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Diese
Erfindung betrifft Azaheterocyclylmethylderivate von 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolin
als Antidepressivum, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche sie enthalten und Zwischenverbindungen
dafür.
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Hintergrund der Erfindung
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Größere Depression
ist ein ernsthaftes Gesundheitsproblem, welches mehr als 5% der
Bevölkerung betrifft,
mit einer lebenslangen Prävalenz
von 15–20%.
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Selektive
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben Erfolg beim Behandeln von Depression
und verwandten Krankheiten bewirkt und befinden sich unter den am
meisten verschriebenen Arzneien. Sie haben jedoch einen langsamen
Wirkungsbeginn und brauchen häufig
mehrere Wochen, um ihre volle therapeutische Wirkung zu entfalten.
Ferner sind sie in weniger als zwei Drittel der Patienten wirksam.
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Selektive
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind für die Behandlung von Depression
und anderen Zuständen
gut bekannt. SSRIs wirken durch Blockieren der neuronalen Wiederaufnahme
von Serotonin und erhöhen
so die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt, und erhöhen so die
Aktivierung von postsynaptischen Serotoninrezeptoren.
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Obwohl
eine einzelne Dosis von SSRI den neuronalen Serotonintransporter
hemmen kann, wovon man erwarten würde, dass es synaptisches Serotonin
erhöht,
ist jedoch Langzeitbehandlung erforderlich, bevor klinische Verbesserung
erreicht wird.
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Es
ist vorgeschlagen worden, dass die SSRIs die Serotoningehalte in
der Nachbarschaft der serotonergen Zellkörper erhöhen, und dass das überschüssige Serotonin
somatodendritische Autorezeptoren, 5-HT1A-Rezeptoren
aktiviert, was eine Verringerung der Serotoninabgabe in Hauptbereichen
des Vorderhirns verursacht. Diese negative Rückmeldung beschränkt die
Zunahme von synaptischem Serotonin, die durch Antidepressiva herbeigeführt werden
kann.
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Ein
5-HT1A-Antagonist würde die negative Rückmeldung
einschränken
und sollte die Wirksamkeit des Serotonin-Wiederaufnahmemechanismus
verbessern. (Perez, V., et al., The Lancet, 349: 1594–1597 (1997)). Von
solch einer Kombinationstherapie würde erwartet, dass sie die
Wirkung des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers beschleunigt.
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Strukturell
verwandte Serotonin-Antagonisten können in EP-A-0963983 gefunden
werden.
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Somit
ist es hochgradig wünschenswert,
verbesserte Verbindungen vorzusehen, welche Serotonin-Wiederaufnahme
hemmen und welche Antagonisten des 5-HT1A-Rezeptors
sind.
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Beschreibung der Erfindung
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Gemäß dieser
Erfindung wird eine Gruppe von neuartigen Verbindungen der Formel
vorgesehen, worin
R
1 für
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit
zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino,
worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen steht;
R
2, R
3, R
4, R
5 und
R
7 unabhängig
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit
zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin
jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellen;
R
6 für Wasserstoff oder Alkyl mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
die gestrichelte Linie eine
optionale Doppelbindung darstellt;
A und D ausgewählt werden
aus Kohlenstoff, substituiert durch R
1 und
Stickstoff, mit der Maßgabe,
dass mindestens eines von A und D für Stickstoff steht;
E
und G jeweils unabhängig
Kohlenstoff, substituiert durch R
1 darstellen;
Z
für N oder
CR
7 steht; und
n für eine ganze Zahl 0, 1 oder
2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
A
steht vorzugsweise für
Stickstoff.
R
1 steht vorzugsweise für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder
Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.
Bevorzugter steht R
1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder Amino. In noch bevorzugteren Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung wird R
1 an der
8-Position des 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[3,2-f]chinolinsystems
substituiert.
R
2 steht vorzugsweise
für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. In noch bevorzugteren
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung steht R
2 für Wasserstoff,
Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. In noch bevorzugteren
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung steht R
2 für Wasserstoff.
R
3, R
4, R
5 und
R
7 werden vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit ein
bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen.
In noch bevorzugteren Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung werden R
3, R
4, R
5 und R
7 vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Cyano
oder Halogen.
R
6 steht vorzugsweise
für Wasserstoff.
Vorzugsweise steht n für
0 oder 1. Bevorzugter steht n für
0.
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In
noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung stehen R2 und R6 für Wasserstoff,
eines von R3, R4,
R5 und R7 steht
für Wasserstoff,
Halogen oder Cyano, n ist 0 und die gestrichelte Linie stellt eine
Doppelbindung dar.
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In
weiteren bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung werden Verbindungen der Formel Ia
vorgesehen, worin R
1, R
2, R
3,
R
4, n, Z und die gestrichelte Linie wie
oben beschrieben sind.
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Diese
Erfindung betrifft sowohl die R-, als auch S-Stereoisomere der Aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-dioxino[3,2-f]chinoline,
als auch Gemische aus den R- und S-Stereoisomeren. Überall in
dieser Anmeldung ist der Name des Produkts dieser Erfindung, wo
die absolute Konfiguration der Aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinoline
nicht angezeigt ist, so gemeint, dass er die einzelnen R- und S-Enantiomere,
als auch Gemische der beiden umfasst. In einigen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung wird das S-Stereoisomer bevorzugt. Ähnlich sind
R- und S-Stereoisomere der Zwischenverbindungen der Formel II (vide
infra) und Gemische daraus ebenfalls in diese Erfindung eingeschlossen.
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Wo
ein Stereoisomer bevorzugt wird, kann es in einigen Ausführungsformen
im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer vorgesehen werden.
So betrifft ein Enantiomer, welches im Wesentlichen frei vom entsprechenden
Enantiomer ist, eine Verbindung, welche durch Trenntechniken isoliert
oder getrennt wird, oder frei vom entsprechenden Enantiomer hergestellt
wird. „Im
Wesentlichen frei",
wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Verbindung aus einem signifikant
größeren Anteil
eines Stereoisomers besteht. In bevorzugten Ausführungsformen besteht die Verbindung
aus mindestens etwa 90 Gew.-% eines bevorzugten Stereoisomers. In
weiteren Ausführungsformen
der Erfindung besteht die Verbindung aus mindestens etwa 99 Gew.-% eines
bevorzugten Stereoisomers. Bevorzugte Stereoisomere können aus
racemischen Gemischen durch jedes den Fachleuten bekannte Verfahren
isoliert werden, einschließlich
Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
(HPLC) und der Bildung und Kristallisation von chiralen Salzen oder
durch hierin beschriebene Verfahren. Siehe zum Beispiel Jacques
et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience,
New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977);
Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY,
1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions
p. 268 (E. L. Eliel, Hrsg. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame,
IN 1972).
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Es
wird ferner erkannt, dass Tautomere der beanspruchten Verbindungen
bestehen können;
zum Beispiel wenn R1 für Hydroxy steht, kann eine
tautomere Form bestehen. Die vorliegende Erfin dung umfasst somit tautomere
Formen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
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Alkyl,
wie hierin verwendet, betrifft eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette
und schließt
gerade und verzweigte Ketten ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl,
n-Hexyl und Isohexyl. Nied.-Alkyl betrifft Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
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Alkanamido,
wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C (=O)-NH-, worin R
für eine
Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
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Alkanoyloxy,
wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C (=O)-O-, worin R für eine Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
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Alkansulfonamido,
wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-S(O)2-NH-,
worin R für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
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Alkoxy,
wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-O-, worin R für eine Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wie oben veranschaulicht.
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Carboxamido,
wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe NH2-C(=O)-.
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Carboalkoxy,
wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C(=O)-, worin R für eine Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
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Halogen
(oder Halo), wie hierin verwendet, betrifft Chlor, Brom, Fluor und
Iod.
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Pharmazeutisch
annehmbare Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet
werden wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Cinnamon-, Wein-, Bernstein-,
Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Oxal-, Propion-, Salz-,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Glycol-, Pyrotrauben-,
Methansulfon-, Ethansulfon-, Toluolsulfon-, Salicyl-, Benzoe- und ähnlichen
bekannten annehmbaren Säuren.
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Spezielle
Beispiele für
Verbindungen der Formel I sind:
2-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
[4-(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3- dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonitril;
3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-amid;
2-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
2-({4-[(5-Fluor-1H-indol-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin;
2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin;
2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
8-Ethyl-2-[(4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)
methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
8-Ethyl-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1-(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
6-Fluor-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1-(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
6-Fluor-2-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-6-methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-8-ylamin;
2-({4-[(7-Ethyl-1H-indol-3-yl)methyl]-piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
2-({4-[(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
2-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin;
2-[4-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin;
2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-9- methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
und
8-Ethyl-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin,
und
pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
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Ferner
werden gemäß der Erfindung
Verbindungen der Formel II
vorgesehen, worin
R
1 für
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit
zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino,
worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen steht;
R
2 für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs
Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoxyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
X für Halogen, Hydroxy, Alkylsulfonat
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethansulfonat oder Benzolsulfonat,
worin der Benzolring gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl,
Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht.
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Spezielle
Beispiele für
Verbindungen der Formel II sind:
2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat;
(8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat;
(8-Ethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat;
6-Fluor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat;
6-Methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl- 4-methyl-benzolsulfonat;
(8-Amino-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat;
und
9-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat.
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Verbindungen
der Formel II sind besonders brauchbar für die Herstellung von Verbindungen
der Formel Ia.
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Diese
Erfindung schließt
ebenfalls Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I
und II ein.
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Insbesondere
sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung
der Formel I vor, welches eines der Folgenden umfasst:
- a) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV worin A, D, E, G, R2 und X wie hierin vorher definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel V worin n, Z, R3,
R4, R5 und R6 wie hierin vorher definiert sind, um eine
Verbindung der Formel I zu ergeben; oder
- b) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) wie hierin
definiert in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon durch
Behandlung mit Säure;
oder
- c) Trennen eines Gemisches aus R- und S-Stereoisomeren einer
Verbindung der Formel (I), um ein Stereoisomer im Wesentlichen frei
vom anderen Isomer zu ergeben; oder
- d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) mit einer reaktiven
Substituentengruppe in eine andere Verbindung der Formel (I) durch
ein nach Stand der Technik bekanntes Verfahren.
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Diese
Erfindung sieht ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung
der Formel (II) vor, welches eines der Folgenden umfasst:
- a) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI worin A, D, E, G und R2 wie hierin vorher definiert sind (also
eine Verbindung der Formel II, worin X für OH steht), mit einem Alkylsulfonylchlorid
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethansulfonylchlorid oder
Benzolsulfonylchlorid, worin der Benzolring gegebenenfalls mit Halogen,
Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, um eine
entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben; oder
- b) Halogenieren einer Verbindung der Formel (VI) wie oben definiert,
um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben, worin
X für Halogen
steht, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, z. B. SOCl2; oder
- c) Entschützen
einer Verbindung der Formel worin R2,
A, D, E und G wie oben definiert sind und R'' für Benzyl
oder substituiertes Benzyl (wie 4-Brombenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl,
2- oder 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl) steht, z. B. unter Verwendung einer
Lewis-Säure,
um eine Verbindung der Formel II zu ergeben, worin X für OH steht;
oder
- d) Cyclisieren einer Verbindung der Formel: unter Verwendung von Acrolein,
um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben, z. B.
worin X für
OTs steht.
- e) Cyclisieren unter Reduktionsbedingungen einer Verbindung
der Formel IX worin R1 und
R2 wie hierin vorher definiert sind, um
eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben, z. B. worin
X für OTs
steht.
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Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
gemäß der folgenden
allgemeinen Beschreibung und spezifischen Beispiele hergestellt
werden. Verwendete Variablen sind wie für Formel I definiert, sofern nicht
anders vermerkt.
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Die
2-Azaheterocyclylmethyl-2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinoline,
worin R1 für H steht, werden wie in Schema
I veranschaulicht hergestellt. Speziell wird das passend substituierte
Nitroguaiacol (1) mit Allylbromid in Gegenwart einer geeigneten
Base wie Natriumhydrid alkyliert, um (2) herzustellen, und dann
durch ein Reagens wie Natriumhydroxid demethyliert. Das sich ergebende
4-Nitro-2-allyloxyphenol (3) wird dann mit Glycidyltosylat oder
einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid
alkyliert, um (4) herzustellen, und in einem hoch siedenden Lösungsmittel
wie Mesitylen oder Xylol erhitzt, um sowohl Umlagerung der Allylgruppe,
als auch Cyclisierung des Dioxanrings zu bewirken.
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Der
sich ergebende primäre
Alkohol (5) wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in
Gegenwart eines tertiären
Amins zum Tosylat umgewandelt, oder alternativ zu einem Halogenid
durch Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff oder Tetrachlorkohlenstoff
in Kombination mit Triphenylphosphin. Die Allyl-Seitenkette wird
dann durch Behandlung mit katalytischem Bis-acetonitril-palladium(II)chlorid
in refluxierendem Methylenchlorid oder Benzol isomerisiert, um (6)
herzustellen. Allylische Oxidation mit Seleniumdioxid in refluxierendem
Dioxan/Wasser ergibt das o-Nitro cinnamaldehyd, welches bei Reduktion
mit Eisen in Essigsäure
zum 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolin-2-methyl-tosylat oder
Halogenid (7) cyclisiert. Ersatz des Tosylats oder Halogenids mit
dem passend substituierten Azaheterocyclus in etwas hoch siedendem
Lösungsmittel
wie Dimethylsulfoxid ergibt die Titelverbindungen der Formel Ia.
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Verbindungen
der Erfindung, worin R1 für Alkyl
steht, können
aus dem in Schema I beschriebenen Nitroolefin auf die in Schema
II beschriebene Weise hergestellt werden. Das umlagerte Olefin (6)
wird aufeinander folgend mit Ozon und einem tertiären Amin
oder mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat behandelt, um das o-Nitrobenzaldehyd
(8) zu ergeben.
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Kondensation
mit dem passenden Triphenylphosphoranyliden-keton unter Wittig-Bedingungen
ergibt das o-Nitrostyryl-keton (9), welches bei Reduktion durch
Eisen in Essigsäure
zum entsprechenden 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolin-2-methyltosylat
(10) cyclisiert. Ersatz des Tosylats mit dem passend substituierten
Azaheterocyclus wie oben ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
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Substitution
von Trimethylphosphonoacetat für
das Triphenylphosphoranylidenketon in dem Wittig-Verfahren oben,
gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe mit Zinn(II)chlorid und Cyclisierung
in Säure
ergibt die Verbindungen der Erfindung, worin R1 für Hydroxy
steht. Alkylierung dieses Hydroxyderivats durch ein geeignetes Alkylhalogenid
oder Tosylat in Gegenwart einer Base ergibt die Verbindungen der
Erfindung, worin R1 für Alkoxy steht. Behandlung
des Hydroxyderivats mit einem anorganischen Säurechlorid wie Phosphorylchlorid
oder Bromid ergibt die Verbindungen der Erfindung, worin R1 für
Halogen steht. Substitution von Diethylcyanomethylphosphonat für das Triphenyl-phosphoranylidenketon
in dem Wittig-Verfahren oben, gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe
mit Zinn(II)chlorid und Cyclisierung in Säure, ergibt die Verbindungen
der Erfindung, worin R1 für Amino
steht.
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Das
in der Wittig-Chemie verwendete o-Nitrobenzaldehyd (8), beschrieben
in Schema II, kann alternativ wie in Schema III gezeigt hergestellt
werden. Das passende mono-allylierte Catechol (11) wird mit Glycidyltosylat
wie oben beschrieben aufgearbeitet, um (12) herzustellen, und in
refluxierendem Mesitylen umgelagert. Cyclisierung des Benzodioxanmethanols
wird durch Behandlung mit Natriumbicarbonat in Ethanol bewirkt und
der Alkohol (13) wird wie in Schema (I) beschrieben zum Tosylat
oder Halogenid (14) umgewandelt. Nach Umlagerung der Doppelbindung
durch Behandlung mit katalytischem Bis-acetonitril-palladiumchlorid
in refluxierendem Methylenchlorid zur Herstellung und Spaltung mit
Ozon oder Osmiumtetroxid/Natriumperiodat wie oben beschrieben, wird
das sich ergebende Aldehyd (15) regioselektiv mit einer Kombination
aus Salpetersäure
und Zinn(IV)chlorid nitriert, um (8) herzustellen.
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Verbindungen
der Erfindung, worin R2 an Position 6 des
2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolins
gebunden ist, können
alternativ durch eine Variante der Skraup-Chinolinsynthese gemäß Schema
IV hergestellt werden. Das passend substituierte Benzodioxan-methyltosylat
(16) wird unter Standardbedingungen mit Salpetersäure in einem
Lösungsmittel
wie Dichlorethan nitriert und die sich ergebende Nitroverbindung
(17) durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators
wie Platin-auf-Sulfidkohlenstoff reduziert.
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Behandlung
des sich ergebenden Anilins (18) mit Acrolein in Gegenwart von Wasserstoffchlorid
und einem Oxidans wie p-Chloranil oder Naphthochinolin ergibt das
entsprechende 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolin
(19). Ersatz des Tosylats mit dem passend substituierten Azaheterocyclus
wie oben ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
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Die
Guaiacole, Catechole, Benzodioxan-methyltosylate und Azaheterocyclen
passend zur obigen Chemie sind bekannte Verbindungen oder können durch
einen Fachmann hergestellt werden.
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In
noch einem weiteren Verfahren können
Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Schema V hergestellt werden.
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Die
Synthese von Verbindung I setzt sich aus Schritten zusammen, die
mit Halogenierung von 20, worin R' für
Alkyl mit 1–6
Kohlenstoffatomen steht, mit Reagenzien wie N-Halogensuccinimid
in Acetonitril beginnen, um 21 zu ergeben (worin Hal für Halogen steht,
wie Br, Cl oder I). Entschützen
von 21 mit Lewis-Säure wie
Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Eisenchlorid oder
Trimethylsilyliodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid
oder mit starken protischen Säuren
wie HBr und HCl ergibt das Salz 22. Freie Base 22 kann durch Neutralisierung
mit einer Amberlyst A-21 Harzaufschlämmung in polaren Lösungsmitteln
wie Ethanol oder Methanol erhalten werden.
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Alkylierung
von 22 entweder als freie Base oder als Salz mit Benzyl oder substituierten
Benzyl-geschützten
Glycidylethern
![Figure 00160001](https://patentimages.storage.googleapis.com/08/7b/9a/2d08beff3daf9f/00160001.png)
wo R'' für Benzyl
steht, substituiertem Benzyl wie 4-Brombenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl,
2- oder 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl) in geeigneten polaren
Lösungsmitteln
wie DMSO, DMF oder DMA in Gegenwart von Basen wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat oder Triethylamin ergibt 23. 23 wurde dann unter
Verwendung von Palladiumkatalysatoren wie Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium,
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Palladiumacetat mit Liganden
aus der Gruppe bestehend aus (±)
BINAP und separaten Enantiomeren davon, (±) Tol-BINAP und separaten
Enantiomeren davon, 1-1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen,
1,3-Bis(diphenylphosphino) propan und 1,2-Bis(diphenyl-phosphino)ethan
in Gegenwart von Basen wie NaH, LiH, KH, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Titaniumcarbonat, Cäsiumcarbonat,
Kalium-t-butoxid oder Kaliumphosphat dreibasisch in geeignetem Lösungsmittel
wie Toluol oder alternativ mit Kupferkatalysator wie Kupferiodid
in Gegenwart von Basen wie NaH, LiH, KH in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Toluol cyclisiert, um 24 zu ergeben.
-
Entschützen von
Chinolin 24 mit Lewis-Säuren
wie Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Eisenchlorid,
Trimethylsilyliodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid
oder mit starken protischen Säuren
wie HBr und HCl oder unter reduktiven Spaltungsbedingungen unter
Verwendung von Pd-Katalysator
und Wasserstofftransferreagenzien wie Wasserstoff, Cyclohexen, Methylcyclohexen
oder Ammoniumformat ergibt Chinaldin 25. Die Hydroxylkomponente
von 25 kann mit Sulfonylchlorid wie p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid,
2-, 3- oder 4-Nitrobenzol-sulfonylchlorid oder 2- oder 4-Brombenzolsulfonylchlorid in
Gegenwart von Basen wie Triethylamin oder Pyridin in geeigneten
Lösungsmitteln
wie Methylenchlorid, THF oder Toluol aktiviert werden, um 26 zu
ergeben, wo R''' für
Sulfonat wie p-Toluolsulfonat,
Methansulfonat, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzolsulfonat oder 2- oder 4-Brombenzolsulfonat
steht. Die finale Kopplung von 26 mit Azaheterocyclen passend zur
Erfindung in Gegenwart von Basen wie Hünig-Base (Diisopropylethylamin),
Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat in polaren Lösungsmitteln wie THF, Dioxan,
DMSO, DMF oder DMA ergibt Endverbindung I.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
durch herkömmliche
Verfahren in ihre Enantiomere getrennt werden, oder vorzugsweise
können
die einzelnen Enantiomere direkt durch Substitution von (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat
oder Tosylat (für
das S-Benzodioxan-methanamin)
oder (2S)-(+)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das R-Enantiomer)
anstelle von Epihalogenhydrin oder racemischem Glycidyltosylat in
den obigen Verfahren hergestellt werden.
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Ein
Protokoll ähnlich
demjenigen, welches durch Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32: 737,
1993) verwendet wurde, wurde verwendet, um die Affinität der Verbindungen
der Erfindung für
den Serotonintransporter zu bestimmen. Die Fähigkeit der Verbindung, 3H-Paroxetin von vorderen kortikalen Membranen
von männlichen
Ratten zu ersetzen, wurde unter Verwendung einer Tom Tech Filtrationsvorrichtung,
um gebundenes von freiem 3H-Paroxetin zu
trennen, und einem Wallac 1205 Beta Plate® Zähler bestimmt,
um gebundene Radioaktivität
zu quantifizieren. So für
klinische Standard-Antidepressiva bestimmte Ki's sind 1,96 nM für Fluoxetin,
14,2 nM für
Imipramin und 67,6 nM für
Zimelidin. Es ist eine starke Korrelation zwischen 3H-Paroxetinbindung
in der vorderen Kortex von Ratten und 3H-Serotonin-Aufnahmehemmung
gefunden worden.
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Hohe
Affinität
für den
Serotonin-5-HT1A-Rezeptor wurde durch Testen
der Fähigkeit
der beanspruchten Verbindung begründet, [3H]-8-OH-DPAT
(Dipropylaminotetralin) von dem 5-HT1A-Serotonin-Rezeptor zu ersetzen,
einer Modifikation des Verfahrens von Hall et al., J. Neurochem.
44, 1685 (1985) folgend, welches CHO-Zellen nutzt, welche stabil
mit humanen 5-HT1A-Rezeptoren transfiziert
sind. Die 5-HT1A-Affinitäten für die Verbindungen der Erfindung
werden unten als Ki's berichtet.
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Antagonisten-Wirksamkeit
bei 5-HT1A-Rezeptoren wurde unter Verwendung
eines 35S-GTPγS-Bindungstests ähnlich demjenigen
begründet,
welcher durch Lazareno und Birdsall (Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993)
verwendet wurde, in welchem Test die Fähigkeit der Verbindung, die
Bindung von 35S-GTPγS an Membranen zu beeinflussen,
welche klonierte humane 5-HT1A-Rezeptoren
enthalten, bestimmt wurde. Agonisten erzeugen einen Anstieg der
Bindung, während
Antagonisten keinen Anstieg erzeugen, sondern eher die Wirkungen
des Standardagonisten 8-OH-DPAT umkehren. Die maximal hemmende Wirkung
der Testverbindung wird als Imax dargestellt,
während
ihre Wirkkraft durch den IC50 definiert
wird.
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Die
Ergebnisse der drei experimentellen Standardtestverfahren, welche
in den drei vorhergehenden Absätzen
beschrieben werden, waren wie folgt:
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5-HT-Transporteraffinität 5-HT
1A-Rezeptoraffinität 5-HT
1A-Funktion
-
Wie
die Antidepressiva Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin haben die
Verbindungen dieser Erfindung die Fähigkeit, die Wie deraufnahme
des Gehirn-Neurotransmitters Serotonin wirkkräftig zu blockieren. Sie sind daher
für die
Behandlung von Erkrankungen brauchbar, welche üblicherweise durch die Verabreichung
von Serotonin-selektiven Wiederaufnahmehemmer (SSRI)-Antidepressiva
behandelt werden, wie Depression (einschließlich, aber nicht begrenzt
auf depressive Hauptstörungen,
Kindheitsdepression und Dysthymie), Angststörung, Panikstörung, post-traumatischer
Stressstörung,
prämenstrueller
dysphorischer Störung
(auch als prämenstruelles
Syndrom bekannt), Aufmerksamkeitsdefizitstörung (mit oder ohne Hyperaktivität), obsessive Zwangsstörung (einschließlich Trichotillomanie),
sozialer Angststörung,
generalisierter Angststörung,
Fettsucht, Essstörungen
wie Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, vasomotorischem Erröten, Kokain-
und Alkoholabhängigkeit,
sexueller Dysfunktion (einschließlich vorzeitiger Ejakulation)
und verwandten Krankheiten. Darüber
hinaus haben die Verbindungen dieser Erfindung wirkkräftige Affinität für und Antagonist-Wirksamkeit
bei 5-HT1A-Serotoninrezeptoren des Gehirns.
Kürzliche
klinische Versuche, welche Arzneigemische (z. B. Fluoxetin und Pindolol)
einsetzen, haben einen schnelleren Beginn von Antidepressivum-Wirksamkeit
für eine
Behandlung gezeigt, welche SSRI-Wirksamkeit und 5-HT1A-Antagonismus
kombiniert (Blier und Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M.
B. Tome et al., 1997). Die Verbindungen der Erfindung sind somit
außergewöhnlich interessant
und brauchbar zum Behandeln von depressiven Erkrankungen.
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Somit
können
die vorliegenden Verbindungen zum Verhindern, Hemmen oder Mildern
von jeder der oben aufgeführten
Krankheiten in einem Säuger,
vorzugsweise in einem Menschen durch Verabreichen einer pharmazeutisch
wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an einen Säuger, der
dessen bedarf, verwendet werden.
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Durch
die vorliegende Erfindung werden ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen
zum Behandeln oder Kontrollieren von Erkrankungszuständen oder
Bedingungen des zentralen Nervensystems umfasst, welche mindestens
eine Verbindung der Formel I, Gemische daraus und oder pharmazeutische
Salze davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfassen.
Solche Zusammensetzungen werden gemäß annehmbarer pharmazeutischer
Verfahren hergestellt, wie in Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17.
Auf lage, Hrsg. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton,
PA (1985) beschrieben. Pharmazeutisch annehmbare Träger sind
jene, die mit den anderen Inhaltsstoffen in der Formulierung kompatibel
und biologisch annehmbar sind.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen
pharmazeutischen Trägern
verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen
einschließen,
welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel,
Suspensionsmittel, Füllstoffe,
Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel
dienen können,
oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein
fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem feil
geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit
einem Träger
mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen
gemischt und in die gewünschte
Form und Größe gepresst.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs.
Geeignete feste Träger
schließen
zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose,
Dextrin, Stärke, Gelatine,
Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin,
niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
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Flüssige Träger können beim
Herstellen von Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden.
Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren
flüssigen
Träger
wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel,
einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder
Fetten gelöst
oder suspendiert werden. Der flüssige
Träger
kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie
Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe,
Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe,
Viskositätsregulatoren,
Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur
oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe
wie oben enthaltend, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole
(einschließlich
einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und
ihre Derivate und Öle
(z. B. fraktioniertes Kokosöl
und Arachisöl)
ein. Zur parentera len Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester
wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger können in
Zusammensetzungen in steriler flüssiger
Form zur parenteralen Verabreichung verwendet werden.
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Flüssige pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum
Beispiel durch intramuskuläre,
intraperitoneale oder subkutane Injektion verabreicht werden. Sterile
Lösungen
können
auch intravenös
verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder flüssige oder feste
Zusammensetzungsform haben.
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Vorzugsweise
befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform,
z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,
Granalien oder Zäpfchen.
In solcher Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt,
welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsformen
können
verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver,
Vialen, Ampullen, vorgefüllte
Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten
enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel
oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl einer jeden
solchen Zusammensetzung in Verpackungsform sein.
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Die
einem Patienten verabreichte Menge wird in Abhängigkeit davon variieren, was
verabreicht wird, dem Zweck der Verabreichung wie Prophylaxe oder
Therapie und dem Zustand des Patienten, der Art der Verabreichung
und Ähnlichem.
In therapeutischen Anwendungen werden Verbindungen der vorliegenden
Erfindung an einen Patienten verabreicht, der bereits an einer Krankheit
leidet, in einer Menge, welche ausreichend ist, die Symptome der
Krankheit und ihre Komplikationen zu heilen oder mindestens teilweise
zu mildern. Eine Menge, welche angemessen ist, dies zu erreichen,
wird als „therapeutisch
wirksame Menge" definiert.
Die bei der Behandlung eines bestimmten Falls zu verwendende Dosierung
muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die
einbezogenen Variablen schließen
den besonderen Zustand und die Größe, das Alter und Responsemuster
des Patienten ein. Im Allgemeinen beträgt eine Anfangsdosis etwa 5
mg pro Tag mit allmählicher
Erhöhung
der täglichen
Dosis auf etwa 150 mg pro Tag, um den gewünschten Dosierungsgrad beim
Menschen vorzusehen.
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Verabreichen/Vorsehen,
wie hierin verwendet, bedeutet entwe der direktes Verabreichen einer
Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, oder
Verabreichen einer Proarznei, Derivats oder Analogs, welches eine äquivalente
Menge des Wirkstoffs oder der Substanz innerhalb des Körpers bilden
wird.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
Proarzneien von Verbindungen der Formel I und Ia ein. „Proarznei" wie hierin verwendet
bedeutet eine Verbindung, welche durch metabolische Mittel (z. B.
durch Hydrolyse) in vivo in eine Verbindung der Formel I umwandelbar
ist. Es sind verschiedene Formen von Proarzneien nach Stand der
Technik bekannt, zum Beispiel wie in Bundgaard (Hrsg.), Design of
Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (Hrsg.), Methods in Enzymology,
Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al., (Hrsg.), „Design
and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development,
Kapitel 5, 113–191
(1991), Bundgaard et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8 : 1–38 (1992),
Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1998);
und Higuchi und Stella (Hrsg.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,
American Chemical Society (1975) diskutiert.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen
Verbindungen dieser Erfindung.
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Zwischenverbindung 1
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3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol
-
97,5
g (0,51 mol) des Natriumsalzes von 5-Nitroguaiacol wurden in einem
Liter DMF gelöst
und 1,5 Äquivalente
von Allylbromid wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für zwei Stunden
auf 65°C
erhitzt, nach welcher Zeit viel der dunklen Farbe ausgelöscht war
und TLC (1 : 1 CH2Cl2/Hexan)
Verlust von Ausgangsmaterial anzeigte. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum
konzentriert und der Rückstand
wurde mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert
und in einem Vakuum getrocknet. Dies ergab 112 g blassgelben Feststoff.
Eine aus Methanol umkristallisierte Probe ergab Fp. 93–94°C.
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Zwischenverbindung 2
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2-Allyloxy-4-nitrophenol
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Zu
einem Liter Dimethylsulfoxid wurden 750 ml von 2 N wässerigem
Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde auf 65°C erhitzt.
Der oben hergestellte blassgelbe Feststoff 3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol
wurde in Portionen über
einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und dann wurde die Temperatur
auf 95°C
erhöht
und für
3 Stunden gehalten, nach welcher Zeit das Ausgangsmaterial verbraucht
worden war. Das Gemisch durfte sich abkühlen und wurde in ein Gemisch
aus 1 l Eis und 1 l 2 N HCl gegossen. 73 Gramm von rohem, aber homogenem
(durch TLC 1 : 1 CH2Cl2/Hexan)
gewünschten
Produkt wurden als hellbrauner Feststoff durch Filtration isoliert.
Das Material wurde nachfolgend in 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid gelöst und durch Silicagel
filtriert, um 68 g blassgelben Feststoff zu ergeben, welcher, wenn
er aus Ethyl/Acetat/Hexan umkristallisierte, Fp. 61–62°C ergab.
Die wässerigen
Stammflüssigkeiten
aus der anfänglichen
Kristallisation oben wurden mit 2 l Ethylacetat extrahiert. Dieses
wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl eingedampft.
Säulenchromatographie
an Silica mit 1 : 1 CH2Cl2/Hexan
ergab zusätzliche
12 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. Elution mit 2% MeOH
in CHCl3 ergab 12 g eines dunklen Öls, welches
langsam in Vakuum kristallisierte. Dies erwies sich als Claisen-Produkt
3-Allyl-4-nitrocatechol.
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Zwischenverbindung 3
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2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran
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20
g (0,50 mol) von 60% NaH/Mineralöl
wurden in einem zwei Liter Kolben platziert und mit 500 ml Hexan
gewaschen. 1 l DMF wurde zugegeben, gefolgt von 77 g (0,40 mol)
des im vorherigen Schritt hergestellten 2-Allyloxy-4-nitrophenols.
Zugabe des Phenols wurde in Portionen unter Argon durchgeführt. Nach Rühren des
Gemisches für
30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon wurden 108 g (0,48 mol)
(R)-Glycidyltosylat zugegeben und das Gemisch wurde bei 70–75°C unter Stickstoff über Nacht
erhitzt. Nach Kühlen wurde
das DMF in Vakuum entfernt und durch einen Liter Methylenchlorid
ersetzt. Dieses wurde mit 500 ml Portionen von 2 N HCl, gesättigtem
Natriumbicarbonat und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, in Vakuum zu einem Öl konzentriert
und an Silicagel unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid
als Eluent säulenchromatographiert.
Dies ergab 43 g Produkt, welches mit Spuren der zwei Ausgangsmaterialien
verunreinigt war, gefolgt von 21 g reinem Produkt als blassgelber
Feststoff. Das unreine Material wurde aus 1,2 l von 10% Ethylacetat/Hexan
umkristallisiert, um 34 g reines (homogen an Silicagel-TLC mit 1
: 1 He xan/Methylenchlorid) (R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)oxiran
zu ergeben (Fp. 64°C).
Elementaranalyse
für: C12H13NO5
Berechnet:
C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
Gefunden: C, 57,50; H, 5,21; N,
5,43.
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Zwischenverbindung 4
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(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol
-
Wie
oben hergestelltes (R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran
(20 g, 80 mmol) wurde bei 155°C
in Mesitylen für
24 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Filtration des schwarzen Feststoffs,
welcher sich bildete, ergab 1,5 g sehr polares Material. Abdampfen
des Lösungsmittels
in Vakuum, gefolgt von Säulenchromatographie
an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent, ergab 10 g zurückgewonnenes
Ausgangsmaterial und 7,5 g des gewünschten, umlagerten (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanols,
welches bei Stehen in Vakuum langsam kristallisierte (Fp. 67°C). Die Ausbeute,
basierend auf zurückgewonnenem Ausgangsmaterial,
betrug 75%.
Elementaranalyse für: C12H13NO5
Berechnet:
C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
Gefunden: C, 57,26; H, 5,20; N,
5,35.
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Zwischenverbindung 5
-
Toloul-4-sulfonsäure-8-allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester
-
9,55
g (38,0 mmol) (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol
wurden in 465 ml Pyridin gelöst,
29,0 g (152 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden zugegeben und das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht
gerührt.
Es wurde dann Wasser zugegeben, um das überschüssige Tosylchlorid zu löschen und
das Lösungsmittel
wurde in Vakuum entfernt und durch Methylenchlorid ersetzt. Diese
Lösung
wurde mit 2 N HCl, mit gesättigtem
Natriumbicarbonat und mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen
und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, Eindampfen in Vakuum und
Säulenchromatographie
an Silicagel mit 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent ergab 12,6
g (92%) Toluol-4-sulfonsäure-(R)-allyl-7-nitro-2,3-benzo(1,4)-dioxin-2-ylmethylester,
welcher beim Stehen langsam zu einem gelbbraunen Feststoff kristallisierte
(Fp. 60–62°C).
Elementaranalyse
für: C19H19NO7S
Berechnet:
C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Gefunden: C, 56,13; H, 4,58; N,
3,44.
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Zwischenverbindung 6
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{7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
aus 10,0 g (24,0 mmol) (R)-[8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
in 700 ml Benzol wurden 1,03 g Bis(acetonitril)dichlorpalladium
(II) zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 48 Stunden
refluxiert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt
und das Filtrat in Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Säulenchromatographie
an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent ergab 7,2 g der Titelverbindung
als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren. Eine Probe von {(2R)-7-Nitro-8[(E)-1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
wurde als gelber Feststoff (Fp. 105–106°C) durch Eindampfen einer reinen
E-Isomer-enthaltenden Fraktion erhalten.
Elementaranalyse für: C19H19NO7S
Berechnet:
C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45;
Gefunden: C, 56,12; H, 4,64; N,
3,39.
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Zwischenverbindung 7
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{7-Nitro-8-[3-oxo-1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}-methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
{(2R)-7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat
(6,15 g, 15,2 mmol) wurde in 180 ml Dioxan gelöst. Dann wurde Seleniumdioxid
(4,20 g, 37,9 mmol) zugegeben, gefolgt von 0,70 ml Wasser. Das heterogene
Gemisch wurde bei Rückfluss
unter Stickstoff für
5 Stunden erhitzt. Nach Kühlen
wurde die Umsetzung filtriert und in Vakuum konzentriert, um einen
dunkel-gelben Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in minimalem Ethylacetat
gelöst
und an Silicagel unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan als
Eluent säulenchromatographiert,
um 5,75 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelben
Feststoff zu ergeben (Fp. 138–140°C).
Elementaranalyse
für: C19H17N8
Berechnet:
C, 54,41; H, 4,09; N, 3,34;
Gefunden: C, 54,10; H, 3,85; N,
3,31.
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Zwischenverbindung 8
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2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
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Zu
einer Lösung
aus {(2R)-7-Nitro-8-[3-oxo-1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
(3,50 g, 8,35 mmol) in 200 ml Essigsäure/Ethanol (1 : 1) wurden
2,35 g (42,1 mmol) Eisenpulver zugegeben und das Gemisch wurde bei
Rückfluss
unter Stickstoff für
8 Stunden erhitzt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurden 150 ml Wasser
zugegeben und das Gemisch durch ein Kissen aus Celite filtriert.
Das Filtrat wurde mit gesättigtem
Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert.
Das Extrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft.
Der Rückstand
wurde an Silicagel unter Verwendung einer Gradient-Elution säulenchromatographiert,
beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan,
um 1,85 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett
8,8 δ (1H);
Doublett 8,2 δ (1H);
Doublett 7,8 δ (2H);
Doublett 7,6 δ (1H);
Multiplett 7,35 δ (1H);
Multiplett 7,25 δ (3H);
Multiplett 4,6 δ (1H);
Multiplett 4,3–4,4 δ (3H); Multiplett
4,2 δ (1H);
Singulett 2,4 δ (3H).
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Beispiel 1
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2-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
(2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
(0,62 g, 1,67 mmol) und 5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (1,33
g, 5,83 mmol) wurden in 40 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert.
Dieses wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid,
um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 5% Methanol in Methylenchlorid,
um das Produkt, 0,31 g eines gelben Öls, zu eluieren, säulenchromatographiert.
Das Öl
wurde aus Ethanol mit der Zugabe von 0,10 g Fumarsäure umkristallisiert,
um 0,155 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Monofumaratsalz
zu ergeben (Fp. 170°C).
Elementaranalyse
für: C26H25N3O3·C4H4O4
Berechnet:
C, 66,29; H, 5,38; N, 7,73;
Gefunden: C, 66,56; H, 5,82; N,
7,77.
-
Beispiel 2
-
2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
(2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
(0,45 g, 1,21 mmol) und 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,79
g, 3,63 mmol) wurden in 50 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert.
Dieses wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid,
um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid,
um 0,13 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes
Hemihydrat (Fp. 184°C)
zu eluieren, säulenchromatographiert.
Elementaranalyse
für: C25H22FN3O2·0,5
H2O
Berechnet: C, 70,74; H, 5,46; N,
9,90;
Gefunden: C, 70,92; H, 5,41; N, 9,75.
-
Beispiel 3
-
[4-(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-piperidin-1-ylmethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
(2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
(0,46 g, 1,24 mmol) und 5-Fluor-3-(4-piperidinylmethyl)-1H-indol
(1,00 g, 4,32 mmol) wurden in 40 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert.
Dieses wurde an Silicagel säulenchromatographiert,
unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen
zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um 0,200 g
des Produkt als gelbes Öl
zu eluieren. Das Öl
wurde aus Isopropanol mit der Zugabe von 0,040 g Oxalsäure kristallisiert, um
0,107 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellroten Feststoff
zu ergeben (Fp. 184°C),
welcher sowohl Wasser, als auch Isopropanol enthielt.
Elementaranalyse
für: C26H26FN3O2·1,5C2H2O4·0,8 H2O·0,55 C3H8O
Berechnet:
C, 59,95; H, 5,75; N, 6,84;
Gefunden: C, 59,65; H, 5,59; N,
6,70.
-
Beispiel 4
-
2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino[2,3-f]chinolin
-
(2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
(0,50 g, 1,34 mmol) und 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
(0,72 g, 3,65 mmol) wurden in 60 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert.
Dieses wurde an Silicagel säulenchromatographiert,
unter Verwendung von zuerst Ethylacetat, um Verunreinigungen zu
eluieren, und dann 3% Methanol in Ethylacetat, um 0,110 g des Produkts
als hellgelben Feststoff zu eluieren. Dieser wurde aus Ethanol umkristallisiert,
um 0,050 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes
festes Hemihydrat (Fp. 217°C)
zu ergeben.
Elementaranalyse für: C25H23N3O2·0,5 H2O
Berechnet: C, 73,87; H, 5,95; N,
9,84;
Gefunden: C, 74,14; H, 5,90; N, 10,10.
-
Beispiel 5
-
3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]1H-indol-5-carbonitril
-
(2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
(0,51 g, 1,37 mmol) und 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol-5-carbonitril
(0,42 g, 1,88 mmol) wurden in 70 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert.
Dieses wurde an Silicagel säulenchromatographiert,
unter Verwendung von zuerst 90% Hexan/Ethylacetat um Verunreinigungen
zu eluieren, und dann 1 : 1 Hexan/Ethylacetat um 0,240 g des Produkts
als ein gelbes Öl
zu eluieren. Dieses wurde aus Ethanol mit der Zugabe von 0,050 g
Fumarsäure
kristallisiert, um 0,160 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelbes festes Fumarat (Fp. 159–161°C) zu ergeben, welches 0,80 Äquivalente
Wasser enthielt.
Elementaranalyse für: C26H22N4O2·C4H4O4·0,8 H2O
Berechnet: C, 65,16; H, 5,03; N,
10,13;
Gefunden: C, 64,81; H, 4,85; N, 9,88.
-
Beispiel 6
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3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäureamid
-
(2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
(0,50 g, 1,35 mmol) und 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol-5-carboxamid
(0,52 g, 2,16 mmol) wurden in 50 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch wurde zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert.
Dieses wurde an Silicagel säulenchromatographiert,
unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid um Verunreinigungen
zu eluieren, und dann 6% Methanol in Methylenchlorid, um 0,340 g
des Produkts als gelben Schaum zu eluieren. Dieser wurde aus Ethanol
mit der Zugabe von 0,10 g Fumarsäure
kristallisiert, um 0,188 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelbes, festes Fumarat-monohydrat (Fp. 219°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C26H24N4O3·C4H4O4·H2O
Berechnet: C, 62,71; H, 5,26; N,
9,75;
Gefunden: C, 62,86; H, 5,13; N, 9,61.
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Beispiel 7
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2-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
(2S)-2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-(2H)-pyridin-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
(0,25 g, 0,60 mmol) wurde in 5,0 ml Dimethylformamid gelöst und 0,080
g (2,0 mmol) von 60% Natriumhydrid/Mineralöl-Dispersion wurden zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 30 Min.
gerührt
und dann wurden 0,112 g (0,60 mmol) Methyltosylat zugegeben. Das
Gemisch wurde für
4 Stunden bei 65°C
unter Stickstoff erhitzt und durfte dann abkühlen. Das Gemisch wurde dann
in Vakuum konzentriert und der Rückstand
wurde an Silicagel säulenchromatographiert
mit 1% Methanol in Methylenchlorid als Eluent, um 0,090 g Produkt
als gelben Film zu ergeben. Dieser wurde in heißem Methanol gelöst und mit überschüssiger 4
N Isopropanol-haltiger-HCl behandelt, um 0,020 g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als gelbes festes Dihydrochlorid, 2,5 Hydrat
zu ergeben.
Elementaranalyse für: C26H24FN3O2·2 HCl·2,5 H2O;
Berechnet: C, 57,04; H, 5,71; N,
7,68;
Gefunden: C, 56,62; H, 5,59; N, 7,44.
-
Zwischenverbindung 9
-
(8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
{(2R)-7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzol-sulfonat
(10,5 g, 25,9 mmol), gelöst
in 400 ml Methylenchlorid, wurde mit überschüssigem Ozon bei –78°C behandelt.
Dann wurde Diisopropylethylamin (11,5 ml, 66,0 mmol) tropfenweise über 30 Minuten
zugegeben und das Gemisch durfte auf Raumtemperatur kommen und über Nacht
unter einer Stickstoffatmosphäre
rühren.
Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid zu 600 ml verdünnt, wurde
drei Mal mit 100 ml Portionen 2 N HCl (aq), zweimal mit 200 ml Portionen
von gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat und mit 200 ml von gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Die Lösung
wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem rohen
braunen Öl
konzentriert, welches an Silicagel mit 10% Hexan/Methylenchlorid
säulenchromatographiert wurde,
um 7,52 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff
zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett
7,8 δ (2H);
Doublett 7,62 δ (1H);
Doublett 7,4 δ (2H);
Doublett 7,0 δ (1H);
Multiplett 4,4–4,6 δ (2H); Multiplett
4,2 δ (3H);
Singulett 2,4 δ (3H).
-
Zwischenverbindung 10
-
{7-Nitro-8-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
aus 3,00 g (7,37 mmol) [(2R)-8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
in 250 ml Toluol wurden 2,90 g (9,10 mmol) 1-Triphenylphosphoranyliden-2-propanon
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff
für 5 Stunden
gerührt,
während welcher
Zeit etwas Produkt aus der Lösung
ausfällt.
Das Lösungsmit tel
wurde in Vakuum entfernt und der rohe Rückstand wurde an Silicagel
mit Methylenchlorid als Eluent säulenchromatocraphiert,
um 3,0 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff
zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3):
Doublett 7,8 δ (2H);
Doublett 7,6 δ (1H);
Doublett 7,5 δ (2H);
Doublett 7,4 δ (2H);
Doublett 6,95 δ (1H);
Doublett 6,6 δ (1H);
Multiplett 4,5 δ (1H):
Doublett von Doubletten 4,0 δ (1H);
Multiplett 4,2 δ (3H);
Singulett 2,45 δ (3H);
Singulett 2,4 δ (3H).
-
Zwischenverbindung 11
-
(8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
aus {(2R)-7-Nitro-8-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
(3,40 g, 7,83 mmol) in 200 ml Essigsäure/Ethanol (3 : 2) wurden
2,25 g (40,2 mmol) Eisenpulver zugegeben und das Gemisch wurde bei
Rückfluss
unter Stickstoff für
8 Stunden erhitzt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurden 150 ml Wasser
zugegeben und das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert.
Das Filtrat wurde mit gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarkbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert.
Das Extrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft.
Der Rückstand
wurde an Silicagel säulenchromatographiert,
unter Verwendung von einer Gradient-Elution, beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan
und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan, um 2,5 g des (R)-Enantiomers
der Titelverbindung als gelbes Öl
zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3):
Doublett 8,1 δ (1H);
Doublett 7,6 δ (2H);
Doublett 7,45 δ (1H);
Multiplett 7,2 δ (4H);
Multiplett 4,6 δ (1H);
Multiplett 4,3 δ (3H);
Multiplett 4,1 δ (1H);
Singulett 2,5 δ (3H);
Singulett 2,4 δ (3H).
-
Beispiel 8
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2-({4-[(5-Fluor-1H-indol-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}-methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
Zu
einer Lösung
aus (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
(0,61 g, 1,58 mmol) und Kaliumcarbonat (0,60 g, 4,34 mmol) in 30
ml 1 : 1 THF/DMF wurde 1,00 g (4,32 mmol) 5-Fluor-3-(4-piperidinylmethyl)-1H-indol zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Rückfluss
unter Stickstoff für
6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit
konzentriert und der Rückstand
wurde an Silicagel säulenchromatographiert,
unter Ver wendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen
zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um 0,118 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als einen weißen Feststoff
zu eluieren (Fp. 91–92°C), welcher
0,60 Äquivalente
Wasser enthielt.
Elementaranalyse für: C27H28FN3O2·0,6 H2O
Berechnet: C, 71,06; H, 6,45; N,
9,21;
Gefunden: C, 70,79; H, 6,19; N, 9,04.
-
Beispiel 9
-
2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
Zu
einer Lösung
aus (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino [2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
(7,02 g, 18,1 mmol) und Kaliumcarbonat (5,71 g, 41,3 mmol) in 250
ml 1 : 1 THF/DMF wurden 10,7 g (54,5 mmol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit
konzentriert und der Rückstand
an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen
zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt
zu eluieren, säulenchromatographiert.
Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert
und der Rückstand wurde
aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, um 4,45 g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als gelben Feststoff (Fp. 210°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C27H28FN3O2·0,6
H2O
Berechnet: C, 75,89; H, 6,12; N,
10,21;
Gefunden: C, 75,51; H, 6,15; N, 10,14.
-
Beispiel 10
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2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
Zu
einer Lösung
aus (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino [2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
(0,50 g, 1,29 mmol) und Kaliumcarbonat (0,35 g, 2,5 mmol) in 20
ml von 1 : 1 THF/DMF wurden 0,55 g (2,5 mmol) 6-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit
konzentriert und der Rückstand
an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen
zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt
zu eluieren, säulenchromatographiert.
Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert,
um 0,31 g gelben Feststoff zu ergeben und der Feststoff wurde aus
Isopropanol mit der Zugabe von 0,09 g (0,99 mmol) Oxalsäure umkristallisiert,
um 0,050 g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als gelbes, festes Dioxalat, Dihydrat (Fp. 140–143°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C26H24FN3O2·2C2H2O4·2H2O
Berechnet: C, 55,81; H, 5,00; N,
6,51;
Gefunden: C, 55,99; H, 4,66; N, 6,44.
-
Beispiel 11
-
2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
(2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat
(0,55 g, 1,42 mmol) und 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
(1,20 g, 5,56 mmol) wurden in 70 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch
wurde bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt,
mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid,
um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid,
um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert.
Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert,
um 0,52 g gelbes Öl
zu ergeben, welches aus Ethanol mit der Zugabe von 0,33 g (2,8 mmol)
Fumarsäure
umkristallisiert wurde, um 0,23 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelbes festes Monofumarat, Dihydrat (Fp. 198–199°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C26H24FN3O2·C4H4O4·2H2O
Berechnet: C, 61,96; H, 5,55; N,
7,22;
Gefunden: C, 61,98; H, 5,58; N, 7,08.
-
Beispiel 12
-
2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
Zu
einer Lösung
aus (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro-[1,4]-dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl
4-methylbenzolsulfonat (0,57 g, 1,48 mmol) und Kaliumcarbonat (0,70
g, 5,0 mmol) in 40 ml von 1 : 1 THF/DMF wurde 1,00 g (5,00 mmol)
3-(4-Piperidinyl)-1H-indol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss
unter Stickstoff für
6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit
konzentriert und der Rückstand
wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid,
um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid,
um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert.
Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert,
um 0,40 g gelben Schaum zu ergeben, welcher aus Ethanol mit der
Zugabe von 0,16 g (1,37 mmol) Fumarsäure kristallisiert wurde, um
0,37 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes, festes
Fumarat, Hemihydrat (Fp. 206°C)
zu ergeben.
Elementaranalyse für: C26H27N3O2·C4H4O4·0,5H2O
Berechnet: C, 66,90; H, 5,99; N,
7,80;
Gefunden: C, 66,90; H, 5,97; N, 7,78.
-
Zwischenverbindung 12
-
{7-Nitro-8-[(E)-3-oxo-1-pentenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
aus 5,00 g (12,2 mmol) [(2R)-8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
in 200 ml Toluol wurden 5,10 g (15,3 mmol) 1-Triphenyl-phosphoranyliden-2-butanon
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff
für 5 Stunden
gerührt,
nach welcher Zeit das Lösungsmittel
in Vakuum entfernt wurde und der rohe Rückstand wurde an Silicagel
mit Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert,
um 5,0 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff (Fp.
114°C) zu
ergeben.
Elementaranalyse für:
C17H15NO8S
Berechnet: C, 56,37; H, 4,73; N,
3,13;
Gefunden: C, 56,81; H, 4,60; N, 3,01.
-
Zwischenverbindung 13
-
(8-Ethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
aus {(2R)-7-Nitro-8-[(E)-3-oxo-1-pentenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
(1,57 g, 3,50 mmol) in 100 ml Essigsäure/Ethanol (1 : 1) wurde 1,00
g (17,9 mmol) Eisenpulver zugegeben und das Gemisch wurde bei Rückfluss
unter Stickstoff für
8 Stunden erhitzt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurden 150 ml Wasser
zugegeben und das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert.
Das Filtrat wurde mit gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert.
Das Extrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft.
Der Rückstand
wurde an Silicagel unter Verwendung einer Gradient-Elution säulenchromatographiert,
beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan,
um 0,94 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett
8,2 δ (1H);
Doublett 7,8 δ (2H);
Doublett 7,55 δ (1H);
7,2–7,3
8 (4H); Multiplett 4,6 δ (1H);
Multiplett 4,2–4,4 δ (3H); Multiplett
4,1 δ (1H);
Quartett 3,0 δ (2H); Singulett
2,4 δ (3H);
Triplett 1,4 δ (3H).
-
Beispiel 13
-
8-Ethyl-2-[(4-{1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
Zu
einer Lösung
aus (2R)-8-Ethyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat
(0,60 g, 1,5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,65 g, 4,70 mmol) in 30
ml von 1 : 1 THF/DMF wurden 0,90 g (4,5 mmol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit
konzentriert und der Rückstand
an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen
zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt
zu eluieren, säulenchromatographiert.
Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert
und der Rückstand aus
Ethanol umkristallisiert, um 0,42 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelben Feststoff (Fp. 190°C)
zu ergeben.
Elementaranalyse für: C27H27N3O2
Berechnet:
C, 76,21; H, 6,40; N, 9,87;
Gefunden: C, 76,00; H, 6,43; N,
9,76.
-
Beispiel 14
-
8-Ethyl-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
Zu
einer Lösung
aus (2R)-8-Ethyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino [2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat
(0,43 g, 1,07 mmol) und Kaliumcarbonat (0,45 g, 3,20 mmol) in 30
ml von 1 : 1 THF/DMF wurden 0,70 g (3,24 mmol) 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtem peratur wurde das Gemisch wurde unter Vakuum zu Trockenheit
konzentriert und der Rückstand
an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen
zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt
zu eluieren, säulenchromatographiert.
Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert,
um 0,31 g gelben Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethanol mit der
Zugabe von 0,12 g (1,03 mmol) Fumarsäure umkristallisiert wurde,
um 0,14 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes
Monofumarat, Hydrat (Fp. 143–144°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C27H26FN3O2·C4H4O4·H2O;
Berechnet: C, 64,46; H, 5,58; N,
7,27;
Gefunden: C, 64,21; H, 5,50; N, 7,14.
-
Zwischenverbindung 14
-
[7-Nitro-6-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
aus 19,0 g (56,2 mmol) {(2R)-6-Fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
in 200 ml 1,2-Dichlorethan in einem Eis/Wasserbad wurde tropfenweise
eine Lösung
aus 8,35 ml (0,197 mol) rauchender Salpetersäure (d 1,49) zugegeben und
das Gemisch wurde für
2 Stunden bei 0°C
gerührt.
Nachdem die Umsetzung vollständig
war, wurde sie mit Eis gelöscht
und mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt. Nachdem das Eis geschmolzen
war, wurde die organische Schicht abgetrennt und mit gleichen Volumina
an gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem rohen
gelben Feststoff konzentriert. Dieser wurde an Silicagel mit 1 :
1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert, um 18,6
g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff
(Fp. 106–107°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C16H14FNO7S
Berechnet:
C, 50,13; H, 3,68; N, 3,65:
Gefunden: C, 50,13; H, 3,52; N,
3,54.
-
Zwischenverbindung 15
-
[7-Amino-6-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
einem Gemisch aus 3,52 g (9,17 mmol) [(2S)-7-Nitro-6-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
und 2,5 ml 4 N Isopropanol-haltiger HCl in 200 ml Ethyl acetat wurden
0,50 g von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben und das Gemisch
wurde mit 50 psi Wasserstoff auf einem Parr-Apparat für 15 Stunden
behandelt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration durch Celite
entfernt und das Filtrat in Vakuum konzentriert, um 3,04 g des (R)-Enantiomers
der Titelverbindung als beiges festes Hydrochloridsalz zu ergeben. 1H-NMR (DSMO-d6):
Doublett 7,8 δ (2H);
Doublett 7,5 δ (2H);
Doublett 6,8 δ (1H);
Doublett 6,55 δ (1H);
Multiplett 4,4 δ (1H);
Doublett von Doubletten 4,3 δ (1H);
Multiplett 4,2 δ (2H);
Multiplett 3,85 δ (1H);
Singulett 2,4 δ (3H).
-
Zwischenverbindung 16
-
6-Fluor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
1,06 g (2,72 mmol) [(2S)-7-Amino-6-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]-methyl-4-methylbenzolsulfonat-hydrochlorid
wurden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Dann wurden
0,66 g (2,68 mmol) p-Chloranil mit ausreichend Ethanol zugegeben,
um den Feststoff abzuwaschen. Das heterogene Gemisch wurde auf Rückfluss
erhitzt und eine Lösung
aus 0,25 g (4,45 mmol) Acrolein in 10 ml Ethanol wurde tropfenweise
zugegeben. Rückfluss
wurde für
eine zusätzliche
Stunde fortgesetzt. Das Gemisch durfte dann auf Raumtemperatur kommen
und wurde zu Eiswasser zugegeben. Die Lösung wurde mit 1 N NaOH basisch
gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem rohen braunen Öl in Vakuum
konzentriert. Dieses wurde an Silicagel mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat
säulenchromatographiert
und die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert,
um 0,60 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett
8,6 δ (1H);
Doublett 8,2 δ (1H);
Doublett 7,75 δ (2H);
Multiplett 7,4 δ (1H);
Doublett 7,25 δ (2H);
Doublett 7,0 δ (1H);
Multiplett 4,58 δ (1H);
Multiplett 4,2–4,4 δ (3H); Multiplett
4,2 δ (1H);
Singulett 2,4 δ (1H).
-
Beispiel 15
-
6-Fluor-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
0,50
g (1,54 mmol) (2R)-6-Fluor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin-2-ylmethyl
4-methylbenzolsulfonat und 1,21 g (5,60 mmol) 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
wurden in 100 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt,
mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem
rohen Öl
konzentriert. Dieses Öl
wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid,
um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 2% Methanol in Methylenchlorid,
um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert.
Die Produktenthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert,
um 0,54 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, welcher aus Ethanol
mit der Zugabe von 0,17 g (1,5 mmol) Fumarsäure umkristallisiert wurde,
um 0,265 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes
festes Hemifumarat Viertel-Hydrat (Fp. 190°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C25H21F2N3O2 0,5 C4H4O4 0,25
H2O
Berechnet: C, 65,38; H, 4,78; N,
8,47;
Gefunden: C, 65,06; H, 4,50; N, 8,20.
-
Beispiel 16
-
6-Fluor-2-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
0,40
g (1,02 mmol) (2R)-6-Fluor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
und 0,80 g (4,06 mmol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
wurden in 50 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt,
mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem
rohen Öl
konzentriert. Dieses Öl
wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst 1% Methanol in Methylenchlorid,
um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 5% Methanol in Methylenchlorid,
um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert.
Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert,
um 0,085 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff
(Fp. 215°C)
zu ergeben.
Elementaranalyse für: C25H22FN3O2
Berechnet:
C, 72,27; H, 5,34; N, 10,11;
Gefunden: C, 71,88; H, 5,41; N,
10,19.
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Zwischenverbindung 17
-
[7-Nitro-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-me
thylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
aus 5,91 g (16,9 mmol) {(2R)-6-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
in 200 ml 1,2-Dichlorethan in einem Eis/Wasserbad wurde tropfenweise
eine Lösung
aus 2,50 ml (59,1 mmol) rauchender Salpetersäure (d 1,49) in 75 ml 1,2-Dichlorethan
zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nachdem
die Umsetzung vollständig
war, wurde sie mit Eis gelöscht
und mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt. Nachdem das Eis geschmolzen
war, wurde die organische Schicht abgetrennt und mit gleichen Volumina
von gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert, um 6,19 g des
(R)-Enantiomers der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff
zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3):
Doublett 7,8 δ (2H);
Multiplett 7,4 δ (3H);
Singulett 6,5 δ (1H);
Multiplett 4,10–4,5 δ (5H); Singulett
3,85 δ (3H);
Singulett 2,5 δ (3H).
-
Zwischenverbindung 18
-
[7-Amino-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
einem Gemisch aus 3,74 g (9,40 mmol) [(2S)-7-Nitro-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
und 2,5 ml 4 N Isopropanol-haltiger HCl in 200 ml Ethylacetat wurden 0,45
g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben und das Gemisch wurde
mit 50 psi Wasserstoff an einem Parr-Apparat für 15 Stunden behandelt. Der
Katalysator wurde dann durch Filtration durch Celite entfernt und das
Filtrat in Vakuum konzentriert, um 3,41 g des (R)-Enantiomers der
Titelverbindung als beiges festes Hydrochloridsalz zu ergeben. 1H-NMR (DSMO-d6):
breites Singulett 9,8 δ (2H);
Doublett 7,8 δ (2H);
Doublett 7,45 δ (2H);
Singulett 6,85 δ (1H);
Singulett 6,75 δ (1H);
Multiplett 4,2–4,45 δ (4H); Multiplett
4,0 δ (1H);
Singulett 3,8 δ (3H);
Singulett 2,5 δ (3H).
-
Zwischenverbindung 19
-
6-Methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
1,50 g (3,73 mmol) [(2S)-7-Amino-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat-hydrochlorid
wurden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Dann wurden 0,85
g (3,74 mmol) 2,3-Dichlor-1,4-naphthochinon mit ausreichend Ethanol
zugegeben, um den Feststoff abzuwaschen. Das heterogene Gemisch
wurde auf Rückfluss
erhitzt und eine Lösung
aus 0,31 g (5,53 mmol) Acrolein in 10 ml Ethanol wurde tropfenweise
zugegeben. Rückfluss
wurde für
eine zusätzliche
Stunde fortgesetzt. Das Gemisch durfte dann auf Raumtemperatur kommen
und wurde zu Eiswasser zugegeben. Die Lösung wurde mit 1 N NaOH basisch
gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem rohen braunen Öl konzentriert.
Dieses wurde an Silicagel mit einer Gradient-Elution säulenchromatographiert,
beginnend mit Methylenchlorid und endend mit 3% Methanol in Methylenchlorid
und die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert,
um 0,75 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett
8,8 δ (1H);
Doublett 8,2 δ (1H);
Doublett 7,8 δ (2H);
Multiplett 7,4 δ (1H);
Multiplett 7,2–7,25 δ (3H); Multiplett
4,45 δ (1H);
Multiplett 4,1–4,4 δ (4H); Singulett
3,0 δ (3H);
Singulett 2,4 δ (1H).
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Beispiel 17
-
2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-6-methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
0,75
g (1,87 mmol) (2R)-6-Methoxy-2,3-dihydro[1,4]-dioxino-[2,3-f]-chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
und 1,41 g (6,55 mmol) 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
wurden in 100 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 75–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt,
mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl unter Vakuum konzentriert.
Dieses Öl
wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid,
um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid,
um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert.
Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert,
um 0,47 g eines braunen Öls
zu ergeben, welches aus Ethanol mit der Zugabe von 0,12 g (1,03
mmol) Fumarsäure
kristallisiert wurde, um 0,220 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelbes festes Monofumarat (Fp. 217°C) zu ergeben, welches 0,2 Äquivalente
Ethanol enthält.
Elementaranalyse
für: C26H24FN3O3·C4H4O4·0,2C2H6O
Berechnet:
C, 62,02; H, 5,02; N, 7,48;
Gefunden: C, 65,21; H, 5,36; N,
7,75.
-
Zwischenverbindung 20
-
Toluol-4-sulfonsäure-8-(3-nitrilo-pronenyl)-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethylester
-
Zu
einer Suspension aus 0,44 g (11 mmol) von 60% Natriumhydrid/Mineralöl Dispersion
in 100 ml DMF wurden 1,8 g (10 mmol) Diethylcyanomethyl-phosphonat
zugegeben. Das Gemisch wurde für
30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und
dann wurden 3,0 g (7,6 mmol) [(2R)-8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
zugegeben und Rühren
wurde bei Raumtemperatur über
Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel
wurde dann in Vakuum entfernt und durch 400 ml Dichlormethan ersetzt.
Die Lösung
wurde mit 300 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert.
Dieses wurde an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert,
um 2,5 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff
(Fp. 117–118°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C19H16N2O7S
Berechnet: C, 54,80; H, 3,87; N,
6,73;
Gefunden: C, 54,79; H, 3,90; N, 6,60.
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Zwischenverbindung 21
-
(8-Amino-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
aus 2,5 g (6,0 mmol) Toluol-4-sulfonsäure-(2R)-8-(3-nitrilo-propenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethylester
in 200 ml Ethylacetat wurden 6,8 g (30 mmol) Zinn(II)chlorid-dihydrat
zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 5 Stunden
refluxiert. Das Lösungsmittel
wurde dann in Vakuum entfernt und durch 250 ml Methanol ersetzt.
Konzentrierte HCl (5 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter
einer Stickstoffatmosphäre
für 15
Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel
wurde wieder in Vakuum entfernt und 500 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat
wurden zugegeben. Dieses wurde zweimal mit 250 ml Portionen Ethylacetat
extrahiert und und die vereinigten organischen Substanzen wurden
mit 400 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel mit 5% Methanol in Chloroform als Eluent säulenchromatographiert,
um 0,80 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff
zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3):
Doublett 8,0 δ (1H):
Doublett 7,8 δ (2H);
Doublett 7,3 δ (2H);
Doublett 7,2 δ (1H);
Doublett 7,1 δ (1H);
Doublett 6,7 δ (1H);
Multiplett 4,5 δ (1H);
Multiplett 4,3 δ (3H);
Doublett von Doubletten 4,1 δ (1H); Singulett
2,4 δ (3H).
-
Beispiel 18
-
2[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-8-ylamin
-
(2R)-8-Amino-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat
(0,72 g, 1,9 mmol) und 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
(1,2 g, 5,5 mmol) wurden in 15 ml DMSO vereinigt und unter Stickstoff
bei 80°C
für 10
Stunden erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zu 400 ml mit Ethylacetat verdünnt und
mit 300 ml gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat, zweimal mit 300 ml Portionen Wasser und mit 300
ml gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen. Die Lösung
wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Chloroform und dann
5% Methanol als Eluent säulenchromatographiert.
0,30 g des Ausgangs-Tosylats
wurden zuerst eluiert. Die letzteren, Produkt-enthaltenden Fraktionen
wurden in Vakuum konzentriert, um 0,13 g gelben Feststoff zu ergeben,
welcher aus Ethanol mit der Zugabe von einem Äquivalent Fumarsäure umkristallisiert
wurde, um 0,090 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als goldenes,
festes Monofumarat, Dihydrat (Fp. 245°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C25H23FN4O2·C4H4O4·2H2O
Berechnet: C, 59,79; H, 5,36; N,
9,62;
Gefunden: C, 59,59; H, 5,13; N, 9,34.
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Beispiel 19
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2-({4-[(7-Ethyl-1H-indol-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
(2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat
(0,60 g, 1,6 mmol) und 7-Ethyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
(1,0 g, 4,4 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde
bei 70–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch wurde zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt,
mit 400 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel unter Verwendung von 0–2% Methanol/Chloroform säulenchromatographiert. Die
Produktfraktionen wurden in Vakuum konzentriert und der Rückstand
mit Ether pulverisiert, um 0,16 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 85–90°C.
Elementaranalyse für: C28H29N3O2·0,40C4H10O·0,25H2O
Berechnet: C, 75,05; H, 7,13; N,
8,87;
Gefunden: C, 75,09; H, 7,11; N, 8,56.
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Beispiel 20
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2-({4-[(6-Chlor-1H-indol-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
(2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzol-sulfonat
(0,55 g, 1,4 mmol) und 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
(0,80 g, 3,4 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde
bei 70–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt,
mit 400 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel unter Verwendung von 0–2% Methanol/Chloroform säulenchromatographiert. Die
Produktfraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,27 g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als einen amorphen orangen Feststoff zu ergeben,
welcher 0,35 Äquivalente
Chloroform enthält.
Elementaranalyse
für: C26H24ClN3O2·0,35
CHCl3
Berechnet: C, 64,89; H, 5,03;
N, 8,62;
Gefunden: C, 65,00; H, 5,22; N, 8,26.
-
Beispiel 21
-
2-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
(2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat
(0,55 g, 1,4 mmol) und 7-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
(0,80 g, 3,7 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde
bei 70–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt,
mit 400 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel unter Verwendung von 0–2% Methanol/Chloroform säulenchromatographiert. Die
Produktfraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,39 g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff (Fp. 205–210°C) zu ergeben,
welcher 0,25 Äquivalente
Chloroform enthält.
Elementaranalyse
für: C26H24FN3O2·0,25CHCl3
Berechnet: C, 68,64; H, 5,32; N, 9,15;
Gefunden:
C, 68,83; H, 5,37; N, 8,90.
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Beispiel 22
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2-[4-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
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(2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzol-sulfonat
(0,55 g, 1,4 mmol) und 5-Methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
(0,80 g, 3,8 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde
bei 70–80°C unter Stickstoff
für 6 Stunden
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils
Ethylacetat und gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt,
mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel unter Verwendung von 0–2% Methanol/Chloroform als
Eluent säulenchromatographiert.
Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert
und der Rückstand
aus Isopropanol mit der Zugabe von Fumarsäure umkristallisiert, um 0,32
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Monofumarat,
Drei-Viertel-Hydrat (Fp. 150–155°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C27H27N3O2·C4H4O4·0,75H2O
Berechnet: C, 67,07; H, 5,90; N,
7,57;
Gefunden: C, 66,68; H, 5,91; N, 7,29.
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Zwischenverbindung 22
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(9-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
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Zu
einem Gemisch aus 1,00 g (2,5 mmol) [(2R)-8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat,
0,35 g (2,5 mmol) Kaliumcarbonat und 0,31 g (1,7 mmol) Benzyltrimethylammoniumchlorid
in 5 ml Methylenchlorid wurden 0,145 g (2,5 mmol) Propionaldehyd
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff
für 15
Stunden gerührt,
dann mit 100 ml Wasser verdünnt
und zweimal mit 100 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert.
Der rohe Rückstand
wurde an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert,
um 0,50 g des (R)-Enantiomers von Toluol-4-sulfonsäure-8-(2-methyl-3-oxo-propenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethylester
als gelbes Öl
zu ergeben. Dieses wurde in einem Gemisch aus 12 ml Essigsäure und
8 ml Ethanol gelöst
und 0,32 g (5,7 mmol) Eisenpulver wurden zugegeben. Das Gemisch
wurde für
acht Stunden unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wurde dann in Vakuum
entfernt und durch 250 ml Ethylacetat ersetzt. Dieses Gemisch wurde
mit 250 ml Portionen von gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert.
Säulenchromatographie
an Silicagel mit Chloroform als Eluent ergab 0,22 g des (R)-Enantiomers
der Titelverbindung als gelbes Öl.
1H--NMR (CDCl3): Doublett (m-Kopplung) 8,6 δ (1H); Doublett
(m-Kopplung) 8,0 δ (1H);
Doublett 7,76 δ (2H);
Doublett 7,57 δ (1H);
Doublett 7,24 δ (1H);
Doublett 7,20 δ (2H);
Multiplett 4,55 δ (1H);
Doublett von Doubletten 4,3 δ (1H);
Multiplett 4,2 δ (2H);
Doublett von Doubletten 4,15 δ (1H);
Singulett 2,5 δ (3H);
Singulett 2,4 δ (3H).
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Beispiel 23
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2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-9-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
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(2R)-9-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat
(0,22 g, 0,57 mmol) und 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,40
g, 2,0 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt und unter Stickstoff
bei 80°C
für 6 Stunden
erhitzt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, mit
300 ml Portionen von gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat
ge trocknet, filtriert und in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das rohe Öl wurde
an Silicagel unter Verwendung von zuerst Chloroform und dann 1%
Methanol/Chloroform als Eluent säulenchromatographiert. Die
Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum zu 0,12 g freier
Base konzentriert, welche mit Methylenchlorid/Hexan pulverisiert
wurde, um 0,04 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als blassgelben
Feststoff (Fp. 211–213°C) zu ergeben.
Elementaranalyse
für: C26H25N3O2·0,25CH2Cl2·0,50H2O
Berechnet: C, 71,37; H, 6,05; N,
9,51;
Gefunden: C, 71,12; H, 6,04; N, 9,24.
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Beispiel 24
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8-Ethyl-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro-[1,4]-dioxino[2,3-f]chinolin
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Zu
einem Gemisch aus 0,25 g (0,59 mmol) (2S)-8-Ethyl-2-[(4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
und 0,2 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 100 ml Methanol wurden
0,2 ml konzentrierte HCl zugegeben. Das Gemisch wurde mit 60 psi
Wasserstoff in einem Parr-Apparat
für 15
Stunden behandelt. Es wurde dann durch Celite filtriert und in Vakuum
zu einem Öl
konzentriert. Ethylacetat (300 ml) wurde zugegeben und das Gemisch
wurde mit 300 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert.
Säulenchromatographie
an Silicagel mit 0–2%
Methanol/Chloroform als Eluent ergab 0,19 g der Titelverbindung
als freie Base. Umkristallisation aus Ethanol mit der Zugabe von
0,052 g Fumarsäure
ergab 0,15 g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als ein von weiß abweichendes Fumarat (Fp.
169–172°C).