WO2006006740A1 - ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤 - Google Patents

３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤 Download PDF

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Yoshihisa Koga
Takashi Watanabe
Takuya Matsuo
Masahiro Sakata
Wataru Kondo
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Japan Tobacco Inc.
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    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to novel 3-aminobenzamide compounds having an inhibitory action on vanilloid receptor type 1 (VR1) activity, pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients, and particularly therapeutic agents for painful diseases.
  • VR1 vanilloid receptor type 1
  • Capsaicin the main component of red pepper, is both a spicy ingredient and a pain killer.
  • the site of action of force psaicin is distributed widely in the skin, cornea, and mucous membrane of the mucosa, and is also observed in muscles, joints, internal organs, especially the cardiovascular system, respiratory system, bladder, and urinary tract system. It has also been reported to be important. Also
  • gnoretamine ⁇ neuropeptide mainly substance: P and calcitonin gene-related peptide
  • VE1 was transferred to capsaicin without using an intracellular second messenger.
  • Eg SzaUasiA, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212.
  • VR1 is a non-selective cation ion channel with outward rectification and high Ca 2 + 3 ⁇ 4 (Premkumar LS, Agarwal S, Steffen D. (2002) J. Physiol. 545, 107-117.)
  • Kabusaicin is a substance that causes pain, but it is used as an analgesic to reduce pain in diabetic gods (eg, SzaUasiA, Blvunberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51 , 159-212.) This is understood to be due to the desensitization that sensory nerve endings exposed to capsaicin become unresponsive to other painful stimuli.
  • the VE1 structure is thought to involve Ca2 + -mediated regulation, voltage-dependent regulation, and regulation of VE1 activity by phosphorylation / dephosphorylation, but there are still many unclear points.
  • Inflammation is known to induce and enhance tissue oxidation during ischemia (see, for example, Bevan S, Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17, 509-512). .) It can be seen that reducing extracellular pH within the range of acidification caused by paper weaving damage can directly activate VR1 in acid I "protozoa. VR1 is an inflammation that occurs during ischemia. It is presumed that this is the molecular reality of stimulus acceptance by acidification of woven tissue (see, for example, Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393).
  • VR1 deficient mice did not respond to capsaicin, protons, or heat. It has also been reported that VR1 deficient mice do not show a pain response due to the administration of force psaicin, decrease the sensitivity to heat stimulation, and do not show inflammatory hyperalgesia (eg, for example) Caterina MJ, LefflerA, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Peterson-Zeitz KR, Koltzenburg M, BasbaumAI, Julius D. (2000) Science 288, 306.313, Davis LB, Gray J, Gimthorpe MJ et al. (2000) Nature 405 , 183-187;)). In this way, VR1 can function as a wide range of pain stimulation receptors at the individual level due to the horns of VR1-deficient mice? Has been.
  • hyperalgesia eg, for example
  • a substance having antagonistic activity of vanilloid receptor (VR 1) is used to prevent and treat VR 1 ⁇ related diseases, especially urgent ⁇ incontinence.
  • VR 1 ⁇ related diseases especially urgent ⁇ incontinence.
  • Bladder activity, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, nerve injury, ischemia, neurodegeneration, stroke, inflammatory disease, imminent UU 1 and reports that it is useful for the prevention and treatment of symptoms and diseases including Z or bladder ⁇ activity (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-193-9 2 6 7 3 .)
  • Diseases associated with vanilloid receptor activity include pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, migraine, joint pain, neuropathy, neuropathy Diabetic neuropathy, neurodegenerative disease Nervous skin disease, stroke, bladder sensitivity, irritable bowel syndrome, asthma and chronic obstruction Respiratory abnormalities such as ttl disease, skin, eye or mucous membrane irritation, fever, stomach-duodenal ulcer, inflammation individual It is also known that 41 ⁇ disease and inflammatory disease isotonic s can be included (see, for example, Japanese Patent Publication No. 2 0 0 4-5 0 6 7 1 4).
  • the substance with vanilloid receptor (VR 1) activity is involved in C fiber
  • C fiber Such as pruritus, allergic and allergic rhinitis, bladder overactivity
  • JP 9 0 5 9 2 3 6 discloses that the following piperidine compounds are useful as antiallergic agents.
  • the piperidine structure of the compound is different from the structure of the present invention. Further, there is absolutely no disclosure that the compound has a VR 1 receptor activity inhibitory activity as in the present invention, or that the compound is useful as a pain therapeutic agent and Z or preventive agent as in the present invention. No (refer to Japanese Patent Laid-Open No. 9-0 5 9 2 3 6).
  • the substitution position of the alkoxy group on the phenyl group of the compound is different from the structure of the present invention. Further, there is no disclosure that the compound has a VR 1 receptor activity inhibitory activity as in the present invention, or that the compound is useful as a pain therapeutic agent and Z or preventive agent as in the present invention. Absent.
  • the phenyl group of the N-phenylacetamide structure of the compound has no substituent other than a hydrogen atom and is different from the structure of the present invention.
  • the compound power S has a VR 1 receptor activity inhibitory activity as in the present invention or that the compound is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pain as in the present invention (for example, US 3 7 7 3 9 3 6 A publication, US 3 6 7 8 0 9 4 A publication, Sho 4 8-4 2 0 5 4 publication, Sho.
  • WO 0 2/0 6 4 5 4 5 discloses that the following benmidazole compounds are useful as NO S inhibitors.
  • the benzimidazole structure of the compound is different from the structure of the present invention. Further, the disclosure that the compound has a VR 1 receptor activity inhibitory activity as in the present invention or that the compound is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pain as in the present invention is completely disclosed. It ’s not.
  • WO 9 7 Z 4 8 6 9 7 Koyukino discloses that the following indole compounds are useful as PDE 4 P and harmful agents.
  • the indole structure of the compound is different from the structure of the present invention.
  • the compound has a VR 1 receptor activity'inhibitory activity as in the present invention, or the compound is useful as a therapeutic agent and Z or preventive agent for a disease accompanied by pain symptoms as in the present invention. There is no disclosure.
  • a compound having a known VRl receptor activity inhibitory action and which is considered to be relatively close to the compound of the present invention will be described.
  • WOO 2/16318 discloses a compound represented by the following general formula as a compound having an action on VR 1. -
  • the special feature of the invention is that it has a cheorea structure.
  • the bag of the invention has a cheorea structure, and
  • the compound is different from the structure in which a phenyl group or a pyridyl group is substituted on the amino group substituted at the 3-position of the benzamide structure, which is a feature of the compound of the present invention.
  • WO O 3/9 9 2 84 discloses a compound represented by the following general formula as a compound having an action on V R 1.
  • the feature of the present invention is that it has a structure including a ring containing a pyridine ring and an amino group having one hydrogen atom on the ring.
  • narcotic analgesics (monoleine, etc.) and non-narcotic anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are mainly used as analgesics.
  • NSAIDs non-narcotic anti-inflammatory drugs
  • narcotic analgesics are severely limited due to the development of tolerance / dependence or other serious side effects. It is well known that non-narcotic glazes occur with a high rate of upper gastrointestinal tract disorders and liver disorders after long-term administration, and laxative analgesics with higher analgesic effects and fewer side effects are desired.
  • no effective analgesics have yet been found for neuropathic pain (neuropathic pain) such as diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, and trigeminal neuralgia. Development of new analgesics is also expected. —
  • cabsaicin-like compounds that act on VR1 have an analgesic effect based on a completely different medicinal mechanism (inhibition of cabsaicin-sensitive nerves) than existing drugs, and neuropathic pains that do not respond to existing analgesics It is highly expected to be effective as a therapeutic drug for pain caused by various pathological conditions such as rheumatoid arthritis.
  • SVR1 is the ultimate target of various inflammation-related substances indicates that drugs that act on VR1 may be effective in various inflammatory pains and interstitial cystitis. It is highly expected to be effective as an alternative analgesic. Therefore, the object of the present invention is to provide a completely different medicinal mechanism (power psycology) from existing analgesics.
  • the present invention is as follows in more detail.
  • R 1 is'
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group A;
  • C 1 is a 6 alkyl group.
  • substituents which may be the same or different selected from the group A, or an aralkyl group which may be substituted with a C 1-6 alkyl group which may be substituted with these substituents, or
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is
  • Self group A may be substituted with one or more substituents which may be the same or different, and may be substituted with C 16 alkyl groups.
  • (b) may be substituted with one or more substituents selected from the group A, which may be the same or different, and may be substituted with a C 16 alkyl group; ); Or, R 1 and R 2 together such connection, one CH 2 between the adjacent nitrogen and carbon atoms - CH 2 - may form O- bonds; - R 3 is
  • n is an integer from 1 to 5;
  • n is 0 or an integer from 1 to 4;
  • R 4 is one or more substituents which may be the same or different and selected from the group B Because
  • R 15 is 1 to 4 substituents selected from Group B
  • R 2 and R 5 may be joined together with adjacent carbon atoms to form an O-bond
  • R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen and carbon atoms do not form one CH 2 —CH 2 —O—, and force, R 2 and R 5 are Adjacent carbon field
  • R 2 , R 3 , R 4, R 5, R 6, m, n, X and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ are the same as knitting. However, n is not 0 at this time. ]
  • the 3-aminobenzamide compound or the pharmaceutically acceptable compound thereof according to any one of 1 to 4 above, wherein the carbocyclic group or heterocyclic group of ring P 1 is a monocyclic ring.
  • R 1 is a hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, _CONR 7 R 8 and C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from COR 9 and n is 0 ⁇ Or n is an integer from 1 to 4 and R 2 is a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group defined in tirlB group B, a C 1-6 alkoxy group defined in ⁇ group B, a carbocyclic group as defined in tiff self group ⁇ , or an aralkoxy group as defined in tfflB group B, wherein R 3 is a hydrogen atom 1, 2, 4 or 5 above 3-Aminobenzamide compound or a pharmaceutically acceptable thereof described in: So
  • n 0 or n is an integer of 1 to 4, and R 2 is a haguchi atom, a hydroxyl group, a C1-6 alkenoquinol group, a phenolino group, a phenoxy group, or a hydroxyl group, C 1 -6 alkoxy group, -CONR 12 R 13 (wherein R 12 and R 13 are as defined above) and -COR 11 (wherein R 11 is the same as ItJlB)
  • R 12 R 13 wherein R 12 and R 13 are as defined above
  • -COR 11 wherein R 11 is the same as ItJlB
  • R 4 is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 aranoloxy group, a halo C 1-6 aralkoxy group, or a saturated monocyclic ring having a nitrogen atom as a hetero atom
  • X is CH or N
  • R 1 is a hydroxyl group, C1 16 alkoxy group, 1 NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 may be the same or different and may be substituted with a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 9 is a hydroxyl group or a C 1-6 aralkoxy group
  • R 2 is a halogen atom, a hydroxyl group, a C1 16 alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, or a C 1-6 alkoxy group (the alkoxy group is a hydroxyl group, C 1 -6 alkoxy group, one CONR 7 R 8 ⁇ (here, of substituted R 7 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, or a hydroxyl group Also it is a C 1-6 alkyl group.) ⁇ P.
  • R 9 (where, R 9 is a hydroxyl group or a C 1 one 6 alkoxy group.) May be substituted with a force 1-2 substituents selected
  • R 3 is a hydrogen atom
  • m is an integer of 1 to 3
  • R 4 is a halogen atom, C1-6 alkyl group, halo C 1-6 alkyl group, C 1 — 6 alkoxy group, halo C 1-6 alkoxy group, 1 CONR 12 R 13 (wherein R 12 and R 13 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or A saturated monocyclic heterocyclic group having a nitrogen atom as a hetero atom, and R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a c 1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, or C 1 -6 alkoxy group optionally substituted with 1-6 alkyl group, halo C 1-6 alkyl group, -
  • R 13 (wherein R 12 and R 13 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or one COR 11 (where R 11 is a hydroxyl group or a C 1-16 alkoxy group)
  • R 11 is a hydroxyl group or a C 1-16 alkoxy group
  • a pharmaceutical composition comprising the 3-aminobenzamide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 10 above and a pharmaceutically acceptable carrier. .
  • Pain, acute comprising a 3-aminobenzamide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in 1 to 10 above, and a pharmaceutically acceptable carrier, acute Pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia, acute [ ⁇ liver postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, Postoperative neuralgia, Cancer pain, Inflammatory pain, Interstitial ft! Cystitis, Posttraumatic neuralgia, Diabetes!
  • the treatment of pain comprising the 3-aminobenzamide compound according to any one of 1 to 10 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pain is pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia,, '1 post-herpetic neuralgia, shingles 14.
  • a panilloid receptor comprising the 3-aminobenzamide compound according to any one of the above 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Type 1 (VR1) activity inhibitor
  • a pharmacologically effective amount of 1 to 10 above, the 3-aminobenzami A method for treating and / or preventing pain, which comprises administering a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. '
  • Pain is pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, europachi, hyperalgesia, migraine, joint pain, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic 18.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition according to 1 1 to 14 and the pharmaceutical composition are pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine , Arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammation I ⁇ raw pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuropain, diabetes I ⁇ Neuropathies, neuropathy ⁇ biosis, stroke, ischemia, nerve injury, nerve skin disease, inflammatory disease, pruritus, allergic rhinitis, stroke, irritable bowel syndrome, asthma, chronic obstruction 'Use for treatment and / or prevention of diseases selected from ghost diseases, dermatitis, mucositis, gastric duodenal ulcer and inflammatory bowel syndrome, bladder I3 ⁇ 4i sensitivity, bladder ii active urination and urine ⁇
  • Pain described in 1 above acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia, acute herpes zoster postherpetic neuralgia, herpes zoster Post neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial '141 cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic god, neurodegeneration, stroke, ischemia, nerve Injury, neurological skin disease, inflammatory disease, pruritus, allergic rhinitis, stroke, irritable bowel syndrome, asthma, chronic obstruction 'I ⁇ City disease, dermatitis, mucositis, stomach.
  • Duodenal ulcer and inflammation' Any of the above 1 to 10 for producing a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a disease selected from Syndrome, Bladder I3 ⁇ 4i Sensitivity, Bladder Active Frequent Urination and Urine 3-aminobenzamide compounds or their pharmaceutically acceptable The use of salt.
  • the 3-aminobenzamide compound according to any one of 1 to 10 above, or a pharmaceutical product thereof for producing a pharmaceutical composition for treating and / or preventing pain according to the above 13 Use of acceptable salts.
  • Pain is pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, joint pain, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic herpes zoster Post-neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammation ⁇ ⁇ live pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, or 3-aminobenza according to 21 above Use of an amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the 3-aminobenzamide compound or its A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable carrier, an antiviral agent, an antidepressant, an anticonvulsant, an antiarrhythmic agent, a local anesthetic, an anesthetic,
  • N- methyl-one D- Asuparuteto (N- methyl - D- aspartate) receptor corticosteroids, nerve block, a nonsteroidal ⁇ antiphlogistic ⁇ , narcotic, Wjvi agents, alpha 2 adrenergic receptor «drugs, topical A drug comprising a combination of one or more drugs selected from the group consisting of drugs, calcium channel drugs, and forceful rhumchanel opening drugs.
  • Antiviral agents, antidepressants, anticonvulsants, antiarrhythmic agents, local anesthetics, anesthetics, ⁇ -methyl-D-aspartate receptor ⁇ ⁇ drugs, corticosteroids, nerves One or more drugs and pharmaceuticals selected from the group consisting of Plock, non-steroidal anti-inflammatory analgesics, narcotics, antagonistic analgesics, alpha 2 adrenergic receptor agonists, topical drugs, calcium channel antagonists and potassium channel openers Pain, acute ( ⁇ live pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, characterized by combined use of an effective amount of vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitor , Hyperalgesia, migraine, arthralgia, sudden I ⁇ postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, inter
  • the above-mentioned vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitor is a 3-aminobenzamide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in any one of the above 1 to 10
  • VR1 vanilloid receptor type 1
  • SSP silver spike point
  • a method for treating and / or preventing a disease accompanied by pain symptoms characterized by using a combination of stimulating colic therapy selected from spinal cord electrical stimulation therapy, electroconvulsive therapy, laser therapy, and low frequency therapy.
  • the vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitor is the 3-aminobenzamide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 10 above.
  • vanilloid receptor type 1 (VR1) active degeneration inhibitor is a 3-aminobenzamide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1 to 10 levels.
  • the 3-aminobenzamide compound of the present invention effectively inhibits the activity of vanilloid receptor type 1 (VR1), pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, Neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis Post-traumatic neuralgia, diabetic god, neurodegeneration, stroke, ischemia, nerve injury, nerve ⁇ raw skin disease, inflammatory disease, pruritus, allergic rhinitis, stroke, irritable bowel syndrome, asthma Effective in the treatment and Z or prevention of diseases such as chronic obstructive hemorrhoid disease, dermatitis, mucositis, gastric duodenal ulcer, symptomatic bowel syndrome, bladder hypersensitivity, bladder overactive frequent urination and urinary incon
  • pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia, postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic herpes zoster Effective as a therapeutic or preventive for post-neural neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, neurodegenerative diseases .
  • an effect by a mechanism different from conventional analgesics is also expected. Best Mode for Carrying Out the Invention '''
  • C 1_6 alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and sec-butyl group, tert-butylene group, pentyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group and the like.
  • Preferred “C 1-16 alkyl group J as RR 2 , R 4 , R 5 and R 6 is a C 1-4 alkyl group.
  • the “norogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Preferred “halogen atoms” as R 2 , R 4 , R 5 and R6 are chlorine atom and fluorine atom.
  • halo C 1-6 alkyl group is one in which the “C 1-6 alkyl group” defined above is substituted with the “norogen atom” defined above, and preferably the alkyl group portion has 1 carbon atom.
  • a halogenated alkyl group which is a linear or branched alkyl group of 4 to 4; Specifically, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a bromomethyl group, a chloromethyl group, a 1,2-dichloromethyl group, a 2,2-dichloromethylol group, 2, 2, 2-trifluoroethyl group and the like.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is an aralkoxy group whose alkyl moiety is the “C 16 alkyl group” defined above, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group. Group, butoxy group, isoptyloxy group, tert-butyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • the alkoxy group is preferably an alkoxy group whose linear or branched alkyl group has 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred “C 1-6 alkoxy group” as R 2 and R 4 is a C1-4 alkoxy group.
  • carbocyclic group or “saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms” means a carbon bond having 3 to 14 carbon atoms, preferably a saturated or partially having 3 to 8 carbon atoms, or a double bond.
  • An unsaturated cyclic hydrocarbon group specifically, an aryl group, a cycl alkyl group, a cycloalkyl group, or a condensed carbocyclic ring in which these rings are condensed as described below. Means.
  • the “aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and specifically includes a phenylol group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthrinol group, an indenyl group, a pen group. Examples include a talenyl group, an azulenyl group, a fluorenyl group, a phenanthryl group, and the like. Preferred is a phenol group.
  • the “cycline alkynole group” is a saturated alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specifically includes a cyclopropyl group, a cyclopentinole group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclohexyl group. Examples thereof include a butyl group and a cyclooctyl group.
  • cycloalkenyl group is a C3-C8 cycloalkiel group, and contains at least one, preferably 1 or 2 double bonds.
  • the “condensed carbocycle” obtained by condensing these “aryl group”, “cycloalkyl group”, and “cycloalkenyl group” include an indul group, an indanyl group, a 1,4-dihydronaphthinore group, 1, 2, 3 , 4-tetrahydronaphthyl group (1, 2, 3, 4-tetrahydrol 2-naphthyl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl group, etc.), perhydronaphthyl group and the like.
  • the “carbocyclic group” preferable as the rings P 1 and R 2 is an aryl group, and more preferably a phenol group.
  • the “aralkyl group” is an arylalkyl group in which the aryl moiety is the aforementioned aryl group, particularly a phenyl group, and the alkyl moiety is the “Cl-6 alkyl group” as defined above, specifically For benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl Group, 4-phenylbutyl group, 6-phenylhexyl group and the like.
  • the “aralkoxy group” is an arylalkoxy group in which the aryl moiety is the above-mentioned aryl group, particularly a fuel group, and the alkoxy moiety is the “C 1-6 alkoxy group” defined above, Specific examples include a benzyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 4-phenylbutyloxy group, and a 6-phenylhexyloxy group.
  • a preferred “aralkoxy group” for R 2 is a benzyloxy group.
  • “Cycloalkylalkoxy group” is a cycloanalkyl group whose cycloalkyl moiety is a “cycloalkyl group” as defined above, and whose alkoxy moiety is a “C 1-6 alkoxy group” as defined above.
  • Specific examples of the vinyloxy group include a cyclopropyl methoxy group, a cyclobutyl methoxy group, a cyclopentyl methoxy group, and a cyclohexyl methoxy group.
  • aryloxy group is an aryloxy group whose aryl moiety is the above-defined “aryl group”, specifically, a phenoxy group, a naphthyloxy group, or a biphenyloxy group.
  • Heterocyclic group or “saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom” means a nitrogen atom, an oxygen atom and A saturated or unsaturated (including partially unsaturated and fully unsaturated) monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic ring containing at least one selected from sulfur atoms, preferably 1 to 4 heteroatoms, Or a condensed ring of these heterocycles, or a condensed ring of these heterocycles and a carbocycle selected from benzene, cyclopentane and cyclohexane.
  • saturated monocyclic heterocyclic group examples include pyrrolidininole group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrocenylenore group, imidazolidininole group, pyrazolidininole group, 1,3-diosola-nore group, 1, 3-Oxazothioranol group, Oxazolidinyl group, Thiazolidininole group, Piperidinyl group, Piperazinyl group, Tetrahydrobiranyl group, Tetrahydrothiobilanyl group, Dioxaninole group, Morpholinyl group, Thiomorpholinyl group, 2-Oxopoxy Nore group, 2-oxopiperidinyl group, 4-oxopiperidinyl group, 2,6-dioxopiperidyl group and the like.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocyclic group” means these “saturated monocyclic heterocyclic groups” having at least one nitrogen atom as an
  • Examples of the “unsaturated monocyclic heterocyclic group” include pyrrolyl group, furyl group, chenyl group, imidazolyl group, 1,2-dihydro_2-oxoimidazolyl group, virazolinole group, diazolyl group, oxazolyl group, Isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1, 2, 4-triazolinole group, 1, 2, 3-triazolyl group, tetrazolyl group, 1, 3, 4-oxadiazolyl group, 1, 2, 4-oxadiazolyl group, 1, 3, 4 1 thiadiazolyl group, 1, 2, 4—thiadiazolinole group, furazanyl group, pyridyl group, pi Limidyl group, 3, 4-dihydro-4oxopyrimidin di / re group, pyridazininore group, pyrazinyl group, 1, 3, 5-triazinyl group, imidazol
  • Heterocyclic group J which is an unsaturated monocycle is a piperidinyl group, thiazolyl group, pyridyl group or quinolyl group, particularly preferably a pyridyl group.
  • the heterocyclic group J which is a condensed ring, includes an indolyl group (for example, 4 monoindolinole group, 7-indolyl group, etc.), isoindolyl group, 1,3-dihydro-1,3-dioxosoindolyl group, benzofurer group ( For example, 4 benzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, etc.), indazolyl group, isobenzofurur group, benzothiophenyl group (for example, 4 benzothiophenyl group, 7 benzothiophenol group, etc.), Benzoxazolyl group (for example, 4-benzoxazolyl group, 7-benzoxazolyl group, etc.), benzimidazolyl group (for example, 4-monobenzimidazolyl group, 7-benzimidazolyl group, etc.), benzothiazolyl group (For example, 4 benzothiazolyl group, 7_benz
  • “It may be substituted with one or more substituents” means that it may be substituted with at most one substituent and at most, the maximum number of permissible substituents. For example, for a methyl group means that it may be substituted with 1 to 3 substituents, and for a ethynole group: ⁇ means that it may be substituted with 1 to 5 substituents.
  • -“C 1-6 alkyl group optionally substituted by one or more substituents selected from group A” means, for example, a group optionally substituted by 1 to 3 substituents It means a til group, an ethyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents, and the like.
  • R 7 , R 8 and a nitrogen-containing saturated heterocyclic group composed of a single ring formed by combining adjacent nitrogen atoms are, for example, piperidino group, morpholino group, piperazino group, pyrrolidino group, etc. Means a saturated 5- or 6-membered heterocycle having at least one nitrogen atom.
  • a nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo c 1-6 alkoxy group and a monocycle in the above 1) to 11) in group A is further from group A “It may be substituted with one or more selected substituents” means, for example, that the alkyl group in R 7 , R 8 or R 9 may be further substituted with a halogen atom or a hydroxyl group. .
  • R 1 ⁇ Pi R 2 are together a connexion one CH between the adjacent nitrogen and carbon atoms 2 - CH 2 - 0- also may form bond" with the nitrogen atom that Sukasu to R 1 And 2 H-Benzo together with the adjacent benzene ring by forming a CH 2 — CH 2 — O— bond with the carbon atom of the benzene ring adjacent to R 2 [1, 4] It means forming an oxazine ring.
  • n is an integer of 1 to 5, preferably 1 to 3, and more preferably 1 to 2.
  • n is 0 or an integer of 1 to 4, preferably 0 or 1 to 2.
  • R 5 ⁇ Pi R 6 are the same or different and each is (1) hydrogen atom, or (2) is 1 or 2 substituents selected from the previous SL Group B" and, R 5 ⁇ Pi R A force in which both of 6 are hydrogen atoms—a force in which one is a hydrogen atom and the other is a substituent selected from Group B, both may be the same or different selected from Group B 2 Means one substituent.
  • a halogen atom a hydroxyl group, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, a phenoxy group, or a C 1-4 alkoxy group
  • the alkoxy group is a hydroxyl group, a C 1-4 alkoxy group, a CONR 7 R 8 (Wherein R 7 and R 8 are preferably a hydrogen atom or a C 1 16 alkyl group) or 1 COR 9 (where R 9 is preferably a hydroxyl group)
  • R 3 A hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, especially a hydrogen atom, and preferably R 4 as R 4 ⁇ Gen atom, C 1-4 alkyl group, halo C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group, halo C 1-4 alkoxy group, 1 C ONR 1 2 R 13 (wherein R 12 and R 13 are preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or a monocyclic 6 member
  • “Pharmaceutically acceptable salt thereof” may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound represented by the above general formula [1].
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, water bromide Inorganic acids such as oxalic acid; or oxalic acid, malonic acid, citrate, fumaric acid, lactic acid, apple 3 ⁇ 4, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, darconic acid, ascorbic acid, methyl sulfonic acid, benzyl sulfonic acid
  • Organic acids such as sodium hydroxide, hydroxyl group, hydroxyl group, hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide, etc .; or methylolamine, jetylamine, triethylamine, triethanolamine, ethenylenediamine , Tris (Hydroxymethinole) Base such as methinoreamine, guanidine, choline,
  • E isomer and Z isomer exist as geometric isomers, and if an asymmetric carbon atom exists, enantiomers and diastereomers as stereoisomers based on these exist, and tautomers exist. Can do. Accordingly, the scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
  • the present invention also includes prodrug compounds and metabolic compounds of these compounds as equivalent compounds.
  • prodrug refers to the present invention which has a group that can be chemically or metabolically converted to a compound having a pharmaceutical activity after being administered to a living body and exhibits an original medicinal effect. Derivatives of compounds, including complexes and salts due to covalent bonds.
  • Prodrugs are used, for example, for improved absorption in oral administration or for targeting to target sites.
  • modified sites for prodrugs include highly reactive functional groups such as hydroxyl groups, carboxyl groups, amino groups, and thiol groups in the compounds of the present invention.
  • Specific examples of the hydroxyl-modifying group include acetyl group, propionyl group, isoptyryl group, piperalinore group, benzoinole group, 4-methylbenzoinole group, dimethylcarpamoyl group, sulfo group and the like.
  • the modifying group of the carboxyl group include ethyl group, bivalyloxymethyl group, 1- (acetyloxy) ethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethynole group, 1- 1 (cycloxyloxycarboxyl). Nyloxy) ethyl group, carboxymethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group, phenyl group, o-trinole group and the like.
  • f ⁇ ⁇ group of the mino group include a hexylcarbamoyl group, 3-methylthio-1- (acetylamino) propylcarbol group, 1-sulfo-1- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) A methyl group, (5-methyl-2-oxo-1,1,3-dioyl, 4-yl) and the like.
  • the “pharmaceutical composition” includes, in addition to a so-called “composition” composed of a pharmaceutical active ingredient and a combination agent, a combination with other drugs and the like.
  • This pharmaceutical composition is within the range acceptable in the medical field! Of course, it may be used in combination with any other drug. Therefore, it can be said that this pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for combined use with other drugs.
  • the “vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitor 0” refers to a substance that inhibits the function of vanilloid receptor type 1 as an ion channel and loses or attenuates its activity. Specific examples include baloidoid receptor type 1 antagonist.
  • the baloidoid receptor type 1 antagonist refers to a substance that inhibits the function of vanilloid receptor type 1 ion channels by inhibiting the effects of agonists acting on vanilloid receptor type 1.
  • the inhibitor may be one that inhibits the binding of VR1 and a ligand such as kabusaicin.
  • panilloid receptor type 1 specific examples include kabusaicin, kabusaicin derivatives, acid stimulation (proton), thermal stimulation, etc., but vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitors are It may also be a substance that inhibits intracellular Ca2 + influx by capsaicin, acid stimulation (proton), or heat stimulation agonist stimulation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered not only to humans but also to other mammals (mouse, rat, hamster, usagi, cat, inu, ushi, horse, hidge, sanore, etc.). it can. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is useful not only for humans but also for veterinary drugs.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, diluent, extender, disintegration IJ, stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, fine U, coloring, which is generally known per se. , Sweetener, thickener, flavoring agent,?
  • Potency adjuvant other additives, specifically water, vegetable oil, alcohol such as ethanol or benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, starch and other carbohydrates, magnesium stearate, talc, Mixing with lanolin, vaseline, etc., in a conventional manner Tablets, pills, powders, granules, suppositories, preparations, eye drops, solutions, capsules, trochis lj, aezo monore, elixirs, suspensions In the form of emulsion, syrup, etc., it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, etc., but is usually in the range of 0.0 lmg to 1 g per adult, once to several times a day. Or, intravenously, 3 ⁇ 4lt, etc.
  • Prevention refers to prophylactically suppressing the onset of neuralgia or chronicity of neuralgia. Specifically, ⁇ Development of post-herpetic neuralgia suddenly, ⁇ Development of postherpetic neuralgia, Acute herpes zoster 'From pain to postherpetic neuralgia, Individualization of postherpetic neuralgia, Development of postoperative neuralgia , Postoperative neuralgia chronic, cancer ⁇ onset of live pain, cancerous pain ⁇ , onset of inflammatory pain, interstitial
  • Examples include prophylactic suppression of the onset of '141 cystitis, inflammation ⁇ chronic pain, the onset of post-traumatic neuralgia or chronic post-traumatic neuralgia.
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with one or a plurality of other drugs by a general method performed in a normal medical field!
  • the “medicament comprising a combination” is a pharmaceutical comprising a pharmaceutical composition or a drug containing a combination, or a kit comprising a pharmaceutical composition or a drug being combined. It means a pharmaceutical or the like characterized in that the combined pharmaceutical composition or drug is administered by the same or different administration route.
  • Combination pharmaceutical agent with the compound of the present invention various mighty s, especially antiviral agents, antidepressants, anticonvulsants, antiarrhythmics, local anesthetics, anesthetics, N-methyl- D-aspartate receptor agents, sub Renal corticosteroids, nerve blocks, non-steroidal anti-inflammatory analgesics, narcotics, sex vaginal drugs, 2- adrenergic receptor agonists, stimulant analgesics, topical drugs, calcium channel antagonists, and force channel channel openers are preferred.
  • antiviral agent examples include vidarabine, ashikguchi building, ganshiku mouth building, zidovudine, didanosine, amantadine, iduxuridine, and interferon.
  • antidepressants include amitriptin, imipramine, clomipramine, trimipramine, oral fepramine, doslevine, desipramine, amoxapine, nortriptyline, fluoxetine, fluvoxamine, maprotiline, mianserin, cetiptyline, and trazodone.
  • anticonvulsants include gabapentin, pregaparin, phenonorbital, primidone, phenytoin, mephinditoin, dirubanol, ethotoin, trimetadione, ethosuximide, acetyl phenetride, canolebamazepine, zo-samide, Examples include cetazolamide, diazepam, clonazepam, nitrazepam, diphenylhydantoin, norproic acid, and pakuguchi fen.
  • Antiarrhythmic drugs include quinidine, disopyramide, pro-powered inamide, ajmarin, prazimarum, cybenzoline, lidocaine, mexiletine, capricindin, tonicoid, phenytoin, flecainide, pinolecicainide, propafenol, propranolol, averidalone, amiodarone And beprizinore.
  • Specific examples of local anesthetics include lidocaine, mexiletine, cocaine, pro force in, bupipa force in, mepino force in, prilocaine, tetracaine, dibu force in, and mino benzoate.
  • anesthetics include benzodiazepine, diazepam, midazolam, chi'pentanore, thiamiranole, propofonore, noclofen, droperironole, and sufentanil.
  • N-methyl_D-aspartate receptor antagonists include ketamine, dextromethorphan, memantine, and amantadine.
  • corticosteroids include cortisol, cortisone, prednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, halametasone, funoleosinoloneacetonide, full-fledged sinonide, beclomethasone, and flucortisone.
  • Nerve blocks include stellate ganglion block, epidural block, brachial plexus block, nerve root block, chest / lumbar sympathetic ganglion block, trigger void block, subarachnoid block, trigeminal block, sympathetic block Local immersion block, peripheral nerve block, etc.
  • non-steroidal anti-inflammatory analgesics include celecoxib, oral fuecoxip, etodolac, meloxicam, nimesulide, diclofenac sodium, mefenamic acid, zanoletoprofen, loxoprofen sodium, sulindac, nabumetone, diflunisanol, piroxicam, Ibuprofen, naproxen, phenoprofen, acetylsalicylic acid, tolmethine, indomethacin, funolerbiprofen, oxaprozin, ketoprofen, mozolac, acetoaminophen, ketorolac, zomepirate, nitroaspirin, thiaprofen, ampiroxicam, thiazole, etc. .
  • drugs include morphine, fentanyl, oxycodone, methadone, codin, cocaine, pethidine, opium, and tocon.
  • sex analgesics include pentadine, puprenorphine, nalorphine, cyclazocine, and butofanol.
  • ⁇ 2 adrenergic receptor agonists include clonidine, dexmedetomidine, tizanidine, guanfacine, and guanabens.
  • topical drugs include kabusaicin cream.
  • Specific stimulation methods include: Acupuncture, electro-acupuncture therapy, electro-neural stimulation therapy, silver spike point (SSP) therapy, peripheral nerve stimulation, spinal cord electrical stimulation, electroconvulsive therapy, laser treatment, Examples include low frequency therapy.
  • SSP silver spike point
  • peripheral nerve stimulation peripheral nerve stimulation
  • spinal cord electrical stimulation electroconvulsive therapy
  • laser treatment Examples include low frequency therapy.
  • the compound of the present invention can be used for preventing or treating pain in a general manner commonly used in medicine by administering after surgery.
  • surgery There are various types of surgery that can be used in combination with the compound of the present invention, but scar excision, nerve cryocoagulation, peripheral nerve excision, spinal cord dorsal root excision, sympathetic nerve excision, spinal cord dorsal root approach tract destruction, conoledotomy, and frontal lobe excision are preferred.
  • the above explanation has mainly explained the application of the compound of the present invention as a use for the prevention or treatment of pain, the pathological condition involving C fibers, such as pruritus, allergy and allergy Rhinitis of the face, active urinary frequency, urinary incontinence, stroke, hypersensitivity '141 epilepsy syndrome, asthma, respiratory diseases such as chronic obstructive collapse disease, dermatitis, mucositis, stomach .duodenal ulcer and inflammatory
  • the compounds of the present invention can also be applied to the prevention or treatment of bowel syndrome and the like.
  • the present invention is not limited to these production methods.
  • the order of the reaction may be appropriately performed, easily determined, or from the site.
  • a substituent conversion (substituent conversion or further modification) step may be appropriately inserted between the steps.
  • reagents other than the exemplified reagents can be used as appropriate.
  • raw material compounds whose production methods are not described are commercially available or can be easily prepared by combining known synthesis reactions.
  • R represents an alkyl group, and forms an ester that can be easily led to a carboxylic acid by addition of hydration or detoxification, etc.
  • E is a halogen atom or 3 Sulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy group, p-tonoleenesulfonyloxy group, benzenesulfuroxy group, p_bromobenzenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group or trifluoromethanesulfonyloxy group
  • R 1 has the same meaning as described above, but when it contains a reactive substituent, for example: ⁇ of the hydroxyl group also includes a substituent substituted with a protecting group such as a tetrahydrobiral group or a tert-butyldimethylsilyl group. It is. Each other symbol is synonymous with Tatsumi. ) First step;
  • R is a methyl, ethyl, propyl group, etc., a compound (IIIA) in water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof, sodium hydroxide, potassium heptoxide, lithium hydroxide, Compound (IVA) can be obtained by hydrolyzing with potassium carbonate, sodium carbonate or the like or a base of these aqueous solutions.
  • R is a tert-butyl group
  • the compound (IIIA) is reacted with an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in a solvent-free or water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, or mixed solvent thereof.
  • an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in a solvent-free or water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, or mixed solvent thereof.
  • R is benzyl, paramethoxybenzyl group, etc., methanol, ethanol, prononool, tetrahydrofuran, etc., or a mixed solvent of these, in the presence of palladium carbon catalyst, etc., using zk element or ammonium formate for reaction. ⁇ by compound (IV).
  • compound (1) is obtained by the condensation reaction of compound (IVA) and (VA).
  • condensation reaction There are two methods for the condensation reaction: using a condensing agent!
  • Direct condensate reaction using a condensing agent ⁇ , di-compound (IVA) in N, N-dimethylformamide, methylene chloride, black mouth form, etc. or a mixed solvent thereof
  • a condensing agent such as diimide. It is preferable to add additives such as this: ⁇ hydroxybenzotriazol, N-hydroxysuccinimide.
  • Acidification of (IVA) by reacting the compound (IVA) with thioyl chloride, oxalyl chloride, etc. in chloroform, formaldehyde, methylene chloride, tetrahydrofuran, pyridine, etc. or a mixed solvent thereof via an acid chloride
  • Compound (1) is obtained by reacting this with compound (VA) in a solvent such as toluene, chlorophenol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof in the presence of a base such as triethylamine or pyridine.
  • R 1 R 2 , R 5 or R 6 has a substituent conversion reaction, which can be inserted after the first step or the third step.
  • R 1 is an acetoxechinole group
  • a mixed solvent such as tetrahydrofuran, methanol, etc.
  • R 1 can convert R 1 to a hydroxyethyl group.
  • R 2 is a methoxyethyloxy group
  • R 2 is converted to a hydroxyl group by reacting with hydrochloric acid in tetrahydrofuran or methanol, etc. and a mixed solvent. be able to.
  • R 2 when R 2 is a hydroxyl group, after completion of the first step or the third step, R 2 reacts with a halogenated alkyl or the like in the presence of a base such as sodium carbonate or triethylamine in a solvent such as N, N-dimethylformamide or acetone. 2 can be converted to an alkoxy group.
  • G is an easily removable amino protecting group generally used in organic synthesis reactions, that is, tert-butoxycarboninole group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycanolonyl group, chloroacetyl group) Meaning a group, etc., under the conditions of each step, or by selecting and using a protecting group that is convenient for carrying out substitution group conversion, and the other symbols are as defined above.
  • Alkylating agents such as alkyl halides, alkyl monotoluenesulfonate, alkynole methanesulfonate, alkyl trifluoromethanesulfonate, dialkylsulfuric acid and the like (IC) are combined with N, N-dimethylformamide, dimethylol sulfoxide. , Tetrahydrofuran, Acetone, Water, etc., or a mixed solvent thereof, Sodium hydride, Sodium hydroxide, 7 Oxidized lithium, Sodium carbonate, Carbonated lithium, Sodium bicarbonate, Potassium bicarbonate, Triethylamine, N, N— The compound die) is obtained by reacting at 0 ° C. to reflux in the presence of a base such as diisopropylethinoreamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like. Second step;
  • R is a methyl, ethyl, propyl group or the like
  • G is a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzenole xycanenoboninole group, a chloroacetyl group, or the like.
  • Compound (III C) can be obtained by hydrolyzing with the base of the aqueous solution.
  • R is a tert.t butyl group: ⁇
  • G is a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, a chloroacetyleno group or the like.
  • Compound (III) is reacted with an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in a solvent-free or water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, chloroform, or a mixed solvent thereof.
  • C) is obtained.
  • R is benzyl, a paramethoxybenzyl group, etc.
  • 3 ⁇ 4 ⁇ G is a tert-butoxycarbonyl group, a chloroacetyl group, or the like.
  • Compound (IIC) is reacted with methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, etc., or a mixed solvent thereof in the presence of palladium carbon catalyst, etc. using hydrogen or ammonium formate.
  • III C) is obtained. 'Third step;
  • the condensation reaction includes a method using a condensing agent and a method using an acid chloride.
  • a direct reaction using a condensing agent is performed.
  • the compound (III C) is mixed with N, N-dimethylformamide, methylene chloride, black-form form, or a mixed solvent thereof, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl.
  • Compound (VC) is obtained by reacting with Compound (IVC) using a condensing agent such as 1- (3-Dimethylolaminopropyl) monocarbodiimide. It is preferable to add additives such as ⁇ 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide.
  • G is a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, a chloroacetyl group, or the like.
  • Compound (III C) is reacted with thionyl chloride, oxalyl chloride, etc. in chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
  • the protecting group G is removed.
  • G is the age of tert-butoxycarbonyl group
  • the compound (VC) is solvent-free or in water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofon, chloroform, etc., or a mixture of these, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • Compound (VI C) can be obtained by reacting with the acid.
  • the compound (VC) is mixed with methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, etc.
  • Compound (VI C) can be obtained by reacting with hydrogen or ammonium formate in the presence of a catalyst.
  • G is a chloroacetyl group
  • compound (VC) can be obtained by reacting compound (VC) with thiourea in water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent of these compounds. It is done. 5th step;
  • compound (1) is obtained from compound (VIC) and (VIIC) by a palladium catalyst Buc hwa 1d / H art wig type amination reaction.
  • N- (4-Tert-Petinolevene-Nore) obtained in the previous step was dissolved in toluene (6 mL) with 3-methylaminophenol amide (687 mg), and 2,3-dichloropyridine (30 Omg) ), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (92 mg), 2, 2, 1 bis (dipheninorephosphino) 1, 1, 1 monobinaphthyl (15 lmg), sodium tert-butoxide (390 mg) ⁇ ] Mouth, stirred at 70 ° C for 6 hours, and further at 90 ° C for 12 hours.
  • Step 6 of 1 the same reaction was carried out using 2-bromopyridin instead of 2,3-dichloromouth pyridine to obtain the title compound (373 mg).
  • Example 3
  • Methyl 3-aminobenzoate (1 g) is suspended in toluene (10 mL), and 2, 3-dichlorocyclopyridine (890 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (2 75 mg), 2, 2, 1 bis (Diphenylphosphino) 1,1,1, binaphthyl (45 Omg) and cesium carbonate (2.94 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C overnight. The reaction solution is allowed to cool, and then the ethyl acetate monohydrate is removed, insolubles are filtered off, and the layers are separated.
  • Methinole 3 [N— (3-Clopyridine pyridine 1-2 yl) 1 N-ethyl) Preparation of aminobenzoate;
  • Step 1 of Example 3 3-amino-4-methyl benzoate (399 mg) was used, and parasium acetate was used instead of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and subjected to the same reaction. The title compound (273 mg) was obtained.
  • Example 10 The title compound was obtained in the same manner as in Example 4 using methyl 3-amino-4 monofluorobenzoate.
  • Example 10 '
  • Example 16 N— (4-tert-butylphenol) obtained in Example 15 1-3— [N— (3—black pyridine-1--2-enole) 1 N-methinoleamino] 1-4-hydroxybenzamide ( 146 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL), potassium carbonate (74 mg) and isopropylpropyl (0.037 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 13 hours. The reaction mixture was allowed to cool, then water was added, and the resulting white solid was collected by filtration and purified by silica gel chromatography (hexane-tetrahydrofuran system) to give Example 16 compound (6 6 mg).
  • Example 17 Example 17
  • Example 17 Compound (2 Omg) was obtained simultaneously with Example 16 Compound (66 mg).
  • Example 18 Compound (2 Omg) was obtained simultaneously with Example 16 Compound (66 mg).
  • Metinore 3 (3-Chloropyridine 1- 2-Inole) Amino 2-Methoxymethyloxy Production of cibenzoate;
  • Methyl 3-amino-2-methoxymethyloxybenzoate (2. 38 g) obtained in the previous step was suspended in toluene (20 mL), and 2,3-dichlorodipyridine (1.62 g), Palladium acetate (123 mg), 2, 2, 1 bis (diphenylphosphino) 1, 1, — binaphthyl (34 lmg), cesium carbonate (5.35 g) in this order ⁇ dJtl, 15 hours at 80 ° C Stir.
  • the reaction solution was allowed to cool, then ethynole acetate was added, insolubles were removed by filtration, and the layers were separated.
  • Example 28 N— (4-tert-Ipylphenyl) 1 3— [N— (3—Black-end pyridine 1-2-1yl) 1 N-methyl] amino 1-hydroxybenzamide obtained in Example 25 2 OOmg) was used to obtain the title compound (145mg) in the same manner as in Example 18.
  • Example 28
  • Methyl 4 Monochromate 3— ⁇ N— (3-Chloropyridine 1-2-yl) 1 N— [2- (Tetrahydropyran-1-2-olele) oxetyl] Preparation of aminotobenzoate; Methyl 4-chloro-3- (3-chloropyrimidine 2-yl) aminobenzoate (2.15 g) obtained by method 1 was added to N, N-dimethinorenolemamide (3 OmL) Then, 60% sodium hydrogen hydride (32 Omg) and 2-promoethyl (tetrahydrobilan-2-yl) ether were added in an ice bath and stirred at 60 ° C for 6 hours.
  • Methyl 4-monochloro-3— ⁇ N- (3-cyclopentyl-1--2-ole) -N- [2— (tetrahydropyran-1-2-inore) oxechinore] amino ⁇ benzoate (1. 9 g) was dissolved in methanol (20 mL), 4M sodium hydroxide aqueous solution (1.5 mL) was added, and the mixture was heated at 60 ° C for 1 hour. Thereafter, 4M sodium hydroxide aqueous solution (1.5 mL) was added to the flask, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the concentrate was diluted with water, adjusted to pH 5 with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate layer in saturated salt
  • Step 3 Black mouth 3— ⁇ N— (3—Black mouth pyridine 1-yl) -N- [2- (Tetrahydropyran 1 2-ynole) oxochetyl] amino ⁇ 1 N— (4-trifluoromethino Lephenyl) Manufacture of benzamide;
  • Methyl 3,4-dihydro-1H-benzo '[1,4] oxazine _6-carboxylate (lg) obtained in the previous step is dissolved in toluene (10 mL), and 2,3-diclonal pyridine (1 5 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (356 m g), 2, 2, 1bis (diphenylphosphino) 1, 1, -binaphthinole (242mg), 'Cesium carbonate (1.42.53g) was added at about jl and stirred at 80 ° C. .
  • Methyl 41 (3-chloro-pyridine 2-yl) -3, 4-dihydro-2 H-benzo [1, 4] oxazine 6-carboxylate (24 Omg) obtained in the previous step was methanolized. (2.5 mL) was melted, 4M lithium hydroxide (0.3 mL) was added, and the mixture was heated at 60 ° C for 1.5 hours. After cooling, the mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid (4 mL), water (20 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain the title compound (18 Omg). Step 7;
  • reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed sequentially with potassium hydrogen sulfate aqueous solution, sodium hydroxide aqueous solution, saturated solution 3 ⁇ 4 ⁇ , After drying with gnesium, it was concentrated. The residue was purified using silica gel chromatography (hexane
  • Ethyl 5,6-dichloronicotinate (1.64 g), 3-amino-4-monobenzoic acid tert-butyl ester (1.70 g) was dissolved in toluene (15 mL), palladium acetate (84 mg), 2, 2'-bis (diphenenorephosphino) -1, 1'-binaphthyl (232mg) and cesium carbonate (3.65g) were added to the mixture and stirred at 80 ° C for 20 hours. The reaction solution was allowed to cool, and then added with ethyl acetate monohydrate, insolubles were filtered off, and the layers were separated.
  • Example 74 6- ⁇ [5- (4- (tert-ptylphenylcarbacarbyl)) 1-2-cyclohexenyl] -methinoleamino ⁇ obtained in Example 74 was mixed with 5-clonicotinic nicotinic acid (200 mg). 5 mL), oxalyl chloride (0.055 mL) N, N-dimethylformamide (1 drop) was added, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated, dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), 28% aqueous ammonia (lmL) was added, and the mixture was stirred for 1 hr at room temperature.
  • Example 7 6 ⁇ [5— (4-tert-Ipyl-Fercanoleva Moinole) —2—Black-headed Fuerinole] —Methylolone-amino ⁇ 1 5 _Black-headed Nicotinic Acid (2 The title compound (10 mg) was obtained from 0 mg in the same manner as in Example 75.
  • Example 7 6- ⁇ [5- (4-tert-Butylphenylcarbamoyl). 1-Black mouth methanol] -Methyloleamino) obtained in 4-5 From head nicotinic acid (20 O mg) The title compound (1 4 3 mg) was obtained in the same manner as in Example 75.
  • the 3-aminobenzamide compound of the present invention effectively inhibits the activity of vanilloid receptor type 1 (VR1), pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, Neuropathy, hyperalgesia, migraine, joint pain, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial ⁇ cystitis, trauma Post neuralgia, diabetic god, neuropathy '!
  • VR1 vanilloid receptor type 1
  • 3 ⁇ 4S stroke, ischemia, nerve injury, nerve 'skin disease, inflammatory disease, pruritus, allergic rhinitis, stroke, irritable bowel syndrome, asthma, ill individual obstruction' dermatitis, dermatitis, It is effective as a therapeutic and Z or prophylactic agent for diseases such as mucositis, stomach, duodenal ulcer and inflammatory disease 'syndrome, bladder hypersensitivity, bladder overactivity, frequent urination and urinary incontinence.
  • diseases such as mucositis, stomach, duodenal ulcer and inflammatory disease 'syndrome, bladder hypersensitivity, bladder overactivity, frequent urination and urinary incontinence.

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Abstract

本発明は、バニロイド受容体1型(VR1)の活性を効果的に阻害する下記式で表される新規な3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩(式中、例えば、R1は置換されてもよいC1-6アルキル基、R2は水素原子、C1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、R3は水素原子又はC1-6アルキル基、R4はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基、mは1乃至5の整数、Pは炭素環又は複素環を意味する。)に関する。本発明の3-アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛などVR1活性が関与する疾患の治療に有用である。

Description

明細書
3—ァミノべンズアミド化合物及びバニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤 技術分野
本発明は、 バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害作用を有する新規な 3—ァミノ ベンズアミド化合物及それら化合物を有効成分とする医薬組成物、 特に痛みを伴う疾 患の治療薬に関する。 背景技術
トウガラシの主成分であるカプサイシン （capsaicin) は、 辛みの成分であるととも に発痛物質でもある。多くの侵害受容神経、特に無髄の C線锥がカブサイシン感受性 を持つことが報告されており、幼弱期のげつ歯類にカブサイシンを投与すると C線維 が選択的に脱落することが知られている。 力プサイシンの作用部位は皮膚や角膜、 口 腔粘膜に多く分布しており、 さらに筋や関節、 内臓、 特に心血管系、 呼吸器系、 膀胱 尿路系でも分布が認められ、 自律神 射に重要であることも報告されている。 また
、 ネ！ ^の視索前野の神経にぉレヽても力プサイシン感受性力 S観察されており、 体温調節 に関わることが推測されている。 侵害受容神経においては、 カブサイシン投与では
Na+、 Ca2+流入による脱分極が観察され、 脊髄後角の一次求心 線維の中枢側終末か らグノレタミン^^神経ぺプチド （主にサブスタンス： Pや calcitonin gene-related peptide) の放出が引き起こされる。 カプサイシンと同様の作用をもたらす
resiniferatoxin (RTX) の特異的な結合活性が認められたことと、 Ρ且害薬として capsazepineが明らかになつたことにより、 脂溶†生の力プサイシンが受容体タンパク 質に作用すると考えられるようになった （例えば、 SzaUasiA, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212
参照。)。
1997年、力.プサイシン受容体遺伝子がクローユングされた（例えば、非特許文献 2 参照。）。 そのァミノ酸配列から 6回の膜貫通領域を有するイオンチャンネルであろう と推定された。 カブサイシンはその構造にバニリル （vanillyl) 基を有することから RTXなどの類縁体とともにバニロイド（vanilloid) と総称されており、クローニング された受容体はバニ口ィド受容体 1型 （vanilloid receptor subtype 1 (以下 VE1) ) と命名された （なお、 この VR1は、 TEPV1 (transient receptor potential vanilloid receptor 1)と呼ばれることもある。）。 その後、 アフリカッメガエルの卵母細胞ゃヒト 由来培養細胞に VR1を発現させてパツチクランプ法を用レ、た電気生理学的な機能解 折が行われ、 VE1は細胞内セカンドメッセンジャーを介さずにカプサイシンによって 直接活性化されること （例えば、 SzaUasiA, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212参照。）、 さらに、 VR1が外向き整流性を有する Ca2+¾ 性の高い非選択 性陽イオンイオンチャンネルであることが明らかとなった （Premkumar LS, Agarwal S, Steffen D. (2002) J. Physiol. 545, 107-117参照。）。
カブサイシンは痛みを惹起する物質であるが、 鎮痛薬として糖尿病性神 «ゃリゥ マチ性神 の痛みを軽減する目的で使われている （例えば、 SzaUasiA, Blvunberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51， 159-212参照。）。 これはカプサイシンに暴露された 感覚神経終末が他の痛み刺激に対して応答しなくなること、 つまり脱感作によると理 解されている。 VE1の^«構は Ca2+を介した調節や電位に依存した調節、また、 リン酸化 ·脱リン酸化による VE1の活性制御などが関与すると考えられているが、 まだ不明の点も多い。
力プサイシンと同じく熱や酸も痛みを惹起し、 力プサイシン感受性の侵害受容神経 は複数の刺激に応答することが知られている。 VR1は力プサイシンだけでなく 43°C 以上の熱刺激によつても直接活性化されることが判明した（例えば、 Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393参照。）。 43°Cとレ、う? はヒトや動物に 痛みを引き起こす ¾閾値とほぼ一致しており、 VR1が侵害十生熱刺激受容に関与する ことを示唆している。
炎症ゃ虚血の際に起こる組織の酸 化は痛みを惹起したり増強したりすることが知 られている （例えば、 Bevan S, Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17， 509-512参 照。）。 紙織障害で起こる酸性化の範囲内で細胞外 pHを低下させると酸 I"生化 （プロト ン） 戦虫で VR1を直接活性化しうることがわかり、 VR1は炎症ゃ虚血の際に起こる 紙織の酸生化による刺激受容の分子実態であると推測されている （例えば、 Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393参照。）。
炎症部位では正常部位に比べて VR1を発現する無髄 C線維の数が増加することが 特異的抗体を用いた免疫糸纖学的な角晰によって された （Carlton SM,
CoggeshaU RE. (2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56参照。）。 実際、 ヒトの炎症性腸疾 患で粘膜下神経叢における VR1の発現の増加が認められている（例えば、 YiangouY, Facer P, Dyer NH, Chan CL, Knowles C, Williams NS, Anand P. (2001) Lancet 357, 1338-1339参照。 )0 このようなら発現量の増加は炎^！纖での末梢性感作を 引き起こし、 炎症性の痛覚過敏の持続に寄与すると考えられている。 ― 炎症関連物質である細胞外 ATP、ブラジキニン、神 fe¾長因子 (neuro growth factor )が VR1活性を増大させることも報告され (例えば、 Tominaga M, Wada M, MasuM. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 6951-6956、 Shu X, MendeU LM. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162、 Chuang HH, Prescott ED, Kong H， Shields S, Jordt SE, BasbaumAI, Chao, MV, Julius D. (2001) Nature 411, 957 62、 Sugiura T, Tominaga M, Katsuya H, Mizum ira K. (2002) J. Neurophysiol. 88， 544-548 参照 。）、 炎症をはじめとした疼痛や痛覚過敏に VR1が関与することは疑レ、のなレ、事実で あるといわれている（例えば、 NumazaM M, Tominaga M (2003)生ィ匕学 75， 359-371 参照。）。
VR1欠損マウスの感覚神経細胞は、 カプサイシン、 プロトン、熱のいずれの刺激に も反応しなかつた。 行動角晰にお Vヽても VR1欠損マゥスは力プサイシン投与による 痛み反応を示さず、 熱刺激感受性が低下すること、 また、 炎症性痛覚過敏も認められ ないことも報告されている （例えば、 Caterina MJ, LefflerA，MalmbergAB， Martin WJ, Trafton J, Peterson-Zeitz KR， Koltzenburg M， BasbaumAI, Julius D. (2000) Science 288， 306.313、 Davis LB, Gray J, Gimthorpe MJ et al. (2000) Nature 405, 183-187 参照。；)。 このように、 VR1欠損マゥスの角 斤によつて個体レベルでも VR1 が広範囲の痛み刺激受容体として機能することが？ されている。
また、 バエロイド受容体 (VR 1 ) と疾患の関係についても、 VR1活性を阻害す るような物質が、 様々な疾患の治療剤として有用であることが既に多く報告されてい る。
特に疼痛治療薬に関しては、 VE1 ί ^薬として知られている力プサゼピンが動物モ デルで顕著な鎮痛効果を示したとの報告（例えば、 Ikeda Y, Ueno A， Naraba H, Oh- i shi S, (2001) Life Science 69 参照） なされており、 VR1活性阻害作用を有する新たな 疼痛治療薬として使用が大いに期待されている。
膀 1¾1緊張型の頻尿 ·尿失禁については、 VR1欠損マウスの膀胱収縮機能が低下し ていること力 ^されており、 カブサイシン様の薬効機序を有する化合物又は VE1 に対して阻害作用を示す化合物、 即ちバニロイド受容体 （VR 1 ) 活性を阻害する物 質が膀胱機能の改善、 例えば、 頻尿、 尿 等に有効な治療薬としても有用である旨 が報告されてレヽる （例えば、 （2002) Nat. Neurosci. 5, 856-860参照。）。
また、別の文献によれば、バニロイド受容体 (VR 1 )拮抗活性を有する物質、特 に VR 1受容体のアンタゴニストが、 VR 1 †生が関与する病気の予防と治療、 特に 切迫'隨失禁、 膀膽活動、 慢性痛、 神経障害痛、 術後疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏、 神経損傷、 虚血症、 神経変性、 脳卒中、 、 炎症性疾患、切迫'隨 （UU 1 )、および Zまたは膀 β活動を含む症状および病 気の予防と治療に有用であるとの報告もなされている （例えば、 特開 2 0 0 3— 1 9 2 6 7 3号公報 参照。）。
また、バニロイド受容体の活性と関連した疾患には疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神 経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損 糖尿病性神経病、 神経変性疾患、 神経'敝膚疾患、 脳卒中、 膀顔敏症、 過敏性腸症候群、 喘息と慢性 閉塞 ttl巿疾患等の呼吸器異常、 皮膚、 目、 もしくは粘膜の刺激、 発熱、 胃—十二指腸 潰瘍、炎症个 41昜疾患、および炎症性疾患等力 s含まれ得ることも知ちれている（例えば、 特表 2 0 0 4— 5 0 6 7 1 4号公報 参照。）。
してみれば、 バニロイド受容体 (VR 1 ) 活性を有する物質は、 C線維の関与 する病態、例えば、 そう痒症、 アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の
'頻尿'尿失禁、 卒中、 過敏' 14暴症候群、 喘息.慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、 皮膚炎、粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び炎症 ttl昜症候群等は勿論のこと、疼痛、 急性疼 痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 手術後疼痛、 片頭痛、 関節痛、 神経障害、 神経損傷、 糖尿病性神経病、神経変性疾患、 慢性関節リゥマチ痛、神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚 過敏、神経†她膚疾患、脳卒中、 切迫'隨 、虚血症、 炎症性疾患等の治療薬として 有用であるといえよう。
次に、既知のバニロイド受容体 (VR 1 ) 剤及び本発明化合物に比較的近似す ると思われるィ匕合物について述べる。
本発明と構造を類似する化合物としては以下の化合物が知られている。
例えば、 J P 9 0 5 9 2 3 6には、 下記ピぺリジン化合物が抗アレルギー剤として有 用であることが開示されている。
しかしながら、 該化合物のピぺリジン構造は本願発明の構造と異なる。 また、 該ィ匕 合物が本願発明の如き V R 1受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本 願発明の如き痛みの治療薬及び Z又は予防薬として有用であるとの開示は全くない (特開平 9一 0 5 9 2 3 6号公報 参照。）。
Figure imgf000006_0001
また、 WO 0 4 / 0 0 9 5 5 2公報、 WO 0 2 / 0 7 4 7 2 6公幸には、 下記化合 物が P D E 4阻害剤として有用であることが開示されてレ、る。
しかしながら、 該化合物のフェニル基上のアルコキシ基の置換位置は本願発明の構 造と異なる。 また、 該化合物が本願発明の如き VR 1受容体活性阻害活性作用を有す ること又は該 合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び Z又は予防薬として有用であ るとの開示は全くない。
Figure imgf000006_0002
また、 U S 3 7 7 3 9 3 6 Aには、 下記化合物が抗炎症剤として有用であることが 開示されている。
しかしながら、 該化合物の N—フエニルァセトアミド構造のフエニル基には水素原 子以外の置換基はなく、 本願発明の構造と異なる。 また、 該化合物力 S本願発明の如き VR 1受容 活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治 療薬及び/又は予防薬として有用であるとの開示は全くない （例えば、 U S 3 7 7 3 9 3 6 A号公報、 U S 3 6 7 8 0 9 4 A号公報、 昭4 8— 4 2 0 5 4号公報 参 昭、、、、。）。
Figure imgf000007_0001
また、 WO 0 2 / 0 6 4 5 4 5公報には、 下記べンズィミダゾール化合物が NO S阻 害剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、 該化合物のベンズイミダゾール構造は本願発明の構造と異なる。 ま た、 該化合物が本願発明の如き VR 1受容体活性阻害活性作用を有すること又は該ィ匕 合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び/又は予防薬として有用であるとの開示は全 くない。
Figure imgf000007_0002
また、 WO 9 7 Z 4 8 6 9 7公幸艮には、 下記ィンドール化合物が P D E 4 P且害剤と して有用であることが開示されている。
しかしながら、 該化合物のインドール構造は本願発明の構造と異なる。 また、 該化 合物が本願発明の如き V R 1受容体活'生阻害活性作用を有すること又は該化合物が本 願発明の如き痛み症状を伴う疾患の治療薬及び Z又は予防薬として有用であるとの開 示は全くない。
Figure imgf000008_0001
次に、 既知の VRl受容体活性阻害作用を有する化合物であって、 本願発明化合物 に比較的近似すると思われる化合物について述べる。
WOO 2/16318号公報には、 VR 1に対して 作用を示す化合物として下 記一般式で表される化合物が記載されている。 ―
Figure imgf000008_0002
言亥発明の特 ί敫はチォゥレア構造を有するところにある。
しかしながら、 該発明の稱敫はチォゥレア構造を有するところにあって、 これら化 合物は本発明の化合物の特徴であるべンズァミド構造の 3位に置換されたァミノ基上 'にフエニル基又はピリジル基が置換された構造とは異なるものである。
更に、 同文献には、 本願発明のごときべンズアミド構造を有する化合物の具体的実 施例の開示はなく、 また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらなレ、。
WO O 3 / 9 9 2 8 4号公報には、 V R 1に対して 作用を示す化合物として下 記一般式で表される化合物が記载されている。
Figure imgf000009_0001
該発明の特徴はピリジン環を含む環を有し、 且つその環上に水素原子を必ずひとつ 有するアミノ基が置換される構造を有するところにある。
しかしながら、 これら化合物は本発明の化合物の特徴であるアルキル基で置換され たァミノ基とはその構造が異なるものである。
更に、 本願発明のごとき、 ベンズアミド構造を有する化合物の具体的実施例の開示 はなく、 また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
このように、 上記の化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、 ま た本発明化合物を示唆するような記載も見当たらなレ、。 発明の開示
現在、 鎮痛薬としては麻薬性鎮痛薬 （モノレヒネ等)、 非麻薬十生鎮痛薬 (NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drug) ) 等が主として用いられている。 しかし、 麻薬性鎮痛薬は、 耐性 ·依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用力 S厳 しく制限されている。 非麻薬性纖薬も長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で 発生することはよく知られており、 より鎸痛効果が高く副作用の少なレヽ鎮痛薬が切望 されている。 さらに、 糖尿病性神経障害痛、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛のような 神経因性疼痛 （ニューロパシックペイン） に対してはレ、まだ有効な鎮痛薬は見出され ておらず、 それらに有効な鎮痛薬の開発も期待されている。 —
VR1に作用するカブサイシン様化合物は、 既存の纏薬とは全く異なる薬効機序 (カブサイシン感受性神経の抑制） に基づいて鎮痛効果を発現すると考えられ、 既存 の翁痛薬が奏効しないニューロパシックペインをはじめリゥマチ性関節炎などの種々 の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。 様々な炎症関連物質の最終的なターゲットカ S VR1である事実は VR1に作用する薬 剤が種々の炎症性疼痛、 間質性膀胱炎に有効である可能性を示しており、 これら既存 の薬剤に代わる鎮痛薬としてその有効性が大いに期待されている。 したがって、 本発明の目的は、 既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序 （力プサイシ
■ ン感受性神経の抑制） に基づく新たな鎮痛薬、 即ち VR1活性阻害剤を撤すること である。 本発明者らは、非麻薬性纏剤、 ピリン系鎮痛剤、非ピリン系鎮痛剤、 NSAID s等の 従来の鎮痛剤に代わる新たな作用メカニズムに基づく鎮痛剤を開発すべく鋭意研究を 重ねた結果、 優れた VR 1作用阻害活性を有する 3—アミノべンズァミド系化合物を 見出し、 本発明を誠させた。
本発明は、 より詳しくは下記のとおりである。
1. 下記一般式 [1] で表される 3—ァミノべンズアミド化合物又はその薬学的に許 容される:
Figure imgf000010_0001
[式中、
R1は、 '
下記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 1一 6アルキル基であり ；
[グループ A]
1) ハロゲン原子、
2) ホ酸基、
3) C 1—6アルコキシ基、
4) ハロ C 1一 6アルコキシ基、 ―
5) — NR7R8 (式中、 1 7及び1 8は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
( b ) 水酸基で置換されてもよい C1— 6ァノレキル基、 又は
(c) R7、 R8及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環から なる窒素含有飽和へテロ環基である。 )、 '
6) —CONR7R8 (式中、 R7及ぴ R8は、 編己と同じ。）、
7) -COR9 (式中、 R9は、 (a) 水素原子、
(b) 水酸基、 ·
(c) CI— 6ァノレキノレ基、 又は
(d) C 1一 6アルコキシ基である。）、
8) — NR71COR9 (式中、 R9は、 ΙϋΐΞと同じ。 R71は、
(a) 水素原子、 又は
(b) C 1一 6アルキル基である。）
9) — NR71CONR7R8 (式中、 R7、 R8及び R71は、 前記と同じ。）、
10) -NR71S02R10 (式中、 R71は、 l己と同じ。 R10は、
C 1一 6アルキル基である。）、 及ぴ
11) -S02R10 (式中、 R10は、 前記と同じ。） ；
[ここで、 上記 1) 乃至 11) における C 1 _ 6アルキル基、 C 1—6アルコ キシ基、ハロ C 1— 6アルコキシ基及ぴ単環からなる窒素含有飽和へテロ環は、 更にグループ Aから選ばれる 1個以上の置換基で置換されていてもょレヽ。] R2は、
下記グループ Bより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基であり ； [グループ
1) ハロゲン原子、
2) 水酸基、
3 ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C 1—6アルキル基、
4 ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつてもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C 1—6アルコキシ基、
5) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シク口アルキルアルコキシ基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
(b) .前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1— 6アルキル基で置換されてもよい。）、
6) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 ―
( a )廳己グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1一 6アルキル基で置換されてもよい。）、
7) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は ( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1 _ 6アルキル基で置換されてもよレヽ。；)、 ) -COR11 (式中、 R11は、
(a) 水酸基、
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1 _ 6アルキル基、
(c) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1 -6アルキル基で置換 されてもよい C 1—6ァノレコキシ基、
(d) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1 -6アルキル基で置換 されてもよい炭素数 3乃至 8個のシク口アルキル基、
( e ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1 -6アルキル基で置換 されてもよぃシクロアルキルアルコキシ基、
( f ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1—6アルキル基で置換 されてもよいァラルキル基、 又は
( g ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1 -6アルキル基で置換 されてもよいァラルコキシ基であり、
( h ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつてもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1— 6アルキル基で置換 されてもょレ、炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基で ある。）、
) -NR12R13 (式中、 R 12及び R 13は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1一 6アルキル基、 又は -
(c) R12、 R13及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環か らなる窒素含有飽和へテ口環基である。）、
0) -CONR12R13 (式中、 R12及び R13は、 編己と同じ。）、 1) -NR^^OR11 (式中、 R121は、
(a) 水素原子、 又は ·
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1—6アルキル基であり、 R11は、 前記と同 じ。）、
12) — NR121CONR12R13 (式中、 R12、 R13及び R121は、 fff己と 同じ。）、
13) -SR14 (式中、 R14は、
( a ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1一 6アルキル基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基である。）、
14) -SOR14 (式中、 R14は、 前記と同じ。）、
15) -S02R14 (式中、 R14は、 編己と同じ。）、
16) -S02NR12R13 (式中、 R12及び R13は、 Ιΐίΐ己と同じ。）、
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 (当該炭素環基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は -
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1一 6アルキル基で置換されてもよい。）、
18) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテ 口原子を有する飽和又は不飽和の複素環基 （当該複素環基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) Ιίίΐ己グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1一 6アルキル基で置換されてもよい。）、及ぴ
19 ) ァリールォキシ基 （当該ァリールォキシ基は、
( a )嫌己グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 .で置換されてもよい C 1一 6アルキル基で置換されてもよレ、。） ； 或いは、 R1及び R2は一緒になつて、 隣接する窒素原子及び炭素原子との間 に一 CH2— CH2— O—結合を形成してもよく ； - R3は、
(1) 水素原子、 又は
( 2 )嫌己グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C 1_ 6アルキル基であり ；
mは、 1乃至 5の整数であり ； '
nは、 0又は 1乃至 4の整数であり ；
R 4は、 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 であって、
mが 2以上であるときは、
(1) 2つの R4基が一緒になつて =0を形成してもよく、 あるいは、
(2) 2つの R4基が環 P 1の隣接する炭素原子と一緒になつて、
Figure imgf000014_0001
を形成してもよく （式中 R15は前記グループ Bから選ばれる 1乃至 4個の 置換基である） ； .
1 5及ぴ1^6は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(1) 水素原子、 又は
(2) 前記グループ Bから選ばれる置換基であり ；
或いは、 R2及び R5は、 隣接する炭素原子と一緒になつて一 O—結合を形成し てもよく ；
Xは、
(1) CH、 又は
(2) Nであり ；
環 P 1は、
( 1 ) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
(2) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ 原子を有する飽和又は不飽和の複素環基である。 ] '
記一般式 [1] において、 R1及び R 2が隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒 になって一CH2—CH2— O—を形成せず、力、つ、 R 2及び R 5が隣接する炭素原 子と一緒になつて一 O—を形成することのなレ、上記 1に記載の 3-ァミノベンズ アミド化合物又はその薬学的に許容される^
下記一般式 [ 2 ] で表される上記 1に記載の 3-ァミノベンズァミド化合物又は その薬学的に許容される
Figure imgf000015_0001
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 m、 n、 X及 Ό^Ρ Ιは、 編己と同じ。 ただ し、 このとき nは 0でない。]
下記一般式 [ 3 ] で表される上記 1に記載の 3-ァミノベンズァミド化合物又は その薬学的に許容される&
Figure imgf000015_0002
[式中、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R6、 m、 n、 X及 Ό^Ρ Ιは、 漏己と同じ。 ただ し、 このとき nは 0でない。]
環 P 1の炭素環基又は複素環基が単環である上記 1乃至 4に記載の 3-アミノべ ンズアミド化合物又はその薬学的に許容される
R1が水酸基、 C 1—6アルコキシ基、 _CONR7R8及ぴーCOR9から選ば れる 1以上の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基であり、 nが 0であ る力 \ 又は nが 1乃至 4の整数であり力つ R 2がハロゲン原子、 水酸基、 tirlBグ ループ Bに定義される C 1一 6アルキル基、 ΙίίΙΒグループ Bに定義される C 1一 6アルコキシ基、 tiff己グループ Βに定義される炭素環基、 又は tfflBグループ Bに 定義されるァラルコキシ基であり、 R 3が水素原子である上記 1、 2、 4又は 5 に記載の 3-ァミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される: So
. nが 0であるカヽ 又は nが 1乃至 4の整数であり力つ R 2がハ口ゲン原子、 水 酸基、 C1一 6ァノレキノレ基、 フエ二ノレ基、 フエノキシ基、 又は水酸基、 C 1-6 アルコキシ基、 -CONR12R13 (式中、 R12及ぴ R13は、 前記と同じ。） 及び -COR11 (式中、 R11は、 ItJlBと同じ。） 力 ら選ばれる置換基で置換されても よい C 1— 6アルコキシ基である上記 6に記載の 3-ァミノべンズアミド化合物 又はその薬学的に許容される塩。
. R 4がハロゲン原子、 C 1一 6アルキル基、 ハロ C 1— 6アルキル基、 C 1 - 6ァノレコキシ基、 ハロ C 1一 6ァノレコキシ基、 又はへテロ原子として窒素原子を 有する飽和の単環である複素環基である上記 1乃至 7に記載の 3-ァミノベンズ アミド化合物又はその薬学的に許容される;^
. Xが CH又は Nであり、 R1が水酸基、 C1一 6アルコキシ基、 一 NR7R8 (こ こで、 R 7及び R 8は同一又は異なって水素原子、 又は水酸基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基である。）、 一 CONR7R8及ぴ （ここで、 R7及ぴ R8は同一 又は異なって水素原子、 又は水酸基で置換されてもよい C 1—6アルキル基であ る。 ) 及び一 C O R 9 (ここで、 R 9は水酸基又は C 1— 6ァノレコキシ基である。 ) から選ばれる 1以上の置換基で置換されてもよい C1一 6アルキル基であり、 n が 0又は 1乃至 2の整数であり、 R 2がハロゲン原子、 水酸基、 C1一 6アルキ ル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基又は C 1—6アルコキシ基 （該アルコキシ 基は、 水酸基、 C 1—6アルコキシ基、 一 CONR7R8及 （ここで、 R7及び R8 は同一又は異なって水素原子、 又は水酸基で置換されてもよい C 1-6アルキル 基である。） 及ぴー COR9 (ここで、 R9は水酸基又は C 1一 6アルコキシ基で ある。） 力 選ばれる 1乃至 2の置換基で置換されてもよレ、。） であり、 R3が水 素原子であり、 mが 1乃至 3の整数であり、 R 4がハロゲン原子、 C1一 6アル キル基、 ハロ C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 ハロ C 1— 6アルコ キシ基、 一 CONR12R13 (ここで、 R 12及ぴ R 13は、 同一又は異なって水素原 子又は C 1-6アルキル基である。） 又はへテロ原子として窒素原子を有する飽 和の単環複素環基であり、 R5及ぴ R6が、 それぞれ同一若しくは異なって水素原 子、 ハロゲン原子、 c 1-6アルコキシ基、 水酸基又は C 1-6アルコキシ基で 置換されてもよい C 1一 6アルキル基、 ハロ C 1—6アルキル基、 -CONR12
R 13 (ここで、 R 12及び R 13は、 同一又は異なって水素原子又は C 1-6アルキ ル基である。） 又は一 COR11 (ここで、 R 11は水酸基又は C1一 6アルコキシ 基である。） であり、 環 P 1がフエニル基又はピリジル基である上記 1に記載の 3-ァミノべンズアミド化合物又はその薬学的に許容される： So
10. 下記群より選ばれる上記 1に記載の 3-ァミノベンズァミド化合物又はその薬 学的に許容される:^ 5013445
(1) N— （4一 t e r t—プチルフエニル） 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N—メチノレーァミノ] ベンズァミ ド塩酸塩、
(2) N— （4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一3— [N— （ピリジン _ 2—ィル） — N—メチル一ァミノ ] ベンズァミ ド塩酸塩、
(3) N- (4一 t e r t—プチノレフエニル） 一3_ [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N—ェチルーアミノ] べンズアミ ド、
(4) N— （4一 t e r t—ブチノレフエニル） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N—メチル] ァミノ一 4—メ トキシベンズアミ ド、
(5) N— (4一 t e r t—ブチノレフエ二ノレ) _3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2一^ノレ） 一 N—メチノレ] アミノー 4一フエノキシベンズアミ ド、
(6) N— (4- t e r t一プチノレフエ二ノレ) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] 一 2—メチルベンズアミ ド、
(7) N— （4一 t e r t—ブチルフエニル） _3_ [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] 一 4—メチルベンズアミ ド、
(8) N— (4— t e r t—ブチルフエニル） _3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N—メチノレーアミノ] 一 4一フエニノレベンズアミ ド、
(9) N— （4— t e r t—プチノレフエ-ノレ） _3_ [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N—メチノレーアミノ] 一 4—フルォロベンズアミ ド、
(10) N— (4- t e r t一プチノレフエニル) —3_ [N— (3—クロ口ピリジン —2—ィル) 一 N—ェチノレ] アミノー 4—メ トキシベンズアミ ド、
(11) N— (4- t e r t—ブチノレフエニル) —3— [N— (3—クロ口ピリジン 一 2—ィル) —N—イソプロピル] アミノ一4一メ トキシベンズアミ ド、
(12) N— （4— t e r t—ブチルフエニル） 一 4一クロ口一 3— [N— （3—ク ロロピリジン一 2—ィノレ） 一 N—メチノレーアミノ] ベンズアミ ド、
(13) N— (4— t e r t—プチルフエ二ル） 一4—クロロー 3— [N— （ピリジ ンー 2—ィル） 一 N—メチノレーアミノ] ベンズァミ ド、
(14) N— .(4— t e r t—ブチルフエ-ル） 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン
—2—ィル) —N—メチノレーアミノ] 一 4ーメ トキシメチノレオキシベンズアミ ド、、 - (15) N— （4一 t e r t—ブチノレフエニル） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン 一 2_ィル） 一 N—メチノレ一ァミノ] —4ーヒ ドロキシベンズアミ ド、
(16) N— (4— t e r t—プチルフエニル） 一3— [N— (3—クロ口ピリジン ー2—ィノレ） 一N—メチノレーアミノ] 一 4一イソプロポキシベンズァミ ド、
(17) N—（4一 t e r t一プチルフエニル） - 10—メチル一 10«[—べンゾ[13] ピリ ド [2, 3— e] [1, 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
(18) N- (4- t e r t—ブチノレフエ二ノレ) -3- 「N— (3—クロ口ピリジン 5013445
—2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] —4— (2—ヒ ドロキシェチノレ) ォキシ ベンズアミ ド、
) {4一 (4- t e r tーブチノレフエ二ノレ） ァミノカノレポ-ノレ一 2— [N— (3 一クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一N—メチノレ] アミノーフエノキシ }酢酸、) N— (4 - t e r t一ブチルフエニル) 一 4—カノレバモイルメチルォキシー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N—メチノレーアミノ] ベンズ アミ ド、
) N— (4- t e r t一プチノレフエ二ノレ) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン
—2—ィル） 一N—メチル一ァミノ] 一 4一 （N—メチルカルバモイルメチル） ォキシベンズアミ ド、
) N- (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） ー3— [N— （3—クロ口ピリジン
—2—ィル） 一N—メチル一ァミノ] 一 4— (N、 N—ジメチルカノレバモイル メチル) ォキシベンズァミ ド、
) N- (4- t e r t—プチノレフエ二ノレ) 一 5—クロロー 3— [N— （3—ク ロロピリジン一 2_ィル） _N—メチノレ] ァミノべンズアミ ド、
) N— （4一 t e r t—ブチノレフェュノレ） 一2—クロロー 5_ [N— （3—ク ロロピリジン一 2一^ル） 一 N—メチノレ] アミノベンズアミ ド、
) N- (4一 t e r t—ブチルフエニル) -3- [N— (3—クロ口ピリジン 一 2—ィル） 一N—メチル] アミノー 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド、
) N— (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一3_ [N— (3—クロ口ピリジン 一 2—ィル） 一 N—メチノレ] アミノー 2—メ トキシベンズアミ ド、
) N— （4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一3—' [N— (3—クロ口ピリジン
_2—ィル） 一 N—メチノレーアミノ] -2- (2—ヒ ドロキシェチノレ） ォキシ ベンズアミ ド、
) N- (4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一3— [N— （3—クロ口ピリジン -2一^ fノレ） -N- (2—ヒ ドロキシェチル)] ァミノ一 4—メ トキシベンズ アミ ド、.
) N— (4— t e r t—ブチノレフエ-ノレ） ー4一クロロー 3— [N— （3—ク ロロピリジン一 2—ィル） 一 N— (2—メ トキシェチル） ァミノ] ベンズアミ ド、、
) N— (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一4—クロロー 3— [N— （3—ク ロロピリジン _ 2—ィル） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] ベンズァ ミ ド、、
) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジンー2—ィル） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 一 N— （4—トリフルォロメチノレフエ-ル） 一ベン ズァミ ド塩酸塩、 (32) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ] 一 N— （4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一べ ンズアミド塩酸塩、
(33) N— (4- t e r t一プチルフヱ-ル） 一3— [N— （2—クロ口フエニル） —N—メチノレ一ァミノ] ベンズアミ ド、 及ぴ
(34) N- (4_ t e r t—ブチルフエ-ル） 一 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2 _ ィル） 一 3, 4—ジヒドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—カルボ キサミド。
(35) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ] — N— （4一イソブチルォキシフエニル） —ベンズ ァミド塩酸塩
(36) 4_クロロー N— （4—クロ口フエ二ノレ） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジ ンー 2—ィノレ） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 一べンズアミ ド
(37) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン _2—ィル） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] 一 N— (4一イソプロピノレフェニノレ) 一べンズァミ
(38) 4_クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] — N— (1—メチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ド 口イソキノリン一 7—ィル） 一べンズアミ ド
(39) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] —N— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチノレフエ ニル） 一べンズアミ ド '
(40) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2 ル） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 一 N— (2—トリフルォロメチノレビリジン一 5—ィ ル） 一べンズアミ ド
(41) 4一クロ口 _3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （2—ヒ ドロキ ェチル） ァミノ] —N— (4—イソプロピルォキシフエニル） 一ベン ズアミ ド
(42) 4—クロロー 3— [N— . (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] — N— (5—トリフルォロメチルピリジン一2—ィ ル） 一べンズアミ ド
(43) 4—クロロー 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] — N— (3—フルオロー 4ーピペリジニルフエニル） —ベンズアミ ド
(44) 4—クロ口一 3— [N— （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ] 一 N— (4—イソプチルォキシフエニル） 一べンズ 2005/013445
アミ ド
(45) 4—クロ口一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2 fル） 一 N— (3—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ] —N— (4- t e r t一ブチルフエニル） 一ベン ズアミ ド
(46) N— （3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ） 一 N— {2—クロ口一 5— [N— （4 - t e r t一プチノレフエ二ノレ） 力ルバモイル] フエ二ノレ } ーァミノ酢酸 (47) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一N— （カルパ モイノレメチノレ） ァミノ] —N— （4一 t e r t—ブチノレフェニル） 一ベンズァ ζ Κ
(48) 4—クロ口一 3— [Ν- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） _Ν_ (Ν—メ チルカルバモイルメチル) ァミノ] 一 N— (4—t e r t一ブチルフエニル) —ベンズァミ ド
(49) 4—クロ口一 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— (N, N —ジメチルカルバモイルメチル） ァミノ] 一 N— （4—t e r t—ブチルフエ エル） 一べンズアミ ド
(50) 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） -N- (2—ヒ ドロキシェチ ル） ァミノ] 一 N— （4一イソプチルォキシフエェノレ） 一 4ーメ トキシーベン ズァミ ド、
(51) N- (4—イソプチノレォキシフエニル） ー4ーメ トキシー 3— [N— （5— メチルピリジン一 2—ィル) -N- (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] —ベン ズアミ ド、
(52) 3— [N- (3—クロ口ピリジンー2—ィル） 一N— (2—ヒドロキシェチ ル） ァミノ] 一 N— （4一イソプチルォキシフエ-ル） 一べンズアミ ド、 (53) N— (4— t e r t—プチルフエエル） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン —2—ィル） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ] 一べンズアミ ド、
(54) 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチ ル） ァ ノ] 一 N— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一ベンズアミ ド、 (55) 4_クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 一 N— （4一イソブチルォキシ一3—メチルカノレパ モイノレフエ二ノレ） 一べンズアミ ド、
(56) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 一 N— （3—ジメチルカノレバモイルー 4一イソブチ ルォキシフエニル） 一べンズアミ ド、
(57) N— (4— t e r t一プチルフエ二ノレ） 一 4一クロロー 3— {N— （3—ク ロロピリジン一 2—ィル） 一 N— [N— (2—ヒ ドロキシェチル） カノレバモイ ルメチル] アミノ } 一べンズァミ ド、 (58) 3- [N— （2—アミノエチル） 一 N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） ァミノ] 一 4一クロロー N— (4— t e r t—プチノレフエェノレ） 一べンズアミ ド、、
(59) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一2—ィノレ） 一 N— (カルパ モイルメチル) ァミノ] 一 N— (4一トリフノレオロメチノレフェニノレ) —ベンズ アミ ド、
(60) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （カルパ モイルメチル） ァミノ] 一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一ベン ズアミ ド、、
(61) 4一クロ口一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) — N— (力ルバ モイルメチル) ァミノ] -N- (4一イソブチルォキシフエニル） 一ベンズァ ド、、
(62) 4一クロロー 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) — N— (力ルバ モイルメチル） ァミノ] 一 N— (3—フルオロー 4 ピペリジノフエニル） 一 ベンズァミド、
(63) 3— [N- ( 3 _クロ口ピリジン一 2 (ノレ） 一 N— (カノレバモイルメチル) ァミノ] — 4_メチル一 N— (4—トリフノレオロメチルフエニル） 一ベンズァ ミ ド、、
(64) 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （カノレバモイノレメチノレ） ァミノ] _4ーメチルー N— (4—トリフルォロメ トキシフエ-ル） 一べンズ アミ ド、
(65) 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (カノレバモイルメチル) ァミノ] — N— (4—イソブチノレオキシフエニル） 一 4ーメチルーベンズアミ ド、、
(66) 4—クロ口一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (N—メ チルカノレバモイルメチル) ァミノ] — N— （4—トリフルォロメチルフエニル） 一ベン 、アミ ド、
(67) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口一 5—トリフノレオロメチノレビリジン一 2—ィル） 一 N— （カルバモイノレメチル） ァミノ] 一 N— (4—トリプルォロ メ トキシフエニル） 一べンズアミ ド、
(68) 4—クロ口一 3— [N— (3—クロロー 5—トリフノレオロメチノレピリジン一 2—ィル) 一 N— （力ルバモイルメチル） ァミノ] 一 N— (4一トリフルォロ メチノレフエ二ノレ） 一べンズアミ ド、
(69) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （カルパ モイノレメチル） ァミノ] —N— （トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一ベンズァ
Sド、、 3445
(70) 4—クロロー 3〜 [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （カルパ モイルメチル) ァミノ] -N- (トリフルォロメチルフエニル） 一べンズァミ ド、、
(71) 4一クロロー 3— [N— (3—クロロー 5—メ トキシメチノレピリジン一 2— ィル) -N- (カノレバモイルメチル) ァミノ] -N- (トリフルォロメ トキシ フエ二ノレ） 一べンズアミ ド、
(72) 4—クロロー 3— [N— (3—クロロー 5—メ トキシメチルビリジン一 2— ィル) 一 N— (力ルバモイルメチル) ァミノ] 一 N— (トリフルォロメチルフ ェニノレ） 一べンズアミ ド、
(73) 6— {[5— (4— t e r t—ブチノレフェニルカルパモイノレ） 一 2—クロロフ ェニル] —メチルーアミノ} — 5—クロ口ニコチン酸ェチノレ、
(74) 6— {[5— （4一 t e r t—ブチノレフエ二ルカルバモイノレ） 一 2—クロロフ ェ -ル] ーメチルーアミノ} 一 5一クロ口ニコチン酸、
(75) 6- {[5— (4- t e r t—プチノレフエ二ルカルバモイノレ） 一2—クロロフ ェニル] ーメチルーアミノ} 一 5—クロ口ニコチンアミ ド、
(76) 6— {[5— （4一 t e r t一プチノレフエ二ノレカノレパモイノレ） —2—クロロフ ェニル] —メチルーアミノ} 一 5 _クロ口一N—メチルニコチンアミ ド、 (77) 6— {[5— (4— t e r t—ブチルフエ二ルカノレバモイル) ー2—クロロフ ェ-ノレ]ーメチルーアミノ}一 5—クロロー N， N—ジメチノレニコチンアミ ド、 (78) N— （4— t e r t—プチノレフエニル） 一4—クロ口一3_ [N— (3—ク ロロ一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—^ fノレ） 一N—メチル一ァミノ] ベ ンズァミ ド、
(79) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 一ィル) 一 N—メチノレーアミノ] -N- (4一トリフルォロメチノレフェニル) —べンズアミ ド、
(80) 4—クロロー 3— [N- (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 ーィノレ). 一 N—メチノレーアミノ] —N— (4—クロ口フエ-ル） 一べンズアミ ド、、
(81) 4—クロロー 3— [N—.（3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 ーィノレ） 一 N—メチノレーアミノ] — N— (4一トリフルォロメ トキシフエ二ノレ） 一べンズアミ ド、
(82) 3— [N— (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一N ーメチノレーアミノ]—4一フルオロー N— (4一トリフルォロメチノレフェニル） 一べンズアミ ド、 および ·
(83) 3— [N— ( 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィノレ) — N ーメチノレーアミノ] 一 4一フルオロー N— (4一トリフルォロメ トキシフエ二 ル） 一べンズァミド。
1 1 . 上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその 薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成 物。
1 2. 上記 1乃至 1 0のレヽずれ力に記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその 薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、 急性 疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ 一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 [·生帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質 ft!旁胱炎、 外 傷後神経痛、 糖尿病 !4神繊、 神経変' ¾g、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経 性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏 14昜症候群、 喘息、 慢性閉塞翻市疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎症倒昜症候 群、 膀 敏症、 膀 S¾i 活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び Z 又は予防のための医薬組成物。
1 3. 上記 1乃至 1 0の 、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその 薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治 療及び Z又は予防のための医薬組成物。
1 4. 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ痛、 神経痛、ニューロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、 、' 1·生帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症 疼痛、 間質' 141旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神, 、 又は神経変性症である上記 1 3 に記載の医薬組成物。 '
1 5. 上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその 薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるパニロイ ド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤。
1 6 . 薬学的に有効量の上記 1乃至 1 0の 、ずれかに記載の 3—アミノベンズァミ ド化合物ヌはその薬学的に許容される塩を投与することを街敷とする疼痛、 急性 疼痛、 慢'1"生疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ 一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質 '141旁胱炎、 外 傷後神経痛、 糖尿病性神繊、 神経変' ί¾、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経 '14^膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏' 症候群、 喘息、 慢性閉塞 141巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び炎症倒 症候 群、 膀腿敏症、 膀 活動型の頻尿及び尿 から選ばれる疾患の治療方法及 び/又は予防方法。
1 7. 薬学的に有効量の上記 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治 療方法及び/又は予防方法。 '
. 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢十生関節リゥマチ痛、 神経痛、ェユーロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌' I·生疼痛、炎症性疼痛、 間質 '141旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神 ¾£、 又は神経変' Ι¾Εである上記 1 7 に記載の治療方法及び/又は予防方法。
. 上記 1 1乃 1 4に記載の医薬組成物、 及ひ 医薬組成物を疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛 覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯 状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症 I·生疼痛、 間質'隨胱炎、 外傷後神 経痛、 糖尿病 I·生神経症、 神経変†生症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚 疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、 慢性閉塞'幽巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀 I¾i敏症、 膀 ii活動型の頻尿及び尿^^から選ばれる疾患の治療及び/又は予 防の用途に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した該医薬 組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
, 上記 1 2に記載の疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱 疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質' 141旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神 、 神経変性症、 脳卒 中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー 性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞' I· 市疾患、皮膚炎、粘膜炎、 胃 . 十二指腸潰瘍及び炎症' 症候群、 膀 I¾i敏症、 膀«活動型の頻尿及び尿 カゝら選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための 上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその薬 学的に許容される塩の使用。
. 上記 1 3に記載の痛みの治療及び Z又は予防のための医薬組成物を製造する ための上記 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又は その薬学的に許容される塩の使用。
. 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ痛、 神経痛、ニューロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症 ι·生疼痛、 間質'性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症である上記 2 1 に記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。. 上記 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその 薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成 物と、 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、
N—メチル一D—ァスパルテート （N- methyl - D- aspartate) 受容体 薬、 副腎 皮質ステロイド、 神経ブロック、 非ステロイド个生消炎縝痛薬、 麻薬、 Wjvi 薬、 α 2アドレナリン受容体 «薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル 薬及び 力リゥムチヤンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤との組み合わ せからなる医薬。
2 4 . 上記 2 3に記載の医薬を製造するための上記 1乃至 1 0の 、ずれかに記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
2 5 . 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、 Ν ーメチノレー D—ァスパルテート （Ν - methyl_D- aspartate) 受容体^ ΐ薬、 副腎皮 質ステロイド、神経プロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、 α 2アドレナリン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬及びカリ ゥムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤と薬学的に有効量 のバニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤を併用することを特徴とする疼痛、 急 (·生疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロ パチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 I·生帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経 痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質倒旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神 経'1"她膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏' 昜症候 群、 喘息、 慢性閉塞' 巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及 «症性腸 症候群、 膀 β敏症、 膀 活動型の頻尿及び尿 から選ばれる疾患の治療方 法及び/又は予防方法。
2 6 . バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤が上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記 載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記
2 5に記載の治療方法及び 又は予防方法。
2 7 . バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤の投与と鉞治療、 撤的電気鉞刺 激療法、 経皮的電気神経刺激療法、 silver spike point (SSP)療法、 末梢神経刺 激療法、 脊髄電気刺激療法、 電気痙攣療法、 レーザー治療、 低周波療法から選ば れる刺激鎸痛療法を併用することを特徴とする痛み症状を伴う疾患の治療方法 及び z又は予防方法。
2 8 . バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤が上記 1乃至 1 0のレ、ずれかに 記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上 記 2 7に記載の治療方法及び/又は予防方法。 '
2 9 . 瘢痕切除、 神経冷凍凝固、 末梢神経切除、 脊髄後根切除、 交感神経切除、 脊 髄後根進入路破壊、 コルドトミー、 前頭葉切除から選ばれる外科手術を行った後 にバニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻豁 IJを投与することを特徴とする術後疼 ' 痛の治療方法及び/又は予防方法。 '
3 0. バニロイド受容体 1型 （VR1) 活十生阻害剤が上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記 載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記 2 9に記載の治療方法及び/又は予防方法。 本発明の 3—ァミノべンズアミド化合物は、 バニロイド受容体 1型 （VR1) の活性 を効果的に阻害するので、 疼痛、 急性疼痛、 慢个生疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後 神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性 疼痛、間質倒旁胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神 、神経変性症、脳卒中、虚血症、 神経損傷症、 神経†生皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過 敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞 巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及 症性腸症候群、膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁等の疾患の治療及び Z又 は予防に有効である。 特に、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節 リゥマチ痛、神経痛、ニューロバチ一、痛覚過敏症、、片頭痛、 関節痛、急性帯状疱疹 後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症 性疼痛、 間質' 胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症等の痛み症状を 伴う疾患の治療剤、 予防剤として有効である。 また、 従来の鎮痛剤とは異なるメカ二 ズムによる効果も期待される。 発明を実施するための最良の形態 '
本明細書にお!/、て使用する各用語の定義は、 次の通りである。
「C 1 _ 6アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブ チル基、 s e c—プチル基、 t e r t—プチノレ基、 ペンチル基、 ィソペンチル基、 t e r t一ペンチル基、へキシル基等が挙げられる。 R R 2、 R4、 R 5及び R6として 好ましい 「C 1一 6アルキル基 J は C1- 4アルキル基である。
「ノヽロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。 R 2、 R4、 R 5及ぴ R6として好ましい 「ハ ロゲン原子」 は塩素原子、 フッ素原子である。
「ハロ C 1一 6アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 _ 6アルキル基」 が上記定義 の 「ノヽロゲン原子」 で置換されたものであり、 好ましくはそのアルキル基部分が炭素 数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハ口ゲン化アルキル基である。 具体 的には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 ブロモメ チル基、 クロロメチル基、 1 , 2—ジクロロメチル基、 2， 2—ジクロロメチノレ基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。
「C 1—6アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1一 6アルキ ル基」 であるァノレコキシ基であり、 具体的にはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、 イソプロピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソプチルォキシ基、 t e r tーブチルォ キシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。 好ましくはそのァノレ キル基部分が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基であ る。 R 2及び R4として好ましい 「C 1—6アルコキシ基」 は、 C1- 4アルコキシ基で
「炭素環基」あるいは「炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、 炭素数 3乃至 1 4、 好ましくは炭素数 3乃至 8の飽和若しくは一部に 2重結合を有す る不飽和の環状炭化水素基であり、 具体的には次に述べるようなァリール基、 シク口 アルキル基、 シク口ァルケ-ル基、 或レ、はそれらの環が縮合した縮合炭素環を意味す る。
ここで、 「ァリール基」 とは、炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、具体的 には、 フエ二ノレ基、 ナフチル基、 ビフエ-ノレ基、 アントリノレ基、 インデニル基、 ペン タレニル基、 ァズレニル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基等が挙げられる。 好. ましくは、 フエ-ル基である。
ここで、 「シク口アルキノレ基」 とは、炭素数 3乃至 8個の飽和シク口アルキル基であ り、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基及ぴシクロォクチル基が挙げられる。
また 「シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個のシクロアルケエル基であり 、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。 具体的にはシクロプロ ぺュル基、 シクロブテニノレ基、 シクロペンテ-ノレ基、 シクロペンタジェ-ル基、 シク 口へキセ-ノレ基、 シクロへキサジェニノレ基 （2， 4—シクロへキサジェン一 1一ィノレ 基、 2， 5—シク口へキサジェンー 1一ィル基等）、 シク口ヘプテ-ル基及ぴシクロォ クテニル基等が挙げられる。
これら 「ァリール基」、 「シクロアルキル基」、 「シクロアルケニル基」 が縮合した 「 縮合炭素環」 として具体的には、 インデュル基、 インダニル基、 1 , 4一ジヒドロナ フチノレ基、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフチル基 （1， 2 , 3， 4—テドラヒド 口一 2—ナフチル基、 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル基等）、ペルヒド 口ナフチル基等が挙げられる。
環 P 1及び R 2として好ましい 「炭素環基」 は、 ァリール基であり、 さらに好ましく は、 フエ二ノレ基である。
「ァラルキル基」 とは、 そのァリール部位が前述のァリール基、 特にフエニル基で あり、 力つそのアルキル部位が上記定義の 「Cl-6アルキル基」 である、 ァリールァ ルキル基であって、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエ-ルプロピル 基、 4一フエニルブチル基、 6—フエ二ルへキシル基等が挙げられる。
「ァラルコキシ基」 とは、 そのァリール部位が前述のァリール基、 特にフエエル基 であり、 力つそのアルコキシ部位が上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 である、 ァリ ールアルコキシ基であって、 具体的には、 ベンジルォキシ基、 3—フエニルプロピル ォキシ基、 4 _フエエルブチルォキシ基、 6—フエ二ルへキシルォキシ基等が挙げら れる。 R 2として好ましい 「ァラルコキシ基」 は、 ベンジルォキシ基である。
「シクロアルキルアルコキシ基」 とは、 そのシクロアルキル部位が上記定義の 「シ クロアルキル基」 であり、 力、つそのアルコキシ部位が上記定義の 「C 1-6アルコキシ 基」 である、 シクロアノレキルァノレコキシ基であって、 具体的には、 シクロプロピルメ トキシ基、 シクロプチルメトキシ基、 シクロペンチルメトキシ基、 シクロへキシルメ トキシ基等が挙げられる。
「ァリールォキシ基」 とは、 そのァリール部位が上記定義の 「ァリール基」 である ァリールォキシ基であり、 具体的にはフエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 ビフエ二ノレ ォキシ基である。 ·
「複素環基」 あるいは 「窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素 原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、 好ましくは 1乃至 4個の ヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和 （部分的不飽和及び完全不飽和を含む） の 単環の 5員或いは 6員の複素環、 またはそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 それら 複素環とベンゼン、 シクロペンタン及ぴシクロへキサンから選ばれる炭素環との縮合 環を意味する。
「飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリジニノレ基、 テトラヒドロフリル基 、 テトラヒ ドロチェ二ノレ基、 ィミダゾリジニノレ基、 ピラゾリジニノレ基、 1， 3—ジォ キソラ-ノレ基、 1， 3—ォキサチオラ-ノレ基、 ォキサゾリジニノレ基、 チアゾリジニノレ 基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロチォ ビラ二ル基、 ジォキサニノレ基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 2—ォキソピ 口リジ-ノレ基、 2—ォキソピペリジニル基、 4ーォキソピペリジニル基、 2 , 6—ジ ォキソピベリジ-ル基等が挙げられる。 「窒素含有飽和へテロ環基」 とは、環を構成す る原子として少なくとも 1つの窒素原子を有するこれら 「飽和の単環である複素環基 」 を意味する。
「不飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 1， 2—ジヒドロ _ 2—ォキソイミダゾリル基、 ビラゾリノレ基、 ジ ァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル 基、 1， 2， 4—トリアゾリノレ基、 1 , 2 , 3—トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル基、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 3， 4一 チアジアゾリル基、 1 , 2 , 4—チアジアゾリノレ基、 フラザニル基、 ピリジル基、 ピ リミジ-ル基、 3 , 4—ジヒドロー 4一ォキソピリミジ二/レ基、 ピリダジニノレ基、 ピ ラジニル基、 1， 3 , 5—トリアジニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリニル基、 ォ キサゾリ二ノレ基 （2—ォキサゾリニル基、 3 _ォキサゾリ二ノレ基、 4一ォキサゾリ二 ル基)、 イソォキサゾリニル基、 チアゾリニル基、 イソチアゾリニル基、 ビラ二ノレ基、 2—ォキソビラ-ル基、 2—ォキソ _ 2， 5—ジヒドロフラニノレ基、 1 , 1—ジォキ ソー 1 H—イソチアゾリル基が挙げられる。 環 P 1として好ましい 「不飽和の単環で ある複素環基 J はピぺリジニノレ基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 キノリル基であり、 特に好ましくはピリジル基である。
「縮合環である複素環基 J としては、 インドリル基 （例えば、 4一インドリノレ基、 7—インドリル基等。）、 イソインドリル基、 1 , 3—ジヒドロ一 1 , 3—ジォキソィ ソインドリル基、 ベンゾフラエル基 （例えば， 4一べンゾフラニル基、 7—ベンゾフ ラエル基等。）、 インダゾリル基、 イソべンゾフラュル基、 ベンゾチォフエニル基 （例 えば、 4一べンゾチオフェニル基、 7一ベンゾチォフエ二ノレ基等。）、 ベンゾォキサゾ リル基 （例えば、 4一べンゾォキサゾリル基、 7—ベンゾォキサゾリル基等。）、 ベン ズイミダゾリル基 （例えば、 4一べンズイミダゾリル基、 7—べンズイミダゾリル基 等。）、 ベンゾチアゾリル基 (例えば、 4一べンゾチアゾリル基、 7 _ベンゾチアゾリ ル基等。）、 インドリジニノレ基、 キノリル基、 イソキノリル基、 1， 2—ジヒドロー 2 一ォキソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニノレ基、 シンノリニル基、 フタラ ジニノレ基、 キノリジニノレ基、 プリル基、 プテリジ-ノレ基、 インドリ -ル基、 イソイン ドリニル基、 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロキノリノレ基、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロキノリノレ基、 2—ォキソ一 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒドロキノリル基、 ベンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソリル基、 3 , 4—メチレンジォキシピリジル基、 4， 5—エチレン ジォキシピリミジ-ル基、 クロメニル基、 ク口マ-ル基、 イソクロマニル基等が挙げ られる。 環 P1として好ましい 「縮合環である複素環基」 は、 1， 2 , 3， 4—テト ラヒドロキノリル基である。
「 1以上の置換基で置換されてもよい」 とは、 最低 1つの置換基で、 最大、 許容さ れうる最多数の置換基で置換されてもよいことを意味する。 例えば、 メチル基の は、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいことを意味し、 ェチノレ基の： ^は 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいことを意味する。 - 「グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されても よい C 1一 6アルキル基」 とは、 例えば、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいメ チル基、 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいェチル基等を意味するものである。
「R 7、 R 8及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環からなる窒素含有 飽和へテロ環基」 とは、 例えば、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 ピペラジノ基、 ピロ リジノ基等の少なくとも 1個の窒素原子を有する飽和の 5員又は 6員の単環からなる 複素環を意味する。 「2つの R4基が一緒になつて =0を形成してもよく」 とは、 mが 2以上のとき、 'そのうちの 2つの R 4基が一緒になつて =0を形成することを意味する。
グループ Aにおける 「上記 1) 乃至 11) における C 1—6アルキル基、 C 1-6 アルコキシ基、 ハロ c 1— 6アルコキシ基及ぴ単環からなる窒素含有飽和へテロ環は 、 更にグループ Aから選ばれる 1個以上の置換基で置換されていてもよい」 とは、 例 えば、 R7、 R8又は R9におけるアルキル基が更にハロゲン原子や水酸基で置換され ていてもよいことを意味する。
「R 1及ぴ R 2は一緒になつて、 隣接する窒素原子及び炭素原子の間に一 C H 2— C H2— 0-結合を形成してもよく」 とは、 R1に賺する窒素原子及び R2に隣接する ベンゼン環の炭素原子との間に一 C H 2— C H 2— O—結合を形成して隣接するベン ゼン環と一緒になつて 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン環を形成することを意味す る。
mは、 1乃至 5の整数であり、 好ましくは 1乃至 3、 さらに好ましくは 1乃至 2で める
nは、 0又は 1乃至 4の整数であり、 好ましくは 0又は 1乃至 2である。
「R5及ぴ R6は、 それぞれ同一若しくは異なって、 （1) 水素原子、 又は （2) 前 記グループ Bから選ばれる 1乃至 2個の置換基であり」 とは、 R 5及ぴ R 6の両者がと もに水素原子である力 —方が水素原子で他方がグループ Bから選ばれる置換基であ る力、 あるレ、は両者共にグループ Bから選ばれる同一又は異なってもよい 2個の置換 基を意味する。
一般式 [1] において、 Xとして好ましくは一 N=であり、 mとして好ましくは 1 乃至 3、 特に 1又は 2であり、 環 P 1として好ましくは単環からなるフエニル基等の 芳香族炭素環基又はピリジル基等の芳香族複素環基、 あるいは 1， 2， 3， 4ーテト ラヒドロキノリル基等の縮合環である複素環基であり、 R 1として好ましくは水酸基 、 C 1—6アルコキシ基、 一 NR7R8、 一CONR7R8 (ここで R7、 R8は、好まし くは水素原子または水酸基で置換されてもよい C 1-6アルキル基である。）及び一 C OR9 (ここでは、 R 9好ましくは水酸基または C 1—6アルコキシ基である。） から 選ばれる 1以上の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基であり、 nは好まし くは 0又は 1乃至 2の整数であり、 R 2として好ましくはノヽ口ゲン原子、 7酸基、 前 記グループ Bに定義される C 1 _ 6アルキル基、 tiff己グループ Bに定義される C 1— 6アルコキシ基、 Mf己グループ Bに定義される炭素環基、 又は tfif己グループ Bに定義 されるァラルコキシ基であり、 特に好ましくはハロゲン原子、 水酸基、 C 1一 4アル キル基、 フエニル基、 フエノキシ基、 又は C 1—4アルコキシ基 （該アルコキシ基は 、 水酸基、 C 1—4アルコキシ基、 一 CONR7R8 (ここで、 R7、 R8は、 好ましく は水素原子、 または C 1一 6アルキル基である。） 若しくは一 COR9 (ここで、 R9 は好ましくは水酸基である。） で置換されてもよい。） であり、 R3として好ましくは 水素原子又は C 1— 4アルキル基、 特に水素原子であり、 R 4として好ましくはノヽ口 ■ゲン原子、 C 1一 4アルキル基、 ハロ C 1一 4アルキル基、 C 1 - 4アルコキシ基、 ハロ C 1一 4アルコキシ基、 一 C ONR 1 2 R 1 3 (ここで、 R 1 2、 R 1 3は、好ましくは 水素原子又は C 1 - 6アルキル基である。）又は単環からなる 6員の窒素含有飽和へテ 口環基である。
「薬学的に許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物と無毒の 塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水 素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ¾、 コノヽク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 メチル スルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥ ム、 水酸ィ匕カノレシゥム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニゥム等の無機塩基；又 はメチノレアミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリエタノールァミン、 ェチ レンジァミン、 トリス （ヒドロキシメチノレ） メチノレアミン、 グァニジン、 コリン、 シ ンコニン等の有 基；又はリジン、 アルギニン、 ァラエン等のアミノ酸と反応させ ることにより得ることができる。 なお、 本発明においては各化合物の含水物或るいは 水和物及び溶媒和物も包含される。
また、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する場 合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレオマーが し 、 互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすベての異性体及ぴそ れらの混合物が包含される。 また、本発明は、 上記一般式 [1]で示される化合物の他 に、 均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合物及ぴ代謝化合物をも包むも のである。
「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に^ ^し得る基を有し、 生体に投与され た後、 医薬としての活性を有する化合物に化学変ィ匕して本来の薬効を示す本発明化合 物の誘導体であり、 共有結合によらな 、複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部位へ のターグティングのために利用される。 プロドラッグイ匕のための修飾部位としては、 本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チォール基などの反応性の高 い官能基が挙げられる。 水酸基の修飾基として具体的には、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 イソプチリル基、 ピパロイノレ基、 ベンゾィノレ基、 4一メチルベンゾィノレ基、 ジ メチルカルパモイル基、 スルホ基等が挙げられる。 カルボキシル基の修飾基として具 体的には、 ェチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 1一 （ァセチルォキシ） ェチル基 、 1 - (エトキシカルボニルォキシ） ェチノレ基、 1一 （シクロ人キシルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル基、 カルボキシルメチル基、 ( 5—メチル一 2ーォキソ一 1， 3— ジォキソールー 4一ィル） メチル基、 フエニル基、 o—トリノレ基等が挙げられる。 了 ミノ基の f錢 φ基として具体的には、 へキシルカルバモイル基、 3—メチルチオ一 1― (ァセチルァミノ） プロピルカルボ-ル基、 · 1一スルホ一 1— ( 3—エトキシー 4 _ ヒドロキシフエニル） メチル基、 （5—メチルー 2—ォキソ一1， 3—ジォキール一 4 一ィル） メチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」 とは、 医薬としての有効成分と配合剤等からなる所謂 「組成物」 の 他に、 他の薬剤との合剤等を含むものである。 本医薬組成物は、 医療現場で許容され る範囲にお！/、て如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。 したがって、 本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言うこともできる。
「バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻豁 0」 とは、 バニロイド受容体 1型のィォ ンチャンネノレとしての機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱する物質をいう。 具体的には、 バエロイド受容体 1型アンタゴ-スト等が挙げられる。 バエロイド受容 体 1型アンタゴニストとは、 バニロイド受容体 1型に作用するァゴニストの効果を阻 害してバニロイド受容体 1型のイオンチャンネルとしての機能を阻害する物質をいう 。 また、本阻害剤は、 VR1とカブサイシン等のリガンドの結合を阻害するものであつ てもよい。
パニロイド受容体 1型に作用するァゴニストとして、 具体的には、 カブサイシン、 カブサイシン誘導体、酸刺激（プロトン)、熱刺激等が挙げられるが、バニロイド受容 体 1型 （VR1) 活性阻害剤は、 このようなカプサイシン、 酸刺激 （プロトン） 又は熱 刺激のァゴニスト刺激による細胞内 Ca2+流入を阻害する物質であってもよい。
ま 、 本発明の医薬組成物は、 ヒトに限らず、 他の哺乳動物 （マウス、 ラット、 ハ ムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サノレ等） に投与することがで きる。 したがって、 本発明の医薬組成物は、 ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても 有用である。
本発明化合物を医 剤として用いる 、 通常それ自体公知の製薬上許容される 担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩灘 IJ、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳 ¾U、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 ？容角補助剤、 その他添加剤、 具体的には水、 植物 油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリエチレングリコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラクトース、 デンプン等の炭水化物、 ステ ァリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ヮセリン等と混合して、常法により.錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ斉 lj、 エアゾ 一ノレ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態となすことにより、 全身 的或いは局所的に、 経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成人ひ とり当たり、 1回に 0. 0 l m g乃至 1 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が、 経口或い は静脈、 ¾lt等で投与される。
「予防」 とは、 神経痛の発症または神経痛の慢性化を予防的に抑制することをいう。 具体的には、 急、†生帯状疱疹後神経痛の発症、 帯状疱疹後神経痛の発症、 急性帯状疱疹 '痛から帯状疱疹後神経痛への 、 帯状疱疹後神経痛の慢个生化、 術後神経痛の発症、 術後神経痛の慢性化、 癌†生疼痛の発症、 癌性疼痛の慢†生化、 炎症性疼痛の発症、 間質
'141旁胱炎の発症、 炎症†生疼痛の慢性化、 外傷後神経痛の発症又は外傷後神経痛の慢性 ィ匕等を予防的に抑制することが挙げられる。
本発明の化合物や医薬組成物は、 通常の医療現場で行われて!/、る一般的な方法で、 1剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。
「組み合わせからなる医薬」 とは、 組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含有し てなる配合剤であることを特徴とする医薬、 組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を 含むキットであることを特徴とする医薬、 組み合わせられる医薬組成物又は薬剤が 各々同一若しくは異なる投与経路により投薬されることを特徴とする医薬等を意味す る。
本発明の化合物と併用可能な薬剤は種々ある力 s、 特に抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗 痙攣薬、抗不整脈薬、 局所麻酔薬、麻酔薬、 N- methyl- D- aspartate受容 薬、 副 腎皮質ステロイド、神経プロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、 性纏薬、 ひ2ァドレナリン受容体作動薬、刺激鎮痛法、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、 力リゥムチャンネル開口薬が好ましい。
抗ウィルス剤としては、具体的には、 ビダラビン、ァシク口ビル、ガンシク口ビル、 ジドブジン、 ジダノシン、 ァマンタジン、 イドクスゥリジン、 インターフェロンなど が挙げられる。
抗うつ薬として、 具体的には、 アミトリプチン、 イミプラミン、 クロミプラミン、 トリミプラミン、 口フエプラミン、 ドスレビン、 デシプラミン、 ァモキサピン、 ノル トリプチリン、 フルォキセチン、 フルボキサミン、 マプロチリン、 ミアンセリン、 セ チプチリン、 トラゾドンなどが挙げられる。
抗痙攣薬として、具体的には、ガバペンチン、プレガパリン、フエノノルビタール、 プリミドン、 フエ二トイン、 メフヱ二トイン、 二ルバノール、 エトトイン、 トリメタ ジオン、 エトスクシミド、 ァセチルフエネトリ ド、 カノレバマゼピン、 ゾ-サミド、 ァ セタゾラミド、 ジァゼパム、 クロナゼパム、 ニトラゼパム、 ジフェニールヒダントイ ン、 ノ ルプロ酸、 パク口フェン、 などが挙げられる。 ― 抗不整脈薬としては、 具体的には、 キニジン、 ジソピラミド、 プロ力インアミド、 アジマリン、 プラジマリゥム、 シベンゾリン、 リ ドカイン、 メキシレチン、 ァプリン ジン、 トニカイド、 フエニトイン、フレカイニド、 ピノレシカイニド、プロパフェノン、 プロプラノロール、 アミオダロン、 ベラパミノレ、 ベプリジノレなどが挙げられる。 局所麻酔薬としては、 具体的には、 リドカイン、 メキシレチン、 コカイン、 プロ力 イン、 ブピパ力イン、 メピノ 力イン、 プリロカイン、 テトラカイン、 ジブ力イン、 了 ミノ安息香酸ェチルなどが挙げられる。 麻酔薬としては、 具体的には、 ベンゾジァゼピン、 ジァゼパム、 ミダゾラム、 チォ 'ペンターノレ、 チアミラーノレ、 プロポフォーノレ、 ノ クロフェン、 ドロペリローノレ、 スフ ェンタニルなどが挙げられる。
N - methyl_D- aspartate受容体拮抗薬としては、 具体的には、 ケタミン、 デキストロ メトルファン、 メマンチン、 ァマンタジンなどが挙げられる。
副腎皮質ステロイドとしては、 具体的には、 コルチゾル、 コルチゾン、 プレドニゾ ロン、 トリアムシノロン、 デキサメタゾン、 ベタメタゾン、 ハ°ラメタゾン、 フノレオシ ノロンァセトニド、 フル才シノ二ド、 ベクロメタゾン、 フルドコルチゾン、 などが挙 げられる。
神経ブロックとしては、星状神経節ブロック、硬膜外プロック、腕神経叢プロック、 神経根プロック、 胸部 ·腰部交感神経節プロック、 トリガーボイントプロック、 くも 膜下ブロック、 三叉ネ申経プロック、 交感神経ブロック、 局所浸 ブロック、 末梢神経 プロック、 などが挙げられる。
非ステロイド性消炎鎮痛薬としては、具体的には、セレコキシブ、口フエコキシプ、 エトドラク、メロキシカム、二メスリ ド、ジクロフェナクナトリウム、メフエナム酸、 ザノレトプロフェン、 ロキソプロフェンナトリウム、 スリンダク、 ナブメトン、 ジフル ニサノレ、 ピロキシカム、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 フエノプロフェン、 ァセチ ルサリチル酸、 トルメチン、インドメタシン、フノレルビプロフェン、ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 モフエゾラク、 ァセトァミノフェン、 ケトロラック、 ゾメピラタ、 ニトロアスピリン、 チアプロフェン、 アンピロキシカム、 チアラミド、 ェピリゾール などが挙げられる。
麻薬としては、 具体的には、 モ ヒネ、 フェンタニル、 ォキシコドン、 メサドン、 コディン、 コカイン、 ペチジン、 ァヘン、 トコンなどが挙げられる。
性鎮痛薬としては、 具体的には、 ペンタジン、 ププレノルフィン、 ナロルフィ ン、 シクラゾシン、 ブトファノールなどが挙げられる。
α 2アドレナリン受容体作動薬としては、 具体的には、 クロ二ジン、 デクスメデト ミジン、 チザニジン、 グアンファシン、 グアナべンズなどが挙げられる。
外用薬としては、 具体的には、 カブサイシンクリームなどが挙げられる。
刺激鎮痛法としては、 具体的には、 緘治療、 的電気鉞刺激療法、 的電気神 経刺激療法、 silver spike point (SSP)療法、 末梢神経刺激、 脊髄電気刺激、 電気痙攣 療法、 レーザー治療、 低周波療法などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 通常医薬で行われている一般的な方法で、 外科 を行 つた後に投薬することにより、痛みを予防又は治療するために使用することができる。 本発明の化合物と併用可能な外科手術は種々あるが、 特に瘢痕切除、 神経冷凍凝固、 末梢神経切除、 脊髄後根切除、 交感神経切除、 脊髄後根進入路破壊、 コノレドトミー、 前頭葉切除が好ましい。 なお、 以上の説明は、 主として、 痛みの予防又は治療への用途として、 本発明の化 合物の適用を説明したが、 C線維の関与する病態、 例えば、 そう痒症、 アレルギー性 及びアレルギー性の鼻炎、 膀顔活動型の頻尿.尿失禁、 卒中、 過敏 '141昜症候群、 喘 息.慢性閉塞倒巿疾患のような呼吸器疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び 炎症性腸症候群等の予防又は治療に対しても本発明の化合物を適用することが可能で ある。
次に、 本発明に関わる一般式 ( 1 ) で示される化合物の製造方法を具体的に説明す る。 しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論であ る。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜行 、易レ、部位から行えばよい。 また各工程間に適宜置換基変換 （置換基の変換又は更なる修飾） 工程が挿入されてい てもよい。 また反応の進行を促進するために、 例示した試薬以外の試薬を適宜用いる ことができる。 また製造方法未記載の原料化合物は市販されているかまたは既知の合 成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、 ： ^に よっては、 単離精製せず次の工程に進むことができる。 製造方法 A；
Figure imgf000035_0001
(式中、 Rはアルキル基をあらわし、 加水^^または撤虫 7素添加反応などによつ て容易にカルボン酸へ導力れるエステルを形成している。 Eはハロゲン原子または 3 一二ト口ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トノレエンスルホニルォキシ基、 ベンゼン スルホ-ルォキシ基、 p _ブロモベンゼンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォ キシ基若しくはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等のスルホ二ルォキシ基を表 す。 R 1は前記と同義であるが、 反応性置換基を含む場合、 例えば水酸基の:^はテ トラヒドロビラ-ル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基等の保護基置換体も含ま れる。 その他の各記号はそれぞれ觸己と同義である。） 第 1工程；
ィ匕合物 (IA) と （ΠΑ) よりパラジウム触媒 B u c h w a 1 d /H a r t w i g型 アミノィ匕反応によって化合物 (IIIA) を得る反応である。
ィ匕合物 (IA) を、 トルエン、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン等あるいは これらの混合溶媒中、 酢酸パラジウム、 ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン塩 ィ匕パラジウム （11)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム等のパラジウム 触媒と 2 , 2 '—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1、 —ビナフチルの混合物、 および炭酸ナトリウム、 リン酸三カリウム （K 3 P O 4)、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナト リウム t e r t—ブトキシド等の:^を用いて、 ィ匕合物 （II A) と反応させることに より、 ィ匕合物 (IIIA) が得られる。 第 2工程；
ィ匕合物 (IIIA) の Rを除去し、 カルボン酸 (IVA) を得る工程である。
Rがメチル、 ェチル、 プロピル基等の^、 ィ匕合物 (IIIA) を水、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 水酸化 ナトリウム、 7酸化カリウム、 水酸化リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等ま たはこれらの水溶液の塩基を用いて加水^^することにより化合物 (IVA) が得られ る。
Rが t e r t—プチル基の^、 ィ匕合物 (IIIA) を無溶媒ないし水、 メタノーノレ、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 塩 酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより化合物 (IVA) が得られ る。
Rがベンジル、 パラメトキシベンジル基等の^、 メタノール、 エタノール、 プロ ノ ノール、 テトラヒ ドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素触媒 等の存在下、 zk素またはギ酸ァンモニゥム等を用レヽて反応させることによりィ匕合物 (IV
A) が得られる。 ― 第 3工程；
ィ匕合物 (IVA) と （VA) の縮合反応によって化合物 ( 1 ) を得る反応である。 縮合 反応は縮合剤を用!/ヽて行う方法と酸塩化物等を経由して行う方法がある。
縮合剤を用いて直漏合反応を行う:^、 ィ匕合物 (IVA) を N， N—ジメチルホル ムアミド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、 ジシクロへ キシノレカノレポジィミ ド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一カノレポ ジイミド等の縮合剤を用いて化合物 (VA) と反応させることにより化合物 ( 1 ) が得 られる。 この:^ヒドロキシベンゾトリァゾ'ール、 N—ヒドロキシコハク酸イミド等 の添加物をカ卩えることが好ましレ、。
酸塩化物を経由する 、 ィ匕合物 (IVA) をクロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラ ヒドロフラン、 ピリジン等あるいはこれらの混合溶媒中、 チォユルクロリド、 ォキサ リルクロリ ド等と反応させて （IVA) の酸塩化物を得、 これをトルエン、 クロロホノレ ム、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリジ ン等の塩基 下、 ィ匕合物 (VA) と反応させることにより化合物 （1 )·が得られる。 置換基変換工程；
製造工程途中で R 1 R 2、 R 5又は R 6に置換基変換反応がある 、 第 1工程また は第 3工程の後に挿入することができる。
例えば R 1がァセトキシェチノレ基の場合、 第 1工程終了後、 テトラヒドロフラン、 メタノール等および混合溶媒下、 水酸化ナトリウム水、 水酸化カリウム水、 水酸化リ チウム水等を加えて反応させることにより R 1をヒドロキシェチル基へ変換すること ができる。
例えば R 2がメトキシェチルォキシ基の場合、 第 1工程または第 3工程終了後、 テト ラヒドロフラン、 メタノール等および混合溶媒下、 塩酸を加えて反応させることによ り R 2を水酸基へ変換することができる。
例えば R 2が水酸基の 、 第 1工程または第 3工程終了後、 N, N—ジメチルホ ルムァミド、 ァセトン等の溶媒中、 炭酸ナトリウム、 トリェチルァミン等の塩基存在 下、 ハロゲンィ匕アルキル等と反応することにより R 2をアルコキシ基へ変換すること ができる。 製造方法 B
Figure imgf000037_0001
製造方法 Αにおける （IIIA) 製造法の別法である。 式中の記号は前記と同じ。 第 1工程；
ィ匕合物 (IB) と （ΠΒ) よりパラジウム触媒 B u c h w a 1 d/H a r t w i g型 アミノ化反応によって化合物 (ΙΠΒ) を得る反応である。 ィ匕合物 (IB) を、 トルエン、 1， 4 _ジォキサン、 テトラヒドロフラン等あるいは これらの混合溶媒中、 酢酸パラジウム、 ビス (ジフエ二ノレホスフイノ) フエ口セン塩 化パラジウム (11)、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム等のパラジウム 触媒と 2 , 2 '—ビス （ジフエニルホスフイノ） ー1、 1， 一ビナフチルの混合物、 および炭酸ナトリウム、 リン酸三カリウム （K3 P 04)、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 カリウム t e r tブトキシド、 ナトリ ゥム t e r tブトキシド等の塩基を用いて、化合物（Π Β)と反応させることにより、 化合物 (ΙΙΙΒ) が得られる。 第 2工程；
ィ匕合物 (ΙΙΙΒ) を Ν—アルキル化する工程である。
ノヽロゲン化アルキル、 ρ—トルエンスルホン酸アルキル、 メタンスルホン酸アルキ ル、 トリフルォロメタンスルホン酸アルキル、 ジアルキル硫酸等のアルキル化試薬と 化合物 (ΙΙΙ Β) を Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトン、 7等あるいはこれらの混合溶媒中、 水素化ナトリウム、 7酸 ィ匕ナトリゥム、 7J酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸水素力リウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチノレモルホリン、ピリジン、 4一ジメチルァミノピリジン等の塩基存在下、 0。C 乃至還流 S で反応させることにより、 化合物 (ΙΠΑ) が得られる。 製造方法 C；
Figure imgf000038_0001
(式中 Gは有機合成反応で一般的に使用される着脱容易なァミノ保護基、 すなわち t e r t一ブトキシカルボ二ノレ基、 ベンジルォキシカルポニル基、 p—メトキシベンジ ルォキシカノレポニル基、 クロロアセチル基等を意味し、 各工程の条件下、 あるいは置 換基変換を行う上で都合の良い保護基を選択して使用する。 その他の記号はそれぞれ 前記と同義である。） 第 1工程；
ィ匕合物 (I C) を N—アルキル化する工程である。
ハロゲン化アルキル、 p一トルエンスルホン酸アルキル、 メタンスルホン酸アルキ ノレ、 トリフルォロメタンスルホン酸アルキル、 ジアルキル硫酸等のアルキル化試薬と ィ匕合物 (I C) を N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチノレスルホキシド、 テトラヒド 口フラン、 アセトン、 水等あるいはこれらの混合溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化 ナトリウム、 7酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチノレアミン、 N— メチルモルホリン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の塩基存在下、 0 °C乃 至還流 で反応させることにより、 ィ匕合物 die) が得られる。 第 2工程；
ィ匕合物 (II C) の Rを除去し、 カルボン酸 (IIIC) を得る工程である。
Rがメチル、 ェチル、 プロピル基等の^^、 Gは t e r t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジノレ才キシカノレボニノレ基、 クロロア セチル基等である。 ィ匕合物 （II C) を水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リ ゥム、 7_K酸化リチウム、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム等またはこれらの水溶液の塩 基を用いて加水 ^军することにより化合物 (III C) が得られる。
Rが t e r .t一ブチル基の：^、 Gはべンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシ ベンジルォキシカルボニル基、 クロロアセチノレ基等である。 ィ匕合物 （II C) を無溶媒 ないし水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン、 クロロホ ルム等あるいはこれらの混合溶媒中、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて反応さ せることにより化合物 (III C) が得られる。
Rがベンジル、 パラメトキシベンジル基等の ¾\ Gは t e r t—ブトキシカノレポ' -ル基、 クロロアセチル基等である。 ィ匕合物 (IIC) をメタノーノレ、 エタノール、 プ ロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素触 媒等の存在下、 水素またはギ酸アンモ-ゥム等を用いて反応させることにより化合物 (III C) が得られる。 '第 3工程；
ィ匕合物 (IIIC) と （IVC) の縮合反応によって化合物 (VC) を得る反応である。 縮合反応は縮合剤を用 、て行う方法と酸塩化物等を経由して行う方法がある。
縮合剤を用いて直 合反応を行う 、ィ匕合物 (III C) を N, N—ジメチルホル ムアミド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、 ジシクロへ キシルカルポジィミド、 1 ーェチル一 3— （ 3—ジメチノレアミノプロピル） 一カルボ ジイミド等の縮合剤を用いて化合物 (IVC) と反応させることにより化合物 (VC) が 得られる。 この^ 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシコハク酸ィ ミド等の添加物をカ卩えることが好ましレ、。
酸塩ィヒ物を経由する:^、 Gはべンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジ ルォキシカルボニル基、ク口ロアセチル基等である。化合物 (III C)をクロロホルム、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 チォニルクロリ ド、 ォキサリルクロリド等と反応させて (III C) の酸塩化物を得、 これをトルエン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリェチノレアミ ン、 ピリジン等の塩基被下、 化合物 (IVC) と反応させることにより化合物 (VC) が得られる。 第 4工程；
保護基 Gを除去する工程である。
Gが t e r t一ブトキシカルボニル基の齢、ィ匕合物 (VC) を無溶媒ないし水、 メタ ノール、 エタノーノレ、 プロパノール、 テトラヒドロフヲン、 クロ口ホルム等あるいは これらの混合溶媒中、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより ィ匕合物 (VI C) が得られる。
Gがべンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシべンジルォキシカルボニル基の場 合、 ィ匕合物 (VC) をメタノーノレ、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等 あるいはこれらの混合溶媒中、 ノ ラジウム炭素触媒等の存在下、 水素またはギ酸アン モニゥム等を用いて反応させることにより化合物 (VI C) が得られる。
Gがクロロアセチル基の^、 化合物 (VC) を水、 メタノール、 エタノール、 プロ パノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 チォ尿素と反応させ ることによりィ匕合物 (VI C) 力 s得られる。 第 5工程；
化合物 (VIC) と （VII C) よりパラジウム触媒 B u c h w a 1 d /H a r t w i g 型ァミノ化反応によって化合物 ( 1 ) を得る反応である。
ィ匕合物 (VI C) を、 トルエン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン等あるい 13445
はこれらの混合溶媒中、 酢酸パラジウム、 ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン
'塩化パラジウム （11)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム等のパラジゥ ム触媒と 2, 2 ビス （ジフエ-ルホスフイノ） 一 1、 ービナフチルの混合物、 および炭酸ナトリウム、 リン酸三カリウム （K3P04)、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 カリウム t e r tブトキシド、 ナトリ ゥム t e r tブトキシド等の塩基を用いて、化合物 (VIIC)と反応させることにより、 ィ匕合物 (1) が得られる。 実施例 1
N— （4— t e r t—ブチルフエニル） 一3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィ ル） 一 N—メチル一ァミノ] ベンズアミド塩酸塩の製造； 工程 1 ；
メチル 3— (t e r t—ブトキシカノレパミ ド） ベンゾ トの製造；
メチ 3—ァミノべンズ ト （3. 02 g) をテトラヒドロフラン （3 OmL) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 79mL)、 ジー t e r tーブチノレジカノレポナート (4. 47 g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル一水間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食^ で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1) で精 製し、 表題化合物 (2. 86 g) を得た。 工程 2 ；
メチル 3— （N— t e r t一ブトキシカルボ二ルー N—メチル） ァミノべンゾェ ートの製造；
テトラヒドロフラン （5mL) に水素ィ匕ナトリウム （60%) (53 Omg) を懸濁 し、 氷冷撹拌下、 前工程で得られたメチル 3— (t e r t一ブトキシカルバミド） ベンゾ ト .（2. 86 g) の N, N—ジメチノレホルムアミ ド （2 OmL) 溶液を滴 下し、 その後室温にて 1時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 よう化メチル （1. 12m
L) を加え、 室温で 30分間撹拌.した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、—酢酸ェ チル層を飽和食： で洗浄、 飽和食 ¾ で乾燥後濃縮して表題化合物を含む残渣を得 †' 工程 3 ；
3— （N— t e r t—ブトキシカノレポニノレー N—メチル） ァミノ安息香酸の製造； 前工程で得られたメチル 3—（N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—メチル） ァミノべンゾ トを含む残渣をメタノール （15mL) に溶解し、 4ΜτΚ酸化ナト リウム （5mL) をカロえて 70°Cにて 30分間撹拌した。 反応液を放冷し、 1M塩酸 (2 OmL) を加えて中和後、 酢酸ェチル一水間で分層した。 酢酸ェチル層を飽和食 ^ΤΚで洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して表題化合物を含む残渣を得た。 工程 4；
3— [(Ν— t e r t一ブトキシカルボ二ルー N—メチル） ァミノ] 一 N— (4— t e r t—ブチノレフエ-ノレ） ベンズアミドの製造；
前工程で得られた 3― (N— t e r t一ブトキシカルボ二/レー N—メチル） ァミノ 安息香酸を含む残渣を N， N—ジメチノレホルムアミド （15mL) に溶解し、 4一 t e r t—ブチルァ二リン （1. 96g；)、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （ 2. 0 2 g )、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）一力ノレボジィミド塩酸塩 ( 2. 53 g) を順 えて室温にて 15時間撹拌した。 反応液に水を加え、 撹拌して得ら れた白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (4. 87 g) を得た。 工程 5 ；
N— （4— t e r t—プチノレフエ-ル） 一 3_ (N—メチノレアミノ） 一べンズアミ ドの製造；
前工程で得られた 3— [N— t e r t一ブトキシカルボ二ルー N—メチル]ァミノ] — N— (4- t e r t一ブチルフエ-ル） ベンズアミ ド （4. 87 g) をクロ口ホル ム （15mL) に溶 し、 トリフルォロ酢酸 (5mL) をカロえ、 6時間室温で撤半し た。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水—酢酸ェチル間で分層した。 酢酸ェ チル層を飽和食 ¾ΤΚで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （η—へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して 表題化合物 （2. 92 g) を得た。 工程 6 ；
N— (4— . t e r t—プチノレフエニル） _3— [N— （ 3—クロ口ピリジン _ 2— ィル） 一 N—メチルーァミノ] ベンズァミド塩酸塩の製造；
前工程で得られた N— (4- t-e r t—プチノレフエ-ノレ） 一 3—メチルァミノーべ ンズアミ ド （687mg) をトルエン （6mL) に溶角军し、 2, 3—ジクロ口ピリジ ン (30 Omg)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （92mg)、 2， 2， 一ビス （ジフエ二ノレホスフイノ） 一 1, 1， 一ビナフチル （15 lmg)、 ナトリ ゥム t e r t—ブトキシド （390mg) を順^]口え、 70°Cで 6時間、 さらに 9 0°Cで 12時間撹拌した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチルー水間で分層し、 得られた酢 酸ェチル層を飽和食 ¾^で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた 残法をシリ力ゲノレク口マ トグラフィー (へキサンーテトラヒ ドロフラン =2 ： 1、 ク 口口ホルムーメタノ一ル= 19 : 1) で精製し、 4 N塩化水素 Z酢酸ェチルを加えて 析出した淡黄色固体の表題化合物 (265mg) を得た。 実施例 2
N— （4一 t e r t—プチノレフエニル） 一 3— [N— （ピリジン一 2—^ ノレ） 一 N -メチルーァミノ ] ベンズァミド塩酸塩の製造；
実施伊!] 1の工程 6にお 、て 2， 3—ジクロ口ピリジンの代わりに 2—ブロモピリジ ンを用いて同様の反応を行い、 表題化合物 (373mg) を得た。 実施例 3
N— （4— t e r t—プチノレフエ-ル） 一3— [N— (3—クロ口ピリジン _ 2— ィル） 一N—ェチルーアミノ] ベンズアミ ドの製造； 工程 1 ；
メチル 3— ( 3—クロ口ピリジン一 2一ィル) ァミノ一べンゾエートの製造；
3—ァミノ安息香酸メチル (1 g) をトルエン （10mL) に懸濁し、 2, 3—ジ クロ口ピリジン （890mg)、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (2 75mg)、 2， 2， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1， 1， 一ビナフチル （45 Omg)、炭酸セシウム （2. 94 g) を順次加え、 80°Cで一夜撹拌した。 反応液を 放冷後、 酢酸ェチル一水をカロえ、 不溶物をろ去した後、 分層し、 得られた酢酸ェチル 層を飽和食；^ Kで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系'） で精製し、 表題化合物 (3 2 Omg) を得た。 工程 2 ；
メチノレ 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2 _ィル) 一 N—ェチル） アミノーべ ンゾエートの製造；
前工程で得られたメチル 3— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) アミノーベンゾ エート （30 Omg) を N, N—ジメチノレホルムアミド （5mL) に溶解し、—氷冷下 撹拌しながら 60 %水素化ナトリウム（ 46 m g )を加え、次いでよう化工チル（ 0、 092mL) を加えて室温にて 3時間撹拌した。 反応液に少量の酢酸をカ卩えて反応を 停止させ、 濃縮した後、 酢酸ェチル一水間で分層した。 酢酸ェチノレ層を飽和食 ¾7 で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ 1、 グラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1、 へキサン一アセトン =8 ： 1) で精製 し、 表題化合物 (8 Omg) を得た。 工程 3 ；
' 3- [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N—ェチル] ァミノ安息香酸の製 造；
前工程で得られたメチル 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） _N—ェ チル] アミノーベンゾエート （80mg) をメタノール (lmL) に溶解し、 4Μ7_Κ 酸ィ匕ナトリウム水 (0. 5mL) を加え、 60°Cで 3時間撹拌した。 反応液を放冷後 濃縮し、 酢酸ェチル一水間で分層し、 得られた水層を希塩酸で酸性にし、 これを酢酸 ェチノレで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮して表題化合物 (6 Omg) を得た。 工程 4 ；
N- (4— t e r t—プチノレフエニル） 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—ェチルーアミノ] ベンズァミドの製造；
前工程で得られた 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一N—ェチル] ァ ミノ安息香酸 (6 Omg) を実施例 1の工程 4と同様の反応に供し、 淡黄色固体の表 題化合物 (3 Omg) を得た。 実施例 4
N— （4— t e r t _プチルフエ-ル） 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィ ル） 一 N—メチル] アミノー 4ーメトキシベンズァミドの製造； 工程 1 ；
メチノレ 3— （3—クロ口ピリジンー2—ィノレ） ァミノ一 4—メトキシべンゾエー 卜の製造；
実施例 3の工程 1において 3—ァミノ一 4—メ トキシ安息香酸メチル（399m g) を用い、 またトリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウムの代わりに酢酸パラジ ゥムを用いて同様の反応に供し、 表題化合物 (273mg) を得た。 工程 2 ； - メチル 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N—メチル] ァミノ _4
—メトキシベンゾエートの製造；
前工程で得られたメチル 3— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) アミノ _4—メ トキシベンゾエート （273mg) を用い、 実施例 3の工程 2においてよう化工チル の代わりによう化メチルを用いて同様の反応に供し、 白色固体の表題化合物 (260 mg) を得た。 工程 3 ；
• N- (4— t e r t—プチノレフエニル） 一 3— [N— （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチル] アミノー 4ーメトキシベンズアミドの製造；
前工程で得られたメチノレ 3_ [N— （3—クロ口ピリジンー2—ィル） 一 N—メ チル] アミノー 4ーメトキシベンゾエート （259mg) を用い、 実施例 3の工程 3 _ 4と同様の反応を行レヽ、 白色固体の表題化合物 (297mg) を得た。 実施例 5
N— （4— t e r t—ブチルフエエル） 一3— [N— ( 3 _クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチル] アミノー 4一フエノキシベンズアミドの製造;
3—ァミノ一 4一フエノキシ安息香酸メチル (537mg) を用い、 実施例 4と同 様の方法で表題化合物 (35 lmg) を得た。 実施例 Θ - N— (4- t e r t—ブチノレフエ二ノレ) —3— [N— （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチノレーアミノ] 一 2—メチルベンズァミドの製造；
3—アミノー 2—メチル安息香酸メチルを用レヽ、 実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。 実施例 7
N- (4一 t e r t—ブチルフエ-ル） 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチノレーアミノ] 一 4一メチルベンズァミドの製造；
3—アミノー 4—メチル安息香酸メチルを用レ、、 実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。 実施例 8
N— (4- t e r t一プチノレフエ二ノレ) 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ） 一N—メチル一アミノ] 一 4一フエニルベンズアミドの製造；
3—アミノー 4_フエニル安息香酸メチルを用レ、、 実施例 4と同様の方法で表題化 合物を得た。 実施例 9
N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィ ル） 一N—メチル一ァミノ] 一 4一フルォロベンズアミドの製造；
3—アミノー 4一フルォロ安息香酸メチルを用い、 実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。 実施例 10 ; '
N- (4- t e r tーブチノレフエニル) 一 3_ [N— （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ） 一 N—ェチル] アミノー 4ーメトキシベンズアミ ドの製造；
実施例 4の工程 1の方法で得られたメチル 3 _ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) アミノー 4—メトキシベンゾエート （293mg) を用い、 実施例 3の工程 2— 4と 同様の反応を行い、 表題化合物 (33 lmg) を得た。 実施例 11
N- (4— t e r t—ブチノレフエ-ル） 一 3— [N— （ 3 _クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—イソプロピノレ] アミノー 4—メ トキシベンズアミ ドの製造；
実施例 4の工程 1の方法で得られたメチル 3— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） アミノー 4ーメトキシベンゾエート （293mg) を用い、 実施例 3の工程 2におい てよう化工チルの代わりにょうィ匕イソプピノレを用レ、、 以下実施例 3の工程 3— 4と同 様の反応を行い、 表題化合物 (38mg) を得た。 実施例 12
N— （4一 t e r t—プチノレフエニル） 一 4一クロロー 3— [N— (3—クロロピ リジン一2—ィル） 一N—メチノレーアミノ] ベンズアミ ドの製造；
3—ァミノ _4一クロ口安息香酸メチノレ (61 lmg) を用い、 実施例 4と同様の 方法で表題化合物 (293mg) を得た。 実施例 13
N— （4— t e r t—プチルフエニル） 一 4一クロ口一 3— [N— （ピリジン一 2 —ィノレ） 一N—メチル一ァミノ] ベンズアミドの製造；
3—ァミノ一4—クロ口安息香酸メチノレ （61 lmg) を用い、 実施例 4の工程 1 で 2， 3—ジクロロピリジンの代わりに 2—ブロモピリジンを用い、 以下実施例 4の 2 _ 3と同様の方法で表題化合物 (377mg) を得た。 実施例 14
N— （4一 t e r t—プチ/レフェニ 7レ） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチノレーアミノ] —4ーメ トキシメチルォキシベンズァミ ドの製造；
3 _アミノー 4—メトキシメチルォキシ安息香酸メチル (5. 25 g) を用い、 実 施例 4と同様の方法で表題化合物 （1. 76 g) を得た。 実施例 15 N— (4 - t e r t一ブチルフエ二ノレ) 一 3— [N— （ 3—クロ口ピリジン一 2— 'ィル） 一N—メチル一ァミノ] 一 4—ヒ ドロキシベンズアミ ドの製造；
実施例 14で得られた N— （4一 t e r t—プチルフエニル） _3— [N— (3— クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一N—メチノレーアミノ] 一 4ーメトキシメチルォキシべ ンズアミド（1. 48 g) をテトラヒドロフラン（1 OmL)、 メタノール（1 OmL) に溶解し、 6M塩酸 (1 OmL) を加えて 60°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を水冷 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水で弱アルカリ性とし、 室温で 1時間撹拌して得られた 白色固体をろ過、 乾燥して表題化合物 (1. 24 g) を得た。 実施例 16
N— （4— t e r t—ブチルフエニル） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ） 一 N—メチルーァミノ] 一 4—イソプロポキシベンズァミドの製造；
実施例 15で得られた N— (4- t e r t一ブチルフエ二ノレ） 一3— [N— (3— クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチノレーアミノ] 一 4ーヒ ドロキシベンズアミ ド (146mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （3mL) に溶解し、 炭酸カリウム ( 74 m g )、 ィソプロピルプロミ ド （0. 037mL) をカ卩え、 80°Cにて 13時間 撹拌した。 反応液を放冷後、 水を加えて得られた白色固体をろ取し、 シリカゲルクロ マトグラフィー（へキサンーテトラヒドロフラン系）で精製し、実施例 16化合物 (6 6mg) を得た。 実施例 17
N— (4- t e r t—プチノレフエ-ノレ） 一 10—メチ 0^—10H—ベンゾ [b〕 ピ リ ド [2, 3-e] [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミドの製造；
上記実施例の方法を実施したとき、 実施例 16化合物 (66mg) と同時に実施例 17化合物 (2 Omg) を得た。 実施例 18 .
N— （4— t e r t—プチルフエ二ル） 一3— [N— (3—クロ口ピリジン _ 2— ィル） 一N—メチノレーアミノ] 一 4一 （2—ヒドロキシェチル） ォキシベンズアミ ド の製造；
工程 1 ；
N— (4- t e r t一プチルフエニル) 一 3— [N— （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一N—メチノレーアミノ] —4一 (2—ァセトキシェチル)'ォキシベンズアミ ド の製造；
実施例 15で得られた N— (4— t e r t—ブチルフエ二ノレ） 一3— [N— （3— クロ口ピリジン一2_ィル） 一N—メチルーアミノ] 一 4ーヒドロキシベンズアミド ■ (205mg) を N， N_ジメチノレホルムアミド （2mL) に溶解し、 炭酸カリウム (345mg)、 2—プロモェチノレ アセテート （0. 417mL) を加え、 室温にて 14時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 飽和食; ^Jで洗浄後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルク口マトグラフィー （へキサン —酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 白色無定形の表題化合物 (229mg) を得た。 工程 2 ；
N— (4- t e r t—プチルフエュル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチルーアミノ] —4— (2—ヒドロキシェチル） ォキシベンズアミド の製造；
前工程で得られた N— (4- t e r t—ブチルフエ-ル） 一3— [N— (3—クロ 口ピリジン一 2—ィル） 一N—メチノレーアミノ] 一 4一 （2—ァセトキシェチノレ） ォ キシベンズァミド（29 lmg)をメタノーノレ（1. 5mL)、テトラヒドロフラン（1. 5mL)、 水 （lmL) に溶解し、 7_R酸化リチウム水和物 （42mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食：^ Kで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで洗浄後、 濃縮し表題化合物 (20 Omg) を 得た。 実施例 19
{4— (4_ t e r t—ブチルフエニル） アミノカルボ二ルー 2— [N— (3—クロ 口ピリジン一 2—ィル） 一 N—メチル] ァミノ一フエノキシ } 酢酸の製造； 工程 1 ；
N— （4一 t e r t—ブチルフエニル） 一3_ [N— （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチノレーアミノ] 一 4— (メトキシカルボニルメチル) ォキシベンズァ ミドの製造； .
実施例 15で得られた N— （4一 t e r t—プチノレフエニル） 一3— [N— （3— クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチル一ァミノ] —4—ヒドロキシベンズアミド (82 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド （8mL) に溶解し、 炭酸カリウム (1. 38 g)、プロモ酢酸メチノレ （1. 53 g)をカロえ、室温にて 18時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 白色油状の表題化合物 (1. 04 g) を得た ' 工程 2 ； {4— (4一 t e r t—ブチノレフ i二ノレ） ァミノカノレポニノレー 2— [N- (3—ク 口口ピリジン一 2—ィル） 一 N—メチノレ] アミノーフエノキシ } 酢酸の製造； 前工程で得られた N— （4一 t e r t—ブチルフエニル） 一3— [N— (3—クロ 口ピリジン一 2—ィル) —N—メチノレ一ァミノ] 一 4— (メトキシカノレポニノレメチノレ） ォキシベンズアミド （1. 04 g) をメタノール （5mL)、 テトラヒドロフラン （m L)、水 （3mL) に溶解し、水酸化リチウム水和物 （2 1 Omg) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。反応液に 1M塩酸（5mL)をカロえ、濃縮した。濃縮液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食： ^τΚで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 洗浄後、 濃縮し表題化合物 (8 1 6mg) を得た。 実施例 20
N— (4— t e r t一ブチルフエ二ノレ)― 4一力ルバモイルメチノレオキシー 3— [N - (3—クロ口ピリジンー2—ィル） 一 N—メチルーアミノ] ベンズアミドの製造； 実施例 1 9で得られた {4— (4- t e r t一ブチルフエ-ル） アミノカルポ-ル — 2— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N—メチノレ]アミノーフエノキシ } 酢酸 （20 Omg) を N， N—ジメチルホノレムアミド （2mL) に溶角军し、 塩化アン モニゥム （1 14mg)ゝ 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ （72mg)、 1ーェチ ルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジィミド塩酸塩 (9 Omg), トリ ェチルァミン （0. 357mL) を順次力！]えて室温にて 48時間撹拌した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム 水、 5%クェン酸水、 飽和食^ Kで順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し た。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（クロロホルムーメタノ一ル= 9： 1)で精製し、へキサンで懸濁洗浄した後、 白色固体をろ取、乾燥して表題化合物 (8 8mg) を得た。 実施例 2 1
N— （4一 t e r t—ブチルフエニル） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ） 一 N—メチノレーアミノ] —4— (N—メチルカノレパモイルメチル） ォキシベン ズァミドの製造； " 実施例 20と同様の方法で塩化ァンモ-ゥムの代わりにメチルァミン塩酸塩を用レヽ て表題化合物を得た。 実施例 22
N— （4一 t e r t—ブチルフエニル） 一3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチルーァミノ] 一 4一 （N、 N—ジメチルカルバモイルメチル） ォキ シベンズァミドの製造； 実施例 20と同様の方法で塩化アンモニゥムの代わりにジメチルァミン塩酸塩を用 いて表題化合物を得た。 ' 実施例 23
N— (4— t e r t—プチルフエニル） 一5—クロロー 3— [N— (3—クロロピ リジン一 2—ィノレ） 一 N—メチノレ] ァミノべンズアミ ドの製造；
3—アミノー 5—クロ口安息香酸メチルを用レ、て実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。 ... 実施例 24
N- (4一 t e r t—プチノレフエニル） 一 2—クロロー 5— [N— (3—クロロピ リジン一 2一^ fル) 一 N—メチル] ァミノベンズァミドの製造；
5—アミノー 2—クロ口安息香酸メチルを用レ、て実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。 - 実施例 25
N— (4— t e r t—プチルフエ二ル） 一3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチル] アミノー 2—ヒドロキシベンズァミドの製造； 工程 1 ；
2—メトキシメチルォキシー 3—二トロ安息香酸の製造；
3—二トロサリチル酸 (2. 5 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (25mL) に溶解し、 炭酸カリウム （3. 5 g) を加え、 室温で 30分撹拌した後氷冷し、 メト キシメチルクロリド （1. 15mL) を加え、 室温に戻しながら一夜撹拌した。 反応 液を水一酢酸ェチル間で分層し、 得られた酢酸ェチル層を水、 飽和食 ifcRで順次洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して表題化合物 (2. 64 g) を得た。 工程 2；
3_アミノー 2—メトキシメチルォキシ安息香酸メチルの製造； ― 前工程で得られた 2—メトキシメチルォキシー 3—二トロ安息香酸 （2. 64 g) をテトラヒドロフラン（20mL)、酢酸ェチル (1 OmL) に溶角军し、 5%パラジゥ ム /活性炭 (0. 25 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応液をろ 過し、 ろ液を濃縮して表題化合物 (2. 38 g) を得た。 工程 3 ；
メチノレ 3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） ァミノ一 2—メトキシメチルォキ シベンゾエートの製造；
• 前工程で得られた 3—ァミノ一 2—メトキシメチルォキシ安息香酸メチル （2. 3 8 g) をトルエン （20mL) に懸濁し、 2, 3—ジクロ口ピリジン （1. 62 g)、 酢酸パラジウム （123mg)、 2, 2， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1， 1， —ビナフチル （34 lmg)、 炭酸セシウム （5. 35 g) を順 ^dJtlえ、 80°Cで 15 時間撹拌した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチノレ一水を加え、 不溶物をろ去した後、 分層 し、 得られた酢酸ェチル層を飽和食 ¾τΚで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 表題化合物 (3. 46 g) を得た。 工程 4 ；
3- (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） ァミノ一 2—ヒドロキシ安息香酸の製造； 前工程で得られたメチル 3- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） アミノー 2—メ トキシメチルォキシベンゾエート (3. 46 g)をテトラヒドロフラン（7. 5mL)、 メタノーノレ (7. 5mL) に溶角 し、 4 M7_K酸化ナトリウム水（4mL) を加え 60°C で 1時間賺した。 反応液を放冷し、 爵しながら 1M塩酸をカ卩ぇ pH4に調整し、 その後濃縮した。濃縮液に水をカ卩え、 1時間室温で撹拌し、得られた白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (1. 31 g) を得た。 工程 5 ；
N- (4一 t e r t—プチノレフエニル） 一 3_ [N— ( 3—クロ口ピリジン _ 2— ィル) — N—メチル] アミノー 2—ヒドロキシベンズアミドの製造；
前工程で得られた 3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ一 2—ヒドロキシ 安息香酸 (1. 31 g) を実施例 1の工程 4と同様の反応に供し、 白色固体の表題化 合物 （1. 19 g) を得た。 実施例 26 .
N- (4- t e r t—ブチルフエニル) —3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチル] アミノー 2^メ トキシベンズアミ ドの製造； ― 実施例 25で得られた N— （4一 t e r t—プチルフエニル） 一 3— [N— ( 3 - クロ口ピリジン一 2—ィル）— N—メチル]ァミノ一 2—ヒ ドロキシベンズァミ ド（ 1 5 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド （1. 5mL) に溶解し、 炭酸カリウム (101mg)、 よう化メチル (0. 046mL) を加え、.室温にて 4時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食:^ 7 で洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥、 濃縮して淡黄色樹脂状の表題化合物 (15 lmg) を得た。 実施例 27
N— (4— t e r t—ブチルフエ-ル） 一3— [N— （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 N—メチノレーアミノ] 一 2— （2—ヒドロキシェチル） ォキシベンズアミド の製造；
実施例 25で得られた N— (4- t e r t一プチルフエ二ル） 一 3— [N— ( 3— クロ口ピリジン一 2一ィル）一 N—メチル]ァミノ一 2—ヒドロキシベンズァミド（ 2 OOmg) を用いて実施例 18と同様の方法で表題化合物 (145mg) を得た。 実施例 28
N— （4— t e r t—ブチルフエニル） 一 3— [N— （ 3—クロ口ピリジン一 2 _ ィノレ） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチノレ)] アミノー 4—メトキシベンズアミ ドの製造； 実施例 4の工程 1の方法で得られたメチル 3—（ 3—クロ口ピリジン— 2—ィル） ァミノ一 4—メトキシベンゾエート （200mg) を用い、 実施例 3の工程 2におい てよう化工チルの代わりに t e r tーブチノレジメチルシリルェチルブロミドを用い、 以下実施例 3の工程 3— 4と同様の反応を行レ \ 表題化合物 (162mg) を得た。 実施例 29
N— （4— t e r t—ブチノレフエニル） 一 4 _クロロー 3— [N— (3—クロロピ リジン一 2—ィノレ） 一 N— （ 2—メトキシェチル） ァミノ] ベンズァミドの製造； 工程 1 ；
メチノレ 4—クロロー 3— （3—クロ口ピリジン一 2_ィル） ァミノべンゾエートの 製造；
3—ァミノ _4一クロ口安息香酸メチル (7 g) を用い、 実施例 4の工程 1と同様 の方法で表題化合物 (5. 5 g) を得た。 工程 2 ； .
N— （4_ t e r t—プチノレフエ-ル） _4_クロ口一 3— [N— (3—クロロピ リジン一 2—ィノレ） 一 N— (2—メトキシェチノレ） ァミノ] ベンズアミ ドの製造； 前工程で得られたメチル 4—クロロー 3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァ ミノベンゾエート （ 600 m g ) を用い、 実施例 3の工程 2におレヽてよう化工チルの 代わりにメトキシェチルプロミドを用い、 以下実施例 3の工程 3— 4と同様の反応を 行い、 表題化合物 (25 Omg) を得た。 実施例 30
N— （4一 t e r t—プチノレフエニル） 一 4—クロロー 3— [N— （3—クロロピ リジン一 2—ィル） — N— (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] ベンズァミドの製造； ■ 実施例 29の工程 1で得られたメチル 4—クロロー 3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノべンゾエートを用い、 実施例 3の工程 2においてよう化工チルの代 わりに 2—プロモェチルァセテートを用い、 以下実施例 3の工程 3— 4と同様の反応 を行い、 表題化合物を得た。 実施例 31
4—クロロー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] — N— （4—トリフルォロメチノレフェニル） 一ベンズアミド塩酸 塩の製造； 工程 1 ； '
メチル 4一クロ口一 3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ） ォキシェチル] アミノトベンゾエートの製造； 実施例 29の工程 1の方法で得られたメチル 4—クロロー 3— (3—クロ口ピリ ジン一 2—ィル） ァミノべンゾエート （2. 15 g) を N, N—ジメチノレホノレムアミ ド （3 OmL) に溶解し、氷冷辦下 60%水素化ナトリゥム （32 Omg)、 2—プ ロモェチル一 （テトラヒドロビランー 2—ィル） エーテルを順 え、 60°Cで 6時 間撹拌した。 反応液を希釈し、 酢酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食 ¾7_Kで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 8 ： 1) で精製して油状の表題ィ匕 合物 （1. 9 g) を得た。 工程 2 ；
4—クロロー 3 _ {N— （3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一N— [2— （テトラ ヒドロピラン一 2—ィル） ォキシェチル] .アミノ } 安息香酸の製造；
前工程で得られたメチル 4一クロロー 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィ ノレ） -N- [2— （テトラヒドロピラン一 2—ィノレ） ォキシェチノレ] アミノ} ベンゾ エート（ 1. 9 g )をメタノール（ 20 mL)に溶角早し、 4M水酸ィ匕ナトリウム水（ 1. 5mL) を加え、 60°Cで 1時間 した。 その後 4M水酸ィ匕ナトリウム水 （1. 5 mL) を il¾口し、 さらに同温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 濃縮液を水で希釈 した後、 塩酸で pH5とし、 これを酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩
7j e洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にへキサンを加えて析出 した白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (1. 48 g) を得た。 工程 3 ； 4—クロ口一 3— {N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- [2- (テトラ ヒドロピラン一 2—ィノレ） ォキシェチル〕 アミノ} 一 N— (4—トリフルォロメチノレ フエニル） 一ベンズアミ ドの製造；
前工程で得られた 4一クロロー 3 _ {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N - [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシェチル] アミノ}安息香酸 （25 Omg) と 4一トリフルォロメチルァ二リンを実施例 1の工程 4と同様の縮合反応に 供し、 表題化合物 （12 Omg) を得た。 工程 4 ；
4—クロロー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2 fル） 一 N— （2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] — N— （4一トリフノレオロメチルフエ-ル） 一ベンズアミ ド塩酸 塩の製造；
前工程で得られた 4一クロロー 3— {N— (3—クロ口ピリジン一2—ィル） 一 N 一 [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチル] アミノ} 一 N— (4—ト リフルォロメチノレフェニル） 一べンズアミド （120mg) をメタノール (2mL) に溶角旱し、 6M塩酸 (lmL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水一酢酸ェチル間で分層し、 得られた酢酸ェチル層を飽和食: ^zkで洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 濃縮後、 4N-HC 1/S ェチルを加えて析出した白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (45mg) を得た。 実施例 32 '
4—クロ口一3_ [N— (3—クロ口ピリジンー2 i/V) -Ν- (2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] — Ν— （4一トリフノレオロメトキシフエ二ノレ） 一ベンズアミド塩 酸塩の製造；
実施例 31の工程 2で得られた 4 _クロ口 _3— {Ν— （3—クロ口ピリジン _2 —ィル) -Ν- [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシェチル] アミノ} 安 息香酸 (20 Omg) と 4一トリフルォロメトキシァ-リンを用レヽ、 以下実施例 31 の工程 3— 4と同様の反応を行って表題化合物 (3 Omg) を得た。 " 実施例 33
N— (4- t e r t一プチノレフエェノレ) 一 3— [N— (2—クロ口フエ二ノレ) 一 N 一メチノレ一ァミノ ] ベンズァミドの製造； 工程 1 ；
3— （2—クロ口フエニル） ァミノ安息香酸ェチルの製造； 2—プロモー 1一クロ口ベンゼン （383mg)、 3—ァミノ安息香酸ェチル（66 ' lmg) をトルエン （6mL) に溶解し、 トリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラ ジゥム （18mg)、 2, 2， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1， —ビナフチ ノレ （12m g)、 カリウム t e r t—ブトキシド （45 Omg) を Jl頃] 口え、 16時 間還流撹拌した。 反応液を放冷後、 ジェチルエーテルで希釈し、 不溶物をろ去し、 ろ 液を濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、 無色油状の表題化合物 (156mg) を得た。 工程 2 ；
3- [N- (2—クロ口フエニル） 一 N—メチル] ァミノ安息香酸ェチルの製造； 前工程で得られた 3— （ 2—クロ口フエニル） ァミノ安息香酸ェチル（ 156 m g ) を N, N—ジメチノレホノレムアミド （2mL) に溶角 し、 60%τΚ素化ナトリウム （1 Omg) を加えて発泡がおさまるまで室温で撹拌後、 よう化メチル（0. 028mL) をカロえて 1時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 得られた酢酸ェチル 層を水、 飽和食 ^τΚで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して黄色油状 の表題化合物 (17 lmg) を得た。 工程 3 ；
N- (4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一 3— [N— (2—クロ口フエ二ノレ） 一 N ーメチルーァミノ] ベンズァミ ドの製造；
前工程で得られた 3— [N- (2—クロ口フエニル） 一 N—メチル] ァミノ安息香 酸ェチル (17 Omg) を用 、て、 以下実施例 3の工程' 3— 4と同様の反応を行!/ヽ、 白色固体の表題化合物 26mg) を得た。 実施例 34
N- (4- t e r tーブチノレフエ二ノレ） 一 4_ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3, 4—ジ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—カルボキサミドの製 造； 工程 1 ；
4ーヒドロキシー 3—-ト口安息香酸メチルの製造；
4—ヒドロキシ一 3—-トロ安息香酸 （10 g) をメタノール （l OOmL) に溶 解し、 濃硫酸 (1. 5mL) を加えて 5時間還流撹拌した。 反応液を濃縮し、 水一酢 酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食^ Kで洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 濃縮して表題化合物 (7. 6 g) を得た。 工程 2 ；
' 4—エトキシカルボエルメチルォキシ一 3—ュトロ安息香酸メチルの製造；
前工程で得られた 4ーヒドロキシー 3—二トロ安息香酸メチル (7. 6 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （10 OmL) に溶角早し、 炭酸カリウム （5. 4 g)、 プロ モ酢酸工チル （4. 3mL) を力 Pえ、 110 で1. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮 し、 水一酢酸ェチル間で分層した。 酢酸ェチル層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 濃縮した。 濃縮残渣にへキサンをカ卩えて析出した固体をろ取、 乾燥して表題 ィ匕合物 （10. 14 g) を得た。 工程 3 ；
メチル 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6 一力ノレボキシラートの製造；
前工程で得られた 4—エトキシカルボ-ルメチルォキシ一 3—二ト口安息香酸メチ ル （10 g) をメタノール （50mL)、 テトラヒドロフテン （50mL) に溶解し、 5%パラジウム炭素（2 g)を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。反応液をろ過し、 ろ液を濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し て表題化合物 (4 g) を得た。 工程 4 ；
メチル 3, 4ージヒドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カルボキシ ラートの製造；
前工程で得られたメチル 3—ォキソ一3， 4ージヒドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 6—力ルポキシレート （3 g) をテトラヒドロフラン （50mL) に溶 解し、 1Mポラン/テトラヒドロフラン溶液 （17. 4mL) を加え、 1. 5時間還 流 »した。 反応液を氷冷し、 »しながら pH= 2となるまで 6 M塩酸をカロえ、 そ の後 1時間撹拌を続けた。 反応液を酢酸 チルー炭酸水素ナトリゥム水間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食: ¾で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣を シリ力ゲルク口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1) で精製して表題化 合物 (2 g) を得た。 ― 工程 5 ；
メチル 4- (3—クロ口ピリジン一 2 fノレ） 一 3， 4ージヒドロー 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 6—カルボキシラートの製造；
前工程で得られたメチル 3, 4—ジヒドロ一 2H—べンゾ' [1， 4] ォキサジン _6—カルボキシラート （l g) をトルエン （10mL) に溶解し、 2， 3—ジクロ 口ピリジン （1. 5 g)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （356m g)、 2, 2， 一ビス (ジフエニルホスフイノ）一 1, 1， ービナフチノレ （242mg)、 '炭酸セシウム （1. 42. 53 g) を jl頃 Dえ、 80°Cで一 熱撹拌した。 反応液 を放冷後、 酢酸ェチルー水をカロえ、 不溶物をろ去後分層し、 得られた酢酸ェチル層を 飽和食 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲノレクロマトグラフィー (へキサンーテトラヒドロフラン =3 ： 1) で精製して油状 の表題化合物 (25 Omg) を得た。 工程 6 ；
4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) -3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—カルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カルボキシラート （24 Omg) を メタノール (2. 5mL) に溶角军し、 4M水酸化リチウム水 （0. 3mL) を加えて 60 °Cで 1. 5時間加熱勝した。 放冷後 1 M塩酸 （ 4 m L ) で中和し、 水 （20m L) を加えて析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （18 Omg) を得た。 工程 7 ；
N— （4— t e r t_プチルフエ二ノレ） 一4一 （ 3 _クロ口ピリジン一 2—ィノレ） -3, 4—ジヒドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—力ノレボキサミドの製 造；
前工程で得られた 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -3, 4ージヒドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—力ルボン酸 （17 Omg) を N, N—ジメチ ルホルムアミド （1. 7mL) に溶解し、 4一 t e r t—ブチルァ-リン （0. 09 4mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （90mg)、 1ーェチノレー 3— （3— ジメチルァミノプロピル） 一力ノレボジィミ ド塩酸塩 （ 112 m g ) を順 卩えて室温 にて一夜撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナトリウム水をカロえた後、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食：^ 7Kで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で 精製し、 ジイソプロピルエーテルをカロえて析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (45mg) を得た。 実施例 35
4一クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （2—ヒ ドロキ シェチル） ァミノ] -N- (4一イソプチルォキシフエニル） 一べンズァミ ド塩酸塩 の製造；
実施例 31の工程 2で得られた 4—クロ口一 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル) -N- [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシェチル] アミノ}安 '息香酸 (15 Omg) と 4ーィソブチノレオキシァ二リンを用い、 以下実施例 31のェ 程 3— 4と同様の反応を行つて表題化合物 （ 40 m g ) を得た。 実施例 36
4一クロロー N— (4—クロ口フエ二ノレ） 一3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル） -N- (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] 一べンズアミドの製造；
実施例 31の工程 2で得られた 4一クロロー 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル） -N- [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ） ォキシェチル] アミノ} 安 息香酸 （200mg) と 4—クロロア二リンを用い、 以下実施例 31の工程 3— 4と 同様の反応を行つて表題化合物 (205mg) を得た。 実施例 37
4一クロ口一 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—^ル） 一 N— （2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] —N— (4—イソプロピルフエ二ノレ） 一ベンズアミドの製造； 実施例 31の工程 2で得られた 4一クロ口一 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2 一ィル） 一 N— [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシェチル] ァミノ） 安 息香酸 (21 Omg) と 4一イソプロピルァニリンを用い、 以下実施例 31の工程 3 —4と同様の反応を行って表題化合物 （11 Omg) を得た。 実施例 38
4一クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] — N— (1_メチル一1, 2, 3, 4 テトラヒドロイソキノリ ン一 7—ィノレ） 一ベンズァミドの製造；
実施例 31の工程 2で得られた 4一クロ口一 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2 ーィノレ） 一 N— [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ） ォキシェチノレ] アミノ} 安 肩、香酸 （20 Omg) と 1—メチノレー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 7—イノレアミンを用 ヽ、 以下実施例 31の工程 3— 4と同様の反応を行つて表題化合 物 （89mg) を得た。 " 実施例 39
4一クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— （2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] 一 N— (4—クロロー 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） 一ベン ズァミドの製造；
実施例 31の工程 2で得られた 4_クロ口 _3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル） -N- [2— （テトラヒドロピラン一 2—ィノレ） ォキシェチル] ァミノ） 安 息香酸 (20 Omg) と 4一クロ口一 3—トリフノレオロメチノレア二リンを用い、 以下 実施例 31の工程 3— 4と同様の反応を行 όて表題化合物 (175mg) を得た。 実施例 40
4一クロロー 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] — N— （2—トリフルォロメチノレビリジン一 5—ィル） 一べンズ アミドの製造；
実施例 31の工程 2で得られた 4一クロ口一 3— {N— （3—クロ口ピリジン一 2 —ィル） 一 N— [2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシェチル] アミノ} 安 息香酸 (20 Omg) と 3—フルォロ一 4ーピベリジノア二リンを用い、 以下実施例 31の工程 3— 4と同様の反応を行つて表題化合物 （ 105 m g ) を得た。 実施例 41
4—クロ口 _3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N— （2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] 一 N— (4—イソプロピルォキシフエニル） 一ベンズアミドの製 造；
実施例 31の工程 2で得られた 4一クロロー 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2 一ィル） -N- [2- (テトラヒドロピランー2—ィル） ォキシェチル] アミノ} 安 息香酸 (20 Omg) と 4一イソプロピル才キシァニリンを用レヽ、 以下実施例 31の 工程 3— 4と同様の反応を行つて表題化合物 （ 13 m g ) を得た。 実施例 42 '
4_クロロー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] — N— (5—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル) —ベンズ アミドの製造； 工程 1 ； .
4一クロロー 3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [2— （テトラ ヒドロピラン一 2—ィル） ォキシェチル] アミノ} -N- (2—トリフルォ メチル ピリジン一 5—ィル） 一ベンズァミドの製造；
実施例 31の工程 2で得られた 4_クロロー 3— {Ν— (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル） 一 Ν— [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシェチル] アミノ}安 息香酸 （20 Omg) をピリジン （2mL) に溶角军し、塩化チォニル (0. 04mL) を加え、 1時間室温で,した。 次いで 2—トリフルォロメチルピリジン一 5—ィル ァミン （79mg) を加え、 2時間^ した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 硫酸水 素カリウム水溶液、 水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食 ¾τΚで順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲノレクロマトグラフィー （へキサン一
'酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 表題化合物 (1 Omg) を得た。 工程 2 ；
4_クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] — N— （2—トリフルォロメチルピリジン一 5—ィノレ） 一ベンズ ァミドの製造；
前工程で得られた 4一クロロー 3— {N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N 一 [2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシェチル] アミノ} -N- (2—ト リフルォロメチノレビリジン一 5一ィル） 一ベンズァミド (1 2 Omg) をテトラヒド 口フラン （2mL) に溶解し、 6 M塩酸をカロえて一夜室温撹拌した。 反応液を 2M7 酸化ナトリウムで中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食 fekで 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 得られた固体をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 2) で精製し、 表題化合物 (5. 8 mg) を得た。 実施例 43
4一クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] — N— ( 3一フルォロ一 4一ピぺリジニノレフェニル) —ベンズァ ミドの製造；
実施例 42の工程 1におレヽて 2—トリフルォロメチルピリジン一 5ーィルァミンの 代わりに 5—トリフルォロメチルピリジン一 2一^ レアミン (53mg) を用い、 以 下同様の方法で表題化合物 (79mg) を得た。 実施例 44
4_クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (2—ヒドロキ シェチル）ァミノ]— N— (4—イソブチノレオキシフエニル） 一ベンズアミドの製造； 実施例 3 1の工程 2で得られた 4—クロロー 3— {N- (3—クロ口ピリジン _2 —ィノレ） 一N— [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチル] アミソ} 安 息香酸 (18 Omg) と 4—ィソブチルォキシァ リンを用い、 以下実施例 31のェ 程 3— 4と同様の反応を行って表題化合物 (3 を得た。 実施例 45
4一クロロー 3_ [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (3—ヒドロキ シプロピル） ァミノ] — N— (4- t e r t_ブチルフエニル） 一ベンズアミドの製 造； 工程 1 ；
4一クロ口 _3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— [3— （テトラ ヒドロビラン一 2—ィル） ォキシプロピル] アミノ } 安息香酸の製造；
実施例 31の工程 1と同様の方法により、 4一クロロー 3— （3—クロ口ピリジン —2—ィル） ァミノべンゾエート （6. 5 g) を用い、 2—ブロモェチルー （テトラ ヒドロピラン一 2—ィノレ) エーテルの代わりに 3—ブロモプロピル一 (テトラヒドロ ピラン一 2 _ィル） エーテルを用いて反応を行いて同様の反応を行い、 以降実施例 3 1の工程 2と同様の反応を行レ、表題化合物 (4. 7 g) を得た。 工程 2 ；
4一クロ口一 3— [N- (3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ） 一 N— (3—ヒドロキ シプロピル） ァミノ] —N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一ベンズアミドの製 造； - 前工程で得られた 4—クロ口一 3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N — [3— （テトラヒドロピラン一 2—ィル） ォキシプロピル] アミノ} 安息香酸 （2 8 Omg) と t e r t—ブチノレア二リンを用い、 実施例 31の工程 3— 4と同様の反 応に供し、 表題ィ'匕合物 (245mg) を得た。 実施例 46
N— （3—クロ口ピリジン一2—ィノレ） -N- {2—クロ口 _5— [N- (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） カルパモイノレ] フエ二ノレ） 一ァミノ酢酸の製造； 工程 1 ；
t e r t—ブチノレ 4—クロ口 _ 3—二トロべンゾエートの製造；
4一クロ口一 3—二トロ安息香酸 (5..0 g) をクロロホノレム （50mL) に懸濁 し、塩化ォキザリル（3. 24mL)、 N, N—ジメチルホルムアミド（1滴） を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 テトラヒドロフラン （50mL) を加え、 氷冷下カリゥム t e r t一ブトキシド (4. 17 g) のテトラヒドロフラン (3 Om L) 溶液を加えて室温で 1. 5時間 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食； feRで洗浄後無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 濃縮して表題化合物 (6. 35 g) を得た。 工程 2 ；
t e r t_プチノレ 3—アミノー 4—クロ口べンゾエートの製造；
前工程で得られた t e r t—ブチル 4 _クロ口 _ 3—-ト口べンゾエート （&. (
35 g) をメタノール (65mL) に溶角？し、活' I*炭 (3 g)、塩化鉄 (ΠΙ) 67j和物 (666mg)、次いでヒドラジン水和物 （5. 97mL) を加えて 1時間還流撹拌し た。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮した。 濃縮液を酉乍酸ェチル一水間で分層し、 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩冰で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲノレクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 8 ： 1) で精製し、 白色固体の表題化合物 （4. 14 g) を得た。 工程 3 ；
t e r t—ブチノレ 4一クロロー 3— （3—クロ口ピリジン一 2—^ノレ） ァミノべ ンゾエートの製造；
前工程で得られた t e r t—ブチル 3—アミノー 4—クロ口べンゾエート （ 1. 48 g) を実施例 3の工程 1と同様の反応に供し、 白色固体の表題化合物 (3. 13 g) を得た。 工程 4；
t e r t一ブチル 4_クロロー 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—エトキシカノレポニノレメチル] ァミノベンゾエートの製造；
前工程で得られた t e r t—ブチル 4一クロ口一3— (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル) アミノベンゾエート (1. 62 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (15 mL) に溶解し、水素化ナトリウム （229mg)、 プロモ酢酸ェチル （0. 635m L)を順 卩え、 60°Cで 2時間爵した。反応液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層を水、 飽和食： で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 湾縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、 白色固体の表題化合物 （1. 55g) を得た。 工程 5 ；
4一クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N—エトキシカルボ -ルメチル] ァミノ安息香酸の製造；
前工程で得られた t e r t—ブチル 4一クロロー 3— [N— （ 3—クロ口—ピリジ ン一 2—ィノレ） 一 N—エトキシカノレボニノレメチノレ〕 ァミノべンゾエート （500mg) をクロ口ホルム （lmL) に溶角军し、 トリフルォロ酢酸 (lmL) を加え、 室温で 6 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 表題化合物を含む残渣を精製することなく次工程へ 進めた。 工程 6 ；
4一クロ口一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N— (ェトキシカノレ ボニルメチル） ァミノ] 一 N— (4- t e r t—ブチルフエ二ノレ） 一べンズアミドの
'w -,
前工程で得られた 4一クロ口 _ 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N ーェトキシカルボニルメチル] ァミノ安息香酸を含む残渣を N， N—ジメチルホルム アミ ド （ 5 mL) に?容角军し、 4— t e r t—プチルァニリン （192mg)、 1ーヒ ド 口キシベンゾトリァゾール (216mg)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノブ 口ピル） 一カノレポジィミド塩酸塩 (27 Omg) を順次加えて室温にて 2日間撹拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽 和食： で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 7 ： 1) で精製し、 白色無定形 の表題化合物 (408mg) を得た。 工程 7 ；
N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） -N- {2—クロロー 5— [N- (4- t e r t一プチルフエ-ル） カルパモイノレ] フエ二ル} ーァミノ酢酸の製造；
前工程で得られた 4一クロ口一3_ [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N 一 （エトキシカルボ-ルメチル） ァミノ] —N— (4— t e r t—ブチルフエ-ル） 一べンズァミド (408mg) をテトラヒドロフラン (2mL)、エタノール (2mL) に溶角军し、 1 M水酸ィ匕ナトリウム水（ 1. 5 mL)を加えて 3時間室温にて撹拌した。 反応液を 1M塩酸で中和後、 濃縮した。 残渣に水を加えて »し、 析出した白色固体 をろ取、 乾燥して表題化合物 (372mg) を得た。 実施例 47
4一クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ） 一N— (カノレパモイノレ メチノレ） ァミノ] 一 N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一べンズアミドの製造； 実施例 46で得られた N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— {2—クロ口 —5— [N— .(4— t e r t一ブチルフエ-ノレ） カノレバモイノレ] フエ二ルーアミノ酢 酸 （10 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2mL) に溶角军し、 塩化アンモ ニゥム （57mg)、 トリェチルァミン （0. 177mL)、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾール（ 39 m g )、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一カルボ ジイミド塩酸塩 (49mg) を順次加えて室温にて 24時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食 ¾τΚで順次洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム一メタノ一ル= 20 : 1) で精製し、 淡黄色固体の表題化合 物 （56mg) を得た 実施例 48
4一クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （N—メチノレ力 ノレバモイルメチル） ァミノ] — N— (4- t e r t一プチルフエ二ル） 一べンズアミ ドの製造；
実施例 46で得られた N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- { 2—クロ口 -5- [N— (4— t e r t—ブチルフエニル） カノレパモイル] フエ二ルーアミノ酢 酸 （l O Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （2mL) に溶解し、 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾール（ 39 m g )、 1—ェチノレー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピ ル） 一カルポジイミド塩酸塩 (49mg) を順次加えて室温にて 2時間撹拌した。 反 応液を氷冷し、 40%メチルァミン水?鎌 (0. 038mL) をカ卩えた後、 室温で 2 時間灘した。 反応液に水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリ ゥム水、 飽和食 feKで順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール =20 ： 1) で精 製し、 淡黄色固体の表題化合物 (26mg) を得た。 実施例 49
4一クロロー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一2—ィル） -N- (N, N—ジメ チノレカルバモイルメチル） ァミノ] 一 N— (4- t e r t一ブチルフエニル） 一ベン ズアミドの製造；
実施例 46で得られた N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— { 2—クロ口 -5- [N— （4一 t e r t—ブチノレフエ二ノレ） カルパモイル] フエ-ノレ一アミノ酢 酸 （150mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （3'mL) に溶解し、 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾール（ 58 m g )、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル） 一カルポジイミド塩酸塩 (73mg) を順 卩えて室温にて 30分撹拌した。 反 応液を氷冷し、 50%ジメチルァミン水溶液 (0. 066mL) を加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナト リウム水、 飽和食;^ Kで順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル = 3： 2)で精製し、 淡黄色固体の表題化合物 (136mg) を得た。 · 実施例 50—実施例 56
上記一般製法 A乃至 C、 及び Z又は嫌己実施例 28から 32に記載した方法と同様 にして、 下記表中に示す実施例 50から 56の化合物を得た。 実施例 57— 72
上記一般製法 A乃至 C、 及び/又は lift己実施例 46から 49に記載した方法と同様 にして、 下記表中に示す実施例 57から 72の化合物を得た。 実施例 73
6- {[5- (4- t e r t一ブチルフエ二ルカノレバモイノレ）一 2—クロ口フエ二ノレ] ーメチノレーアミノ } 一 5—クロ口ニコチン酸ェチノレの製造 工程 1 ；
6- [(5- t e r t一ブトキシカノレボニノレー 2—クロ口フエ二ノレ） ァミノ] 一 5— クロロニコチン酸ェチルの製造
5, 6—ジクロロニコチン酸ェチル（1. 64 g)、 3—アミノー 4一クロ口安息香 酸 t e r t—ブチルエステル (1. 70 g) をトルエン （15mL) に溶解し、 酢 酸パラジウム （84mg)、 2, 2' —ビス （ジフエニノレホスフイノ） ー1， 1' —ビ ナフチル （232mg)、 炭酸セシウム （3. 65 g) を j嗔次カ卩え、 80°Cで 20時間 撹拌した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチル一水を加え、 不溶物をろ去した後、 分層し、 得られた酢酸ェチル層を飽和食 で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 表題化合物 （2. 37 g) を得た。 工程 2 ；
6 - [(5— t e r t—ブトキシカノレポニノレー 2—クロ口フエ二ノレ)—メチル一アミ ノ] 一 5—クロ口ニコチン酸ェチルの製造
前工程で得られた 6— [(5— t e r t—プトキシカノレポ二ルー 2_クロ口フエ二 ノレ） ァミノ] —5—クロ口ニコチン酸ェチル (1. 37 g) を N， N—ジメチルホノレ ムアミド （15mL) に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム （60%) (16 Omg) を 加え、 室温で 1時間撹拌した後、 よう化メチル （0. 31 lmL) を加えて 1時間撹 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食 ¾7 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 (1. 17 g) を得た。 工程 3 ；
4—クロ口一 3— （3—クロロー 5—エトキシカノレポ-ノレピリジン一 2—ィノレ） - メチノレーアミノ安息香酸の製造
前工程で得られた 6- [(5— t e r t—ブトキシカルボ-ルー 2—クロ口フエ二 ル） ァミノ] —5—クロ口ニコチン酸ェチノレ （1. 17 g) をクロ口ホルム （5mL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (5mL) を加えて 5時間室温で撹拌した。 反応液を濃 縮し、 残渣に水を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水で中和して得られた固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (965mg) を得た, 工程 4 ；
6- {[5- (4- t e r tーブチノレフェニルカルバモイル）— 2—クロ口フエ二ノレ] ーメチルーアミノ} 一 5—クロ口ニコチン酸ェチルの製造
前工程で得られた 4一クロロー 3— （3〜クロロー 5 _エトキシカルボニノレビリジ ンー 2—ィル） 一メチル一アミノ安息香酸 (965mg) を N, N—ジメチルホルム アミ ド （ 10 niL) に溶解し、 4一 t e r t—ブチルァ-リン （423mg) 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール （476 m ）、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノ プロピル） 一カルポジイミド塩酸塩 (595mg) を順次加えて室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を炭酸水素ナトリウ ム水、 飽和食:^ Kで洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物 (1.
33 g) を得た。 実施例 74
6— {[5— (4- t e r t—ブチノレフエ二ルカノレパモイノレ）一 2 _クロ口フエ二ノレ] ーメチルーアミノ} —5—クロ口ニコチン酸の製造
実施例 73で禧られた 6— {[5— （4一 t e r tーブチノレフエ二ルカルバモイノレ) 一 2 _クロ口フエニル] ーメチノレーアミノ } 一 5—クロ口ニコチン酸ェチル (1. 3 0 g) をテトラヒドロフラン （5mL)、 メタノール (5mL) に溶解し、 4 N水酸化 ナトリウム （2m L) をカロえて室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和 後、 濃縮し、 残渣に水を加えて析出した固体をろ取、 乾燥した。 得られた固体を酢酸 ェチノレに溶角军し、 不溶物をろ去後、 濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加えて懸濁 し、 固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (1. 03 g) を得た。 実施例 75
6- {[5-.(4- t e r t一ブチルフエ二ルカルバモイノレ）一 2—クロ口フエニル] ーメチノレーアミノ } 一 5—クロ口ニコチンアミ ドの製造
実施例 74で得られた 6— {[5- (4- t e r t一プチルフエ-ルカルバキイル） 一 2—クロ口フエニル] ーメチノレーアミノ } 一 5—クロ口ニコチン酸 ( 200 m g ) をクロ口ホルム （5mL) に溶解し、塩化ォキザリル （0. 055mL) N, N—ジ メチルホルムアミド （1滴） を加えて 1時間室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 テト ラヒドロフラン （5mL) に溶解後、 28%アンモニア水 （lmL) を加えて 1時間 室温で撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一で精製して表題化合物 (46mg) を得た。 実施例 7 6
6 - { [ 5 - (4 - t e r t一ブチルフエ二ルカルバモイノレ)一 2—クロ口フエ-ノレ] ーメチノレーアミノ） 一 5—クロロー N—メチルニコチンアミ ドの製造
実施例 7 4で得られた 6— { [ 5— (4 - t e r t一プチルフエエルカノレバモイノレ） ー2—クロ口フエ二ノレ] —メチノレ一アミノ} 一 5 _クロ口ニコチン酸 ( 2 0 O m g ) より実施例 7 5と同様の方法で表題化合物 （ 1 0 6 m g ) を得た。 実施例 7 7
6— { [ 5—（4— t e r t—プチルフエ-ルカルバモイノレ）一 2 _クロ口フエニル] —メチノレーアミノ } 一 5—クロ口 _N, N—ジメチノレニコチンアミ ドの製造
実施例 7 4で得られた 6— { [ 5— （4—t e r t—ブチルフェ二ルカルバモイル) . 一 2—クロ口フエ-ル] —メチノレーアミノ） 一5—クロ口ニコチン酸 （2 0 O m g ) より実施例 7 5と同様の方法で表題化合物 （ 1 4 3 m g ) を得た。 実施例 7 8—実施例 8 3
上記一般製法 A乃至。、 及び Z又は編己実施例 1カゝら 2 8に記載した方法と同様に して、 下記表中に示す実施例 7 8から 8 3の化合物を得た。 試験例
次に、 本発明化合物の VE1阻害作用の評価方法について説明する。
In vitroでの評価として、 VR1のァゴニストであるプロトンによって生じる細胞内 への Ca2+流入作用に対する阻害作用につレ、て検討を行つた。 試験例 [ 1 ] 細胞内 Ca2+流入阻害作用の検討；
ヒト VR1安定発現ラットダリォーマ (C6BU1)細胞を 20mM MES緩衝液 ( pH6.8 /20mM 2—モノレホリノエタンスルホン酸（以下 MES)、 115mM NaCl、 5mM KC1、 ImM MgCl2、 14mM D-glucose) にて 1 X 106 ceUs/mLとなるように懸濁を行つた。 これに蛍光色素である Fura2- AM solution (株式会社 同仁化 究所、 Cat. No. 343-05401) を 5μΜとなるように細胞懸濁液に添加し、 さらに Pluronic F- 127 (和 光純難式会社、 Cat. No. P6866) を 0.1%となるように加えた後、 37°Cで 30分間ィ ンキュベートを行つた。 20mM MES緩衝液で 3回洗浄後、細胞数が 5 X 105 ceUs/mL となるように再懸濁を行った。 その細胞懸濁液をキュベット （ェム 'シー 'メディカル 株式会社、 Cat.No.SSR3121) に 50(^L量り取り、 それに 250mM CaCl2含有の 20 mM MES緩衝液を 10 μ L添加し、細胞内に Ca2+を取り込ませた。それと同時期に被 験物質 （DMSOで ΙΟΟμ Μ〜： LOnMに希釈） を (終濃度 1μ Μ〜0.1ηΜ)、 もし くはコントローノレとして DMSOのみを 5 L添加し（終濃度 1%DMS0)、添加 10分 後に細胞内イオン測定装置 (CAF-110, 日本分光株式会社） にセットした。 ァゴニス トとして、 pH 1.1の 20mM MES緩衝液を 60 μ L加え細胞懸濁液の ρΗを 5.5とす ることによりプロトン刺激を与えた。ァゴニストによる刺激前の蛍光強度の最小値と、 刺激後の蛍光強度の最大値との差で被験物質の活性を測定し、 コントロールに対する 阻害率で IC50値を算出した。
結果を実施例化合物の構造式とともに表 1〜表 1 1に示す。
表中、 「++」は、 IC50値が 100nM以下であることを示し、「+」は、 IC50値が ΙΟΟηΜ乃 至 1000nM
であることを示す。
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
挲
Figure imgf000072_0001
017.900/900Z OAV / t20so7ozfc:s/ O900zA.
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Figure imgf000074_0001
9拏
s io/soozdf/iDd 0^900/9001 OAV
Figure imgf000075_0001
挲
01-.900/900Z OAV S/20S00v:zfcl>d 0S OAV
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Figure imgf000077_0001
6拏
stmo/soozdf/iDd 0 900/900Z OAV
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Iて挲
s io/soozdf/iDd 0l7.900/900i OAV 産業上の利用可能性
本発明の 3—ァミノべンズアミド化合物は、 バニロイド受容体 1型 （VR1) の活性 を効果的に阻害するので、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後 神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性 疼痛、間質† 旁胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神 、神経変'！ ¾S、脳卒中、虚血症、 神経損傷症、 神経 ' 膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過 敏性腸症候群、 喘息、 慢个生閉塞' 巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃，十二指月昜潰瘍及び炎 症' 症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁等の疾患の治療剤及び Z 又は予防剤として有効である。

Claims

下記一般式 [ 1 ] で表される 3—アミノべンズァミド化合物又はその薬学的に許 容される；
Figure imgf000081_0001
[式中、
R1は、
下記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 1—6アルキル基であり ；
[グループ A]
1) ハロゲン原子、
2) 水酸基、
3) C1一 6アルコキシ基、
4) ハロ C 1—6アルコキシ基、 '
5) —NR7R8 (式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 水酸基で置換されてもよい C1一 6アルキル基、 又は
(c) R7、 R8及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環から . なる窒素含有飽和へテロ環基である。）、
6) 一 CONR7R8 (式中、 R7及ぴ R8は、 前記と同じ。）、
7) -COR9 (式中、 R9は、 ―
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C 1—6ァノレキノレ基、 又は
(d) C 1—6アルコキシ基である。）、
8) -NR71COR9 (式中、 R9は、 編己と同じ。 R71は、
(a) 水素原子、 又は
(b) C 1—6アルキル基である。） 9) — NR71CONR7R8 (式中、 R7、 R8及ぴ R71は、 前記と同じ。）、
10) -NR71S02R10 (式中、 R'71は、 難と同じ。 R10は、
C 1—6アルキル基である。）、 及ぴ
11) -S02R10 (式中、 R10は、 編己と同じ。） ；
[ここで、 上記 1) 乃至 11) における C 1一 6アルキル基、 C 1—6アルコ キシ基、ハロ C 1一 6アルコキシ基及び単環からなる窒素含有飽和へテロ環は、 更にグループ Aから選ばれる 1個以上の置換基で置換されて 、てもよい。] R2は、
下記グループ Bより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基であり ； [グループ
1) ハロゲン原子、
2) 水酸基、
3 ) tiff己グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよレ、 1以上の置換基で 置換されてもよい C1一 6アルキル基、 ―
4) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C 1-6アルコキシ基、
5) シクロアルキルアルコキシ基 (当該シク口アルキルアルコキシ基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
(b) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1一 6アルキル基で置換されてもよい。）、
6) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 '
( a ) tiff己グノレープ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい Cl 6アルキル基で置換されてもよい。）、
7) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、
( a ) ffllEグループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は "
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1一 6アルキル基で置換されてもよい。）、
8) 一 COR11 (式中、 R11は、
(a) 水酸基、
( b ) 前記グノレープ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1— 6アルキル基、
( c ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基で置換 されてもよい C 1一 6アルコキシ基、
(d) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基で置換 されてもよレ、炭素数 3乃至 8個のシク口アルキル基、
( e ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基で置換 されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
( f ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基で置換 されてもよいァラルキル基、 又は
( g ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基で置換 されてもよいァラルコキシ基であり、 -
(h) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基で置換 されてもょレ、炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基で ある。）、
9 )一 N R 12 R 13 (式中、 R 12及ぴ R 13は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1—6アルキル基、 又は
(c) R12、 R 13及ぴ隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環か らなる窒素含有飽和へテ口環基である。）、
10) -CONR12R13 (式中、 R12及び R13は、 腿己と同じ。）、
11) — NR^COR11 (式中、 R121は、
(a) . 水素原子、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1一 6アルキル基であり、 R11は、 tiff己と同 じ丄
12) -NR121CONR12R13 (式中、 R12、 R13及び R121は、 廳己と 同じ。）、
13) -SR14 (式中、 R14は、
( a ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は
(b) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよ！/、炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基である。）、
14) -SOR14 (式中、 R14は、 前記と同じ。）、
15) — S02R14 (式中、 R14は、 前記と同じ。）、
16) -S02NR12R13 (式中、 R12及び R13は、 編己と同じ。）、 '
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 (当該炭素環基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつてもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1一 6アルキル基で置換されてもよい。）、
18) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテ 口原子を有する飽和又は不飽和の複素環基 （当言嫌素環基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なづてもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1— 6アルキル基で置換されてもよい。）、及ぴ
19) ァリールォキシ基 (当該ァリールォキシ基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1— 6アルキル基で置換されてもょレヽ。）； 或いは、 R1及び R2は一緒になつて、 隣接する窒素原子及び炭素原子との間 に一 CH2— CH2— 0—結合を形成してもよく ；
R3は、
(1) 水素原子、 又は
( 2 )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C 1一 6アルキル基であり ；
mは、 1乃至 5の整数であり ；
nは、 0又は 1乃至 4の整数であり ；
R 4は、 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の啬換基 であって、
mが 2以上であるときは、
(1) 2つの R4基が一緒になって =0を形成してもよく、 あるいは、
(2) 2つの R4基が環 P1の隣接する炭素原子と一緒になつて、
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
を形成してもよく （式中 R 15は ttltSグループ Bから選ばれる 1乃至 4個の 置換基である） ；
R5及ぴ R6は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(1) 水素原子、 又は
(2) 前記グループ Bから選ばれる置換基であり ；
或いは、 R2及び R5は、 隣接する炭素原子と一緒になつて一 O—結合を形成し てもよく ；
Xは、
(1) CH、 又は
(2) .Nであり ；
環 P 1は、
( 1 ) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は ― (2) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテ口 原子を有する飽和又は不飽和の複素環基である。]
2. 上記一般式 [1] において、 R1及び R2が隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒 になって一 CH2— CH2— O—を形成せず、力 、 R 2及び R 5が隣接する炭素原 子と一緒になつて一 O—を形成することのない請求の範囲' 1に記載の 3-ァミノ ベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される
3. 下記一般式 [ 2 ] で表される請求の範囲 1に記載の 3-ァミノベンズァミド化合 物又はその薬学的に許容される:
Figure imgf000086_0001
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 m、 n、 X及ひ P Iは、 Itif己と同じ。 ただ し、 このとき nは 0でない。]
下記一般式 [3·] で表される請求の範囲 1に記載の 3-ァミノべンズアミド化合 物又はその薬学的に許容される
Figure imgf000086_0002
[式中、 Ri、 R2、 R3、 R4、. R6、 m、 n、 X及ひ P Iは、 fijfSと同じ。 ただ し、 このとき nは 0でなレ、。 ]
5. 環 P 1の炭素環基又は複素環基が単環である請求の範囲 1乃至 4に記載の 3-ァ ミノべンズアミド化合物又はその薬学的に許容される
6. R1が水酸基、 C 1—6アルコキシ基、 一 CONR7J 8及ぴ一COR9から選ば れる 1以上の置換基で置換されてもよい C1一 6アルキル ¾であり、 nが 0であ る力 又は nが 1乃至 4の整数であり力つ R 2がハロゲン原子、 7酸基、 ΙΐίΙΒグ ループ Βに定義される C 1一 6アルキル基、 fijf己グループ Βに定義される C 1一 6アルコキシ基、 前記グループ Bに定義される炭素環基、 又は flit己グループ Bに ' 定義されるァラルコキシ基であり、 R 3が水素原子である請求の範囲 1、 2、 4 又は 5に記載の 3-ァミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩。 . 7. nが 0である力、 又は nが 1乃至 4の整数であり力つ R2がハロゲン原子、 水 酸基、 C 1—6アルキル基、 フエ-ル基、 フエノキシ基、 又は水酸基、 C 1-6 ァノレコキシ基、 一 CONR12R13 (式中、 R12及び R13は、 前記と同じ。） 及び 一 C OR 11 (式中、 R11は、 嫌己と同じ。） から選ばれる置換基で置換されても よい C 1一 6アルコキシ基である請求の範囲 6に記載の 3-ァミノベンズァミド 化合物又はその薬学的に許容される;^
8. R 4がハロゲン原子、 C 1 -6アルキル基、 ハロ C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 ハロ C 1一 6アルコキシ基、 又はへテロ原子として窒素原子を 有する飽和の単環である複素環基である請求の範囲 1乃至 7に記載の 3-ァミノ ベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される:
9. Xが CH又は Nであり、 R1が水酸基、 C1一 6アルコキシ基、 一 NR7R8 (こ こで、 R 7及び R 8は同一又は異なって水素原子、 又は水酸基で置換されてもよい C 1—6アルキル基である。）、 一 CONR7R8及び （ここで、 R7及ぴ R8は同一 又は異なつて水素原子、 又は水酸基で置換されてもよい C1一 6アルキノレ基であ る。） 及ぴ一COR9 (ここで、 R9は水酸基又は C 1—6アルコキシ基である。） から選ばれる 1以上の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基であり、 n が 0又は 1乃至 2の整数であり、 R 2がハ口ゲン原子、 水酸基、 C 1-6アルキ ノレ基、 ァリール基、 ァリールォキシ基又は C 1—6アルコキシ基 （該アルコキシ 基は、 水酸基、 C1一 6アルコキシ基、 _CONR7R8及 （ここで、 R7及ぴ R8 は同一又は異なって水素原子、 又は水酸基で置換されてもよい C 1— 6アルキル 基である。） 及ぴ一 C OR 9 (ここで、 R 9は水酸基又は C 1—6アルコキシ基で ある。） 力 選ばれる 1乃至 2の置換基で置換されてもよい。） であり、 R3が水 素原子であり、 mが 1乃至 3の整数であり、 R4がハロゲン原子、 C 1—6アル キル基、 ヽロ C 1—6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、 ノヽロ C 1—6アルコ キシ基、 -CONR12R13 (ここで、 R12及ぴ R13は、 同一又は異なって水素原 子又は C 1-6アルキル基である。） 又はへテロ原子として窒素原子を有する飽 和の単環複素環基であり、 1 5及ぴ1 6が、 それぞれ同一若しくは異なって水素原 子、 ハロゲン原子、 C 1 -6アルコキシ基、 τΚ酸基又は C 1-6アルコキシ基で 置換されてもよい C 1一 6アルキル基、 ハロ C1一 6アルキル基、 -CONR12 R13 (ここで、 R12及ぴ R13は、 同一又は異なって水素原子又は C 1—6アルキ ル基である。） 又は一COR11 (ここで、 R 11は水酸基又ほ C 1一 6アルコキシ 基である。） であり、 環 Ρ 1がフエ -ル基又はピリジル基である請求の範囲 1に 記載の 3-ァミノべンズァミド化合物又はその薬学的に許容される:
0. 下記群より選ばれる請求の範囲 1に記載の 3-ァミ ド化合物又は その薬学的に許容される:
1) N— (4— t e r t一ブチルフエ二ノレ) —3— [N— (3 'クロ口ピリジン- 2—ィル） 一 N—メチノレーアミノ] ベンズアミ ド塩酸塩、
2) N— (4- t e r t—ブチノレフェニノレ) 一 3— [N— (ピリジン一 2—ィノレ） 一 N—メチル一ァミノ] ベンズァミ ド塩酸塩、
3) N- (4一 t e r t—ブチルフエニル） 一3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一N—ェチル一アミノ] ベンズアミ ド、
4) N— （4— t e r t _ブチルフエニル） ー3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N—メチノレ] アミノー 4ーメ トキシべンズアミ ド、
5) N- (4_ t e r t _プチルフエニル） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一 N—メチル] アミノー 4一フエノキシベンズアミ ド、
6) N— (4_ t e r t _ブチルフエニル） 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N—メチノレーアミノ] 一 2 _メチルベンズアミ ド、
7) N- (4_ t e r t—ブチノレフエ二ノレ） 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N—メチノレーアミノ〕 一 4ーメチノレベンズアミ ド、
8) N— (4_ t e r t _ブチルフエ-ル） 一3_ [N_ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N—メチノレーアミノ] —4一フエニルベンズアミ ド、
9) N— (4_ t e r t—ブチノレフエ-ノレ） 一3— [N_ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N—メチノレーアミノ] —4一フルォロベンズアミ ド、
10) N— （4— t e r t—ブチノレフエ-ノレ） _3— [N_ (3—クロ口ピリジン - 2一ィル） 一N—ェチノレ] ァミノー 4—メ トキシベンズァミ ド、
1 1) N— (4— t e r t—ブチノレフエ二ノレ） _ 3— [N— (3—クロ口ピリジン 一 2—ィル） 一N—イソプロピル] アミノー 4ーメ トキシベンズアミ ド、
12) N— （4一 t e r t—ブチノレフエ二ノレ） 一 4一クロロー 3— [N- (3—ク ロロピリジン _2—ィル） 一N—メチノレーアミノ] ベンズアミ ド、
13) N— .（4— t e r t—ブチルフエニル） _4一クロロー 3— [N— （ピリジ ンー 2—ィノレ） 一 N—メチノレーアミノ] ベンズアミ ド、
14) N— （4_ t e r t—ブチルフエ-ル） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン 一 2—ィル） 一N—メチルーアミノ] 一 4—メ トキシメチルォキシベンズアミ ド、、
15) N— (4— t e r t一プチノレフエ二ノレ) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン 一 2—ィル） 一 N—メチノレーアミノ] 一 4ーヒドロキシベンズアミ ド、
16) N— (4一 t e r t _プチノレフエェノレ） 一 3— [N— ' (3—クロ口ピリジン ー2—ィル） 一N—メチノレーアミノ] 一 4一イソプロポキシベンズアミ ド、
1 7) N—（4一 t e r tーブチノレフエ二ノレ）一 10—メチノレー 10H—べンゾ [b] ピリ ド [2, 3— e] [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
(18) N- (4— t e r t—プチルフエ二ル） _3— [N— （3—クロ口ピリジン —2—ィル) —N—メチノレーアミノ] -4- (2—ヒ ドロキシェチノレ) ォキシ ベンズァミド、
(1 9) {4- (4一 t e r t—ブチノレフエ二ル） ァミノカルボニル一 2— [N— (3 —クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N—メチル] アミノーフエノキシ } 酢酸、 (20) N- (4- t e r t一ブチルフエニル) _ 4一カノレバモイルメチノレオキシ一 3— [N- ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] ベンズ アミ ド、
(21) N- (4- t e r t一プチルフエニル) —3— [N— (3—クロ口ピリジン —2—ィル） 一N—メチル一ァミノ] _4— (N—メチルカノレパモイルメチル） ォキシベンズアミ ド、
(22) N— (4— t e r t一ブチルフエニル) -3- [N— (3—クロ口ピリジン —2—ィル) —N—メチノレ一ァミノ] —4— (N、 N—ジメチルカノレバモイノレ メチル） ォキシベンズアミ ド、
(23) N— （4一 t e r t—ブチルフエ-ル） 一 5—クロロー 3— [N— （3—ク ロロピリジン一 2—ィノレ） — N—メチル] ァミノべンズアミ ド、
(24) N— (4— t e r t _ブチルフエニル） 一 2—クロ口 _5_ [N— (3—ク ロロピリジンー2—ィル） 一N—メチノレ] ァミノべンズアミ ド、
(25) N— (4— t e r tーブチノレフエニル) —3— [N— (3—クロ口ピリジン 一 2_ィル） 一 N—メチノレ] ァミノ一 2—ヒドロキシベンズアミ ド、
(26) N— （4— t e r t—ブチルフエニル） 一3— [N— (3—クロ口ピリジン
- 2—ィノレ） 一 N—メチル] アミノー 2—メ トキシベンズァミ ド、
(27) N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン —2—ィル） 一N—メチノレーアミノ] —2— （2—ヒ ドロキシェチル） ォキシ ベンズァミド、
(28) N— .(4— t e r t—ブチルフエニル） 一3— [N— (3—クロ口ピリジン —2—ィル） -N- (2—ヒドロキシェチル)] アミノー 4ーメ トキシべンズ アミ ド、 " (29) N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一 4一クロ口一 3— [N— （3—ク ロロピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (2—メ トキシェチノレ) ァミノ] ベンズアミ ド、、
(30) N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一4—クロ口一 3— [N— （3—ク ロロピリジン一 2—ィノレ） -N- (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] .ベンズァ ミド、
(3 1) 4—クロ口一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] -N- (4— トリフノレ才ロメチノレフェニノレ) 一ベン ズァミド塩酸塩、 '
(32) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ] 一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一べ ンズァミド塩酸塩、
(33) N— (4- t e r t一プチルフエ二ル） 一3_ [N— (2—クロ口フエニル）
—N—メチル一アミノ] ベンズアミ ド、 及ぴ
(34) N— (4- t e r t—プチルフエニル) 一 4— (3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カノレポ' キサミド。
(35) 4—クロ口一 3— [N— （3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ] -N- (4—イソブチルォキシフエニル） —ベンズ ァミド塩酸塩
(36) 4—クロロー N— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 3— ΪΝ— （3—クロ口ピリジ ンー 2—ィノレ） 一 Ν— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 一べンズァミ ド
(37) 4_クロロー 3_ [Ν- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 Ν— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] -Ν- (4一イソプロピノレフェニノレ) 一べンズァミ ド、
(38) 4_クロロー 3— [Ν- (3—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一 Ν— (2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ] 一 Ν_ (1—メチル _1， 2， 3, 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 7 _ィル） 一べンズアミ ド
(39) 4—クロロー 3— [Ν- (3—クロ口ピリジン一 2 _ィル) —Ν— (2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ] -Ν- (4—クロ口一 3—トリフノレ才ロメチノレフエ ニル） 一ベンズアミ ド
(40) 4—クロロー 3— [Ν- (3—クロ口ピリジン一 2_ィル） -Ν- (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 一 Ν— (2—トリフルォロ チルピリジン一 5—ィ ル） 一べンズアミ ド
(41) 4一クロロー 3— [Ν— （3—クロ口ピリジン一 2—^ fル） -N- (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] -N- (4ーィソプロピノレオキシフエエル) 一ベン ズァミ ド
(42) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 一 N— （5—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィ ル） 一べンズアミ ド
(43) 4—クロ口一3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ル） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] — N— （3—フルオロー 4ーピペリジユルフェニル） 44) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一2—ィノレ） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ] -N- (4—イソプチノレォキシフエニル） 一べンズ アミ ド
45) 4_クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (3—ヒ ドロキシプロピノレ） ァミノ] — N— (4- t e r t—ブチノレフエ二ノレ） 一ベン ズァミ ド
46) N— （3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ） 一 N— {2—クロロー 5— [N— （4 - t e r t一プチノレフエ二ノレ） カノレノ モイノレ] フエ二ノレ } —ァミノ酢酸
47) 4一クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (カルバ モイルメチノレ） ァミノ] -N- (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一ベンズァ ミ ド、
48) 4—クロロー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N_ (N—メ
Figure imgf000091_0001
ァミノ] 一 Ν— (4- t e r t—ブチルフエ二ノレ) 一べンズアミ ド
49) 4一クロ口一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (N, N
Figure imgf000091_0002
ァミノ] 一 N— (4- t e r t—ブチルフエ ニル） 一べンズアミ ド
50) 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2_ィル） -N- (2—ヒドロキシェチ ノレ） ァミノ] —N— (4—イソブチノレオキシフエ二ノレ） 一4—メ トキシーベン ズアミ ド、
51) N— (4—イソプチノレォキシフエニル） 一 4ーメ トキシ一 3— [N— (5- メチルピリジン一 2—ィル） -N- (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] —ベン ズァミ ド、
52) 3— [N— （3—クロ口ピリジン _2—ィル） -N- (2—ヒ ドロキシェチ ル） ァミノ] — N— (4—イソブチルォキシフエ二ノレ） 一べンズアミ ド、 53) N— (4— t e r t—プチルフエ二ル） 一 3— [N— （3—クロ口ピリジン
_2—ィル) — N— (2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ] —ベンズアミ ド、 54) 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2_ィル） -N- (2—ヒ ドロキシェチ ル） ァミノ] 一 N— (4—トリフルォロメチルフエニル） 一べンズアミ—ド、 55) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジンー2—ィル） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] — N— (4—イソブチルォキシ一3—メチルカノレバ モイルフエニル) 一べンズァミ ド、
56) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン _2—ィノレ） 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] — N— (3—ジメチノレ力ルバモイル一 4—イソブチ ノレ才キシフエ二ノレ） 一べンズアミ ド、
57) N— （4一 t e r t—ブチルフエ二ノレ） 一 4一クロロー 3— ίΝ_ (3—ク ロロピリジン一 2—ィル） 一 N— [N— （2—ヒ ドロキシェチル） 力ルバモイ ルメチル] アミノ } 一べンズァミ ド、 '
(58) 3— [N— (2—アミノエチル) — N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —4—クロロー N— （4— t e r t—ブチルフ mニル） 一べンズアミ ド、、
(59) 4—クロロー 3— [N— （3—クロ口ピリジン一2—ィル） 一 N— (カノレバ モイルメチル） ァミノ] — N— （4—トリフルォロメチ /レフェニノレ） 一ベンズ アミ ド、
(60) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン _2—ィル） -N- (カノレバ モイルメチル) ァミノ] -N- (4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一ベン ズァミ ド、、
(61) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン _2—ィル） -N- (力ルバ モイノレメチノレ） ァミノ] -N- ( 4—イソブチノレオキシフエ二ノレ) 一べンズァ ミ ド、、
(62) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン _2—ィル） 一 N— (カノレパ モイノレメチノレ） ァミノ] — N— (3—フノレオロー 4ーピペリジノフエニル） 一 ベンズアミ ド、
(63) 3- [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (カノレパモイルメチル） ァミノ] — 4一メチル一N— （4一トリフルォロメチ/レフエニル） 一ベンズァ ミ ド、、
(64) 3- [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (力ルバモイルメチル) ァミノ] —4—メチルー N— (4—トリフルォロメ トキシフエ二ノレ) 一べンズ アミ ド、
(65) 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （カルパモイルメチル） ァミノ] -N- (4—イソプチルォキシフエ二ノレ） _ 4—メチル一ベンズァミ ド、、
(66) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— （N—メ
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ァミノ] -N- (4-トリフノレオロメチノレフェニル) 一べンズアミ ド、 " (67) 4一クロロー 3— [N- (3—クロロー 5—トリフノレオロメチノレビリジン一
2—ィル） 一 N— (カノレバモイルメチル) ァミノ] -N— (4—トリフルォロ メ トキシフエェノレ) 一べンズアミ ド、
(68) 4—クロロー 3— [N- (3—クロロー 5—トリフノレ才ロメチノレビリジン一
2—ィノレ） 一 N— （カルバモイルメチル） ァミノ] — N— （4—トリフノレオ口 メチノレフエ二ノレ） 一ベンズアミ ド、
(69) 4—クロ口一 3— [N— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （カノレバ モイノレメチノレ） ァミノ] 一 N— （トリフルォロメ トキシフエニル） 一ベンズァ ミ ド、、
(70) 4—クロ口一 3— [N- (3—クロ口ピリジン _2—ィル） 一 N— （カノレバ モイルメチル) ァミノ] -N- (トリフルォ口メチノレフェニル) 一べンズァミ K
(7 1) 4_クロロー 3— [N— (3—クロロー 5—メ トキシメチルビリジン一 2— ィノレ） -N- (カノレバモイルメチル) ァミノ] -N- (トリフルォロメ トキシ フエ二ノレ） 一べンズァミ ド、
(72) 4—クロロー 3— [N- (3—クロ口一 5—メ トキシメチノレピリジン一 2_ ィノレ） 一 N— (カノレバモイルメチル） ァミノ] -N- (トリフノレ才ロメチノレフ ェニル） 一ベンズアミ ド、
(73) 6— {[5— (4— t e r t—プチノレフエ二ルカノレバモイノレ） 一2—クロロフ ェニル] ーメチノレ一アミノ} 一 5—クロ口ニコチン酸ェチノレ、
(74) 6 - {[5— (4一 t e r t—ブチルフヱニルカノレバモイル) — 2—クロロフ ェニノレ] —メチノレーアミノ } 一 5—クロ口ニコチン酸、
(75) 6- {[5- (4- t e r t—ブチルフエ二ルカルバモイノレ） 一 2—クロロフ ェニル] ーメチノレーアミノ } — 5—クロ口ニコチンアミ ド、
(76) 6— {[5— (4_ t e r t一ブチノレフェ二ノレカノレバモイノレ) —2—クロロフ ェニル] ーメチノレーアミノ } _ 5—クロロー N—メチルニコチンアミ ド、 (7 7) 6- {[5- (4_ t e r t—ブチルフエ二ルカノレバモイル） 一2—クロロフ ェニル]—メチノレーアミノ }一 5 _クロロー N， N—ジメチルニコチンアミ ド、 (78) N— （4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） ー4一クロロー 3— [N— (3—ク ロロ一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチノレーアミノ] ベ ンズァミ ド、
(79) 4—クロ口一3_ [N— (3—クロ口 _ 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 一ィル） 一N—メチルーァミノ] N_ (4—トリフルォロメチルフエ-ル） —ベンズアミ ド、
(80) 4_クロ口一 3— [N— （3—クロロー 5—ヒドロキシメチノレピリジン _2 ーィノレ） 一 N—メチノレーアミノ] —N— （4—クロ口フエュノレ） 一べジズアミ ド、
(8 1) 4—クロロー 3— [N— （3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレビリジン一 2 一ィル) —N—メチノレーアミノ] 一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル) 一べンズアミ ド、
(82) 3— [N— (3—クロロー 5—ヒドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N ーメチルーアミノ]—4一フルオロー N— (4一トリフルォロメチルフエニル） 一べンズアミ ド、 および ( 8 3 ) 3— [N— （3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィル） 一 N ーメチノレーアミノ] 一 4一フルオロー N— ( 4一トリフルォロメ トキシフエ二 ル） 一べンズアミ ド。
1 1 . 請求の範囲 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又 はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医 薬組成物。
1 2 . 請求の範囲 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又 はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼 痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、神経痛、 ニュ 一口パチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後 神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質 ttl旁 胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神,霞、 神経変' 1¾£、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷 症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、過敏性 腸症候群、 喘息、 慢性閉塞 ' 巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、—胃 .十二指腸潰瘍及び炎 症 ffil昜症候群、 膀1¾§敏症、 膀 ii活動型の頻尿及び尿 から選ばれる疾患の 治療及び Z又は予防のための医薬組成物。
1 3 . 請求の範囲 1乃至 1 0の 、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又 はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛 みの治療及び Z又は予防のための医薬,祖成物。
1 4. 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ痛、 神経痛、ニューロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、 . 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症である請求の範 囲 1 3に記載の医薬組成物。
1 5 . 請求の範囲 1乃至 1 0の！/ヽずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又 はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバ 二ロイド受容体 1型 （则 活性阻害剤。
1 6. 薬学的に有効量の請求の範囲 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベン ズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とずる疼 痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニュ 一口パチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 意、' [·生帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後 神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質體 胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病 I·生神繊、 神経変'! ¾S、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷 症、 神経性皮膚疾患、 炎症' I·生疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性 腸症候群、 喘息、 慢性閉塞' 巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び炎 症性腸症候群、 膀 l¾i敏症、 膀 I¾ 活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の 治療方法及ひブ又は予防方法。
1 7. 薬学的に有効量の請求の範囲 1乃至 1 0の！/ヽずれかに記載の 3—ァミノベン ズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛 みの治療方法及び/又は予防方法。
1 8. 痛みが疼痛、 急 痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ痛、 神経痛、ニューロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、 間質 '141旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症である請求の範 囲 1 7に記載の治療方法及び Z又は予防方法。
1 9. 請求の範囲 1 1乃 1 4に記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物を疼痛、 急性 疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ 一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢十生帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質'圏旁胱炎、 外 傷後神経痛、 糖尿病性神 ,®s、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経 '随膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞 '141市疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候 群、 膀 i 敏症、 膀 ii活動型の頻尿及び尿 から選ばれる疾患の治療及び/ 又は予防の用途に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
2 0. 請求の範囲 1 2に記載の疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性 関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 節痛、 急 [·生 帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌 . 性疼痛、 炎症 '性疼痛、 間質 '141旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神,、 神経変性 症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 ァ レルギ一性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞 tt市疾患、 皮膚炎、 粘 膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀 敏症、 膀 活動型の頻尿 及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び Z又は予防のための医薬組成物を製造 するための請求の範囲 1乃至 1 0のいずれ力 4こ記載の 3—アミノべンズァミド ィ匕合物又はその薬学的に許容される塩の使用。 - 2 1 . 請求の範囲 1 3に記載の痛みの治療及び Z又は予防のための医薬組成物を製 造するための請求の範囲 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
2 2. 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ痛、 神経痛、ニューロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急' f生帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、 間質 '141旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変†生症である請求の範 囲 2 1に記載の 3—アミノべンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩 の使用
3. 請求の範囲 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又 はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医 薬組成物と、 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不麵薬、 局所麻酔薬、 麻 酔薬、 N—メチル一D—ァスパルテート（N-methyl-D - aspartate)受容 薬、 副腎皮質ステロイド、 神経プロック、 非ステロイド性消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗性 鎮痛薬、 2アドレナリン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬 及び力リゥムチヤンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤との組み 合わせからなる医薬。
4. 請求の範囲 2 3に記載の医薬を製造するための請求の範囲 1乃至 1 0のレ、ず れかに記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩の ィ¾用。
5 . 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、 Ν —メチルー D—ァスパルテート （Ν- methyl- D- aspartate) 受容体^ Ϊ薬、 副腎皮 質ステロイド、神経プロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、 2アドレナリン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル 薬及びカリ ゥムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤と薬学的に有効量 のバニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤を併用することを特徴とする疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロ パチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急生帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経 痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、 '炎症性疼痛、間質†到旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神 経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏' 昜症候 群、 喘息、 慢性閉塞倒巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎症性腸 症候群、 膀 «敏症、 膀 活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方 法及び 又は予防方法。
6 . バニロイド受容体 1型 （VE1) 活性阻害剤が請求の範囲 1乃至 1 0のレ、ずれ かに記載の 3 _アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩であ る請求の範囲 2 5に記載の治療方法及び/又は予防方法。
7 . バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤の投与と鉞治療、 繊的電気鉞刺 激療法、 経皮的電気神経刺激療法、 silver spike point (SSP)療法、 末梢神経刺 激療法、 脊髄電気刺激療法、 電気痙攣療法、 レーザー治療、 低周波療法から選ば れる刺激鎮痛療法を併用することを特徴とする痛み症状を伴う疾患の治療方法 及び/又は予防方法。
8 . バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤が請求の範囲 1乃至 1 0のいず れカに記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩で ' ある請求の範囲 2 7に記載の治療方法及び /又は予防方法。
2 9. 瘢痕切除、 神経冷凍凝固、 末梢神経切除、 脊髄後根切除、 交感神経切除、脊 髄後根進入路破壌、 コルドトミー、 前頭葉切除から選ばれる外科^ Iを行った後 にバニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤を投与することを特徴とする術後疼 痛の治療方法及び Z又は予防方法。
3 0. バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤が請求の範囲 1乃至 1 0のいず れかに記載の 3 _アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩で ある請求の範囲 2 9に記載の治療方法及び/又は予防方法。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009128661A2 (ko) 2008-04-18 2009-10-22 주식회사 대웅제약 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
WO2010084050A2 (en) 2009-01-13 2010-07-29 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
JP2011504461A (ja) * 2007-11-05 2011-02-10 ノバルティス アーゲー Ｗｎｔ活性を測定するためのおよびｗｎｔ関連がんを処置するための方法および組成物
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011092290A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US8026235B1 (en) 2010-10-13 2011-09-27 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridyl benzoxazine derivatives, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
JP2011526625A (ja) * 2008-07-02 2011-10-13 アモーレパシフィック コーポレイション バニロイド受容体アンタゴニストとしての新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む医薬組成物
CN113861064A (zh) * 2021-10-14 2021-12-31 南京医科大学 一类神经保护剂及其药物用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2541949A1 (en) * 2003-10-07 2005-05-26 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2006006740A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
NZ552086A (en) * 2004-07-15 2009-12-24 Japan Tobacco Inc Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (VR1) activity inhibitor
EP1853269A4 (en) * 2005-02-28 2011-09-07 Renovis Inc AMIDE DERIVATIVES AS ION CHANNEL LIGANDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
MX2007009381A (es) * 2005-02-28 2007-09-25 Renovis Inc Derivados de amida como ligandos de canales ionicos y composiciones farmaceuticas y metodos para usar los mismos.
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7906508B2 (en) * 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
US20100004222A1 (en) * 2006-02-23 2010-01-07 Renovis, Inc. Amide Derivatives as Ion-Channel Ligands and Pharmaceutical Compositions and Methods of Using the Same
EP2049535A1 (en) * 2006-08-02 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alpha-carboline derivatives and methods for preparation thereof
WO2008057300A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Redpoint Bio Corporation Trpvi antagonists and uses thereof
WO2014089067A2 (en) 2012-12-03 2014-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of capsazepine and analogs thereof to treat cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1893091A (en) * 1929-11-12 1933-01-03 Gen Aniline Works Inc Derivatives of the diphenylamine series and process of making same
JPS57141456A (en) * 1981-02-27 1982-09-01 Toyo Ink Mfg Co Ltd Pigment composition
JP2001526255A (ja) * 1997-12-23 2001-12-18 ワーナー−ランバート・カンパニー 炎症性疾患およびアテローム性動脈硬化症を治療または予防するチオ尿素およびベンズアミド化合物、組成物並びに方法
WO2003066593A2 (en) * 2001-11-29 2003-08-14 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of 4 ( (z) - (4-bromophenyl) (ethoxyimino) methyl )-1'-( (2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl) carbonyl) -4'-methyl-1,4' bipiperidine as ccr5-antagonists for the treatment of aids and related hiv infections

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773936A (en) * 1969-06-25 1973-11-20 Merck & Co Inc Method of treating inflammation with substituted anilino salicylic acids
US3678094A (en) * 1970-04-20 1972-07-18 Merck & Co Inc Substituted anilino carboxylic acids
EP0186310A1 (en) * 1984-11-28 1986-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use
PT706513E (pt) * 1993-07-02 2002-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Benzimidazois substituidos por fluoralcoxi e sua utilizacao como inibidores de fosfodiesterase nucleotidica ciclica
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
EP0943683A1 (en) * 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
UA69420C2 (uk) * 1998-10-06 2004-09-15 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛІЧНІ <font face="Symbol">D3</font>-ПІПЕРИДИНИ ЯК <font face="Symbol">a<sub></font>2</sub>-АНТАГОНІСТИ
WO2000026197A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
US7063951B1 (en) * 1998-11-13 2006-06-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Members of the capsaicin/vanilloid receptor family of proteins and uses thereof
NZ523526A (en) * 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
CN100439332C (zh) * 2000-08-21 2008-12-03 株式会社太平洋 硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物
ATE328868T1 (de) * 2000-08-21 2006-06-15 Pacific Corp Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
US7067507B2 (en) * 2001-06-12 2006-06-27 Pharmacia & Upjohn Company Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease
US20040122089A1 (en) * 2001-06-20 2004-06-24 Martin Billy R. Novel eicosanoid analgesics
AU2002315814B2 (en) * 2001-07-10 2007-05-31 Astellas Pharma Inc. Medicinal composition for treatment of interstitial cystitis
CA2468544A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
GB0130550D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PT1472225E (pt) * 2002-02-01 2010-07-30 Euro Celtique Sa 2-piperazina-piridinas uteis para tratar a dor
ES2316777T3 (es) * 2002-02-15 2009-04-16 Glaxo Group Limited Moduladores de receptores vainilloides.
US20030158188A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7074805B2 (en) * 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
GB0206876D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1506166B1 (en) * 2002-05-17 2011-11-16 Janssen Pharmaceutica NV Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
ATE493987T1 (de) * 2002-05-22 2011-01-15 Amgen Inc Aminopyrimidin-derivate zur verwendung als vanilloid-rezeptor-liganden zur behandlung von schmerzen
CA2493667C (en) * 2002-08-08 2010-04-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7381840B2 (en) * 2002-12-06 2008-06-03 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives
CA2509616A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain
CA2510471A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
EP1628661A2 (en) * 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
US7544803B2 (en) * 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2005206561A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) * 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2556239A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006006740A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
NZ552086A (en) * 2004-07-15 2009-12-24 Japan Tobacco Inc Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (VR1) activity inhibitor
US7906508B2 (en) * 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1893091A (en) * 1929-11-12 1933-01-03 Gen Aniline Works Inc Derivatives of the diphenylamine series and process of making same
JPS57141456A (en) * 1981-02-27 1982-09-01 Toyo Ink Mfg Co Ltd Pigment composition
JP2001526255A (ja) * 1997-12-23 2001-12-18 ワーナー−ランバート・カンパニー 炎症性疾患およびアテローム性動脈硬化症を治療または予防するチオ尿素およびベンズアミド化合物、組成物並びに方法
WO2003066593A2 (en) * 2001-11-29 2003-08-14 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of 4 ( (z) - (4-bromophenyl) (ethoxyimino) methyl )-1'-( (2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl) carbonyl) -4'-methyl-1,4' bipiperidine as ccr5-antagonists for the treatment of aids and related hiv infections

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011504461A (ja) * 2007-11-05 2011-02-10 ノバルティス アーゲー Ｗｎｔ活性を測定するためのおよびｗｎｔ関連がんを処置するための方法および組成物
WO2009128661A2 (ko) 2008-04-18 2009-10-22 주식회사 대웅제약 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
JP2011526625A (ja) * 2008-07-02 2011-10-13 アモーレパシフィック コーポレイション バニロイド受容体アンタゴニストとしての新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む医薬組成物
WO2010084050A2 (en) 2009-01-13 2010-07-29 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011092290A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US8026235B1 (en) 2010-10-13 2011-09-27 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridyl benzoxazine derivatives, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
CN113861064A (zh) * 2021-10-14 2021-12-31 南京医科大学 一类神经保护剂及其药物用途
CN113861064B (zh) * 2021-10-14 2024-05-10 南京医科大学 一类神经保护剂及其药物用途

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