CN1321158A - 作为药物的三环△3－哌啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有中枢α2－肾上腺素受体拮抗剂活性的式(Ⅰ)化合物、它们的N－氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式,其中Alk为C1－6链烷二基;n为1或2;X为－O－、－S－、－S(=O)－或－S(=O)2－;每个R1独立为氢、卤素、C1－6烷基、硝基、羟基或C1－4烷氧基;D为吲哚、苯并异噁唑、苯并异噻唑、2H－苯并吡喃酮、苯氧基苯基、苯甲酰胺、二苯甲酮或苯并嘧啶酮。本发明另外涉及它们的制备方法、药用用途和组合物。

Description

作为药物的三环Δ3-哌啶
本发明涉及具有中枢α2-肾上腺素受体拮抗剂活性的三环Δ3-哌啶。本发明另外涉及它们的制备方法、包含它们的组合物和它们作为药物的用途。
已知中枢α2-肾上腺素受体拮抗剂通过阻断突触前α2-受体增加去甲肾上腺素释放，该受体发挥抑制对释放神经递质的控制作用。通过增加去甲肾上腺素的浓度，α2-拮抗剂临床上能够用于治疗或预防抑郁症、认知障碍、帕金森病、糖尿病、性功能障碍和阳痿、升高的眼内压力和与紊乱的肠蠕动有关的疾病，因为所有这些疾病都与在中枢或外周神经系统中的去甲肾上腺素缺乏有关。
本发明化合物是新的并对α2-肾上腺素受体的不同的已知亚型即α2A、α2B和α2C-肾上腺素受体具有特异性和选择性结合亲和力。
本发明涉及下式化合物、它们的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式，
Figure A9981166800061
其中：
Alk为C1-6链烷二基；
n为1或2；
X为-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
每个R1独立为氢、卤素、C1-6烷基、硝基、羟基或C1-4烷氧基；
D为下式的基团：
其中
每个m独立为0、1或2；
每个Y独立表示-CH2-、-O-、-S-或-NR3-；
R2和R3每个独立为氢或C1-6烷基；和
每个R4独立表示卤代或C1-6烷基。
如在先前定义中使用的那样，术语卤素是对氟、氯、溴和碘的总称。术语C1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链和支链的饱和烃，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丙基等。术语C1-6烷基意欲包括C1-4烷基和它们的具有5或6个碳原子的更高级的同系物，例如，戊基、己基等。术语C1-5链烷二基定义为具有1至5个碳原子的二价的直链或支链的链烷二基，例如，亚甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,5-戊烷二基等。C1-6链烷二基意欲包括C1-5链烷二基和具有6个碳原子的它们的更高级的同系物，例如，1,6-己烷二基等。
如在此提及的加成盐意欲包括式(Ⅰ)化合物能够与以下适宜的酸形成的治疗活性的加成盐形式，例如无机酸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
如在上文提及的药学上可接受的加成盐也意欲包括治疗活性的非毒性碱，尤其是式(Ⅰ)化合物能够形成的金属或者胺的加成盐形式。通过用适宜的有机和无机碱处理含有酸性氢原子的式(Ⅰ)化合物，能够便利地得到所述盐，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
通过用适宜的碱或酸处理，能够将所述盐形式逆转化为其游离酸或碱形式。
如在上文中使用的术语加成盐也包括式(Ⅰ)化合物能够形成的溶剂合物并且所述溶剂合物意欲包括在本发明范围内。这样的溶剂合物的实例为例如水合物、醇合物等。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的那些式(Ⅰ)化合物。
如在此使用的术语立体化学异构体形式定义为其中式(Ⅰ)化合物可存在的所有可能的异构体形式。除非另外提及或指明，化合物的化学名称指的是所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包括基本分子结构的所有非对映体和对映体。
一些式(Ⅰ)化合物也可以它们的互变异构体形式存在。尽管不在以上式中明确指出，这样的形式意欲包括在本发明范围内。
无论在下文中何时使用，术语式(Ⅰ)化合物也意欲包括N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和所有的立体异构体形式。
D适宜为其中m为0的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)基团；每个Y独立表示-CH2-、-O-、-S-或-NR3-；并且R2和R3每个独立为氢或C1-6烷基。
如同在下文中使用的那样，当提到R1取代基的位置时，使用以下编号：
一组令人感兴趣的化合物为那些其中n为1且R1为氢、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基，特别是R1为氢、氯、甲基或甲氧基的式(Ⅰ)化合物。也令人感兴趣的为那些其中n为2且两个R1都为甲氧基的式(Ⅰ)化合物。
在R1不为氢的情况下，那么R1适宜在6或7位上连接到三环环系上。
另一组令人感兴趣的化合物为那些其中Alk为亚甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基或1,5-戊烷二基，特别是亚甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基，更特别是1,2-乙烷二基的式(Ⅰ)化合物。
又一组令人感兴趣的化合物为那些式(Ⅰ)化合物，其中D为式(a)、(b)、(c)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)基团；更特别为(a)、(c)、(j)、(h)、(i)或(j)。
其中D不为(a)和不为(b)的式(Ⅰ)化合物也是特别重要的。
特别的化合物为那些其中X为-O-或-S-，更特别为-O-的式(Ⅰ)化合物。
其它特别的化合物为那些其中Y为-O-或-S-的式(Ⅰ)化合物。
优选的化合物为那些其中n为1,R1为氢、氯、甲基或甲氧基且X为-O-或-S-的式(Ⅰ)化合物。
最优选的化合物为以下描述的化合物或它们的N-氧化物形式、它们的药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式：
Figure A9981166800101
按照在EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132中和在EP-A-0,378,255中描述的方法，通过用式(Ⅲ)烷基化试剂将式(Ⅱ)中间体N-烷基化，通常能制备式(Ⅰ)化合物。尤其可在碱例如三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠存在下和任选在催化剂例如碘化钾存在下，在反应惰性溶剂例如甲基异丁基酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中，进行所述N-烷基化。
在相似反应条件下，通过使式(Ⅶ)中间体与式(Ⅷ)中间体反应可制备其中D为式(h)基团的式(Ⅰ)化合物，所述化合物由式(Ⅰ-h)表示。
在中间体(Ⅲ)和中间体(Ⅷ)中，W1表示适宜的反应离去基团，例如卤代如氯、溴或碘；磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基。
在这些和以下反应中，可从反应介质中分离反应产物，并且如果必要，按照本领域通常已知的方法如提取、结晶、研磨和层析进一步纯化。
制备其中D为式(c)或(g)基团和Alk为其中Alk’为C1-5链烷二基和p为0或1的-(Alk’)p-CH2-的式(Ⅰ)化合物，所述化合物由式(Ⅰ-g)表示的特别的方法包括分别用式(Ⅳ-c)、(Ⅳ-g)的醛衍生物将式(Ⅱ)中间体还原N-烷基化。
按照本领域已知的还原N-烷基化方法，通过在适宜的反应惰性溶剂中还原反应物的混合物，可便利地进行所述还原N-烷基化反应。为提高反应速率，尤其可搅拌和/或加热反应混合物。适宜的溶剂为例如水、甲醇、乙醇、2-丙醇等。用氰基硼氢化钠、硼氢化钠、甲酸或它的盐和类似的还原剂，或者在氢气氛下，任选在升高的温度和/或压力下，在适宜的催化剂例如披钯炭、披铂炭等存在下，便利地进行该反应。为防止在反应物和反应产物中的某些官能团不合乎需要的进一步氢化，向反应混合物中加入适宜的催化剂毒物例如噻吩、喹啉-硫等可为有利的。在一些情况下，向反应混合物中加入碱金属盐例如氟化钾、乙酸钾等盐也可为有利的。
按照本领域已知的功能团转化反应，可将式(Ⅰ)化合物彼此相互转化。
按照本领域已知的转化三价氮为它的N-氧化物形式的方法，也可将式(Ⅰ)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通过使式(Ⅰ)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应，通常可进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸如过氧苯甲酸或卤代过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸如过乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂例如为水、低级链烷醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷和这样溶剂的混合物。
多种中间体和原料是市场上可得到的或者为可按照本领域已知方法制备的已知化合物。
例如，在EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132中和在EP-A-0,378,255中描述一些式(Ⅲ)中间体和它们的制备方法。
按照在Cattanach C.等(J.Chem Soc(C),1971，第53-60页)、Kartashova T.(Khim.Geterotsikl.Soedin.,1979(9)，第1178-1180页)和Zakusov.V.等(Izobreteniya,1992(15)，第247页)中描述的类似方法，能够制备其中X为O的式(Ⅱ)中间体。按照在Capps等(J.Am.Chem.Soc.,1953，第697页)或US-3,752,820中描述的类似方法，能够制备其中X为S的式(Ⅱ)中间体。
在流程1中，描述制备式(Ⅱ)中间体的具体的合成途径。
                         流程1
以与在Tetrahedron(1981),37，第979-982页中描述的类似方法，能够进行步骤a。从步骤c中生成的苯并呋喃已在US 4,210,655中用作中间体。另外的反应步骤类似于在US 3,752,820中描述的反应方法。
或者，使用在流程2中描述的反应步骤，能够制备式(Ⅱ)中间体。
                      流程2
Figure A9981166800141
以与在Heterocycles(1994),39(l)，第371-380页中描述的类似的方法，能够进行步骤a。以与在J.Med.Chem.(1986),29(9)，第1643-1650页中描述的类似的方法，能够进行步骤b。以与在J.Hetercycl.Chem.(1979),16，第1321页中描述的类似方法，能够进行另外的反应步骤。
通过在催化剂例如碘化钾存在下，使其中W2为适宜的离去基团如卤素的式(Ⅴ)中间体与式(Ⅵ)氨基-醇衍生物反应，可制备其中D为式(c)基团的式(Ⅲ)中间体，所述中间体由式(Ⅲ-c)表示。在升高的温度下，便利地搅拌反应混合物。随后，使用本领域已知技术，例如在溶剂如氯仿中使所述醇与亚硫酰氯反应，能够在由此形成的醇衍生物中引入适宜的离去基团例如卤素如氯。
Figure A9981166800142
在本发明中的一些式(Ⅰ)化合物和一些中间体包含至少一个不对称碳原子。通过应用本领域已知的方法，能够得到所述化合物和所述中间体的纯的立体化学异构体形式。例如，通过物理方法如选择性结晶或层析技术如逆流分布、液相色谱等方法，能够分离非对映异构体。通过首先用适宜的拆分试剂如手性酸将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或层析技术例如液相色谱等方法物理上分离所述非对映体盐或化合物的混合物；最后把所述已分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映体，能够从外消旋混合物中得到对映体。
从适当的中间体和原料的纯的立体化学异构体形式，也可得到式(Ⅰ)化合物的纯的立体化学异构体形式，条件是中间反应以立体特异性发生。式(Ⅰ)化合物的纯的和混合的立体化学异构体形式意欲包括在本发明范围内。
式(Ⅰ)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式阻断在中枢去甲肾上腺素能神经元上突触前α2-受体，因此增加去甲肾上腺素的释放。阻断所述受体将抑制或缓解多种与在中枢或外周神经系统中的去甲肾上腺素缺乏有关的症状。使用本发明化合物治疗的适应症为抑郁症、认知障碍、帕金森病、糖尿病、性功能障碍和阳痿及升高的眼内压力。
阻断在中枢神经系统中的α2受体也已显示增强可增加对抑郁症治疗作用的5-羟色胺的释放(Maura等，1992,Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.,345:410-416)。
也已显示阻断α2受体可诱导为多巴胺和去甲肾上腺素的代谢物的胞外DOPAC(3,4-二氢-苯乙酸)的增加。
鉴于主题化合物在治疗与中枢神经系统中去甲肾上腺素缺乏有关的疾病尤其是抑郁症和帕金森病中的用途，本发明提供治疗患有这样疾病特别是抑郁症和帕金森病的温血动物的方法，所述方法包括全身给予治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的加成盐。
本发明化合物也在治疗阿尔茨海默氏病和痴呆症中是潜在有用的，因为已知α2-拮抗剂促进乙酰胆碱释放(Tellez等，1997,J.Neurochem.68:778-785)。
一般估计每天的有效治疗量将为大约0.01mg/kg至大约4mg/kg体重。
因此本发明也涉及如在上文定义用作药物的式(Ⅰ)化合物。另外，本发明也涉及式(Ⅰ)化合物用于制备治疗抑郁症或帕金森病药物的用途。
来自体内以及体外受体信号传导和受体结合研究能够用来评价本发明化合物的α2肾上腺素受体拮抗机制。作为体内中枢α2肾上腺素受体阻断指数，可以使用静脉注射赛拉嗪后在大鼠上观察到的翻正反射作用丧失的逆转和抑制利舍平诱导的大鼠震颤。
本发明化合物也具有迅速渗透到中枢神经系统中的能力。
对于给药而言，主题化合物可配制成多种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的，治疗有效量的式(Ⅰ)化合物的药用组合物。为制备本发明药用组合物，以加成盐或以游离酸或碱形式存在的有效量的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体混合成紧密的混合物，依给药所需要的制剂形式而定其可采用广泛的形式。这些药用组合物最好为适宜于优选为口服、皮下或经非肠道注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常规药用介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况中可使用例如水、二元醇、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中可使用如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体载体。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在此情况中，明显使用固体药用载体。对非肠道组合物而言，所述载体通常包含灭菌水，至少大部分，尽管可包括其它的成分，例如有助于溶解的成分。例如，可制备其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物的注射液。可在延长作用的油中，配制含有式(Ⅰ)化合物的注射液。用于该目的的适当的油为例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成长链脂肪酸甘油酯和这些油与其它油的混合物。也可制备注射混悬剂，在此情况中可使用适宜的液体载体、悬浮剂等。在适宜于皮下给药的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，任选与以最小比例存在的适宜的任何性质的添加剂混合，所述添加剂对皮肤不引起任何明显的有害作用。所述添加剂可促进皮肤给药和/或可有助于制备需要的组合物。这些组合物可以多种途径例如作为经皮贴剂、作为滴剂(spot-on)或作为软膏剂给药。由于它们的增加的水溶解性超过相应的游离碱或游离酸形式，(Ⅰ)的加成盐在含水组合物制剂中明显更加适合。
配制上文所提及的以易于给药和均匀剂量的单位剂型的药用组合物是特别有利的。如在此说明书和权利要求书中使用的单位剂型指的是适宜于作为单位剂量的物理单独单位，每单位包含与要求的药用载体一起的、计算产生所需的治疗作用的预先确定量活性成分。这样的单位剂型的实例为片剂(包括刻痕的或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉剂、糯米纸囊剂、注射液或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等和它们的分开的多剂量形式。
以下实施例打算阐明本发明。实验部分A．制备中间体化合物
实施例A1
在20℃下，搅拌O-苯基羟基胺盐酸盐(1∶1)(0.625mol)和4,4-哌啶二醇盐酸盐(1∶1)(0.682mol)在2-丙醇(615ml)中的混合物。在20℃下，滴加入HCl(353ml)。把反应混合物温和加热至回流温度。搅拌反应混合物并回流3小时，然后冷却至室温。滤出沉淀，用二异丙基醚洗涤，并且干燥。从水(1600ml)中结晶该部分。搅拌期间，使要求的化合物结晶出来。滤出沉淀，用2-丙醇和二异丙基醚洗涤，然后干燥，得到84g(64％)的1,2,3,4-四氢苯并-呋喃并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(中间体1)。
实施例A2a)将丁基锂(0.27mol的2.5M溶液)滴加入在四氢呋喃(1000ml)中的6-甲氧基苯并[b]噻吩[以类似于J.Med.Chem.1989,32(12),2548-2554中描述的类似方法制备](0.25mol)中，在-30℃下搅拌。在-30℃下，把混合物搅拌10分钟。在-30℃下，滴加入环氧乙烷(0.38mol在100ml四氢呋喃中)。使混合物温热至室温并搅拌3小时。用稀HCl溶液酸化混合物。蒸发溶剂。用水稀释该残余物并用CH2Cl2提取该混合物。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。在己烷中搅拌残余物，滤出并干燥，得到41.3g的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-乙醇(中间体2)。b)将甲磺酰氯(0.21mol)加入到中间体(2)(0.19mol)和三乙胺(0.21mol)在CH2Cl2(1000ml)中的混合物中，在0℃下搅拌。在室温下，将反应混合物搅拌4小时，然后倾入到水中。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。在二异丙基醚中研磨残余物，过滤并干燥，得到50.5g(94％)的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-乙醇甲磺酸酯(中间体3)。c)将中间体(3)(0.18mol)和碘化钠(0.45mol)在2-丙酮(1000ml)中的混合物搅拌并回流9小时。然后冷却至室温并蒸发溶剂。用水洗涤残余物并用CH2Cl2提取。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂，得到57g的2-(2-碘代乙基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(中间体4)。d)将中间体(4)(0.18mol)分批加入到1,3,5,7-四氮杂三环[5.1.1.13,5]癸烷(0.45mol)在CHCl3(600ml)中的混合物中。将反应混合物搅拌并回流过夜，然后冷却至室温。滤出沉淀并干燥，得到54.2g的1-[2-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-1,3,5,7-四氮杂三环[5.1.1.15,7]癸鎓(decanium)碘化物(中间体5)。e)在室温下，将中间体5(0.12mol)和HCl(0.50mol)在乙醇(171ml)中的混合物搅拌2天。加入更多的HCl(10ml)和乙醇(40ml)并搅拌反应混合物且回流1小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂。在2-丙醇中搅拌残余物，然后滤出。干燥固体并用20％的NaOH把残余物重新转化为游离碱。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙醇中并用HCl/2-丙醇转化为盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀并干燥，得到13.1g(50％)的1,2,3,4-四氢-7-甲氧基-[1]苯并噻吩并[3,2-c]吡啶(中间体6)。用类似的方法也可制备：1,2,3,4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(中间体18)。
实施例A3a)在80℃下，将3-氯-1,2-苯并异噁唑(0.08mol)、4-氨基-1-丁醇(0.24mol)和碘化钾(1g)的混合物搅拌4天。将反应混合物冷却，溶于CH2Cl2中并经硅胶柱层析法(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH95/5)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到15.4g(93％)的4-(1,2-苯并异噁唑-3-基氨基)-1-丁醇(中间体7)。b)将SOCl2(0.048mol)冷却至0℃。滴加中间体7(0.048mol)在CHCl3(20ml)中的溶液并在室温下把反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。用水洗涤残余物。用CH2Cl2提取反应混合物。干燥分离的有机层，过滤，并蒸发溶剂，得到10.4g的N-(4-氯丁基)-1,2-苯并异噁唑-3-胺(中间体8)。c)在N2气氛下反应。在-60℃下，搅拌乙二酰二氯(0.026mol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液。在-60℃下，滴加二甲基亚砜(3.8ml)并将混合物搅拌10分钟。在-60℃下，滴加4-(1,2-苯并异噁唑-3-基氨基)-1-丁醇(0.024mol)在CH2Cl2(120ml)中的溶液并在-60℃下把混合物搅拌1小时。滴加N,N-二乙基乙胺(13.7ml)并在-60℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后使之温热至室温。把混合物倒入到水(250ml)中。搅拌混合物10分钟。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。在己烷中研磨残余物，滤出并干燥，得到3.9g的4-(1,2-苯并异噁唑-3-基氨基)丁醇(80％)(中间体9)。实施例A4
在40℃下，在30分钟内向58.5g的1H-吲哚、107.5ml的1-溴-3-氯代丙烷、15mg的N,N,N-三乙基苯甲铵氯化物和450ml苯的搅拌的混合物中滴加入250ml氢化钠分散液(60％)。加入完成后，在40℃下，继续搅拌1小时。加入另外量的15ml的1-溴-3-氯丙烷并在50℃下，继续搅拌1小时。冷却后，把反应混合物倾入到水中。用苯提取产物。分离提取液，干燥，过滤并蒸发。蒸馏残余物，得到80ml(83％)的1-(3-氯丙基)-1H-吲哚(中间体10)；bp.120-125℃。
实施例A5a)将1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(0.05mol)、1-(氯甲基)-4-硝基苯(0.05mol)、Na2CO3(7g)和碘化钾(0.1g)在4-甲基-2-戊酮(250ml)中的混合物搅拌并回流8小时。把混合物冷却至室温。过滤反应混合物并蒸发滤液。将油状残余物溶于CH3CN/二异丙基醚中并搅拌。滤出沉淀并干燥，得到8g的1,2,3,4-四氢-2-[(4-硝基苯基)甲基]苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(中间体11)。将滤液与HCl/2-丙醇搅拌。滤出沉淀并干燥，得到9g的1,2,3,4-四氢-2-[(4-硝基苯基)甲基]苯并呋喃并[3,2-c]吡啶盐酸盐(HCl)(中间体12)。b)在噻吩溶液(2ml)存在下，用在活性炭上的铂5％(2g)作为催化剂，于室温下，将中间体(11)(0.027mol)在2-甲氧基乙醇(300ml)中的混合物氢化。在吸收H2(3当量)后，滤除催化剂并蒸发滤液。在二异丙基醚+小量CH3CN中搅拌残余物并用HCl/2-丙醇处理。滤出该盐酸盐(1∶2)并干燥，得到8.5g的4-[(3,4-二氢-苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基)甲基]苯胺单盐酸盐(中间体13)。
实施例A6a)在N2气氛下反应。将BF3.Et2O(215ml)冷却至0℃。加入3-氟-苯酚(0.25mol)。加入6-氯己酰氯(0.51mol)并在0℃下把生成的反应混合物搅拌15分钟，然后使之温热至室温。然后在130℃下将反应混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温。冷却期间加入水。用2,2’-氧基双丙烷提取该混合物两次。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液:CH2Cl2/己烷50/50)纯化残余物，然后经HPLC(洗脱液:CH2Cl2/己烷50/50)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到52.2g的6-氯-1-(4-氟-2-羟基苯基)-1-己酮(中间体14)。b)在室温下，将中间体14(0.21mol)和羟胺(0.25mol)在吡啶(100ml)中的混合物搅拌2天，然后倾入到1N HCl(450ml)中。将该混合物搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯提取。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH99/1)纯化残余物。收集要求的部分并蒸发溶剂，得到22g的6-氯-1-(4-氟-2-羟基苯基)-1-己酮的肟(中间体15)。c)将在四氢呋喃(200ml)中的中间体(15)(0.077mol)温热至60℃。滴加入1,1’-羰基双[1H-咪唑](0.16mol)在四氢呋喃(600ml)中的溶液并搅拌生成的反应混合物且回流2小时。把反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。用水洗涤残余物，然后用HCl酸化。用CH2Cl2提取该混合物。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液:CH2Cl2 100％)纯化残余物。收集两个要求的部分组并蒸发它们的溶剂，得到6.4g的3-(5-氯代戊基)-6-氟-1,2-苯并异噁唑(中间体16)和11.1g的2-(5-氯代戊基)-6-氟苯并噁唑(中间体17)。
实施例A7
将2-(4-氯苯基)-3-(2-羟基乙基)-4(3H)-喹唑啉酮(0.068mol)和HBr的水溶液46％(200ml)的混合物搅拌并回流90分钟。加入300ml的水。滤出结晶出来的产物并干燥(部分1)。将滤液(油)固化(部分2)。合并两个部分，得到23.5g(78％)的3-(2-溴代乙基)-2-(4-氯苯基)-4(3H)-喹唑啉酮单氢溴酸盐；mp.214.0℃(中间体19)。B．制备最终化合物
实施例B1a)在噻吩溶液(1ml的4％溶液)存在下，用在活性炭上的钯(1g)作为催化剂，将1,2,3,4-四氢苯并噻吩并[3,2-c]吡啶[按照在J.Am.Chem.Soc.,1953,第697页中描述的类似方法制备](0.012mol)和4-苯氧基苯甲醛(0.012mol)在甲醇(100ml)中的混合物氢化。在吸收H2(1当量)后，滤除催化剂并蒸发滤液。将残余物转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，滤出并干燥。得到4.1g(84％)的1,2,3,4-四氢-1-[(4-苯氧基-苯基)-甲基][1]苯并噻吩并[3,2-c]吡啶(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物1)。b)在噻吩溶液(1ml的5％溶液)存在下，用在活性炭上的铂(1g)作为催化剂，于50℃下将中间体(6)(0.0059mol)和4-苯氧基苯甲醛(0.0076mol)与乙酸钾(1g)在甲醇(150ml)中的混合物氢化。在吸收H2(1当量)后，滤除催化剂并蒸发溶剂。用水洗涤残余物并用CH2Cl2提取。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。从2-丙醇中结晶残余物，滤出并干燥，得到1.2g(50％)的1,2,3,4-四氢-7-甲氧基-2-[(4-苯氧基苯基)甲基][1]-苯并噻吩并[3,2-c]吡啶(化合物2)。c)在50℃下，将8-氯-1,2,3,4-四氢苯并噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(0.01mol)、4-苯氧基苯甲醛(0.01mol)和乙酸钾(1g)在甲醇(150ml)中的混合物氢化。在吸收H2(1当量)后，滤除催化剂并蒸发滤液。用水洗涤残余物并用CH2Cl2提取该混合物。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。将残余物转化为盐酸盐(1∶1)，滤出并干燥，得到2.9g的1,2,3,4-四氢-8-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)甲基]-[1]-苯并噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(69％)(化合物10)。
实施例B2a)将中间体(10)(0.100g)加入到中间体(1)(0.00048mol)和Na2CO3(0.100g)在N,N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液中并在80℃下将生成的反应混合物搅拌过夜。分离所要求的化合物并经Kromasil Spherical非衍生化硅胶上HPLC(洗脱液:CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH90/10)/CH3OH(0分钟)100/0/0,(10.50分钟)0/100/0,(12.50分钟)50/0/50,(14.00分钟)0/0/100,(15.01-20.00分钟)100/0/0)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到0.045g的1,2,3,4-四氢-2-[3-(1H-吲哚-1-基)丙基]苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(化合物4)。b)在70℃下，将1,2,3,4-四氢苯并噻吩并[3,2-c]吡啶[按照在J.Am.Chem.Soc.,1953，第697页中描述的类似方法制备](0.01mol)、中间体(8)(0.02mol)和三乙胺(0.03mol)在N,N-二甲基乙酰胺(50ml)中的混合物搅拌过夜，然后冷却至室温并蒸发溶剂。用水洗涤残余物并用CH2Cl2提取。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH90/10)纯化残余物。收集要求的部分并蒸发溶剂。将残余物转化为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。滤出沉淀并干燥，得到0.38g(9％)的N-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-1,2,3,4-四氢[1]苯并-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-丁胺(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(化合物7)。c)将Na2CO3(0.100g)加入到1,2,3,4-四氢-苯并噻吩并[3,2-c]吡啶[按照在J.Am Chem Soc.,1953，第697页中描述的类似方法制备](0.00044mol)和3-(2-溴代乙基)-1H-吲哚(0.100g)在甲基异丁基酮(2ml)中的溶液中并在100℃下将生成的反应混合物搅拌过夜。分离所要求的化合物并经Kromasil Spherical非衍生化硅胶上HPLC(洗脱液:CH2Cl2/(CHCl2/CH3OH 90/10)/CH3OH(0分钟)100/0/0,(10.50分钟)0/100/0,(12.50分钟)50/0/50,(14.00分钟)0/0/100,(15.01-20.00分钟)100/0/0)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到0.045g的1,2,3,4-四氢-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基][1]-苯并噻吩并[3,2-c]吡啶(化合物8)。d)将中间体(1)(0.01mol)、中间体(17)(0.012mol)、Na2CO3(3g)和KI在4-甲基-2-戊酮(200ml)中的混合物搅拌并回流过夜，然后冷却至室温。蒸发溶剂。用H2O洗涤残余物并用CH2Cl2提取该混合物。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH 90/10)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。滤出沉淀，并从CH3CN/2-丙醇中重结晶。滤出沉淀并干燥，得到2.0g的2-[5-(6-氟-2-苯并噁唑基)戊基]-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(40％)(化合物16)。实施例B3
将乙酸(0.0049mol)加入到在1,2-二氯乙烷(50ml)中的中间体(18)(0.0049mol)中。加入中间体(9)(0.0049mol)并搅拌混合物直到完全溶解。加入NaHB(OAc)3(0.0049mol)并在室温下把反应混合物搅拌过夜。用10％NaOH水溶液(50ml)洗涤反应混合物。分离各层。用CH2Cl2再次提取水相。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物转化成为盐酸盐(1∶1)，滤出并干燥，得到1.3g的N-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-1,2,3,4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[3,2-c]吡啶-2-丁胺盐酸盐(1∶1)(57％)(化合物11)。
实施例B4
将4-氟苯甲酰氯(0.01mol)、中间体(13)(0.01mol)和Na2CO3(4g)在CHCl3(100ml)中的混合物搅拌并回流30分钟。把该混合物冷却至室温。经抽吸滤出沉淀并在水中搅拌滤饼，然后滤出，在CH3CN中搅拌，滤出，用二异丙基醚洗涤并干燥，得到2.4g的N-[4-[(3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]-吡啶-2(1H)-基)甲基]苯基]-4-氟苯甲酰胺(化合物14)。
表1列出式(Ⅰ)化合物，它们可按照以上实施例之一制备。
表1
Figure A9981166800252
Figure A9981166800261
C．药理实施例实施例C.1：对α2受体体外结合亲和力
在体外放射配基结合实验中，评价式(Ⅰ)化合物与α2受体的相互作用。
对特定受体具有高结合亲和力的低浓度的放射配基一般与在特定受体中富集的组织制品的样品一起孵育或者与在缓冲培养基中表达克隆的人受体细胞的制品一起孵育。孵育期间，放射配基结合到受体上。当结合达到平衡时，将受体结合放射性与未结合放射性分离，并且对受体结合活性计数。在竞争性结合实验中，评价试验化合物与该受体的相互作用。将多种浓度的试验化合物加入到含有受体制品和放射配基的孵育混合物中。按它的结合亲和力和它的浓度的比例的试验化合物抑制放射配基的结合。
用于α2A、α2B和α2C受体结合的放射配基为3H-箩芙素并且所使用受体制品为表达克隆的人α2A、α2B和α2C受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
具有1号和5至23号的化合物对三种受体中的每一种具有至少10-6M的IC50值(即50％受体被抑制的浓度)。其它的化合物对三种受体中的每一种具有至少10-5M的IC50值。D．组合物实施例
如同在所有这些实施例中使用的“活性成分”（A.I.)涉及式(Ⅰ)化合物、它们的药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
实施例D．1：胶囊剂
将20g的A.I.、6g十二烷基硫酸钠、56g淀粉、56g乳糖、0.8g胶态二氧化硅和1.2g硬脂酸镁一起剧烈搅拌。随后将生成的混合物填充到1000粒适宜的硬明胶胶囊中，每粒含有20mg的A.I.。实施例D.2：薄膜包衣片剂制备片芯
将100g的A.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮在大约200ml水中的溶液润湿。把潮湿的粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将整体充分混合并压制成片剂，得到10,000片，每片含有10mg活性成分。包衣
向10g甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1,2,3-丙三醇。把10g聚乙二醇熔融并溶解于75ml二氯甲烷中。把后者溶液加入到前者溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的着色悬浮液且使整体均化。在包衣装置中，用由此得到的混合物把片芯包衣。实施例D.3：口服溶液剂
将9g的4-羟基苯甲酸甲酯和1g的4-羟基苯甲酸丙酯溶于4l沸腾的纯化水中。在3l该溶液中，首先溶解10g的2,3-二羟基丁二酸，然后溶解20g的A.I.。把后者溶液与前者溶液的剩余部分混合且向其中加入12l的1,2,3-丙三醇和3l山梨醇的70％溶液。把40g糖精钠溶于0.5l水中并加入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。将后者溶液与前者溶液混合，适量加水至20l的体积，提供包含每茶匙(5ml)5mg活性成分的口服溶液。将生成的溶液填充到适宜的容器中。实施例D.4：注射溶液剂
将1.8g的4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g的4-羟基苯甲酸丙酯溶于大约0.5l沸腾的注射用水中。冷却到大约50℃后，伴随搅拌下加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4g的A.I.。将所述溶液冷却至室温并用适量注射用水补充，加至1l体积，得到包含4mg/ml A.I.的溶液。将该溶液过滤灭菌并填充到灭菌容器中。

Claims (11)

1．具有下式的化合物、它们的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式，
Figure A9981166800021
其中：
Alk为C1-6链烷二基；
n为1或2；
X为-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
每个R1独立为氢、卤素、C1-6烷基、硝基、羟基或C1-4烷氧基；
D为下式的基团：
Figure A9981166800022
其中
每个m独立为0、1或2；
每个Y独立表示-CH2-、-O-、-S-或-NR3-；
R2和R3每个独立为氢或C1-6烷基；和
每个R4独立表示卤代或C1-6烷基。
2．权利要求1的化合物，其中D为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)基团，其中m为0；每个Y独立表示-CH2-、-O-、-S-或-NR3-；并且R2和R3每个独立为氢或C1-6烷基。
3．权利要求1或2的化合物，其中n为1且R1为氢、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基。
4．权利要求1至3中任何一项的化合物，其中X为-O-或-S-。
5．权利要求1至4中任何一项的化合物，其中Alk为亚甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基或1,5-戊烷二基。
6．权利要求1的化合物，其中所述化合物为
7．权利要求1至6中任何一项的化合物用作药物。
8．权利要求1至6中任何一项的化合物在制备用于治疗抑郁症或帕金森病的药物中的用途。
9．组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的、治疗有效量的权利要求1至6中任何一项的化合物。
10．制备权利要求9的组合物的方法，通过将作为活性成分的权利要求1至6中任何一项的化合物与药学上可接受的载体混合成紧密的混合物。
11．用于制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于，
a)在碱存在下并任选在催化剂存在下，在反应惰性溶剂中，用式(Ⅲ)烷基化试剂把式(Ⅱ)中间体N-烷基化，其中W1为适宜的离去基团并且D、Alk、X、n和R1如在权利要求1中定义；
b)在碱存在下并任选在催化剂存在下，在反应惰性溶剂中，使式(Ⅶ)中间体与式(Ⅷ)中间体反应，由此制备式(Ⅰ-h)化合物，
Figure A9981166800042
其中W1为适宜的离去基团并且Alk、X、n、m和R1、R2和R4如在权利要求1中定义；
c)按照本领域已知的还原N-烷基化方法，通过在适宜的反应惰性溶剂中将反应物的混合物还原，用式(Ⅳ-c)或(Ⅳ-g)的醛衍生物将式(Ⅱ)中间体还原N-烷基化，由此形成式(Ⅰ-c)或(Ⅰ-g)化合物，
Figure A9981166800051
其中Alk’为C1-5链烷二基，p为0或1且X、Y、n和R1如在权利要求1中定义；
d)并且如果需要，根据本领域已知的转化方法将式(Ⅰ)化合物彼此转化，并且另外如果需要，通过用酸处理把式(Ⅰ)化合物转化成为治疗活性的非毒性的酸加成盐，或通过用碱处理把式(Ⅰ)化合物转化成为治疗活性的非毒性的碱加成盐，或者相反，通过用碱处理将所述酸加成盐形式转化成为游离碱，或通过用酸处理将所述碱加成盐转化成为游离酸；并且，如果需要，制备它们的立体化学异构体形式或N-氧化物。
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