KR20010071844A

KR20010071844A - 의약으로서의 트리사이클릭 δ3-피페리딘

Info

Publication number: KR20010071844A
Application number: KR1020017000443A
Authority: KR
Inventors: 케니스루도에드몬드조세핀; 메르텐스조세푸스카롤루스; 브라에켄미리엘레
Original assignee: 디르크 반테; 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1998-10-06
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2001-07-31
Also published as: NO20011402D0; ID28451A; JP4590102B2; EE200100210A; SK285386B6; DE69918148D1; DE69918148T2; BR9913108A; IL142444A0; NZ510116A; BG105334A; EE04680B1; AU6334299A; NO20011402L; HUP0103749A2; AU759199B2; SK4332001A3; CN1131868C; CA2346082A1; IL142444A

Abstract

본 발명은 중추성 α₂-아드레날린 수용체 길항제 활성을 갖는 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기식에서,

Alk 는 C_1-6알칸디일이고;

n 은 1 또는 2 이며;

X 는 -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂- 이고;

R¹은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬, 니트로, 하이드록시 또는 C_1--4알킬옥시이며;

D 는 인돌, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸, 2H-벤조피라논, 펜옥시페닐, 벤즈아마이드 벤조페논 또는 벤조피리미디논이다. 또한, 본 발명은 그의 제조방법, 약제학적 용도 및 조성물에 관한 것이다.

Description

의약으로서의 트리사이클릭 Δ3-피페리딘 {Tricyclic Δ3-piperidines as pharmaceuticals}

중추성 α₂-아드레날린 수용체 길항제는 신경전달물질의 유리를 억제 조절하는 접합전(presynaptic) α₂-수용체의 차단에 의하여 노르아드레날린 유리를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 노르아드레날린 농도의 증가에 의하여, α₂-길항제는 우울증, 인식 장애, 파킨슨병, 진성 당뇨병, 성기능 장애 및 발기부전, 증가된 안압 및 연동운동 장애 관련 질병 등의 치료 또는 예방을 위하여 임상적으로 사용될 수 있는데, 이는 이들 상태 모두가 중추 또는 말초 신경계의 노르아드레날린의 결핍과 관련있기 때문이다.

본 발명의 화합물은 신규하고, α₂-아드레날린 수용체의 상이한 공지 서브타입, 즉, α_2A, α_2B및 α_2C-아드레날린 수용체에 대하여 특이적 선택적 결합능을 갖는다.

본 발명은 중추성(central) α₂-아드레날린 수용체(adrenoceptor) 길항제 활성을 갖는 트리사이클릭 Δ3-피페리딘에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기식에서,

Alk 는 C_1-6알칸디일이고;

n 은 1 또는 2 이며;

X 는 -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂- 이고;

D 는 하기 화학식의 라디칼이고:

여기에서,

m 은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;

Y 는 각각 독립적으로 -CH₂-, -O-, -S- 또는 -NR³- 을 나타내며;

R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁴는 각각 독립적으로 할로 또는 C_1-6알킬이다.

상기 정의에서 사용되는 바와 같이, 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이다. 용어 C_1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필 등을 의미한다. 용어 C_1-6알킬은 C_1-4알킬 라디칼 및 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어, 펜틸, 헥실 등을포함한다. 용어 C_1-5알칸디일은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 이가의 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일 등을 의미한다. C_1-6알칸디일은 C_1-5알칸디일 및 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어, 1,6-헥산디일 등을 포함한다.

본 명세서에서 언급한 바와 같이, 부가 염은 화학식 I 의 화합물이 적합한 산, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등의 산; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산,p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산,p-아미노살리실산, 파모산 등의 산과 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 부가 염 형태를 포함한다.

상기 언급한 약제학적으로 허용되는 부가 염은 또한 화학식 I 의 화합물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 비-독성 염기, 특히, 금속 또는 아민 부가 염 형태를 포함한다. 상기 염은 산성의 수소 원자를 포함하는 화학식 I 의 화합물을 적합한 유기 및 무기 염기, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴,N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염으로 처리함으로써 용이하게 수득할 수 있다.

반대로, 상기 염 형태는 적합한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환시킬 수 있다.

상기 사용되는 바와 같이, 용어 부가 염은 또한 화학식 I 의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물을 포함하며, 상기 용매화물은 본 발명의 범위에 포함된다. 그러한 용매화물의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.

화학식 I의 화합물의N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 이른바N-옥사이드로 산화된 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 입체화학적 이성체 형태는 화학식 I 의 화합물이 존재할 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의된다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및/또는 에난티오머 (enantiomer)를 포함한다.

화학식 I 의 화합물의 일부는 또한 그의 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명백하게 지시되지 않더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.

이후 사용될 때마다, 용어 화학식 I의 화합물은 또한 그의N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 모든 입체 이성체 형태를 포함한다.

적합하게는 D 가 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 또는 (g) 의 라디칼이고, 여기에서, m 은 0 이며; Y 는 각각 독립적으로 -CH₂-, -O-, -S- 또는 -NR³-이고; R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다.

이하에서 사용되는 바와 같이, R¹치환기의 위치가 언급되는 경우, 하기 넘버링이 사용된다:

화합물의 관심있는 그룹은 n 이 1 이고, R¹이 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 니트로이며, 특히, R¹이 수소, 클로로, 메틸 또는 메톡시인 화학식 I 의 화합물이다. 또한, n 이 2 이고, 두 R¹이 메톡시인 화학식 I 의 화합물도 관심있는 것이다.

R¹이 수소가 아닌 경우, R¹은 적합하게는 트리사이클릭 환 시스템에 6 또는 7 위치에서 결합된다.

화합물의 다른 관심있는 그룹은 Alk 가 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 또는 1,5-펜탄디일, 특히, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 더욱 특히, 1,2-에탄디일인 화학식 I 의 화합물이다.

화합물의 또다른 관심있는 그룹은 D 가 화학식 (a), (b), (c), (e), (f), (g), (h), (i) 또는 (j), 더욱 특히 (a), (c), (j), (h), (i) 또는 (j) 인 화학식 I 의 화합물이다.

D 가 (a) 가 아니고, (b) 가 아닌 화학식 I 의 화합물도 또는 특히 관심있는 것이다.

특별한 화합물은 X 가 -O- 또는 -S-, 더욱 특히, -O- 인 화학식 I 의 화합물이다.

다른 특별한 화합물은 Y 가 -O- 또는 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.

바람직한 화합물은 n 이 1 이고, R¹이 수소, 클로로, 메틸 또는 메톡시이며, X 는 -O- 또는 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은 하기에 도시한 화합물 또는 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태이다:

화학식 I 의 화합물은 일반적으로 EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 및 EP-A-0,378,255 에 기술되어 있는 방법에 따라 화학식 II 의 중간체를 화학식 III 의 알킬화제로 N-알킬화하여 제조할 수 있다. 특히, N-알킬화는 반응-불활성 용매, 예를 들어, 메틸 이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아마이드 또는N,N-디메틸아세트아마이드 중에서 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 소듐 카보네이트 또는 소듐비카보네이트 존재 하에 임의로 촉매, 예를 들어, 요오드화 칼륨 존재 하에 수행할 수 있다:

유사한 반응 조건 하에서, D 가 화학식 (h) 의 라디칼인 화학식 I 의 화합물, 즉, 화학식 I-h 로 나타낸 상기 화합물은 화학식 VII 의 중간체를 화학식 VIII 의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다:

중간체 III 및 중간체 VIII 에서, W¹은 적합한 반응성 이탈기, 예를 들어, 할로, 예컨대, 클로로, 브로모 또는 요오도; 설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시를 나타낸다.

본 제조방법 및 하기 제조방법에서, 반응 생성물은 반응 매개체로부터 분리할 수 있고, 필요한 경우, 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정, 분쇄(trituration), 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제할 수 있다.

D 가 화학식 (c) 또는 (g) 의 라디칼이고, Alk 가 -(Alk')_p-CH₂- [여기에서, Alk' 은 C_1-5알칸디일이고, p 는 0 또는 1 이다] 인 화학식 I 의 화합물, 즉, 화학식 I-g 로 나타내는 화합물을 제조하는 특이적인 방법은 화학식 II 의 중간체를 각각 화학식 IV-c 및 IV-g 의 알데하이드 유도체로 환원적 N-알킬화시키는 것을 포함한다:

상기 환원적 N-알킬화 반응은 공지기술인 환원적 N-알킬화 방법에 따라 반응물의 혼합물을 적합한 반응-불활성 용매 중에서 환원시켜 용이하게 수행할 수 있다. 특히, 반응 혼합물은 반응 속도를 증가시키기 위하여 교반 및/또는 가열할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등이다. 반응은 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 포름산 또는 그의 염 등과 같은 환원제로, 또는 대신에 수소 대기하에서 임의로 증가된 온도 및/또는 압력에서 적합한 촉매, 예를 들어, 탄소상-팔라듐(palladium-on-charcoal), 탄소상-백금 등의 존재하에 용이하게 수행할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물 중의 어떤 관능기의 목적하지 않는 추가 수소화를 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 적합한 촉매-독(catalyst-poison), 예를 들어, 티오펜, 퀴놀린-설퍼 등을 가하는 것이 유리할 수 있다. 어떤 경우에는 반응 혼합물에 알칼리 금속 염, 예를 들어, 플루오르화 칼륨, 아세트산 칼륨 등을 가하는 것이 유리할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 작용기 변형(transformation) 방법에 따라 서로 전환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 3가 질소를 그의N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지 방법에 따라 대응하는N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기N-산화 반응은 일반적으로 화학식 I의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소 산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소 산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소 산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 상기 용매의 혼합물이다.

수많은 중간체 및 출발 물질은 상업적으로 이용할 수 있거나 공지 방법에 따라 제조할 수 있는 공지 화합물이다.

예를 들어, 화학식 III 의 일부 중간체 및 그의 제조방법은 EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 및 EP-A-0,378,255 에 기술되어 있다.

X 가 O 인 화학식 II 의 중간체는 문헌[Cattanach C. et al. (J. Chem. Soc(C), 1971, p53-60); Kartashova T.(Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979(9), p1178-1180 및 Zakusov. V. Et al. (Izobreteniya, 1992(15), p247]에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 제조할 수 있다. X 가 S 인 화학식 II 의 중간체는 문헌[Capps et al. (J. Am. Chem. Soc., 1953, p.697] 또는 US-3,752,820 에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 제조할 수 있다.

화학식 II 의 중간체의 제조방법의 특별한 합성 경로를 도식 1 에 도시하였다:

[도식 1]

단계 a 는 문헌[Tetrahedron(1981), 37, p979-982]에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 수행할 수 있다. 단계 c 로부터 생성되는 벤조퓨란은 US 4,210,655에서 중간체로서 사용된 바 있다. 추가의 반응 단계는 US 3,752,820 에 기술되어 있는 반응 과정과 유사하다.

대안으로, 화학식 II 의 중간체를 도식 2 에 도시한 반응 단계를 사용하여 제조할 수 있다.

[도식 2]

단계 a 는 문헌[Heterocycles(1994), 39(1), p.371-380]에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 수행할 수 있다. 단계 b 는 문헌[J. Med. Chem. (1986), 29(9), p. 1643-1650]에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 수행할 수 있다. 추가의 반응 단계는 문헌[J. Hetercycl. Chem. (1979), 16, p.1321]에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 수행할 수 있다.

D 가 화학식 (c) 의 라디칼인 화학식 III 의 중간체, 즉, 화학식 III-c 로 나타낸 상기 중간체는 촉매, 예를 들어, 요오드화칼륨 존재 하에 화학식 V 의 중간체를 화학식 VI 의 아미노-알콜 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 승온에서 교반하는 것이 편리하다. 이어서, 이렇게 형성된 알콜 유도체에 공지기술을 사용하여, 예를 들어, 알콜을 용매, 예를 들어, 클로로포름 중에서 티오닐클로라이드와 반응시켜 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐, 예컨대, 클로로를 도입할 수 있다:

상기식에서, W²는 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐이다.

본 발명의 일부 화학식 I의 화합물 및 일부 중간체는 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분배(counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의하여 분리될 수 있다. 에난티오머는 처음에 적합한 분해제(resolving agent), 예를 들어, 키랄 산으로 상기 라세미 혼합물을 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이후 물리적으로 상기 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 선택적 결정 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리하며; 마지막으로 상기 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다.

화학식 I 의 화합물의 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 중간 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 순수 및 혼합 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.

화학식 I 의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체 화학적 이성체 형태는 중추성 노르아드레날린성 뉴런 상의 접합전 α₂-수용체를 차단하고, 따라서, 노르아드레날린 유리를 증가시킨다. 상기 수용체의 차단은 중추 또는 말초 신경계에서 노르아드레날린 결핍과 관련된 다양한 증상을 억제 또는 경감시킬 것이다. 본 발명의 화합물을 사용하기 위한 치료학적 적응증은 우울증, 인식 장애, 파킨슨병, 진성 당뇨병, 성기능 장애 및 발기부전 및 증가된 안압이다.

중추 신경계에서 α₂수용체의 차단은 또한 우울증의 치료 작용을 증가시킬 수 있는 세로토닌의 유리를 증진시키는 것으로 밝혀졌다[Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345:410-416].

또한, α₂수용체의 차단은 도파민 및 노르아드레날린의 대사물인 세포외 DOPAC(3,4-디하이드로-페닐아세트 산)의 증가를 유도하는 것으로 밝혀졌다.

중추신경계에서 노르아드레날린 결핍과 관련된 질병, 특히, 우울증 및 파킨슨병의 치료에 있어서 주제 화합물의 유용성을 고려할 때, 본 발명은 그러한 질병, 특히, 우울증 및 파킨슨병에 걸린 온혈동물의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은치료학적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가 염을 전신 투여하는 것을 포함한다.

본 화합물은 또한 α₂-길항제가 아세틸콜린의 유리를 촉진시킨다는 것이 공지되어 있으므로 알츠하이머병 및 치매의 치료에 잠재적으로 유용하다.

일반적으로, 1일 치료학적 유효량은 약 0.01mg/kg 내지 약 4mg/kg 체중일 것으로 예상된다.

따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우울증 또는 파킨슨병 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 화합물의 α₂아드레날린 수용체 길항을 평가하기 위하여 생체외 뿐만 아니라 생체내 수용체 신호-형질도입(transduction) 및 수용체 결합 연구가 사용될 수 있다. 생체내 중추성 α₂-아드레날린 수용체 차단의 지표로서, 래트에서 정맥내 자일라진(xylazine) 주사 후 관찰되는 정위 반사(righting reflex) 상실의 반전(reversal) 및 래트에서 레절핀(reserpine)에 의해 유도되는 진전의 억제가 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 중추신경계로의 빠른 침투 능력을 갖는다.

투여 목적으로 주제 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 및 주성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 다양한 약제학적 조성물로 제제화할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물을 부가 염 또는 유리 산 또는 염기 형태로서 투여를 목적으로 하는 제형에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물을 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형 담체와 같은 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해도를 돕는 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분 멸균수를 함유할 것이다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 주사용 용액은 지속성을 위해 오일로 제제화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 오일은 예를 들어, 낙화생유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 그밖의 다른 오일의 혼합물이다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 어떤 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 부가염은 상응하는 유리 염기 또는 유리 산 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 명백히 더욱 적합하다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 (scored) 또는 코팅 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물 (segregated multiples)이 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

실험 부분

A. 중간체의 제조

실시예 A1

2-프로판올(615㎖) 중의 O-페닐하이드록실아민 하이드로클로라이드(1:1)(0.625mol) 및 4,4-피페리딘디올 하이드로클로라이드(1:1)(0.682mol)의 혼합물을 20℃에서 교반하였다. HCl(353㎖)을 20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 온화하게 가열하였다. 반응 혼합물을 3 시간 교반, 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이 분획을 물(1600㎖)로부터 결정화하였다. 목적하는 화합물을 교반하면서 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올 및 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 84g(64%)의 1,2,3,4-테트라하이드로벤조-퓨로[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드 (1:1) (중간체 1) 을 수득하였다.

실시예 A2

a) 부틸 리튬(0.27mol 의 2.5M 용액)을 테트라하이드로퓨란(1000㎖) 중의 6-메톡시벤조[b]티오펜 [문헌 J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2548-2554 에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 제조됨](0.25mol)에 적가하고, -30℃에서 교반하였다. 혼합물을 -30℃에서 10분간 교반하였다. 에틸렌 옥사이드(100㎖ 의 테트라하이드로퓨란 중의 0.38mol)을 -30℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 교반하였다. 혼합물을 묽은 HCl 용액으로 산성화하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 41.3g의 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-에탄올 (중간체 2) 을 수득하였다.

b) 메탄설포닐클로라이드(0.21mol)를 CH₂Cl₂(1000㎖) 중의 중간체 (2) (0.19mol) 및 트리에틸아민 (0.21mol) 의 혼합물에 적가하고, 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 물에 부었다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 50.5g(94%)의 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-에탄올 메탄설포네이트 (에스테르) (중간체 3) 를 수득하였다.

c) 2-프로파논 (1000㎖) 중의 중간체 (3) (0.18mol) 및 NaI (0.45mol) 의 혼합물을 9시간 교반, 환류시키고, 이후, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 57g의 2-(2-요오도에틸)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (중간체 4) 을 수득하였다.

d) 중간체 (4) (0.18mol) 를 CHCl₃(600㎖) 중의 1,3,5,7-테트라아자트리사이클로[5.1.1.13,5]데칸 (0.45mol) 의 혼합물에 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반, 환류시키고, 이후, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 54.2g의 1-[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)에틸]-1,3,5,7-테트라아자트리사이클로[5.1.1.15,7]데카늄 요오다이드 (중간체 5) 를 수득하였다.

e) 에탄올 (171㎖) 중의 중간체 (5) (0.12mol) 및 HCl (0.50mol) 의 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 추가로 HCl (10㎖) 및 에탄올 (40㎖) 을 가하고, 반응 혼합물을 한 시간 교반, 환류시키고, 이후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 교반하고, 이후, 여과하였다. 고체를 건조시키고, 잔류물을 20% NaOH 를 사용하여 유리 염기로 다시 전환시켰다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, HCl/2-프로판올을 사용하여 염산염 (1:1) 으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 13.1g(50%)의 1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시-[1]벤조티에노 [3,2-c]피리딘 (중간체 6) 를 수득하였다.

유사한 방법으로, 다음을 또한 제조하였다:

1,2,3,4-테트라하이드로-8-메틸-[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드 (중간체 18) 를 수득하였다.

실시예 A3

a) 3-클로로-1,2-벤즈이속사졸 (0.08mol), 4-아미노-1-부탄올 (0.24mol) 및 요오드화 칼륨 (1g) 의 혼합물을 80℃에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 15.4g(93%) 의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)-1-부탄올 (중간체 7) 을 수득하였다.

b) SOCl₂(0.048mol) 을 0℃로 냉각시켰다. CHCl₃(20㎖) 중의 중간체 7 (0.048mol) 의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다.분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 10.4g 의 N-(4-클로로부틸)-1,2-벤즈이속사졸-3-아민 (중간체 8) 을 수득하였다.

c) N₂대기 하에서의 반응. CH₂Cl₂(60㎖) 중의 에탄디오일 디클로라이드 (0.026mol) 용액을 -60℃에서 교반하였다. 디메틸설폭사이드 (3.8㎖) 를 -60℃에서 적가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. CH₂Cl₂(120㎖) 중의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)-1-부탄올 (0.024mol)의 용액을 -60℃에서 적가하고, 혼합물을 -60℃에서 한 시간 교반하였다. N,N-디에틸에탄아민 (13.7㎖) 을 적가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 10분간 교반하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물(250㎖)에 부었다. 혼합물을 10분간 교반하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 3.9g의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일아미노)부타날 (80%) (중간체 9) 을 수득하였다.

실시예 A4

58.5g 의 1H-인돌, 107.5㎖ 의 1-브로모-3-클로로프로판, 15mg 의 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드 및 450㎖ 의 벤젠의 교반된 혼합물에 30분 동안 250㎖ 의 소듐 하이드라이드 분산물 60% 를 40℃에서 적가하였다. 완료 시, 교반을 40℃에서 1시간 계속하였다. 또다른 15㎖ 의 1-브로모-3-클로로프로판을 가하고, 교반을 50℃에서 1시간 계속하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 생성물을 벤젠으로 추출하였다. 추출물을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜 80㎖(83%)의 1-(3-클로로프로필)-1H-인돌(중간체 10) 을 수득하였다; 끓는점 120-125℃

실시예 A5

a) 4-메틸-2-펜타논(250㎖) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로벤조퓨로[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드(1:1)(0.05mol), 1-(클로로메틸)-4-니트로벤젠(0.05mol), Na₂CO₃(7g) 및 요오드화 칼륨(0.1g) 의 혼합물을 8시간 교반, 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 오일성 잔류물을 CH₃CN/디이소프로필 에테르에 용해시키고, 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 8g의 1,2,3,4-테트라하이드로-2-[(4-니트로페닐)메틸]벤조퓨로 [3,2-c]피리딘 (중간체 11) 을 수득하였다. 여액을 HCl/2-프로판올로 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 9g의 1,2,3,4-테트라하이드로-2-[(4-니트로페닐)메틸]벤조퓨로[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드 (.HCl) (중간체 12) 를 수득하였다.

b) 2-메톡시에탄올 (300㎖) 중의 중간체 (11) (0.027mol) 의 혼합물을 실온에서 티오펜 용액(2㎖) 존재 하에 촉매로서 활성탄 상의 백금, 5%(2g)로 수소화시켰다. H₂(3당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 + 소량의 CH₃CN 중에서 교반하고, HCl/2-프로판올로 처리하였다. 염산염 (1:2) 을 여과하고, 건조시켜 8.5g의 4-[(3,4-디하이드로-벤조퓨로[3,2-c]피리딘-2(1H)-일)메틸]벤젠아민 모노하이드로클로라이드 (중간체 13) 를 수득하였다.

실시예 A6

a) N₂대기 하에서의 반응. BF₃.Et₂O (215㎖) 를 0℃로 냉각시켰다. 3-플루오로페놀 (0.25mol) 을 가하였다. 6-클로로헥사노일 클로라이드 (0.51mol) 를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, 이후, 실온으로 가온하였다. 이후, 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각시키면서 물을 가하였다. 이 혼합물을 2,2'-옥시비스프로판으로 두번 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:CH₂Cl₂/헥산 50/50)로 정제하고, 이후, HPLC(용리액:CH₂Cl₂/헥산 50/50)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 52.2g의 6-클로로-1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-1-헥사논 (중간체 14) 을 수득하였다.

b) 피리딘 (100㎖) 중의 중간체 (14) (0.21mol) 및 하이드록실아민 (0.25mol) 의 혼합물을 실온에서 2이간 교반하고, 이후, 1N HCl (450㎖) 에 부었다. 이 혼합물을 10분간 교반하고, 이후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 22g의 6-클로로-1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-1-헥사논, 옥심 (중간체 15) 을 수득하였다.

c) 테트라하이드로퓨란 (200㎖) 중의 중간체 (15) (0.077mol) 를 60℃로 가온하였다. 테트라하이드로퓨란 (600㎖) 중의 1,1'-카보닐비스[1H-이미다졸] (0.16mol) 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 교반, 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 이후, HCl 로 산성화하였다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:CH₂Cl₂100%)로 정제하였다. 두 개의 목적하는 분획을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜 6.4g의 3-(5-클로로펜틸)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 (중간체 16) 및 11.1g의 2-(5-클로로펜틸)-6-플루오로벤즈옥사졸 (중간체 17) 을 수득하였다.

실시예 A7

2-(4-클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)-4(3H)-퀴나졸리논 (0.068mol) 및 물 중의 HBr 46% (200㎖) 의 혼합물을 90분간 교반, 환류시켰다. 300㎖ 의 물을 가하였다. 결정화된 생성물을 여과하고, 건조시켰다(분획 1). 여액(오일)을 응고시켰다(분획 2). 두 분획을 합하여 23.5g(78%)의 3-(2-브로모에틸)-2-(4-클로로페닐)-4(3H)-퀴나졸리논 모노하이드로브로마이드 (중간체 19) 를 수득하였다; 융점 : 214.0℃.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B1

a) 메탄올 (100㎖) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로벤조티에노[3,2-c]피리딘 [문헌 J. Am. Chem. Soc., 1953, p.697 에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 제조됨] (0.012mol) 및 4-펜옥시벤즈알데하이드 (0.012mol) 을 티오펜(1㎖의 4% 용액) 존재 하에 촉매로서 활성탄 상의 백금(1g)으로 수소화시켰다. H₂(1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 (E)-2-부텐디오산염(1:1)으로 전환시키고, 여과하고, 건조시켜 4.1g(84%)의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-[(4-펜옥시페닐)-메틸][1]벤조티에노[3,2-c]피리딘 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) (화합물 1) 를 수득하였다.

b) 메탄올 (150㎖) 중의 중간체 (6) (0.0059mol) 및 4-펜옥시벤즈알데하이드 (0.0076mol) 와 아세트산 칼륨(1g)의 혼합물을 50℃에서 티오펜(1㎖의 5% 용액) 존재 하에 촉매로서 활성탄 상의 백금(1g)으로 수소화시켰다. H₂(1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 1.2g(50%)의 1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시-2-[(4-펜옥시페닐)메틸][1]벤조티에노[3,2-c]피리딘 (화합물 2) 을 수득하였다.

c) 메탄올 (150㎖) 중의 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로벤조티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드 (1:1) (0.01mol), 4-펜옥시벤즈알데하이드 (0.01mol) 및 아세트산 칼륨(1g)의 혼합물을 50℃에서 수소화시켰다. H₂(1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산염(1:1)으로 전환시키고, 여과하고, 건조시켜 2.9g의 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메틸-2-[(4-펜옥시페닐)메틸]-[1]-벤조티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드 (69%) (화합물 10) 을 수득하였다.

실시예 B2

a) 중간체 (10) (0.100g) 을 N,N-디메틸아세트아마이드 (1㎖) 중의 중간체 (1) (0.00048mol) 및 Na₂CO₃(0.100g) 의 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적하는 화합물을 분리하고, 크로마실 스페리칼 (Kromasil Spherical) 원(underivated) 실리카겔 상의 HPLC (용리액 : CH₂Cl₂/(CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)/CH₃OH (0분) 100/0/0, (10.50분) 0/100/0, (12.50분) 50/0/50, (14.00분) 0/0/100, (15.01-20.00분) 100/0/0) 로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.045g 의 1,2,3,4-테트라하이드로-2-[3-(1H-인돌 -1-일)프로필]벤조퓨로[3,2-c]피리딘 (화합물 4) 을 수득하였다.

b) N,N-디메틸아세트아마이드 (50㎖) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로벤조티에노[3,2-c]피리딘 [문헌 J. Am. Chem. Soc., 1953, p.697 에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 제조됨] (0.01mol), 중간체 (8) (0.02mol) 및 트리에틸아민 (0.03mol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 이후, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (E)-2-부텐디오산염(2:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.38g(9%)의 N-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-2-부탄아민 (E)-2-부텐디오에이트 (2:1) (화합물 7) 를 수득하였다.

c) Na₂CO₃(0.100g) 을 메틸 이소부틸 케톤(2㎖) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로벤조티에노[3,2-c]피리딘 [문헌 J. Am. Chem. Soc., 1953, p.697 에 기술되어 있는 제조방법과 유사하게 제조됨] (0.00044mol) 및 3-(2-브로모에틸)-1H-인돌 (0.100g) 의 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 목적하는 화합물을 분리하고, 크로마실 스페리칼 원 실리카겔 상의 HPLC (용리액 : CH₂Cl₂/(CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)/CH₃OH (0분) 100/0/0, (10.50분) 0/100/0, (12.50분) 50/0/50, (14.00분) 0/0/100, (15.01-20.00분) 100/0/0) 로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.045g 의 1,2,3,4-테트라하이드로-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸][1]벤조티에노[3,2-c]피리딘 (화합물 8) 을 수득하였다.

d) 4-메틸-2-펜타논 (200㎖) 중의 중간체 (1) (0.01mol), 중간체 (17) (0.012mol), Na₂CO₃(3g) 및 KI 의 혼합물을 밤새 교반, 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H₂O 로 세척하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (E)-2-부텐디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, CH₃CN/2-프로판올로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 2.0g의 2-[5-(6-플루오로-2-벤즈옥사졸릴)펜틸]-1,2,3,4-테트라하이드로벤조퓨로[3,2-c]피리딘 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) (40%) (화합물 16) 를 수득하였다.

실시예 B3

아세트산 (0.0049mol) 을 1,2-디클로로에탄 (50㎖) 중의 중간체 (18) (0.0049mol) 에 가하였다. 중간체 (9) (0.0049mol) 를 가하고, 혼합물을 교반하여 완전히 용해시켰다. NaHB(OAc)₃(0.0049mol) 을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaOH 수용액(50㎖)으로 세척하였다. 층을 분리하였다. 수성상을 CH₂Cl₂로 재-추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 :CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산염(1:1)으로 전환시키고, 여과하고, 건조시켜 1.3g의 N-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-메틸-[1]벤조티에노 [3,2-c]피리딘-2-부탄아민 하이드로클로라이드 (1:1) (57%) (화합물 11) 를 수득하였다.

실시예 B4

CHCl₃(100㎖) 중의 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.01mol), 중간체 (13) (0.01mol) 및 Na₂CO₃(4g) 의 혼합물을 30분간 교반, 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 흡입 여과하고, 필터 케이크(cake)를 물에서 교반하고, 여과하고, CH₃CN 중에서 교반하고, 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 2.4g의 N-[4-[(3,4-디하이드로벤조퓨로[3,2-c]-피리딘-2(1H)-일)메틸]페닐] -4-플루오로벤즈아마이드 (화합물 14) 를 수득하였다.

표 1 에 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 화학식 I 의 화합물을 실었다.

C.약물학적 실시예

실시예 C.1 : α ₂ 수용체에 대한 시험관내 결합능

화학식 I 의 화합물과 α₂수용체의 상호작용을 시험관 내 방사리간드 결합 실험으로 평가하였다.

일반적으로, 특정 수용체에 대한 높은 결합능을 갖는 저농도 방사리간드를 완충 배양기에서 특정 수용체가 풍부한 조직 표본 샘플로 또는 클로닝된 인간의 수용체를 발현하는 세포 표본으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션하는 동안, 방사리간드는 수용체에 결합하였다. 결합이 평형에 도달하였을 때, 수용체 결합 방사활성을 비-결합 방사활성으로부터 분리하고, 수용체 결합 활성을 계수하였다. 시험 화합물과 수용체의 상호작용을 경쟁 결합 시험으로 평가하였다. 수용체 표본 및 방사리간드를 포함하는 인큐베이션 혼합물에 다양한 농도의 시험 화합물을 가하였다. 방사리간드의 결합은 시험 화합물의 결합능 및 그의 농도에 비례하여 억제될것이다.

α_2A, α_2B및 α_2C수용체 결합을 위하여 사용된 방사리간드는³H-라우울신 (rauwolscine)이고, 사용된 수용체 표본은 클로닝된 인간의 α_2A, α_2B및 α_2C수용체를 발현하는 중국산 햄스터 난소 (Chinese hamster ovary, CHO) 세포이다.

화합물 번호 1 및 5 내지 23 이 세 개의 수용체 각각에 대해서 최소한 10^-6M 의 IC₅₀값(50% 의 수용체가 억제되는 농도)을 가졌다. 다른 화합물은 세 개의 수용체 각각에 대해서 최소한 10^-5M 의 IC₅₀값을 가졌다.

D : 조성물 실시예

본 실시예에서 사용된 "활성 성분" (A.I.) 은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다.

실시예 D.1 : 캅셀제

A.I. 20g, 소듐 라우릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토스 56g, 콜로이드성 이산화규소 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g 을 함께 격렬하게 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충진하였고, 각각 20mg 의 A.I. 을 포함하였다.

실시예 D.2 : 필름-코팅정

핵정 제조

A.I. 100g, 락토스 570g 및 전분 200g 의 혼합물을 잘 혼합하고, 이후 약 200㎖ 물 중의 소듐 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈 10g 용액으로 습윤시켰다. 습윤된 분말 혼합물을 사분하고, 건조하고, 다시 사분하였다. 미세결정 셀룰로오스 100g 및 경화 식물성 오일 15g 을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 타정하여 각각 10mg 의 활성 성분을 포함하는 10,000 개의 정제를 얻었다.

코팅

변성 에탄올 75㎖ 중의 메틸 셀룰로오스 10g 용액에 디클로로메탄 150㎖ 중의 에틸 셀룰로오스 5g 용액을 가하였다. 이후 디클로로메탄 75㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5㎖ 를 가하였다. 폴리에틸렌 글리콜 10g 을 용융시키고, 디클로로메탄 75㎖ 에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가하고, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 착색 현탁액 30㎖ 를 가하고, 전체를 균질화시켰다. 핵정을 코팅 기구에서 상기 수득한 혼합물로 코팅하였다.

실시예 D.3 : 경구용 액제

9 그램의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 1 그램의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4ℓ 의 끓는 정제수에 용해시켰다. 3ℓ 의 이 용액에, 먼저 10 그램의 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시키고, 이후 20 그램의 A.I.를 용해시켰다. 후자의 용액을 남아있는 전자의 용액 부분과 합치고, 여기에 12 ℓ 의 1,2,3-프로판트리올 및 3 ℓ 의 소르비톨 70% 용액을 가하였다. 40 그램의 소듐 사카린을 0.5 ℓ 의 물에 용해시키고, 2㎖ 의 라스프베리 및 2 ㎖ 의 구스베리(gooseberry) 정유(essence)를 가하였다. 후자의 용액을 전자와 합하고, 부피가 20 ℓ 가 되도록 물을 적량 가하여 티스푼(5㎖) 당 5mg 의 활성 성분을 포함하는 경구용 액제를 수득하였다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충진하였다.

실시예 D.4 : 주사 액제

1.8 그램의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2 그램의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5 ℓ 의 끓는 주사용수에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 교반하면서 4 그램의 락트산, 0.05 그램의 프로필렌 글리콜 및 4 그램의 A.I. 를 가하였다. 용액을 RT 롤 냉각시키고, 주사용수로 약 1 ℓ 가 되도록 보충하여 4mg/㎖ 의 A.I. 를 포함하는 액제를 수득하였다. 용액을 여과 멸균하고, 멸균 용기에 충진하였다.

Claims

화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태:

[화학식 I]

상기식에서,

Alk 는 C_1-6알칸디일이고;

n 은 1 또는 2 이며;

X 는 -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂- 이고;

R¹은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬, 니트로, 하이드록시 또는 C_1--4알킬옥시이며;

D 는 하기 화학식의 라디칼이고:

여기에서,

m 은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;

Y 는 각각 독립적으로 -CH₂-, -O-, -S- 또는 -NR³- 을 나타내며;

R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁴는 각각 독립적으로 할로 또는 C_1-6알킬이다.
제 1 항에 있어서, D 가 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 또는 (g) 의 라디칼이고, 여기에서, m 은 0 이며; Y 는 각각 독립적으로 -CH₂-, -O-, -S- 또는 -NR³- 이고; R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n 이 1 이고, R¹이 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 니트로인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 -O- 또는 -S- 인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Alk 가 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 또는 1,5-펜탄디일인 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
의약으로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
우울증 또는 파킨슨병 치료용 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합하여 제 9 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
a) 화학식 II 의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서 염기 존재하에 임의로 촉매 존재하에 화학식 III 의 알킬화제로 N-알킬화하거나;

b) 화학식 VII 의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서 염기 존재하에 임의로 촉매 존재하에 화학식 VIII 의 중간체와 반응시켜 화학식 I-h 의 화합물을 제조하거나;

c) 화학식 II 의 중간체를 화학식 IV-c 또는 IV-g 의 알데하이드 유도체로 공지기술인 환원적 N-알킬화 방법에 따라 반응물의 혼합물을 적합한 반응-불활성 용매 중에서 환원시킴에 의하여 환원적 N-알킬화시켜 화학식 I-c 또는 I-g 의 화합물을 형성하고;

d) 원하는 경우, 화학식 I의 화합물을 공지된 변환에 따라 서로 전환시키고,추가로 원하는 경우, 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염으로, 또는 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비-독성 염기 부가 염으로 전환시키거나, 반대로 산 부가 염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가 염을 산으로 처리하여 유리산으로 전환시키고; 원하는 경우 그의 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하여 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

상기식에서,

W¹은 적합한 이탈기이고,

Alk' 은 C_1-5알칸디일이며,

p 는 0 또는 1 이고.

D, Alk, X, Y, n, m, R¹, R²및 R⁴는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.