TW201305149A - 新穎的吡啶苯并□衍生物，含其之醫藥組成物及其用途 - Google Patents

新穎的吡啶苯并□衍生物，含其之醫藥組成物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201305149A
TW201305149A TW100136386A TW100136386A TW201305149A TW 201305149 A TW201305149 A TW 201305149A TW 100136386 A TW100136386 A TW 100136386A TW 100136386 A TW100136386 A TW 100136386A TW 201305149 A TW201305149 A TW 201305149A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
benzo
compound
pharmaceutically acceptable
dihydro
hydrogen
Prior art date
Application number
TW100136386A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI515191B (zh
Inventor
Ji-Duck Kim
Hong-Chul Yoon
In-Woo Kim
Min-Jae Cho
In-Young Lee
Sang-Ho Lee
Eun-Kyung Park
Kwon-Jo Lim
Sang-Hyun Nam
Original Assignee
Dae Woong Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dae Woong Pharma filed Critical Dae Woong Pharma
Publication of TW201305149A publication Critical patent/TW201305149A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI515191B publication Critical patent/TWI515191B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明揭示苯并□苯并咪唑衍生物，其以化學式1表示，且作為類香草素受體1(vanilloid receptor-1)的拮抗劑，含其之醫藥組成物及其用途。該苯并□苯并咪唑衍生物可用於預防或治療與類香草素受體1的拮抗活性有關的疾病而不會升高體溫：□其中，R1、R2、R3、R4及R5係如說明書所定義。

Description

新穎的吡啶苯并 衍生物，含其之醫藥組成物及其用途
本發明係關於一種新穎的吡啶苯并衍生物，其作為類香草素受體1(vanilloid receptor-1)的拮抗劑而不會升高體溫(without hyperthermia)，一種含其作為活性成分的醫藥組成物及其用途。
Caterina等人(Caterina et al.,Nature,389,816(1997))已在1997年選殖出一種類香草素受體，其為辣椒素(capsaicin，反-8-甲基-N-香草基-6-壬烯基醯胺)的受體，並且將其稱做類香草素受體亞型1(以下稱做「TRPV1」)。TRPV1，位於小無髓鞘神經纖維(C-纖維)且亦在大髓鞘神經纖維(A-纖維)上，係為在感應疼痛刺激中扮演重要角色的離子通道，其藉由在對外部或內部刺激反應而活化時將如鈣離子和鈉離子之強陽離子流引入神經末梢。已報導可活化TRPV1的外部刺激包括熱、酸以及類香草素化合物(Tominaga等人，Neuron,21,531(1998))。另一方面，TRPV1的內部刺激為例如12-氫過氧二十碳四烯酸(12-HPETE)的白三烯(leukotriene)代謝物(Hwang等人，PNAS,97,3655(2000))，以及例如大麻素的花生油酸衍生物(Premkumar等人，Nature,408,985(2000))。
在該等生理活性基礎上，TRPV1因作為在傳遞各種外部刺激至神經細胞中扮演重要角色的整體控制器(integral controller)而獲得高度的注意。根據一項報告，剔除TRPV1的老鼠對一般刺激的反應如同正常的老鼠，但其對於熱或溫度痛覺過敏(hyperalgesia)的疼痛反應則顯著降低(Caterina等人，Science,288,306(2000))。
TRPV1主要是在初級感覺神經元中所表現(Caterina等人,Nature,389,816(1997))，其負責控制皮膚、骨頭、以及如膀胱、腸胃道和肺等等內部器官之功能。此外，TRPV1亦分佈在中樞神經系統之其它神經元、腎、胃及T-細胞中(Nozawa等人,Neuroscience Letter,2001,309,33;Yiangou等人,Lancet(North America Edition),357,1338(2001);Birder等人,PNAS,98,13396(2001))以及遍部全身，並且在細胞分裂以及細胞信號控制中扮演重要角色。
與TRPV1活性的控制機制有關的還有急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛(neuropathic pain)、手術後疼痛、偏頭痛、關節痛、神經病變(neuropathy)、神經元損害(neuronal damages)、糖尿病神經病變(diabetic neuropathy)、神經性疾病(neurological disorders)、神經性皮炎(neurodermatitis)、中風、膀胱過敏(bladder hypersensitivity)、剌激性腸症候群(irritable bowel syndrome)、呼吸系統問題(諸如氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病等)、對於皮膚、眼睛以及黏膜的刺激、癢、發熱(fever)、回流性食道炎(reflux esophagitis)、胃十二指腸潰瘍(gastric duodenal ulcer)、發炎性腸病(inflammatory intestinal diseases)、以及急迫性失禁(urge incontinence)(Korean Laid-Open Publication No. 2004-0034804)、肥胖(Pharmacol. Rev.,38,179(1986))，以及青光眼(gluacoma)(WO07/090134)。
作為可調節TRPV1活性之化合物，如辣椒素衍生物(DA-5018)及仙人掌毒素(resiniferatoxin)的促效劑，被用來作為緩和疼痛藥物或在臨床研究階段(Szallasi,J. Med chem.,47,2717(2004))，而包含抗辣椒鹼(capsazepine)及碘基仙人掌毒素(iodo resiniferatoxin)的各種TRPV1拮抗劑則在臨床前試驗階段(WO02/008221,WO03/062209,WO04/055003,WO04/055004,WO04/002983,WO02/016317,WO04/035549,WO04/014871,WO03/099284,WO03/022809,WO02/090326,WO02/072536,WO03/068749,WO04/033435,WO02/076946,WO03/055484,WO03/014064,WO03/080578,WO03/097586,WO03/070247,WO03/029199,WO05/002551,WO05/007648,WO05/016890,WO05/047279,WO06/006740,WO06/006741,WO06/063178,WO06/124753,WO06/063178,WO07/067619,WO07/067757,WO07/073303,WO08/006481,WO08/007211,以及WO08/018827)。
因此本發明之一目標為提供對類香草素受體1(TRPV1)展現抑制活性之新穎的吡啶苯并衍生物，其對體溫調節不具副作用。
本發明之另一目標為提供包含吡啶苯并衍生物作為活性成分的醫藥組成物。
本發明之進一步目標為提供利用吡啶苯并衍生物來治療與TRPVI活性的控制機制有關的病狀(disorder)的方法。
根據其一態樣，本發明係關於下列化學式1所示之化合物或其醫藥上可接受的鹽
其中，R1為氫或C1-3羥基烷基；R2為氫或鹵素；R3為氫或鹵素；且R4為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-3鹵烷基或C1-3鹵烷氧基；且R5為C1-4烷基。
較佳地，R1為氫或羥基甲基。
在一較佳具體實例中，R2及R3各自為氫；R4為C1-4烷基或C1-3鹵烷氧基。
在另一較佳具體實例中，R2為氫；R3及R4各自為鹵素。
在另一較佳具體實例中，R2為鹵素，R3為氫，且R4為鹵素、C1-3鹵烷基或C1-3鹵烷氧基。
同樣較佳地，R2為氫、Br或Cl。
同樣在另一較佳具體實例中，R3為氫、F或Cl。
同樣在另一較佳具體實例中，R4為Br、Cl、C(CH3)3、CF3或OCF3。
仍然在另一較佳具體實例中，R5為甲基。
化學式1化合物展現的具體的實例包括：
1)8-(6-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]，
2)(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，
3)(S)-(8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，
4)(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，
5)(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，
6)(S)-(8-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，
7)(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，
8)(S)-(8-(4-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，
9)(S)-(8-(4,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇。
再者，式1化合物之互變異構化藉由如下式1所示1號與3號位置的氫位移係為可能的。
如上所示，該等式1化合物可呈鹽的形式，特別是醫藥上可接受的鹽。適合本發明所用醫藥上可接受的鹽係典型地使用於該發明技術領域中者，例如酸加成鹽，及包含於文獻J. Pharm. Sci.,66,1(1977)中所揭露者。適合本發明所用醫藥上可接受的酸加成鹽的實例包含無機酸的鹽類，例如鹽酸，氫溴酸、磷酸、正磷酸、硫酸等等；以及有機酸的鹽類，例如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、柳酸、順丁烯二酸、甘油磷酸、乙醯柳酸等等。此外，根據習知方法可使用鹼製備醫藥上可接受金屬鹽類。例如，可藉由在過量的鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液中溶解式1化合物，過濾不溶的化合物鹽，且將該濾液蒸發及乾燥而得到鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。就這一點來說，鈉、鉀或鈣鹽皆為醫藥上適合之金屬鹽。此外，可藉由使鹼金屬或鹼土金屬與適合的銀鹽(例如硝酸鹽)反應而得到相應金屬鹽的銀鹽。
本發明之式1化合物包含醫藥上可接受之鹽及可由其製得的溶劑合物和水合物，以及立體異構物。根據習知方法可由式1化合物製得該溶劑合物、水合物及立體異構物。
該等式1化合物可以結晶形式或非結晶形式製得。若為結晶形式，該等化合物可視情況經水化(hydrated)或溶劑化(solvated)。含有各種量的水之化合物以及化學計算量的式1水合物皆在本發明範圍內。根據本發明的式1溶劑合物包含化學計算量及非化學計算量的溶劑合物。
本發明提供一種用來預防或治療在哺乳動物的治療中類香草素受體1的拮抗作用有所助益的適應症的方法，該方法包含投予式1化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或異構物至哺乳動物中。
另外，本發明提供一種用來預防或治療類香草素受體1的拮抗作用的適應症的方法，該方法包含投予包含式1化合物、或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或異構物之醫藥組成物至有需要的個體中。
另外，本發明提供一種用來預防或治療類香草素受體1的拮抗作用的適應症的醫藥組成物，該醫藥組成物包含式1化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或異構物。
另外，本發明提供一種醫藥組成物用於製造用來預防或治療類香草素受體1的拮抗作用的適應症的醫藥品的用途，該醫藥組成物包含式1化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或異構物。
如本文所使用，“與類香草素受體1拮抗活性有關的疾病”一詞意指需要治療以抑制類香草素受體1的活性的急性或慢性疾病，且例示性的疾病包含下列：疼痛(諸如急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、手術後疼痛)、偏頭痛、關節痛、神經病變、神經元損害、糖尿病神經病變、神經性疾病、神經性皮炎、中風、膀胱過敏、肥胖、剌激性腸症候群、如咳嗽、氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病之呼吸疾病、青光眼、燒傷、牛皮癬、癢、嘔吐、對於皮膚、眼睛以及黏膜的刺激、以及炎性疾病(例如回流性食道炎、胃十二指腸潰瘍、及發炎性腸病)。
本發明的醫藥組成物通常根據標準醫藥操作被調配用於口服或非口服(parenteral)的投予。而且該等調配物可包含上述活性成分與例如醫藥上可接受的載體、佐劑或稀釋劑的添加物的組合。例示但非限制的載體的實例包含生理食鹽水、聚乙二醇、乙醇、蔬菜油以及肉蔲豆酸異丙基酯(isopropylmyristate)。例示但非限制的稀釋劑的實例包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸。例如，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或異構物可溶於油、丙二醇或其他溶劑中，其通常用於製備注射液。對於局部的用途，本發明的化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或異構物可被調配成軟膏劑(onintments)或油脂(creams)。
以下，將描述調配方法與賦形劑，但此描述並非意欲限制本發明。
雖然本發明的式1化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或異構物自身為TRPV1拮抗劑，其在細胞內環境的修飾型態或其代謝物作為負責藥學活性之有效成分的可能性並未被排除。
本發明的式1化合物的醫藥劑型包含單獨的本發明化合物醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或與其他適合與其黏結(bound)或聚集(assembled)的醫藥活性化合物組合。
對於注射液的製備，本發明的式1化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或異構物可溶於、懸浮於或乳化於水性溶劑或非水性溶劑中，該等水性溶劑例如生理食鹽水、5%葡萄糖等等，該等非水性溶劑例如合成脂肪酸甘油酯、高脂肪酸酯(higher fatty acid esters)、丙二醇等等。本發明之調配物可包含例如溶解劑、等張性試劑(isotonic agents)、懸浮劑、乳化劑、安定劑及防腐劑等習知的添加物。
依據病人的狀態及重量、疾病的嚴重程度、劑型、以及投予途徑和時段，本發明式1化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或異構物的投予劑量可由此項技術領域中熟習技藝者適當地選擇。對於有效治療，本發明式1化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或異構物係以每天從0.0001到100毫克/每公斤重，且較佳從0.001到100毫克/每公斤重的劑量投予。可在一天內以口服或非口服的方式投予一次或間隔的方式投予很多次。
根據投予的方法，該醫藥組成物可包含以重量計從0.001到99%的量，且較佳以重量計從0.01到60%的量的本發明式1化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或異構物。
本發明醫藥組成物可經由各種途徑投予至例如小鼠(mice)、鼠(rats)、家畜、人類等等的哺乳動物。各種投予形式皆為可預期的，包含例如口服投予、直腸的投予，或靜脈內、肌肉內、皮下、子宮內膜內或腦室(intracerbroventricular)注射。
根據其另一態樣，本發明提供一種用於製備化學式1化合物的方法，如下反應流程1或2所示。
下列反應流程1係用來合成其中R1為氫的如化學式1所展示的化合物(化合物1a)。
其中R2,R3,R4及R5各自如上所定義。
在步驟1)中，如在反應流程1所見，化合物2可在HCl存在下，在有機溶劑中反應以產生化合物3。在此步驟中，該有機溶劑可為甲醇或乙醇，且該反應可在回流下加熱進行16到24小時。
在步驟2)中，化合物3在Pd/C催化劑的存在下，在氫反應器的有機溶劑中被還原成化合物4。此還原反應可在室溫下，溶劑為甲醇或乙醇，而催化劑以化合物3總重量計為5到10wt%的條件中進行2到5個小時。
在步驟3)中，化合物4在鹼性條件下與二溴乙烷反應產生化合物5。對此反應，二溴乙烷可在K2CO3作為鹼存在下以每莫耳化合物4為1.1到1.2莫耳的量使用。此反應可在回流下加熱反應2到3小時。
在步驟4)中，化合物5在氫氧化鋰單水合物存在下被水解為化合物6。於此方面，此水解可在室溫下，在使用每莫耳化合物5為2到3莫耳的氫氧化鋰單水合物條件下進行6到8個小時。
在步驟5)中，化合物6在鹼性條件下，在溶劑中與化合物7及O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯縮合產生醯胺化合物，接著在醋酸存在下，未經純化藉由環化形成化合物8。可以典型的方法或不同的商業方法合成化合物7。其以每莫耳化合物6為1莫耳的量使用。二異丙胺可作為鹼，而二甲基甲醯胺可作為溶劑。該縮合可在室溫下反應16到24小時且該環化在70~75℃下反應2到4小時。
轉到步驟6)中，化合物8在催化劑及配位基存在下，在鹼性條件下在有機溶劑中與化合物9反應合成化合物1a。化合物9可以化學合成製得或購得。其以每莫耳化合物8為1莫耳的量使用。於此反應的使用，Pd(OAc)2可適當地作為催化劑、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘作為配位基、Cs2CO3作為鹼且甲苯或1,4-二烷作為有機溶劑。此反應可在90到110℃下進行12到18個小時(Mark M. Hooper et. al.,Journal of Organic Chemistry,68,2861(2003))。
下列反應流程2係解釋合成其中R1為C1-3羥烷基的如化學式1所展示的化合物(化合物1b)。
其中，R2,R3,R4及R5係各自如上所述，n為1到3之間的整數。
在步驟(a)中，如反應流程2所見，化合物10可在氯甲氧基乙氧基甲烷存在下，在鹼性條件下在有機溶劑中反應得到化合物12。詳細來說，此步驟可在室溫下，以二甲基甲醯胺作為溶劑及K2CO3作為鹼的條件下進行2小時。
在步驟(b)及(b’)中，化合物10及12各自以近似於反應流程1步驟2)中的方法被還原成化合物11及13。
在步驟(c)及(c’)中，化合物11及13各自在催化劑及配位基存在下，在鹼性條件下在有機溶劑中與化合物9反應合成化合物14及15。於此反應的使用，Pd(OAc)2可適當地作為催化劑、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘作為配位基、Cs2CO3作為鹼且甲苯或1,4-二烷作為有機溶劑。個別的化合物11及13可以每莫耳化合物9為從1到1.2莫耳的量使用。此反應可在90到110℃下進行12到18個小時。
在步驟(d)中，化合物14在HCl存在下在有機溶劑中被水解為化合物15。此水解可在室溫下進行24小時，且可以甲醇作為溶劑。
轉到步驟(e)中，化合物15在鹼性條件下在有機溶劑中與化合物16反應產生化合物17。化合物16可以化學合成或使用不同的商業方法獲得。其可以每莫耳化合物15為從1到1.2莫耳的量使用。此反應可在室溫下，以二甲基甲醯胺作為溶劑及K2CO3作為鹼的條件下進行12到16小時。
在步驟(f)中，化合物17可在鹼性條件下在有機溶劑中，在100℃下進行分子內反應2到5小時產生化合物18。於此反應的使用，可以K2CO3作為鹼且以二甲基甲醯胺作為有機溶劑。
在步驟(g)中，化合物18在氫氧化鈉存在下在有機溶劑中，在60℃下被水解3小時得到化合物19。甲醇可為適當的溶劑。
最後在步驟(h)中，化合物19可以反應流程1步驟5)中相同方式與化合物7縮合得到醯胺化合物，然後環化成為化合物1b。
在不誘使體溫改變的情況下展現對類香草素受體1出色的抑制效果，關於本發明的化學式1化合物可用於預防或治療與類香草素受體1的拮抗活性有關的疾病。
下列實施例係用於闡述及提供本發明更好的理解但不是用來限制本發明。
實施例1：製備8-(6-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
(步驟1)製備2-羥基-3-硝苯甲酸乙基酯
在2-羥基-3-硝苯甲酸(10.0克，55毫莫耳)的乙醇(100毫升)溶液中逐滴添加2毫升的濃鹽酸，接著在回流下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮，並以乙酸乙酯稀釋。該稀釋液經飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。以管柱層析純化濃縮物(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=1/4)以得到10.0克的標題化合物(產率86%)。
(步驟2)製備3-胺基-2-羥基苯甲酸乙基酯
在步驟1的2-羥基-3-硝苯甲酸乙基酯(8.4克，40毫莫耳)的甲醇(100毫升)溶液中添加5% Pd/C(0.84克)，當反應器填充滿氫氣之後，接著在室溫下攪拌5小時。在反應混合物中添加0.5克甲酸銨，然後重新添加氫氣與重新在室溫下攪拌24小時。用矽藻土過濾移除催化劑，接著在真空下濃縮產生7.2克的標題化合物(產率99%)。
(步驟3)製備3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸乙基酯
在步驟2的乙基酯(3.6克，20毫莫耳)的二甲基甲醯胺(30毫升)溶液中添加5.5克的K2CO3(40毫莫耳)，接著在室溫下攪拌10分鐘。在反應混合物中逐滴添加1.9毫升的二溴乙烷(22毫莫耳)，接著在回流下攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮，以乙酸乙酯稀釋，且以飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將得到的殘餘物以硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮得到3.7克的標題化合物(產率89%)。
(步驟4)製備3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸
在步驟3的3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸乙基酯(2.1克，10毫莫耳)在10毫升四氫呋喃和10毫升蒸餾水的混合物溶液中添加0.85克的氫氧化鋰單水合物(20毫莫耳)，接著在室溫下攪拌8小時。將反應混合物在真空下濃縮後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸及飽和氯化鈉溶液洗滌，且用硫酸鎂乾燥。該殘餘物在真空下濃縮且在乙酸乙酯/己烷中再結晶得到1.6克的標題化合物(產率89%)。
(步驟5)製備4-(5-三級丁基--1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺
在步驟4的3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸(3.6克，20毫莫耳)的二甲基甲醯胺(50毫升)溶液中添加3.3克的4-三級丁基苯-1,2-二胺(20毫莫耳)、7毫升的二異丙基乙基胺(40毫莫耳)及11克的O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(30毫莫耳)，接著在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥後在真空下濃縮。將所得到的殘餘物溶解於醋酸/甲苯(45毫升/5毫升)中，在70℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，且在真空下濃縮。該濃縮物溶解於乙酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥後在真空下濃縮。以管柱層析純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=1/1)以得到5.2克的標題化合物(產率85%)。
(步驟6)　製備8-(6-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
在4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺(3.1克，10毫莫耳)的甲苯(10毫升)溶液中添加1.5克2-氯-5甲氧基吡啶(10毫莫耳)、0.1克Pd(OAc)2(0.5毫莫耳)及0.5克2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(0.8毫莫耳)和4.6克Cs2CO3(14毫莫耳)，接著在90℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且以乙酸乙酯稀釋。將由此形成的產物以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。以管柱層析純化該殘餘物(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=2/3)以得到3.5克的標題化合物(產率85%)。
1H NMR(MeOD-d4) δ: 8.04(d,1 H,J=3.0 Hz),7.79(dd,2 H,J=7.8,1.5 Hz),7.67(d,1 H,J=1.7 Hz),7.56(d,1 H,J=8.6 Hz),7.38(m,2 H),7.25(d,1 H,J=9.0 Hz),7.17(dd,1 H,J=8.1,1.4 Hz),6.95(t,1 H,J=8.0 Hz),4.52(t,2 H,J=4.4 Hz),3.99(t,2 H,J=4.4 Hz),3.86(s,3 H),1.41(s,9 H)
實施例2：製備(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇
(步驟1)　製備2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-硝苯甲酸甲基酯
在2-羥基-3-硝苯甲酸甲基酯(9.9克，50毫莫耳)的二甲基甲醯胺(100毫升)溶液中添加7.6克的K2CO3(55毫莫耳)及6.3毫升的氯甲氧基乙氧基甲烷(55毫莫耳)，接著在室溫下攪拌2小時。將得到的反應混合物在真空下濃縮，以乙酸乙酯稀釋且以蒸餾水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將該殘餘物用硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮以得到14.0克的標題化合物(產率98%)。
(步驟2)　製備3-胺基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲基酯
在步驟1的2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-硝苯甲酸甲基酯(5.0克，17.5毫莫耳)的甲醇(50毫升)溶液中添加0.5克的5% Pd/C，且該反應器填滿氫氣，然後反應混合物在室溫下攪拌24小時。用矽藻土過濾移除催化劑，然後將該反應混合物在真空下濃縮。以管柱層析純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=1/1)以得到4.2克的標題化合物(產率95%)。
(步驟3)　製備2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基胺基)苯甲酸甲酯
在步驟2的3-胺基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲基酯(1.25克，4.9毫莫耳)的1,4-二烷(10毫升)溶液中添加0.70克的2-氯-5甲氧基吡啶(4.9毫莫耳)、0.11克的Pd(OAc)2(0.49毫莫耳)、0.31克的2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(0.49毫莫耳)及3.85克的Cs2CO3(9.8毫莫耳)，接著在90℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮、以乙酸乙酯稀釋，且以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮，然後以管柱層析純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=1/2)以得到1.2克的標題化合物(產率68%)。
(步驟4)　製備2-羥基-3-(5甲氧基吡啶-2-基胺基)苯甲酸甲酯
在步驟3的2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基胺基)苯甲酸甲酯(1.0克，2.8毫莫耳)的甲醇(20毫升)溶液中添加2毫升的6N鹽酸，接著在40℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮、以乙酸乙酯稀釋，且以蒸餾水及飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮，然後以管柱層析純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=1/2)以得到0.70克的標題化合物(產率90%)。
(步驟5)　製備(R)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基胺基)-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯
在步驟4的2-羥基-3-(5甲氧基吡啶-2-基胺基)苯甲酸甲酯(0.91克，3.3毫莫耳)的二甲基甲醯胺(10毫升)溶液中，1.0克的(R)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯(glycidyl nosylate)(4毫莫耳)及0.5克的K2CO3(3.6毫莫耳)被，接著在室溫下攪拌12小時。將反應混合物在真空下濃縮、以乙酸乙酯稀釋，且以蒸餾水及飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮，然後以管柱層析純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=1/2)以得到0.95克的標題化合物(產率87%)。
(步驟6)　製備(S)-3-(羥基甲基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸甲酯
在步驟5的(R)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基胺基)-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(0.53克，1.6毫莫耳)的二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中添加0.28克的K2CO3(2.0毫莫耳)，接著在100℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮、以乙酸乙酯稀釋，且以蒸餾水及飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮，然後以管柱層析純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=1/1)以得到0.50克的標題化合物(產率94%)。
(步驟7)　製備(S)-3-(羥基甲基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸
在步驟6的(S)-3-(羥基甲基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸甲酯(3.6克，11毫莫耳)的甲醇(40毫升)溶液中逐滴添加10毫升的4N氯化鈉。該反應混合物在60℃下回流攪拌3小時，然後冷卻至室溫。以40毫升的1N鹽酸中和產生沉澱的標題化合物。將其過濾、以蒸餾水洗滌以及在真空下濃縮得到2.6克產物(產率75%)。
(步驟8)　製備(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇
在步驟7的(S)-3-(羥基甲基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸(3.2克，10毫莫耳)的二甲基甲醯胺(50毫升)溶液中，1.9克的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(11毫莫耳)、3.5毫升的二異丙基乙基胺(20毫莫耳)及5.7克的O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(15毫莫耳)被，接著在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。將該濃縮物溶於乙酸/甲苯(90毫升/10毫升)中，在75℃加熱攪拌4小時，冷卻至室溫且在真空下濃縮。將該濃縮物溶解於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。以管柱層析純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=2/3)以得到4.1克的標題化合物(產率82%)。
1H NMR(MeOD-d4) δ: 8.05(d,1 H,J=2.8 Hz),7.95(s,1 H),7.79(dd,2 H,J=7.7,1.5 Hz),7.54(d,1 H,J=8.4 Hz),7.40(dd,1 H,J=8.9,3.0 Hz),7.34(d,1 H,J=8.9 Hz),7.17(dd,1 H,J=8.1,1.4 Hz),6.97(t,1 H,J=8.0 Hz),4.85(d,1 H,J=10.9 Hz),4.31(m,1 H),4.26(dd,1 H,J=10.9,2.6 Hz),3.89-3.84(m,4 H),3.68(dd,1 H,J=10.9,8.0 Hz)
實施例3：製備(S)-(8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇
除了把4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替換成4,5-二氯苯-1,2-二胺外，重複如同實施例2中的步驟8以製備4.0克的標題化合物(產率87%)。
1H NMR(MeOD-d4) δ: 8.05(d,1 H,J=2.8 Hz),7.77(m,3 H),7.41(dd,1 H,J=9.0,2.9 Hz),7.34(d,1 H,J=8.9 Hz),7.16(dd,1 H,J=8.1,1.3 Hz),6.96(t,1 H,J=7.9 Hz),4.84(d,1 H,J=10.9 Hz),4.31(m,1 H),4.26(dd,1 H,J=10.8,2.5 Hz),3.88-3.80(m,4 H),3.67(dd,1 H,J=10.9,8.0 Hz)
實施例4：製備(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲 氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇
除了把4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替換成4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺外，重複如同實施例2中的步驟8以製備4.3克的標題化合物(產率91%)。
1H NMR(MeOD-d4) δ: 8.06(d,1 H,J=2.9 Hz),7.77(dd,1 H,J=7.8,1.5 Hz),7.69(d,1 H,J=8.8 Hz),7.55(s,1 H),7.42(dd,1 H,J=9.0,3.0 Hz),7.17(m,2 H),6.97(t,1 H,J=8.0Hz),4.84(dd,1 H,J=10.9,1.4 Hz),4.31(m,1 H),4.26(dd,1 H,J=10.9,2.6 Hz),3.90-3.84(m,4 H),3.68(dd,1 H,J=10.9,8.1 Hz)
實施例5：製備(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇
除了把4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替換成3-溴-5-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺外，重複如同實施例2中的步驟8以製備5.2克的標題化合物(產率94%)。
1H NMR(MeOD-d4) δ: 8.05(d,1 H,J=2.8 Hz),7.86(brs,1 H),7.55(s,1 H),7.42(dd,2 H,J=9.0,2.9 Hz),7.34(d,1 H,J=8.9 Hz),7.18(dd,1 H,J=8.1,1.4 Hz),6.97(t,1 H,J=8.0 Hz),4.82(d,1 H,J=10.7 Hz),4.34(m,1 H),4.26(dd,1 H,J=10.9,2.6 Hz),3.93-3.84(m,4 H),3.68(dd,1 H,J=10.9,8.0 Hz)
實施例6：製備(S)-(8-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇
除了把4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替換成4-氯-5-氟苯-1,2-二胺外，重複如同實施例2中的步驟8以製備3.9克的標題化合物(產率88%)。
1H NMR(MeOD-d4) δ: 8.06(d,1 H,J=2.9 Hz),7.75(dd,1 H,J=7.8,1.4 Hz),7.70(d,1 H,J=6.7 Hz),7.47(d,1 H,J=9.4 Hz),7.42(dd,1 H,J=9.0,3.0 Hz),7.35(d,1 H,J=8.9 Hz),7.16(dd,1 H,J=8.1,1.5 Hz),6.96(t,1 H,J=8.0 Hz),4.84(dd,1 H,J=10.9,1.4 Hz),4.31(m,1 H),4.26(dd,1 H,J=10.9,2.6 Hz),3.90-3.84(m,4 H),3.68(dd,1 H,J=10.9,8.1 Hz)
實施例7：製備(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇
除了把4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替換成3-溴-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，重複如同實施例2中的步驟8以製備4.0克的標題化合物(產率75%)。
1H NMR(MeOD-d4) δ: 8.05(d,1 H,J=2.8 Hz),7.93(s,1 H),7.71(s,1 H),7.42(dd,2 H,J=9.0,2.9 Hz),7.34(d,1 H,J=8.9 Hz),7.18(dd,1 H,J=8.1,1.4 Hz),6.97(t,1 H,J=8.0 Hz),4.82(d,1 H,J=10.7 Hz),4.34(m,1 H),4.26(dd,1 H,J=10.9,2.6 Hz),3.93-3.84(m,4 H),3.68(dd,1 H,J=10.9,8.0 Hz)
實施例8：製備(S)-(8-(4-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇
除了把4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替換成3-氯-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，重複如同實施例2中的步驟8以製備4.3克的標題化合物(產率88%)。
1H NMR(MeOD-d4) δ: 8.05(d,1 H,J=2.8 Hz),7.90(s,2 H),7.67(m,1 H),7.42(dd,1 H,J=9.0,2.9 Hz),7.34(d,1 H,J=8.9 Hz),7.18(dd,1 H,J=8.1,1.4 Hz),6.97(t,1 H,J=8.0 Hz),4.82(d,1 H,J=10.7 Hz),4.34(m,1 H),4.26(dd,1 H,J=10.9,2.6 Hz),3.93-3.84(m,4 H),3.68(dd,1 H,J=10.9,8.0 Hz)
實施例9：製備(S)-(8-(4,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇
除了把4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替換成3,5-二溴苯-1,2-二胺，重複如同實施例2中的步驟8以製備4.6克的標題化合物(產率84%)。
1H NMR(MeOD-d4) δ: 8.05(d,1 H,J=2.8 Hz),7.80(m,2 H),7.58(m,1 H),7.42(dd,1 H,J=9.0,2.9 Hz),7.34(d,1 H,J=8.9 Hz),7.18(dd,1 H,J=8.1,1.4 Hz),6.97(t,1 H,J=8.0 Hz),4.82(d,1 H,J=10.7 Hz),4,34(m,1 H),4.26(dd,1 H,J=10.9,2.6 Hz),3.93-3.84(m,4 H),3.68(dd,1 H,J=10.9,8.0 Hz)
實驗實施例1：鈣經由類香草素受體流入的抑制效果
為確認本發明化合物的拮抗活性，該等化合物對鈣離子流入的抑制效果如下檢驗。
1)細胞培養
hVR-1-HEK293細胞株為以人類類香草素-1基因(pTRE2hyg-hVR-1,7.8kb)轉形的人類胚胎腎(HEK)細胞293 Tet-on品系。該細胞株可視多西環素(doxycycline，為四環素的衍生物)的存在與否調控TRPV1的表現。
為闡明鈣離子流入的抑制效果，TRPV1的表現係由在含有多西環素的培養基中培養hVR-1-HEK293細胞株2天來誘導。
特別地，hVR-1-HEK293細胞係在T75盤培養至約80%滿盤，用胰蛋白酶溶液處理以從盤中分離，然後以離心法收集。該細胞懸浮於含有1μg/mL多西環素的培養基中，且將所得到的懸浮液稀釋至濃度為2~4×105細胞/mL。將100 μL的該細胞懸浮液放在具有96孔黑盤的各孔中。該等細胞在5% CO2的培養器中，於37℃下培養2天，然後用於下述步驟。
2)　製備化合物樣品
將本發明實施例1至9中所製備的化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)以得到化合物樣品。
3)　測量鈣離子流入
上述1)所製備的細胞在含有作為鈣指示劑的Fluo-3/AM(一種螢光染料)的溶液中於37℃下被培養90分鐘以使螢光染料進入細胞中。該等細胞隨後以含有10 mM HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸)的D-PBS(Dulbecco's phosphate buffered saline，無菌磷酸生理緩衝液)洗滌三次以移除殘餘螢光染料。將193μL的D-PBS添加至各孔，隨後添加各種濃度(0.015~2000nM)的該等化合物。為刺激透過類香草素受體的鈣離子流入，該等細胞係以1μM的辣椒素處理。各種濃度(0.015~2000nM)的該等化合物在細胞內鈣離子流入上的抑制效果係以螢光計測量。使用等當量的(R)-1-(2-苯溴基)-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)尿素(亦指為SB-705498)作為控制組。將所得的數據匯入下列式I表示之希爾方程式(Hill equation)且分析該數值：
【式1】
細胞內鈣離子流入=(實驗組螢光強度-背景螢光強度)/(正控制組螢光強度-背景螢光強度)×100
根據下列準則，對所得到的細胞內鈣離子流入做抑制活性的評估。所得結果顯示於下表1。
-:IC50>1000nM;+: IC50=501~1000nM;++: IC50=101~500nM;+++: IC50=20~100nM;++++: IC50<20nM
如表1所見，本發明化合物展現的IC50從10nM到100nM。相反地，投予SB-705498的控制組展現的IC50從100nM到150nM。此等結果展示了本發明化合物在鈣離子流入具有出色的抑制效果。
實驗實施例2：痛感效果
為評估實施例1至9中所製得的化合物對痛的效果，身體由於痛所產生的扭轉(twisting)、扭曲(writhing)等行為係以利用小鼠進行苯基-p-醌(PBQ)-誘導的扭曲實驗來證實。
使用5週大的ICR雄性小鼠作為實驗的動物及使用PBQ(0.02%)做為化學刺激物(chemical stimulator)。使用20mg本發明化合物的懸浮液及賦形劑(例如在10mL生理食鹽水的Na-CMC(sodium carboxymethyl cellulose，羧甲基纖維素鈉))做為測試化合物。將測試化合物口服地投予小鼠，且在1小時後將PBQ以每公斤體重10 mL的量腹膜內投予小鼠。在投予後5分鐘，測量各老鼠的纏繞數(writhing number)達10分鐘，且止痛效果係由計算對比於僅投予賦形劑的控制組的降低數(reduced number)以及根據下式2計算抑制率%來證實。同樣地，投予等量的SB-705498，作為SB-705498與本案化合物在痛感效果上的比較的參考化合物。
【式2】
%抑制率=(控制組的纏繞數-試驗組的纏繞數)/控制組的纏繞數×100
根據下列參數，由得到的%抑制率評估抑制活性。
+:<20%;++: 20~50%;+++: 51-80%;++++:>80%
如表2所見，本發明大部分化合物展現的抑制率從30%到80%。相反地，參考化合物組展現<20%(+)。此等結果展示了本發明化合物具有出色的止痛效果。
實驗實施例3：體溫改變測定
有了某些TRPV1拮抗劑會表現體溫升高的副作用的知識(Gavva et al.,2008,Pain,136,202-210)，可評估與本發明實施例中所製備的化合物相關的體溫改變。
於此評估中引入7週大的SD大鼠(Sprague-Dawley rats)。實施例中各個化合物皆強迫以10 ml/kg的劑量口服投予一次。在投予前，該等化合物及賦形劑Na-CMC(羧甲基纖維素鈉)係懸浮在10mL生理食鹽水中。大鼠的直腸溫度係用溫度計(Shibaura Electronic Corporation,TD-300)在投予前1小時，投予前當下(0小時)，及投予後30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及8小時測量。所得數據以平均值±S.E.M.表示。統計數據以單因子變異數分析(one way ANOVA)來分析，且統計的顯著性係利用Dunnett’s t-test與用賦形劑處理的控制組比較來分析。所得結果總結於如下表3。同時，使用3 mg/kg劑量的N-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙醯胺(本文中亦指為「AMG-517」)作為正控制組。
當以醫藥有效量投予時(如表3數據明顯可見)，本發明該等化合物不改變體溫。相反地，發現正控制組以3毫克/公斤的劑量投予AMG-517(甚至比本發明化合物更低)提升了體溫達1.06℃。此等數據展示本發明化合物對身體是安全的。
雖然本發明較佳具體實例已經為闡述性的目的而揭露，該技術領域中具有通常知識者仍會相信在不偏離所附申請專利範圍中所揭露的本發明範圍及精神下，各種修正、添加及取代係為可能的。

Claims (13)

  1. 一種如下列化學式1所示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中，R1為氫或C1-3羥基烷基；R2為氫或鹵素；R3為氫或鹵素；R4為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-3鹵烷基或C1-3鹵烷氧基；且R5為C1-4烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中R1為氫或羥基甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中：R2及R3各自為氫；且R4為C1-4烷基或C1-3鹵烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中R2為氫；且R3及R4各自為鹵素。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中R2為鹵素，R3為氫，且R4為鹵素、C1-3鹵烷基或C1-3鹵烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中R2為氫、Br或Cl。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中R3為氫、F或Cl。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中R4為Br、Cl、C(CH3)3、CF3或OCF3。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中R5為甲基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受的鹽，其為選自由下列所組成之群組：1) 8-(6-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]，2) (S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，3) (S)-(8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，4) (S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，5) (S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，6) (S)-(8-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，7) (S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，8) (S)-(8-(4-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇，及9) (S)-(8-(4,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇。
  11. 一種用於預防或治療與類香草素受體1的拮抗活性有關的疾病的醫藥組成物，其包含做為活性成分的如申請專利範圍第1至10項中任一項的化合物或醫藥上可接受的鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項的醫藥組成物，其中與類香草素受體1的拮抗活性有關的疾病係選自由下列所組成之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛(neuropathic pain)、手術後疼痛、偏頭痛、關節痛、神經病變(neuropathy)、神經損害(nerve injury)、糖尿病神經病變(diabetic neuropathy)、神經性疾病(neurological illness)、神經性皮炎(neurodermatitis)、中風、膀胱過敏(bladder hypersensitivity)、肥胖、剌激性腸症候群(irritable bowel syndrome)、咳嗽、氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、青光眼(glaucoma)、燒傷、牛皮癬(psoriasis)、癢、嘔吐、對於皮膚、眼睛或黏膜的刺激、回流性食道炎(reflux esophagitis)、胃十二指腸潰瘍(gastric-duodenal ulcer)、發炎性疾病(inflammatory diseases)及其組合。
  13. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受之載體。
TW100136386A 2010-10-13 2011-10-07 新穎的吡啶苯并衍生物，含其之醫藥組成物及其用途 TWI515191B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100099910A KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2010-10-13 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201305149A true TW201305149A (zh) 2013-02-01
TWI515191B TWI515191B (zh) 2016-01-01

Family

ID=44652482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100136386A TWI515191B (zh) 2010-10-13 2011-10-07 新穎的吡啶苯并衍生物，含其之醫藥組成物及其用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8026235B1 (zh)
EP (1) EP2627652B1 (zh)
JP (1) JP5687348B2 (zh)
KR (1) KR101293384B1 (zh)
CN (1) CN103153990B (zh)
AU (1) AU2011314535B2 (zh)
CA (1) CA2813936C (zh)
ES (1) ES2561879T3 (zh)
MY (1) MY170241A (zh)
NZ (1) NZ608678A (zh)
TW (1) TWI515191B (zh)
WO (1) WO2012050380A2 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5372138B2 (ja) * 2008-04-18 2013-12-18 テウン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド 新規ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体、これを含む薬学組成物およびこの用途
CN115286621A (zh) * 2022-08-05 2022-11-04 中北大学 一种全生物基苯并噁嗪树脂及其制备方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
CA2303440A1 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals
NZ523526A (en) 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
WO2002016317A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP4205430B2 (ja) 2001-03-26 2009-01-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 疼痛を治療するための、バニロイド受容体アンタゴニストとして、使用するための縮合ピリジン誘導体
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
AU2002325381A1 (en) 2001-07-31 2003-02-24 Bayer Healthcare Ag Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
PE20030417A1 (es) 2001-09-13 2003-08-06 Smithkline Beecham Plc Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide
WO2003029199A1 (fr) 2001-09-28 2003-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzene et procede de preparation et d'utilisation associe
JP2003192587A (ja) 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag 尿素誘導体
EP1471910A2 (en) 2002-01-17 2004-11-03 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors
DE60325025D1 (de) 2002-02-15 2009-01-15 Glaxo Group Ltd Modulatoren des vanilloidrezeptors
WO2003070247A1 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
GB0206876D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA04011254A (es) * 2002-05-13 2005-01-25 Hoffmann La Roche Derivados de benzoxazina como moduladores de 5-hidroxitriptamina 6 (5-ht6) y usos de los mismos.
AU2003241453A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
AU2003247425B2 (en) 2002-05-22 2007-03-08 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
RS114804A (en) 2002-06-28 2006-12-15 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
PL376372A1 (en) 2002-08-08 2005-12-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
JP2006505570A (ja) 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
KR100556158B1 (ko) 2002-10-17 2006-03-06 (주) 디지탈바이오텍 신규 엔-하이드록시 티오우레아, 우레아 및 아미드계화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO2004055003A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
EP1493438A1 (en) 2003-07-03 2005-01-05 Bayer HealthCare AG Vanilloid receptor (VR) inhibitors for treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV)-mediated pain states
EP1644358A2 (en) 2003-07-16 2006-04-12 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
WO2005047280A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted nitrogen-containing six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain
WO2006006740A1 (ja) 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
KR101042490B1 (ko) * 2004-07-15 2011-06-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 축합 벤즈아미드 화합물 및 바닐로이드 수용체 1형(ｖｒ1)활성 저해제
US7875627B2 (en) 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2006124753A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Amgen Inc. Antipyretic agents against vr1-antagonist-induced increases in body temperature
WO2007067757A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
WO2007067619A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
TW200738232A (en) 2006-01-31 2007-10-16 Alcon Mfg Ltd Use of vanilloid receptor-1 antagonists for the prevention and treatment of glaucoma
EP1889837A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. VR1 vanilloid receptor antagonists with a iononic substructure
WO2008007211A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Pfizer Japan Inc. Substituted n-bicyclicalkyl bicyclic carboxyamide compounds
CA2656810C (en) * 2006-07-11 2012-03-13 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Biaryl benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
CA2709879A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 The Scripps Research Institute Anilides and analogs as rho kinase inhibitors
JP5372138B2 (ja) * 2008-04-18 2013-12-18 テウン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド 新規ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体、これを含む薬学組成物およびこの用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP5687348B2 (ja) 2015-03-18
EP2627652A2 (en) 2013-08-21
US8026235B1 (en) 2011-09-27
ES2561879T3 (es) 2016-03-01
WO2012050380A3 (en) 2012-06-21
AU2011314535B2 (en) 2016-02-11
JP2013538871A (ja) 2013-10-17
CN103153990B (zh) 2015-06-17
CN103153990A (zh) 2013-06-12
KR20120038256A (ko) 2012-04-23
TWI515191B (zh) 2016-01-01
CA2813936C (en) 2015-06-16
EP2627652A4 (en) 2014-10-01
KR101293384B1 (ko) 2013-08-05
MY170241A (en) 2019-07-11
EP2627652B1 (en) 2015-12-16
AU2011314535A1 (en) 2013-04-11
CA2813936A1 (en) 2012-04-19
NZ608678A (en) 2014-11-28
WO2012050380A2 (en) 2012-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5054770B2 (ja) 新規のビアリールベンゾイミダゾール誘導体及びこれを含む医薬組成物
JP5137586B2 (ja) 新規のベンゾイミダゾール誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物
JP2022550436A (ja) 抗ウイルス性複素環化合物
WO2019042445A1 (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
CN105611927A (zh) 用于抑制耐药性hiv-1整合酶耐药株的化合物
TWI395747B (zh) 新穎苯并苯并咪唑衍生物、包含其之藥學組成物及其用途
TWI515191B (zh) 新穎的吡啶苯并衍生物，含其之醫藥組成物及其用途
WO2023160672A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
KR102296440B1 (ko) 신규한 인디루빈 유도체 및 이의 용도
JP5536771B2 (ja) セロトニン作動性活性を有する化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
KR101134239B1 (ko) 신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물
AU2021261519A1 (en) 2-heteroarylaminoquinazolinone derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees