DE60201829T2 - Azaheterocyclylmethylderivative des 2,3-dihydro-1,4-dioxino(2,3-f)chinolin als antidepressivum - Google Patents

Azaheterocyclylmethylderivative des 2,3-dihydro-1,4-dioxino(2,3-f)chinolin als antidepressivum Download PDF

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Azaheterocyclylmethylderivate von 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolin als Antidepressivum, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten und Zwischenverbindungen dafür.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Größere Depression ist ein ernsthaftes Gesundheitsproblem, welches mehr als 5% der Bevölkerung betrifft, mit einer lebenslangen Prävalenz von 15–20%.
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben Erfolg beim Behandeln von Depression und verwandten Krankheiten bewirkt und befinden sich unter den am meisten verschriebenen Arzneien. Sie haben jedoch einen langsamen Wirkungsbeginn und brauchen häufig mehrere Wochen, um ihre volle therapeutische Wirkung zu entfalten. Ferner sind sie in weniger als zwei Drittel der Patienten wirksam.
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind für die Behandlung von Depression und anderen Zuständen gut bekannt. SSRIs wirken durch Blockieren der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin und erhöhen so die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt, und erhöhen so die Aktivierung von postsynaptischen Serotoninrezeptoren.
  • Obwohl eine einzelne Dosis von SSRI den neuronalen Serotonintransporter hemmen kann, wovon man erwarten würde, dass es synaptisches Serotonin erhöht, ist jedoch Langzeitbehandlung erforderlich, bevor klinische Verbesserung erreicht wird.
  • Es ist vorgeschlagen worden, dass die SSRIs die Serotoningehalte in der Nachbarschaft der serotonergen Zellkörper erhöhen, und dass das überschüssige Serotonin somatodendritische Autorezeptoren, 5-HT1A-Rezeptoren aktiviert, was eine Verringerung der Serotoninabgabe in Hauptbereichen des Vorderhirns verursacht. Diese negative Rückmeldung beschränkt die Zunahme von synaptischem Serotonin, die durch Antidepressiva herbeigeführt werden kann.
  • Ein 5-HT1A-Antagonist würde die negative Rückmeldung einschränken und sollte die Wirksamkeit des Serotonin-Wiederaufnahmemechanismus verbessern. (Perez, V., et al., The Lancet, 349: 1594–1597 (1997)). Von solch einer Kombinationstherapie würde erwartet, dass sie die Wirkung des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers beschleunigt.
  • Strukturell verwandte Serotonin-Antagonisten können in EP-A-0963983 gefunden werden.
  • Somit ist es hochgradig wünschenswert, verbesserte Verbindungen vorzusehen, welche Serotonin-Wiederaufnahme hemmen und welche Antagonisten des 5-HT1A-Rezeptors sind.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß dieser Erfindung wird eine Gruppe von neuartigen Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    vorgesehen, worin
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
    R2, R3, R4, R5 und R7 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen;
    R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
    die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt;
    A und D ausgewählt werden aus Kohlenstoff, substituiert durch R1 und Stickstoff, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von A und D für Stickstoff steht;
    E und G jeweils unabhängig Kohlenstoff, substituiert durch R1 darstellen;
    Z für N oder CR7 steht; und
    n für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    A steht vorzugsweise für Stickstoff.
    R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Bevorzugter steht R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Amino. In noch bevorzugteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird R1 an der 8-Position des 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[3,2-f]chinolinsystems substituiert.
    R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. In noch bevorzugteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht R2 für Wasserstoff, Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. In noch bevorzugteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht R2 für Wasserstoff.
    R3, R4, R5 und R7 werden vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. In noch bevorzugteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden R3, R4, R5 und R7 vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Cyano oder Halogen.
    R6 steht vorzugsweise für Wasserstoff. Vorzugsweise steht n für 0 oder 1. Bevorzugter steht n für 0.
  • In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stehen R2 und R6 für Wasserstoff, eines von R3, R4, R5 und R7 steht für Wasserstoff, Halogen oder Cyano, n ist 0 und die gestrichelte Linie stellt eine Doppelbindung dar.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00030001
    vorgesehen, worin R1, R2, R3, R4, n, Z und die gestrichelte Linie wie oben beschrieben sind.
  • Diese Erfindung betrifft sowohl die R-, als auch S-Stereoisomere der Aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-dioxino[3,2-f]chinoline, als auch Gemische aus den R- und S-Stereoisomeren. Überall in dieser Anmeldung ist der Name des Produkts dieser Erfindung, wo die absolute Konfiguration der Aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinoline nicht angezeigt ist, so gemeint, dass er die einzelnen R- und S-Enantiomere, als auch Gemische der beiden umfasst. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das S-Stereoisomer bevorzugt. Ähnlich sind R- und S-Stereoisomere der Zwischenverbindungen der Formel II (vide infra) und Gemische daraus ebenfalls in diese Erfindung eingeschlossen.
  • Wo ein Stereoisomer bevorzugt wird, kann es in einigen Ausführungsformen im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer vorgesehen werden. So betrifft ein Enantiomer, welches im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer ist, eine Verbindung, welche durch Trenntechniken isoliert oder getrennt wird, oder frei vom entsprechenden Enantiomer hergestellt wird. „Im Wesentlichen frei", wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Verbindung aus einem signifikant größeren Anteil eines Stereoisomers besteht. In bevorzugten Ausführungsformen besteht die Verbindung aus mindestens etwa 90 Gew.-% eines bevorzugten Stereoisomers. In weiteren Ausführungsformen der Erfindung besteht die Verbindung aus mindestens etwa 99 Gew.-% eines bevorzugten Stereoisomers. Bevorzugte Stereoisomere können aus racemischen Gemischen durch jedes den Fachleuten bekannte Verfahren isoliert werden, einschließlich Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) und der Bildung und Kristallisation von chiralen Salzen oder durch hierin beschriebene Verfahren. Siehe zum Beispiel Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Hrsg. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
  • Es wird ferner erkannt, dass Tautomere der beanspruchten Verbindungen bestehen können; zum Beispiel wenn R1 für Hydroxy steht, kann eine tautomere Form bestehen. Die vorliegende Erfin dung umfasst somit tautomere Formen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Alkyl, wie hierin verwendet, betrifft eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette und schließt gerade und verzweigte Ketten ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Nied.-Alkyl betrifft Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Alkanamido, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C (=O)-NH-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
  • Alkanoyloxy, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C (=O)-O-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
  • Alkansulfonamido, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-S(O)2-NH-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
  • Alkoxy, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-O-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wie oben veranschaulicht.
  • Carboxamido, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe NH2-C(=O)-.
  • Carboalkoxy, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C(=O)-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
  • Halogen (oder Halo), wie hierin verwendet, betrifft Chlor, Brom, Fluor und Iod.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Cinnamon-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Oxal-, Propion-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Glycol-, Pyrotrauben-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Toluolsulfon-, Salicyl-, Benzoe- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
  • Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel I sind:
    2-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    [4-(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3- dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonitril;
    3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-amid;
    2-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    2-({4-[(5-Fluor-1H-indol-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin;
    2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin;
    2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    8-Ethyl-2-[(4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl) methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    8-Ethyl-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1-(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    6-Fluor-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1-(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    6-Fluor-2-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-6-methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-8-ylamin;
    2-({4-[(7-Ethyl-1H-indol-3-yl)methyl]-piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    2-({4-[(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin;
    2-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin;
    2-[4-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin;
    2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-9- methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin und
    8-Ethyl-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Ferner werden gemäß der Erfindung Verbindungen der Formel II
    Figure 00070001
    vorgesehen, worin
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
    R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoxyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatomen hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
    X für Halogen, Hydroxy, Alkylsulfonat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethansulfonat oder Benzolsulfonat, worin der Benzolring gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht.
  • Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel II sind:
    2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat;
    (8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat;
    (8-Ethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat;
    6-Fluor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat;
    6-Methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl- 4-methyl-benzolsulfonat;
    (8-Amino-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat; und
    9-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat.
  • Verbindungen der Formel II sind besonders brauchbar für die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia.
  • Diese Erfindung schließt ebenfalls Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I und II ein.
  • Insbesondere sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I vor, welches eines der Folgenden umfasst:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00080001
      worin A, D, E, G, R2 und X wie hierin vorher definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
      Figure 00080002
      worin n, Z, R3, R4, R5 und R6 wie hierin vorher definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben; oder
    • b) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) wie hierin definiert in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon durch Behandlung mit Säure; oder
    • c) Trennen eines Gemisches aus R- und S-Stereoisomeren einer Verbindung der Formel (I), um ein Stereoisomer im Wesentlichen frei vom anderen Isomer zu ergeben; oder
    • d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) mit einer reaktiven Substituentengruppe in eine andere Verbindung der Formel (I) durch ein nach Stand der Technik bekanntes Verfahren.
  • Diese Erfindung sieht ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (II) vor, welches eines der Folgenden umfasst:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI
      Figure 00090001
      worin A, D, E, G und R2 wie hierin vorher definiert sind (also eine Verbindung der Formel II, worin X für OH steht), mit einem Alkylsulfonylchlorid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethansulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, worin der Benzolring gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben; oder
    • b) Halogenieren einer Verbindung der Formel (VI) wie oben definiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben, worin X für Halogen steht, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, z. B. SOCl2; oder
    • c) Entschützen einer Verbindung der Formel
      Figure 00090002
      worin R2, A, D, E und G wie oben definiert sind und R'' für Benzyl oder substituiertes Benzyl (wie 4-Brombenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2- oder 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl) steht, z. B. unter Verwendung einer Lewis-Säure, um eine Verbindung der Formel II zu ergeben, worin X für OH steht; oder
    • d) Cyclisieren einer Verbindung der Formel:
      Figure 00100001
      unter Verwendung von Acrolein, um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben, z. B. worin X für OTs steht.
    • e) Cyclisieren unter Reduktionsbedingungen einer Verbindung der Formel IX
      Figure 00100002
      worin R1 und R2 wie hierin vorher definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben, z. B. worin X für OTs steht.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß der folgenden allgemeinen Beschreibung und spezifischen Beispiele hergestellt werden. Verwendete Variablen sind wie für Formel I definiert, sofern nicht anders vermerkt.
  • Die 2-Azaheterocyclylmethyl-2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinoline, worin R1 für H steht, werden wie in Schema I veranschaulicht hergestellt. Speziell wird das passend substituierte Nitroguaiacol (1) mit Allylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid alkyliert, um (2) herzustellen, und dann durch ein Reagens wie Natriumhydroxid demethyliert. Das sich ergebende 4-Nitro-2-allyloxyphenol (3) wird dann mit Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid alkyliert, um (4) herzustellen, und in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Mesitylen oder Xylol erhitzt, um sowohl Umlagerung der Allylgruppe, als auch Cyclisierung des Dioxanrings zu bewirken.
  • Figure 00110001
    Schema I
  • Der sich ergebende primäre Alkohol (5) wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins zum Tosylat umgewandelt, oder alternativ zu einem Halogenid durch Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff oder Tetrachlorkohlenstoff in Kombination mit Triphenylphosphin. Die Allyl-Seitenkette wird dann durch Behandlung mit katalytischem Bis-acetonitril-palladium(II)chlorid in refluxierendem Methylenchlorid oder Benzol isomerisiert, um (6) herzustellen. Allylische Oxidation mit Seleniumdioxid in refluxierendem Dioxan/Wasser ergibt das o-Nitro cinnamaldehyd, welches bei Reduktion mit Eisen in Essigsäure zum 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolin-2-methyl-tosylat oder Halogenid (7) cyclisiert. Ersatz des Tosylats oder Halogenids mit dem passend substituierten Azaheterocyclus in etwas hoch siedendem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die Titelverbindungen der Formel Ia.
  • Verbindungen der Erfindung, worin R1 für Alkyl steht, können aus dem in Schema I beschriebenen Nitroolefin auf die in Schema II beschriebene Weise hergestellt werden. Das umlagerte Olefin (6) wird aufeinander folgend mit Ozon und einem tertiären Amin oder mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat behandelt, um das o-Nitrobenzaldehyd (8) zu ergeben.
  • Figure 00120001
    Schema II
  • Kondensation mit dem passenden Triphenylphosphoranyliden-keton unter Wittig-Bedingungen ergibt das o-Nitrostyryl-keton (9), welches bei Reduktion durch Eisen in Essigsäure zum entsprechenden 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolin-2-methyltosylat (10) cyclisiert. Ersatz des Tosylats mit dem passend substituierten Azaheterocyclus wie oben ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
  • Substitution von Trimethylphosphonoacetat für das Triphenylphosphoranylidenketon in dem Wittig-Verfahren oben, gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe mit Zinn(II)chlorid und Cyclisierung in Säure ergibt die Verbindungen der Erfindung, worin R1 für Hydroxy steht. Alkylierung dieses Hydroxyderivats durch ein geeignetes Alkylhalogenid oder Tosylat in Gegenwart einer Base ergibt die Verbindungen der Erfindung, worin R1 für Alkoxy steht. Behandlung des Hydroxyderivats mit einem anorganischen Säurechlorid wie Phosphorylchlorid oder Bromid ergibt die Verbindungen der Erfindung, worin R1 für Halogen steht. Substitution von Diethylcyanomethylphosphonat für das Triphenyl-phosphoranylidenketon in dem Wittig-Verfahren oben, gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe mit Zinn(II)chlorid und Cyclisierung in Säure, ergibt die Verbindungen der Erfindung, worin R1 für Amino steht.
  • Das in der Wittig-Chemie verwendete o-Nitrobenzaldehyd (8), beschrieben in Schema II, kann alternativ wie in Schema III gezeigt hergestellt werden. Das passende mono-allylierte Catechol (11) wird mit Glycidyltosylat wie oben beschrieben aufgearbeitet, um (12) herzustellen, und in refluxierendem Mesitylen umgelagert. Cyclisierung des Benzodioxanmethanols wird durch Behandlung mit Natriumbicarbonat in Ethanol bewirkt und der Alkohol (13) wird wie in Schema (I) beschrieben zum Tosylat oder Halogenid (14) umgewandelt. Nach Umlagerung der Doppelbindung durch Behandlung mit katalytischem Bis-acetonitril-palladiumchlorid in refluxierendem Methylenchlorid zur Herstellung und Spaltung mit Ozon oder Osmiumtetroxid/Natriumperiodat wie oben beschrieben, wird das sich ergebende Aldehyd (15) regioselektiv mit einer Kombination aus Salpetersäure und Zinn(IV)chlorid nitriert, um (8) herzustellen.
  • Figure 00140001
    Schema III
  • Verbindungen der Erfindung, worin R2 an Position 6 des 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolins gebunden ist, können alternativ durch eine Variante der Skraup-Chinolinsynthese gemäß Schema IV hergestellt werden. Das passend substituierte Benzodioxan-methyltosylat (16) wird unter Standardbedingungen mit Salpetersäure in einem Lösungsmittel wie Dichlorethan nitriert und die sich ergebende Nitroverbindung (17) durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin-auf-Sulfidkohlenstoff reduziert.
  • Figure 00140002
    Schema IV
  • Behandlung des sich ergebenden Anilins (18) mit Acrolein in Gegenwart von Wasserstoffchlorid und einem Oxidans wie p-Chloranil oder Naphthochinolin ergibt das entsprechende 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]chinolin (19). Ersatz des Tosylats mit dem passend substituierten Azaheterocyclus wie oben ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
  • Die Guaiacole, Catechole, Benzodioxan-methyltosylate und Azaheterocyclen passend zur obigen Chemie sind bekannte Verbindungen oder können durch einen Fachmann hergestellt werden.
  • In noch einem weiteren Verfahren können Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Schema V hergestellt werden.
  • Figure 00150001
    Schema V
  • Die Synthese von Verbindung I setzt sich aus Schritten zusammen, die mit Halogenierung von 20, worin R' für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht, mit Reagenzien wie N-Halogensuccinimid in Acetonitril beginnen, um 21 zu ergeben (worin Hal für Halogen steht, wie Br, Cl oder I). Entschützen von 21 mit Lewis-Säure wie Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Eisenchlorid oder Trimethylsilyliodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder mit starken protischen Säuren wie HBr und HCl ergibt das Salz 22. Freie Base 22 kann durch Neutralisierung mit einer Amberlyst A-21 Harzaufschlämmung in polaren Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol erhalten werden.
  • Alkylierung von 22 entweder als freie Base oder als Salz mit Benzyl oder substituierten Benzyl-geschützten Glycidylethern
    Figure 00160001
    wo R'' für Benzyl steht, substituiertem Benzyl wie 4-Brombenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2- oder 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl) in geeigneten polaren Lösungsmitteln wie DMSO, DMF oder DMA in Gegenwart von Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin ergibt 23. 23 wurde dann unter Verwendung von Palladiumkatalysatoren wie Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Palladiumacetat mit Liganden aus der Gruppe bestehend aus (±) BINAP und separaten Enantiomeren davon, (±) Tol-BINAP und separaten Enantiomeren davon, 1-1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, 1,3-Bis(diphenylphosphino) propan und 1,2-Bis(diphenyl-phosphino)ethan in Gegenwart von Basen wie NaH, LiH, KH, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Titaniumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kalium-t-butoxid oder Kaliumphosphat dreibasisch in geeignetem Lösungsmittel wie Toluol oder alternativ mit Kupferkatalysator wie Kupferiodid in Gegenwart von Basen wie NaH, LiH, KH in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol cyclisiert, um 24 zu ergeben.
  • Entschützen von Chinolin 24 mit Lewis-Säuren wie Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Eisenchlorid, Trimethylsilyliodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder mit starken protischen Säuren wie HBr und HCl oder unter reduktiven Spaltungsbedingungen unter Verwendung von Pd-Katalysator und Wasserstofftransferreagenzien wie Wasserstoff, Cyclohexen, Methylcyclohexen oder Ammoniumformat ergibt Chinaldin 25. Die Hydroxylkomponente von 25 kann mit Sulfonylchlorid wie p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzol-sulfonylchlorid oder 2- oder 4-Brombenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Basen wie Triethylamin oder Pyridin in geeigneten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, THF oder Toluol aktiviert werden, um 26 zu ergeben, wo R''' für Sulfonat wie p-Toluolsulfonat, Methansulfonat, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzolsulfonat oder 2- oder 4-Brombenzolsulfonat steht. Die finale Kopplung von 26 mit Azaheterocyclen passend zur Erfindung in Gegenwart von Basen wie Hünig-Base (Diisopropylethylamin), Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat in polaren Lösungsmitteln wie THF, Dioxan, DMSO, DMF oder DMA ergibt Endverbindung I.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren in ihre Enantiomere getrennt werden, oder vorzugsweise können die einzelnen Enantiomere direkt durch Substitution von (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das S-Benzodioxan-methanamin) oder (2S)-(+)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das R-Enantiomer) anstelle von Epihalogenhydrin oder racemischem Glycidyltosylat in den obigen Verfahren hergestellt werden.
  • Ein Protokoll ähnlich demjenigen, welches durch Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32: 737, 1993) verwendet wurde, wurde verwendet, um die Affinität der Verbindungen der Erfindung für den Serotonintransporter zu bestimmen. Die Fähigkeit der Verbindung, 3H-Paroxetin von vorderen kortikalen Membranen von männlichen Ratten zu ersetzen, wurde unter Verwendung einer Tom Tech Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem 3H-Paroxetin zu trennen, und einem Wallac 1205 Beta Plate® Zähler bestimmt, um gebundene Radioaktivität zu quantifizieren. So für klinische Standard-Antidepressiva bestimmte Ki's sind 1,96 nM für Fluoxetin, 14,2 nM für Imipramin und 67,6 nM für Zimelidin. Es ist eine starke Korrelation zwischen 3H-Paroxetinbindung in der vorderen Kortex von Ratten und 3H-Serotonin-Aufnahmehemmung gefunden worden.
  • Hohe Affinität für den Serotonin-5-HT1A-Rezeptor wurde durch Testen der Fähigkeit der beanspruchten Verbindung begründet, [3H]-8-OH-DPAT (Dipropylaminotetralin) von dem 5-HT1A-Serotonin-Rezeptor zu ersetzen, einer Modifikation des Verfahrens von Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985) folgend, welches CHO-Zellen nutzt, welche stabil mit humanen 5-HT1A-Rezeptoren transfiziert sind. Die 5-HT1A-Affinitäten für die Verbindungen der Erfindung werden unten als Ki's berichtet.
  • Antagonisten-Wirksamkeit bei 5-HT1A-Rezeptoren wurde unter Verwendung eines 35S-GTPγS-Bindungstests ähnlich demjenigen begründet, welcher durch Lazareno und Birdsall (Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993) verwendet wurde, in welchem Test die Fähigkeit der Verbindung, die Bindung von 35S-GTPγS an Membranen zu beeinflussen, welche klonierte humane 5-HT1A-Rezeptoren enthalten, bestimmt wurde. Agonisten erzeugen einen Anstieg der Bindung, während Antagonisten keinen Anstieg erzeugen, sondern eher die Wirkungen des Standardagonisten 8-OH-DPAT umkehren. Die maximal hemmende Wirkung der Testverbindung wird als Imax dargestellt, während ihre Wirkkraft durch den IC50 definiert wird.
  • Die Ergebnisse der drei experimentellen Standardtestverfahren, welche in den drei vorhergehenden Absätzen beschrieben werden, waren wie folgt:
  • 5-HT-Transporteraffinität 5-HT1A-Rezeptoraffinität 5-HT1A-Funktion
    Figure 00180001
  • Wie die Antidepressiva Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin haben die Verbindungen dieser Erfindung die Fähigkeit, die Wie deraufnahme des Gehirn-Neurotransmitters Serotonin wirkkräftig zu blockieren. Sie sind daher für die Behandlung von Erkrankungen brauchbar, welche üblicherweise durch die Verabreichung von Serotonin-selektiven Wiederaufnahmehemmer (SSRI)-Antidepressiva behandelt werden, wie Depression (einschließlich, aber nicht begrenzt auf depressive Hauptstörungen, Kindheitsdepression und Dysthymie), Angststörung, Panikstörung, post-traumatischer Stressstörung, prämenstrueller dysphorischer Störung (auch als prämenstruelles Syndrom bekannt), Aufmerksamkeitsdefizitstörung (mit oder ohne Hyperaktivität), obsessive Zwangsstörung (einschließlich Trichotillomanie), sozialer Angststörung, generalisierter Angststörung, Fettsucht, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, vasomotorischem Erröten, Kokain- und Alkoholabhängigkeit, sexueller Dysfunktion (einschließlich vorzeitiger Ejakulation) und verwandten Krankheiten. Darüber hinaus haben die Verbindungen dieser Erfindung wirkkräftige Affinität für und Antagonist-Wirksamkeit bei 5-HT1A-Serotoninrezeptoren des Gehirns. Kürzliche klinische Versuche, welche Arzneigemische (z. B. Fluoxetin und Pindolol) einsetzen, haben einen schnelleren Beginn von Antidepressivum-Wirksamkeit für eine Behandlung gezeigt, welche SSRI-Wirksamkeit und 5-HT1A-Antagonismus kombiniert (Blier und Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M. B. Tome et al., 1997). Die Verbindungen der Erfindung sind somit außergewöhnlich interessant und brauchbar zum Behandeln von depressiven Erkrankungen.
  • Somit können die vorliegenden Verbindungen zum Verhindern, Hemmen oder Mildern von jeder der oben aufgeführten Krankheiten in einem Säuger, vorzugsweise in einem Menschen durch Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an einen Säuger, der dessen bedarf, verwendet werden.
  • Durch die vorliegende Erfindung werden ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen zum Behandeln oder Kontrollieren von Erkrankungszuständen oder Bedingungen des zentralen Nervensystems umfasst, welche mindestens eine Verbindung der Formel I, Gemische daraus und oder pharmazeutische Salze davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfassen. Solche Zusammensetzungen werden gemäß annehmbarer pharmazeutischer Verfahren hergestellt, wie in Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17. Auf lage, Hrsg. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) beschrieben. Pharmazeutisch annehmbare Träger sind jene, die mit den anderen Inhaltsstoffen in der Formulierung kompatibel und biologisch annehmbar sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel dienen können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem feil geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parentera len Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger können in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet werden.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verabreicht werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder flüssige oder feste Zusammensetzungsform haben.
  • Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granalien oder Zäpfchen. In solcher Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl einer jeden solchen Zusammensetzung in Verpackungsform sein.
  • Die einem Patienten verabreichte Menge wird in Abhängigkeit davon variieren, was verabreicht wird, dem Zweck der Verabreichung wie Prophylaxe oder Therapie und dem Zustand des Patienten, der Art der Verabreichung und Ähnlichem. In therapeutischen Anwendungen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Patienten verabreicht, der bereits an einer Krankheit leidet, in einer Menge, welche ausreichend ist, die Symptome der Krankheit und ihre Komplikationen zu heilen oder mindestens teilweise zu mildern. Eine Menge, welche angemessen ist, dies zu erreichen, wird als „therapeutisch wirksame Menge" definiert. Die bei der Behandlung eines bestimmten Falls zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die einbezogenen Variablen schließen den besonderen Zustand und die Größe, das Alter und Responsemuster des Patienten ein. Im Allgemeinen beträgt eine Anfangsdosis etwa 5 mg pro Tag mit allmählicher Erhöhung der täglichen Dosis auf etwa 150 mg pro Tag, um den gewünschten Dosierungsgrad beim Menschen vorzusehen.
  • Verabreichen/Vorsehen, wie hierin verwendet, bedeutet entwe der direktes Verabreichen einer Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, oder Verabreichen einer Proarznei, Derivats oder Analogs, welches eine äquivalente Menge des Wirkstoffs oder der Substanz innerhalb des Körpers bilden wird.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Proarzneien von Verbindungen der Formel I und Ia ein. „Proarznei" wie hierin verwendet bedeutet eine Verbindung, welche durch metabolische Mittel (z. B. durch Hydrolyse) in vivo in eine Verbindung der Formel I umwandelbar ist. Es sind verschiedene Formen von Proarzneien nach Stand der Technik bekannt, zum Beispiel wie in Bundgaard (Hrsg.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (Hrsg.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al., (Hrsg.), „Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Kapitel 5, 113–191 (1991), Bundgaard et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8 : 1–38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1998); und Higuchi und Stella (Hrsg.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) diskutiert.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
  • Zwischenverbindung 1
  • 3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol
  • 97,5 g (0,51 mol) des Natriumsalzes von 5-Nitroguaiacol wurden in einem Liter DMF gelöst und 1,5 Äquivalente von Allylbromid wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für zwei Stunden auf 65°C erhitzt, nach welcher Zeit viel der dunklen Farbe ausgelöscht war und TLC (1 : 1 CH2Cl2/Hexan) Verlust von Ausgangsmaterial anzeigte. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und in einem Vakuum getrocknet. Dies ergab 112 g blassgelben Feststoff. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe ergab Fp. 93–94°C.
  • Zwischenverbindung 2
  • 2-Allyloxy-4-nitrophenol
  • Zu einem Liter Dimethylsulfoxid wurden 750 ml von 2 N wässerigem Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde auf 65°C erhitzt. Der oben hergestellte blassgelbe Feststoff 3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol wurde in Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und dann wurde die Temperatur auf 95°C erhöht und für 3 Stunden gehalten, nach welcher Zeit das Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Das Gemisch durfte sich abkühlen und wurde in ein Gemisch aus 1 l Eis und 1 l 2 N HCl gegossen. 73 Gramm von rohem, aber homogenem (durch TLC 1 : 1 CH2Cl2/Hexan) gewünschten Produkt wurden als hellbrauner Feststoff durch Filtration isoliert. Das Material wurde nachfolgend in 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid gelöst und durch Silicagel filtriert, um 68 g blassgelben Feststoff zu ergeben, welcher, wenn er aus Ethyl/Acetat/Hexan umkristallisierte, Fp. 61–62°C ergab. Die wässerigen Stammflüssigkeiten aus der anfänglichen Kristallisation oben wurden mit 2 l Ethylacetat extrahiert. Dieses wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl eingedampft. Säulenchromatographie an Silica mit 1 : 1 CH2Cl2/Hexan ergab zusätzliche 12 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. Elution mit 2% MeOH in CHCl3 ergab 12 g eines dunklen Öls, welches langsam in Vakuum kristallisierte. Dies erwies sich als Claisen-Produkt 3-Allyl-4-nitrocatechol.
  • Zwischenverbindung 3
  • 2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran
  • 20 g (0,50 mol) von 60% NaH/Mineralöl wurden in einem zwei Liter Kolben platziert und mit 500 ml Hexan gewaschen. 1 l DMF wurde zugegeben, gefolgt von 77 g (0,40 mol) des im vorherigen Schritt hergestellten 2-Allyloxy-4-nitrophenols. Zugabe des Phenols wurde in Portionen unter Argon durchgeführt. Nach Rühren des Gemisches für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon wurden 108 g (0,48 mol) (R)-Glycidyltosylat zugegeben und das Gemisch wurde bei 70–75°C unter Stickstoff über Nacht erhitzt. Nach Kühlen wurde das DMF in Vakuum entfernt und durch einen Liter Methylenchlorid ersetzt. Dieses wurde mit 500 ml Portionen von 2 N HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, in Vakuum zu einem Öl konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert. Dies ergab 43 g Produkt, welches mit Spuren der zwei Ausgangsmaterialien verunreinigt war, gefolgt von 21 g reinem Produkt als blassgelber Feststoff. Das unreine Material wurde aus 1,2 l von 10% Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 34 g reines (homogen an Silicagel-TLC mit 1 : 1 He xan/Methylenchlorid) (R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)oxiran zu ergeben (Fp. 64°C).
    Elementaranalyse für: C12H13NO5
    Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
    Gefunden: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43.
  • Zwischenverbindung 4
  • (8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol
  • Wie oben hergestelltes (R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran (20 g, 80 mmol) wurde bei 155°C in Mesitylen für 24 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Filtration des schwarzen Feststoffs, welcher sich bildete, ergab 1,5 g sehr polares Material. Abdampfen des Lösungsmittels in Vakuum, gefolgt von Säulenchromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent, ergab 10 g zurückgewonnenes Ausgangsmaterial und 7,5 g des gewünschten, umlagerten (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanols, welches bei Stehen in Vakuum langsam kristallisierte (Fp. 67°C). Die Ausbeute, basierend auf zurückgewonnenem Ausgangsmaterial, betrug 75%.
    Elementaranalyse für: C12H13NO5
    Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
    Gefunden: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35.
  • Zwischenverbindung 5
  • Toloul-4-sulfonsäure-8-allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester
  • 9,55 g (38,0 mmol) (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol wurden in 465 ml Pyridin gelöst, 29,0 g (152 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Es wurde dann Wasser zugegeben, um das überschüssige Tosylchlorid zu löschen und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und durch Methylenchlorid ersetzt. Diese Lösung wurde mit 2 N HCl, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, Eindampfen in Vakuum und Säulenchromatographie an Silicagel mit 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent ergab 12,6 g (92%) Toluol-4-sulfonsäure-(R)-allyl-7-nitro-2,3-benzo(1,4)-dioxin-2-ylmethylester, welcher beim Stehen langsam zu einem gelbbraunen Feststoff kristallisierte (Fp. 60–62°C).
    Elementaranalyse für: C19H19NO7S
    Berechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
    Gefunden: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44.
  • Zwischenverbindung 6
  • {7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus 10,0 g (24,0 mmol) (R)-[8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat in 700 ml Benzol wurden 1,03 g Bis(acetonitril)dichlorpalladium (II) zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 48 Stunden refluxiert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt und das Filtrat in Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Säulenchromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent ergab 7,2 g der Titelverbindung als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren. Eine Probe von {(2R)-7-Nitro-8[(E)-1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat wurde als gelber Feststoff (Fp. 105–106°C) durch Eindampfen einer reinen E-Isomer-enthaltenden Fraktion erhalten.
    Elementaranalyse für: C19H19NO7S
    Berechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45;
    Gefunden: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39.
  • Zwischenverbindung 7
  • {7-Nitro-8-[3-oxo-1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}-methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • {(2R)-7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat (6,15 g, 15,2 mmol) wurde in 180 ml Dioxan gelöst. Dann wurde Seleniumdioxid (4,20 g, 37,9 mmol) zugegeben, gefolgt von 0,70 ml Wasser. Das heterogene Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 5 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurde die Umsetzung filtriert und in Vakuum konzentriert, um einen dunkel-gelben Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in minimalem Ethylacetat gelöst und an Silicagel unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan als Eluent säulenchromatographiert, um 5,75 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben (Fp. 138–140°C).
    Elementaranalyse für: C19H17N8
    Berechnet: C, 54,41; H, 4,09; N, 3,34;
    Gefunden: C, 54,10; H, 3,85; N, 3,31.
  • Zwischenverbindung 8
  • 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus {(2R)-7-Nitro-8-[3-oxo-1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat (3,50 g, 8,35 mmol) in 200 ml Essigsäure/Ethanol (1 : 1) wurden 2,35 g (42,1 mmol) Eisenpulver zugegeben und das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 8 Stunden erhitzt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurden 150 ml Wasser zugegeben und das Gemisch durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Gradient-Elution säulenchromatographiert, beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan, um 1,85 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 8,8 δ (1H); Doublett 8,2 δ (1H); Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,6 δ (1H); Multiplett 7,35 δ (1H); Multiplett 7,25 δ (3H); Multiplett 4,6 δ (1H); Multiplett 4,3–4,4 δ (3H); Multiplett 4,2 δ (1H); Singulett 2,4 δ (3H).
  • Beispiel 1
  • 2-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,62 g, 1,67 mmol) und 5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (1,33 g, 5,83 mmol) wurden in 40 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 5% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt, 0,31 g eines gelben Öls, zu eluieren, säulenchromatographiert. Das Öl wurde aus Ethanol mit der Zugabe von 0,10 g Fumarsäure umkristallisiert, um 0,155 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Monofumaratsalz zu ergeben (Fp. 170°C).
    Elementaranalyse für: C26H25N3O3·C4H4O4
    Berechnet: C, 66,29; H, 5,38; N, 7,73;
    Gefunden: C, 66,56; H, 5,82; N, 7,77.
  • Beispiel 2
  • 2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,45 g, 1,21 mmol) und 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,79 g, 3,63 mmol) wurden in 50 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um 0,13 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes Hemihydrat (Fp. 184°C) zu eluieren, säulenchromatographiert.
    Elementaranalyse für: C25H22FN3O2·0,5 H2O
    Berechnet: C, 70,74; H, 5,46; N, 9,90;
    Gefunden: C, 70,92; H, 5,41; N, 9,75.
  • Beispiel 3
  • [4-(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-piperidin-1-ylmethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,46 g, 1,24 mmol) und 5-Fluor-3-(4-piperidinylmethyl)-1H-indol (1,00 g, 4,32 mmol) wurden in 40 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde an Silicagel säulenchromatographiert, unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um 0,200 g des Produkt als gelbes Öl zu eluieren. Das Öl wurde aus Isopropanol mit der Zugabe von 0,040 g Oxalsäure kristallisiert, um 0,107 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellroten Feststoff zu ergeben (Fp. 184°C), welcher sowohl Wasser, als auch Isopropanol enthielt.
    Elementaranalyse für: C26H26FN3O2·1,5C2H2O4·0,8 H2O·0,55 C3H8O
    Berechnet: C, 59,95; H, 5,75; N, 6,84;
    Gefunden: C, 59,65; H, 5,59; N, 6,70.
  • Beispiel 4
  • 2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,50 g, 1,34 mmol) und 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,72 g, 3,65 mmol) wurden in 60 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde an Silicagel säulenchromatographiert, unter Verwendung von zuerst Ethylacetat, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Ethylacetat, um 0,110 g des Produkts als hellgelben Feststoff zu eluieren. Dieser wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 0,050 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes festes Hemihydrat (Fp. 217°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C25H23N3O2·0,5 H2O
    Berechnet: C, 73,87; H, 5,95; N, 9,84;
    Gefunden: C, 74,14; H, 5,90; N, 10,10.
  • Beispiel 5
  • 3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]1H-indol-5-carbonitril
  • (2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,51 g, 1,37 mmol) und 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol-5-carbonitril (0,42 g, 1,88 mmol) wurden in 70 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde an Silicagel säulenchromatographiert, unter Verwendung von zuerst 90% Hexan/Ethylacetat um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 1 : 1 Hexan/Ethylacetat um 0,240 g des Produkts als ein gelbes Öl zu eluieren. Dieses wurde aus Ethanol mit der Zugabe von 0,050 g Fumarsäure kristallisiert, um 0,160 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Fumarat (Fp. 159–161°C) zu ergeben, welches 0,80 Äquivalente Wasser enthielt.
    Elementaranalyse für: C26H22N4O2·C4H4O4·0,8 H2O
    Berechnet: C, 65,16; H, 5,03; N, 10,13;
    Gefunden: C, 64,81; H, 4,85; N, 9,88.
  • Beispiel 6
  • 3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäureamid
  • (2R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,50 g, 1,35 mmol) und 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol-5-carboxamid (0,52 g, 2,16 mmol) wurden in 50 ml DMSO vereinigt und bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch wurde zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Dieses wurde an Silicagel säulenchromatographiert, unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 6% Methanol in Methylenchlorid, um 0,340 g des Produkts als gelben Schaum zu eluieren. Dieser wurde aus Ethanol mit der Zugabe von 0,10 g Fumarsäure kristallisiert, um 0,188 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes, festes Fumarat-monohydrat (Fp. 219°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C26H24N4O3·C4H4O4·H2O
    Berechnet: C, 62,71; H, 5,26; N, 9,75;
    Gefunden: C, 62,86; H, 5,13; N, 9,61.
  • Beispiel 7
  • 2-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2S)-2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-(2H)-pyridin-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin (0,25 g, 0,60 mmol) wurde in 5,0 ml Dimethylformamid gelöst und 0,080 g (2,0 mmol) von 60% Natriumhydrid/Mineralöl-Dispersion wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 30 Min. gerührt und dann wurden 0,112 g (0,60 mmol) Methyltosylat zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden bei 65°C unter Stickstoff erhitzt und durfte dann abkühlen. Das Gemisch wurde dann in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde an Silicagel säulenchromatographiert mit 1% Methanol in Methylenchlorid als Eluent, um 0,090 g Produkt als gelben Film zu ergeben. Dieser wurde in heißem Methanol gelöst und mit überschüssiger 4 N Isopropanol-haltiger-HCl behandelt, um 0,020 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Dihydrochlorid, 2,5 Hydrat zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C26H24FN3O2·2 HCl·2,5 H2O;
    Berechnet: C, 57,04; H, 5,71; N, 7,68;
    Gefunden: C, 56,62; H, 5,59; N, 7,44.
  • Zwischenverbindung 9
  • (8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • {(2R)-7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzol-sulfonat (10,5 g, 25,9 mmol), gelöst in 400 ml Methylenchlorid, wurde mit überschüssigem Ozon bei –78°C behandelt. Dann wurde Diisopropylethylamin (11,5 ml, 66,0 mmol) tropfenweise über 30 Minuten zugegeben und das Gemisch durfte auf Raumtemperatur kommen und über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre rühren. Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid zu 600 ml verdünnt, wurde drei Mal mit 100 ml Portionen 2 N HCl (aq), zweimal mit 200 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und mit 200 ml von gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem rohen braunen Öl konzentriert, welches an Silicagel mit 10% Hexan/Methylenchlorid säulenchromatographiert wurde, um 7,52 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,62 δ (1H); Doublett 7,4 δ (2H); Doublett 7,0 δ (1H); Multiplett 4,4–4,6 δ (2H); Multiplett 4,2 δ (3H); Singulett 2,4 δ (3H).
  • Zwischenverbindung 10
  • {7-Nitro-8-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus 3,00 g (7,37 mmol) [(2R)-8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat in 250 ml Toluol wurden 2,90 g (9,10 mmol) 1-Triphenylphosphoranyliden-2-propanon zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 5 Stunden gerührt, während welcher Zeit etwas Produkt aus der Lösung ausfällt. Das Lösungsmit tel wurde in Vakuum entfernt und der rohe Rückstand wurde an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent säulenchromatocraphiert, um 3,0 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,6 δ (1H); Doublett 7,5 δ (2H); Doublett 7,4 δ (2H); Doublett 6,95 δ (1H); Doublett 6,6 δ (1H); Multiplett 4,5 δ (1H): Doublett von Doubletten 4,0 δ (1H); Multiplett 4,2 δ (3H); Singulett 2,45 δ (3H); Singulett 2,4 δ (3H).
  • Zwischenverbindung 11
  • (8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus {(2R)-7-Nitro-8-[(E)-3-oxo-1-butenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat (3,40 g, 7,83 mmol) in 200 ml Essigsäure/Ethanol (3 : 2) wurden 2,25 g (40,2 mmol) Eisenpulver zugegeben und das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 8 Stunden erhitzt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurden 150 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarkbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel säulenchromatographiert, unter Verwendung von einer Gradient-Elution, beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan, um 2,5 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 8,1 δ (1H); Doublett 7,6 δ (2H); Doublett 7,45 δ (1H); Multiplett 7,2 δ (4H); Multiplett 4,6 δ (1H); Multiplett 4,3 δ (3H); Multiplett 4,1 δ (1H); Singulett 2,5 δ (3H); Singulett 2,4 δ (3H).
  • Beispiel 8
  • 2-({4-[(5-Fluor-1H-indol-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}-methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • Zu einer Lösung aus (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,61 g, 1,58 mmol) und Kaliumcarbonat (0,60 g, 4,34 mmol) in 30 ml 1 : 1 THF/DMF wurde 1,00 g (4,32 mmol) 5-Fluor-3-(4-piperidinylmethyl)-1H-indol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand wurde an Silicagel säulenchromatographiert, unter Ver wendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um 0,118 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu eluieren (Fp. 91–92°C), welcher 0,60 Äquivalente Wasser enthielt.
    Elementaranalyse für: C27H28FN3O2·0,6 H2O
    Berechnet: C, 71,06; H, 6,45; N, 9,21;
    Gefunden: C, 70,79; H, 6,19; N, 9,04.
  • Beispiel 9
  • 2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • Zu einer Lösung aus (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino [2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat (7,02 g, 18,1 mmol) und Kaliumcarbonat (5,71 g, 41,3 mmol) in 250 ml 1 : 1 THF/DMF wurden 10,7 g (54,5 mmol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, um 4,45 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff (Fp. 210°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C27H28FN3O2·0,6 H2O
    Berechnet: C, 75,89; H, 6,12; N, 10,21;
    Gefunden: C, 75,51; H, 6,15; N, 10,14.
  • Beispiel 10
  • 2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • Zu einer Lösung aus (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino [2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,50 g, 1,29 mmol) und Kaliumcarbonat (0,35 g, 2,5 mmol) in 20 ml von 1 : 1 THF/DMF wurden 0,55 g (2,5 mmol) 6-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,31 g gelben Feststoff zu ergeben und der Feststoff wurde aus Isopropanol mit der Zugabe von 0,09 g (0,99 mmol) Oxalsäure umkristallisiert, um 0,050 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes, festes Dioxalat, Dihydrat (Fp. 140–143°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C26H24FN3O2·2C2H2O4·2H2O
    Berechnet: C, 55,81; H, 5,00; N, 6,51;
    Gefunden: C, 55,99; H, 4,66; N, 6,44.
  • Beispiel 11
  • 2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat (0,55 g, 1,42 mmol) und 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (1,20 g, 5,56 mmol) wurden in 70 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,52 g gelbes Öl zu ergeben, welches aus Ethanol mit der Zugabe von 0,33 g (2,8 mmol) Fumarsäure umkristallisiert wurde, um 0,23 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Monofumarat, Dihydrat (Fp. 198–199°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C26H24FN3O2·C4H4O4·2H2O
    Berechnet: C, 61,96; H, 5,55; N, 7,22;
    Gefunden: C, 61,98; H, 5,58; N, 7,08.
  • Beispiel 12
  • 2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • Zu einer Lösung aus (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro-[1,4]-dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl 4-methylbenzolsulfonat (0,57 g, 1,48 mmol) und Kaliumcarbonat (0,70 g, 5,0 mmol) in 40 ml von 1 : 1 THF/DMF wurde 1,00 g (5,00 mmol) 3-(4-Piperidinyl)-1H-indol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,40 g gelben Schaum zu ergeben, welcher aus Ethanol mit der Zugabe von 0,16 g (1,37 mmol) Fumarsäure kristallisiert wurde, um 0,37 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes, festes Fumarat, Hemihydrat (Fp. 206°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C26H27N3O2·C4H4O4·0,5H2O
    Berechnet: C, 66,90; H, 5,99; N, 7,80;
    Gefunden: C, 66,90; H, 5,97; N, 7,78.
  • Zwischenverbindung 12
  • {7-Nitro-8-[(E)-3-oxo-1-pentenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus 5,00 g (12,2 mmol) [(2R)-8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat in 200 ml Toluol wurden 5,10 g (15,3 mmol) 1-Triphenyl-phosphoranyliden-2-butanon zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 5 Stunden gerührt, nach welcher Zeit das Lösungsmittel in Vakuum entfernt wurde und der rohe Rückstand wurde an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert, um 5,0 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff (Fp. 114°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C17H15NO8S
    Berechnet: C, 56,37; H, 4,73; N, 3,13;
    Gefunden: C, 56,81; H, 4,60; N, 3,01.
  • Zwischenverbindung 13
  • (8-Ethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus {(2R)-7-Nitro-8-[(E)-3-oxo-1-pentenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat (1,57 g, 3,50 mmol) in 100 ml Essigsäure/Ethanol (1 : 1) wurde 1,00 g (17,9 mmol) Eisenpulver zugegeben und das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 8 Stunden erhitzt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurden 150 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Gradient-Elution säulenchromatographiert, beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan, um 0,94 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 8,2 δ (1H); Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,55 δ (1H); 7,2–7,3 8 (4H); Multiplett 4,6 δ (1H); Multiplett 4,2–4,4 δ (3H); Multiplett 4,1 δ (1H); Quartett 3,0 δ (2H); Singulett 2,4 δ (3H); Triplett 1,4 δ (3H).
  • Beispiel 13
  • 8-Ethyl-2-[(4-{1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • Zu einer Lösung aus (2R)-8-Ethyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat (0,60 g, 1,5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,65 g, 4,70 mmol) in 30 ml von 1 : 1 THF/DMF wurden 0,90 g (4,5 mmol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 0,42 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff (Fp. 190°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C27H27N3O2
    Berechnet: C, 76,21; H, 6,40; N, 9,87;
    Gefunden: C, 76,00; H, 6,43; N, 9,76.
  • Beispiel 14
  • 8-Ethyl-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • Zu einer Lösung aus (2R)-8-Ethyl-2,3-dihydro[1,4]-dioxino [2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat (0,43 g, 1,07 mmol) und Kaliumcarbonat (0,45 g, 3,20 mmol) in 30 ml von 1 : 1 THF/DMF wurden 0,70 g (3,24 mmol) 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtem peratur wurde das Gemisch wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,31 g gelben Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethanol mit der Zugabe von 0,12 g (1,03 mmol) Fumarsäure umkristallisiert wurde, um 0,14 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Monofumarat, Hydrat (Fp. 143–144°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C27H26FN3O2·C4H4O4·H2O;
    Berechnet: C, 64,46; H, 5,58; N, 7,27;
    Gefunden: C, 64,21; H, 5,50; N, 7,14.
  • Zwischenverbindung 14
  • [7-Nitro-6-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus 19,0 g (56,2 mmol) {(2R)-6-Fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat in 200 ml 1,2-Dichlorethan in einem Eis/Wasserbad wurde tropfenweise eine Lösung aus 8,35 ml (0,197 mol) rauchender Salpetersäure (d 1,49) zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde sie mit Eis gelöscht und mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde die organische Schicht abgetrennt und mit gleichen Volumina an gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem rohen gelben Feststoff konzentriert. Dieser wurde an Silicagel mit 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert, um 18,6 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff (Fp. 106–107°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C16H14FNO7S
    Berechnet: C, 50,13; H, 3,68; N, 3,65:
    Gefunden: C, 50,13; H, 3,52; N, 3,54.
  • Zwischenverbindung 15
  • [7-Amino-6-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einem Gemisch aus 3,52 g (9,17 mmol) [(2S)-7-Nitro-6-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat und 2,5 ml 4 N Isopropanol-haltiger HCl in 200 ml Ethyl acetat wurden 0,50 g von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben und das Gemisch wurde mit 50 psi Wasserstoff auf einem Parr-Apparat für 15 Stunden behandelt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat in Vakuum konzentriert, um 3,04 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als beiges festes Hydrochloridsalz zu ergeben. 1H-NMR (DSMO-d6): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,5 δ (2H); Doublett 6,8 δ (1H); Doublett 6,55 δ (1H); Multiplett 4,4 δ (1H); Doublett von Doubletten 4,3 δ (1H); Multiplett 4,2 δ (2H); Multiplett 3,85 δ (1H); Singulett 2,4 δ (3H).
  • Zwischenverbindung 16
  • 6-Fluor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu 1,06 g (2,72 mmol) [(2S)-7-Amino-6-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]-methyl-4-methylbenzolsulfonat-hydrochlorid wurden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Dann wurden 0,66 g (2,68 mmol) p-Chloranil mit ausreichend Ethanol zugegeben, um den Feststoff abzuwaschen. Das heterogene Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und eine Lösung aus 0,25 g (4,45 mmol) Acrolein in 10 ml Ethanol wurde tropfenweise zugegeben. Rückfluss wurde für eine zusätzliche Stunde fortgesetzt. Das Gemisch durfte dann auf Raumtemperatur kommen und wurde zu Eiswasser zugegeben. Die Lösung wurde mit 1 N NaOH basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem rohen braunen Öl in Vakuum konzentriert. Dieses wurde an Silicagel mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat säulenchromatographiert und die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,60 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 8,6 δ (1H); Doublett 8,2 δ (1H); Doublett 7,75 δ (2H); Multiplett 7,4 δ (1H); Doublett 7,25 δ (2H); Doublett 7,0 δ (1H); Multiplett 4,58 δ (1H); Multiplett 4,2–4,4 δ (3H); Multiplett 4,2 δ (1H); Singulett 2,4 δ (1H).
  • Beispiel 15
  • 6-Fluor-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • 0,50 g (1,54 mmol) (2R)-6-Fluor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin-2-ylmethyl 4-methylbenzolsulfonat und 1,21 g (5,60 mmol) 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol wurden in 100 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem rohen Öl konzentriert. Dieses Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 2% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert. Die Produktenthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,54 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, welcher aus Ethanol mit der Zugabe von 0,17 g (1,5 mmol) Fumarsäure umkristallisiert wurde, um 0,265 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes festes Hemifumarat Viertel-Hydrat (Fp. 190°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C25H21F2N3O2 0,5 C4H4O4 0,25 H2O
    Berechnet: C, 65,38; H, 4,78; N, 8,47;
    Gefunden: C, 65,06; H, 4,50; N, 8,20.
  • Beispiel 16
  • 6-Fluor-2-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • 0,40 g (1,02 mmol) (2R)-6-Fluor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat und 0,80 g (4,06 mmol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol wurden in 50 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem rohen Öl konzentriert. Dieses Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst 1% Methanol in Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 5% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,085 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff (Fp. 215°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C25H22FN3O2
    Berechnet: C, 72,27; H, 5,34; N, 10,11;
    Gefunden: C, 71,88; H, 5,41; N, 10,19.
  • Zwischenverbindung 17
  • [7-Nitro-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-me thylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus 5,91 g (16,9 mmol) {(2R)-6-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat in 200 ml 1,2-Dichlorethan in einem Eis/Wasserbad wurde tropfenweise eine Lösung aus 2,50 ml (59,1 mmol) rauchender Salpetersäure (d 1,49) in 75 ml 1,2-Dichlorethan zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde sie mit Eis gelöscht und mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde die organische Schicht abgetrennt und mit gleichen Volumina von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert, um 6,19 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); Multiplett 7,4 δ (3H); Singulett 6,5 δ (1H); Multiplett 4,10–4,5 δ (5H); Singulett 3,85 δ (3H); Singulett 2,5 δ (3H).
  • Zwischenverbindung 18
  • [7-Amino-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einem Gemisch aus 3,74 g (9,40 mmol) [(2S)-7-Nitro-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat und 2,5 ml 4 N Isopropanol-haltiger HCl in 200 ml Ethylacetat wurden 0,45 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben und das Gemisch wurde mit 50 psi Wasserstoff an einem Parr-Apparat für 15 Stunden behandelt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat in Vakuum konzentriert, um 3,41 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als beiges festes Hydrochloridsalz zu ergeben. 1H-NMR (DSMO-d6): breites Singulett 9,8 δ (2H); Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,45 δ (2H); Singulett 6,85 δ (1H); Singulett 6,75 δ (1H); Multiplett 4,2–4,45 δ (4H); Multiplett 4,0 δ (1H); Singulett 3,8 δ (3H); Singulett 2,5 δ (3H).
  • Zwischenverbindung 19
  • 6-Methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl4-methylbenzolsulfonat
  • Zu 1,50 g (3,73 mmol) [(2S)-7-Amino-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat-hydrochlorid wurden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Dann wurden 0,85 g (3,74 mmol) 2,3-Dichlor-1,4-naphthochinon mit ausreichend Ethanol zugegeben, um den Feststoff abzuwaschen. Das heterogene Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und eine Lösung aus 0,31 g (5,53 mmol) Acrolein in 10 ml Ethanol wurde tropfenweise zugegeben. Rückfluss wurde für eine zusätzliche Stunde fortgesetzt. Das Gemisch durfte dann auf Raumtemperatur kommen und wurde zu Eiswasser zugegeben. Die Lösung wurde mit 1 N NaOH basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem rohen braunen Öl konzentriert. Dieses wurde an Silicagel mit einer Gradient-Elution säulenchromatographiert, beginnend mit Methylenchlorid und endend mit 3% Methanol in Methylenchlorid und die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,75 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 8,8 δ (1H); Doublett 8,2 δ (1H); Doublett 7,8 δ (2H); Multiplett 7,4 δ (1H); Multiplett 7,2–7,25 δ (3H); Multiplett 4,45 δ (1H); Multiplett 4,1–4,4 δ (4H); Singulett 3,0 δ (3H); Singulett 2,4 δ (1H).
  • Beispiel 17
  • 2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-6-methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • 0,75 g (1,87 mmol) (2R)-6-Methoxy-2,3-dihydro[1,4]-dioxino-[2,3-f]-chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat und 1,41 g (6,55 mmol) 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol wurden in 100 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 75–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl unter Vakuum konzentriert. Dieses Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu eluieren, und dann 3% Methanol in Methylenchlorid, um das Produkt zu eluieren, säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,47 g eines braunen Öls zu ergeben, welches aus Ethanol mit der Zugabe von 0,12 g (1,03 mmol) Fumarsäure kristallisiert wurde, um 0,220 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Monofumarat (Fp. 217°C) zu ergeben, welches 0,2 Äquivalente Ethanol enthält.
    Elementaranalyse für: C26H24FN3O3·C4H4O4·0,2C2H6O
    Berechnet: C, 62,02; H, 5,02; N, 7,48;
    Gefunden: C, 65,21; H, 5,36; N, 7,75.
  • Zwischenverbindung 20
  • Toluol-4-sulfonsäure-8-(3-nitrilo-pronenyl)-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethylester
  • Zu einer Suspension aus 0,44 g (11 mmol) von 60% Natriumhydrid/Mineralöl Dispersion in 100 ml DMF wurden 1,8 g (10 mmol) Diethylcyanomethyl-phosphonat zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann wurden 3,0 g (7,6 mmol) [(2R)-8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat zugegeben und Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann in Vakuum entfernt und durch 400 ml Dichlormethan ersetzt. Die Lösung wurde mit 300 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Dieses wurde an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert, um 2,5 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff (Fp. 117–118°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C19H16N2O7S
    Berechnet: C, 54,80; H, 3,87; N, 6,73;
    Gefunden: C, 54,79; H, 3,90; N, 6,60.
  • Zwischenverbindung 21
  • (8-Amino-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus 2,5 g (6,0 mmol) Toluol-4-sulfonsäure-(2R)-8-(3-nitrilo-propenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethylester in 200 ml Ethylacetat wurden 6,8 g (30 mmol) Zinn(II)chlorid-dihydrat zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 5 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde dann in Vakuum entfernt und durch 250 ml Methanol ersetzt. Konzentrierte HCl (5 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 15 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde wieder in Vakuum entfernt und 500 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat wurden zugegeben. Dieses wurde zweimal mit 250 ml Portionen Ethylacetat extrahiert und und die vereinigten organischen Substanzen wurden mit 400 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit 5% Methanol in Chloroform als Eluent säulenchromatographiert, um 0,80 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): Doublett 8,0 δ (1H): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,3 δ (2H); Doublett 7,2 δ (1H); Doublett 7,1 δ (1H); Doublett 6,7 δ (1H); Multiplett 4,5 δ (1H); Multiplett 4,3 δ (3H); Doublett von Doubletten 4,1 δ (1H); Singulett 2,4 δ (3H).
  • Beispiel 18
  • 2[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-8-ylamin
  • (2R)-8-Amino-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat (0,72 g, 1,9 mmol) und 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (1,2 g, 5,5 mmol) wurden in 15 ml DMSO vereinigt und unter Stickstoff bei 80°C für 10 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zu 400 ml mit Ethylacetat verdünnt und mit 300 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat, zweimal mit 300 ml Portionen Wasser und mit 300 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Chloroform und dann 5% Methanol als Eluent säulenchromatographiert. 0,30 g des Ausgangs-Tosylats wurden zuerst eluiert. Die letzteren, Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,13 g gelben Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethanol mit der Zugabe von einem Äquivalent Fumarsäure umkristallisiert wurde, um 0,090 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als goldenes, festes Monofumarat, Dihydrat (Fp. 245°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C25H23FN4O2·C4H4O4·2H2O
    Berechnet: C, 59,79; H, 5,36; N, 9,62;
    Gefunden: C, 59,59; H, 5,13; N, 9,34.
  • Beispiel 19
  • 2-({4-[(7-Ethyl-1H-indol-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat (0,60 g, 1,6 mmol) und 7-Ethyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (1,0 g, 4,4 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 70–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch wurde zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit 400 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 0–2% Methanol/Chloroform säulenchromatographiert. Die Produktfraktionen wurden in Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Ether pulverisiert, um 0,16 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 85–90°C.
    Elementaranalyse für: C28H29N3O2·0,40C4H10O·0,25H2O
    Berechnet: C, 75,05; H, 7,13; N, 8,87;
    Gefunden: C, 75,09; H, 7,11; N, 8,56.
  • Beispiel 20
  • 2-({4-[(6-Chlor-1H-indol-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzol-sulfonat (0,55 g, 1,4 mmol) und 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,80 g, 3,4 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 70–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit 400 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 0–2% Methanol/Chloroform säulenchromatographiert. Die Produktfraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,27 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als einen amorphen orangen Feststoff zu ergeben, welcher 0,35 Äquivalente Chloroform enthält.
    Elementaranalyse für: C26H24ClN3O2·0,35 CHCl3
    Berechnet: C, 64,89; H, 5,03; N, 8,62;
    Gefunden: C, 65,00; H, 5,22; N, 8,26.
  • Beispiel 21
  • 2-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat (0,55 g, 1,4 mmol) und 7-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,80 g, 3,7 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 70–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit 400 ml Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 0–2% Methanol/Chloroform säulenchromatographiert. Die Produktfraktionen wurden in Vakuum konzentriert, um 0,39 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff (Fp. 205–210°C) zu ergeben, welcher 0,25 Äquivalente Chloroform enthält.
    Elementaranalyse für: C26H24FN3O2·0,25CHCl3
    Berechnet: C, 68,64; H, 5,32; N, 9,15;
    Gefunden: C, 68,83; H, 5,37; N, 8,90.
  • Beispiel 22
  • 2-[4-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzol-sulfonat (0,55 g, 1,4 mmol) und 5-Methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,80 g, 3,8 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt. Das Gemisch wurde bei 70–80°C unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 400 ml von jeweils Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 0–2% Methanol/Chloroform als Eluent säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Isopropanol mit der Zugabe von Fumarsäure umkristallisiert, um 0,32 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Monofumarat, Drei-Viertel-Hydrat (Fp. 150–155°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C27H27N3O2·C4H4O4·0,75H2O
    Berechnet: C, 67,07; H, 5,90; N, 7,57;
    Gefunden: C, 66,68; H, 5,91; N, 7,29.
  • Zwischenverbindung 22
  • (9-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einem Gemisch aus 1,00 g (2,5 mmol) [(2R)-8-Formyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat, 0,35 g (2,5 mmol) Kaliumcarbonat und 0,31 g (1,7 mmol) Benzyltrimethylammoniumchlorid in 5 ml Methylenchlorid wurden 0,145 g (2,5 mmol) Propionaldehyd zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 15 Stunden gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 100 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert, um 0,50 g des (R)-Enantiomers von Toluol-4-sulfonsäure-8-(2-methyl-3-oxo-propenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethylester als gelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde in einem Gemisch aus 12 ml Essigsäure und 8 ml Ethanol gelöst und 0,32 g (5,7 mmol) Eisenpulver wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für acht Stunden unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wurde dann in Vakuum entfernt und durch 250 ml Ethylacetat ersetzt. Dieses Gemisch wurde mit 250 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Eluent ergab 0,22 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H--NMR (CDCl3): Doublett (m-Kopplung) 8,6 δ (1H); Doublett (m-Kopplung) 8,0 δ (1H); Doublett 7,76 δ (2H); Doublett 7,57 δ (1H); Doublett 7,24 δ (1H); Doublett 7,20 δ (2H); Multiplett 4,55 δ (1H); Doublett von Doubletten 4,3 δ (1H); Multiplett 4,2 δ (2H); Doublett von Doubletten 4,15 δ (1H); Singulett 2,5 δ (3H); Singulett 2,4 δ (3H).
  • Beispiel 23
  • 2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-9-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
  • (2R)-9-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methylbenzol-sulfonat (0,22 g, 0,57 mmol) und 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,40 g, 2,0 mmol) wurden in 10 ml DMSO vereinigt und unter Stickstoff bei 80°C für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, mit 300 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet, filtriert und in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das rohe Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Chloroform und dann 1% Methanol/Chloroform als Eluent säulenchromatographiert. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in Vakuum zu 0,12 g freier Base konzentriert, welche mit Methylenchlorid/Hexan pulverisiert wurde, um 0,04 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als blassgelben Feststoff (Fp. 211–213°C) zu ergeben.
    Elementaranalyse für: C26H25N3O2·0,25CH2Cl2·0,50H2O
    Berechnet: C, 71,37; H, 6,05; N, 9,51;
    Gefunden: C, 71,12; H, 6,04; N, 9,24.
  • Beispiel 24
  • 8-Ethyl-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro-[1,4]-dioxino[2,3-f]chinolin
  • Zu einem Gemisch aus 0,25 g (0,59 mmol) (2S)-8-Ethyl-2-[(4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin und 0,2 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 100 ml Methanol wurden 0,2 ml konzentrierte HCl zugegeben. Das Gemisch wurde mit 60 psi Wasserstoff in einem Parr-Apparat für 15 Stunden behandelt. Es wurde dann durch Celite filtriert und in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Ethylacetat (300 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit 300 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie an Silicagel mit 0–2% Methanol/Chloroform als Eluent ergab 0,19 g der Titelverbindung als freie Base. Umkristallisation aus Ethanol mit der Zugabe von 0,052 g Fumarsäure ergab 0,15 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein von weiß abweichendes Fumarat (Fp. 169–172°C).

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00470001
    worin R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R2, R3, R4, R5 und R7 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt; A und D ausgewählt werden aus Kohlenstoff, substituiert durch R1 und Stickstoff, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von A und D für Stickstoff steht; E und G jeweils unabhängig Kohlenstoff, substituiert durch R1 darstellen; Z für N oder CR7 steht; und n für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung der Formel Ia
    Figure 00480001
    worin R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R2, R3, R4, R5 und R7 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt; Z für N oder CR7 steht; und n für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R1 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, darstellt.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 an der 8-Position substituiert ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 Was serstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3, R4, R5 und R7 unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 und R6 Wasserstoff darstellen, R3, R4, R5 und R7 unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen oder Cyano, n 0 ist und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine der Folgenden ist: 2-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; [4-(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonitril; 3-[1-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-amid; 2-[4-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 2-({4-[(5-Fluor-1H-indol-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin; 2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin; 2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 8-Ethyl-2-[(4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 8-Ethyl-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 6-Fluor-2-[(4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 6-Fluor-2-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-6-methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-8-ylamin; 2-({4-[(7-Ethyl-1H-indol-3-yl)methyl]-piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 2-({4-[(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-methyl]piperidin-1-yl}methyl)-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin; 2-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin; 2-[4-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-8-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]-chinolin; 2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-9-methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin und 8-Ethyl-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, welches das S-Enantiomer im Wesentlichen frei vom R-Enantiomer der besagten Verbindung ist.
  10. Verbindung der Formel II
    Figure 00500001
    worin R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoxyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatomen hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und X für Halogen, Hydroxy, Alkylsulfonat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethansulfonat oder Benzolsulfonat, worin der Benzolring gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, welche eine der Folgenden ist: 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat; (8-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat; (8-Ethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat; 6-Fluor-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat; 6-Methoxy-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat; (8-Amino-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methyl-benzolsulfonat; oder 9-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-2-yl)methyl-4-methylbenzolsulfonat.
  12. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Patienten, welcher an einem Zustand leidet, ausgewählt aus Depression, Angststörung, Panikstörung, post-traumatischer Stressstörung, prämenstrueller dysphorischer Störung, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, obsessiver Zwangsstörung, sozialer Angststörung, generalisierter Angststörung, Fettsucht, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, vasomotorischem Erröten, Kokain- und Alkoholabhängigkeit und sexueller Dysfunktion.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Zustand Depression ist.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei der Zustand ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus obsessiver Zwangsstörung, Panikattacken, generalisierter Angststörung und sozialer Angststörung.
  15. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Patienten, welcher an einem Zustand leidet, ausgewählt aus Depression, Angststörung, Panikstörung, post-traumatischer Stressstörung, prämenstrueller dysphorischer Störung, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, obsessiver Zwangsstörung, sozialer Angststörung, generalisierter Angststörung, Fettsucht, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, vasomotorischem Erröten, Kokain- und Alkoholabhängigkeit und sexueller Dysfunktion.
  16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei der Patient ein Mensch ist.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00520001
    worin R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R2, R3, R4, R5 und R7 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt; A und D ausgewählt werden aus Kohlenstoff, substituiert durch R1 und Stickstoff, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von A und D für Stickstoff steht; E und G jeweils unabhängig Kohlenstoff, substituiert durch R1 darstellen; Z für N oder CR7 steht; und n für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 2 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten umfasst.
  19. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert, welches eines der Folgenden umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00530001
    worin A, D, E, G, R2 und X wie hierin vorher definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00530002
    worin n, Z, R3, R4, R5 und R6 wie hierin vorher definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben; oder b) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) wie hierin definiert in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon durch Behandlung mit Säure; oder c) Trennen eines Gemisches aus R- und S-Stereoisomeren einer Verbindung der Formel (I), um ein Stereoisomer im Wesentlichen frei vom anderen Isomer zu ergeben; oder d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) mit einer reaktiven Substituentengruppe in eine andere Verbindung der Formel (I) durch ein nach Stand der Technik bekanntes Verfahren.
  20. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (II) wie in Anspruch 10 definiert, welches eines der Folgenden umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00540001
    worin A, D, E, G und R2 wie hierin vorher definiert sind, mit einem Alkylsulfonylchlorid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethansulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, worin der Benzolring gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben; oder b) Halogenieren einer Verbindung der Formel (VI) wie oben definiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben, worin X für Halogen steht, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels; oder c) Entschützen einer Verbindung der Formel
    Figure 00540002
    worin R2, A, D, E und G wie oben definiert sind und R'' für Benzyl oder substituiertes Benzyl (wie 4-Brombenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2- oder 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl) steht, um eine Verbindung der Formel II zu ergeben, worin X für OH steht; oder d) Cyclisieren einer Verbindung der Formel: worin R2 und X wie hierin definiert sind, unter Verwendung von Acrolein, um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu er
    Figure 00550001
    geben, worin R1 für Wasserstoff steht, z. B. worin X für OTs steht. e) Cyclisieren einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00550002
    worin R1 und R2 wie hierin vorher definiert sind, unter Reduktionsbedingungen, um eine entsprechende Verbindung der Formel II zu ergeben, z. B. worin X für OTs steht.
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