내장, 및 안압 감소의 처치에 유용하다. 화합물은 투여 형태 또는 의약품 내에 포함되어 이를 필요로 하는 포유류에 투여된다. 예를 들어, 액체 조성물은 녹내장의 처치를 위해 또는 안압을 감소시키기 위해 점안제(eye drop)로서 투여될 수 있다. 고체 투여형은 또한 임의의 이러한 질환에 대해 경구로 투여될 수 있다. 다른 유형의 투여 형태 및 의약품이 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 또한 본 발명에 사용될 수 있다.

본 개시를 위해서, "처치하다", "처치하는", 또는 "처치"는 화합물, 조성물, 치료적 활성 제제, 또는 약물을 질병 또는 다른 바람직하지 못한 상태의 진단, 치료, 완화, 처치, 예방에 사용하는 것을 말한다.

달리 표시되지 않는다면, 화합물에 대한 언급은 도시된 구조 또는 화학명의 화학적 실체의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 호변체(tautomer), 대안적인 고체 형태(alternate solid form), 및 비공유 착물을 포함하도록 넓게 해석되어야만 한다.

약제학적으로 허용가능한 염은 동물 또는 사람에 투여하기에 적합한, 모화합물의 임의의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 다른 염, 또는 산 또는 염으로 변환되는 프로드러그의 투여의 결과로 생체 내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 말한다. 염은 하나 이상의 상응하는 대이온과 결합된 하나 이상의 이온 형태의 화합물, 예를 들어, 컨쥬게이트 산 또는 염기를 포함한다. 염은 하나 이상의 탈양성자화된 산성 기(예컨대, 카르복실산), 하나 이상의 양성자화된 염기성 기(예컨대, 아민), 또는 둘 모두(예컨대, 쯔비터이온)으로부터 형성되거나 이를 포함할 수 있다.

프로드러그는 투여 후에 치료적으로 활성인 화합물로 변환되는 화합물이다. 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르 기 또는 다른 생물학적으로 불안정한 기의 가수분해에 의해서 변환이 일어날 수 있다. 프로드러그 제조는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557]의 챕터 "프로드러그 및 약물 송달 시스템(Prodrugs and Drug Delivery Systems)"은 이러한 주제의 더욱 상세한 사항을 제공한다.

호변체는 서로 신속한 평형을 이루는 이성체이다. 예를 들어, 호변체는 양성자, 수소 원자 또는 하이드라이드 이온의 이동과 관련될 수 있다. 호변체의 예를 하기에 도시한다.

입체화학이 명확하게 도시되지 않는다면, 구조는 모든 가능한 입체이성체, 순수한 것 또는 임의의 가능한 혼합물을 둘 모두 포함하는 의미이다.

대안적인 고체 형태는 본 명세서에 기재된 절차를 실시하여 얻을 수 있는 것과 상이한 고체 형태이다. 예를 들어, 대안적인 고체 형태는 결정다형(polymorphs), 상이한 종류의 무정질 고체 형태, 유리 등일 수 있다.

비공유 착물은 화합물과 추가적인 화학종 사이의 공유 결합적 상호작용을 수반하지 않는, 화합물과 하나 이상의 추가적인 화학종 사이에서 형성될 수 있는 착물이다. 화합물과 추가적인 화학종 사이에 특정 비를 갖거나 갖지 않을 수 있다. 예로는, 용매화합물, 수화물, 전하 이동 착물 등이 포함될 수 있다.

X는 O, S, 또는 NH이다. 따라서, 임의의 하기 구조식에 따른 화합물이 고려된다.

A는

N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 6원 헤테로방향족 고리에 융합된 C₃ _-5 알킬 고리 잔기이다. 따라서, A의 코어 고리 구조는 하기에 도시된다.

알킬 고리 잔기는 오른쪽 원 안에 도시된다. 이는 고리를 완성하는 2개의 원자, 즉, "a" 및 "b"로 표지된 탄소 원자가 둘 모두 -CH₂- 인 경우에 사이클로알킬 고리를 형성하는 고리 시스템의 일부분이다. 비치환된 알킬 고리 잔기는 -(CH₂)_n-로 구성된다(여기서, n은 3 내지 5임). 6원 헤테로고리는 왼쪽의 사각형 안에 도시되며, 여기서, X¹, X², X³, 및 X⁴ 중 1 내지 2개는 독립적으로 S, N 또는 O이고, 나머지는 CH 또는 C-Y (여기서, Y는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환체임)이다.

헤테로방향족 고리의 유용한 예에는 치환된 또는 비치환된 피리딘, 피라진, 피리미딘 등이 포함된다.

알킬 고리 잔기는 일반 구조에서 A-N으로 도시된 결합을 형성한다. 다시 말해서, 가교(bridging) 질소가 알킬 고리 잔기의 비-방향족 탄소 중 하나에 직접 부착된다.

다시 말해서, 하기에 도시된 구조가 고려된다.

알킬 고리 잔기는 비치환될 수 있거나, 또한 C₁ _-4 알킬 치환체를 가질 수 있다.

헤테로방향족 고리 상의 치환체는 독립적으로, 0 내지 4개의 탄소 원자, 0 내지 10개의 수소 원자, 0 내지 2개의 산소 원자, 0 내지 1개의 황 원자, 0 내지 1개의 질소 원자, 0 내지 3개의 불소 원자, 0 내지 1개의 염소 원자, 및 0 내지 1개의 브롬 원자로 이루어지는 안정한 잔기이다.

본 명세서에 기재된 제한 (예컨대, 원자수의 한정)을 받는, 이러한 치환체의 예는 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는다:

다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 및 수소 만으로 이루어지는 잔기를 의미하는 하이드로카르빌:

a. 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 이중 결합 또는 삼중 결합이 없는 하이드로카르빌을 의미하는 알킬:

● 선형 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 등,

● 분지형 알킬, 예를 들어, 아이소-프로필, t-부틸 및 다른 분지형 부틸 이성체 등,

● 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸 등,

● 선형 알킬, 분지형 알킬, 및/또는 사이클로알킬의 조합;

b. 선형 알켄일, 분지형 알켄일 또는 사이클로알켄일을 포함하는 알켄일, 예를 들어, 1개 이상의 이중 결합을 갖는 하이드로카르빌;

c. 선형 알킨일 또는 분지형 알킨일, 또는 사이클로알킨일을 포함하는 알킨일, 예를 들어, 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 하이드로카르빌;

d. 알킬, 알켄일 및/또는 알킨일의 조합;

알킬-CN, 예를 들어, -CH₂-CN, -(CH₂)₂-CN; -(CH₂)₃-CN 등;

하이드록시알킬, 즉, 알킬-OH, 예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 등;

-O-알킬, 알킬-O-알킬 등을 포함하는 에테르 치환체;

-S-알킬, 알킬-S-알킬 등을 포함하는 티오에테르 치환체;

-NH₂, -NH-알킬,-N-알킬¹알킬² (즉, 알킬¹ 및 알킬²은 동일하거나 상이하며, 둘 모두 N에 부착됨), 알킬-NH₂, 알킬-NH-알킬, 알킬-N-알킬¹알킬² 등을 포함하는 아민 치환체;

알킬-아민을 의미하는 아미노알킬, 예를 들어, 아미노메틸 (-CH₂-아미노), 아미노에틸 등;

-CO₂-알킬, -CO₂ _-페닐 등을 포함하는 에스테르 치환체;

알데히드; 케톤, 예를 들어, 아실(즉,

^{하이드로카르빌}) 등을 포함하는 다른 카르보닐 치환체; 특히, 아세틸, 프로피오닐, 및 벤조일 치환체가 고려됨;

플루오로탄소 또는 하이드로플루오로탄소, 예를 들어, -CF₃ _{, -}CH₂CF₃ 등; 및

-CN;

정의된 제한을 받는, 상기한 것들의 조합이 또한 가능하며;

대안적으로, 치환체는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I일 수 있다.

특히, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이 고려된다.

헤테로방향족 고리 상의 치환체는 안정하다, 즉, 이들은 실온에서 정상 분위기 하에 적어도 12시간 동안 병에 보관하기에 충분히 안정하거나, 본 명세서에 개시된 임의의 목적에 유용하기에 충분히 안정해야만 한다.

치환체가 염, 예를 들어, 카르복실산 또는 아민의 염인 경우, 상기 염의 대이온, 즉, 분자의 나머지 부분에 공유적으로 결합하지 않는 이온은 잔기의 원자수를 위해 계산되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 염 -CO₂ ^-Na⁺는 1개의 탄소 원자 및 2개의 산소 원자로 이루어지며, 즉, 나트륨은 계산되지 않는다. 다른 예에서, 염 -NH(Me)₂ ⁺Cl^-은 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 및 7개의 수소 원자로 이루어지며, 즉, 염소는 계산되지 않는다.

다른 실시 형태에서, 치환체는 독립적으로 -H, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, -F, -Cl, -Br, -CH₂OH, 0 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아민, -CH₂CN, -CF₃, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아실이다.

다른 실시 형태에서, 치환체는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CH₃, -NHCH₃, 또는 -CF₃이다.

알킬 고리 잔기의 치환체는 H 또는 C₁ _-4 알킬, 즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, 및 부틸 이성체이다. 따라서, 알킬 고리의 치환체가 R^e로 도시된 임의의 하기에 도시된 구조를 갖는 화합물이 고려된다.

유용한 화합물의 일부 추정예가 하기에 도시된다.

합성 방법

(4, 5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-(5,6,7,8- 테트라하이드로 - 퀴녹살린 -5-일)-아민, 772의 제조 절차

다이클로로메탄 (10 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-아민 (중간체 14) (3.0 mmol)에 클로로에틸아이소시아네이트 (3.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 조 물질, 중간체 15를 얻었다.

중간체 15를 H₂O (60 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 NaOH (pH 14)를 사용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)에서 추출하였다. 하한 유기 층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하여 772를 얻었다.

¹ HNMR (CDCl₃, 300MHz): δ= 8.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 4.88-4.69 (m, 3H), 3.99-3.85 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H).

(4, 5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-아민, 747의 제조 절차:

다이클로로메탄 (10 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (중간체 17) (3.0 mmol)에 클로로에틸아이소시아네이트 (3.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 물질을 얻고, 이를 H₂O (60 mL) 중에서 1시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 NaOH (pH 14)를 사용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)에서 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하여 747을 얻었다. 고체로서의 (4, 5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-아민, 747.

¹ HNMR (CDCl₃, 300MHz): δ= 6.89-7.34 (m, 4H), 5.21 (s, J = 4.5 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H).

아민 14 및 17의 합성

5,6,7,8- 테트라하이드로퀴녹살린 -5-아민, 14의 제조 절차:

CCl₄ (200 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린 (중간체 19) (3.08 g, 23.0 mmol, 구매가능)의 용액에 N-브로모석신아미드 (4.09 g, 23.0 mmol) 및 촉매량 (56 mg)의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀리트(Celite)를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 5-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린, (중간체 20) (3.8 g, 조 생성물)을 얻었다.

5-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린, (중간체 20) (3.8 g, 17.92 mmol) 및 소듐 아지드 (2.3 g, 35.8 mmol)를 질소 분위기 하에서 DMF (50 mL) 중에 용해하고 반응 혼합물을 60 ℃로 20 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (200 mL)에 붓고, CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 1:1 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 젤 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-아지도-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린, (중간체 21) (3.2 g, 84%)을 얻었다.

MeOH (40 mL) 중의 5-아지도 -5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린, (중간체 21) (3.2 g, 15.09 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기(풍선) 하에 실온에서 16 시간 동안 10% Pd/C (300 mg)로 처리하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 10%MeOH: CH₂Cl₂ 를 사용하는 실리카 젤 상의 크로마토그래피로 정제하여, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-아민, (중간체 21) (1.3 g)을 얻었다. ¹ HNMR (CD₃OD, 500MHz): δ= 8.48 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 4.06 (dd, J = 5.5, 9 Hz, 1H), 3.02-2.97, (m, 2 H), 2.30-2.24 (m, 1 H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 1.96-1.73 (m, 1H).

5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린 -5-아민, 17의 제조 절차:

MeOH (20 mL) 중의 7,8-다이하이드로퀴놀린-5(6H)-온 (중간체 22) (1.06 g, 7.2 mmol, 구매 가능)의 용액에 메톡실아민 (1.2 g, 14.4 mmol)을 첨가한 후에 트라이에틸 아민 (2 mL, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 그 다음, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 희석하고 물 (100 mL)로 퀀칭하고(quenched), CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 MeOH:CH₂Cl₂을 사용하는 실리카 젤 상의 플래시 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 (Z/E)-7,8-다이하이드로퀴놀린-5(6H)-온 O-메틸 옥심, (중간체 23) (1.14 g, 90%)을 얻었다.

TFA (20 Ml) 중의 (Z/E)-7,8-다이하이드로퀴놀린-5(6H)-온 O-메틸 옥심, (중간체 23) (1.14 g, 6.47 mmol)의 혼합물을 질소 하에 파르 쉐이커 플라스크(Parr shaker flask) 내의 10% 탄소상 팔라듐 (10 wt%의 Pd/C; 0.15 g)에 첨가하였다. 혼합물을 50 psi에서 16 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고(flushed) 셀리트(Celite®)의 플러그를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 NH₃-MeOH:CH₂Cl₂를 사용하는 실리카 젤 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-아민, (중간체 22), (0.74 g, 78%)을 얻었다.

¹ HNMR (CD₃OD, 300MHz): δ = 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.85-2.80, (m, 2 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 2.05-2.01 (m, 1 H), 1.99-1.77 (m, 2H).

생물학적 데이터

수용체 선별 및 증폭 기술( RSAT ) 분석

RSAT 분석은 유착성 세포의 혼합 집단에서 수용체-함유 세포의 선택성 증식을 초래하는 접촉 억제의 수용체-매개성 상실을 측정한다. 세포수의 증가는 활성이 96-웰 포맷에서 용이하게 측정될 수 있는, β-갈락토시다제와 같은 적당한 형질감염된 마커 유전자로 평가된다. G 단백질, Gq를 활성화시키는 수용체는 이러한 반응을 도출한다. Gi와 정상적으로 커플링되는 알파 2 수용체는 Gq/i5로 불리는 Gi 수용체 인식 도메인을 갖는 하이브리드 Gq 단백질과 공발현될(coexpressed) 때 RSAT 반응을 활성화시킨다.

NIH-3T3 세포를 15 cm 디쉬에 2 x10 6 세포 밀도로 플레이팅하고 10% 송아지 혈청을 보충한 둘베코 변형 이글 배지에서 유지시킨다. 1일 후, 세포를 인산칼슘 침전법에 의해, p-SV-β-갈락토시다제 (5-10 ㎍), 수용체 (1-2 ㎍) 및 G 단백질 (1-2 ㎍)을 암호화하는 포유동물 발현 플라스미드들로 형질감염시킨다. 40 ㎍의 연어 정자 DNA를 또한 형질 감염 혼합물에 포함시킬 수 있다. 신선한 배지를 익일 및 1 내지 2일 후에 첨가하고, 세포를 수확하여 50 분석 분취량으로 동결시킨다. 세포를 해동시켜 100 ㎕을 96-웰 디쉬에 삼중으로 다양한 농도의 약제 100 ㎕에 가한다. 37℃에서 72 내지 96시간 동안 배양을 계속한다. 포스페이트-완충 염수로 세척한 후, 200 ㎕의 색소원성 기질(포스페이트 완충 염수 중의 3.5 mM o-니트로페닐-β-D-갈락토피라노사이드 및 0.5% 노니뎃 P-40으로 구성)을 첨가하고, 30℃에서 밤새 배양하고 420 nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 β-갈락토시다제 효소 활성을 측정한다. 흡광도는 효소 활성의 척도이며, 세포수에 좌우되고 수용체-매개성 세포 증식을 반영하다. 효능 또는 고유 활성은 각 수용체 서브 타입에 대한 표준 완전 작용제의 최대 효과에 대한 약제의 최대 효과의 비로 계산된다. UK14304로도 불리며, 화학 구조가 하기에 표시된 바와 같은 브리모니딘이 알파 2A , 알파 2B 및 알파 2C 수용체에 대한 표준 작용제로서 사용된다. EC₅₀은 약물 효과가 그 최대 효과의 반인 농도이다.

브리모니딘

본 발명의 몇몇 예시적 화합물을 사용한 RSAT 분석의 결과를 이들 예시 화합물의 화학식과 함께 표 1에 나타내었다. EC₅₀ 값은 나노몰 단위이다. ND는 10 마이크로몰 미만의 농도에서 "측정 불가"를 나타낸다. IA는 "고유 활성"을 나타낸다.

이러한 화합물을 제형하는 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제7,141,597호 (특히, 10컬럼 , 27줄 내지 14컬럼 47줄)는 일반적인 가이드를 위해 사용될 수 있는 정보를 포함한다. 유사한 관련 정보가 또한 수많은 다른 출처에서 이용가능하다. 본 명세서에 개시된 화합물의 생물학적 활성(예컨대, 표1)은 화합물의 특정 용도에 따라, 투여량에 대한 추가적인 일반적인 가이드를 위해 사용될 수 있다.

상기한 상세한 설명은 본 발명을 구현하는 데 사용할 수 있는 특정 방법 및 조성을 상세히 설명한 것으로, 심사숙고한 최선의 방법을 나타낸다. 그러나, 본 기술분야의 통상의 숙련자에게는 바람직한 약리학적 성질을 가지는 다른 화합물이 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 개시된 화합물 또한 다른 출발물질로부터 다른 화학반응을 통하여 얻을 수 있음이 명백할 것이다. 마찬가지로, 다른 약제학적 조성물이 제조 및 사용되어 근본적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다. 그러므로, 상기한 상세한 설명으로, 본 발명의 전체 관점을 제한하여 축소해서는 안 되며, 오히려 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위의 합법적인 구성에 의해서만 결정되는 것이다.

Claims

하기 구조를 갖는 화합물.

[여기서, X는 O이고;
A는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 6원 헤테로방향족 고리에 융합된 C_3-5 알킬 고리 잔기를 포함하는 융합 바이사이클릭(bicyclic) 고리 시스템이고,
여기서, 알킬 고리 잔기는 구조에서 A-N으로 도시된 결합을 형성하며, 상기 알킬 고리 잔기는 0 또는 1개의 C_1-4 알킬 치환체를 갖고; 상기 헤테로방향족 고리는 수소 또는 C_1-4 알킬 치환체를 가짐]
제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.

[여기서, R^a, R^b, R^c및 R^d 는 독립적으로, 수소이거나, 또는 C_1-4 알킬이고, X는 O임]
제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.

[여기서, R^a,R^b 및 R^c는 독립적으로, 수소이거나, 또는 C_1-4 알킬이고, X는 O임]
제1항에 있어서, 알킬 고리 잔기가

인 화합물.
[여기서, R^c는 수소 또는 C₁ _-4 알킬임]
제1항에 있어서, 알킬 고리 잔기가

인 화합물.
[여기서, R^c는 수소 또는 C₁ _-4 알킬임]
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제2항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, R^c는 수소 또는 메틸인 화합물.
제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물
제3항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물
제1항 내지 제5항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 안압 감소용 조성물.
제1항 내지 제5항, 제9항 및 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 통증 처치용 조성물.
포유류의 안압 감소용 의약품 제조에 사용되는 제1항 내지 제5항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
통증 처치용 의약품 제조에 사용되는 제1항 내지 제5항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물.