UA69420C2

UA69420C2 - ТРИЦИКЛІЧНІ D3-ПІПЕРИДИНИ ЯК a2-АНТАГОНІСТИ

Info

Publication number: UA69420C2
Application number: UA2001031999A
Authority: UA
Inventors: Людо Едмон Жозефін Кенніс; Людо Эдмон Жозефин Кеннис; ден Кейбас Франс Марія Альфонс ван; Жозефус Каролус МЕРТЕНС
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date: 1998-10-06
Filing date: 1999-01-10
Publication date: 2004-09-15
Also published as: ES2193751T3; HUP0104002A2; SK4322001A3; US6495555B1; CA2345622A1; HK1038010A1; TR200100952T2; WO2000020421A3; NO20011270L; TWI248441B; EP1119571A2; EE200100209A; DE69905478D1; EE04770B1; BG105332A; AR024216A1; RU2230744C2; DK1119571T3; NO20011270D0; SI1119571T1

Abstract

Винахід стосується сполук загальної формули (І) , їх N-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та стереохімічно ізомерних форм, де Alk є С1-6алкандіїлом; n дорівнює 1 або 2; Х1 є -О-, -S-, -S(=O)- або -S(=O)2-; кожний R1 незалежно є воднем, галогеном, С1-6алкілом, нітро, гідрокси або С1-4алкілокси; D є необов'язково заміщеним моно, бі- або трициклічним азотом, що містить гетероцикл, 2Н-бензопіранон, бензамід, бензофенон або феноксифеніл, що мають антагоністичну активність по відношенню до центрального -адреноцептору. Також винахід стосується препаратів на їх основі, фармацевтичного застосування та композицій.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується трициклічних лдЗ-піперидинів, що мають антагоністичну активність по відношенню 9 до центрального о»-адреноцептору. Винахід також стосується способу їх приготування, композицій, що містять згадані сполуки, а також їх використання як медичних препаратів.

Антагоністи центрального о»-адреноцептору відомі як речовини, що підвищують виділення норадреналіну шляхом блокування пресинаптичних о»-рецепторів, що стримують виділення нейромедіатору. Завдяки 70 підвищенню концентрації норадреналіну, оо-антагоністи можуть бути клінічно використані для лікування або профілактики депресій, когнітивних розладів, хвороби Паркінсона, цукрового діабету, сексуальної дисфункції та імпотенції, підвищеного внутрішньоочного тиску, та хвороб, пов'язаних з порушеною ентерокінезією, тому, що всі ці стани пов'язані з дефіцитом норадреналіну у центральній або периферійній нервовій системі.

Сполуки за даним винаходом є новими та мають специфічну і селективну зв'язувальну афінність для 7/5 Візноманітних відомих підтипів до-адреноцепторів, а саме од, ов та оос-адреноцепторів.

Даний винахід стосується сполук загальної формули: 1 х. (в), їх М-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та стереохімічно ізомерних форм, де:

АК є Су валкандиілом; п дорівнює 1 або 2;

Х є -0-, -8-, -8(50)- або -5(50)»-; с кожний В незалежно є воднем, галогеном, С. валкілом, нітро, гідрокси або С. ./-алкілокси; Ге)

Ор є радикалом формули в о моря о. й у о в м. Х АХ, ти з

В 7 М Ф о 7 (Се) о ЕК () (5) (с) (4) « я ші с о) і: . » М ; в М б м Шо до ух

У-- М / (22) се) Хз «г» о з 50 о (е) () (9) (п)

Ф) іме) 60 б5 хх СХ СС 6 о в) ші. ру т

Я о. бо () (к)

Ф в! 10) 2 у (в т М о05-о в х (в сч о (п) (0) о (т) де: кожний т незалежно дорівнює 0,1 або 2; о 30 Хо є -О-або-МВ 11-; с кожний Хз незалежно є -О-, -5- або -МА11-; «

Ха незалежно с -О-, -5-, -СНо-5- або -МВ 2.-;

Хв та Хв кожний незалежно є -СН»-, -О-, -5- або -МВ11-; (22) 35 В2 є воднем, С. валкілом, арилом або арилс. валкілом; Ге)

ВЗ є воднем, С. валкілом, С. валкілокси, С. валкілтіо, аміно або моно- або ди(С. валкіл)аміно; 2", в», 85, в, ВВ, в ВО, В та В" кожний незалежно є воднем або С. валкілом;

В": є воднем, Су валкілом, Су. валкілоксиС 1 валкілом або піридинілС валкілом; «

ВЗ, в"я та К!9 кожний незалежно є гало або С. валкіл; 70 ВЗ та В" взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал -22-87- як с Формули: ;» -СнНо-СНо-СНо- (а-1); -Сно-СНоСНо-СНо- (а-2); 45 бу -снАСН-СНо- (а-3); -Сно-СНеЮ-сСн- (а-4); або о -сн-сн-снНАСН- (а-5); 2» | - ще де один або два атоми водню згаданих радикалів з (а-1) до (а-5) кожний незалежно може бути заміщений де гало, С. валкілом, арилС. валкілом, трифторметилом, аміно, гідрокси, С. валкілокси або С. ралкілкарбонілокси; о або де можливо, два здвоєні атоми водню можуть бути заміщені Су валкілденом або арилС. валкілденом; або -83-27- може також бути -8-СНоСНо (а-6); -8-СНо-СНо-СНо (а-т);

Ф, -8-СН-Сн- (а-8); іме) -МНАСНо-СНо- (а-9); -МНАСНо-СНо-СНао /- (а-10); 60 -МНАСНАСН- (а-11); -МНАСНАМ- (а-12); -8-СНАМ- (а-13) або -сн-сН-о- (а-14); 65 де один або, де можливо, два або три атоми водню у згаданих радикалах з (а-6) до (а-14) кожний незалежно може бути заміщений Сі. валкілом або арилом; та арил є фенілом, або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з гало, гідрокси, нітро, ціано, трифторметилу, Суі.валкілу, С. валкілокси,

Сі валкілтіо, меркапто, аміно, моно- та ди(С. валкіл)аміно, карбоксилу, Сі валкілоксикарбонілу та

С. валкілкарбонілу.

Використаний в попередніх визначеннях термін "галоген' є загальним для фторо, хлоро, бромо та йодо.

Термін "Су далкіл" означає прямі та розгалужені насичені вуглеводні, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 1,1-диметилетил, 2-метилпропіл та їм подібні. Термін "С. валкіл" вказує на наявність радикалів С ..4алкілу та їх вищих гомологів, що мають 5 або 6 атомів вуглецю, таких як, наприклад, пентил, гексил та їм подібні. Термін "С 5. ралкандиіїл" вказує на наявність радикалів 70 Сі валкандиілу або їх вищих гомологів, що мають 7 або 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, гептил, октил, нонил, децил та їм подібні. Термін "С; валкандиіл" означає бівалентні радикали алкандиілу прямого чи розгалуженого ланцюгу, що містять від 17 до 5 атомів вуглецю, таких як, наприклад, метилен, 1,2-етандиіл, 1,3-пропандиіл, 1,4-бутандиіл, 1,5-пентандиіл та їм подібні. Сі валкандиіл вказує на наявність Сі салкандиілу та їх вищих гомологів, що мають б атомів вуглецю таких як, наприклад, 1,б-гександиіл та т.п. Термін "Сі валкандиіл" означає бівалентні прямі або розгалужені алкіліденові радикали, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю такі як, наприклад, метилен, етиліден, 1-пропиліден, 1-бутиліден, 1-пентиліден, 1-гексиліден та їм подібні.

Адитивні солі, згадані вище, як передбачається, включають терапевтично активні форми адитивних солей, що можуть утворити сполуки формули (І) з відповідними кислотами, такими як, наприклад, неорганічні кислоти, го такі як галогеноводневі кислоти, наприклад хлороводнева або бромоводнева кислоти; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна та їм подібні кислоти; або органічні кислоти, наприклад, оцтова кислота, пропанова кислота, гідроксиоцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуенсульфонова кислота, с об цикламова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота, памоєва кислота та їм подібні кислоти.

Згадані вище фармацевтично прийнятні адитивні солі, як передбачається, включають терапевтично активні і) нетоксичні основи, а саме, форми адитивних солей з металом або аміном, що можуть утворити сполуки формули (І). Згадані солі можуть бути прийнятно отримані обробкою сполук формули (І), що містять атоми кислого водню, прийнятними органічними та неорганічними основами, такими як, наприклад, солі амонію, солі о

Зо лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію та їм подібні, солі з органічними основами, наприклад, солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гідрабаміну, і солі з амінокислотами с типу, наприклад, аргініну, лізину та їм подібними. «г

Навпаки, вказані форми солей можуть бути перетворені у форму вільної кислоти чи основи обробкою прийнятною кислотою чи основою. Ме

Термін "адитивна сіль", що використовується вище, також включає сольвати, що можуть утворювати сполуки «о формули (І), та згадані сольвати, як передбачається, включено у межі даного винаходу. Прикладами таких сольватів є, наприклад, гідрати, алкоголяти та їм подібні.

М-оксидні форми сполук формули (І), як передбачається, включають ті сполуки формули (І), де один або декілька атомів азоту окислено до, так званого, М-оксиду. «

Термін "стереохімічно ізомерні форми", що тут використовується, визначає всі можливі ізомерні форми, які з с можуть мати сполуки формули (І). Якщо не згадано або не вказано інше, хімічне позначення сполуки означає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому вказані суміші містять усі діастереомери та ;» енантіомери основної молекулярної структури.

Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати в їх таутомерних формах. Такі форми, хоча не явно

Зазначені у вищезгаданій формулі, також належать до об'єму патентних домагань даного винаходу. б При використанні нижче, при посиланні на положення замісника В", використовується наступна нумерація: с Х, 8 в ж з 50 Б б о Скрізь при використанні нижче, термін "сполуки формули (І) включає також М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та всі стереоізомерні форми.

Особливі сполуки є ті сполуки формули (І), де ЮО є радикалом формули (а), (Б), (с), (а), (е), (ї), (9), (п), (), 0), «Ю або (1); де т дорівнює 0; та арил є фенілом або фенілом заміщений гало або С. далкіл.

Цікавою групою сполук є ті сполуки формули (І), де п дорівнює 1 та К є воднем, хлоро, фторо, метилом, (Ф. метокси або нітро, зокрема К є воднем, хлоро, фторо, метилом та метокси. ка У випадку, коли В є іншим ніж водень, тоді В! прийнятно приєднується до трициклічної кільцевої системи у 6- або 7- положенні. во Іншою цікавою групою сполук є ті сполуки формули (І), де АЇК є метилен, 1,2-етандиіл, 1,3-пропандиіл, 1,4-бутандиіл або 1,5-пентандиіл.

Також іншою цікавою групою сполук є ті сполуки формули (І), де О є радикалом формули (а), де К2 є арилом або метилом та де ВЗ та В" взяті разом для утворення бівалентного радикала формули (а-5) або (а-8); або О є радикалом формули (Б), де В? та КЕ? є Сі валкілом, переважно, метилом; або О є радикалом формули (с), де В" 65 є воднем; або О є радикалом формули (а), де Хо є -МВ!- та В! є воднем; або О є радикалом формули (є); або Ю є радикалом формули (І), де Хз є -5- та К є воднем або Сі валкілом, бажано, метилом; або ЮО є радикалом формули (9), де Ху є -СНо-5- або -МА 12- та В? є Су валкілоксиС 1 валкілом або піридинілом С. валкілом, бажано, етилоксиетилом або піридинілметилом; або Ю є радикалом формули (Пп), де Хв є -О- або -5- та ВО є воднем; або р є радикалом формули (|); або О є радикалом формули (К) де т бажано дорівнює 1 та В "З є гало.

Особливими є ті сполуки формули (І) де Ху є -О- або -5-.

Переважними сполуками є ті сполуки формули (І) де п дорівнює 1, КЕ! є воднем, атомом хлору або, фтору, метокси або метилом, Ху є -О- або -5- та О є радикалом формули (а), (Б), (с), (а), (е), (І), (9), (М), () або (К).

Більш переважними сполуками є сполуки формули (І), де О є радикал формули (а), (с), (4), 0) та(); Хі є 0 70 або З; п дорівнює 1; В є воднем, гало або метилом та заміщується у 6 -положенні; та АЇїЇК є 1,2-етандиіл, 1,3-пропандиіл або 1,4-бутандиіл.

Найбільш переважними є сполуки, зображені нижче, або їх М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічні ізомерні форми: й Ї СО оо звадово о 5 7 Є кА со ол ССО. н н сч 6 ох АД ОСТОСО СНО 9 7 зе ди ОО ся » СОЯ

Фа й р й ничих с ' Фк «І (22)

Е а К в ОС (Се; еле т ють

Оу бурсит й | СО 7 с Її М рних Сай 5 зи овпо(о ІФ "» 57 (22) а їз п ка 5 ; ко . . п

Сполуки формули (І) взагалі можна отримати М-алкілуванням проміжної сполуки формули (І) з о алкілувальним реагентом формули (І) відповідно до процедури, описаної в патентах ЕР-А-0,037,265,

ЕР-А-0,070,053, ЕР-А-0,196,132 та в ЕР-А-0,378,255. Зокрема, М-алкілування може бути проведено в реакційно-інертному розчиннику, такому, як, наприклад, метилізобутилкетон, М,М-диметилформамід або

М,М-диметилацетамід у присутності основи, такої як, наприклад, триетиламін, карбонат натрію або бікарбонат о натрію, та необов'язково у присутності каталізатору, такого як, наприклад, йодид калію. іме)

М-алкілування во (в) хх. а 0-АК-МИ у у пяя-- ьо) бо (І) (В

У проміжній сполуці (ПІ) М/! є відповідною реакційною відщеплювальною групою, такою, як гало, наприклад, хлоро, бромо або йодо; сульфонілокси, наприклад метансульфонілокси, 4-метилбензолсульфонілокси.

У цих та наступних реакціях, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища та, якщо необхідно, надалі очищені за загальновідомими з рівня техніки методиками, такими як, наприклад, екстракція, кристалізація, розтирання в порошок та хроматографія.

Сполуки формули (І) де ОО є радикалом формули (), наданий формулою (І--, може бути отриманий

М-алкілуванням аміну формули (ІМ) проміжною сполукою формули (М), де М/2 є відповідною хімічно активною відщеплювальною групою, такою, як, наприклад, галоген.

М, гу 7 (Кк), М, « Я (в,

М-Аїк-М птн ьо - дл |к-

С» т Н М-алкілування Ся ше

З З

(М) (м (5

Особливий шлях приготування сполук формули (І), де О є радикалом формули (Ї) та АІК є «(АЇІК) р-СНо- де

АїкК є Су валкандиіл та Р дорівнює 0 або 1, згадані сполуки , надані формулою (І-ї), включає відновлювальне

М-алкілування проміжної сполуки (Ії) з альдегідною похідною формули (МІ). х | ) а відновлювальне у Кі Ї М-алкілування сч - п дв НМ в (09-40 я |; сн о (І) (МІ) х (ав) (в), с (0-4 кренен х й с (5) о (Се)

Згадана реакція відновлювального М-алкілування може бути прийнятно проведена шляхом відновлення суміші реагентів у прийнятному в реакційно-інертному розчиннику у відповідності з процедурами відновлювального алкілування, відомими з рівня техніки. Зокрема, реакційна суміш може бути перемішана « та/або піддана нагріванню для підвищення швидкості реакції. Прийнятними розчинниками є, наприклад, вода; метанол, етанол, 2-пропанол та їм подібні. Реакція прийнятно проходить або з ціаноборогідридом натрію, - с борогідридом натрію, мурашковою кислотою, або їх солями та подібними агентами відновлення, або а альтернативно у атмосфері водню, прийнятно при підвищеній температурі та/або тиску, у присутності ,» відповідного каталізатора, такого як, наприклад, паладій на вугіллі або платина на вугіллі та їм подібні. Для запобігання небажаної подальшої гідрогенізації деяких функціональних груп у реагентах і продуктах реакції,

Краще можна додати до реакційної суміші відповідну каталітичну отруту, наприклад, тіофен або хінолін-сірку та

Ге) їм подібні. У деяких випадках, краще можна додати до реакційної суміші сіль лужного металу, таку як, со наприклад, фторид калію, ацетат калію та їм подібні солі.

Сполуки формули (І) можуть бути перетворені одна в іншу, згідно з відомими у даній галузі реакціями ї перегрупування функціональних груп. т 50 Сполуки формули (І) також можуть бути перетворені у відповідні М-оксидні форми, наступними відомими, з рівня техніки, методами для перетворення тривалентного атому азоту в його М-оксидну форму. Вказані реакції 62 М-оксидування можуть, взагалі, відбуватися при взаємодії початкових сполук формули (І) з придатним органічним або неорганічним пероксидом. Придатні неорганічні нероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, а саме пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні пероксиди можуть містити пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопероксонова кислота або галозаміщена бензолкарбопероксонова кислота, наприклад, З-хлорбензолкарбопероксонова о кислота, пероксиалканові кислоти, наприклад, пероксиоцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, іме) трет-бутилгідронероксид. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол та їм подібні, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, 60 дихлорметан, та суміш таких розчинників.

Ряд проміжних сполук та початкових сполук, є комерційно доступним або є відомими сполуками, що можуть бути отримані відомими з рівня техніки методами.

Наприклад, деякі проміжні сполуки формули (І) та їх препарати описані у патентах ЕР-А-0,037,265,

ЕР-А-0,070,053, ЕР-А-0,196,132 та ЕР-А-0,378,225. 65 Проміжні сполуки формули (І), де Хі. є О, можуть бути отримані як описано у Зуп. Сотт. (1995), р. 3883-3900 та У. Спет. бос, 1965, Р 4939-4953 та з використанням методів, відомих з рівня техніки. Загальна процедура зображена на схемі 1. її

Схема 1 ? (Кк п (Ф) / (в. п (е и п а! с ---' ек он стедія а ДА с стадія б. 70 о он

І стадія с

М

ІВ.) п н, (В см (Ко о

С ше СО сет СО стадія є стадія й о ва (в) в) рен І (8; с

Ка нм й о

Проміжні сполуки формули (ІІ), де Ху є -5- можуть бути отримані відповідно до .). Мед. Спет., 1992, 35(7), «з

Р1176-1182 та з використанням методів, що відомі з рівня техніки. Загальна процедура зображена на схемі 2. сч

Схема2 « (Ка (Ка ІК а Ф 07 (Се) стадія а А й стадія р 5Н в' со З « стадія с т с ;» МА (В.п 2 ІВ) п см (Кп с т 7 У --- У -- З стадія е є стадія й в с З ть стадія ї з 50 (42) (дв, 8 З Ів З В. лк 1 1 п у / М 'К х І т НК Х |, (Ф. стадія 9 іме) 6о Альтернативно, проміжна сполука (ІІ) може бути отримана відповідно до Зуп. Сотт. (1995), р. 3883-3900 та з використанням методів відомих з рівня техніки. Загальна процедура зображена на схемі 3. б5

Схема З (Кв (вда сн, (дде СМ (Ще МН, стадія а стадія 5 стадія с стадія Й !

Х

Ма

Проміжні сполуки формули (ІІ), де ОО є радикалом формули (п), надані формулою (ПІ-й), можуть бути приготовані шляхом реакції проміжної сполуки формули (МІЇ), де МУЗ є прийнятну відщдеплювальну групу, таку як, наприклад, галоген, з аміно-спиртовими похідними формули (МІ) у присутності каталізатора, такого як, наприклад, йодид калію. Придатно, перемішувати реакційну суміш при підвищених температурах. Згодом, прийнятна відщеплювальна група, така як, наприклад, галоген, тобто хлоро, може бути введена у, таким чином сформовані, похідні спирту, використовуючи відомі з рівня техніки способи, такі як, наприклад, реакція спирту з тіонилхлоридом у розчиннику, такому як хлороформ. 10 10 с : й В (о)

Му М-АІк--он М--АїК--СІ в" їх | х х

Со в нНА-АМ-АК- ОН -як Со ---к Со о зо Х, Х, Хе сч (М) СІ) (Пі-й) З (22)

Деякі сполуки формули (І), та деякі проміжні сполуки відповідно до данного винаходу містять, як мінімум, «со один асиметричний вуглецевий атом. Чисті стереоіїхімічно ізомерні форми вищевказаних сполук та вищевказаних проміжних сполук можуть бути отримані шляхом процедур, що відомі з рівня техніки. Наприклад, діастереоїзомери можна розділити фізичними методами, такими як селективна кристалізація, або хроматографічними методами, наприклад решіткового розподілення потоків, рідкофазна хроматографія та « 20 подібними методами. Енантіомери отримують з рацемічних сумішей спочатку шляхом перетворення згаданих -о рацемічних сумішей прийнятними відповідними агентами, наприклад, хіральними кислотами, в суміші с діастереомерних солей або сполук; з наступним розділенням згаданих сумішей діастереомерних солей або :з» сполук фізичними методами, такими як селективна кристалізація або хроматографічними методами, наприклад, рідкофазна хроматографія та подібними методами; і, нарешті, перетворенням діастереомерних солей або сполук в відповідні енантіомери. б Чисті, стереохімічно ізомерні форми відповідних сполук формули (І) можуть бути отримані, виходячи з чистих стереохімічно ізомерних форм початкових та проміжних сполук, дотримуючись стереоспецифічності іс) реакцій, що проводяться. Чисті стереоізомери сполук формули (І) та їх суміші входять у межі даного винаходу. їз Сполуки формули (І), їх М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, блокують пресинаптичні одо-рецептори на центральних норадренергічних нейронах, підвищуючи таким ко чином, виділення норадреналіну. Блокування згаданих рецепторів буде пригнічувати або послабляти о різноманітні симптоми, що пов'язані з дефіцитом норадреналіну у центральній або периферійній нервовій системі. Терапевтичними показниками для використання сполук за даним винаходом є наявність депресії, когнітивних розладів, хвороби Паркінсона, цукрового діабету, сексуальної дисфункції та імпотенції та хвороб, бв Пов'язаних з підвищеним внутрішньоочним тиском.

Блокування оо-рецепторів у центральній нервовій системі також продемонструвало підвищення виділення (Ф, серотоніну, що може мати додаткову терапевтичну дію при депресії (Мацга еї. АЇ., 1992, Машпуп-Зсптіедебего 5 ка Агсп. Ріпагтасої., 345:410-416).

Також було показано, що блокування аг-рецепторів може спричиняти підвищення позаклітинної ООРАС бо /(3,4-дигідро-фенілоцтова кислота), яка є метаболітом допаміну та норадреналіну.

З погляду корисності сполук, що є об'єктами даного винаходу, у лікуванні хвороб пов'язаних дефіцитом норадреналіну у центральній нервовій системі, а саме, депресій та хвороб Паркінсона, даний винахід забезпечує спосіб лікування теплокровних тварин, що страждають від подібних хвороб, зокрема, депресії та хвороби

Паркінсона, причому згаданий спосіб включає систематичне призначення терапевтично ефективної кількості б5 сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної адитивної солі.

Сполуки за даним винаходом є, також, корисними при лікуванні хвороби Альцгеймера та слабоумства тому,

що відомо, що о»-антагоністи стимулюють виділення ацетилхоліну (ТепПе? еї а!. 1997, У. Меигоспет. 68:778-785).

В загальному визначенні, передбачається, що ефективна терапевтична денна кількість може бути від

О,О1мг/кг до 4мг/кг ваги тіла.

Крім того, даний винахід стосується сполук формули (І), як вказано вище, для використання їх як медичних препаратів. Більш того, даний винахід також стосується використання сполук формули (І) для виробництва медичних препаратів для лікування хвороби Паркінсона.

Ех мімо, а також іп міго дослідження сигнальної трансдукції рецепторів та дослідження по зв'язуванню рецепторів можуть бути використані для оцінки антагонізму оо-адреноцепторів сполуками даного винаходу. 70 Зворотність втрати настановного рефлексу, що спостерігається у пацюків після внутрішньовенної ін'єкції ксилазину, та пригнічення тремтінь, викликаних у пацюків резерпіном, можуть бути використані як показники блокади центрального о»-адреноцептору іп мімо.

Сполуки за даним винаходом також мають здатність проникати у центральну нервову систему.

Для призначення пацієнтам, сполуки даного винаходу можуть бути використані для приготування різних 75 фармацевтичних композицій, що містять фармацевтично прийнятний носій, та терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) як активний інгредієнт. Для приготування фармацевтичної композиції за даним винаходом, ретельно змішують ефективну кількість окремої сполуки, як активного інгредієнту, у формі адитивної солі або вільної кислоти чи основи, з фармацевтично прийнятним носієм, що може варіюватися у широких межах в залежності від бажаної форми призначення. Бажано, щоб ці фармацевтичні композиції були у формі одиничного дозування, переважно, для орального, підшкірного призначення або парентеральних ін'єкцій. Для прикладу, приготування композицій в формі орального дозування, можна використати будь-яке із звичайних фармацевтичних середовищ, таких, як, наприклад, вода, гліколі, олія, спирти та їм подібні, у випадку оральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксіри, розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'язувачі, дезінтегруючі агенти та їм подібні в випадку порошків, таблеток, капсул та Ге пілюль. Завдяки легсому введенню, таблетки та капсули мають найбільші переваги серед оральних форм о одиничного дозування, в яких використовується твердий носій. Для парентеральних композицій, носій звичайно містить стерильну воду, як мінімум у великому процентному співвідношенні, до якої можуть бути додані інші інгредієнти, наприклад, інгредієнти, що підвищують розчинність. Розчини для ін'єкцій також можуть бути приготовані на основі розчину солі, розчину глюкози, або суміші розчину солі і розчину глюкози. Розчини для (ав) ін'єкцій, що містять сполуки формули (1), можуть бути приготовані на олії для тривалої дії. Прийнятними оліями для цих цілей є, наприклад, арахісова олія, кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, соєва см олія, синтетичні ефіри гліцерину, жирні кислоти з довгим ланцюгом та суміші цих та інших олій. Суспензії для чІ ін'єкцій можуть бути приготовані на основі придатного рідкого носія, суспензуючого агента, та їм подібних. В композиціях, прийнятних для підшкірного призначення, носій може необов'язково містити агент, що підсилює б проникнення, та/або принадний зволожуючий агент, що необов'язково містить добавки будь-якого походження (Се) природи, в меньших кількостях, які не спричиняють серйозного подразнення шкіри. Такі добавки можуть полегшувати призначення на шкіру та/або є допоміжними для приготування бажаної композиції. Такі композиції можуть бути призначені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, як краплеве нанесення на « шкіру або як мазь. Адитивні солі (І), завдяки їх підвищеній розчинності у воді у порівнянні з відповідними 470 формами у вигляді вільної основи та вільної кислоти, є очевидно більш прийнятними при приготуванні водних - с композицій. ц Особливі переваги дає використання вищезгаданих фармацевтичних композицій у формах одиничного "» дозування для більш легкого призначення та універсальності дозування. Під формою одиничного дозування, що використовується у описі та формулі, мають на увазі фізично дискретні одиниці, що прийнятно підходять для одиничного використання, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнту для (22) створення бажаного терапевтичного ефекту та необхідну кількість фармацевтично прийнятного носію. с Прикладами таких дозованих одиниць є таблетки (включаючи серцевинні або покриті таблетки), капсули, пілюлі, порошкові пакети, брикети, розчини або суспензії для ін'єкцій, дози в чайних та столових ложках та їм

Сг» подібні, та їх різноманітні різновиди. юю 50 Наступні приклади наведені для того, щоб проілюструвати даний винахід.

Експериментальна частина 62 Надалі, термін "КТ" означає кімнатну температуру, "ТГФ" означає тетрагідрофуран та "ДІПЕ" означає діізопропіловий ефір.

А. Приготування проміжних сполук

Приклад А1 а) Суміш З-хлоро-1,2-бензісокзазолу (0,08моль), 4-аміно-1-бутанол (0,24моль) та КІ (1г-) перемішували о протягом 4 днів при температурі 80 2С. Реакційну суміш охолодили, розчинили у СНоСі» та очистили за їмо) допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ»/СНЗОН 95/5). Чисті фракції зібрали та розчинник випарували, що дало 15,4г. (93 95) 4-(1,2-бензісокзазол-З-іламіно)-1-бутанол (проміжна сполука 1). 60 б) Тіонілхлорид (0,048моль) охолодили до температури 07"С Розчин проміжної сполуки (1) (0,048моль) у

СНеСЇз (20мл) додали по краплях та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Розчинник випарували. Залишок промили водою. Реакційну суміш екстрагували СНьЬСіІ»- Виділений органічний шар висушили (Ма5О,), відфільтрували, та розчинник випарували, що дало 10 4г.

М-(4-хлоро-бутил)-1,2-бензісокзазол-3-аміну (проміжна сполука 2). 65 Приклад А2 а) Реакція у атмосфері Мо. Ман 6095 (0,17моль) перемішували у ТГФ (З5О0мл). Протягом більше 4-20 хвилин додавали по краплях розчин діетил (ціанометил)фосфонату (0,17моль) у ТГФ (15Омл) (екзотермічна температура підвищилася до 302). Суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, потім охолодили до 02. Розчин 5-метил-3-бензофуранону (0,15моль) у ТГФ (З50мл) додавали по краплям протягом більше 30 хвилин при температурі 02С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім вилили у воду (1500мл) та перемішали. Цю суміш екстрагували ефіром, ДІПЕ (2х), висушили (Мо5О»,, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСіо /гексан 50/50). Бажані фракції були зібрані та розчинник випарували, що дало 21,2г. (8296) 5-метил-3-бензофуранацетонітрилу (проміжна сполука 3).

В) Суміш проміжної сполуки (3) (0,12моль) у МНіз/СНЗОН (40Омл) гідрогенізували над нікелем Ренея (Зг.) як каталізатором. Після поглинання Н.о(2 еквівалента), каталізатор відфільрували та фільтрат випарували. Залишок очистили на силікагелі на скляному фільтрі (елюент: СНоСІЬКСНЗОН/МН з) 98/2 до 96/4).

Бажані фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок (- 2,1г.) розчинили в 2-пропанолі (500мл), та перетворили в сіль соляної кислоти (1:11) НСІ/2-пропанолом. Суміш перемішували при кімнатній температурі. 75 Розчинник випарували. Залишок перемішали в ДІПЕ, відфільтрували та висушили, що дало 24,4 г. (96 95) 5-метил-3-бензофуранетанамін гідрохлориду (1:1) (проміжна сполука 4). с) Суміш проміжної сполуки (4) (0,0024 моль) у Нь2О, оцтової кислоти (2мл) та формальдегіду 3790 (2мл) перемішували протягом однієї години при температурі 1002С. Реакційну суміш охолодили та вилили у 1 М Маон (5Омл). Осад відфільтрували, промили водою, потім розчинили у 1 М НСЇІ (500мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин у теплій водяній бані (80 С). Розчинник випарували. Додали 2-пропанол. Розчинник випарили.

Залишок перемішували у киплячому 2-пропанолі, потім дозволили охолонути до кімнатної температури протягом перемішування. Осад відфільтрували та висушили, що дало О аг. 1,2,3,4-тетрагідро-6-метилбензофуро|2,3-с|Іпіридин моногідрохлорид моногідрату (проміжна сполука 5).

Приклад АЗ с а) суміш /1,2,3,4-тетрагідро-(1|бензотіено|2,3-с|піридин (0,02моль), Ма»СОз (5г.), КІ (01г) та Ге) 4-хлоробутаннітрил (0,025моль) у ацетонітрилі (бОмл) та метилбензол (150мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили, відфільтрували та фільтрат випарували. Залишок (масло) очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНьЬСІ»/СНЗОН 98/2). Очищені фракції зібрали та розчинник випарували, що дало 5,2г. 3,4-дигідробензотіено(2,3-с|Іпіридин-2(1Н)-бутаннітрилу о (проміжна сполука 6). сч

В) Суміш проміжної сполуки (6) (0,0195моль) у МНУ/СНЗОН (200мл) гідрогенізували над нікелем Ренея (4г.) як каталізатором у присутності розчину тіофену (4мл). Після поглинення Н о» (2 еквівалента), каталізатор « відфільтрували над дикалітом та фільтрат випарували, що дало З,9г. Ф 3,4-дигідробензотіеної|2,3-сІ-піридину-2(1Н)-бутанаміну (проміжна сполука 7).

Зо Приклад А4 іс), а) Суміш б-хлоро-1,2,3,4-тетрагідро|1|бензотіено|2,3-с|Іпіридину (0,02моль), 1,1-диметилетил (4-хлоробутил)карбамата (0,02моль), Ма»СОз (3,5г) та КІ! (01г) у 4-метил-2-пентаноні (ЗО0Омл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолодили, « відфільтрували та фільтрат випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІД/СНЗОН 96/4). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували, що дало 5,2г. о) с 1,1-диметилетил (|4-(б-хлоро-3,4-гідробензо|1)гіено(2,3-с|Іпіридину-2(1Н)-іл)бутил|карбамату (проміжна сполука 8). "» В) Суміш проміжної сполуки (8) (0,01Змоль) у НСІ/2-пропанолі (5Омл) та 2-пропанолу (10Омл) перемішували " та нагрівали з оберненим холодильником протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш охолодили. Осад (сіль НС) відфільтрували та перетворили у вільну основу за допомогою МНАОН. Суміш екстрагували СНоСі». Виділений органічний шар висушили відфільтрували та розчинник випарували. Залишок розтерли у порошок під (22) СНЗСМ/ДІПЕ, відфільтрували та висушили, що дало 2,2. о б-хлоро-3,4-дигідробензо|1|гіено-І(2,3-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанаміну (проміжна сполука 9).

Приклад А5 ве а) Суміш формальдегіду 3790 (31г.) та 2пСі» (10г.) у етилацетаті (дОмл) та НСІ 12М (190мл) перемішували г 20 при температурі -102С. НС (газ) піддали барботуванню крізь суміш до насичення (при температурі - 1025).

Б-фторобензо|БІгіофен (0,3Б5моль) додали по краплях при температурі «0"С. Реакційну суміш перемішували о протягом ночі при кімнатній температурі. Додали толуен (200мл) та суміш енергійно перемішали. Органічний шар виділили, промили водним розчином МансСО»з та водою, висушили відфільтрували та розчинник випарували.

Залишок розтерли у порошок під гексаном, відфільтрували та висушили, що дало б5в8Гг. 22 З-(хлорометил)-5-фторобензо|БІгіофену (82,695) (проміжна сполука 10).

ГФ) Б) Суміш ціаніду натрію (0,3Змоль) та октагідродибензо|р,К)(1,4,7,10,13,16)-гексаоксациклооктадецину (0,050г.) у диметилсульфоксиді (110мл) перемішували при 302С. Проміжну сполуку (10) (0,29моль) додавали о протягом періоду більше 30 хвилин. Суміші дозволили охолонути до кімнатної температури протягом перемішування. Потім, реакційну суміш перемішували у крижаній воді. Осад відфільтрували, промили водою, 60 потім розчинили у СНЬСІ»О Органічний розчин висушили, відфільтрували та розчинник випарували, що дало 5-фторобензо||гіофен-3-ацетонітрилу (проміжна сполука 11). с) Суміш проміжної сполуки (11) (0,29моль) у МНз/СНЗОН (7ООмл) гідрогенізували при температурі 142С; над нікелем Рейні (5г.) як каталізатором у присутності розчину тіофену (1Омл). Після поглинення Н о» (2 еквівалента), каталізатор відфільтрували над дикалітом та фільтрат випарували. Залишок очистили за бо допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСіІ»/ (СНЗОН/МН»3) 96/4). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок розчинили у ДІПЕ, та перетворили у сіль соляної кислоти (1:1)

НОС/2-пропанолом. Осад відфільтрували, промили ДІПЕ, та висушили, що дало АВ,5г. 5-фторобензої|Ігіофен-3-етанамін гідрохлориду (1:1) (проміжна сполука 12). а) Суміш проміжної сполуки (12) (0,21моль) у НЬО (190мл), оцтової кислоти (190мл) та формальдегіду, 3790 (190мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом однієї години. Суміші дозволили охолонути до кімнатної температури, потім вилили у МасонН 4М (120Омл), під час перемішування. Осад відфільтрували та розтерли у порошок під СНЗСМ, відфільтрували, промили ДІПЕ та висушили, що дало 21г. 1,1-метиленбіс|б-фторо-1,2,3,4-тетрагідро-/1|бензотіено|2,3-с|Іпіридину (проміжна сполука 13). 70 е) Суміш проміжної сполуки (13) (0,049моль) у воді (170Омл) та НС 12М (285мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом однієї години. Осад відфільтрували, промили СН зСМ та ДІПЕ, та висушили, що дало 17,7г. б-фторо-1,2,3,4-тетрагідро-(І1|бензотіено|(2,3-с|Іпіридин гідрохлориду (проміжна сполука 14).

Приклад Аб

Реакція у атмосфері М 5. Розчин 1,2-дихлороетандіолу (0,02бмоль) у СНьЬСІ» (ббмл) перемішували при температурі 602С. Диметилсульфоксид (3,8мл) додавали по краплях при температурі -60 «Сб та суміш перемішували протягом 10 хвилин. Розчин проміжної сполуки (1) (0,024моль) у СН СІ» (120мл) додавали по краплям при температурі -60 «С та суміш перемішували протягом однієї години при температурі -60 20.

М,М-диетилетанамін (13,7мл) додали по краплях та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі -602С, потім дозволили нагрітися до кімнатної температури. Суміш вилили у воду (250мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин. Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок розтерли у порошок під гексаном, відфільтрували та висушили, що дало З,9г. 4-(1,2-бензісоксазол-3-іламіно)бутаналу (8095) (проміжна сполука 15).

В. Приготування кінцевих сполук Ге

Приклад В1 Ге)

Суміш 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро|2,3-с|Іпіридин гідрохлориду (17) (0,007моль), 3-(2-хлороетил)-2-метил-4Н-піридо/1,2-а|піримідин-4-он (0,012моль), Ма»СОз (0,015моль) та КІ (каталітична кількість) у 2-бутаноні (10Омл) перемішували та нагрівали протягом ночі з оберненим холодильником. Реакційну суміш відфільтрували у гарячому стані та фільтрат випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової (ав) хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСі» / (СНзЗОН/МН»з) від 98/2 до 97/3). Чисті фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-пропанолі та додали (Е)-2-бутендіонову кислоту (1г.). Суміш см кіп'ятили та потім перемішали при кімнатній температурі. Осад відфільтрували та висушили, що дало 2,00г. чІ (6195). 3-(2-(3,4-дигідро-бензофуро|2,3-с|Іпіридин-2(1Н)-іл)етил|-2-метил-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-он (Е)-2-бутендіоату (2:1) (сполука 1). Ф

Приклад ВІ (Се)

Суміш б-хлоро-1,2,3,4-тетрагідро-/1|бензотіено|2,3-с|Іпіридин гідрохлориду (17) (0,0моль), 1-«(4-хлоробутил)-1,3-дигідро-3-(1-метилетенил)-2Н-бензімідазол-2-он (0,0їмоль), Ма»СОз (3,5г.) та КІ (01г.) у 2-бутаноні (200мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили, « відфільтрували та фільтрат випарували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІІДСНЗОН/МН з) 95/5). Бажані фракції були зібрані та розчинник випарували. Залишок перемішали - с у киплячому НСІ/2-пропанолі. Додали ДІПЕ та суміш перемішали. Осад відфільтрували, промили ДІПЕ та а висушили. Цю фракцію перетворили у вільну основу, потім екстрагували СНоСі»ь. Виділений органічний шар "» висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-пропаноні та перетворили у сіль (Е)-2-бутендіонової кислоти (1:1). Осад відфільтрували, промили ДІПЕ, та висушили, що дало 0,82г. 1-І4-(6-хлоро-3,4-дигідробензотіено|2,3-с|Іпіридин-2(1Н)-іл)бутиліІ-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он (о) (Е)-2-бутендіоат (1:1) (сполука 21). с Приклад В2

Суміш 1,2,3,4-тетрагідро-ППбензотіено|2,3-с|Іпіридин гідрохлориду (17) (0,00057 моль),

ЧК» 7-(2-хлороетил)-1,3-диметил-7Н-пурін-2,6-(1Н,3Н)-діон, (0,100г.) та Ма»СО3з (0,100г) у 2-бутаноні (2мл) юю 50 перемішували протягом суботи та неділі при температурі 1002С. Бажану сполуку відокремили та очистили за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на немодифікованому силікагелі типу Кгтотаві!ї ЗрПегісаї 62 (Б5г., 60 до бмкм) (колонка: 2 см 1І.О0.; елюент: СНьЬСІіІ»/ (СНЬСІЬ/СНЗзОН 90/10УСНЗОН (0 хвилин) 100/0/0, (10,50 хвилин) 0/100/0, (12,50 хвилин) 50/0/50, (14,00 хвилин) 0/0/100, (15,01-20,00 хвилин) 100/0/0). Чисті фракції зібрали та розчинник випарували, що дало 0,07Ог. 7-(2-(3,4-дигідробензотіеної|2,3-сі ліридин-2(1Н)-іл)етил|-1,3-диметил-1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-діону (сполука 7). (Ф; Приклад ВЗ ко Суміш проміжної сполуки (9) (0,007моль), 2-хлоробензотіазолу (0,0їмоль) та Ма»СО3з (2г) у 2-етоксиетанолі (Хомл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом З годин. Реакційну во суміш охолодили, відфільтрували та фільтрат випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ»/СНЗОН 96/4). Чисті фракції зібрали та розчинник випарували.

Залишок розтерли у порошок під ДІПЕ/СНЗСМ, відфільтрували, промили ДІПЕ та висушили, що дало 1,75г.

М-2-бензотіазоліл-б-хлоро-3,4-дигідро-бензо|1гіено|2,3-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанаміну (58,3965) (сполука 64).

Приклад В4 в5 Суміш 3,4-дигідро-7-метоксибензофуро|2,3-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанаміну (0,0055моль),

З-хлоро-1,2-бензісотіазол (0,0089моль) ТаМмансо»з (0,01моль) перемішували протягом 1,5 години при температурі 12022 (розплав). Додали 1-бутанол (0,бмл). Реакційну суміш охолодили, потім розчинили у

СНеосСі» та очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНьЬСІ»/ (СНЗОН/МН») 98/2).

Бажані фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-пропаноні, та перетворили у сіль

Соляної кислоти (1:2) НСІ/2-пропанолом. Суміш перемішували при кімнатній температурі. Осад відфільтрували та висушили, що дало 1,60г.

ІМ-(1,2-бензісотіазол-3-іл)-3,4-дигідро-7-метоксибензофурої|2,3-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанамін моногідрохлорид моногідрату (6195) (сполука 55).

Приклад В5 70 Оцтову кислоту (0,005моль) додали до 1,2,3,4-тетрагідро-7-метоксибензофуро|2,3-с|Іпіридин гідрохлорид моногідрату (0,00бмоль) у 1,2-дихлороетані (ЗОмл). Проміжну сполуку (15) (0,005моль) додали та суміш перемішували до повного розчинення. Мавн(ОАс) з (0,005моль) додали та реакційну суміш перемішували протягом суботи та неділі при кімнатній темпертурі. Реакційну суміш розбавили СН 2СіІ(1О00мл), промили 1090 водним розчином Маон, потім висушили (Ма95О,, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили 75 за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСіІ»/ (СНзЗОН/МНз3) 98/2). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-пропаноні, та перетворили у сіль (Е)-2-бутендіонової кислоти (2:11) за допомогою (Е)-2-бутендіонової кислоти (0,8г.). Суміш прокіп'ятили, та потім дозволили охолонути до кімнатної температури протягом перемішування. Осад відфільтрували та висушили, що дало 1,50г.

М-(1,2-бензісоксазол-3-іл)-3,4-дигідро-7-метоксибензофурої|2,3-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанаміну (6895) (сполука 65).

Приклад Вб

Суміш проміжної сполуки (7) (0,015моль), 2-хлоробензотіазолу (0,015моль), Ма»СО» (Зг) та КІ (каталітична кількість) у метилбензол (150мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили до 502С. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСі»/СНЗзОН 95/5). Чисті фракції зібрали та су ре розчинник випарували. Залишок кристалізували з СНУСМ, відфільтрували та висушили, що дало 24г.

М-2-бензотіазоліл-3,4-дигідробензотіено|2,3-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанаміну (сполука 25). і)

Приклад В7 1,2,3,4-тетрагідробензофуро|2,3-с|Іпіридин гідрохлорид (1:1) (О0,0їмоль) перетворили у його вільну основу за допомогою СНоСІ/НЬьО.МНА4ОНнН. Суміш згаданої вільної основи, проміжної сполуки (2) (0019моль) та є триетиламіну (О0,015моль) у М,М-диметилацетаміді (ХО0мл) перемішували при температурі 702 протягом 48 годин. Розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: см

СНьЬСІДСНЗОН/МН») 98/2). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-пропанолі «Ж та обробили (Е)-2-бутендіоновою кислотою (1г.). Суміш прокіп'ятили, потім перемішували при кімнатній температурі. Розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-нропанолі, підкислили НеСІ/2-пропанолом, Ф перемішали та результуючий осад відфільтрували та висушили, що дало 0,7г. (1690) «0

ІМ-1,2-бензісоксазол-3-іл-3,4-дигідробензофуро|2,3-с|Іпіридин-2 (1Н)-бутанамін моногідрохлориду (сполука Зб).

Приклад В8

Початкову сполуку 1,2,3,4-тетрагідробензофуро|2,3-с|Іпіридин гідрохлорид (1:1) (0,0їмоль) підлужили, « екстрагували та розчинник випарували, для отримання вільної основи (1,4г., О0,00вмоль). Суміш згаданої вільної основи та 4-феноксибензалдегіду (О0,01моль) у метанолі (150мл) гідрогенізували 10956-ним паладієм на вуглиці - с (1г.) як каталізатором у присутності тіофену 4905 (1мл). Після поглинання Н »5 каталізатор відфільтрували та а фільтрат випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: "» СНьЬСІСНЗОН/МН») 98/2). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-пропанолі, та перетворили у сіль (Е)-2-бутендіонової кислоти (1:11) за допомогою (1,2г.) (Е)-2-бутендіонової кислоти.

Суміш прокіп'ятили, та потім дозволили охолонути до кімнатної температури протягом перемішування. Осад (о) відфільтрували та висушили, що дало 1,8г. (4995) с 1,2,3,4-тетрагідро-2-(4-фенокси-феніл)метил|Ібензофурої|2,3-с|Іпіридин (Е)-2-бутендіоату (1:1) (сполука 33).

Приклад В9

ЧК» Суміш 1,2,3,4-тетрагідро-(1|бензотіено|(2,3-с|Іпіридин гідрохлориду (1:1) (0,0їмоль) та феноксибензалдегіду юю 50 (0,01моль) у метанолі (15О0мл) була гідрогенізована при температурі 5022 1095-ним паладієм на вуглиці (1г.) як каталізатором у присутності ацетату калію (2г.) та тіофену 4956 (Імл). Після поглинання Н »5 каталізатор 62 відфільтрували та фільтрат випарували. Залишок кристалізували з СНЗСМ, відфільтрували та висушили. Цю фракцію (Зг.) перемішали у воді з невеликою кількістю МН.ОН, та цю суміш екстрагували СНоСі». Розділений органічний шар висушили (Мо5О)), відфільтрували та розчинник випарували. Залишок кристалізували з СНЗСМ, відфільтрували та висушили, що дало 2,1. о 1,2,3,4-тетрагідро-2-((4-фенокси-феніл)метилі|бензотіено|2,3-с|Іпіридин (сполука 34).

В таблиці 1 надано перелік сполук формули (І), що були отримані у відповідності з одним з вищенаведених іме) прикладів.

Х, у бо у б б5

Сп. | Прикл.

Мо | Хо в Хі АК р Форма солі ше ВІ Н о |СнЬ Фе сн, (Е)-2-бутендіоат ху щи ц (2: о се о (ав) сч «

Ге) (Се) « - с з (е)) (се) їз з 50 «2 (Ф. ко бо б5

Сп. | Прикл,

В (Се) о 7 |в2 Н 5 сн» | уст « ул З - "І ще

І» ІК -- о

Ф ю 8 |в? Н 5 СН) 0 уст ї Б во -- Ї Х о на М о І 5 9 182 Н о |(снх сн» о 5 / їй ї До во не М о |! б5

Сп. | Прикл.

Ме | Мо В Хі | лік р Форма солі 182 Н о СН о уь т мо у ім то Нас - о 1 по82 Н о |сн сн, о / у "о Х ре нас м в! !

І2 1В2 Н 5 | (СНУ о

ОСх о о но

Н о зо 13 (82 Н 5 | (СН; о . сч

АХ і

Й Ге) Ге») (Се) 14 182 Н о ІСНУ» о - с 40 Н о ;» 15 Тв2 и о | (СН) о | М я ОС

Фо Що їм ! ще. 16 82 Н о (сн о

Осо о АХ "ке о 17 (82 Н 5 | (СНІ щ- : Со»

М бо і н 65

Сп. | Прикл.

Ме | в Х, | АК Форма солі 18 82 | 0) (СН): що о

М н 19 |82 Н о (сн м ос

М

Н

29 |ВІ 5-сСп о ІН що пе: оо-

М

Н

21 |ВІВ 6-СІ 5 | (Сн 7 (Е)-2-бутендіоат о сч к (І: о

Н

22 182 Н 5 | (См що о

Фе -о сч їх « , Ф за 123 |В НН 5 | (СН»; С со о 9) ші с оо ;» 25 86 Н 5 | (СН) 5 Н т з Со (Те) 15 26 82 Н 5 | (СН); ТЗ г) 50 5 М. й СС (Ф,

Пе) 60 б5

Сп. ) Прикл. ши

Ле |Хе в! Хі АК р Форма солі 27 182 Н о |(сн», Фо

М ї

М

70 ( у г о; » 128 |В Н о | (сн», тон, оре сн. м і о 29 182 ІН о ІС» зак сна сч нї і) о (ав) зо |30 82 Н 5 (Сн Ж) сч з « й сн Ф щі ї-о о « ю 131 |82 Н 5 |(СН» тотен, -о с М. с-м й -М ис : су

Ф 45 д І ї-о 32 В2 Н 5 (СНо» ем сн ї що З во СС (в) о 33 185 Н о сн, ф-н-5 (Е)-2-бутендіогт - о (1:1) о 34 | 89 Н « |СН; О- -7 (Ф) - 60 б5

Ст. | Прикл.

Ме Хо Хі 1 АК Форма солі 35 );89 6-СН;. 10 |СН, (3-Х (Е)-2-бутендіоат (1:1) ю Б |В87 Н о сн НК НОСІ)

Я. «

Ф й (Ге) |ВІ 6-Е 5 | (СН) й НС (1:13 й « -Ф4 40 Со- - с - ;» " 4і ІВІ 6-Е 5 (СН) С н --- й

Ф

М. СН се) 42 ві 7-ОСН,; о (СН»); ще К! т Я г) 50 х (зе) (в) 43 |ВІ 7-оСНу о 1 (СНІ) Фе СН, о є щи з є. бо б5

Сп. | Прикл.

М |Мо Х АК Форма солі 44 |82 6е-СН; 0 | (СН вх: (Е)-2-бутендіодт

М - 5 (5) 7 45 Во 6-сн 10 Сн мн НС: їх ух

З

46 | 89 7-осн (о сн, о (Е)-2-бутендіоат

С С. (:) 47 |ВІ Н о |(Ссн;, М (Е)-2-бутендіоат а

Фі | о:о рр сч 7 | о о 48 |82 Н о | (СНІа Ся (Е)-2-бутендіоат о

Й М-- 7 8 (1:) см «

М ее, во:

М. ц | « ю 50 184 Н о | (сн Мне -- НСЦІ: но с ' їх ' М

І» Со

Ф з 151 |ВІ 7ОоСсН; о | (СН и НС (пп ною

Сп. | Прикл.

Фі Лі (аг) ч но) с (9) ;» . 60 |ВІ1 7-С1 о | ст» а СН» (Е)-2-бутендіоат

В (12) б . :

І«е) ІФ) є 51 |89 7-С1 о ІС СОС (Е)-2-бутендіоат о | х. (1:11) 62 1ВІ ето (сну н Неца:) 55 . і -щ (5о- -о ко | М бо б5

Сп. | Прикл.

Й М | Х АК Форма солі 63/85 1-00 ро сн» о. у НСІ (122)

Мн- -- 64 |В3 6-С 8 | (СН) Со Н дя.

З

, 65 |В85 -осн о |сСНн о. (Е)-2-бутендіоат ль. с)

С. Фармакологічні приклади

Приклад С.1: Іп міго зв'язувальна афінність для оо рецепторів

Взаємодія сполук формули (І) з оо рецепторами була оцінена у іп мйго експериментах но зв'язуванню радіолігандом.

Загалом, низька концентрація радіоліганду, з високою зв'язувальною афінністю для конкретного рецептору, с була інкубована разом з препаратом тканини, збагаченої конкретним рецептором або препаратом клітин, що о експресують клоновані людські рецептори у буферному середовищі. Протягом інкубації, рецептор зв'язується радіолігандом. При досягненні рівноважного зв'язування, радіоактивність, зв'язана з рецептором, відділяється від незв'язаної, та активність зв'язування рецептору вираховується. Взаємодія сполук, що випробовуються, з рецептором оцінюється у експериментах по конкурентному зв'язуванню. о

Різноманітні концентрації сполуки, що випробовується, додавали до інкубаційної суміші, що містила с препарат рецептору та радіоліганд. Зв'язування радіолігандом буде інгібуватися сполукою, що випробовується, пропорційно до його зв'язувальної афінності та концентрації цієї сполуки. -

Радіоліганд, що використовувався для зв'язування оод; о2в та оос рецепторів, є ЗН-рауволекін, та препарат б рецептору, що використовувався, - це клітина СПпіпезе Натвгіег Омагу (СНО), що експресує клоновані

Зо лЮДСЬКІ од; ав Та оос рецептори. ї-оі

Із досліджених сполук сполуки за номерами 1, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 24, 28, 29, 20, 32, 33 та 36 інгібували кожний з трьох рецепторів у більше ніж 5096, при тестових концентраціях, що коливалися між 1077М та 109М. «

О. Приклади фармацевтичної композиції з с "Активний інгредієнт" (А.І.), який використовується у цих прикладах, стосується сполук формули (І), або їх фармацевтично прийнятних адитивних солей чи стереохімічних ізомерних форм. ;» Приклад 0.1: Капсули 20г. А.І., бг. лаурилсульфата натрію, 5бг. крохмаля, 56бг. лактози, 0,8г. колоїдного діоксиду кремнію, та 12г. стеарата магнію разом енергійно перемішали. Результуючою сумішшю були послідовно заповнені 1000

Ге» відповідних твердих желатинових капсул, кожна з яких містить 20мг А...

Приклад 0.2: Таблетки, що покриті оболонкою і, Одержання серцевини таблетки їх Суміш 100г. А.1., 570Ог. лактози та 200г. крохмалю добре змішали та потім зволожували розчином, що містив во ог. додецисулфату та 10г. полівінілпіролідону приблизно у 200мл води. Вологу порошкову суміш просіяли, ю висушили та просіяли знову. Потім додали до неї 100г. мікрокристалічної целюлози та 15г. гідрогенізованої о рослинної олії. Усю масу добре перемішали та спресували у таблетки, що дало 10000 таблеток, кожна містила 1Омг активного інгредієнту.

Одержання покриття

До розчину 10г. метилцелюлози у 7бмл денатурованого етилового спирту додали розчин, що містив 5г. етилцелюлози у 150мл дихлорметану. Потім додали 75мл дихлорметану та 2,5мл 1,2,3-пропантриолу. 10Гг. (Ф, поліетиленгліколю розплавили та розчинили у 7бмл дихлорметану. Цей розчин додали до вищезгаданого ка розчину та потім додали 2,5г магнію октадеканоату, 5г. полівінілпіролідону та ЗОмл концентрованої забарвленої суспензії та суміш гомогенізували. Серцевина таблеток була покрита цією одержаною сумішшю у апараті для бор нанесення покриття.

Приклад 0.3: Оральний розчин

Ог. метил 4-гідроксибензоату та 1г. пропил 4-гідроксибензоату розчинили у 4 літрах кип'яченої очищеної води. У З літрах цього розчину розчинили перші 10 грамів 2,3-дигідроксибутандіонової кислоти та після цього, 20 грамів А.І. Останній розчин об'єднали з залишеною частиною колишнього розчину та 12 літрів 65 1,2,3-пропантриолу та З ліфа 7095 розчину сорбіту були додатково додані. 40 грамів сахарину натрію розчинили у 0,5 літрах води та додали 2мл малини та 2мл екстракту агрусу. Останній розчин об'єднали з попереднім, та додали води 4.5. до об'єму у 20 літрів, що забезпечує оральний розчин, що містить 5 мг активного інгредієнту на повну чайну ложку (5мл). Результуючим розчином заповнили прийнятні контейнери.

Приклад 0.4; Розчин для ін'єкцій 1,8г. метил 4-гідроксибензоату та 0,2г. пропил 4-гідроксибензоату розчинили у приблизно 0,5 літрах кип'яченої води для ін'єкцій. Після охолодження приблизно до 502С, перемішуючи додали 4г. молочної кислоти, 0,О5г. пропіленгликолю та 4г. А... Розчин охолодили до кімнатної температури та додали води для ін'єкцій 4.85. до 1 літру, що дало розчин, що містить 4мг/мл А.І.. Розчин стерилізували шляхом фільтрації та наповнили їм стерильні контейнери.

Claims

Формула винаходу

1. Трициклічні АЗ-піперидини формули Е ' х, т, 0-Ак-М вд () їх М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми, де: АЇК являє собою С. валкандіїл; п дорівнює 1 або 2; Х являє собою -О-, -5-, -5(:0)- або -5(50)5-; с 29 5 рі споці : : . кожний К' незалежно являє собою водень, галоген, С.-валкіл, нітро, гідрокси або С. /-алкілокси; о р являє собою радикал формули Е о о в ОМ. Ов Ос М ц ре Ж о на М по М км І ? щі АХ сч е7 в | й « в Ф Зо (г) (ві (с) (9) ї-о о в х М М а їх М в Вешй ве? ХЕ Я те « З м Мі 2 с З 2» о (8) Ф (9) (п) (22) і, а їх й СХ Хв о по -О М ке | вч пт т о дек по ( (ю ! І Ф) іме) о (8) МН с Вт М 60 | ба іш | та І Щі ше Е т х х й 1 (Е іт (І) (т) (п) (0) б5 де кожний т незалежно дорівнює 0, 1 або 2; Х» являє собою -О- або -МЕ 11-; кожний Хз незалежно являє собою -О-, -5- або -МА 11-; Ха незалежно являє собою -О-, -5-, -СН»-8- або -МА 12.-; Хв та Хв кожний незалежно являє собою -СН»о- , -О-, -5- або -МВ 11.; В? являє собою водень, С. валкіл, арил або арилсС. валкіл; ВЗ являє собою водень, С. валкіл, Сі валкілокси, Сі валкілтіо, аміно або моно- або ді(Сі валкіл)аміно; 0 в", в», 85, в, ВВ, в ВО, В та В" кожний незалежно являє собою водень або С. валкіл; В: являє собою водень, Сі валкіл, Су валкілоксіС 1 валкіл або піридинілС. валкіл; ВЗ, в"я та КЕ! кожний незалежно являє собою гало або Сі валкіл; ВЗ та В" взяті разом можуть сформувати бівалентний радикал -22-Б7- формули Ів де один або два атоми водню згаданих радикалів з (а-1) по (а-5) кожний незалежно може бути заміщений гало, Су валкілом, ариле). валкілом, трифторометилом, аміно, гідрокси, Су валкілокси або Сі лоалкілкарбонілокси; або, де можливо, два здвоєні атоми водню можуть бути заміщені С. валкіліденом або арилсС) валкіліденом; або с -В3-р7- може також бути о Ф » сч ІЙ Ф зв ю де один або, де можливо, два або три атоми водню у згаданих радикалів з (а-6) по (а-14) кожний незалежно може бути заміщений С); валкілом або арилом; та арил являє собою феніл, або феніл заміщений одним, двома « 20 або трьома замісниками, вибраними з гало, гідрокси, нітро, ціано, трифторметилу, Сі.валкілу, Сі валкілокси, -в с Су. валкілтіо, меркапто, аміно, моно- та ді(С. валкіл)аміно, карбоксил, С. валкілоксикарбоніл та Су валкілкарбоніл.

2. Сполука по п. 1, де ЮО являє собою радикал формули (а), (Б), (с), (4), (е), (9, (9), (п), (), 0), :з» (Ю) або (І), де т дорівнює 0; та арил являє собою феніл або феніл заміщений гало або Су валкілом.

3. Сполука по пп. 1 або 2, де п дорівнює 1 та В являє собою водень, хлоро, фторо, метил, метокси або нітро.

4. Сполука по пп. 1 або 3, де Х являє собою -О- або -5-.

б

5. Сполука за будь-яким з п. 1 або 4, де АЇК являє собою метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандиіїїл, 1,4-бутандиїїл або 1,5-пентандиіїл.

о

6. Сполука за будь-яким з п. 1 або 5, де О являє собою радикал формули (а), де В 2 являє собою арил або г» метил, та де КЗ та В" взяті разом для утворення бівалентного радикала формули (а-5) або (а-8); або О являє 7 50 собою радикал формули (Б), де КЕ? та КЗ являють собою Су валкіл; або О являє собою радикал формули (с), де В 7 являє собою водень; або О являє собою радикал формули (а), де Х » являє собою -МЕ 11!-- та В! являє собою с водень; або ЮО являє собою радикал формули (е); або ОЮО являє собою радикал формули (Її) де Х з являє собою -5- та КЗ являє собою водень або С /.валкіл; або О являє собою радикал формули (9), де Х 4 являє собою -СН,-8- або -МЕ"2- та БК? являє собою С 1.валкілоксиС-валкіл або піридинілС.-валкіл; або О являє собою 5 радикал формули (Й), де Хв являє собою -О-- або -5- та БУ являє собою водень; або О являє собою радикал іФ) формули (|); або О являє собою радикал формули (К), де т бажано дорівнює 1 та ВЗ являє собою гало. ко

7. Сполука за п. 1, яка являє собою хв, о р-Ак. Су Е б або її М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми. бо

8. Сполука за будь-яким з п. 1-7 для використання як лікарського засобу.

9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7 для використання у виготовленні медикаменту для лікування депресії або хвороби Паркінсона.

10. Композиція, що містить активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким пунктом з 1 по 7.

11. Спосіб одержання сполуки за п.1, який відрізняється тим, що проводять М-алкілування проміжної сполуки формули (ІІ) алкілувальним реагентом формули (ЇЇ) Мм-апкілування , 1 Хі (е ), 1 п (1 (а о й й й де МУ! являє собою прийнятну відщеплювальну групу та О, АЇК, Х, п та БК визначені у пункті 1, У реакційно-інертному розчиннику, у присутності основи та необов'язково у присутності каталізатора; та, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І), одна в іншу, використовуючи відомі з рівня техніки реакції трансформації, та потім, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) у терапевтично активну, го Нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або у терапевтично активну, нетоксичну основно-адитивну сіль шляхом обробки основою, або навпаки, перетворенням форми кислотно-адитивної солі у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворенням основно-адитивної солі у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, якщо потрібно, одержують їх стереохімічно ізомерні та М-оксидні форми.

12. Спосіб одержання сполуки за п.1, який відрізняється тим, що проводять М-алкілування аміну формули сч дв (М) проміжною сполукою формули (М) о х шо М к (в), Ї мя моя х п ж --- хо Н М-алкілування о с (М (М) « мо А й (г) й | п (о) 5 -АМ-АКМ М ху (Се) З 0-9 де М/? являє собою відповідну хімічно активну віддеплювальну групу та 0, АЇїК, Х, Хз, п, В'та 8 визначені « У пункті 1; таким чином отримують сполуку формули (1-1); з с та, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) одна в іншу, використовуючи відомі з рівня техніки реакції трансформації, та потім, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) у терапевтично активну, . а нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або у терапевтично активну, нетоксичну основно-адитивну сіль шляхом обробки основою, або навпаки, перетворенням форми кислотно-адитивної солі у Вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворенням основно-адитивної солі у вільну кислоту шляхом Ге» обробки кислотою; та, якщо потрібно, одержують їх стереохімічно ізомерні та М-оксидні форми.

13. Спосіб одержання сполуки за п.1, який відрізняється тим, що проводять відновлювальне М-алкілування ік проміжної сполуки (ІІ) з альдегідними похідними формули (ІМ) їз х відновлювальне ; й (87, Її М- алкілування з н-м ня (0-9 вк (42) В, СМ) Кк ( р і п Ф) фй-9- 0 Ме)реняк х й Пе) і - 15 бо де АК - Су валкандіїл та р дорівнює 0 або 1, та Ху, п та ВЕ! визначені у пункті 1, шляхом відновлення суміші реагентів у прийнятному реакційно-інертному розчиннику у відповідності з процедурами відновлювального алкілування, відомими з рівня техніки, таким чином утворюють сполуку формули (І-Ї); та, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) одна в іншу, використовуючи відомі з рівня техніки в реакції трансформації, та потім, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) у терапевтично активну, нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або у терапевтично активну, нетоксичну основно-адитивну сіль шляхом обробки основою, або навпаки, перетворенням форми кислотно-адитивної солі у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворенням основно-адитивної солі у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, якщо потрібно, одержують їх стереохімічно ізомерні та М-оксидні форми.

5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) с « (о) (Се) -

с . и? (о) се) щ» з 50 (42) іме) 60 б5