JP2008530229A - シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体 - Google Patents

シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体 Download PDF

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チャールズ・グイノッソ
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Abstract

本発明は、シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびインデン誘導体、ならびに例えば、５−ＨＴ１Ａ受容体を拮抗することおよびセロトニン濃度を調節することにより中枢神経系疾患を処置、予防および／または改善するためにそれらを用いるための方法を提供する。

Description

本願は、２００５年２月１７日に出願された、仮出願の出願番号６０／６５３，６６６の優先権を主張し、その全体の開示を出典を明示することで本明細書の一部とする。
本発明は、シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびインデン誘導体、それらを含む医薬組成物ならびに、例えば、セロトニン調節因子として使用するための方法に関する。
大うつ病性障害は、世界中で約３億４千万人に影響を及ぼす。うつ病は、最も高い頻度で診断される精神障害であり、世界保健機関によれば、四大公衆衛生問題となっている。処置せずに放置すれば、うつ病の効果は、破壊すること、日常的活動を行うための活力または意欲を奪うことおよび、場合によっては、自殺に至ることがありうる。障害の徴候は、悲しみまたは空虚の感情、ほとんどすべての行動における関心または喜びの欠如、および無気力または不適切な罪悪感が挙げられる。うつ病の個人費用に加えて、障害はまた、早死に、生産性の損失、および長期欠勤によって、米国だけで年間経費４００億ドル以上になる。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、うつ病および関連疾患の治療に有意に有効であり、１９８０年代から最も処方される薬剤の一つとなっている。最も広く知られているものの一部として、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミンおよびシタロプラムがある。それらは、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）と比べて有意な副作用特性を有するが、それらは、セロトニン作動性部位の非選択的刺激からその個々の一連の副作用がある。それらは、作用の開始が遅く、その完全な治療効果を得るためにしばしば数週かかる。
ＳＳＲＩは、ニューロンのセロトニンの再取り込みを阻害することにより作用し、シナプス間隙にセロトニンの濃度を増大させ、ひいてはシナプス後セロトニン受容体の活性化を増大させる傾向にある。１回量のＳＳＲＩは、ニューロンセロトニントランスポーターを阻害し、ひいてはシナプスのセロトニンを増大するであろうが、臨床的改善は、長期処置後のみ達成される。ＳＳＲＩの抗抑うつ作用の開始の遅延は、セロトニン作動性細胞体の近くのセロトニン濃度の増大の結果であると示唆されている。かかる過剰なセロトニンは、細胞体樹状突起自己受容体、５−ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、細胞の発火活性を減少し、順次、重要な前脳領域にてセロトニン放出の減少を引き起こす。かかる負のフィードバックは、急性的に抗うつ薬により誘導されうるシナプスのセロトニンの増大を制限する。長期にわたると、細胞体樹状自己受容体は、前脳に発現されるＳＳＲＩの最大効果を許容しても脱感作になる。かかる期間は、抗抑うつ活性の開始の待ち時間に相当する［Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．ら，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３４９：１５９４−１５９７（１９９７）］。
ＳＳＲＩと対比して、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたは部分的アゴニストは、ＳＳＲＩ効果の潜伏期間の間セロトニン作動性神経伝達物質を増加させるためにシナプス後セロトニン受容体に直接作用する。したがって、５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニストであるブスピロンおよびジェピロン［Ｆｅｉｇｅｒ，Ａ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．，３２（４），６５９−６６５（１９９６），Ｗｉｌｃｏｘ，Ｃ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．，３２（９３），３３５−３４２（１９９６）］および５−ＨＴ１Ａアゴニストであるフレシノキサン［Ｇｒｏｆ，Ｐ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８（３），１６７−１７２（１９９３）］は、うつ病の処置のための臨床試験において有効性を示している。さらに、かかる薬剤はまた、細胞体樹状自己受容体を刺激し、したがって、その脱感作を早め、ＳＳＲＩ潜伏期間を減少させるであろう。抗抑うつ作用の二元的機構を有する薬剤は、すなわち、ニューロンのセロトニンの再取り込みを阻害することによりセロトニン濃度を増大し、より大きな効果を有すると期待されており、ひいては処置が無効である患者の数を減少するであろう。実際に、標準的なＳＳＲＩ療法におけるブスピロンの増強は、初期に標準的な抗うつ薬療法に反応しない患者において著しい臨床的改善を引き起こすことが示されている［Ｄｉｍｉｔｒｉｏｕ，Ｅ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８（６），４６５−４６９（１９９８）］。
しかしながら、現在の治療法の欠点は、抗抑うつ作用の二元的機構、すなわち、セロトニン再取り込みを抑制または阻害する（これにより、シナプス内のセロトニン濃度を増大する）だけではなく、５−ＨＴ１Ａ受容体を拮抗する（これにより、潜伏期間を減少する）作用を効果的に示す単一の化合物である。本発明は、これらのもの、ならびに他の、重要な結果を対象とする。
一の態様において、本発明は、例えば、セロトニン調節因子として作用する新規のシクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびインデン誘導体を提供する。
本発明に記載の特定の化合物は、式Ｉ：
Figure 2008530229
 ［式中：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４，およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ６、またはＣＲ６であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ２シクロアルキル、またはベンジルであり；
ＸおよびＹは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、フェニルであるか、ＸおよびＹが結合している原子と一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１１）＝ＣＨ−、ＮＨ−Ｃ（Ｒ１７）Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１８）＝、−ＮＨ−Ｎ−Ｃ（Ｒ１８）−、−ＮＨ−（ＣＲ１７）＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎを形成し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、またはアルキルであり；
Ｚは、Ｎ（Ｒ１２）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ１３Ｒ１４）であり；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合において独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、またはアルカンスルホンアミドであり；
Ｒ１８は、水素、カルボキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
点線は、所望の二重結合を表し；および
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２または３の整数値である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
式Ｉにおける上記のうち好ましいＲ１基は、水素およびメチルである。
式Ｉにおける上記のうち好ましいＲ２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
式Ｉにおける上記のうち好ましいＲ３、Ｒ４、およびＲ５基は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、およびトリフルオロメトキシである。
式Ｉにおける上記のうち好ましいＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素およびメチルである。
式Ｉにおける上記のうち好ましいＸおよびＹ基は、ＸおよびＹが結合している原子と一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、および−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１１）＝ＣＨ−を形成する置換基である。
また、式Ｉにおける上記のうち好ましいＸおよびＹ基は、ＸおよびＹが結合している原子と一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１１）＝ＣＨ−を形成する置換基である。
式Ｉにおける上記のうち好ましいＷ基は、ＣＲ６である。式Ｉにおける上記のうち好ましいＲ６基は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、およびトリフルオロメトキシである。
式Ｉにおける上記のうち好ましいＺ基は、ＮＲ１２およびＳである。
式Ｉにおける上記のうち好ましいＱ基は、ＯおよびＣＨ２である。
式Ｉにおける上記のうち好ましいｎおよびｍは、１および２である。
一の実施態様において、本発明はまた、式ＩＩ：
Figure 2008530229
 ＩＩ
［式中：Ｒ３、Ｒ４，およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ６またはＣＲ６であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｚは、Ｎ（Ｒ１２）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ１３Ｒ１４）であり；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合において独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１９は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（≡Ｎ）、−ＯＨ、＝Ｏ、または＝Ｎ−ＯＨであり；
ｎ、ｍ、およびｐは、独立して、０、１、２、または３の整数値である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を対象とする。
以下の化合物：
Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
［（５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−［（５−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
（３Ｓ）−３−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル；
（３Ｒ）−３−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル；
２−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）エチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
｛２−［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］エチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
｛２−［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］エチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
（２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
（２Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
（２Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
［（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝（１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン；
｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝（１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン；
Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
（シクロプロピルメチル）［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロブタンアミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
（シクロプロピルメチル）｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロブタンアミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ブタン−２−アミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロペンタンアミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロヘキサンアミン；
Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ブタン−２−アミン；
Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロペンタンアミン；
Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロヘキサンアミン；
Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロペンタンアミン；
Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロヘキサンアミン；
｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メチル｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メチル｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
（５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
（７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
（７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
（７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−アミン；
（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−アミン；
（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
｛［（２Ｒ）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝［（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル］アミン；
｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝［（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル］アミン；
｛［（３Ｒ）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
｛［（３Ｓ）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
Ｎ−｛［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
（３Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン；
（３Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン；
［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル］｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン；
［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル］｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン；
［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン；
｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン；
１−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン；
（１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン；
２−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−エチルアミン；
Ｃ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン；
Ｃ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
Ｃ−（７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
Ｃ−（５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
Ｃ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
Ｃ−（５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−２，２’−［１，３］ジオキソラン］；
６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−カルバゾール−２−オン；またはその医薬上許容される塩が特に好ましい。
一の実施態様において、本発明は、１つまたは複数の式Ｉで示される化合物および１つまたは複数の医薬上許容される担体を含む組成物を対象とする。
これらの誘導体は、セロトニン調節因子として作用し、ひいてはうつ病（大うつ病性障害、小児期うつ病および気分変調を含むが、これらに限定されるものではない）、不安症、統合失調症、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（多動性の有無）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症および多食症などの摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカインおよびアルコール中毒、性機能障害、アルツハイマー病のような神経変性障害から生じる認知障害、および関連疾患などの中枢神経系疾患および障害を含む、５−ＨＴ１Ａ受容体への結合または拮抗に付随するいくつかの疾患および障害を処置、予防、または改善の使用を見出すことが本発明にしたがって見出されている。したがって、本発明は、セロトニンを調節する方法、ならびにかかる疾患および障害を処置、予防、または改善する方法を提供する。かかる方法は、一般に、受容体を本発明の化合物と接触させること、例えば、その有効量を疾患または障害に罹患しまたは影響を受けやすいと疑いのある患者に投与することに関する。
一の態様において、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ａトランスポーターに高い親和性で結合し、したがって、不安症、うつ病、および統合失調症などの疾患および障害を処置、予防、または改善するのに有用である。別の態様において、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ａトランスポーターに低い親和性を示し、したがって、アルツハイマー病などの神経変性障害から生じる認知障害などの疾患および障害を処置、予防、または改善するのに有用である。
本発明の別の実施態様において、式Ｉで示される化合物を生産する方法を提供する。一の実施態様において、かかる方法は、式Ｉ：
Figure 2008530229
 ［式中：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ６，またはＣＲ６であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ２シクロアルキル、またはベンジルであり；
ＸおよびＹは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、フェニルであるか、ＸおよびＹが結合している原子と一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１１）＝ＣＨ−、ＮＨ−Ｃ（Ｒ１７）Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１８）＝、−ＮＨ−Ｎ−Ｃ（Ｒ１８）−、−ＮＨ−（ＣＲ１７）＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎを形成し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、またはアルキルであり；
Ｚは、Ｎ（Ｒ１２）、Ｏ、Ｓ，またはＣ（Ｒ１３Ｒ１４）であり；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合において独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、またはアルカンスルホンアミドであり；
Ｒ１８は、水素、カルボキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり：
点線は、所望の二重結合を表し；および
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２または３の整数値である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を調製することを含み、式ＩＩＩ：
Figure 2008530229
 ＩＩＩ
で示される化合物と式Ａ：
Figure 2008530229
 Ａ
で示される化合物を縮合し、式Ｉで示される化合物を生産する方法を含む。
一の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、Ｓ，Ｓ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキソノ［２，３−ｆ］キノリン−２イルメチル）−アミンであり；式ＩＩＩで示される化合物は、｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミンであり；および、式Ａで示される化合物は、４−ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキソノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルである。
別の実施態様において、式Ｉで示される化合物を調製する方法は、さらに、テトラヒドロフランの存在下において、式ＩＶ：
Figure 2008530229
 ＩＶ
［式中：ｐは０、１、または２である］
で示される化合物を水素化リチウムで還元することを含む方法によって、式ＩＩＩで示される化合物を調製することを含む。
一の実施態様において、式ＩＶで示される化合物は、（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシアミドである。
別の実施態様において、式Ｉで示される化合物を調製する方法は、さらに、式Ｖ：
Figure 2008530229
 Ｖ
で示される化合物を、
１）塩化メチレンおよび塩化オキサリル；ならびに
２）アセトンおよびアンモニア
と反応させることを含む方法によって、式ＩＶで示される化合物を調製することを含む。
一の実施態様において、式Ｖで示される化合物は、（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸である。
別の実施態様において、式Ｉで示される化合物を調製する方法は、さらに、
ａ．式ＶＩ：
Figure 2008530229
 ＶＩ
で示されるラセミ化合物をアセトニトリルおよび第１光学活性塩基と合し、第１溶液を形成し；
ｂ．上記の第１溶液を第１の時間培養し、第１結晶を形成し；
ｃ．母液から上記の第１結晶を分離し；
ｄ．上記の母液を第２光学活性塩基と合し、第２溶液を形成し；
ｅ．上記の第２溶液を第２の時間培養し、第２結晶を形成し；および
ｆ．上記の第２結晶を式Ｖで示される化合物に変換すること：
を含む方法によって式Ｖで示される化合物を調製することを含む。
一の実施態様において、式ＶＩで示される化合物は、６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸である。第１光学活性塩基は、（−）−シンコニジンでありうる。第２光学活性塩基は、（＋）−プソイドエフェドリンでありうる。
別の実施態様において、式Ｉで示される化合物を調製する方法は、さらに、アルコールおよび塩基中で、式ＶＩＩ：
Figure 2008530229
 ＶＩＩ
で示される化合物を加水分解することを含む方法によって式ＶＩで示される化合物を調製することを含む。
一の実施態様において、式ＶＩＩで示される化合物は、６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルエステルである。
別の実施態様において、式Ｉで示される化合物を調製する方法は、さらに、アルコール中で、式ＶＩＩＩ：
Figure 2008530229
 ＶＩＩＩ
で示される化合物および式ＩＸ：
Figure 2008530229
 ＩＸ
で示される化合物を還流することを含む、式ＶＩＩで示される化合物を調製する方法を含む。
単独または別の置換基の一部として用いられる、本明細書で用いられる「アルキル」なる語は、脂肪族炭化水素鎖をいい、特段の定めのない限り、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖を含むが、これに限定されるものではない。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、および２−メチルプロピルは、「アルキル」なる語に含まれる。特に、「アルキル」の定義に含まれるのは、置換されていないまたはモノ−、ジ−およびトリ−置換基を含む、所望により置換されているかかる脂肪族炭化水素鎖である。適当な置換基は、例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモなどを含むがこれに限定されないハロゲン置換基、ならびにＯＨ、−Ｏ−Ｒ−などを含むアルコキシを含む。
本明細書の定義で用いられる、炭素数は、炭素骨格および炭素分岐をいうが、例えば、アルコキシ置換基などの置換基の炭素原子は含まない。
単独または別の置換基の一部として用いられる、本明細書で用いられる「アルコキシ」なる語は、置換されているまたは置換されていない１ないし６個の炭素原子を有する−Ｏ−Ｒ基（Ｒは上記のアルキル基である）をいう。
単独または別の置換基の一部として用いられる、本明細書で用いられる「アルカノイル」なる語は、置換されているまたは置換されていない２ないし６個の炭素原子を有するＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基（Ｒは上記のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられる「ハロ」なる語は、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を含む。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」なる語は、飽和または部分飽和した３ないし８個の炭素原子、より好ましくは、５ないし７個の炭素原子を含有する炭化水素環をいう。シクロアルキル基は、単環式または二環式であってもよく、より好ましくは、単環式である。二環式シクロアルキル基は、好ましくは、架橋されている。「架橋」は、シクロアルキル環の２個の非隣接炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素結合を含むシクロアルキル基をいう。「部分飽和した」は、少なくとも１つの二重結合、好ましくは、１つの二重結合を含む非芳香族シクロアルキル基をいう。好ましくは、シクロアルキル基は、飽和している。シクロアルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書で用いられる、「アルカンアミド」なる語は、置換基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｒは２ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられる、「アルカノイルオキシ」なる語は、置換基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒは２ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられる、「アルカンスルホンアミド」なる語は、置換基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｒは２ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられる「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる語は、それぞれ、−ＮＨＲおよび−ＮＲＲａ（ＲおよびＲａは、独立して、１ないし６個のアルキル基から選択される）をいう。
本明細書で用いられる「カルボキシアミド」なる語は、置換基ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−をいう。
本明細書で用いられる「カルボアルコキシ」なる語は、置換基Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒは２ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられる「アルカンスルホニル」なる語は、置換基Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒは１ないし６個の炭素を有するアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられる「アルカンスルホンアミド」なる語は、置換基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｒは１ないし６個の炭素を有するアルキル基である）をいう。
「フェニル」なる語は、例えば、アルキル、ハロゲン（フルオロ、クロロ、およびブロモを含むが、これらに限定されるものではない）、アルコキシ基（ＯＨおよび−Ｏ−Ｒ−基など含む）、およびシアノ期を含む適当な置換基で所望により置換されているフェニル基を含む。
本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」なる語は、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合に、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様に公知な許容される酸などの有機および無機酸から得られる塩をいう。本発明の化合物が、カルボン酸塩もしくはフェノール部分、または塩基付加塩を形成しうる同様の部分を含む場合、塩はまた、有機および無機塩基、好ましくは、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムから形成されてもよい。
本発明の塩は、結晶であり得、１つ以上の多形体として存在していてもよい。各多形体は、本発明の別の態様を形成する。溶媒和物、水和物、および無水型の塩はまた、本発明に含まれる。
本明細書で用いられる「対象」なる語は、哺乳動物をいい、好ましくは、ヒトである。
本明細書で用いられる「投与する」、「投与すること」、または「投与」なる語は、化合物もしくは組成物を対象に直接投与することか、または対象の体内で当量の活性化合物もしくは物質を形成するであろう、プロドラッグ誘導体または化合物の類似体を対象に投与することをいう。
本明細書で用いられる「担体」なる語は、担体、賦形剤、および希釈剤を含むであろう。
式Ｉで示される化合物のプロドラッグはまた、本発明に包含される。本明細書で用いられる「プロドラッグ」なる語は、代謝方法（例えば、加水分解）によってインビボにて式Ｉで示される化合物に改変する化合物を意味する。プロドラッグのさまざまな形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ら（ｅｄ．），「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）；ならびに、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）で記載されているように、当該分野にて知られており、それぞれの全体を出典を明示することで本明細書の一部とする。
「有効な量」なる語は、規定された結果を出すことができる本明細書に記載の化合物の量をいう。例えば、特定の疾患または障害について用いる場合の「有効な量」なる語は、少なくとも部分的にかかる疾患または障害の症状を抑制し、予防し、処置し、または調節するために有効である量をいうことができる。かかる疾患および障害は、５−ＨＴ１Ａ拮抗作用に付随するものを含むが、これに限定されるものではない。これは、例えば、細胞、組織、または受容体に本発明の化合物を接触させることを含む。したがって、例えば、うつ病の処置についての５−ＨＴ１Ａアンタゴニストに関連して用いる場合の「有効な量」なる語は、病態の処置および／または予防および／または改善をいう。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含んでいてもよく、いくつかの本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、光学異性体およびジアステレオマーを生じてもよい。式Ｉの立体化学を考慮せずに示されるが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびに、ラセミ体および分離された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳの立体異性体；ならびに、ＲおよびＳの立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を含む。
立体異性体が好ましい場所で、いくつかの実施態様において、実質的に自由な対応するエナンチオマーを提供してもよい。したがって、エナンチオマーの実質的に自由な対応するエナンチオマーは、分離法により単離もしくは分離されるかまたは自由な対応するエナンチオマーを調製する化合物をいう。本明細書で用いられる「実質的に自由な」は、化合物が１つの立体異性体の著しくより高い割合、好ましくは、約５０％未満、より好ましくは、約７５％未満、およびさらにより好ましくは、約９０％未満で構成されていることを意味する。
本発明の化合物は、例えば、Ｒ基および他の置換基が式Ｉと同義である、スキーム１、２、３、６、７、８、９、１０または１１にしたがって調製してもよい。スキーム１に示されるように、ブロシレートまたはトシレートなどの脱離基を含むベンゾジオキサンまたは誘導体は、室温または約５０℃ないし約１５０℃に加熱しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒で、アジ化ナトリウムなどのアジドと反応させ、対応する有機アジド含有化合物を得る。アジド含有化合物を、炭素担体Ｐｄなどの触媒の存在下において、水素雰囲気下で対応するアミンに還元される。別法として、アジドを、水を含むテトラヒドロフランなどの溶媒中でトリフェニルホスフィンによって対応するアミンに還元してもよい。対応するアミンは、約１５−４５℃の温度でトリエチルアミンなどの塩基を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップリング試薬の存在下において、本発明のカルボン酸とカップリングし、対応するアミドを得、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）などの還元試薬で還元し、本発明の化合物を得る。本発明の化合物は、氷酢酸などの溶媒の存在下、シアノホウ素化水素ナトリウムなどの還元試薬の存在下において、さらにアルデヒドと反応させることでき、本発明の化合物でもある、Ｒ２で置換されている化合物を得る。
Figure 2008530229
スキーム２にしたがって、アミノメチルベンゾジオキサン誘導体を、酢酸などの溶媒の存在下、シアノホウ素化水素ナトリウムなどの還元剤の存在下において、本発明のアルデヒドと反応させ、本発明の化合物を得る。第２の還元的アミノ化はまた、さらなる本発明の化合物（Ｒ２は一般的構造と同義である）を得る。
Figure 2008530229
本発明の化合物はまた、本発明のエステルを対応する本発明の酸に変換する、スキーム３にしたがって調製してもよい。本発明の酸を、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカップリング試薬の存在下、ＴＨＦなどの溶媒の存在下において、アンモニアでの処置により対応するアミドに変換する。別法として、本発明の酸は、塩化オキサリルなどの試薬を用いて酸ハロゲン化物に最初に変換すること、次いで、水酸化アンモニウム処置により対応するアミドに変換される。キラル酸は、（−）−シンコニジンなどのキラルアミンを用いて分解から得られる。本発明アミドは、ＴＨＦまたはＬＡＨ中のジボランなどの還元剤で処置され、本発明のアルキルアミンを得る。アルキルアミンは、本発明のベンゾジオキサンメチルブロシレート誘導体と反応させ、本発明の化合物を得る。本発明の化合物は、上記の還元的アミノ化反応によりさらに置換されてもよい。
Figure 2008530229
本発明の化合物の調製に有用な合成中間体は、置換フェニル化合物（置換基は、一般的構造と同義である）は、ＴＨＦなどの溶媒の存在下、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基の存在下において、ブロモシクロアルキルエステルと反応させ、ポリリン酸（ＰＰＡ）などの脱水剤で本発明の中間体に変換されるケトエステル中間体を得る、スキーム４にしたがって調製してもよい。
Figure 2008530229
本発明の特定の合成中間体は、カルボン酸エステルを含むシクロアルカノンは、ＴＨＦなどの溶媒中でＬＤＡなどの塩基の存在下において、１−ブロモ−２−ブロモメチルベンゼンと反応させ、次いで、ＤＭＦなどの有機溶媒中でＣｒＣｌ２（触媒ＮｉＣｌ２）などのＣｒ（ＩＩ）／Ｎｉ（ＩＩ）試薬と反応させ、対応する三環系ヒドロキシ中間体を得る、スキーム５にしたがって調製してもよい。三環系ヒドロキシ中間体は、ベンゼンなどの還流溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸などの試薬を用いて本発明の中間体に脱水される［Ｒ．Ｌ．Ｈａｌｔｅｒｍａｎ；Ｃ．Ｚｈｕ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９９），４０，７４４５−７４４８を参照のこと］。
Figure 2008530229
別法として、本発明の化合物は、スキーム６にしたがって調製してもよい。中間体６／１６は、以下に記載の少なくとも２つの製法によって調製されうる。次いで、かかる中間体は、ＥｔＯＨなどの溶媒の存在下において、ＫＯＨなどの塩基と反応させる。次いで、この反応は塩化オキサリルおよびＮＨ３の二次反応を生じ、次いで、例えば、ＬＡＨの存在下において還元し、中間体１２／１９を得る。次いで、中間体１２／１９は、４−ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルと合し、（米国特許番号６，６９３，１９７Ｂ１に記載の製法にしたがって合成し）、式Ｉで示される化合物を生成する。
Figure 2008530229
 スキーム６
別法として、式Ｉで示される化合物は、スキーム７の図示のとおりに調製されうる。簡潔に言えば、冷無水ピリジン中の中間体１を、冷ピリジンなどの溶媒中でパラ−トルエンスルホニルクロリドと合し、中間体２を形成した。中間体３は、中間体２をシアン化ナトリウムで処置することにより調製された。エタノールなどの有機溶媒中の中間体３の溶液に、アルミナ上の５％ロジウム触媒などの触媒の存在下において、濃水性アンモニアを添加した。かかる混合物を一晩水素化し、中間体４を得た。中間体５は、４−ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル（中間体６）（米国特許番号６，６９３，１９７Ｂ１に記載の製法にしたがって合成）を無水アセトニトリルおよび炭酸カリウム中の中間体４の溶液と反応することにより調製された。式Ｉで示される化合物（化合物７および８など）は、クロマトグラフィーによって中間体５から分離された。
Figure 2008530229
スキーム８は、式Ｉで示される化合物を調製するための別の合成経路を図示する。例えば、化合物１４は、公開された製法を改良して調製された（Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅら，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９（５）５６３−５６９（１９９２）；Ｂｒｕｅｃｋｎｅｒ Ｒ．ら，ＥＰ １ ４２４ ３３７ Ａ１（２００４）を参照のこと）。（化合物２２は、一般に、Ｂｒｕｅｃｋｎｅｒ，Ｒ．ら，ＥＰ特許番号１ ４２４ ３３７ Ａ１により公開されたプロトコルにしたがって、同様に調製されうる）。最初に、シクロヘキサン−１，３−ジオンは、適当に置換されているフェニルヒドラジンと反応し、中間体９を得た。
次いで、中間体１０は、一般に、トルエンなどの非プロトン性溶媒中で中間体９、ジエチレングリコールおよびパラ−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を加熱することによって公開されたプロトコルにしたがって調製された（Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８（１５），２７２９（１９７３）；Ｎａｄｅｒ Ｇ．ら，Ｆｒｅｎｃｈ Ｐａｔｅｎｔ ２７２９１４１（１９９６）を参照のこと）。メタノールなどの溶媒中の１０％水性硫酸での処置によるエチレンケタール１０の脱保護は、中間体ケトン１１を提供した。中間体１１は、次々に対応するオキシム１２に変換した。粗中間体１２は、エタノールおよび水性水酸化ナトリウム中のＡｌ−Ｎｉ合金で望ましいアミン１３に還元した。アセトニトリルなどの溶媒中および炭酸カリウムなどの塩基の存在下における、中間体１３と４−ブロモベンゼンスルホン酸［｛２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル（米国特許番号６，６９３，１９７Ｂ１に記載の製法にしたがって合成）の縮合は、遊離塩基として化合物１４を提供した。次いで、遊離塩基を、二塩酸塩（ジアステレオマーの混合物）としての化合物１４に変換した。
次いで、化合物１５および１６は、クロマトグラフィー分離によって化合物１４を調製した。ジアステレオマー１４の混合物は、クロマトグラフィーによって分離した。ピーク１に相当するフラクションは、遊離塩基として化合物１５を提供した。同一の方法を用いて単離された他のジアステレオ異性体（ピーク２に相当）は、化合物１６（遊離塩基）であった。次いで、遊離塩基は、二塩酸塩に変換された。
Figure 2008530229
 スキーム８
スキーム９は、式Ｉで示される化合物の調製のために別の有用な経路を図示する。簡潔に言えば、還流トルエン中のアルデヒド１、ニトロ酢酸メチル２、および塩酸ジエチルアミン間の縮合反応は、対応するニトロクマリン３を得ることができる［Ｄａｕｚｏｎｎｅ，Ｄ．，およびＲｏｙｅｒ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８３６−３７（１９８３）］。次いで、ニトロクマリン３は、ＣＴＡＢｒおよびＮａＯＨでの処置、次いで、３．７５ＭのＨ２ＳＯ４での処置の後、ディールズ−アルダー生成物４を得るべきである、ジエンで処置され、ベンゾフラン化合物５を得ることができる［Ａｍａｎｔｉｎｉ，Ｄ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８：９２６３−６８（２００３）］。次いで、ベンゾフラン化合物５は、公知な化学を用いて化合物６に変換し、次いで、ブロシレート７とカップリングし、ジアステレオマーの混合物として望ましい化合物８を得ることができる。
Figure 2008530229
別法として、本発明の好ましい化合物は、スキーム１０で図示されるように合成されうる。最初に、４−エチルカルボン酸シクロヘキサノンとフルオロフェニルヒドラジンの縮合は、エタノール中の２つの化合物を還流することにより行われる。第二に、エステルの酸への加水分解は、エタノール中で水性水酸化ナトリウムまたは無水水酸化カリウムなどの塩基を用いて行われる。得られたエタノール溶液は１Ｎの水性ＨＣｌで処置され、エタノールを蒸発し、酸（例えば、６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸）は、濃縮されて結晶化する。次いで、かかるラセミ酸の０．１Ｍ溶液を作り、アセトニトリル中で（−）−シンコニジンなどの光学活性塩基と１：１の割合で合した。かかる混合物を、４８時間開いているバイアル中に入れたままにした。結晶はゆっくりと形成する。
Ｓ−エナンチオマーを含む光学活性塩基から母液を、（＋）−プソイドエフェドリンなどの第２光学活性塩基の存在下において、Ｒ−エナンチオマーと４：１の割合で合した。再度、結晶はゆっくりと形成する。キラルＨＰＬＣは、実質的に純粋なＳ−エナンチオマーを示す。
次に、Ｓ−エナンチオマー酸は、アミンに変換される。最初に、酸は、室温で塩化オキサリルを用いて酸塩化物に変換される。溶媒を低温低圧で蒸発する。次いで、酸塩化物のアンモノリシスは、水性アンモニアまたはジオキサンを用いて完了する。アミドは、アセトン／水混合物から結晶として再生される。水性アンモニアは発熱を引き起こし、過剰な加水分解を避けるために５−１０℃に維持すべきである。この目的について、酸塩化物は、十分にアセトンで希釈され、水性アンモニアを素早く添加する前に混合物は０−５℃に冷却した。
次いで、アミドは、還流温度で水素化アルミニウムリチウムでＴＨＦ中にてアミンに還元される。反応は、ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）の飽和水性溶液で急冷される。次いで、アミドは、ＤＭＳＯ中のブロシレート、ジメチルアミノピリジン、および過剰なアミンで縮合される。反応混合物は水性重炭酸ナトリウムで急冷し、生成物は塩化メチレンで抽出した。
Figure 2008530229
スキーム１１は、式Ｉで示される化合物の大量生産に適する製法を図示する。経路は、収率を改善し、工程の連続的な操作を容易にし、単一のキラル塩基（例、シンコニジン）を用いてラセミインドール酸３の分解を可能にし、結晶塩（例、マレイン酸塩）の形成を経て式Ｉで示される化合物の精製を可能にする。
最初の工程は、ヒドラジンＨＣｌとケトエステル１のフィッシャーインドール反応、次いで、収率９７％のラセミインドール酸３への得られたエステルの加水分解である。インドール３のキラル分割は、イソプロパノール中のシンコニジンを用いて完了し、次いで、望ましい遊離インドール酸４へのユートマー塩を分離する。かかる方法は、鏡像体過剰率＞９７％のユートマーに基づく全収率６０％の分離されたインドール酸を得る。インドール酸４は、工程３で酸塩化物に変換され、次いで、水性水酸化アンモニウムで処置され、収率９５％のアミド５を得る。インドールアミド５は、収率８０％のＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムで還元され、アミン６を得る。工程５において、アミン６は、キナルジンブロシレート７（米国特許番号６，６９３，１９７Ｂ１に記載の製法にしたがって合成）とカップリングする。得られた化合物は、マレイン酸塩８として単離される。最終的に、マレイン酸塩８は分離され、次いで、収率７５％の化合物９を再結晶する。
Figure 2008530229
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉで示される化合物；および所望により、１つまたは複数の医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。かかる担体の例は、当業者に公知であり、例えば、その全体を本明細書の一部とするＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載のものなどの許容される医薬方法にしたがって調製される。医薬上許容される担体は、製剤中で他の成分と混合可能であり、生物学上許容されるものである。
本発明の化合物は、適当にまたは従来の医薬担体と組み合わせて、経口または非経口投与してもよい。適当な固形担体は、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用してもよい１つまたは複数の物質あるいは封入材料を含む。それらは、従来の方法、例えば、公知な抗高血圧薬、利尿薬およびβ阻害薬を用いる同様の方法で処方される。本発明の化合物の活性化合物を含む経口処方は、錠剤、カプセル、口腔型、トローチ、ドロップおよび経口液体、懸濁剤または液剤を含む、通常に利用された経口型を含んでいてもよい。粉末において、担体は、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分を、適当な割合で不可欠な圧縮特性を有する担体と合し、好ましい形および大きさで圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、最大９９％の活性成分を含む。
カプセルは、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、砂糖、人工甘味料、結晶および微結晶セルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどと活性化合物（複数でも可）の混合物を含んでいてもよい。
有用な錠剤処方は、従来の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により生産し、医薬上許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面調整剤（界面活性剤を含む）、これらに限定されないがステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸複合体、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含むが懸濁剤または可溶化剤を利用してもよい。好ましい表面調整剤は、非イオン性および陰イオン性表面調整剤を含む。表面調整剤の代表例は、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書の経口処方は、活性化合物（複数でも可）の吸収を変化させるために標準的な遅延または持続放出処方を利用してもよい。経口処方はまた、必要に応じ適当な可溶化剤または乳化剤を含む、水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することから成りうる。
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップおよびエリキシル剤の調製に用いてもよい。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物などの医薬上許容される液体担体または医薬上許容される油もしくは脂肪に溶解または懸濁されうる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加物を含みうる。経口および非経口投与のための液体担体の適当な例として、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与について、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでありうる。無菌液体担体は、非経口投与のための無菌液体型組成物に用いられる。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される高圧ガスであってもよい。
無菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利用されうる。無菌液剤はまた、静脈内投与されうる。経口投与のための組成物は、液状または固形のいずれかであってもよい。
好ましくは、医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、顆粒剤、または坐剤である。かかる形態において、組成物は、活性成分の適当な量を含む単位量に細分される；単位剤形は、包装された組成物、例えば、小分けした散剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジまたは液体を含む小袋でありうる。単位剤形は、例えば、カプセルもしくは錠剤でありうるか、またはパッケージ形態中に適当な数のかかる組成物でありうる。かかる単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇないし約２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１０ないし２−ｍｇを含んでいてもよく、１回量または２回もしくは複数回の分割量で与えてもよい。かかる用量は、経口、インプラント、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）、直腸内、膣内、および経皮を含む、本明細書の活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用な方法で投与されてもよい。かかる投与は、ローション、クリーム、発泡体、パッチ剤、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸内および膣内）にて本化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて行われてもよい。
特定の病態または障害の処置または抑制のために投与する場合、有効な用量は、利用される特定の化合物、投与方法、処置される病態のその状態および重症度、ならびに処置される個体に関するさまざまな身体的因子によって変えてもよいことが分かる。治療用途において、本発明の化合物は、疾患およびその合併症の症状を治療するかまたは少なくとも部分的に改善するのに十分な量ですでに疾患に罹患している患者に提供される。これを達成するのに適当な量は、「治療上有効な量」として定義される。特定の場合の処置に用いるための用量は、主観的に主治医により決定されなければならない。関連する可変は、特定の病態ならびに患者の大きさ、年齢および反応パターンを含む。
いくつかの場合においては、エアロゾルの形態で気道に化合物を直接投与することが望ましくてもよい。鼻腔内または気管支内吸入について、本発明の化合物は、水性または部分的水性溶液中に処方されてもよい。
本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与してもよい。遊離塩基または医薬上許容される塩としてかかる活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤と合した水で適当に調製してもよい。分散液はまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよび油中その混合物で調製してもよい。保存および使用の通常の条件下で、かかる製剤は、微生物の成長を抑制するための保存剤を含む。
注射用途に適当な医薬形態は、無菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌水性溶液または分散液および無菌粉末を含む。全ての場合において、形態は無菌でならなければならず、容易に注射針を通過する範囲の流動体でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および菌類などの微生物の汚染作用に備えて保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒でありうる。
本発明の化合物は、経皮貼布の使用を通じて経皮投与されうる。かかる開示の目的について、経皮投与は、体の表面ならびに上皮および粘膜組織を含む身体の通過の内壁を横切る全ての投与を含むと理解される。かかる投与は、ローション、クリーム、発泡体、パッチ剤、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸内または膣内）にて本化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて行われてもよい。
経皮投与は、活性化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、体内吸収のための薬剤を皮膚を経て血流に送達される活性化合物および担体を含む経皮貼布の使用を通じて達成されてもよい。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに密封器具などのさまざまな形態をとってもよい。クリームおよび軟膏は、粘稠液または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体乳剤であってもよい。活性成分を含む石油または親水性石油に分散される吸収粉末からなるペーストはまた、適当であってもよい。さまざまな密封装置は、担体の有無に関係なく活性成分を含む容器を覆っている半透明膜、または活性成分を含むマトリックスなど、活性成分を血流に放出するために用いてもよい。他の密封装置は、文献公知である。
本発明の化合物は、通常の坐剤の形態で直腸内または膣内投与してもよい。坐剤処方は、坐剤の融点を変化させるワックスの添加に関係なく、ココアバター、およびグリセリンを含む、通常の原料から製造されてもよい。さまざまな分子量のポリエチレングリコールなどの水溶解性坐剤の基剤をまた用いてもよい。
用量、かかる化合物の投与の計画および方法は、疾患および処置される個人にしたがって変化し、専門医の判断次第であろうことが分かる。１つまたは複数の本化合物の投与は、低量で開始し、望ましい効果が達成されるまで増加させることが好ましい。
本化合物は、以下の実施例にてさらに記載される。
実施例１：Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（Ｉ）
４−フルオロフェニルヒドラジン（０．９０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて氷酢酸（２５ｍＬ）で溶解し、氷酢酸（１５ｍＬ）で溶解した３−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の還流溶液を滴下した。添加を終了した後、溶液を１時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩攪拌した。オレンジ色溶液を減圧下で蒸発し、黄褐色固体を得た。固体を１０％硫酸に懸濁し、５時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩攪拌した。褐色固体を濾過により回収し、酢酸および水から再結晶化し、化合物Ｉを得た（１．２１ｇ）、融点：＞２００℃。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］− ｍ／ｚ ２３２。
［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン
４−ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル（９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）中溶液を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で置換した。有機溶液を、連続的に水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発し、黄色油としてアジドを得た（４９０ｍｇ）。
アジド（４７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）で溶解し、炭素担体１０％Ｐｄ（０．３０ｇ）および濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処置し、一晩６０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。黄色固体残渣をエタノールから再結晶化し、塩酸塩として標記化合物を得た（０．１８ｇ）、融点＞２５０℃。
６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシアミド（ＩＩ）
塩酸［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン（３６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および化合物Ｉを、１５分間攪拌しながらトリエチルアミン（１．８ｍＬ）およびＨＯＢＴ（５４ｍｇ）を含む無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で懸濁した。カップリング試薬、ＤＣＣ（３００ｍｇ）を添加し、攪拌を一晩続けた。反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発し、塩化メチレン中の１−２％メタノールで溶出しながらシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した残渣を得、白色固体として中間体ＩＩを得た（２４０ｍｇ）。融点２６２−２６７℃、ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４４４．３。
ＴＨＦ中の化合物ＩＩ（２００ｍｇ）を水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、１５０ｍｇ）で処置し、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。室温に冷却後、反応を水性ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）で急冷し、水性溶液をエーテルで数回抽出した。エーテル層を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発し、塩化メチレン中の１−３％メタノールで溶出しながらシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した残渣を得た。標記化合物を１００ｍｇの非還元物質と一緒に単離した。非還元物質をＴＨＦで溶解し、ＬＡＨ（１００ｍｇ）で処置し、一晩加熱還流した。上記の処理後、第二群の生成物を第一群と合し、標記化合物を得た（３３ｍｇ）。融点９２−９６℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４３２．２。
実施例２：Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（２５ｇ、０．１４ｍ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２２．５ｇ、０．１３ｍ）をエタノール（４５０ｍＬ）で溶解し、１６時間加熱還流した。冷却した後、白色固体を濾去し、溶媒を減圧下で除去した。水および酢酸エチル間の残渣を分配した後、有機部分を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発し、化合物ＩＩＩを得た（３５．５ｇ、０．１３ｍ）。粗生成物をヘプタンから再結晶化した。融点：１１５−１１７℃。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｅ＝２６２。［Ｌｉｔ．ｒｅｆ．：Ｂｌｏｃｋ，Ｍ．Ｈ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３５０９］。
（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メタノール（ＩＶ）
水素化アルミニウムリチウムを、エステルＩ（５．７７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を、１６時間窒素下にて常温で攪拌し、次いで、水性ロッシェル塩溶液（酒石酸カリウムナトリウム）の添加で急冷した。反応混合物をエーテルで希釈し、相を分離した。水相をエーテルで１回抽出し、エーテル層を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、残渣を得た。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、化合物ＩＶを得た（３．９０ｇ、１７．８ｍｍｏｌｅ、８０％）、融点：１０７−１０９℃。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］− ＠ｍ／ｚ＝２１８．１。
６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド（Ｖ）
デス・マーチン・ペルヨージナン（７．３７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、攪拌溶液／アルコールＩＩ（２．６４ｇ、１１．８ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中懸濁液を滴下した。デス・マーチン試薬を添加した後、アルコールを完全に溶解した。反応混合物を、常温で３０分間攪拌し、次いで、エタノールで急冷した。反応混合物をエーテル（８６０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５５０ｍＬ）、次いで、５％チオ硫酸ナトリウム五水和物で２回洗浄した。ブラインで洗浄し、乾燥した後、溶媒を蒸発し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し残渣を得た。化合物Ｖを収率４７％で得た（１．２ｇ）。融点：９６−９８℃、ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］− ＠ｍ／ｚ＝２１６．１。
氷酢酸（０．５８ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８０ｍｇ）を、［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン（１．１０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＶ（１．０４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を、４時間窒素下にて常温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。有機部分を蒸発し、残渣をジクロロメタン中の３％メタノールで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、１．８ｇ（８９％）の標記化合物を得た。融点：８９−９７℃。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］− ＠ｍ／ｚ ４３０．１。
実施例３：Ｓ，Ｓ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン
実施例２のジアステレオマーの混合物を、Ｖａｒｉａｎ社製調製用キラルパックＡＤ（０．２ｘ１５ｃｍ）；移動相：メタノール／ジメチルアミンを用いてクロマトグラフィーに付して分離した。標記生成物［融点８０−８４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０．２］を、エタノールで溶解し、２当量のエーテル性ＨＣｌで処置した。黄色二塩酸塩はすぐに沈殿した。化合物を濾過により単離し、エタノールで洗浄した。真空中で乾燥した後、標記化合物を二塩酸塩セスキ水和物として得た。融点２５３−２６３℃。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４３２．２。
実施例４：Ｓ，Ｓ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２イルメチル）−アミン
標記化合物を、以下の製法によって製造しうる。
工程１：６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（７７ｇ、４５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（７２ｇ、４４３ｍｍｏｌ）を、１．２５Ｌの無水エタノール中で一晩還流した。得られた黄色溶液を冷却し、結晶は濾過し、濾液は蒸発し、残渣は酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化し、１１３ｇ（９８％）の望ましい生成物を得た。
工程２：６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、１ＬのＫＯＨ（２８ｇ、０．５ｍｏｌ）のエタノール溶液で溶解した。得られた混合物を、３時間加水分解（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）が終了するまで窒素下にて４０−４５℃で攪拌した。冷却した溶液に、０．５Ｌの１Ｎ水性ＨＣｌおよび０．５Ｌの水を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。エタノールを煮沸する場合、標記化合物は水性溶液から結晶化し；乾燥後に７１．２ｇ（９９％）の標記化合物を得た。
工程３：（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
ラセミ酸（６８ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌのアセトニトリルで溶解し、温溶液を、（−）−シンコニジン（４３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の５００ｍｌのメタノール中温溶液と合した。得られた混合物を、暗ガラスの中でゆっくりと冷却した。前者の塩を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、第二群の結晶をまた濾過し、アセトニトリルで洗浄し、最初の群と合した。母液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＡ）および１ＮのＨＣｌの間に分配し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、マグネゾールに通して濾過し、蒸発し、遊離酸をシクロヘキサンから結晶化し、４２ｇの純度８０％のＳ−エナンチオマーを得た。
Ｓ−富化酸（１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのアセトニトリルで溶解し、温溶液を１Ｓ，２Ｓ−（＋）−プソイドエフェドリン（８．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌのアセトニトリル中温溶液と合した。ゆっくりと冷却している間に得られた混合物を結晶化した。塩を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、前述のとおり遊離酸を単離した。標記化合物を、白色結晶として８ｇ（１２ｇの富化混合物から８３％）得た。融点２００−２０３℃；［α］Ｄ０．１６４（メタノール中１％溶液、２５℃）。
工程４：（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシアミド
（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（１８ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの２Ｎ塩化オキサリルと共に２００ｍｌの塩化メチレン中で懸濁し；数滴のＤＭＦを添加し、得られた混合物を透明な溶液になるまで（約２時間）室温で攪拌した。溶媒を減圧下にて室温で蒸発し、残渣を５００ｍｌの乾アセトンで溶解し、溶液を−５℃に冷却し、激しく攪拌および冷却しながら冷溶液に３００ｍｌの７Ｎ水性アンモニアを素早く添加した。温度を５℃まで上げたが、それ以上ではなかった。さらに２００ｍｌの水性アンモニアを添加し、得られた混合物を別に３０分間攪拌し、アセトンを減圧下で蒸発し、水性溶液から結晶化したアミドを濾過し、水で洗浄し、乾燥し、１３．７ｇ（７６％）の白色結晶を得た、融点：１７０−１７２℃。
工程５：｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン
（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシアミド（３４．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、１Ｌの乾ＴＨＦで溶解し、溶液に３００ｍｌのＴＨＦ中１Ｎ水素化アルミニウムリチウムを添加した。懸濁液に変化している得られた溶液を、激しく攪拌しながら１時間還流し、終了をＨＰＬＣによって確認した。得られた懸濁液を０−５℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩）の飽和溶液で極めてゆっくり冷却した。最初に、温度を１５℃以下に保ち、次いで、常温にし；懸濁液中の固体が結晶になり、容易に濾過できるようになるまで、１２５ｍｌの塩溶液を添加した。反応混合物を紙に通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、ＭＴＢＥから結晶化し、オーブンで乾燥し、白色結晶として２６．９ｇ（８２％）の標記化合物を得た、融点：１２１−１２３℃。
工程６：Ｓ，Ｓ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン
｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−アミン（３４．２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル（４５．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミノピリジン（１２．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の３００ｍｌの乾ＤＭＳＯ中混合物を、３時間９０℃で窒素下にて攪拌し、ＨＰＬＣによって調節する。得られた混合物を冷却し、水性重炭酸ナトリウム（１．５Ｌ）に注ぎ、フラスコの底に沈殿したゴムを酢酸エチルで溶解し、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られたゴムを、攪拌しながらエタノールで溶解し、結晶化し、灰白色結晶として３０ｇ（６９．６％）の標記化合物を得た。
実施例５：Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
実施例３の方法を用いて単離された他のジアステレオ異性体は、標記化合物である。融点８９−９３℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４３２．２。標記化合物を、実施例３に記載の二塩酸塩に変換し、実施例５で示される化合物を得た。融点２２９−２３６℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４３０．１。
実施例６：Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
標記化合物を、アルデヒドＶのＮ−メチル類似体（１．０ｇ）および［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２の方法にしたがって調製し、標記化合物を得た（９２０ｍｇ）。融点５７−６２℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４４６．２。
ＶのＮ−メチル類似体を、室温で１時間水素化ナトリウムを含むＤＭＦ中のヨードメタンでアルコールＩＶを処置することにより調製した。得られたＩＶのＮ−メチル類似体を、実施例２に記載の対応するアルデヒドに変換した。
実施例７：Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
実施例６のジアステレオマーの混合物を、実施例３にしたがってキラルクロマトグラフィーに付して分離し、標記生成物を得た。融点１２７−１２９℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４４６．２。標記化合物をエタノールで溶解し、実施例３に記載の２当量のエタノール性ＨＣｌで処置し、二塩酸塩を得た。融点２２０−２２６℃、ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４４６．２。
実施例８：Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
実施例３の方法を用いて単離される他のジアステレオマーは、標記化合物である。融点８８−９４℃。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４４６．２。標記化合物を、実施例３に記載の二塩酸塩に変換した、融点２４２−２６０℃、ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４４６．２。
実施例９：Ｎ−｛［（３Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン二塩酸塩
標記化合物を、アルデヒドＶの６，８−ジフルオロ類似体（２３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２にしたがって調製し、ジアステレオマー生成物の混合物を得、実施例３の方法にしたがって分離し、本発明の遊離塩基を得た。遊離塩基を実施例３記載の二塩酸塩に変換した。融点２６０−２７２℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４５０．２。
実施例１０：Ｎ−｛［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン二塩酸塩
標記化合物を実施例５に記載のとおりに得た。融点２６７−２７５℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４５０．２０。
実施例１１：［（５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン二塩酸塩
標記化合物を、アルデヒドＶの５−フルオロ類似体（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン（１０５ｍｇ）を用いて実施例２の方法にしたがって調製し、二塩酸塩に変換される標記化合物の遊離塩基を得た（７９ｍｇ）。融点２２０−２３０℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４３２．２。
実施例１２：Ｎ−［（５−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
標記化合物を、実施例１記載のアルデヒドＶのＮ−メチル類似体（１４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン（１４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例６の方法にしたがって調製し、標記化合物を得た。融点８４−９０℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４４６．２。
実施例１３：Ｎ−［（７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
実施例１３の標記化合物を、実施例１記載のアルデヒドＶの７−フルオロ類似体（３９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン（４２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２の方法にしたがって調製し、標記化合物を得た。融点８９−９７℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４３２．２。
実施例１４：（３Ｓ）−３−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル二塩酸塩
標記化合物を、アルデヒドＶの６−シアノ類似体（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２にしたがって調製し、標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を実施例３に記載の二塩酸塩に変換した。融点２３６−２４１℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４３９．２。
実施例１５：（３Ｒ）−３−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル二塩酸塩
実施例３の方法を用いて単離される他のジアステレオ異性体は、標記化合物の遊離塩基である。標記化合物を、実施例３に記載の二塩酸塩に変換した。融点２５４−２５８℃；ＭＳ（ＥＳ） ＠ｍ／ｚ ４３９．２。
実施例１６：Ｃ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン
標記化合物を、一般に、Ｅ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９８９ ｖｏｌ．１９（３＆４）３６９−３７２の製法にしたがって調製した。
アミド（ＶＩ）の調製
６−フルオロテトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０ｍＬ）で溶解した。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、さらにＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３．５時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩攪拌した。気体アンモニアはコールドフィンガーを通過させ、液体アンモニアを４５分かけて反応混合物に添加した。濁った反応混合物を１時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発し、桃色油を得た。油を酢酸エチルで溶解し、水、次いで、０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発し、バラ色油として１６０ｍｇ（６９％）のアミドＶＩを得た。
アミドＶＩ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、窒素下で攪拌しながら無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）で溶解した。これにＴＨＦ中の１ＭのＢＨ３（４．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。反応を、窒素下で滴下した０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷した。揮発物を減圧下で蒸発した。相を分離した。水相を氷浴で冷却し、固体水酸化ナトリウムで塩基性とした。水相を、３回酢酸エチルで抽出した。層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、酢酸エチル相を減圧下で蒸発し、透明油として標記化合物の遊離塩基を得た（６２ｍｇ、６６％）。油をエーテル性ＨＣｌで処置し、標記化合物を得た。融点１８０℃（ＤＥＣ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ） ＠ｍ／ｚ ２１９。
実施例１７：｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン
アミドエナンチオマーＶＩを、Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラムにヘキサン／ＩＰＡ（９０：１０）を用いてキラルＨＰＬＣで分離し、標記化合物を得た。融点１２１−１２３℃；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１９．１。
実施例１８：７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸エチル（中間体１）
シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル（１４．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中溶液に、０℃でメタ−クロロ過安息香酸（１８．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５時間室温で攪拌した。０℃に冷却した後、反応物を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で淡色油（１７．８ｇ）に濃縮し、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例１９：４−ブロモ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体２）
７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸エチル（１７．８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中溶液に、４０％ＨＢｒ溶液（１２０ｍＬ）を添加した。二相混合物を２５分間激しく攪拌し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１２０ｍＬ）で希釈し、パラ−トルエンスルホン酸（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３．５時間かけて水を共沸除去しながら１２８℃で加熱し、次いで、真空中で濃縮し、２１ｇの褐色残渣を得、精製することなく次の反応に用いた。
実施例２０：４−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体３）
０℃で４−ブロモ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１５．０６ｇ）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液に、ＣｒＯ３（１２．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、および２ＮのＨ２ＳＯ４（６０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌した。イソプロパノール（１５ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間攪拌した。容量を真空下で減少させ、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、６．７ｇの標記化合物を得た。
実施例２１：４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体４）
８０℃で４−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液に、４−フルオロベンゼンチオール（２．２２ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．２９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を添加した。懸濁液を３０分間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（３．０８ｇ、５１％）：融点９６−９７℃、ＭＳ（＋） ２９７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２：３−オキソ−４−（フェニルチオ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体５）
８０℃で４−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ベンゼンチオール（１．６５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。懸濁液を１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として２．５６ｇ（６１％）の標記化合物を得た：ＭＳ（−） ２７７ （Ｍ−Ｈ）−。
実施例２３：８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（中間体６）
室温の４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（３．７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、油に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、半固体として２．５ｇ（７７％）の標記化合物を得た：ＭＳ（＋） ２７８ （Ｍ）＋。
実施例２４：１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（中間体７）
標記化合物（１．４３ｇ、収率６１％）を、一般に、上記の中間体６と同一の製法にしたがって調製した。ＭＳ（＋） ２６０ （Ｍ）＋。
実施例２５：８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸（中間体８）
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（２．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４０℃で一晩攪拌した。氷水浴で冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化した。水を添加し、得られた白色固体沈殿物を回収し、乾燥し、２．１５ｇ（９６％）の標記化合物を得た：融点２４５℃（ｄｅｃ．）、ＭＳ（−） ２４９ （Ｍ−Ｈ）−。
実施例２６：１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸（中間体９）
１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（１．１５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。合した水層を、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、白色固体として０．７７ｇ（７５％）の標記化合物を得た：融点２０２−２０３℃、ＭＳ（−） ２３１ （Ｍ−Ｈ）−。
実施例２７：８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキシアミド（中間体１０）
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．５５ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をアセトン（３０ｍＬ）で溶解し、−５℃に冷却した。濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を急速に添加し、白色沈殿物を得た。懸濁液を３０分間攪拌し、次いで、水で希釈し、濾過し、白色固体として１．１４ｇ（９５％）の標記化合物を得た：融点２０１−２０２℃；ＭＳ（−） ２４８ （Ｍ−Ｈ）−。
実施例２８：１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキシアミド（中間体１１）
一般に、中間体１０に記載の同一の製法を用いて、標記化合物（１．１４ｇ、収率９７％）を白色固体として単離した：融点１５３−１５５℃；ＭＳ（＋） ２３２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９：１−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン（中間体１２）
室温の８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキシアミド（１．１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（８．８４ｍＬ）中１ＮのＬＡＨを添加した。反応物を１時間７０℃に加熱し、次いで、０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ＋／Ｋ＋酒石酸塩溶液をゆっくり添加することにより急冷した。添加の割合は、例えば、反応温度を１５℃以下に維持するためであった。得られた懸濁液を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１．０１ｇ、９６％）。塩酸塩を、ＭｅＯＨ中アミンをＥｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌで処理することにより調製し、黄色固体を得た：融点１６３−１６５℃；ＭＳ（＋） ２３６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０：（１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン（中間体１３）
一般に、上記の中間体１２と同一の製法を用いて、標記化合物（０．６５ｇ、収率９３％）を、灰白色固体のその塩酸塩として単離した：融点２１６−２１８℃（ｄｅｃ）；ＭＳ（＋） ２１８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１：［（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
１−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン（０．７５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に、４−ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル（０．９７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間９０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、黄色油に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色発泡体として標記化合物のジアステレオマーの混合物を得た（４６０ｍｇ、４８％）。ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離し、アミンのメタノール溶液をジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌで処理することによりその対応する二塩酸塩に変換した：
ジアステレオマー１：６７ｍｇの黄色固体：融点１１５−１１８℃、ＭＳ（＋） ４４９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマー２：７２ｍｇの黄色固体：融点１９８−２０１℃、ＭＳ（＋） ２２９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２：｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝（１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン
一般に、上記の実施例３１と同一の製法を用いて、標記化合物の２つのジアステレオマーをその二塩酸塩として単離した：
ジアステレオマー１：１３０ｍｇの黄色固体：融点２１２℃（ｄｅｃ．）；ＭＳ（＋） ４３１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマー２：１３５ｍｇの黄色固体：融点２２０℃（ｄｅｃ．）；ＭＳ（＋） ４３１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３：３−ブロモ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体１４）
０℃の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（６．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）中溶液に、臭素（５．３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、氷／水浴中で冷却し、水で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機層を分離し、水、次いで、ブラインを分離し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、油に濃縮し、精製することなく次の反応に用いた。
実施例３４：３−［（３−フルオロフェニル）チオ］−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体１５）
一般に、上記の中間体５と同一の製法を用いて、標記化合物（４．８６ｇ、収率９３％）を油として単離した：ＭＳ（−） ２９６ （Ｍ−Ｈ）−。
実施例３５：７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−カルボン酸エチル（中間体１６）
一般に、上記の中間体６と同一の製法を用いて、標記化合物（０．６２ｇ、収率８７％）を油として単離した：ＭＳ（＋） ２７８ （Ｍ）＋。
実施例３６：７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−カルボン酸（中間体１７）
一般に、上記の中間体８と同一の製法を用いて、標記化合物（１．７４ｇ、収率７８％）を白色固体として単離した：融点１９５−１９８℃；ＭＳ（−） ２４９ （Ｍ−Ｈ）−。
実施例３７：７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−カルボキシアミド（中間体１８）
一般に、上記の中間体１０と同一の製法を用いて、標記化合物（１．０ｇ、収率９４％）を白色固体として単離した：融点１８４−１８５℃；ＭＳ（＋） ２５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８：１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イルメチル）アミン（中間体１９）
一般に、上記の中間体１２と同一の製法を用いて、標記化合物（０．４５ｇ、収率５０％）を調製し、白色固体としてその塩酸塩として単離した：融点２３０−２３５℃；ＭＳ（＋） ２３６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９：［（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
一般に、上記の実施例３１と同一の製法を用いて、標記化合物の２つのジアステレオマーを調製し、その二塩酸塩として単離した：
ジアステレオマー１：１４０ｍｇの淡黄色固体：融点１８８−１９１℃；ＭＳ（＋） ４４９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマー２：１４４ｍｇの淡黄色固体：融点２１５℃（ｄｅｃ．）；ＭＳ（＋） ４４９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０：［２−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）エチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン二塩酸塩
トルエン−４−スルホン酸６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル−メチルエステル
（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メタノール（実施例２の化合物ＩＶ）（５．９７５ｇ、０．０２７２ｍｏｌ）の無水ピリジン（１５ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、激しく攪拌しながらパラ−トルエンスルホニルクロリド（６．１７ｇ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）中氷冷溶液で滴下処理した。その氷浴で１時間攪拌した後、混合物を一晩冷蔵庫に静置した。次いで、それを攪拌および冷却しながら、水（１００ｍＬ）で急冷した。３０分後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。抽出物を３Ｎの冷硫酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質（淡褐色発泡体、９．８２７ｇ）を、次の工程でそのようなものとして用いた。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ−Ｈ］− ＠ｍ／ｚ ３７２．１。
（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトニトリル
粗トルエン−４−スルホン酸６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル−メチルエステル（９．８２７ｇ、０．０２６３ｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）中懸濁液に、固体シアン化ナトリウム（４９．０１ｇ、０．０４４７ｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間穏やかに還流しながら攪拌した。ＴＬＣ後に、少量のシアン化ナトリウムをさらに添加し、２時間加熱を再開した。大部分の溶媒を減圧下で除去した（約５５ｍＬ）。残渣を水（７０ｍＬ）でスラリー状とし、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ）。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、８：２ないし１：１のヘキサン中酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製したマスタード色固体を得た。望ましい標記化合物を黄色油として得、真空中で凝固し、淡黄色結晶を得た（５．２ｇ）、融点１３６−１３８℃。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ−Ｈ］− ＠ｍ／ｚ ２２７．１。
２−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−エチルアミン
窒素下に置かれた（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトニトリル（０．４２３ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）のエタノール（５５ｍＬ）中溶液に、濃水性アンモニア（３８ｍＬ）、次いで、アルミナ上の５％ロジウム触媒（４０重量％）を添加した。混合物を、室温および５０ｐｓｉで２４時間水素化した。ＴＬＣ後に、さらに触媒（１．１３０ｇ）を添加し、水素化を再開した。６時間後、触媒をセライトにかけて濾去し、ケーキをエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣を少量のエタノールで処理し、蒸発させた。かかる製法を３回実施した。残留油を、２：２４８ないし１０：９０のジクロロメタン中アンモニア性飽和メタノール勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。淡黄色発泡体として望ましい標記化合物を得た（０．４０５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ−Ｈ］− ＠２３１．１。
［２−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）エチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン二塩酸塩
２−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−エチルアミン（０．５７８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、４−ブロモベンゼンスルホン酸［｛２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルおよび固体炭酸カリウム（０．１９５ｇ）を添加した。混合物を攪拌し、窒素下にて８０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％水性重炭酸ナトリウムで希釈し、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、１：１：０．１ないし６：４：０．４のヘキサン−酢酸エチル−アンモニア性飽和メタノール勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色発泡体として標記化合物を得た（０．４３１ｇ、ジアステレオマーの混合物）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４４６．２。
発泡体を０．５ｍＬの酢酸エチルで溶解し、２当量の１Ｎのジエチルエーテル中塩酸で処理した。過剰なジエチルエーテルの添加により得られた黄色固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、二塩酸塩として標記化合物を得た（ジアステレオマーの混合物）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４４６．２。
実施例４１：｛２−［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］エチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン二塩酸塩
実施例４０のジアステレオマーの混合物（遊離塩基）を、Ｖａｒｉａｎ社製調製用キラルセルＡＤ（２ｘ２５ｃｍ）；移動相：メタノール／０．１％ジエチルアミンを用いてクロマトグラフィーに付して分離した。ピーク１に相当するフラクションを蒸発乾固し、遊離塩基として標記化合物（灰白色発泡体）を得た。遊離塩基を、実施例４０に記載の二塩酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４４６．３。
実施例４２：｛２−［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］エチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン二塩酸塩
実施例４１（ピーク２に相当）の方法を用いて単離された他のジアステレオ異性体は、標記化合物（遊離塩基）である。遊離塩基を、実施例４０に記載の二塩酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４４６．３。
実施例４３：Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン二塩酸塩
シクロヘキサン−２，３−ジオン モノフェニルヒドラゾン
標記化合物を、公開された製法を改良して調製した（Ｍ．Ｓ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅら，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９（５）５６３−５６９（１９９２）；Ｂｒｕｅｃｋｎｅｒ Ｒ．ら，ＥＰ １ ４２４ ３３７ Ａ１（２００４））。窒素下でシクロヘキサン−１，３−ジオン（１０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の水（６４ｍＬ）中攪拌懸濁液に、１０−１５滴のフェニルヒドラジン（８．８ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）の水（１２４ｍＬ）中溶液を滴下漏斗に通して添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、フェニルヒドラジン溶液の残渣を４時間かけて滴下した。約３０ｍＬのヒドラジン溶液を添加した後に、エタノール（２１ｍＬ）を、攪拌を促進するために添加した。さらに３０分間攪拌し続けた。オレンジ色固体を濾過により回収し、水および少量の３：１（ｖ／ｖ）水−エタノールで洗浄し、真空中で一晩乾燥し、標記化合物を得た（１５．０１ｇ、８３．３％）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ２０３。
１，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
標記化合物を、基本的に公開された製法（Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８（１５），２７２９（１９７３）；Ｎａｄｅｒ Ｇ．ら，Ｆｒｅｎｃｈ Ｐａｔｅｎｔ ２７２９１４１（１９９６））にしたがって調製した。シクロヘキサン−２，３−ジオン モノフェニルヒドラゾン（１０．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）、ジエチレングリコール（２５ｍＬ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中混合物を、水を除去しながら窒素下にて１３５℃に保った油浴で加熱した（ディーン・スターク）。１５時間加熱後、混合物を冷却し、トルエンをデカントし、タール状残渣を、少量のトルエンで３回抽出した。合した有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウムで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、真空中で部分的に凝固した褐色油として粗標記化合物を得た（９．２ｇ）。それ自体を次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ２３０．１。
２，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−カルバゾール−２−オン
粗１，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（９．２ｇ、０．０４０ｍｏｌ）のメタノール（１５３）中溶液を、攪拌しながら、１０％水性硫酸溶液で滴下処理し、得られたオレンジ褐色混合物を室温で一晩攪拌した。鮮紅色溶液を水（２３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した抽出物を、１：１（ｖ／ｖ）ブライン／水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、赤褐色固体を得た。赤褐色固体を、５％ないし２０％のヘキサン中酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ６０上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として望ましい標記化合物を得た（４．１８ｇ）、融点１３１−１３３℃。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ−Ｈ］− ＠ｍ／ｚ １８４．１。
１，３，４，９−テトラヒドロカルバゾール−２−オンオキシム
２，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−カルバゾール−２−オン（１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（０．８２５ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）で処置した。溶液を、窒素下にて室温で一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）で溶解し、酢酸エチルで３回抽出した残渣を得た。合した抽出物を、０．１Ｎの水性塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、標記化合物を得た（１．０９ｇ）。試料を酢酸エチルで磨砕し、白色固体を得た、融点１９６℃（２０２℃で発泡）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ−Ｈ］− ＠ｍ／ｚ １９９．１。
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルアミン
粗１，３，４，９−テトラヒドロカルバゾール−２−オンオキシム（１．０９３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（２７．５ｍＬ）中懸濁液を、氷浴で冷却しながら２．５Ｎの水性水酸化ナトリウム（２２ｍＬ）で処理した。窒素下にて攪拌された濃い溶液に、Ａｌ−Ｎｉ合金（２．０５ｇ）を１５分かけて滴下した。５分後、氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間攪拌した。触媒をセライトにかけて濾去し、ケーキを素早く少量の１：１（ｖ／ｖ）エタノール−水で窒素下にて洗浄し、濾液をジクロロメタンで３回抽出した。合した抽出物を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、真っ直ぐに結晶化した暗褐色発泡体を得た。残渣を、３％ないし１０％のジクロロメタン中アンモニア性飽和メタノール勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ６０上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、発泡体として標記アミンを得た（０．７９１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ １８７。
Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン二塩酸塩
窒素下にて２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルアミン（０．６８０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．５１８ｇ）、次いで、４−ブロモベンゼンスルホン酸［｛２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル（１．３５ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を攪拌し、油浴にて８０℃で１８時間加熱し、冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）で希釈した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、淡褐色発泡体を得た（１．９６ｇ）。残渣を、５５：４４：１ないし５０：４４：６のヘキサン−酢酸エチル−アンモニア性飽和メタノール勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ６０上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡褐色発泡体として標記化合物を得た（０．６４７ｇ、ジアステレオマーの混合物）。
発泡体を、０．５ｍＬの酢酸エチルで溶解し、２当量の１Ｎのジエチルエーテル中塩酸で処理した。過剰なジエチルエーテルの添加により得られた黄色固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、二塩酸塩として標記化合物を得た（ジアステレオマーの混合物）、融点１１７−１１８℃（ｄｅｃ）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４００．２。
実施例４４：（２Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン二塩酸塩
実施例４３のジアステレオマーの混合物（遊離塩基）を、Ｖａｒｉａｎ社製調製用キラルセルＡＤ（２ｘ２５ｃｍ）；移動相：メタノール／０．１％ジエチルアミンを用いてクロマトグラフィーに付して分離した。ピーク１に相当するフラクションを蒸発乾固し、遊離塩基として標記化合物を得た（灰白色発泡体）。
遊離塩基を、実施例４３に記載の二塩酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４００．２。［α］Ｄ ２５＝−４．９０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
実施例４５：（２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン二塩酸塩
実施例４４（ピーク２に相当）の方法を用いて単離された他のジアステレオ異性体は、標記化合物（遊離塩基）である。遊離塩基を、実施例４３に記載の二塩酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４００．２。［α］Ｄ ２５＝−１０８．６°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
実施例４６：６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン
３−［Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジノ］−シクロヘキサ−２−エノン
標記化合物を、公開された製法（Ｂｒｕｅｃｋｎｅｒ Ｒ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ ＥＰ １ ４２４ ３３７ Ａ１（２００４））を改良して調製した。シクロヘキサン−１，３−ジオン（１０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下で塩酸４−フルオロフェニルヒドラジン（１４．５ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。１０分後、１２０ｍＬの３：１（ｖ／ｖ）水／エタノールを３回添加した。次いで、固体酢酸ナトリウム（７．２ｇ）を４５分かけて滴下した。混合物を、室温でさらに３０分間攪拌した。褐色固体を回収し、２回３０ｍＬの３：１（ｖ／ｖ）水／エタノールおよび水で洗浄し、真空中で一晩乾燥し、標記化合物を得た（１６．４８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ２２１．１。
６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
標記化合物を、シクロヘキサン−２，３−ジオン モノフェニルヒドラゾンを３−［Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジノ］−シクロヘキサ−２−エノン（１１．０１ｇ、０．０５ｍｏｌ）に置換することによって実施例４３の工程Ｂの製法にしたがって調製した。粗生成物を、９５：５：０．１ないし７５：２５：０．１のヘキサン／酢酸エチル／水酸化アンモニウム勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ６０上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、灰白色固体として標記化合物を得た（６．１２８ｇ）、融点１５９−１６１℃（１３０℃で暗色）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ２４８．１。
６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−カルバゾール−２−オン
標記化合物を、１，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−２，２’−［１，３］ジオキソラン］を６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（６．０５８ｇ、０．０２４５ｍｏｌ）に置換することによって実施例４３の工程Ｃの製法にしたがって調製した。粗生成物を、温メタノールで溶解し、炭素で処理し、セライトにかけて濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を少量のメタノールでスラリー状とし、灰白色固体を回収し、乾燥し、標記化合物を得た（１．２９７ｇ）、融点１６５−１６７℃。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ−Ｈ］− ＠ｍ／ｚ ２０２．０。
６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾール−２−オンオキシム
標記化合物を、２，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−カルバゾール−２−オンを６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−カルバゾール−２−オン（３．５ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）に置換することによって実施例４３の工程Ｄの製法にしたがって調製した。粗標記化合物を、淡褐色固体として得（３．７ｇ）、それ自体を次の工程に用いた。
６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルアミン
標記化合物を、１，３，４，９−テトラヒドロカルバゾール−２−オンオキシムを、６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾール−２−オンオキシム（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を置換することによって実施例４３の工程Ｅの製法にしたがって調製した。標記化合物を淡褐色発泡体として得た（１．４４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ２０５．１。
６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン二塩酸塩
標記化合物を、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルアミンを６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルアミン（０．７４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）に置換することによって実施例４３の工程Ｆの製法にしたがって調製した。標記化合物を、淡褐色発泡体として得た（遊離塩基、０．５５８ｇ、ジアステレオマーの混合物）。発泡体を、０．５ｍＬの酢酸エチルで溶解し、２当量の１Ｎのジエチルエーテル中塩酸で処理した。過剰なジエチルエーテルの添加により得られた黄色固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、二塩酸塩として標記化合物を得た（ジアステレオマーの混合物）、融点２２６−２２８℃（ｄｅｃ）。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４１８．２。
実施例４７：（２Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン二塩酸塩
実施例４６のジアステレオマーの混合物を、Ｖａｒｉａｎ社製調製用キラルセルＡＤ（２ｘ２５ｃｍ）；移動相：メタノール／０．１％ジエチルアミンを用いてクロマトグラフィーに付して分離した。ピーク１に相当するフラクションを蒸発乾固し、遊離塩基として標記化合物を得た（灰白色発泡体）。遊離塩基を、実施例４６に記載の二塩酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４１８．２。［α］Ｄ ２５＝−１１．２°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
実施例４８：（２Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン二塩酸塩
実施例４７の方法を用いて単離された他のジアステレオ異性体（ピーク２に相当）は、標記化合物である（遊離塩基）。遊離塩基を、実施例４６記載の二塩酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＠ｍ／ｚ ４１８．２。［α］Ｄ ２５＝−１０１．６°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
実施例４９：Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
標記化合物を、一般に、スキーム３、７および８に記載の製法にしたがって調製しうる。最初の工程は、次のとおりに６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルエステルを合成することである。４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（２．２５ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）および塩酸４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（３ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中懸濁液を、窒素下で一晩還流しうる。溶媒を減圧下で除去でき、残渣を水性飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分配するであろう。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固しうる。粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製しうる。
スキーム６に続いて、（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−（６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−アミンを調製しうる。次いで、一般に、（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−（６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−アミンの分解のためのスキーム９および１０に図示される反応に続いて、Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミンの望ましいジアステレオマーを調製しうる。別法として、６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を経由する必要がなく、例えば、メタノール性アンモニアとエステルのアンモノリシスによって６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミドに変換しうる。
実施例５０：Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝エタンアミン二塩酸塩二水和物
Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン（実施例２、８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌｅ）およびアセトアルデヒド（３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）の０．０３３ｍＬ氷酢酸を含む１．０ｍＬメタノール中溶液を３０ｍｇシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、常温で２４時間振盪した。反応物を２ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨの添加により急冷した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの酢酸エチルで処置した。混合物を遠心分離し、上清を移し、溶媒を減圧下で除去し、１０％ないし３０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した残渣を得た。遊離塩基生成物のエタノール溶液をエタノール性ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発し、黄色固体として標記化合物の二塩酸塩二水和物を残した（９ｍｇ、収率８％）、融点２３４−２４９℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４６０．２。
実施例５１：Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン二塩酸塩二水和物
標記化合物を、一般に、アセトアルデヒドの代わりに０．７ｍｍｏｌｅのプロピオンアルデヒドを用いて、実施例５０の製法にしたがって調製した。収量＝８ｍｇ（７％）、融点１８７−２０１℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４７４．２。
実施例５２：（シクロプロピルメチル）［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン二塩酸塩二水和物
標記化合物を、一般に、アセトアルデヒドの代わりに０．７ｍｍｏｌｅのシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例５０の製法にしたがって調製した。収量＝６ｍｇ（５％）、融点２１５−２３０℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．２。
実施例５３：Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロブタンアミン二塩酸塩二水和物
標記化合物を、一般に、アセトアルデヒドの代わりに０．７ｍｍｏｌｅのシクロブタノンを用いて、実施例５０の製法にしたがって調製した。収量＝６ｍｇ（５％）、融点２２０−２３５℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．２。
実施例５４：Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン二塩酸塩二水和物
標記化合物を、一般に、Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミンの代わりにＮ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン（実施例５）を用いて、実施例５１の製法にしたがって調製した。収量＝７４ｍｇ（６２％）。融点２２５−２４０℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４７２．３。
実施例５５：（シクロプロピルメチル）｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン二塩酸塩二水和物
標記化合物を、一般に、Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミンの代わりにＮ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン（実施例５）を用いて、実施理恵５２の製法にしたがって調製した。収量＝８７ｍｇ（７３％）。融点２１０−２２５℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．３。
実施例５６：Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロブタンアミン二塩酸塩二水和物
標記化合物を、一般に、Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミンの代わりにＮ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン（実施例５）を用いて、実施例５３の製法にしたがって調製した。収量＝７７ｍｇ（６１％）。融点２１５−２３０℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．２。
実施例５７：Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、プロピオンアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例５４の製法にしたがって調製した。収量＝２３ｍｇ（２２％）、融点２３０−２４３℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４７４．２。
実施例５８：Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ブタン−２−アミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、プロピオンアルデヒドの代わりに２−ブタノンを用いて、実施例５４の製法にしたがって調製した。収量＝３４ｍｇ（３１％）、融点２３５−２５６℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４８８．３。
実施例５９：Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロペンタンアミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、プロピオンアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを用いて、実施例５４の製法にしたがって調製した。収量＝３９ｍｇ（３５％）、融点２２５−２４３℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４９８．３。
実施例６０：Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロヘキサンアミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、プロピオンアルデヒドの代わりにシクロヘキサノンを用いて、実施例５４の製法にしたがって調製した。収量＝９ｍｇ（８％）、融点２０７−２１８℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５１４．３。
実施例６１：Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミンの代わりにＳ，Ｓ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン（実施例３）を用いて、実施例５７の製法にしたがって調製した。収量＝６ｍｇ（６％）、融点２２８−２４０℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４７４．２。
実施例６２：Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ブタン−２−アミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、アセトンの代わりに２−ブタノンを用いて、実施例６１の製法にしたがって調製した。収量＝６１ｍｇ（５６％）、融点２４６−２５７℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４８８．３。
実施例６３：Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロペンタンアミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、アセトンの代わりにシクロペンタノンを用いて、実施例６１の製法にしたがって調製した。収量＝６７ｍｇ（６０％）、融点２３７−２５４℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５００．３。
実施例６４：Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロヘキサンアミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、アセトンの代わりにシクロヘキサノンを用いて、実施例６１の製法にしたがって調製した。収率＝４％、融点２０２−２０８℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５１２．３。
実施例６５：Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、Ｓ，Ｓ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミンの代わりにＮ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン（実施例６）を用いて、実施例６１の製法にしたがって調製した。収率＝６％、融点２０１−２２２℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４８８．２７０４。
実施例６６：Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロペンタンアミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、アセトンの代わりにシクロペンタノンを用いて、実施例６５の製法にしたがって調製した。収率＝２２％、融点２０６−２２２℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５１４．２。
実施例６７：Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロヘキサンアミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、アセトンの代わりにシクロヘキサノンを用いて、実施例６５の製法にしたがって調製した。収率＝３％、融点２０４−２２５℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５２８．２。
実施例６８：｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メチル｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、アセトンの代わりに水性ホルムアルデヒドを用いて、実施例６１の製法にしたがって調製した。収率＝２７％、融点２４８−２５８℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４６０．２。
実施例６９：｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メチル｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン一塩酸塩一水和物
標記化合物を、一般に、アセトンの代わりに水性ホルムアルデヒドを用いて、実施例５７の製法にしたがって調製した。収率＝２４％、融点２４４−２５６℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４６０．２。
実施例７０ａおよび７０ｂ：７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（７０ａ）および５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（７０ｂ）
塩酸３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン（５ｇ、３１．１３７ｍｍｏｌｅ）、および４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエーテル（５ｍｌ、３１．１３７ｍｍｏｌｅ）をジオキサン（８０ｍｌ）で溶解した。塩酸（２Ｍ、２０ｍｌ）を、溶液に添加した。混合物を２４時間還流した。反応混合物を常温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、水で洗浄した（５０ｍｌ、２ｘ）。分離した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。５０−８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、両方の位置異性体の混合物を得、逆相調製用ＨＰＬＣ（４５ｍｌ／分、１５．６および１６．６分で４０−９０％アセトニトリル／水）により分離した。アセトニトリルを真空中で蒸発した。残渣を凍結乾燥することにより、両方の位置異性体を得た。
７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸：（７０ａ）１．６２ｇの灰色固体、収率３９％。融点２３３−２３５℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２６６．１。
５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸：（７０ｂ）１．２ｇの灰色固体、収率３０％。融点２５４−２５５℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２６６．１。
実施例７１：６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
標記化合物を、一般に、実施例７０の製法にしたがって調製した。収量：５．６７ｇの灰色固体、収率８１％。融点１８１−１８３℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２４８．１。
実施例７２：６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
標記化合物を、一般に、実施例７０の製法にしたがって調製した。収量：１．５１ｇの淡黄色固体、収率２３％。融点２４３−２４４℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２８２．０。
実施例７３：５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
標記化合物を、一般に、実施例７０の製法にしたがって調製した。収量：２ｇの黄色固体、収率３０％。融点２４４−２４５℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２８２．０。
実施例７４：６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミド
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（７ｃ、５．６７ｇ、２２．７１ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）で溶解した。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（５．５２ｇ、４４．８１ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を常温で３時間攪拌した。アンモニアを１１／２時間発泡した。固体を濾過し、廃棄した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を濾液に添加し、クエン酸で２回洗浄し、次いで、酢酸エチル相を５％重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。生成物を溶液から結晶化し、濾過し、白色固体を得た、４．３９ｇ、７８％；融点２４７−２４８℃。
実施例７５：７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミド
標記化合物を、一般に、実施例７４の製法にしたがって調製した。収量：白色固体、収率９１％。融点２４５−２４６℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２６５．１。
実施例７６：５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミド
標記化合物を、一般に、実施例７４の製法にしたがって調製した。収量：白色固体、収率９４％。融点２２６−２２７℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２６５．１。
実施例７７：６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミド
標記化合物を、一般に、実施例７４の製法にしたがって調製した。収量：灰白色固体、収率８４％。融点１９９−２００℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２８１。
実施例７８：５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミドアミド
標記化合物を、一般に、実施例７４の製法にしたがって調製した。収量：淡黄色固体、収率８１％。融点２４６−２４７℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８３。
実施例７９：Ｃ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミド（０．６ｇ、２．４２ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）で溶解した。反応物を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（４．８ｍｌ、１Ｍ、４．８ｍｍｏｌｅ）を慎重に滴下した。反応物を２時間還流した。混合物を室温に冷却した後、Ｌｉ−Ａｌ複合体を不活性化するために水を滴下した。形成された固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、分離された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。生成物を８０：２０の酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した。白色固体を得た、０．２９３ｇ、収率５２％。融点１４２−１４４℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２３３．１。
実施例８０：Ｃ−（７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン
標記化合物を、一般に、実施例７９の製法にしたがって調製した。収量：白色固体、収率６２％。融点１８０−１８１℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５３．１。
実施例８１：Ｃ−（５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン
標記化合物を、一般に、実施例７９の製法にしたがって調製した。収量：白色固体、収率５６．３％。融点１７９−１８０℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２５１。
実施例８２：Ｃ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン
標記化合物を、一般に、実施例７９の製法にしたがって調製した。収量：白色固体、収率９２％。融点１５６−１５８℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２６７．１。
実施例８３：Ｃ−（５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン
標記化合物を、一般に、実施例７９の製法にしたがって調製した。収量：灰白色固体、収率６１．１％。融点１６９−１７０℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ２６７．０。
実施例８４：（５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン
４−ブロモ−ベンゼンスルホン酸−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．２２５ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）、Ｃ−（５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン（９ｅ、０．１６２ｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０７３ｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）で溶解した。反応混合物を加熱し、９０℃（浴槽温度）で１８時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、１％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）に滴下した。固体を濾過し、３％メタノール／酢酸エチルで溶解し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。１−５％のメタノール／クロロホルム中１Ｍアンモニアで溶出し、黄色固体を得た（０．０８８ｇ、収率３８％）；融点２４５−２４６℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ４８１。
実施例８５：（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン
標記化合物を、一般に、実施例８４の製法にしたがって調製した。収量：黄色固体、収率５４％。融点２３５−２３７℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ４４６．２。
実施例８６：（５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン
標記化合物を、一般に、実施例８４の製法にしたがって調製した。収量：黄色固体、収率１８％。融点２４５−２４６℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ４６５。
実施例８７：（７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン
標記化合物を、一般に、実施例８４の製法にしたがって調製した。収量：黄色固体、収率３５％。融点２４３−２４４℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ−Ｈ］− ４６５。
実施例８８：（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン
４−ブロモ−ベンゼンスルホン酸−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルエステル（０．２２５ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）およびＣ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン（９ｄ、０．１６２ｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）で溶解した。炭酸カリウム（０．０８３ｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応混合物を９０℃で２４時間攪拌した後、さらに５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌｅ）の炭酸カリウムを添加し、９０℃でさらに２４時間攪拌し続け、次いで、常温に冷却した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加した。有機相を水で（２ｘ）、次いで、ブラインで洗浄した。分離された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。４−８％メタノール／クロロホルムで溶出し、粗生成物を得、次いで、逆相ＨＰＬＣ（１１．３３分で３０−８５％アセトニトリル／水）を用いてさらに精製した。アセトニトリルを真空中で蒸発した。残渣を凍結乾燥することで、黄色固体を得た（０．０６３ｇ、収率２６％）；融点１０４−１０５℃。ＭＳ：ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．２。
実施例８９：６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
５−Ｌ円筒型反応器において、ｐ−フルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ（４００ｇ、２．４６ｍｏｌ）を、エタノール（２Ｂ）（１．２ｋｇ；１．５Ｌ）で懸濁した。スラリーを攪拌し、６０−６５℃に加熱した。４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（４００ｇ、２．３５ｍｏｌ）のエタノール（２Ｂ）（０．４Ｌ）中溶液を、１時間かけて添加した。反応温度を還流するために上げてもよい（７８−８２℃）。添加後、懸濁液を攪拌し、１時間加熱還流し、４０−５０℃に冷却した。５０％水酸化ナトリウム溶液（４７０ｇ）を３０分かけて添加した。懸濁液を還流するために加熱した（８０−８２℃）。（これは、加熱中にアンモニアガスの発生を引き起こしうる）。１時間後、反応混合物を大気圧下でその元の容量の約半分である、約１．５Ｌに蒸留し、次いで、６０−７０℃に冷却した。水（２．５Ｌ）を添加した。希ＨＣｌ（０．３３３Ｌの濃ＨＣｌ＋０．６６７Ｌの水）を２０かけて添加する前に、混合物を３０−４０℃に冷却した。懸濁液を２０℃で１時間攪拌し、次いで、ブフナー漏斗に通して濾過した。固体生成物を水で洗浄し（３ｘ１Ｌ）、次いで、Ｎ２下で一晩乾燥し、５３４．５ｇ（収率９７．５％）の灰白色固体を得た。
実施例９０：（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
５−Ｌ円筒型反応器において、イソプロパノール（２．７Ｌ）中の６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（３００ｇ、１．２９ｍｏｌ）、および（−）−シンコニジン（４３７ｇ、１．４８ｍｏｌ）を２０−２５℃で１−２時間攪拌した。反応混合物を０−５℃に冷却し、３−５時間攪拌し、次いで、ポリプロピレン布で覆われたブフナー漏斗に通して濾過した。固体を、冷イソプロパノール（１Ｌ）で洗浄した。母液およびイソプロパノール洗浄液を合し、その元の容量の約１／５（約８００ｍＬ）に至るまで蒸留した。溶液が約８０−８５℃である間、アセトニトリル（３．２Ｌ）を４０−６０分かけて添加した。混合物を７５−８０℃で５−１０分間攪拌し、次いで、１−２時間かけて２０−２５℃に冷却した。混合物を２０−２４時間攪拌し、次いで、１０−１５℃に冷却した。１−２時間後、混合物を、ポリプロピレン布で覆われたブフナー漏斗に通して濾過した。固体ユートマー塩を冷アセトニトリルで洗浄し（２ｘ３００ｍＬ）、固体をＮ２層下、真空下で１４時間乾燥し、３６５ｇの望ましいユートマー塩を得た（キラルＨＰＬＣによる３．２０％ティストマーを含む）。
５−Ｌ円筒型反応器において、ユートマーのシンコニジン塩（３．２０％ディストマーを含む）（３６５ｇ、０．６９２ｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）およびアセトニトリル（１．８Ｌ）で懸濁し、８０−９０℃に加熱した。１−３０分後、全ての固体を溶解した。反応混合物を２−３時間かけて２０−２５℃に冷却し、次いで、さらに１０−１５℃に冷却した。１−２時間後、混合物をポリプロピレン布で覆われたブフナー漏斗に通して濾過した。固体ユートマー塩を、冷アセトニトリルで洗浄し（２ｘ３００ｍＬ）、固体をＮ２層下、真空下で１４時間乾燥し、２５６．７ｇの望ましいユートマー塩を得た（キラルＨＰＬＣによる１．８２％ディストマーを含む）。
５−Ｌ円筒型反応器において、３ＮのＨＣｌ（７５０ｍＬ）を、２０−２５℃で酢酸イソプロピル（１．５Ｌ）中ユートマーのシンコニジン塩（２５６ｇ、０．４８５ｍｏｌ）に添加した。混合物を１０−１５分間攪拌し、次いで、２層に分離した。酢酸イソプロピル層を取り出した。下層の水層を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で抽出した。合した酢酸イソプロピル層は、Ｈ２Ｏ（７５０ｍＬ）と一緒であった。ヘプタン（１．７５Ｌ）を、酢酸イソプロピル層に添加し、次いで、酢酸イソプロピルおよびヘプタン溶液（３．７Ｌ）を、大気圧下で約１．０Ｌである、その元の容量の約１／４に蒸留した。ヘプタン（１Ｌ）を、８５−９０℃で１５−２０分かけて添加し、次いで、混合物を１−２時間かけて０−５℃に冷却した。混合物を０−５℃で１−２時間攪拌し、次いで、ポリプロピレン布で覆われたブフナー漏斗に通して濾過した。固体をヘプタンで洗浄し（２ｘ１５０ｍＬ）、次いで、固体をＮ２層下、真空下で１４時間乾燥し、灰白色固体として８９．６ｇ（ラセミ酸から全収率２９．９％）のユートマーのインドール酸を得た。
実施例９１：（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミド
酢酸イソプロピル（５７０ｍＬ、４８８ｇ）を、機械スターラー、窒素注入口を有する冷却器、粉末添加漏斗、および熱電温度計が備え付けられた（３−Ｌ）４つ首反応装置（反応装置Ａ）に添加した。６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（実施例９０）を、攪拌しながら反応装置に添加した。反応混合物を、氷浴で５−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（１３．８ｇ）を添加した。水酸化アンモニウム（２８％水性、６０７ｇ）および水（１４４ｇ）を、オーバーヘッドスターラー、熱電温度計、および窒素下冷却器が備え付けられた別の（５−Ｌ）４つ首反応装置（反応装置Ｂ）に添加した。反応装置Ｂの内容物を、５−１０℃に冷却した。反応装置Ｂを、腐食洗浄機に接続した。塩化オキサリル（９４．３ｇ、０．７４ｍｏｌ）を、５および１５℃の間の温度を維持しながら反応装置Ａの攪拌スラリーに添加漏斗に通して添加した。漏斗を、５０ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄し、反応混合物を１０−１５℃に加温した。塩化オキサリルを添加した後に、反応混合物を、さらに３０分間攪拌し、分割量（３滴）の反応混合物を、０．１ｍＬの２８％水性水酸化アンモニウムで急冷し、次いで、ＣＨ３ＣＮで２ｍＬに希釈し、ＨＰＬＣによって酸の消失を観察した（酸の＜１０−１１範囲％）。反応を終了すると、反応装置Ａの内容物を、５−１０℃に冷却した。反応装置Ａから酸塩化物を、５−１５℃の間の温度を維持しながら３０分ないし４５分かけて反応装置Ｂの冷水酸化アンモニウム溶液に移し、次いで、５０ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄した。固体が析出すると、反応混合物を５−１０℃で３０分間攪拌した。ヘプタン（５４０ｍＬ）を１０−１５℃で添加し、３０分間攪拌し続けた。スラリーをポリプロピレン布で覆われた漏斗に通して濾過し、回収した固体を８００ｍＬの冷水で、次いで、８００ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄した。固体を、４０℃で真空下（＜２０ｍｍＨｇ）にて乾燥し、１４０．４ｇの６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミドを得た（収率９４％）。ＨＰＬＣによるキラル純度は、９９．４％である、ＭＷ ２３２（ＬＣ／ＭＳ）。
実施例９２：｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−アミン
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウムペレット（３５．５ｇ、０．９３５ｍｏｌ）を有する５−Ｌ丸底フラスコにおいて、混合物を４０分間激しく攪拌した。これを５０−５２℃に加熱し、次いで、スラリー状のＴＨＦ（６００ｍＬ）中インドールアミド（１０５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を１．５時間かけて添加した。さらに、ＬＡＨペレット（２．８ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６５−６７℃で１−２時間加熱還流した。反応混合物を、１時間かけて０−５℃に冷却した。水（３９ｍＬ）を１５−２０分かけて添加し、次いで、混合物を５−１０分間攪拌した。１５％ＮａＯＨ（３９ｍＬ）を５−１０分かけて添加し、次いで、混合物を５−１０分間攪拌した。水（１１７ｍＬ）を５−１０分かけて添加し、次いで、混合物を１５−２０℃に加温し、１５−２０分間攪拌した。スラリーを、ポリプロピレン布で覆われたブフナー漏斗に通して濾過した。固体をＴＨＦ（４００ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ溶液を合し、その元の容量の約１／４に至るまで蒸留した（３００ｍＬ）。シクロヘキサン（２００ｍＬ）を、８０−８５℃で１０−１５分かけて添加し、次いで、混合物を３００ｍＬに蒸留した。別の一部のシクロヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を２００ｍＬに至るまで蒸留した。混合物を２０−２５℃で３時間攪拌し、次いで、スラリーをポリプロピレン布で覆われたブフナー漏斗に通して濾過した。固体をシクロヘキサン（６０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、灰白色固体として８０．３ｇ（収率８２％）のインドールアミンを得た。
実施例９３：Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミンマレイン酸塩
ブチロニトリル（１．７１ｋｇ）を、オーバーヘッドスターラー、温度調節器、熱電温度計、および還流冷却器が備え付けられた（５．０Ｌ）円筒型反応器（反応装置Ａ）に添加した。窒素下で反応槽に、｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−アミン（１８０ｇ、０．８２ｍｏｌｅ）（実施例９２）、炭酸カリウム（１１０．５ｇ、０．８ｍｏｌｅ）およびキナルジンブロシレート（４００．８ｇ、０．９ｍｏｌｅ）（米国特許番号６，６９３，１９７Ｂ１に記載の製法にしたがって調製）を連続的に添加した。スラリーを、正の窒素圧下で攪拌しながら２７時間９５±５℃に加熱した。反応終了後、混合物を２２±５℃に冷却した。水（１１００ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌した。層を分離し、水層を廃棄した。塩化アンモニウム溶液を添加し、攪拌した。層を分離し、有機相を塩化アンモニウム溶液（２％水性、１１００ｍＬ）で再度洗浄した。層を分離し、有機相を反応装置Ａで４０±５℃に加温した。マレイン酸（１１９ｇ、１．０２ｍｏｌｅｓ）の２−プロパノール（０．７Ｌ）中溶液を、分離（２−Ｌ）反応装置（反応装置Ｂ）で４０±５℃に加温することにより調製した。温マレイン酸溶液を、４０ないし４５℃の間の温度を維持しながら反応装置Ａのブチロニトリル溶液にゆっくりと添加した。固体が析出すると、溶液をゆっくりと２０ないし２５℃に冷却し、１６時間攪拌した。固体をポリプロピレン布で覆われた漏斗に通して濾過し、２−プロパノール（０．６０Ｌ）で洗浄した。漏斗からの湿った固体を、反応装置Ａのエタノール（勾配２Ｂ、２．５Ｌ）に移し、攪拌しながら３０分間４０ないし４５℃に加温した。スラリーを２２ないし２５℃に冷却し、さらに２時間攪拌した。固体をポリプロピレン布で覆われた漏斗に通して濾過し、エタノール（勾配２Ｂ、１．７Ｌ）で洗浄した。固体を４０℃で真空下（＜２０ｍｍＨｇ）にて乾燥し、３３０ｇのＮ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン（収率７３％）のマレイン酸塩を得た。ＨＰＬＣによる純度は９７．４％（ジアステレオマー含量２．１％）である、ＭＷ ４３１（ＬＣ／ＭＳ）。
実施例９４：Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
エタノール（勾配２Ｂ、８．０Ｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度調節器、熱電温度計、および還流冷却器が備え付けられた（２２−Ｌ）反応装置に添加した。Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミンマレイン酸塩（８００ｇ、１．４６ｍｏｌｅ）（実施例９３）を、反応装置に添加し、次いで、固体炭酸カリウム（３２５ｍｅｓｈ、２２２ｇ、１．６ｍｏｌｅ）を添加した。スラリーを、４９ないし５２℃で窒素下にて攪拌しながら１時間加熱した。反応混合物を、２０ないし２４℃に冷却し、２時間攪拌し、固体をポリプロピレン布で覆われた漏斗に通して濾過した。濾過ケーキをエタノール（勾配２Ｂ、８．０Ｌ）で洗浄した。合したエタノール濾液および洗浄物を、４０ないし４５℃および４５−６０ｍｍＨｇで２．８ないし３．０Ｌの容量に濃縮した。固体が析出すると、濃縮物を２０−２５℃で２０時間攪拌した。水（１Ｌ）をスラリーに添加し、２０−２５℃でさらに４時間攪拌し、次いで、１０ないし１５℃でさらに３時間攪拌した。固体を濾過し、ケーキをエタノール（勾配２Ｂ、０．１Ｌ）および水（．７Ｌ）の混合物で洗浄した。固体を真空下（＜２０ｍｍＨｇ）で乾燥し、４６９ｇのＮ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン（収率７４％）を得た。ＨＰＬＣによる純度は、９８．５％である（ジアステレオマー含量１．１％）、ＭＷ ４３１ （ＬＣ／ＭＳ）。
実施例９５ａおよび９５ｂ：（７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９５ａ）および（７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−アミン（９５ｂ）
４−メチルベンゼンスルホン酸２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル（０．１７６ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）（米国特許出願番号２００３／０１３４８７０に記載の製法にしたがって合成）を１．５ｍＬのＤＭＦで溶解した。Ｃ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン（０．１０７ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）（実施例１６）、次いで、重炭酸ナトリウム（０．０５２ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩（約１６時間）７０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。０−５％の塩化メチレン中メタノールの溶出勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た（０．１６３ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）。かかる混合物を、調製用キラルＨＰＬＣ（エタノールで溶出）を用いて分離し、２つの生成物を得た。最初に溶出する生成物（０．０４８ｇ）を１ｍＬのエタノールで溶解し、１１９ｕＬの１ＮのＨＣｌで処理した。物質を蒸発し、約２０％の不純物を含むと思われる固体を得た。物質を１ｍＬのエタノールで溶解し、ヒートガンでわずかに加温した。物質は完全に溶解せず、３日間−２０℃の冷凍庫に静置した。固体を濾過し、少量のエーテルで洗浄し、ポンプ乾燥し、オリーブ色固体として（７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９５ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０４．２［Ｍ−Ｈ］−。
調製用キラルＨＰＬＣから二番目に溶出する生成物（０．０４３ｇ）を１ｍＬのエタノールで溶解し、１０６ｕＬの１ＮのＨＣｌを添加した。物質をポンプ乾燥し、灰白色固体として（７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−アミン（９５ｂ）（０．０４３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６ａおよび９６ｂ：（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−アミン（９６ａ）および（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９６ｂ）
４−メチルベンゼンスルホン酸２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリン−２−イルメチル（０．０８２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）（米国特許出願番号２００４／００７７６５２に記載の製法にしたがって合成）を０．８ｍＬのＤＭＳＯで溶解した。Ｃ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン（０．０４８ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）（実施例１６）、次いで、重炭酸ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一晩（約１６時間）８０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。１０％−１５％の塩化メチレン中酢酸エチル、次いで、１５％酢酸エチル／塩化メチレン／１％メタノール、次いで、１５％酢酸エチル／塩化メチレン／２％メタノールの溶出勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た（０．０５４ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）。混合物を、調製用キラルＨＰＬＣ（エタノールで溶出）を用いて分離し、２つの生成物を得た。最初に溶出する生成物（０．０１８ｇ）を約０．４ｍＬのメタノールで溶解し、８６ｕＬの１ＮのＨＣｌで処理した。物質を約５分間攪拌し、蒸発し、褐色固体として２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−アミン（９６ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４４１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
二番目に溶出する生成物（０．０１４ｇ）を約０．４ｍＬのメタノールで溶解し、８６ｕＬの１ＮのＨＣｌで処理した。物質を約５分間攪拌し、蒸発し、褐色固体として（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９６ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４４１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例９７ａおよび９７ｂ：トルエン−４−スルホン酸７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチルエステル（９７ａ）およびトルエン−４−スルホン酸６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチルエステル（９７ｂ）
４−メチルベンゼンスルホン酸［７，８−ジアミノ−２．３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル二塩酸塩（０．４５８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）（米国特許出願番号２００４／００７７６５２に記載の製法にしたがって合成）を、１０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬの水で溶解した。メチルグリオキサル（水中４０重量％、２０２ｕＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間６０℃に加熱し、次いで、室温で２日間攪拌した。混合物を、酢酸エチルおよび半飽和ブラインの間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。塩化メチレン中酢酸エチルの溶出勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、異性体の混合物として標記化合物９７ａおよび９７ｂを得た（０．２７４ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）。混合物を、調製用キラルＨＰＬＣ（メタノールで溶出）を用いて分離し、２つの生成物を得た。最初に溶出する生成物（０．０９９ｇ）は、１Ｈ ＮＭＲのＨＭＢＣ実験に基づくトルエン−４−スルホン酸７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチルエステル（９７ａ）であった。二番目に溶出する生成物（０．１６４ｇ）は、トルエン−４−スルホン酸６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチルエステル（９７ａ）であった。
実施例９８ａおよび９８ｂ：（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９８ａ）および（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９８ｂ）
トルエン−４−スルホン酸７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチルエステル（０．０９５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）（実施例９７ａ）を、０．８ｍＬの無水ＤＭＳＯで溶解した。Ｃ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン（０．０５４ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）（実施例１６）および重炭酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間８０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。０−４％の塩化メチレン中メタノールの溶出勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た（０．０５９ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）。かかる混合物を、調製用キラルＨＰＬＣ（エタノールで溶出）を用いて分離し、２つの生成物を得た。最初に溶出する生成物（０．０３３ｇ）を、０．４ｍＬのエタノールで溶解し、７６ｕＬの１ＮのＨＣｌで処理した。物質を蒸発し、赤紫色固体として（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９８ａ）を得た（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ；蒸発中に失った物質）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
調製用キラルＨＰＬＣから二番目に溶出する生成物（０．０２４ｇ）を、０．４ｍＬのエタノールで溶解し、５６ｕＬの１ＮのＨＣｌを添加した。物質をポンプ乾燥し、灰色固体として（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９８ｂ）を得た（０．０２４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例９９ａおよび９９ｂ：（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９９ａ）および（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９９ｂ）
トルエン−４−スルホン酸６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチルエステル（０．０９９ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）（実施例９７ｂ）を、０．８ｍＬの無水ＤＭＳＯで溶解した。Ｃ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン（０．０５６ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）（実施例１６）および重炭酸ナトリウム（０．０２７ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間８０℃に加熱した。混合物を、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。５％酢酸エチル／塩化メチレン／０．５％Ｅｔ３Ｎ、次いで、１５％酢酸エチル／塩化メチレン／０．５％Ｅｔ３Ｎ、次いで、１５％酢酸エチル／塩化メチレン／０．５％Ｅｔ３Ｎおよび１％メタノール、最終的には、１５％酢酸エチル／塩化メチレン／０．５％Ｅｔ３Ｎおよび２％メタノールの溶出勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た（０．０３０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）。かかる混合物を、調製用キラルＨＰＬＣ（エタノールで溶出）を用いて分離し、２つの生成物を得た。最初に溶出する生成物（０．０１１ｇ）を０．３ｍＬのメタノールで溶解し、２５ｕＬの１ＮのＨＣｌで処理した。物質を蒸発し、淡オレンジ色固体として（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９９ａ）（０．０１２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４５５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
調製用キラルＨＰＬＣから二番目に溶出する生成物（０．０１０ｇ）を０．３ｍＬのメタノールで溶解し、２４ｕＬの１ＮのＨＣｌを添加した。物質をポンプ乾燥し、淡オレンジ色固体として（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（９９ｂ）（０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４５５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１００ａおよび１００ｂ：Ｎ−｛［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン（１００ａ）およびＮ−｛［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン（１００ｂ）
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（２５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）および塩酸フェニルヒドラジン（２０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を５５０ｍＬの無水エタノール中で一晩還流した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３４．５ｇ（９６％）の標記化合物を得た。
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３４．５ｇ、１４２ｍｏｌ）を３７５ｍＬのＴＨＦで溶解した。水酸化リチウム水和物（２３．８ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で、４８時間（ＴＬＣが出発エステルを完全に消費したことを示した時間）攪拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、３０．４ｇ（９９％）の標記化合物を得た。
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシアミド
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（３０．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を、４５０ｍｌの塩化メチレンで懸濁し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（１４．８ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）、次いで、２滴のＤＭＦを滴下した。得られた混合物を室温に加温し、２４時間攪拌した。０℃に再冷却した後、４５０ｍＬの濃水性水酸化アンモニウムを滴下した。形成された黄色沈殿物を真空濾過により回収した。乾燥後、標記化合物は、１７．４ｇ（５８％）の重さであった。
［（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバゾール−３−イル）メチル］アミン
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシアミド（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液に、２０ｍＬの１ＮのＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウムを添加した。得られた混合物を３．５時間還流し、次いで、室温に冷却し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水性溶液で処理した。さらに、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黄褐色固体として１．９５ｇ（９７％）の標記化合物を得た。
Ｎ−｛［２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン
ラセミ体［（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバゾール−３−イル）メチル］アミン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル（０．７５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミノピリジン（０．２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の５ｍｌの無水ＤＭＳＯ中混合物を９０℃で４時間加熱した。得られた混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウムに注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合した有機層を、ブラインおよび水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで懸濁し、シリカゲル栓に通して濾過し、基準不純物を除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）に付してさらに精製し、２つのジアステレオマーの混合物として２５０ｍｇの標記化合物を得た。ジアステレオマーを、メタノール中０．１％ジエチルアミンで溶出しながらキラルセルＡＤ−Ｈカラム（２ｘ２５ｃｍ）上のＨＰＬＣにより分離した。
ジアステレオマー１：５０ｍｇのアミンを単離し、アミンのメタノール溶液を２４２μＬの１Ｎのエーテル中ＨＣｌで処理することによりその二塩酸塩に変換した。黄色固体を真空濾過により回収し、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥し、黄色粉末としてＮ−｛［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミンを得た；融点２０２−２０５（ｄ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマー２：３０ｍｇのアミンを単離し、アミンのメタノール溶液を１４５μＬの１Ｎのエーテル中ＨＣｌで処理することによりその二塩酸塩に変換した。黄色固体を真空濾過により回収し、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥し、黄色粉末としてＮ−｛［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミンを得た；融点２１８−２２１（ｄ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１：（３Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバミン酸ベンジル
（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（０．６０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．７ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）、および４Ａのモレキュラーシーブを添加した。室温で２時間攪拌した後、ベンジルアルコール（０．８ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として３４０ｍｇの標記化合物を得た。
（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）エタノール中溶液に、２０ｍｇの炭素担体１０％パラジウムを添加した。一晩５０ｐｓｉで水素化し、次いで、濾過し、濾液を濃縮し、灰白色固体として１６０ｍｇの標記化合物を得た。
（３Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
基本的に、上記の実施例１００に記載の同一の方法を用いて、標記化合物（６０ｍｇ）を調製し、黄色固体としてその二塩酸塩として単離した；融点２３２−２３４℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝＋３．８°（ＤＭＳＯ中１％溶液）。
実施例１０２：（３Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン
標記化合物を、（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸から出発して、実施例１０１に記載と同一の一連の反応を用いて調製した。標記化合物をその二塩酸塩として単離した：融点２３０−２３５℃（ｄ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−６２．４７°（ＤＭＳＯ中１％溶液）。
実施例１０３：［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル］｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミンおよび［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル］｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン
Ｃ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン（０．１７０ｇ、０．７６ｍｍｏｌｓ）および４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル（０．１２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌｓ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌｓ）を添加し、反応物を９０℃で５．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を１−４％ジクロロメタン中メタノールでシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離し、遊離塩基として単離し、二塩酸塩に変換し生成した。
ジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４１６．２；［α］Ｄ ２５＝−６１．００°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
ジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４１６．２；［α］Ｄ ２５＝−４．０°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
実施例１０４ａおよび１０４ｂ：（８Ｒ）−８−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル（１０４ａ）および（８Ｓ）−８−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル（１０４ｂ）
工程１：４−［（４−ブロモフェニル）チオ］−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
４−ブロモベンゼンチオール（２．９２ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのアセトン中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いで、水およびヘキサンの間に分配した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油として３．４ｇ（６１％）の標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ］＋。
工程２：８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
基本的に、上記の実施例２３（中間体６）に記載の同一の製法を用いて、１．７６ｇの標記化合物を、発泡体として収率５５％で調製した：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ］＋。
工程３：８−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸エチル
８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（０．６２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの１−メチルピロリジン−２−オン中溶液に、ＣｕＣＮ（０．３２８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１７０℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体として０．４６ｇ（８８％）の標記化合物を得た：融点１２１−１２２℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ］＋。
工程４：８−（ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル
室温の８−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（０．７２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（６．３３ｍＬのＴＨＦ中２Ｎ溶液、１２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５．５時間加熱還流し、次いで、氷水で冷却し、７ｍＬの１ＮのＮａＯＨ（水性）溶液で急冷した。室温で数分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体として０．２４ｇ（３９％）の標記化合物を得た：融点１６５−１６６℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ］＋。
工程５：８−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル
室温の８−（ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中懸濁液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた均一溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．２４３ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌した後、沈殿物を形成した。得られた懸濁液を氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、１０ｍＬの１．２５ＮのＮａＯＨ（水性）溶液で処理した。数分間攪拌した後、有機層を回収し、水、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体として０．１４ｇ（５８％）の標記化合物を得た：融点１７２−１７３℃；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ］＋。
工程６：（８Ｒ）−８−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリルおよび（８Ｓ）−８−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル
１−［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタンアミン（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、８−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボニトリル（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（６０．３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（６９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、氷浴で冷却し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、数分攪拌した。メタノールを真空下で除去した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（７０／２０／５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ中ＮＨ３［飽和溶液］）に付して精製し、０．１６２ｇ（７４％）の白色固体を得た。キラルＨＰＬＣ分離し、２つのジアステレオマーを得、その二塩酸塩に変換した。
ジアステレオマー１：３０ｍｇの黄色固体：融点２２５−２３０℃、ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−１３９°（ＭｅＯＨ中１％溶液）。
ジアステレオマー２：４ｍｇの黄色固体：融点２２５−２３０℃、ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−１４．０°（ＭｅＯＨ中１％溶液）。
実施例１０５ａおよび１０５ｂ：１−［（２Ｒ）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０５ａ）および１−［（２Ｓ）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０５ｂ）
工程１：６−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−２−オン
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．１４ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）、塩酸ジエチルアミン（６．７０ｇ、６１．１５ｍｍｏｌ）およびニトロ酢酸メチル（５．６２ｍＬ、６１．１５ｍｍｏｌ）を一緒にトルエン（９０ｍＬ）中に添加し、Ｎ２雰囲気下にて還流温度で一緒に攪拌した。ディーン・スターク装置を、反応により生じたＨ２Ｏを除去するためのシステムに適合した。反応物を一晩還流し、その後混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、オレンジ色固体として生成物を得た（５．９０ｇ、５５％）。
工程２：（６ａＲ，１０ａＳ）−２−フルオロ−９−メトキシ−６ａ−ニトロ−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン
６−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（８．５０ｇ、４０．６６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシ−１−ブテン（１０．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて還流温度で１時間、ジクロロエタン（１００ｍＬ）中で一緒に攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）を示す反応が終了したので、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた褐色固体を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、灰白色固体として標記化合物を得た（７．５０ｇ、６３％）；ＭＳ（ＡＰＰＩ） ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：８−フルオロ−３，４−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２（１Ｈ）−オン
２５０ｍＬのフラスコに、ＣＴＡＢｒ（０．９３３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２３．０４ｇ、５７６ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５０℃に加温した。（６ａＲ，１０ａＳ）−２−フルオロ−９−メトキシ−６ａ−ニトロ−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（３．７５ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を、急速にアルカリ溶液に添加し、１時間攪拌した。次いで、緑色溶液を０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４の溶液（３．７５Ｍ、１００ｍＬ）に滴下し、また０℃に冷却した。混合物を０℃５分間攪拌し、次いで、１時間室温で攪拌した。次いで、混合物をブラインで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として生成物を得た（０．５０ｇ、１９％）；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋］。
工程４：８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−カルバルデヒド
室温でカリウムｔ−ブトキシド（０．３３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．０１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた赤色溶液を室温で３０分間攪拌した。したがって、形成されたホスホランに、８−フルオロ−３，４−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、エノールエーテルのＥ，Ｚ−混合物として化合物を得た。得られたエノールエーテルをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶解し、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。一晩攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として生成物を得た（０．０５ｇ、３１％）；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋］。
工程５：１−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−カルバルデヒド（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルアミン（０．０４２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．０２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一緒に、雰囲気下にてＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中で攪拌した。かかる混合物にＡｃＯＨ（０．０２３ｍＬ）を添加し、反応物を３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた油をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２つのジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た（０．０６８ｇ、８８％）。ジアステレオマーを、１００％エタノールで溶出しながら、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム（２ｘ２５ｃｍ）上のＨＰＬＣで分離した；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマー１：１５．７ｍｇのアミンを単離し、アミンのメタノール溶液をエーテル中１ＮのＨＣｌで処理することによりその二塩酸塩に変換した。得られた黄色固体を真空濾過により回収し、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマー２：１６．６ｍｇのアミンを単離し、アミンのメタノール溶液をエーテル中１ＮのＨＣｌで処理することによりその二塩酸塩に変換した。得られた黄色固体を真空濾過により回収し、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６ａおよび１０６ｂ：１−［（３Ｓ）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０６ａ）および１−［（３Ｒ）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０６ｂ）
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド（６７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＣ−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）−メチルアミン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の８５ｍＬのメタノール中溶液に、酢酸（０．５０ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下にて常温で４時間攪拌した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。生成物をジクロロメタン中２％メタノールで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。ジアステレオマーをメタノール／ジエチルアミンで溶出しながらキラルパックＡＤカラム上のキラルクロマトグラフィーにより分離した：
ジアステレオマー１：１９０ｍｇ（１３％）の淡黄色固体：融点６７−７７℃；［α］Ｄ＝−８２．２°（メタノール）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についての解析計算値：０．５のＣ３Ｈ８Ｏ・０．５のＨ２Ｏ：Ｃ，７０．９３；Ｈ，７．１０；Ｎ，８．７１。実測値：Ｃ，７１．１３；Ｈ，７．３２；Ｎ，８．６１。
ジアステレオマー２：２４５ｍｇ（１８％）の白色固体：融点７２−８３℃；［α］Ｄ＝＋１１．０°（メタノール）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３の解析計算値：０．６のＨ２Ｏ：Ｃ，７１．３８；Ｈ，６．７０；Ｎ，９．２５。実測値：Ｃ，７１．４６；Ｈ，７．３２；Ｎ，９．２１。
実施例１０７ａおよび１０７ｂ：１−［（３Ｓ）−８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０７ａ）および１−［（３Ｒ）−８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０７ｂ）
８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣ−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）−メチルアミン（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の４５ｍＬのメタノール中溶液に、酢酸（０．２５ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて常温で４時間攪拌した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出しながら、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。ジアステレオマーを、メタノール／ジエチルアミンで溶出しながらキラルパックＡＤカラム上のキラルクロマトグラフィーにより分離した：
ジアステレオマー１：１０２ｍｇ（１５％）の白色固体：融点１６３−１６７℃。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についての解析計算値：０．５のＨ２Ｏ：Ｃ，７１．６６；Ｈ，６．６８；Ｎ，９．２９。実測値：Ｃ，７１．９９；Ｈ，６．９３；Ｎ，９．１６。
ジアステレオマー２：７５ｍｇ（１１％）の淡黄色固体：融点８１−８６℃。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についての解析計算値：１．０のＨ２Ｏ：Ｃ，７０．２６；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．１０。実測値：Ｃ，７０．０３；Ｈ，６．８４；Ｎ，８．６８。
実施例１０８ａおよび１０８ｂ：１−［（３Ｓ）−７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０８ａ）および１−［（３Ｒ）−７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０８ｂ）
７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣ−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）−メチルアミン（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１４ｍＬのメタノール中溶液に、酢酸（０．１５ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて常温で１６時間攪拌した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。ジアステレオマーをメタノール／ジエチルアミンで溶出しながらキラルパックＡＤカラム上のキラルクロマトグラフィーにより分離した：
ジアステレオマー１：２１ｍｇ（１０％）の白色固体：融点１７０−１７３℃。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についての解析計算値：０．８のＨ２Ｏ：Ｃ，７０．８１；Ｈ，６．７３；Ｎ，９．１８。実測値：Ｃ，７０．９１；Ｈ，６．１３；Ｎ，８．８２。
ジアステレオマー２：２０ｍｇ（１０％）の淡褐色固体：融点７６−８７℃。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についての解析計算値：１．２のＨ２Ｏ：Ｃ，６９．７２；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．４７。実測値：Ｃ，６９．５９；Ｈ，６．６５；Ｎ，９．０３。
実施例１０９ａおよび１０９ｂ：１−［（３Ｓ）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０９ａ）および１−［（３Ｒ）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝メタンアミン（１０９ｂ）
５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＣ−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）−メチルアミン（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１８ｍＬのメタノール中溶液に、酢酸（０．２０ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて常温で１６時間攪拌した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。ジアステレオマーを、メタノール／ジエチルアミンで溶出しながらキラルパックＡＤカラム上のキラルクロマトグラフィーにより分離した：
ジアステレオマー１：１８ｍｇ（５％）の黄褐色固体：融点７０−７７℃。
ジアステレオマー２：２５ｍｇ（７％）の黄褐色固体：融点９２−１００℃。
実施例１１０：１−［（２Ｒ，Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メタンアミン
工程１：６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチル
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３．７５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、塩酸４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（５ｇ、０．０２１８ｍｏｌ）および無水エタノール（６８ｍＬ）の混合物を窒素下で一晩還流した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機抽出物を１：１の水／ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、真空中で乾燥した黄色固体を得た（７．１５ｇ）。２つのランからの物質（１１．６４ｇ）を、５ないし１５％のヘキサン中酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ６０上のクロマトグラフィーに付して、淡黄褐色固体として標記化合物を得た（１０．５４ｇ、９２％）、融点１３１−１３２℃。ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ｝：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ［（−）ＥＳ，ｍ／ｚ］：３２６．１｛Ｍ−Ｈ］−。ＨＰＬＣ：クロモリス・モノリス型カラム、０．４６ｘ１０ｃｍ、水中アセトニトリル勾配（０．０１％ＴＦＡ）、４ｍＬ／分、２８０ｎｍの検波；Ｒｔ ２．４５分。
工程２：６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
工程１の６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチル（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中攪拌溶液を、１Ｎの水酸化リチウム（１１ｍＬ）で処理し、窒素下にて４０℃に保った油浴で２時間加熱した。有機溶媒を蒸発し、残渣を水で希釈し、氷浴で冷却し、２Ｎの塩酸（１０ｍＬ）で酸性化した。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、真空中で乾燥した無色発泡体として標記化合物を得た（１．６ｇ）。ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ［（−）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２９８．０［Ｍ−Ｈ］−。ＨＰＬＣ：クロモリス・モノリス型カラム、０．４６ｘ１０ｃｍ、水中アセトニトリル勾配（０．０１％ＴＦＡ）、４ｍＬ／分、２５４ｎｍの検波；Ｒｔ ２．０分。
工程３：６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシアミド
工程２の６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（１．７２２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中攪拌溶液を、窒素下、カルボニルジイミダゾール（１．３７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）で処理した。黄色溶液を室温で５時間攪拌し、次いで、無水アンモニアを溶液に通して３０分間発泡させた。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、有機相を１：１の水／飽和水性重炭酸ナトリウムおよび１：１の水／ブラインで洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、淡黄色ガラスを得た。残渣を１％ないし３％のジクロロメタン中メタノール勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０上のクロマトグラフィーに付して精製し、灰白色固体として標記化合物を得た（１．３３ｇ、７７％）、融点１７７−１７８℃。ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２９９．１００４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値：２９９．１００７。ＨＰＬＣ：クロモリス・モノリス型カラム、０．４６ｘ１０ｃｍ、水中アセトニトリル勾配（０．０１％ＴＦＡ）、４ｍＬ／分、２５４ｎｍの検波；Ｒｔ １．８分。
工程４：１−［６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタンアミン
窒素下の工程３の６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシアミド（１．２２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン攪拌溶液に、１Ｍの水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（８．１８ｍｍｏｌ）中溶液をシリンジに通して添加した。淡黄色懸濁液を、７０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、氷水浴に静置した。激しく攪拌しながら混合物を酢酸エチル、次いで、ロッシェル塩の飽和水性溶液で急冷した。スラリーを酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し固体残渣を得、２％ないし１０％のジクロロメタン中メタノール性アンモニア勾配を用いてシリカＭｅｒｃｋ６０上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．９４６ｇ、８１．６％）、融点１４８−１５０℃。ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ［（−）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２８３．１［Ｍ−Ｈ］−。ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２８５．１２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏについての計算値：２８５．１２１４。ＨＰＬＣ：クロモリス・モノリス型カラム、０．４６ｘ１０ｃｍ、水中アセトニトリル勾配（０．０１％ＴＦＡ）、４ｍＬ／分、２８０ｎｍの検波；Ｒｔ １．６分。
工程５：１−［（２Ｒ，Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メタンアミン
窒素下の工程４の１−［６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタンアミン（０．８４１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の温アセトニトリル（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、固体炭酸カリウム（０．４１０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル（１．１４８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１、ＳＩ７７００−２９−２）を添加した。混合物を８０℃に保った油浴で９時間加熱し、冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１：１のブライン／水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、発泡体を得、５０：４９：１ないし５０：４６：４のヘキサン／酢酸エチル／メタノール性アンモニア勾配を用いてシリカゲルＭｅｒｃｋ６０上のクロマトグラフィーに付して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た（０．６１４ｇ）。ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１：１−［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メタンアミン二塩酸塩
実施例１１０のジアステレオマーの混合物（遊離塩基）を、Ｖａｒｉａｎ社製調製用キラルセルＡＤ（２ｘ１５ｃｍ）カラム；移動相：メタノール／０．１％ジエチルアミンを用いてキラルクロマトグラフィーにより分離した。ピーク１に相当するフラクションを蒸発乾固し、無色ガラスとして標記化合物（遊離塩基）を得た。ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４９８．１｛Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ［（−）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４９６．１｛Ｍ＋Ｈ］−。ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４９８．２０１０｛Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値：４９８．２００４。
遊離塩基を酢酸エチルで溶解し、２当量のジエチルエーテル中１Ｎ塩酸で処理した。過剰なジエチルエーテルの添加により得られた黄色固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、黄色固体として標記化合物の二塩酸塩を得た、ｄｅｃ １７０−１７２℃。ＨＰＬＣ：クロモリス・モノリス型カラム、０．４６ｘ１０ｃｍ、水中アセトニトリル勾配（０．０１％ＴＦＡ）、４ｍＬ／分、２５４ｎｍの検波；Ｒｔ １．６４分。
実施例１１２：１−［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］−Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メタンアミン
他のジアステレオ異性体（遊離塩基、無色ガラス）を、実施例１１１（ピーク２に相当）の方法を用いて単離した。ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ［（−）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４９８．１［Ｍ−Ｈ］−。ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４９８．２００８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値：４９８．２００４。
遊離塩基を実施例１１１に記載の二塩酸塩に変換した。ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ［（−）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４９８．１［Ｍ−Ｈ］−。ＨＰＬＣ：クロモリス・モノリス型カラム、０．４６ｘ１０ｃｍ、水中アセトニトリル勾配（０．０１％ＴＦＡ）、４ｍＬ／分、２５４ｎｍの検波；Ｒｔ ２．７９分。
実施例１１３：８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体細胞株
安定に導入されたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活性ＦＢＳおよび非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖した。細胞をプレートからこすり落とし、遠心分離管に移し、遠心分離（１０分間２０００ｒｐｍ、４℃）によって緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５）で２回洗浄した。得られたペレットを分割し、−８０℃で静置した。アッセイ当日、細胞を氷上で解凍し、緩衝液で再懸濁した。結合アッセイを、総量２５０ｍＬの９６ウェルマイクロタイタープレートで実施した。非特異的結合を１０ｍＭの５ＨＴの存在下で測定した；最終リガンド濃度は１．５ｎＭであった。３０分の室温での培養後、反応を氷冷緩衝液の添加および０．５％ＰＥＩ中に３０分間予浸されたＧＦ／Ｂフィルターに通した急速濾過により終了した。最初に、化合物を単一アッセイで試験し、１、０．１、および０．０１ｍＭでの阻害率を測定した。次いで、Ｋｉ値を、活性であると定義された化合物について測定した。阻害率Ｋｉを、対照化合物としてセロトニン８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて、ＲＦＣｏｍｐ（Ｌｕｎｄｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）により測定した。結果を以下の表１に表す。
実施例１１４：セロトニントランスポーターに対する薬物の親和性を評価するための３Ｈ−パロキセチン結合
Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７３７，１９９３）で用いられる同様のプロトコルを、セロトニントランスポーターに対する化合物の親和性を促成するために用いた。簡潔に言えば、雄Ｓ．Ｄ．ラットから調製したｆｒｏｎｔａｌ皮質膜を、２５℃で６０分間３Ｈ−パロキセチン（０．１ｎＭ）で培養した。全ての管はまた、ビヒクル、試験化合物（１ないし８の濃度）、または飽和濃度のフルオキセチン（１０μＭ）のいずれかを含み、特異的結合を測定した。氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液の添加、次いで、遊離３Ｈ−パロキセチンから結合を分離するためのＴｏｍ Ｔｅｃｈ濾過装置を用いた急速濾過により全反応を終了する。結合放射能を、Ｗａｌｌａｃ１２０５ベータ・プレート（登録商標）計数器を用いて定量化した。非線形回帰分析をＩＣ５０値を決定するために用い、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）；Ｋｉ＝ＩＣ５０／（（放射性リガンド濃度）／（１＋ＫＤ））の方法を用いてＫｉ値に変換した。結果を以下の表１に表す。
実施例１１５：ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体細胞株のｃＡＭＰ ＲＩＡ
安定に導入されたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活性ＦＢＳおよび非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖した。細胞を、９６ウェルプレート当たり１０６細胞の密度で播種し、ＣＯ２培養器で２日間培養した。二日目、培地を０．１ｍｌのＫｒｅｂｓに交換し、３７℃で１５分培養した。次いで、培地を５００ｕＭのＩＢＭＸを含有するＫｒｅｂｓ緩衝液と交換し、３７℃で５分培養した。ウェルをホルスコリン（１ｕＭの最終濃度）で、直後に、試験化合物（最初のスクリーンの０．１および１ｕＭ）で処理し、３７℃でさらに１０分間培養した。培地の除去および０．５ｍｌの氷冷アッセイ緩衝液（ＲＩＡキットで供給）の添加により反応を終了した。ＲＩＡによるｃＡＭＰ形成の評価の前にプレートを−２０℃で保存した。アゴニスト活性を有しないことが知られている化合物を、逆アゴニスト活性能についてさらに分析した。分離実験において、アゴニストおよびホルスコリンの添加前に６種の濃度のアンタゴニストを２０分間前培養した。細胞を記載のとおり採取した。ｃＡＭＰキットをアマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で供給し、ＲＩＡをキット当たりの命令として実施する。最初のスクリーニングにおいて、ホルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害率を測定した。二番目のスクリーニングにおいて、逆アゴニスト活性のＩＣ５０を測定した。ＩＣ５０の計算をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで行った。セロトニン、ＢＭＹ７３７８、ブスピロン、および８−ＯＨ−ＤＰＡＴを、対照化合物として用いた。結果を以下の表１に表す。
実施例１１６：ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＬａｚａｒｅｎｏおよびＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１０９：１１２０）で用いられる同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを、クローン化ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜に対する３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に影響を及ぼす試験化合物能を決定するために用いた。アゴニストは結合の増加を引き起こすのに対し、アンタゴニストは標準的アゴニストの８−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果の促進ではなくむしろ後進を引き起こす。試験化合物の最大促進効果はＥｍａｘとして表されるが、その効力はＥＣ５０で定義される。試験化合物の最大抑制効果はＩｍａｘとして表されるが、その効力はＩＣ５０で定義される。［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを最大アゴニストまたはアンタゴニスト反応を決定するために用いた。結果を以下の表１に表す。
Figure 2008530229
Figure 2008530229
Figure 2008530229
分子量などの物理的性質、または化学式などの化学的性質について本明細書で範囲を用いる場合、その特定の実施態様の範囲の全ての組み合わせおよび構成要素を含むことを意図している。
本書類に引用または記載の特許、特許出願、および刊行物のそれぞれの開示は、その全体を出典を明示することで本明細書の一部とする。
多数の変更および修飾が本発明の好ましい実施様態に行われうることならびにかかる変更および修飾が本発明の精神を逸脱することなく行われうることを当業者は分かるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の忠実な精神および範囲に含まれるものとして全てのかかる同等の変化を含むことを意図している。

Claims (41)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008530229
     ［式中：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
    Ｗは、Ｎ、ＮＲ６、またはＣＲ６であり；
    Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ２シクロアルキル、またはベンジルであり；
    ＸおよびＹは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、フェニルであるか、ＸおよびＹが結合している原子と一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１１）＝ＣＨ−、ＮＨ−Ｃ（Ｒ１７）Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１８）＝、−ＮＨ−Ｎ−Ｃ（Ｒ１８）−、−ＮＨ−（ＣＲ１７）＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎを形成し；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルキルであり；
    Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ１０は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルキルであり；
    Ｒ１１は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、またはアルキルであり；
    Ｚは、Ｎ（Ｒ１２）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ１３Ｒ１４）であり；
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ１５およびＲ１６は、各場合において独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ１７は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、またはアルカンスルホンアミドであり；
    Ｒ１８は、水素、カルボキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルキルであり；
    Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    点線は、二重結合を表していてもよく；ならびに
    ｎおよびｍは、独立して、０、１、２または３の整数値である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、またはシアノである請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、水素またはメチルである請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＸおよびＹが結合している原子と一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１１）＝ＣＨ−を形成する請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＺがＮＲ１２またはＳであり、Ｒ１２が水素またはメチルである請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｑが、ＯまたはＣＨ２である請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ＷがＣＲ６であり、Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、またはシアノである請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ｎが１または２である請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ｍが１または２である請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 上記化合物が：
    Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    ［（５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−［（５−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−［（７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    （３Ｓ）−３−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル；
    （３Ｒ）−３−［（｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル；
    ２−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）エチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    ｛２−［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］エチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    ｛２−［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］エチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
    （２Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
    （２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
    ６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
    ６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
    （２Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
    （２Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−アミン；
    ［（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    ｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝（１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン；
    ｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝（１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    （シクロプロピルメチル）［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロブタンアミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
    （シクロプロピルメチル）｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロブタンアミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ブタン−２−アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロペンタンアミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロヘキサンアミン；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝ブタン−２−アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロペンタンアミン；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロヘキサンアミン；
    Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
    Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロペンタンアミン；
    Ｎ−［（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝シクロヘキサンアミン；
    ｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メチル｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    ｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝メチル｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    ５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
    （６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
    （５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
    （７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
    （６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−アミン；
    （７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
    （７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−アミン；
    （２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−アミン；
    （２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
    （６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
    （６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
    （６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｒ）−イルメチル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
    （６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（Ｓ）−イルメチル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサ−５，８−ジアザ−フェナントレン−３−（Ｓ）−イルメチル）−アミン；
    ｛［（２Ｒ）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    ｛［（２Ｓ）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    ｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝［（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル］アミン；
    ｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝［（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル］アミン；
    ｛［（３Ｒ）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    ｛［（３Ｓ）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］メチル｝｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    Ｎ−｛［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝アミン；
    （３Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン；
    （３Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン；
    ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル］｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン；
    ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル］｛［（３Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン；
    である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および１つまたは複数の医薬上許容される担体を含む組成物。
  14. 受容体を請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と接触させる工程を含む、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を調節する方法。
  15. 請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの有効な量の化合物を患者に投与する工程を含む、患者の５−ＨＴ１Ａ受容体に結合する方法。
  16. 請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの有効な量の化合物を患者に投与する工程を含む、患者の５−ＨＴ１Ａ受容体を拮抗する方法。
  17. 請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの有効な量の化合物を患者に投与する工程を含む、患者のセロトニン再取り込みを調節する方法。
  18. 請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの有効な量の化合物を患者に投与することを含む、中枢神経系障害の罹患の疑いのある患者を処置する方法。
  19. 上記中枢神経系障害が、うつ病、不安症、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害、注意力欠如障害、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症、多食症、血管運動性顔面紅潮、コカイン中毒、アルコール中毒、性機能障害、または神経変性障害により生じる認知障害である請求項１８記載の方法。
  20. 上記中枢神経系障害が不安症である請求項１９記載の方法。
  21. 上記中枢神経系障害がうつ病である請求項１９記載の方法。
  22. 上記中枢神経系障害が認知障害である請求項１９記載の方法。
  23. 上記中枢神経系障害が統合失調症である請求項１９記載の方法。
  24. 式ＩＩ：
    Figure 2008530229
     ＩＩ
    ［式中：Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
    Ｗは、Ｎ、ＮＲ６またはＣＲ６であり；
    Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
    Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
    Ｚは、Ｎ（Ｒ１２）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ１３Ｒ１４）であり；
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ１５およびＲ１６は、各場合において独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ１９は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（≡Ｎ）、−ＯＨ、＝Ｏ、または＝Ｎ−ＯＨであり；
    ｎ、ｍ、およびｐは、独立して、０、１、２、または３の整数値である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  25. Ｒ１９が−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２である請求項２４記載の化合物。
  26. 以下：
    （１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イルメチル）アミン；
    ２−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−エチルアミン；
    Ｃ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
    ｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミン；
    Ｃ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
    Ｃ−（７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
    Ｃ−（５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
    Ｃ−（６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
    Ｃ−（５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−メチルアミン；
    （３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸；
    （３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミド；
    の１つである請求項２４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  27. 請求項２５記載の少なくとも１つの有効な量の化合物を患者に投与する工程を含む、中枢神経系障害の罹患の疑いがある患者を処置する方法。
  28. 上記中枢神経系障害が、うつ病、不安症、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不機嫌性障害、注意力欠如障害、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症、多食症、血管運動性顔面紅潮、コカイン中毒、アルコール中毒、性機能障害、または神経変性障害により生じる認知障害である請求項２７記載の方法。
  29. 式Ｉ：
    Figure 2008530229
     ［式中：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
    Ｗは、Ｎ、ＮＲ６、またはＣＲ６であり；
    Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、ＯＲ９、トリフルオロメトキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、またはフェニルであり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ２シクロアルキル、またはベンジルであり；
    ＸおよびＹは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、フェニルであるか、ＸおよびＹが結合している原子と一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１１）＝ＣＨ−、ＮＨ−Ｃ（Ｒ１７）Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１８）＝、−ＮＨ−Ｎ−Ｃ（Ｒ１８）−、−ＮＨ−（ＣＲ１７）＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎを形成し；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルキルであり；
    Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ１０は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルキルであり；
    Ｒ１１は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、またはアルキルであり；
    Ｚは、Ｎ（Ｒ１２）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ１３Ｒ１４）であり；
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ１５およびＲ１６は、各場合において独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ１７は、水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、またはアルカンスルホンアミドであり；
    Ｒ１８は、水素、カルボキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルキルであり；
    Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    点線は、二重結合を表していてもよく；ならびに
    ｎおよびｍは、独立して、０、１、２または３の整数値である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩を調製するための方法であって、式ＩＩＩ：
    Figure 2008530229
     ＩＩＩ
    で示される化合物を式Ａ：
    Figure 2008530229
     Ａ
    ［式中：変数は請求項１と同義である］
    で示される化合物と縮合させて、式Ｉで示される化合物を生産することを含む方法。
  30. 式Ｉで示される化合物が、Ｓ，Ｓ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２イルメチル）−アミンであり；
    式ＩＩＩで示される化合物が、｛［（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチル｝アミンであり；および
    式Ａで示される化合物が、４−ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルである、請求項２９記載の方法。
  31. 式ＩＩＩで示される化合物が、テトラヒドロフランの存在下において、式ＩＶ：
    Figure 2008530229
     ＩＶ
    ［式中：ｐは０、１、または２である］
    で示される化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元することを含む方法によって調製される請求項２９記載の方法。
  32. 式ＩＶで示される化合物が、（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシアミドである請求項３１記載の方法。
  33. 式ＩＶで示される化合物が、式Ｖ：
    Figure 2008530229
     Ｖ
    で示される化合物を
    ｉ）塩化メチレンおよび塩化オキサリル；ならびに
    ｉｉ）アセトンおよびアンモニア
    と反応させることを含む方法により調製される請求項２９記載の方法。
  34. 式Ｖで示される化合物が、（３Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸である請求項３３記載の方法。
  35. 式Ｖで示される化合物が、
    ａ．式ＶＩ：
    Figure 2008530229
     ＶＩ
    で示されるラセミ化合物とアセトニトリルおよび第１光学活性塩基を合し、第１溶液を形成すること；
    ｂ．上記の第１溶液を第１の時間培養し、第１結晶を形成すること；
    ｃ．母液から上記の第１結晶を分離すること；
    ｄ．上記の母液を第２光学活性塩基と合し、第２溶液を形成すること；
    ｅ．上記の第２溶液を第２の時間培養し、第２結晶を形成すること；および
    ｆ．上記の第２結晶を式Ｖで示される化合物に変換すること；
    を含む方法により調製される、請求項３３記載の方法。
  36. 式ＶＩで示される化合物が６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸である請求項３５記載の方法。
  37. 上記の第１光学活性塩基が（−）−シンコニジンである請求項３５記載の方法。
  38. 上記の第２光学活性塩基が（＋）−プソイドエフェドリンである請求項３５記載の方法。
  39. 式ＶＩで示される化合物が、アルコールおよび塩基中で、式ＶＩＩ：
    Figure 2008530229
     ＶＩＩ
    で示される化合物を加水分解することを含む方法により調製される請求項３５記載の方法。
  40. 式ＶＩＩで示される化合物が６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルエステルである請求項３９記載の方法。
  41. 式ＶＩＩで示される化合物が、アルコール中で、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2008530229
     ＶＩＩＩ
    で示される化合物および式ＩＸ：
    Figure 2008530229
     ＩＸ
    で示される化合物を還流することを含む方法により調製される請求項３９記載の方法。
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