MX2013006836A - Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza. - Google Patents

Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza.

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John P Duffy
Fengjun
Huai Gao
Emanuele Perola
Brian Ledford
Upul K Bandarage
Paul S Charifson
Michael P Clark
Francois Maltais
Jianglin Liang
Joseph M Kennedy
Mark W Ledeboer
Ioana Davies
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Abstract

La presente invención describe métodos para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente, para reducir la cantidad de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente y para tratar la influenza en un paciente; el método comprende la etapa de administrar a la muestra biológica o paciente una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula estructural (I): (Formula) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde los valores de la Fórmula estructural (I) son tal como se describieron en la presente descripción. Un compuesto está representado por la Fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde los valores de la Fórmula estructural (I) son tal como se describieron en la presente descripción. Una composición farmacéuticamente aceptable de este y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

INHIBIDORES DE LA REPLICACION DE LOS VIRUS DE LA INFLUENZA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La influenza se propaga por el mundo en forma de i- epidemias estacionales y produce la muerte de cientos de miles de individuos por año y millones en años de pandemia. Por ejemplo, en el siglo 20 se produjeron tres pandemias de influenza que provocaron la muerte de decenas de millones de personas, y cada una de estas pandemias fue causada por la -J^Q aparición de una nueva cepa del virus en humanos.
Frecuentemente, estas nuevas cepas se producen por la propagación a los humanos de un virus de la influenza existente a partir de otras especies animales.
La influenza se transmite, principalmente, de una 15 persona a otra a través de gotas grandes cargadas con virus que se generan cuando las personas infectadas tosen o estornudan; después, estas gotas grandes pueden fijarse a las superficies mucosas de las vías respiratorias superiores de individuos sensibles que están cerca (por ejemplo, en un 20 radio de aproximadamente 6 pies (1.8 m) ) de las personas infectadas. La transmisión puede producirse, además, a través del contacto directo o indirecto con secreciones respiratorias, por ejemplo, cuando una persona toca superficies contaminadas con el virus de la influenza y, 25 después, pone su mano en contacto con los ojos, nariz o boca.
REF: 241895 La influenza puede propagarse entre un adulto y otro desde 1 día previo a la manifestación de los síntomas hasta aproximadamente 5 días después del inicio de los síntomas. Los niños pequeños y las personas con sistemas inmunológicos 5 debilitados pueden contagiarse el virus durante 10 días o más después del inicio de los síntomas.
Los virus de la influenza son virus de ARN de la familia Orthomyxoviridae , que comprende cinco géneros: virus A de la influenza, virus B de la influenza, virus C de la -J_Q influenza, Isavirus y virus Thogoto.
El género del virus A de la influenza comprende una especie, el virus de la influenza A. Las aves acuáticas silvestres son hospederos naturales para una amplia' variedad de virus de la influenza A. Ocasionalmente, los virus se 15 transmiten a otras especies y, después, pueden causar brotes de la enfermedad devastadores en aves de corral domésticas u originar una pandemia de influenza en humanos. Los virus del tipo A son los patógenos humanos más virulentos entre los tres tipos de influenza y causan la enfermedad más grave. El 20 virus de la influenza A se puede dividir en distintos serotipos en base a la respuesta de los anticuerpos a estos virus. Los serotipos que se han confirmado en humanos, ordenados por el número conocido de muertes humanas durante pandemias son: H1N1 (que causó la influenza española en 25 1918) , H2N2 (que causó la influenza asiática en 1957) , H3N2 (que causó la gripe de Hong Kong en 1968) , H5N1 (una amenaza de pandemia en la estación de influenza de 2007-08) , H7N7 (que tiene un potencial zoonótico inusual) , H1N2 (endémico en humanos y cerdos), H9N2 , H7N2 , H7N3 y H10N7. 5 El género del virus B de la influenza comprende una especie, el virus de la influenza B. La influenza B infecta casi exclusivamente a humanos y es menos común que la influenza A. Solamente se conoce otro animal sensible a la infección por influenza B, la foca. Este tipo de influenza -|_Q muta a una velocidad 2 a 3 veces menor que el tipo A y, en consecuencia, tiene una menor diversidad genética con solo un serotipo de influenza B. Debido a esta falta de diversidad antigénica, usualmente, se adquiere un grado de inmunidad contra la influenza B a una edad temprana. Sin embargo, la 3_5 influenza B muta tanto que la inmunidad duradera no es posible. Esta velocidad reducida del cambio antigénico, combinada con su variedad limitada de hospederos (que inhibe el cambio antigénico de especies cruzadas) , asegura que no se produzca una pandemia de influenza B. 20 El género del virus C de la influenza comprende una especie, el virus de la influenza C, que infecta a seres humanos y cerdos y puede causar enfermedad severa y epidemia local. Sin embargo, la influenza C es menos común que los otros tipos de influenza y, usualmente, parece causar una 25 enfermedad leve en niños.
Los virus de la influenza A, B y C tienen una estructura muy similar. La partícula de los virus tiene un diámetro de 80-120 nanómetros y, usualmente, es más o menos esférica, si bien puede haber formas filamentosas. Inusualmente para un virus, su genoma no es una sola pieza de ácido nucleico; en lugar de ello, contiene siete u ocho piezas de ARN no codificante segmentado. El genoma de la Influenza A codifica 11 proteínas: hemaglutinina (HA), neuraminidasa (NA), nucleoproteína (NP) , MI, M2 , NS1, NS2 (NEP) , PA, PB1, PB1-F2 y PB2.
La HA y NA son glicoproteínas grandes en la parte externa de las partículas virales. HA es una lectina que media la unión del virus a células objetivo y la entrada del genoma viral en la célula objetivo, mientras que NA está implicada en la liberación del virus de la progenie de células infectadas, por la escisión de azúcares que unen las partículas virales maduras. Por lo tanto, estas proteínas han sido objetivos para los fármacos antivirales. Además, son antígenos a los cuales pueden responder los anticuerpos. Los virus de la influenza A se clasifican en subtipos basados en respuestas de los anticuerpos a HA y NA, de modo que se forma la base de las distinciones entre H y N (ver más arriba), por ejemplo, en H5N1.
La influenza genera costos directos debido a la pérdida de productividad y al tratamiento médico asociado, así como también costos indirectos relacionados con las medidas de prevención. En los Estados Unidos, la influenza genera un costo total mayor a los $10 mil millones por año, mientras que se ha calculado que una pandemia futura generaría cientos de miles de millones de dólares en costos directos e 5 indirectos. Además, los costos de prevención son altos. En el mundo, los gobiernos han gastado miles de millones de dólares estadounidenses en la preparación y planificación para una pandemia de influenza aviar causada por H5N1 con costos asociados a la compra de fármacos y vacunas así como también •J_Q costos asociados al desarrollo de simulacros de desastres y estrategias para mejores controles fronterizos.
Las opciones de tratamiento actuales para la influenza incluyen vacunación y quimioterapia o quimioprofilaxis con medicamentos antivirales. Frecuentemente, la vacunación 15 contra la influenza con una vacuna para la influenza se recomienda para los grupos de alto riesgo, tales como niños y ancianos, o para personas que padecen asma, diabetes o enfermedad cardíaca. Sin embargo, existe la posibilidad de vacunarse y, aun así, contraer influenza. En cada estación, 20 la vacuna se reformula para algunas cepas de influenza específicas, pero es imposible incluir todas las cepas que infectan activamente a las personas del mundo para esa estación. Los fabricantes requieren aproximadamente seis meses para formular y producir los millones de dosis 25 necesarias para combatir las epidemias estacionales; ocasionalmente, una cepa nueva o pasada por alto adquiere importancia durante ese tiempo e infecta a las personas, aun cuando se hayan vacunado (tal como sucedió con la gripe Fujian (H3N2) en la estación de la influenza de 2003-2004)). Además, una persona se puede infectar justo antes de vacunarse y enfermarse con la misma cepa que, supuestamente, debe prevenir la vacuna, ya que la vacuna es eficaz recién después de aproximadamente dos semanas de la aplicación.
Además, la eficacia de estas vacunas contra la influenza es variable. Debido a la alta velocidad de mutación del virus, una vacuna específica contra la influenza confiere protección, usualmente, solo durante unos pocos años. Una vacuna formulada para un año puede ser ineficaz al año siguiente, ya que el virus de la influenza cambia rápidamente con el tiempo y algunas cepas diferentes adquieren predominancia.
Además, debido a la ausencia de enzimas de corrección del ARN, la polimerasa del ARN dependiente del ARN del ARNv de la influenza produce un solo error de inserción de nucleótidos aproximadamente cada 10 mil nucleótidos, que es la longitud aproximada del ARNv de la influenza. En consecuencia, prácticamente cada virus de la influenza fabricado recientemente es un mutante, un desplazamiento antigénico. La separación del genoma en ocho segmentos de ARNv separados permite mezclar o reordenar los ARNv en el caso en que más de una línea viral haya infectado una sola célula. El cambio rápido resultante en la genética viral produce cambios antigénicos y permite al virus infectar nuevas especies hospederas y superar rápidamente la inmunidad de protección.
Los fármacos antivirales pueden usarse, además, para tratar la influenza, entre los cuales son particularmente eficaces los inhibidores de neuraminidasa, pero los virus pueden desarrollar resistencia a los fármacos antivirales estándar.
Por lo tanto, persiste la necesidad de fármacos para tratar las infecciones por influenza, tales como fármacos con una ventana de tratamiento más prolongada y/o una menor sensibilidad al título viral.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, generalmente, a métodos para tratar la influenza, métodos para inhibir la replicación de los virus de la influenza, métodos para reducir la cantidad de virus de la influenza, compuestos y composiciones que pueden usarse para esos métodos.
En una modalidad, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : O una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde : X es -H, -Cl, -Br, -F, -CN o un alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1; el Anillo T es un carbociclo de C3-Ci0 o un heterociclo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; Q1 es -C(O)-, -C02-, -OC(O)-, -0 (CR ) k-C (O) 0- , -C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -0-, -C(0)NRC(0)0-, NRC(O)-, NRC(0)NR'-, NRC02-, -OC(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, -S02-, -S02NR'-, NRS02-, -NRS02NR' - , -P(0) (0R)0-, -0P (0) (0Ra) 0- , -P(0)20-, -C02S02-, -B(02)- o - (C ^^p-Y1-; Y1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-; -OtCRVlk-CfOlO-, -C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -0-, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(0)-, NRC(0)NR'-, NRCO2-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, S02-, -S02NR'-, -NRS02-, -NRS02NR' - , -P(0) (0R)0-, -0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -B(0)2- o -C02S02-; y R1 es: i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iü) un grupo carbocíclico de C3-C10 o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB,- o iv) un grupo arilo de 6-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J ; opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; u, opcionalmente, -O^-R1 junto con el Anillo T forman un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4 ; y Y1 es -C(O)-, -C02-, OC(O)-, -0 (CRfcRs) k-C (0) O- , C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -0-, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, Q NRC(0)NR'-, -NRC02-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, S02-, -S02NR'-, - NRS02-, -NRS02NR' - , -P(0)(0R)0-, -OP(O) (0Ra)0-, -P(0)20-, -B(0)2- o - C02S02-; y 5 R2 es -H, -0R, -C02R, -NRR 1 , -CONRR' o un alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1; R3 es -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -0R, -C02R, -CONRR' o un alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más 0 instancias de J1; JA, JB y JT son, independientemente, oxo o Jc; Jc se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, M, Ra o Ra-M; M se selecciona independientemente del grupo que 5 consiste en ORb, SRb, -S(0)Ra, S02Ra, NRbRc, -C(0)Ra, C(=NR)RC, -C (=NR)NRbRc, -NRC (=NR) NRRc, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -NRC(0)Rb, -C(0)NRbRc, -NRC (0) NRbR° , -NRC(0)0Rb, -OCONRbRc, -C(0)NRC02Rb, -NRC(0)NRC(0)ORb, -C (0) NR (ORb) , -OS02NRbRc, S02NRcRb, -NRS02Rb, -NRS02NRcRb, -P(0) (OR )2, -OP (0) (ORb) 2 , -P(0)2OR y -C02S02R ; u, opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4; y Ra es, independientemente: i) un grupo alifático de Cx-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -0 (alquilo de C1-C4) , un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3 y un grupo arilo de 6-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3; ü) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J2; o iii) un grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un -. grupo arilo de 6-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J3; y Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo (s) de -^Q nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; Rfc y Rs son, independientemente, H, halógeno o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias 15 de J1 u, opcionalmente, Rfc y Rs junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropano sustituido opcionalmente con una o más instancias de metilo; R y R' son, independientemente, H o alquilo de C;L-C6 20 sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, R y R' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; 25 cada J1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -0 (alquilo de C1-C4) y fenilo; 5 cada J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , - CO (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -0(alquilo de C1-C4) ; -J_Q cada J3 y J4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, NH(alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -CO (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C y -0(alquilo de C1-C4) ; 15 p es 1, 2, 3 o 4; y k es 1, 2, 3 o 4 ; y siempre que Q1-!?1 no esté en el mismo átomo de carbono al cual está unido el grupo -NH unido al anillo de pirimidina de la Fórmula estructural (I) . 20 En algunas modalidades, p es, independientemente, 1 o 2; y k es, independientemente, 1 o 2.
En otra modalidad, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente descripción (por ejemplo, un 25 compuesto representado por las Fórmulas estructurales (I) , (II) , (????) o (????) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un método para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente, el método comprende la etapa de administrar a esa muestra biológica o paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto representado por las Fórmulas estructurales (I) , (II) , (IIIA) o (IIIB) o una sal farmacéuticamente aceptable de este) .
En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un método para reducir la cantidad de virus de la influenza en una muestra biológica o en un paciente, el método comprende la etapa de administrar a esa muestra biológica o paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto representado por las Fórmulas estructurales (I) , (II) , (IIIA) o (IIIB) o una sal farmacéuticamente aceptable de este) .
En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un método para tratar la influenza en un paciente, el método comprende administrar a ese paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción (por ejemplo, un compuesto representado por las Fórmulas estructurales (I) , (II) , (IIIA) o (IIIB) o una sal farmacéuticamente aceptable de este) .
La presente invención proporciona, además, el uso de los compuestos descritos en la presente descripción para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente, para reducir la cantidad de virus de la influenza en una muestra biológica o paciente o para tratar la influenza en un paciente.
Además, en la presente descripción se proporciona el uso de los compuestos descritos en la presente descripción para la fabricación de un medicamento para tratar la influenza en un paciente, para reducir la cantidad de virus de la influenza en una muestra biológica o en un paciente o para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente.
Además, en la presente descripción se proporcionan los compuestos representados por la Fórmula estructural (XX) : o una sal farmacéuticamente aceptable de estas. Sin limitarse a una teoría específica, los compuestos de la Fórmula estructural (XX) se pueden usar para realizar la síntesis del compuesto de la Fórmula (I) . Las variables de la Fórmula estructural (XX) son, independientemente, tal como se definen en la presente descripción; y G es tritilo (es decir, C(Ph)3, en donde Ph es fenilo) .
La invención proporciona, además, métodos para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el método comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el compuesto A: con el compues para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) ; y ii) desproteger el grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I) , en donde: las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) y los compuestos (A) y (B) son, independientemente, tal como se definieron en la presente descripción; L2 es un halógeno (tal como Cl, Br o I) ; y cada G es, independientemente, tritilo. En otra modalidad, el método comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el compuesto (K) o (L) : con el compuesto (D) : en condiciones adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) ; y ii) desproteger el grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I), en donde: las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) y los compuestos (K) , (L) y (D) son, independientemente, tal como se definieron en la presente descripción; y cada G es, independientemente, tritilo. En otra modalidad, el método comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el compuesto (G) con el compuesto (D) : en condiciones adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) ,- y ii) desproteger el grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I) , en donde: las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) y los 5 Compuestos (G) y (D) son, independientemente, tal como se definieron en la presente descripción; L1 es un halógeno (tal como Cl, Br o I) ; y cada G es independientemente tritilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN •^Q Los compuestos de la invención son tal como se describen en las reivindicaciones. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representados por cualquiera de las Fórmulas estructurales (I), (II) / (IIIA) y (IIIB) o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, en 15 donde las variables son, independientemente, tal como se describen en la presente descripción. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representados por cualquiera de las fórmulas químicas indicadas en la Tabla 1 o las sales farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas 20 modalidades, los compuestos de la invención están representados por cualquiera de las fórmulas químicas indicadas en la Tabla 2 o las sales farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representados por cualquiera de las 25 Fórmulas estructurales (I) , (II) , (IIIA) y (IIIB) o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde las variables son, independientemente, tal como se representa por las fórmulas químicas en la Tabla 1. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representados por cualquiera de las Fórmulas estructurales (I) , (II) , (IIIA) y (IIIB) o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde las variables son, independientemente, tal como se representa por las fórmulas químicas en la Tabla 2.
En una modalidad, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula estructural (I) o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: X es -H, -Cl, -Br, -F, -CN, -O (alquilo de Ci-4) o un alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1. Típicamente, X es -Cl, -Br, -F, -CN, O (alquilo de Ci-4) o un alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, X es -Cl , -Br, -F, - CN, -O (alquilo de Ci-4) o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, X es -Cl , -Br, -F, - CN o alquilo de Ci-Cg sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, X es -Cl, -Br, -F, -CN, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4. Con mayor preferencia, X es -Cl, -Br, -F, -CN o haloalquilo de C3.-C4. Con mayor preferencia, X es -Cl, -F, -Br, -CN o -CF3. Con mayor preferencia, X es -Cl, -F, -CN o -CF3. Con mayor preferencia, X es -Cl o -F.
El Anillo T es un carbociclo de C3-Ci0 o un heterociclo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT. Típicamente, el Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-C10 sustituido opcionalmente o un grupo heterocarbocíclico de 5-10 miembros sustituido opcionalmente. En un aspecto, el Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-Ci0 con puente, sustituido opcionalmente. En otro aspecto, el Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-C8 monocíclico, sustituido opcionalmente .
Un ejemplo típico del Anillo T incluye: en donde X es 0, 1 o 2. En un ejemplo específico, el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros con puente, sustituido opcionalmente. Otros ejemplos típicos del Anillo T incluyen: en donde q es 0 , 1 o 2 ; y r es 1 o 2.
El Anillo A (que incluye los Anillos A1-A6) es un grupo carbocíclico de 5-10 miembros sustituido opcionalmente , además, con una o más instancias de JT u, opcionalmente, el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente y opcionalmente, un anillo carbocíclico de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT. En un aspecto, el Anillo A está sustituido, además, opcionalmente e independientemente, -|_Q con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , - CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de Ci-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de Ci-C4) ; o el Anillo 15 A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente y opcionalmente, un grupo carbocíclico con puente sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , 20 -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de Cx-C4) . En otro aspecto, el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente, un grupo carbocíclico con puente 25 sustituido opcionalmente.
Cada Anillo A1-A5 es, independientemente, un carbociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2; NH(alquilo de Ci-C4) , - (alquilo de C1-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -CO2 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Ci-C4/ haloalquilo de C!-C4 y -O(alquilo de C1-C4) . El Anillo A6 es, independientemente, un heterociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4 , haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de C1-C4) . Típicamente, cada Anillo A1-A6 está sustituido, independientemente y opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) .
Z es -O-, -S- o -NR9-, en donde R9 es -H o alquilo de Ci-Cs sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo ' que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) y -O(alquilo de C1-C4) .
Cada Anillo A8 -A11 está sustituido, independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, NH2 , -NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de QL - C^, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Q1 es -C(0)-, - CO2 - , -0C(0)-, -0 (C^R^k-C (0)0- , C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -O-, -C (O)NRC (0) O-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, - NRCO2 - , -0C(0)NR'-, -OSOzNR'-, -S(0)-, -S02-, -S02NR'-, -NRS02-, -NRS02NR' - , -P(0) (0R)0-, -0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -CO2SO2 - o Típicamente, Q1 es -C(0)-f -C02-, -0C(0)-, - O f CRVl k-C l O O- , -C(0)NR'-, -C (0) N (R' ) -0- , C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, -OC(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, - SO2 - , -S02NR'-, -NRS02-, -NRS02NR'-, -B(0)2-o - (CRCRS) p-Y1- . Con mayor preferencia, Q1 es C02-, -0(CRtRs)k-C(0)0-, -P(0) (0R)0-, -0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -C02S02-, -B(0)2-o - (CR^) p-Y1- . Con mayor preferencia, Q1 es C02-, -0(CRfcRs)k-C(0)0-, -P(O) (0R)0-, -OP(O) (ORa)0-, -P(0)20-, -C02S02- O -(CRfcRs) p-Y1- . Con mayor preferencia, Q1 es -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, NRC(0)NR'-, o - (CRtRs) 1 , 2-Y1- . Q1 es -C(O)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, NRC(0)NR' o- (CH2) x , 2-Y- . Aun con mayor preferencia, Q1 es independientemente -C(0)0-, -NRC(O)-, C(0)NR-, NRC(0)NR'-, o- (CH2) lr 2-Y- . Aun con mayor preferencia, Q1 es -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-. Los ejemplos específicos de Q1 incluyen -C(0)0-, -NHC(O)- o -C(0)NH-.
Y1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -O (C^R3) k-C (O) O- , C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -O-, -C(0)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRCO2- , -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(O)-, -S02-, -S02NR'-, -NRS02-, -NRS02NR'-; -P(0)(OR)0-, -OP (O) (ORa) O- , -P(0)20-, -B(0)2- o - CO2SO2 - . Típicamente, Y1 es -C(O)-, -C02-, -OC(O)-, -0(CRtRs)k-C(0)0-, -C(0)NR'-, -C (O) N (R' ) -O- , -C (0) RC (O) O- , -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(O)-, -S02-, -S02NR'-, -NRS02-, -B(0)2-, o -NRS02NR' - . Con mayor preferencia, Y1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -O (CR^3) k-C (0) O- , -C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -O-, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, NRCO2- , -OC(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, -S02-, -S02NR'-, NRS02-, o -NRS02NR' - . Con mayor preferencia, Y1 es C02-, -0(CRtRs)k-C(0)0-, -P(0) (0R)0-, -OP(O) (0Ra)O-, -P(0)20- o -C02S02-. Con mayor preferencia, Y1 es -C(0)-, -C(0)0-, NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-. Con mayor preferencia, Y1 es -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-. Los ejemplos específicos de Y1 incluyen -0(0)0-, -NHC(O)-, -C(0)NH- o NHC(0)NH- R1 es: i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbocíclico de C3-C10 o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; o iv) un grupo arilo de 6-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros 5 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; u opcionalmente, -Q1-R1 junto con el Anillo T forman un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4.
En un aspecto, R1 es independientemente i) -H; ii) un •^Q grupo alifático de 0?-06 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o un grupo 15 heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; u, opcionalmente, - 20 Q1-R1 junto con el Anillo T forma un grupo espiro de 4-10 miembros, no aromático sustituido opcionalmente.
En otro aspecto, R1 es independientemente i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un 25 grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u, opcionalmente, R1 junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
En otro aspecto, R1 es independientemente: i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -0 (alquilo de Ci-C4) , NH2, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C1-C4)2, -C(0) (alquilo de Ci-C , -0C (0) (alquilo de C1-C4) , C (0) 0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, un grupo carbocíclico de C3-C8, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; iii) un grupo carbocíclico de C3-C7; iv) un grupo heterocíclico de 4-7 miembros; v) un grupo fenilo; o vi) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros; u, opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y cada uno de esos grupos carbocíclico, fenilo, heterocíclico y heteroarilo representados por R1 y para los sustituyentes del grupo alifático de C^-Cs representado por R1 y ese grupo heterocíclico formado con R1 y R ' está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1 - C4 ) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de 5 C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O(alquilo de C1-C4) .
En aun otro aspecto, R1 es, independientemente, -H o un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente, tal como -H o alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente.
En aun otro aspecto, R1 es, independientemente, un -J^ Q grupo heterocíclico de 4-7 miembros, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno de esos grupos heterocíclico, fenilo y heteroarilo está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que 3_5 ¦ consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1 - C4 ) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , - CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O(alquilo de C1-C4) ; u, opcionalmente, R1 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al 20 cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
R2 es -H, -0R, -C02R, -NRR' , -CONRR 1 o un alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1. Típicamente, R2 es -H, -0 (alquilo de C1-C4) , -NH2, -NH(alquilo 25 de Ci-C 4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -C02H, -C02(alquilo de Ci- C4) , -C(0)NH2, -C (O) H (alquilo de Cx-C4) , -C (O) N (alquilo de Ci-C4)2 o alquilo de Cx-C4 sustituido opcionalmente . Con mayor preferencia, R2 es -H, -O(alquilo de Cx-C4) , alquilo de Cx-C4 o haloalquilo de Ci-C4. Con mayor preferencia, R2 es -H.
R3 es -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -0R, -C02R, -CONRR ' o un alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1. Típicamente, R3 es -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -O(alquilo de Cx-C4) , -C02H, -C02(alquilo de Ci-C4) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo de Ci-C4) , -C (0) N (alquilo de Ci-C4)2 o alquilo de Cx-C4 sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, R3 es -H, -F, -Cl, -CN, -0(alquilo de Cx-C4) , alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de Ci~C4. Con mayor preferencia, R3 es -F, -Cl, -CN, -0 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de Cj-C4. Con mayor preferencia, R3 es -F, -Cl, -CN o alquilo de Ci-C4. Con mayor preferencia, R3 es -F, -Cl, -CN o CF3. Con mayor preferencia, R3 es -F o -Cl.
Cada R12, R13 y R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de Ci-C6) , -NH2, -NH(alquilo de Cx-C6) , -N(alquilo de Cx-C6)2/ -0C0(alquilo de Cx-C6) , -C0 (alquilo de Cx-C6) , -C02H o -C02 (alquilo de Cx-C6) , en donde cada uno de esos alquilos de Cx-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2/ -0C0(alquilo de Cx-C4) , -C0(alquilo de Ci-C ) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de Ci-C4) . Típicamente, R12, R13 y R14 son, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, -0 (alquilo de Ci-C6) o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente . Con mayor preferencia, R12, R13 y R14 son, independientemente, -H, halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C!-C6 o -O (alquilo de Ci-C6) .
Cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , - (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de CL-C4) . Típicamente, R15 es -H o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, R15 es, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
En un aspecto, R12, R13 y R14 son, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, -0 (alquilo de Ci-C6) o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente; y R15 es -H o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente.
En otro aspecto, R12 y R13 son, independientemente, -H, halógeno, hidroxi, alquilo de Cx-C6, haloalquilo de Ci-C6 o -O(alquilo de Ci-C6) ; y R14 y R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, -OH, alcoxi de Ci-C6 o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Cx-Cq, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) . Típicamente, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alcoxi de Cx-Ce, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
JA, JB y JT son, independientemente, oxo o Jc; y Jc se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, M, Ra o Ra-M. Opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 (por ejemplo, de 5-7 miembros o de 5-6 miembros) sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4.
M se selecciona independientemente del grupo que consiste en -0Rb, SRb, -S(0)Ra, -S02Ra, -NRbRc, -C(0)Ra, -C(=NR)RC, -C(=NR)NRbRc, -NRC (=NR) NRbRc, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -NRC(0)Rb, -C(0)NRbRc, NRC (0) NRbRc, -NRC(0)ORb, -OCONRbRc, C(0)NRC02Rb, -NRC(0)NRC(0)ORb, -C (O) NR (ORb) , -OS02NRbRc, S02NRcRb, -NRS02Rb, -NRS02NRcRb, -P(O) (ORb)2, -0P (O) (ORb)2, -P(0)20R y -C02S02Rb.
Típicamente, Jc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, -ORb, -SRb, -S(0)Ra, -S02Ra, -NHRC, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -NHC(0)Rb, -C(0)NHRc, -NHC(0)NHRc, -NHC(0)ORb, -OCONHRc, -NHC (O) NHC (O) 0Rb, -N(CH3)RC, N(CH3)C(0)Rb, -C(0)N(CH3)Rc, -N (CH3) C (0) NHRC, -N (CH3) C (0) 0Rb, - OCON(CH3)Rc, -C (0)NHC02Rb, -C (O) N (CH3) C02Rb, N(CH3)C(0)NHC(0)ORb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y -. N (CH3) S02Rb ; o dos Jc, respectivamente, forman junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos, independientemente, un anillo de 4-10 miembros no aromático sustituido opcionalmente .
En un aspecto, JA, JB, Jc y JT se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, -0Rb, NHRC, -C(0)Rb, -C(0)0Rb, -0C(0)Rb, -NHC(0)Rb, - C(0)NHRc, -NHC(0)NHRc, -NHC(0)0Rb, -0C0NHR0, -N(CH3)RC, N(CH3) C(0)Rb, -C(0)N(CH3)Rc, -N (CH3) C (0) NHRC, -N (CH3) C (O) 0Rb, - NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y -N (CH3) S02Rb; u, ^5 opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10- miembros (o de 5-7 miembros o de 5-6 miembros) sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del 20 grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, - NH(alquilo de Ci-C ) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de C -C ) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) y - O (alquilo de Ci-C4) .
Típicamente, JA es halógeno, ciano, hidroxi, oxo, 25 0(alquilo de Ci-C4) , NH2, NH(alquilo de d-C4) , N(alquilo de 2 Ci-C4)2, -C(0) (alquilo de C1-C4) , -0C (0) (alquilo de C1-C4) , -C (0) 0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, un grupo carbocíclico de C3-C8, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno de esos grupos carbocíclico, fenilo, heterocíclico y heteroarilo está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1.-C4, haloalquilo de C3.-C4 y alquilo de -0(Ci-C4) . Opcionalmente, dos JA junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman un anillo de 4-10 miembros (o de 5-7 miembros o de 5-6 miembros) sustituido opcionalmente.
Típicamente, JB y Jc son, independientemente, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-CiJa, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de d-C4 haloalquilo de C1-C4 o -0 (alquilo de C1-C4) . Opcionalmente, dos JB y dos Jc junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros (o de 5-7 miembros o de 5-6 miembros) sustituido opcionalmente.
Típicamente, JT es halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C!-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4) , -CQ2H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 o -O(alquilo de C1-C4) . Con mayor preferencia, JT es halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci - C4 , haloalquilo de C1-C4 y -O(alquilo de C!-C4) . Opcionalmente , dos JT junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman un anillo de 4-10 miembros (o de 5-7 miembros o de 5-6 miembros) sustituido opcionalmente.
Típicamente, el anillo formado con dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc es, independientemente, un anillo no aromático sustituido opcionalmente, tal como carbociclo o heterociclo. Con mayor preferencia, el anillo es un carbociclo sustituido opcionalmente .
Ra es, independientemente: i) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , - (alquilo de C1-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -O (alquilo de C1 - C4 ) , un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3 y un grupo arilo de 6-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3; ü) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J2; o iii) un grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo arilo de 6-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J3; y Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2.
En un aspecto, Ra es independientemente: i) un grupo alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02(alquilo de Ci-C4) , -O(alquilo de C1-C4) , un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y un grupo fenilo sustituido opcionalmente; ii) un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente; iii) un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; iv) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente; v) o un grupo fenilo sustituido opcionalmente; y Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
En otro aspecto, Ra es independientemente: i) un grupo alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -0 (alquilo de Cx-C4) , carbociclo de C3-C8, heterociclo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y fenilo; ii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0(alquilo de C1-C4) ; o iii) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o grupo fenilo, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, -NH (alquilo de Ci-c4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C].-C4) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; y Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo(s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi , oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -C0(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de C!-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Rfc y Rs son, independientemente, H, halógeno o alquilo de C3.-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, R11 y Rs junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopropano sustituido opcionalmente con una o más instancias de metilo. Típicamente, Rt y Rs son, independientemente, H, halógeno, alquilo de Ci-C3 o haloalquilo de Ci-C6. Con mayor preferencia, Rfc y Rs son, independientemente, -H o alquilo de Cx-Ce.
R y R' son, independientemente, H o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, R y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2. Típicamente, R y R' son, independientemente, -H o alquilo de Ci-4; u, opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, R y R1 son, independientemente, -H o -CH3; u, opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente. Con mayor preferencia, R y R' son, independientemente, -H o -CH3.
Cada J1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -0 (alquilo de C1-C4) y fenilo; cada J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de Ci~C4) , -C02H, -C02(alquilo de C!-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0(alquilo de C1-C4) ; cada J3 y J4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0(alquilo de C1-C4) .
Cada p es independientemente 1, 2, 3 o 4 y cada k es independientemente 1, 2, 3 o 4. Típicamente, cada p y k es, independientemente, 1 o 2.
El segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: X es -Cl, -Br, -F, -CN o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: X es -Cl, -Br, -F, -CN o alquilo de ^-Ce sustituido opcionalmente .
R2 es -H, -O(alquilo de Ci-C4) , -NH2, -NH(alquilo de Ci-C 4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -C02H, -C02(alquilo de Ci-C ) , -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo de Ci-C4) , -C (0) N (alquilo de Ci-C4)2 o alquilo de Ci-C4 sustituido opcionalmente.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X y R2 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el segundo o tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R3 es -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -O(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo de C1-C4) , -C (0) N (alquilo de Ci-C4)2 o alquilo de C1-C sustituido opcionalmente .
El quinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, R2 y R3 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a cuarto de las variables de la Fórmula estructural (I) . p y k son, independientemente, 1 o 2.
R' y RS son, independientemente, H, halógeno o alquilo de C1-C4.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de R2 , R3 , RFC , RS , p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a quinto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
X es -Cl, -Br, -F, -CN, alquilo de Ci-4 o haloalquilo de C1-C4.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, R3, R*1, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a sexto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R2 es -H, -O (alquilo de C!-C4) , alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C!-C4.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, R2, Rfc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a séptimo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R3 es -H, -F, -Cl, -CN, -O (alquilo de Ci-C4) , alquilo de C!-C4 o haloalquilo de Ci~C4.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, R1, R2, R3, Rfc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en -J_Q cualquiera de los conjuntos de valores primero a octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-Ci0 sustituido opcionalmente o un grupo heterocarbocíclico de 5- 10 miembros sustituido opcionalmente. 15 Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo conjunto de valores de las variables de la 20 Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, el Anillo T, R1, R2, Rfc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a noveno de las variables de la Fórmula estructural 25 (I) .
R3 es -F, -Cl, -CN, -O(alquilo de C1-C4) , alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de C1-C4.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, R1, R2, R3, Rfc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
X es -Cl, -F, -Br, -CN, -CH3 o -CF3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, R1, R2 , Rt , Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo primero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R3 es -F, -Cl, -CN o haloalquilo de C1-C4.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo tercer conjunto de valores de las variables j- de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, R1, R2, R3, Rfc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo segundo de las variables de la Fórmula -^Q estructural (I) .
Q1 es -C(0)-, -C02-, 0C(0)-, -0 (CRCRS) k-C (0) 0- , -C(0)NR'- , -C(0)N(R' ) -0-, -C(0)NRC(0)0-, NRC(O)-, NRC(0)NR'-, NRC02-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, S02-, -S02NR'-, NRS02-, NRS02NR' - , -B(0)2-, o - (CRfcRs) p-Y1- . 15 Y1 es -C(0)-, -C02-, 0C(0)-, -O (CRtRs) k-C (O) 0- , -C(0)NR'- , -C(0)N(R' ) -0-, -C(0)NRC(0)0-, NRC(O)-, NRC(0)NR'-, NRC02-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, S02-, -S02NR'-, NRS02-, -B(02)-, o -NRS02NR' - .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) 20 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I).
El décimo cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: 25 Los valores del Anillo T, X, R1, R2 , R3 , Rfc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo tercero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es C02-, -O (O^R13) k-C (0) O- , -P(0) (0R)0-, -0P (O) (0Ra)0-, -P(0)20-, -C02S02- o - (CRtRs)p-Y1-.
Y1 es C02-, -P(0) (0R)0-, -0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20- o -C02S02-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo quinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, Q1, Y1, R2, R3, Rc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo cuarto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R1 es, independientemente, i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente, R1 junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2.
JA y JB son, independientemente, oxo o Jc; y Jc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, R , 0Rb, -SRb, -S(0)Ra, -S02Ra, -NHRC, C(0)Ra, C(0)ORb, OC(0)R , NHC(0)Rb, -C(0)NHRc, -NHC(0)NHRc, NHC(0)ORb, OCONHRc, -NHC(0)NHC(0)OR , -N(CH3)RC, -N (CH3) C (0) Rb, C (0) N (CH3) Rc, N(CH3) C(0)NHRc, -N(CH3)C(0)0Rb, 0C0N(CH3)Rc, -C (0) NHC02Rb, C(0)N(CH3) C02Rb, -N(CH3)C(0)NHC(0)0Rb, -NHS02Rb, -S02NHRb, S02N(CH3)Rb y -N (CH3) S02Rb; u opcionalmente, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros, no aromático, sustituido opcionalmente.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, Q1, Y1, R1, R2, R3, JA, JB, Jc, R, R' , R , Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo quinto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Ra es, independientemente: i) un grupo alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C ) , -CO(alquilo de Ci-C) , -C02H, -C02(alquilo de Ci-C4) , -O(alquilo de Ci-C ) , un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente, un heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y un grupo fenilo sustituido opcionalmente; ii) un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente; iii) un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; iv) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente; v) o un grupo fenilo sustituido opcionalmente; Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo(s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y R y R' son, independientemente, -H o alquilo de Ci_4 u, opcionalmente, R y R' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente u, opcionalmente, R' junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: ¦ Los valores del Anillo T, Q1, Y1, R1, R2, R3 , JA, JB, Jc, R, R', Ra, Rb, Rc, Rfc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo sexto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
X es -Cl, -F, -CN o -CF3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, Q1, Y1, R1, R2, R3, JA, JB, Jc, R, R', Ra, Rb, Rc, Rfc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo séptimo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
X es -Cl o -F.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El décimo noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3, JA, JB, Jc, R, R-, Ra, Rb, Rc, Rfc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-Ci0 con puente, sustituido opcionalmente.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo primero conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3, JA, JB, Jc, R, R', Ra, Rb, Rc, Rt, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-C8 monocíclico, sustituido opcionalmente .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2 , R3 , JA, JB, Jc, R, R-, Ra, Rb, Rc, Rt, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a décimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es: y en donde : El Anillo A es un grupo carbocíclico de 5-10 miembros o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; u, opcionalmente , el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente y opcionalmente, un anillo de 4-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de 5 JT; Y cada R12, R13 y R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de Ci-C6) , -NH2, - NH(alquilo de Ci-C6) , -N (alquilo de Ci-C6)2, -OCO(alquilo de Ci-C6) , -C0 (alquilo de Ci-C6) , -C02H o -C02 (alquilo de Ci-C6) , -|_Q en donde cada alquilo de Ci-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C ) , -N(alquilo de Ci- C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -C0(alquilo de Ci-C ) , -C02H, - 15 C02(alquilo de Ci-C4) y -O(alquilo de Ci-C4) ; cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, - 20 NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de C!-C4) ; y X es 0, 1 o 2.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) 25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, Q1, Y1, R1, R2, R3, R12, R13, R14 , R15, R# R', Ra, Rb, R°, Rc, Rs, p, k y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo segundo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
J\ JB, Jc y JT se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, 0Rb, NHRC, C(0)Rb, C(0)ORb, OC(0)Rb, NHC(0)Rb, C(0)NHRc, NHC(0)NHRc, NHC(0)ORb, OCONHR0, N(CH3)RC, N (CH3) C (O) Rb, C (O) N (CH3 ) Rc, N (CH3) C (O) NHR, N(CH3)C(0)ORb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02M(CH3)Rb y -N (CH3) S02Rb; u, opcionalmente , dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -C0(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02(alquilo de Ci-C4) y -O (alquilo de Ci-C ) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, JA, JB, J , JT, X, Q1, Y1, R1, R2, R3, R12 , R13, R14, R15, R, R', Rfc, R3, p, k y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo tercero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Ra es, independientemente: i) un grupo alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci~ C4)2, -OCO(alquilo de Cx-O , -CO(alquilo de Ci-C ) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , -O(alquilo de C1-C4) , carbociclo de C3-C8, heterociclo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y fenilo; ii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno sustituido independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C )2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; o iii) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o grupo fenilo, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de C1-C4)2, -OCO(alquilo de Cx-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C y -O (alquilo de C1-C4) ; y Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo(s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C )2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de Ci-C4) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1.-C4 y -0 (alquilo de Ci-C4) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo quinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, JA, JB, Jc, JT, X, R1, R-2, R3, R12, R13, R14, R15, Ra, Rb, Rc, R, R\ p, k y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo tercero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es -C(0)-, -CO2-, 0C(0)-, -OÍCR jk-CÍOÍO-, -C(0)NR'-, -C(0)NRC(0)0-, NRC(O)-, NRC(0)NR'-, RC02-, -OC(0)NR'- o - (CRVjp-Y1-. 5 Y1 es -C(0)-, -C02-, 0C(0)-, -0 (CR^3) k-C (0) 0- , -C(0)NR'-, -C(0)NRC(0)0-, NRC(O)-, NRC(0)NR'-, NRC02- o -0C(0)NR'-. Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las -J^Q variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: El Anillo T es tal como se describió anteriormente en el vigésimo segundo conjunto de valores de las variables de 5 la Fórmula estructural (I) .
R12, R13 y R14 son, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, -0 (alquilo de Ci-C6) o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente .
R15 es -H o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente. 20 R*1 y Rs son, independientemente, H, halógeno, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Los valores de Q1, Y1, JA, JB, Jc, JT, X, R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, Ra, Rb, Rc, R, R 1 , p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los 25 conjuntos de valores primero a vigésimo quinto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: El Anillo T es tal como se describió anteriormente en el vigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Los valores del Anillo X, Q1, Y1, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc, R, R1 , JA, JB, Jc o JT, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo quinto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R12 y R13 son, independientemente -H, halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 o -O(alquilo de d-C6) .
R14 y R15 son, independientemente, -H, alquilo de CI-CÉ O haloalquilo de Ci-C6.
R1 y Rs son, independientemente, -H o alquilo de Cx-C6.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, Q1, Y1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, Rs, Rfc, Ra, Rb, Rc, R, R', JA, JB, Jc o JT, p, k y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo séptimo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R1 es, independientemente: i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -O (alquilo de Ci-C4) , NH2/ NH(alquilo de Ci-C4) , N(alquilo de Ci-C4)2, C(0) (alquilo de C1-C4) , -0C (O) (alquilo de C1-C4) , C (0) 0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, un grupo carbocíclico de C3-C8, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; iii) un grupo carbocíclico de C3-C7; iv) un grupo heterocíclico de 4-7 miembros; v) un grupo fenilo; o vi) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros; u, opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y cada uno de esos grupos carbocíclico, fenilo, heterocíclico y heteroarilo representados por R1 y para los sustituyentes del grupo alifático de C1-C6 representado por R1 y ese grupo heterocíclico formado con R1 y R' está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sust ituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de ^d) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Ci-C4/ haloalquilo de Cx-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El vigésimo noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: el Anillo T es tal como se describió anteriormente en el vigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) , en donde el Anillo A es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales está sustituido, además, opcionalmente e independientemente, con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Cx-Ci, haloalquilo de Ci-C4 y -0(alquilo de C!-C4) ; o el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente y opcionalmente, un grupo carbocíclico con puente o grupo heterocíclico con puente, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de ?!-04)2, -OCO(alquilo de C2.-C4) , - CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de 5 C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C3.-C4) .
Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, Rs, Rt, Ra, Rb, Rc, R, R ' , JA, JB, Jc, p, k y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo -LQ octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) . 15 El trigésimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3, R12, R13 , R14, R15, R\ Rfc, Ra, Rb, Rc, R, R', JA, JB, Jc, p, k y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en 20 cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es tal como se describió anteriormente en el vigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) , en donde el Anillo A y R15, el 25 Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3, Rs, Rc, Ra, Rb, Rc, R, R' , JA, JB, Jc, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El Anillo T es: en donde : cada Anillo A1-A5 es, independientemente, un carbocic -10 miembros, con puente, sustituido opcionalment además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de x- 4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O(alquilo de C1-C4) ; el Anillo A6 es un heterociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente , además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Cx-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; cada R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -0(alquilo de Ci-C6) , -NH2, NH(alquilo de Ci-C6) , -N(alquilo de Ci-C6)2, -OCO(alquilo de Ci-C6) , -C0 (alquilo de Cx-Ce) , -C02H o -C02 (alquilo de Ci-C6) , en donde cada alquilo de ??-06 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de C1-C4) ; cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Cx-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de de Cx-C4) y -0 (alquilo de C1-C4) ; R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, -OH, alcoxi de Ci-C6 o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -0(alquilo de Ci-C4) ; Z es -O-, -S- o -NR3- ; R9 es -H o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) y -0(alquilo de C1-C4) ; q es 0, l o 2; y r es 1 o 2.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primer -. conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) , en donde R14 y cada R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci-C3 o haloalquilo de Cx- 6; y R21, 22 R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C6 o -J^Q haloalquilo de Cx-C6.
Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3, Rs, Rc, Ra, Rb, Rc, R, R', JA, JB, Jc, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la 2_5 Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) . 20 El trigésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula 25 estructural (I), en donde: R14, R15, R21, R22 , R23 , R24 y R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primer o trigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) ; Z es -O- o -NR9- ; y R9 es -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C5.
Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3, Rs, R* , Ra, Rb, Rc, R, R' , JA, JB, Jc, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I), en donde: R14, R15, R2\ R22, R23 , R24 y R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primer o trigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) ; Z es -O- o -NR9-; y R9 es -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Los valores de X, R1, R2, R3, Rs, Rc, Ra, Rb, Rc, R, R 1 , JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es independientemente -C(0)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, NRC(0)NR'-f o - (CH2) i , 2-Y1- ; y Y1 es, independientemente, -C(0)-, -C(0)0-, -NRC (O) - , - C(0)NR- o -NRC(0)NR'-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo quinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I), en donde: R14, R15, R21, R22, R23, R24 y R25 son independientemente tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primero o trigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) ; Z es -O- o -NR9-; y R9 es -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C!-C6.
Los valores de X, R1, R2, R3, Rs, Rfc, Ra, Rb, Rc, R, R 1 , JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-.
-^Q Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo sexto conjunto de valores de las variables 5 de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I), en donde: 20 R14, R15, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primero o trigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) ; Z es -0- o -NR9- ; y 25 R9 es -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Los valores de X, R1 , R2, R3, Rs, Rfc, Ra, Rb, Rc, JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es, independientemente,' -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC (0) NR' - .
R y R' son, independientemente, -H o -CH3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) -LO son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: 15 Los valores del Anillo T son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I), en donde: R14, R15, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, 20 tal como se describieron anteriormente en el trigésimo primero o trigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) ; Z es -O- o -NR9- ; y R9 es -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6. 25 Los valores de X, R1, R2 , R3 , Rs, Rfc, Ra, Rb, Rc, JA, JB y J son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NHC(O)-, -C(0)NH-o -NHC(0)NH-.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: El Anillo T es: en donde cada anillo A1-A6 está sustituido, independientemente y opcionalmente , además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci- C4 y -O (alquilo de C1-C4) .
Los valores de R14 , R15, R21, R22, R23 , R24 y R25 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en 'el trigésimo primero o trigésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Los valores de Z y R9 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Los valores de X, R1, R2, R3, Rs, Rfc, Ra, Rb, Rc, R, R', JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El trigésimo noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, Z y R9 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R14 y cada R15 son, independientemente, -H o alquilo de C1-6; y R21, R22 , R23, R24 y R25 son, independientemente, H o alquilo de C1-6.
Los valores de X, R1, R2, R3, RE, Rfc, Ra, Rb, Rc, R, R" , JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: Los valores del Anillo T, Z y R9 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el trigésimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R14, R15, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H.
Los valores de X, R1, R2, R3 , Rs, ^ , Ra, Rb, Rc, R, R', JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: El Anillo T se selecciona de: Q en donde : Cada Anillo A8-A11 está sustituido, independientemente y opcicnalmente, con uno o más susti uyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi , oxo, NH2, -NH (alquilo de d-C4) , -N (alquilo de C1-C4)2, -OCO (alquilo 5 de C2-C4) , -CO (alquilo de Cx-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de d-C4), alquilo de - ^, haloalquilo de C!-C4 y -O(alquilo de Ci - 4 ) .
Cada R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -O(alquilo de Ci-C6) , -NH2, NH(alquilo de Ci-C6) , -N(alquilo de Ci-C6)2, -OCO(alquilo de 0 Ci-C6) , -CO (alquilo de Ci-C6) , -C02H o -C02 (alquilo de Ci-C6) , en donde cada alquilo de C!-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C;L-C4) , -N(alquilo de Ci-5 C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H , - C02(alquilo de C1-C4) y -O(alquilo de C1-C4) ; y cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) y -0 (alquilo de Ci-C4) .
Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3, Rs, Rfc, Ra, Rb, Rc, -j^g R, R' , JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) 15 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo segundo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: 20 el Anillo T, R14 , R15 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es, independientemente, -C(0)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, -25 C(0)NR-, NRC(0)NR'-, o - (CH2) 1 , 2-Y1- · Y1 es, independientemente, -C(0)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-.
Los valores de X, R1, R2, R3, Rs, Rc, Ra, Rb, Rc, R, R1, JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a vigésimo octavo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: el Anillo T es tal como se describió anteriormente en el cuadragésimo primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) , en donde cada Anillo A8-A11 está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C , haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de Ci-C4) .
R14 y cada R15 son, independientemente, -H o alquilo de Ci-6.
Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3, R3, Rt, Ra, Rb, Rc, R, R' , JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos primero a vigésimo octavo y cuadragésimo segundo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: el Anillo T, R14 y R15 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en los conjuntos de valores cuadragésimo primero o cuadragésimo tercero de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Los valores de X, Q1, Y1, R1, R2, R3 , Rs, Rfc, Ra, R , Rc, R, R' , JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos primero a vigésimo octavo y cuadragésimo segundo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R y R' son, independientemente, -H o -CH3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo cuarto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: el Anillo T, R14 y R15 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo primer o cuadragésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Los valores de X, R1, R2, R3, RS, R\ RA, RB, R°, JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos primero a vigésimo octavo y cuadragésimo segundo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Q1 es, independientemente, -NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-.
R y R' son, independientemente, -H o -CH3.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo quinto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) es el siguiente: el Anillo T, R14 y R15 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo primer o cuadragésimo tercer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
Los valores de X, R2, R3, Rs, Rfc, Ra, Rb, Rc, JA, JB y Jc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos primero a vigésimo octavo y cuadragésimo segundo de las variables de la Fórmula estructural (I) .
R y R' son, independientemente, -H o -CH3; y R1 es, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno de esos grupos heterocíclico, fenilo y heteroarilo está sustituido, independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -CO(alquilo de Cx-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O(alquilo de Ci-C4) ; u, opcionalmente, R1 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-7 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Cx-C4 y -O (alquilo de Ci-C4) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
En otra modalidad, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula estructural (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos: en donde los valores de las variables de la Fórmula estructural (II) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a cuadragésimo quinto de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) es el siguiente: El Anillo T es un grupo carbocíclico de C3-C10 sustituido opcionalmente o un grupo heterocarbocíclico de 5-10 miembros sustituido opcionalmente.
X es -Cl, -F, -Br, -CN, -CH3 o -CF3.
R2 es -H, -0 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de Ci-C4.
En un aspecto, R3 es -F, -Cl, -CN, -O(alquilo de Ci-C4) , alquilo de C;L-C4 o haloalquilo de Ci-C4. En otro aspecto, R3 es -F, -Cl, -CN o haloalquilo de Ci-C4. p y k son, independientemente, 1 o 2. y Rs son, independientemente, H, halógeno o alquilo de Ci-C4.
Las variables restantes son, . independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo séptimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, R2, R3, Rt, R3, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) .
Q1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -O (CRfcRs) k-C (O) O- , C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -0-, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, NRC02-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, S02-, -S02NR'-, -NRS02-, -NRS02NR' - o - (CR^3) p-Y1- .
Y1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -OÍCR jk-CÍOO-, -C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -O-, -C (0) NRC (O) O- , -NRC(O)-, -NRC(0)NR'- -NRC02-, -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, S02-, -S02NR'-, NRS02-, o -NRS02NR'-.
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, R2, R3, Rt, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) .
Q1 es C02-, -0(CRtRs)k-C(0)0-, -P(0) (OR)0-, 0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -C02S02- o -(CRVlp-Y1-.
Y1 es C02-, -O (CRfcRs) k-C (O) O- , -P(O) (0R)0-, 0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20- o -co2so2-.
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El cuadragésimo noveno conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, R2, R3, Rc, Rs, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) .
Los valores de Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo séptimo o cuadragésimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) .
R1 es, independientemente, i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o grupo c heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente, R1 junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros ¦J_Q sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; y JA, JB y JT son, independientemente, oxo o Jc; y Jc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, 0Rb, SRb, -S(0)Ra, SOzRa, NHR°, C(0)Ra, C(0)ORb, OC(0)Rb, NHC(0)Rb, C(0)NHRc, NHC (O) NHR°, NHC(0)ORb, OCONHR°, -15 NHC(0)NHC(0)ORb, N(CH3)RC, N (CH3) C (0) Rb, C (0) N (CH3) Rc, N(CH3)C(0)NHRc, N(CH3)C(0)0Rb, 0C0N(CH3)Rc, -C (0) NHC02Rb, C(0)N(CH3)C02Rb, -N(CH3)C(0)NHC(0)0Rb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y - N(CH3)S02Rb; 20 Opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros, no aromático, sustituido opcionalmente.
Las variables restantes son, independientemente, tal 25 como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El quincuagésimo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) es el siguiente: Los valores del Anillo T, X, R2, R3, Rfc, Rs, p y k son, 5 independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo sexto conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) .
Los valores de Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo séptimo o ]_Q cuadragésimo octavo conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (II) .
Los valores de R1, JA, JB, Jc y JT son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el cuadragésimo séptimo o cuadragésimo octavo conjunto de 15 valores de las variables de la Fórmula estructural (II) .
R es, independientemente: i) un grupo alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci- 20 C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, - C02 (alquilo de C1-C4) , -O (alquilo de C^-Ci) , grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente, grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y grupo fenilo sustituido 25 opcionalmente; ii) un grupo carbocíclico de C3-Cg sustituido opcionalmente ; iii) un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; iv) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente; v) o un grupo fenilo sustituido opcionalmente; 5 Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y R y R' son, independientemente, -H o alquilo de Ci-4 u, -J_Q opcionalmente, R y R' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente u, opcionalmente, R' junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente. 15 Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
En otra modalidad, los compuestos de la invención están representados por la Fórmula estructural (IIIA) o (IIIB) o 20 una sal farmacéuticamente aceptable de estos: 25 en donde los valores de las variables de la Fórmula estructural (II) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de los conjuntos de valores primero a cuadragésimo quinto de las variables de la Fórmula estructural (I) o de los conjuntos de valores cuadragésimo sexto a quincuagésimo de las variables de la Fórmula estructural (II) .
El quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : El Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-C10 sustituido opcionalmente o un grupo heterocarbocíclico de 5-10 miembros sustituido opcionalmente.
R1 es, independientemente, i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente, R1 junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2. x es -Cl, -F, -Br, -CN, -CH3 o -CF3. p y k son, independientemente, 1 o 2. y Rs son, independientemente, H, halógeno o alquilo de C1.-C4.
Q1 es C02-, -OÍCR^^k-CÍOjO-, -P(0) (0R)0-, -0P(0) (0Ra)0-5 , -P(0)20-, - CO2SO2 - o - (CR^p-Y1-.
Y1 es C02-, - O f CRVl k-C t O l O- , -P(0) (0R)0-, -0P(0) (0Ra)0- , -P(0)20- o - CO2SO2 - . -]_Q JA, JB y JT son, independientemente, oxo o Jc y Jc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, 0R , SRb, -S(0)Ra, S02Ra, NHRC, C(0)Ra, C(0)ORb, OC(0)Rb, NHC(0)Rb, C(0)NHRc, NHC(0)NHRc, NHC(0)ORb, OCONHR0, - NHC(0)NHC(0)ORb, N(CH3)RC, N (CH3) C (0) Rb, C (0) N (CH3) Rc, 15 N(CH3)C(0)NHRc, N(CH3)C(0)0Rb, 0C0N(CH3)Rc, -C (O) NHC02R , C(0)N(CH3)C02Rb, -N(CH3)C(0)NHC(0)ORb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y - N(CH3) S02Rb; u Opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, 20 respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros, no aromático, sustituido opcionalmente.
Ra es, independientemente: i) un grupo alquilo de Ci - C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes 25 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci- C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de Cx-Oj) , -C02H, - C02 (alquilo de Ci-C4) , -O (alquilo de Ci-C4) , grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente, grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente y grupo fenilo sustituido opcionalmente; ii) un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente; iii) un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; iv) un grupo heteroarilo de 5-6 -LQ miembros sustituido opcionalmente; v) o un grupo fenilo sustituido opcionalmente; RB y RC son, independientemente, RA o -H; u, opcionalmente, RB y R° junto con el (los) átomo(s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo 15 heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y R y R' son, independientemente, -H o alquilo de Ci-4 u, opcionalmente, R y R' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente u, opcionalmente, R' junto con R1 y 20 el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) . 25 El quincuagésimo segundo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : Los valores del Anillo T, R1, Rt , Rs, Ra, Rb, Rc, R, R', Q1, Y1, JA, JB, Jc, JT, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
En un aspecto, X es -Cl, -F, -CN o -CF3. En otro aspecto, X es -Cl o -F.
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El quincuagésimo tercer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : En un aspecto, el Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-C10 con puente, sustituido opcionalmente. En otro aspecto, el Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-C8 monocíclico, sustituido opcionalmente.
X es -Cl o -F.
Los valores de R1, R\ R3, Ra, Rb, Rc, R, R 1 , Q1, Y1, JA, JB, Jc, JT, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El quincuagésimo cuarto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : Los valores de R1, Rfc, R3, Ra, Rb, Rc, R, R' , Q1, Y1, JA, JB, Jc, JT, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
X es -Cl o -F.
El Anillo T es: y en donde : El Anillo A es un grupo carbocíclico de 5-10 miembros o grupo heterocíclico de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; u, opcionalmente, el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente y opcionalmente, un anillo de 4-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT.
En un aspecto, cada R , R y R es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6f -0 (alquilo de Ci-C6) , -NH2, -NH(alquilo de Ci-C6) , -N (alquilo de Ci-C6)2, -0C0 (alquilo de Ci-C6) , -C0 (alquilo de Ci-C6) , -C02H o alquilo de -C02(Ci-C6) , en donde cada alquilo de Ci-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Cx-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) y 0(alquilo de C!-C4) ; cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -0 (alquilo de Ci-C4) ; y X es 0 , 1 o 2.
En otro aspecto, R12, R13 y R14 son, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, -0 (alquilo de C!-C6) o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente; R15 es -H o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente; y X es 0, 1 o 2.
En otro aspecto, R12 y R13 son, independientemente, -H, halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de x-Ce o -0(alquilo de Ci-C6) ; R14 y R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; y X es 0, 1 o 2.
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El quincuagésimo quinto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : Los valores de R1, Rfc, Rs, Ra, Rb, Rc, R, R', Q1, Y1, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores del Anillo T, R12, R13, R14, R15 y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo cuarto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
X es -Cl o -F.
JA, JB, Jc y JT se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, ORb, NHRC, C(0)Rb, C(0)ORb, OC(0)Rb, NHC(0)Rb, C(0)NHRc, NHC(0)NHRc, NHC(0)ORb, OCONHRc, N(CH3)RC, N (CH3) C (O) Rb, C (0) N (CH3) Rc, N(CH3) C(0)NHRc, N(CH3)C(0)0Rb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y -N (CH3) S02Rb u, opcionalmente , dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N( lquilo de Ci- 5 C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, - C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de C1-C4) .
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) . -j_g El quincuagésimo sexto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : Los valores de R1, R11 , Rs, R, R' , Q1, Y1, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en 15 el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores del Anillo T, R12, R13, R14, R15 y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo cuarto conjunto de valores de las variables 20 de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de JA, JB, Jc y JT son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo quinto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) . 25 X es -Cl o -F.
Ra es, independientemente: i) un grupo alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci- 5 C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, - C02 (alquilo de Ci-C4) , -O (alquilo de Ci~C4) , carbociclo de C3- C8, heterociclo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y fenilo; ii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno sustituido -|_Q independientemente y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C!-C4) , - N(alquilo de C1-C4)2, -OCO(alquilo de Ci~C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, 15 haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; o iii) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o grupo fenilo, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2/ -NH (alquilo de Ci - 20 C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C!-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) ; y Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno 25 a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Cx-C , - 5 CO (alquilo de O.-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) . -|_o El quincuagésimo séptimo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente: X es -Cl o -F.
Los valores de R1, Rfc, Rs, R, R1 , Q1, Y1, p y k son, 15 independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores del Anillo T, R12, R13, R14, R15 y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en 20 el quincuagésimo cuarto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de JA, JB, Jc y JT son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo quinto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas 25 estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de Ra, Rb y Rc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo quinto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Q1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0 (CR^3) k-C (0) 0- , - C(0)NR'-, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, 0C(0)NR'- o - (CR^Jp-Y1-.
Y1 es -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0 (CR^3) k-C (0) 0- , C(0)NR'-, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02- o 0C(0)NR'-.
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El quincuagésimo octavo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : X es -Cl o -F.
Los valores de R1, Rfc, R3, R, R1 , Q1, Y1, p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores del Anillo T, R12, R13, R14, R15 y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo cuarto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de JA, JB, Jc y JT son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo 5 quinto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de Ra, Rb y R° son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo quinto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas -J^Q estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo séptimo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) . 15 R1 es, independientemente: i) -H; ii) un grupo alifático de C!-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -0 (alquilo de Ci- C ) , NH2/ NH(alquilo de Ci-C4) , N(alquilo de Ci-C4)2, 20 C(0) (alquilo de Ci~C ) , -0C (O) (alquilo de Ci~C4) , C (O) 0 (alquilo de Ci-C4) , -C02H, grupo carbocíclico de C3-Ca, grupo heterocíclico de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; iii) un grupo carbocíclico de C3-C7; iv) un grupo heterocíclico de 4-7 miembros; v) un grupo fenilo; o 25 vi) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros; u, opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y cada uno de esos grupos carbocíclico, fenilo, 5 heterocíclico y heteroarilo representados por R1 y para los sustituyentes del grupo alifático de Ci-C6 representado por R1 y ese grupo heterocíclico formado con R1 y R' está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que ¦J_Q consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , - CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de CJ.-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Rl y Rs son, independientemente, H, halógeno, alquilo de 15 Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6- Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El quincuagésimo noveno conjunto de valores de las 20 variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : X es -Cl o -F.
El Anillo T es tal como se describió anteriormente, en donde JT es halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo 25 de C1- C4 ) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , - CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 o -O(alquilo de C1-C4) ; J2 es halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Cx-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H , -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de QL - C , haloalquilo de Ci-C4 o -0 (alquilo de C1-C4) .
Los valores de R, R', p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de R12, R1 , R14, R15 y x son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo cuarto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de Ra, Rb y Rc son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo quinto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo séptimo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de R1, Rc y Rs son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo octavo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El sexagésimo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente: X es -Cl o El Anillo T en donde : cada Anillo A1-A5 es, independientemente, un carbociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO (alquilo de Ci-C4) , -CO (alquilo de d-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O(alquilo de C1-C4) ; y el Anillo A6 es un heterociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente , además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C ) , -N(alquilo de Ci-C4)2f -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de C1-C4) .
Cada R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -O(alquilo de Ci-C6) , -NH2, NH(alquilo de Ci-C6) , -N(alquilo de Ci-C6)2, -0C0(alquilo de Ci-C6) , -C0 (alquilo de Ci-C6) , -C02H o -C02 (alquilo de Ci-Cs) , en donde cada alquilo de Ci-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidrox^, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) y -O(alquilo de C1-C4) .
Cada R15 es independientemente -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de C1-C4)2; -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de Ci- 4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de Cx-C4) .
R21, R22 , R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, -OH, alcoxi de Ci-C6 o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de Cx-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
Z es -0- , -S- o -NR9- .
R9 es -H o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de Ci-C4) . q es 0 , 1 o 2. r es 1 o 2.
Los valores de R, R1 , p y k son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo séptimo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de R1, Rc y Rs son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo octavo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
,- Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El sexagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el -J_Q siguiente: X es -Cl o -F.
El Anillo T es tal como se describió anteriormente en el sexagésimo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) , en donde R14 y cada 15 R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; y R21, R22 , R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
Los valores de R, R', p y k son, independientemente, 20 tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo primer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de Q1 y Y1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo séptimo 25 conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Los valores de R1, R*1 y Rs son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo octavo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El sexagésimo segundo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : X es -Cl o -F.
En un aspecto, Q1 es, independientemente, -C(0)-, C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, NRC(0)NR'-, o- (CH2) 1 , 2-Y1- ; y Y1 es, independientemente, -C(0)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-. En otro aspecto, Q1 es, independientemente, C(0)O-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-.
El Anillo T es tal como se describió anteriormente en el sexagésimo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) , en donde R14 y cada R15 son, independientemente, -H, alquilo de C!-C6 o haloalquilo de Ci-C6; R21 , R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; Z es -O- o -NR9-; y R9 es -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C^-C6.
Los valores de R1 son tal como se describieron anteriormente en el quincuagésimo octavo conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El sexagésimo tercer conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : X es -Cl o -F.
El Anillo T es: en donde cada Anillo A1-A6 está sustituido, independientemente y opcionalmente , además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C4( haloalquilo de Ci- C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; Z es -O- o -NR9-; Rg es -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; y los valores de las otras variables son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el sexagésimo conjunto de valores de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR-o -NRC(0)NR'-.
R1 es, independientemente: i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -0 (alquilo de Ci-C4) , NH2, NH(alquilo de C1-C4) , N(alquilo de Ci-C )2, C (O) (alquilo de CJ.-C4) , -OC (O) (alquilo de Ci-C4) , C (0) 0 (alquilo de C!-C4) , -C02H, un grupo carbocíclico de C3-C8, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; iii) un grupo carbocíclico de C3-C7; iv) un grupo heterocíclico de 4-7 miembros; v) un grupo fenilo; o vi) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros; u opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y cada uno de esos grupos carbocíclico, fenilo, heterocíclico y heteroarilo representados por R1 y para los sustituyentes del grupo alifático de C!-C6 representado por R1 y ese grupo heterocíclico formado con R1 y R' está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de C1-C4)2, -0C0 (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0(alquilo de C1-C4) .
En un aspecto, R14 y cada R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; y R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C6, alquilo de Cx-C6 o haloalquilo de Ci-C6. En otro aspecto, R14 y cada R15 son, independientemente, -H o alquilo de Ci-6; y R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H o alquilo de C1-6. En otro aspecto, R14, R15, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H.
R y R1 son, independientemente, -H o -CH3. q es 0, 1 o 2 ; y r es 1 o 2.
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El sexagésimo cuarto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : X es -Cl o -F.
El Anillo T se selecciona de: En un aspecto, cada Anillo A8-A11 está sustituido, independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C;L-C4 y -0(alquilo de C1-C4) ; cada R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -0 (alquilo de Ci-C6) , -NH2 , -NH(alquilo de Ci-C6) , -N(alquilo de Ci-C6)2, -0C0(alquilo de Ci-C6) , -C0(alquilo de Ci-C6) , -C02H o -C02 (alquilo de Ci-C6) , en donde cada alquilo de Ci-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de CÍ-CJ) , CO (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) y 0(alquilo de C1-C4) ; y cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , - N(alquilo de C1-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) y -O(alquilo de C1-C4) .
En otro aspecto, los Anillos A8-A11 están sustituidos, independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de C1-C4, haloalquilo deCi- C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; y R14 y cada R15 son, independientemente, -H o alquilo de Ci-6. -|_Q R1 es, independientemente: i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -O (alquilo de Ci- C4) , NH2, NH(alquilo de C1-C4) , N(alquilo de Ci-C4)2, 15 C (O) (alquilo de Cx-C4), -OC (O) (alquilo de Ci-C4), C (0) 0 (alquilo de Ci-C4) , -C02H, un grupo carbocíclico de C3-C8, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; iii) un grupo carbocíclico de C3-C7; iv) un grupo heterocíclico de 4-7 miembros; v) un grupo fenilo; o 20 vi) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros; u opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y cada uno de esos grupos carbocíclico, fenilo, 5 heterocíclico y heteroarilo representados por R1 y para los sustituyentes del grupo alifático de Ci-C6 representado por R1 y ese grupo heterocíclico formado con R1 y R' está sustituido, independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de Cx-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0(alquilo de C1-C4) .
Q1 es C02-, -OfCRVlk-CfOlO-, -P(0) (0R)0-, -0P (0) (ORa) 0-, -P(0)20-, -C02S02- o - (CR^Jp-Y1-.
Y1 es C02-, -P(0) (0R)0-, -0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20- o -C02S02- . p y k son, independientemente, 1 o 2.
R y Rs son, independientemente, H, halógeno o alquilo de C1-C4.
R y R' son, independientemente, -H o alquilo de C1.i u, opcionalmente, R y R1 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente u, opcionalmente, R' junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente.
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El sexagésimo quinto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el siguiente : ,_ Los valores de X, el Anillo T, R1, R y R1 son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el sexagésimo cuarto conjunto de variables de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) .
Q1 es -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-. -|_Q Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
El sexagésimo sexto conjunto de valores de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) es el 3_5 siguiente: Los valores de X y el Anillo T son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el sexagésimo cuarto conjunto de variables de las variables de las Fórmulas estructurales (IIIA) y (IIIB) . 20 Q1 es -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-.
R y R" son, independientemente, -H o -CH3; y R1 es, independientemente, un grupo heterocíclico de 4- 7 miembros, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno de esos grupos heterocíclico, 25 fenilo y heteroarilo está sustituido, independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Cx-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C!-C4) , alquilo de C!-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -0(alquilo de Ci-C ) ; u, opcionalmente, R1 y R' , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4-7 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C ) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -C0(alquilo de Cx-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Cx-C4) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -0 (alquilo de Ci-C4) .
Las variables restantes son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en el primer conjunto de valores de las variables de la Fórmula estructural (I) .
En una modalidad adicional, los compuestos de la invención se presentan por medio de cualquiera de las Fórmulas estructurales (I) , (II) , (IIIA) y (IIIB) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde los valores de las variables de las Fórmulas estructurales (I) , (II) , (IIIA) y (IIIB) son, independientemente, tal como se describieron anteriormente en cualquiera de las modalidades, siempre que C^-R1 no esté en el mismo átomo de carbono al cual está unido el grupo -NH unido al anillo de pirimidina de cada fórmula estructural .
Los ejemplos específicos de los compuestos representados por la Fórmula estructural (I) incluyen: sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Otros ejemplos específicos de los compuestos representados por la Fórmula estructural (I) incluyen: y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de cualquiera de los compuestos ilustrados en las Tablas 1 y 2 o sales farmacéuticamente aceptables de estos. 5 Como se usa en la presente descripción, una referencia a el o los compuestos de la invención (por ejemplo, el (los) compuesto(s) de la Fórmula estructural (I) , o compuesto(s) de la reivindicación 1) incluirá las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
¦^Q Los compuestos de la invención descritos en la presente descripción pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse de conformidad con los procedimientos descritos en las patentes núm. WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 15 2010/011756, WO 2010/011772, WO 2009/073300 y PCT/US2010/038988 presentada el 17 de junio de 2010. Por ejemplo, los compuestos que se muestran en las Tablas 1 y 2 y los compuestos específicos ilustrados anteriormente pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, los descritos en 20 las patentes núm. WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WP 2010/011772, WO 2009/073300 y PCT núm. US2010/038988 y por medio de los ejemplos de síntesis descritos más adelante bajo el título Ejemplos.
La presente invención proporciona métodos para preparar 25 un compuesto representado por las Fórmulas estructurales (I) , (II) , (????) y (????) . En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden preparar tal como se ilustra en los Esquemas de reacción generales 1-4. Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier _ condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica.
En una modalidad específica, tal como se muestra en el Esquema de reacción general 1, los métodos comprenden la etapa de hacer reaccionar el Compuesto (A) con el Compuesto (B) en condiciones adecuadas para formar un compuesto de la Fórmula -J^Q estructural (XX) , en donde cada L1 y L2 es, independientemente, un halógeno (F, Cl, Br o I) , G es tritilo y las variables restantes de los Compuestos (A) , (B) y la Fórmula estructural (XX) son, independientemente, tal como se describen en la presente descripción. Los ejemplos típicos para L1 y L2 son, 15 independientemente, Cl o Br. Los métodos comprenden, además, la etapa de desproteger el grupo G en condiciones adecuadas para formar los compuestos de la Fórmula estructural (I) . Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en 20 la técnica. Por ejemplo, cualquier condición adecuada descrita en las patentes núm. WO 2005/095400 y O 2007/084557 para el acoplamiento de dioxaboraolan con una cloropirimidina puede usarse para la reacción entre los Compuestos (A) y (B) . Específicamente, la reacción entre los Compuestos (A) y (B) 25 puede realizarse en presencia de Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 (dba es dibenciliden acetona) . Por ejemplo, la etapa de destritilación puede realizarse en una condición acídica (por ejemplo, ácido trifluoacético (TFA) ) , por ejemplo, en presencia de Et3SiH (Et es etilo) . Las condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (A) por medio de hacer reaccionar el Compuesto (E) con el Compuesto (D) . En esta etapa puede usarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica y los Compuestos (E) y (D) pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica. Las condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo.
Esquema de reacción general 1 En otra modalidad específica, tal como se muestra en el Esquema de reacción general 2, los métodos comprenden la etapa de hacer reaccionar el Compuesto (G) con el Compuesto (D) en condiciones adecuadas para formar un compuesto de la Fórmula estructural (XX) , en donde cada L1 y L2 es, independientemente, 5 un halógeno (F, Cl, Br o I) , G es tritilo y las variables restantes de los Compuestos (G) , (D) y la Fórmula estructural (XX) son, independientemente, tal como se describen en la presente descripción. Los ejemplos típicos para L1 y L2 son, •¡_Q independientemente, Cl o Br. Los métodos comprenden, además, la etapa de desproteger el grupo G en condiciones adecuadas para formar los compuestos de la Fórmula estructural (I) . Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en 3_5 la técnica. Por ejemplo, para la reacción de los Compuestos (G) y (D) de la invención puede usarse cualquier condición de aminación adecuada conocida en la técnica y para la etapa de desprotección de la invención puede usarse cualquier condición adecuada para desproteger un grupo Tr. Por ejemplo, la etapa de 20 aminación puede realizarse en presencia de una base, tal como NEt3 o N(1Pr)2Et. Por ejemplo, la etapa de destritilación puede realizarse en una condición acídica (por ejemplo, ácido trifluoacético (TFA) ) , por ejemplo, en presencia de Et3SiH (Et es etilo) . Otras condiciones ilustrativas específicas se 25 describen en la sección Ejemplos incluida más abajo Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (G) por medio de hacer reaccionar el Compuesto (F) con el Compuesto (B) . En esta etapa puede usarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, cualquier condición adecuada descrita en las patentes núm. WO 2005/095400 y WO 2007/084557 para el acoplamiento de dioxaboralan con una cloropirimidina puede usarse para la reacción entre los Compuestos (F) y (B) . Específicamente, la reacción entre los Compuestos (F) y (B) puede realizarse en presencia de Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 (dba es dibenciliden acetona). Las condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo.
Esquema de reacción general 2 En otra modalidad específica, tal como se muestra en el Esquema de reacción general 3, los métodos comprenden la etapa de hacer reaccionar el Compuesto (K) con el Compuesto (D) en las condiciones adecuadas para formar un compuesto de la Fórmula o _. estructural (XX) , en donde G es tritilo y las variables restantes de los Compuestos (K) , (D) y la Fórmula estructural (XX) son tal como se describen independientemente en la presente descripción. Los métodos comprenden, además, la etapa de desproteger el grupo G en condiciones adecuadas para formar los compuestos de la 1Q Fórmula estructural (I) . Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica. Por ejemplo, cualquier condición de reacción adecuada conocida en la técnica, por ejemplo, en las patentes núm. WO 2005/095400 y WO 2007/084557 3_5 para el acoplamiento de una amina con un grupo sulfinilo puede usarse para la reacción de los Compuestos (K) con el Compuesto (D) . Por ejemplo, los Compuestos (D) y (K) se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como NEt3 o N(1Pr)2(Et). Por ejemplo, la etapa de destritilación puede realizarse en una 20 condición acídica (por ejemplo, ácido trifluoacético (TFA) ) , por ejemplo, en presencia de Et3SiH (Et es etilo) . Otras condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de 25 preparar el Compuesto (K) por medio de la oxidación del Compuesto (J) , por ejemplo, por el tratamiento con ácido meta-cloroperbenzoico .
Opcionalmente, el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (J por medio de hacer reaccionar el Compuesto (H) con el Compuesto (B) . En esta etapa puede usarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, cualquier condición adecuada descrita en las patentes núm. WO 2005/095400 y WO 2007/084557 para el acoplamiento de dioxaboraolan con una cloropirimidina puede usarse para la reacción entre los Compuestos (H) y (B) . Específicamente, la reacción entre los Compuestos (H) y (B) puede realizarse en presencia de Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3 (dba es dibenciliden acetona) Las condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo.
Esquema de reacción general 3 En otra modalidad específica, tal como se muestra en el Esquema de reacción general 4, los métodos comprenden la etapa de hacer reaccionar el Compuesto (L) con el Compuesto (D) en las condiciones adecuadas para formar un compuesto de la Fórmula estructural (XX) , en donde G es tritilo y las b variables restantes de los Compuestos (L) , (D) y la Fórmula estructural (XX) son tal como se describen independientemente en la presente descripción. Los métodos comprenden, además, la etapa de desproteger el grupo G en condiciones adecuadas -J_Q para formar los compuestos de la Fórmula estructural (I) .
Para cada etapa indicada en los esquemas de reacción de la invención puede usarse cualquier condición o condiciones adecuadas conocidas en la técnica. Por ejemplo, cualquier condición de reacción adecuada conocida en la técnica, por 15 ejemplo, en las patentes núm. O 2005/095400 y WO 2007/084557 para el acoplamiento de una amina con un grupo sulfonilo puede usarse para la reacción de los Compuestos (L) con el Compuesto (D) . Por ejemplo, los Compuestos (D) y (L) se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como 20 NEt3 o N(1Pr)2(Et) . Por ejemplo, la etapa de destritilación puede realizarse en una condición acídica (por ejemplo, ácido trifluoacético (TFA) ) , por ejemplo, en presencia de Et3SiH (Et es etilo) . Otras condiciones ilustrativas específicas se describen en la sección Ejemplos incluida más abajo. 25 Opcionalmente , el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (L) por medio de la oxidación del Compuesto (J) , por ejemplo, por el tratamiento con ácido meta-cloroperbenzoico .
Opcionalmente , el método comprende, además, la etapa de preparar el Compuesto (J) por medio de hacer reaccionar el Compuesto (H) con el Compuesto (B) . Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente para el Esquema de reacción general 3.
Esquema de reacción general 4 (I) Los Compuestos (A) - (K) pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Los métodos de síntesis ilustrativos específicos de estos compuestos se describen más abajo en la sección Ejemplos. En una modalidad, los Compuestos (A) , (G) , (J) , (K) y (L) pueden prepararse tal como se describe en los Esquemas de reacción generales 1-4.
En algunas modalidades, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) , en donde las variables de la Fórmula estructural (XX) son, independientemente, tal como se describen en la presente descripción y G es tritilo. Los ejemplos específicos de los compuestos representados por la Fórmula estructural (XX) incluyen: y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde Tr es tritilo. Otros ejemplos específicos incluyen: y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Definiciones y terminología general Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.° Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999 y en "March's Advanced Organic Chemistry" , 5.° Ed. , Ed. : Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido completo de las cuales se incorpora en la presente descripción como referencia.
El término "hasta" , como se usa en la Como se describe en la presente descripción, los compuestos de la invención pueden sustituirse, opcionalmente, con uno o más sustituyentes , tal como se ilustra más adelante de manera general o tal como se ejemplifica por medio de clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se usa indistintamente con la f ase "sustituido o no sustituido" . Generalmente, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente" se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de cualquier otra forma, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura determinada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Cuando el término "sustituido opcionalmente" antecede una lista, ese término se refiere a todos los grupos sustituibles posteriores mencionados en esa lista. Si un radical o estructura sustituyente no se identifica o define como "sustituido opcionalmente", el radical o estructura sustituyente no está sustituido. Por ejemplo, si X es alquilo 5 de Ci.C3o fenilo sustituido opcionalmente; X puede ser alquilo de C1-C3 sustituido opcionalmente o fenilo sustituido opcionalmente. De manera similar, si el término "sustituido opcionalmente" está después de una lista, ese término se refiere, además, a todos los grupos sustituibles en la lista -|_Q anterior, a menos que se indique de cualquier otra forma. Por ejemplo, si X es alquilo de Ci-C3o fenilo, en donde X está sustituido, opcionalmente e independientemente, con Jx, entonces tanto el alquilo de C1-C3 como el fenilo pueden estar sustituidos opcionalmente con Jx. 15 presente descripción, se refiere a cero o a cualquier número entero igual o menor que el número indicado a continuación del término. Por ejemplo, "hasta 3" se refiere a 0, 1, 2 o 3. Tal como se describe en la presente descripción, un intervalo de números de átomos específico incluye 20 cualquier entero comprendido en él. Por ejemplo, un grupo que tiene 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.
La selección de sustituyentes y las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son aquella que producen la formación de compuestos estables o químicamente 25 posibles. El término "estable", como se usa en la presente descripción, se refiere a compuestos que no se alteran sustancíalmente cuando se exponen a condiciones necesarias para su producción, detección y, específicamente, recuperación, purificación y uso para uno o más de los j- propósitos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente posible es un compuesto que no se altera sustancíalmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente "LQ reactivas por al menos una semana. Solamente se contemplan aquellas selecciones y combinaciones de sustituyentes que producen una estructura estable. Las selecciones y combinaciones resultarán evidentes para las personas con conocimiento ordinario en la técnica y pueden determinarse 15 sin necesidad de experimentación excesiva.
El término "alifático" o "grupo alifático" , como se usa en la presente descripción, se refiere a una cadena de hidrocarburos recta (es decir, no ramificada) o ramificada completamente saturada o que contiene una o más unidades de 20 insaturación, pero que no es aromática. A menos que se especifique de cualquier otra forma, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos 25 alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y, en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos específicos incluyen, sin limitarse a, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y tere-butilo y acetileno.
El término "alquilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado. El término "alquenilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles. El término "alquinilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende uno o más enlaces triples. Cada "alquilo" , "alquenilo" o "alquinilo" , como se usa en la presente descripción, puede sustituirse, opcionalmente , tal como se indica más adelante. En algunas modalidades, el "alquilo" es alquilo de Ci-C6 o alquilo de Ci-C4. En algunas modalidades, el "alquenilo" es alquenilo de C2-C6 o alquenilo de C2-C4. En algunas modalidades, el "alquinilo" es alquinilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C4.
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" o "carbocíclico" ) se refiere a un carbono no aromático que contiene solamente un sistema de anillo que se puede saturar o contiene una o más unidades de insaturación, con un contenido de tres a catorce átomos de carbono del anillo. En algunas modalidades, el número de átomos de carbono es de 3 a 10. En otras modalidades, el número de átomos de carbono es de 4 a 7. En otras modalidades, el número de átomos de carbono es 5 o 6. El término incluye sistemas de anillos carbocíclicos monocíclicos , bicíclicos o policíclicos , fusionados, espiro o con puente. El término •^Q incluye, además, sistemas de anillos policíclicos en los cuales el anillo carbocíclico se puede "fusionar" a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o combinación de estos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo carbocíclico. Los 15 sistemas de anillos bicíclicos "fusionados" comprenden dos anillos que comparten dos átomos de anillos adyacentes. El grupo bicíclico con puente comprende dos anillos que comparten tres o cuatro átomos de anillos adyacentes. Los sistemas de anillos bicíclicos espiro comparten un átomo de 20 anillo. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, sin limitarse a, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo . Los ejemplos específicos incluyen, sin limitarse a, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo.
El término "heterociclo" (o "heterociclilo" o 25 "heterocíclico" o "heterociclo no aromático"), como se usa en la presente descripción, se refiere a un sistema de anillo no aromático que puede saturarse o contiene una o más unidades de insaturación, que tiene de tres a catorce átomos de anillo en el cual uno o más carbonos del anillo se reemplazan por un heteroátomo tal como M, S u O y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros. En algunas modalidades, los anillos heterocíclicos no aromáticos comprenden hasta tres heteroátomos seleccionados de N, S y O dentro del anillo. En otras modalidades, los anillos heterocíclicos no aromáticos comprenden hasta dos heteroátomos seleccionados de N, S y 0 dentro del sistema de anillos. En otras modalidades, los anillos heterocíclicos no aromáticos comprenden hasta dos heteroátomos seleccionados de N y O dentro del sistema de anillos. El ¦ término incluye sistemas de anillos heterocíclicos monocíclicos , bicíclicos o policíclicos fusionados, espiro o con puente. El término incluye, además, sistemas de anillos policíclicos en los cuales el anillo heterocíclico se puede fusionar a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o a uno o más anillos aromáticos o combinación de estos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heterocíclico. Los ejemplos de heterociclos incluyen, sin limitarse a, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, triazepanilo, azocanilo, diazocanilo, triazocanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazocanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, tiazocanilo, benzimidazolonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino que i- incluye, por ejemplo, 3-morfolino, 4-morfolino, 2- tiomorfolino, 3 -tiomorfolino, 4-tioraorfolino, 1- pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1- tetrahidropiperazinilo, 2 -tetrahidropiperazinilo, 3- tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3- -j^g piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3 -pirazolinilo, -pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3- piperidinilo, 4 -piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3- tiazolidinilo, 4 -tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2- imidazolidinilo, 4 -imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, 15 indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolanilo, benzoditianilo, 3- (1-alquil) -benzimidazol-2- onilo y 1, 3-dihidro-imidazol-2-onilo.
El término "arilo" (o "anillo de arilo" o "grupo arilo") usado solo o como parte de una entidad más grande 20 como en "aralquilo" , "aralcoxi" , "ariloxialquilo" o "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos . El término "arilo" se puede usar indistintamente con los términos "anillo de arilo" o "grupo arilo" . 25 Los grupos de "anillo aromático carbocíclico" tienen solamente átomos de anillos de carbono (típicamente, de seis a catorce) e incluyen anillos aromáticos monocíclicos , tales como sistemas de anillos aromáticos policíclicos fusionados y fenilo en los cuales dos o más anillos aromáticos .. carbocíclicos están fusionados entre sí. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. Además, el alcance del término "anillo aromático carbocíclico" o "aromático carbocíclico" , tal como se usa en la presente descripción, incluye un grupo en el cual un ¦J_Q anillo aromático se "fusiona" a uno o más anillos no aromáticos (carbocíclicos o heterocíclicos) , tal como en un indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. 15 Los términos "heteroarilo" , "heteroaromático" , "anillo heteroarilo" , "grupo heteroarilo", "heterociclo aromático" o "grupo heteroaromático", usados solos o como parte de una entidad más grande tal como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" , se refieren a grupos de anillos 20 heteroaromáticos que tienen de cinco a catorce miembros que incluyen anillos heteroaromáticos monocíclicos y anillos aromáticos policíclicos en los cuales un anillo aromático monocíclico se fusiona a otro u otros anillos aromáticos. Los grupos heteroarilo tienen uno o más heteroátomos en el 25 anillo. Además, el alcance del término "heteroarilo", tal como se usa en la presente descripción, incluye un grupo en el cual un anillo aromático se "fusiona" a uno o más anillos no aromáticos (carbocíclico o heterocíclico) , en donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. Anillo heteroaromático bicíclico 6,5, como se usa en la presente descripción, por ejemplo, es un anillo heteroaromático de seis miembros fusionado a un segundo anillo de cinco miembros, en donde el radical o punto de unión está en el anillo de seis miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo que incluye, por ejemplo, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4 -imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4 - isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3 -pirazolilo, 4-pirazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 -pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, benzisoxazolilo , isotiazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1,2,3- triazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 3 , -tiadiazolilo, 1,2,5- tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4- 5 quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1- isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4 - isoquinolinilo) .
Como se usa en la presente descripción, "ciclo", "cíclico" , "grupo cíclico" o "entidad cíclica" incluyen sistemas de anillos mono, bi y tricíclicos que incluyen arilo -^Q o heteroarilo cicloalifático, heterocicloalifático, carbocíclico, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente .
Como se usa en la presente descripción, un "sistema de anillo bicíclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 15 9, 10 u 11) miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Los sistemas de anillos bicíclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos , arilos 20 carbocíclicos bicíclicos y heteroarilos bicíclicos.
Como se usa en la presente descripción, un "sistema de anillo bicíclico con puente" se refiere a un sistema de anillo heterocicloalifático bicíclico o sistema de anillo cicloalifático bicíclico en el cual los anillos se unen con 25 puentes. Los ejemplos de sistemas de anillo bicíclico con puente incluyen, sin limitarse a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo[3.2.3] nonilo, 2-oxa-biciclo [2.2.2] octilo, -biciclo [2.2.2] octilo, 3-aza-biciclo [3.2.1] octilo y 2 , 6-dioxa-triciclo [3.3.1.03 , 7] nonilo . Un sistema de anillo bicíclico con puente se puede sustituir, opcionalmente , con uno o más sustituyentes tales como alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo carbocíclico, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, (aril) oxi (carbocíclico) , heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, (aril) carbonilamino (carbocíclico) , aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil ) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en la presente descripción puente se refiere a una unión o a un átomo o a una cadena de átomos no ramificada que conecta dos partes diferentes de una molécula. Los dos átomos conectados a través del puente (usualmente, pero no siempre, dos átomos de carbono terciario) se designan como "cabezas de puente" .
Como se usa en la presente descripción, el término "espiro" se refiere a sistemas de anillos que tienen un átomo (usualmente, un carbono cuaternario) como el único átomo común entre dos anillos.
El término "átomo del anillo" es un átomo tal como C, N, O o S que está en el anillo de un grupo aromático, grupo cicloalquilo o anillo heterocíclico no aromático.
Un "átomo del anillo sustituible" en un grupo aromático es un átomo de carbono o nitrógeno del anillo unido a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede reemplazarse, opcionalmente , pon un grupo sustituyente adecuado. Por lo tanto, el término "átomo del anillo sustituible" no incluye los átomos de nitrógeno o carbono del anillo compartidos cuando dos anillos están fusionados. Además, "átomo del anillo sustituible" no incluye ' los átomos de carbono o nitrógeno del anillo cuando la estructura indica que ya están unidos a una entidad distinta de hidrógeno.
El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (que incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N- sustituido) ) .
Como se usa en la presente descripción, un aralquilo sustituido opcionalmente se puede sustituir en la porción alquilo y la porción arilo. A menos que se indique de cualquier otra forma, como se usa en la presente descripción, el aralquilo sustituido opcionalmente está sustituido, opcionalmente, en la porción arilo.
En algunas modalidades, un grupo alif tico o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterocíclico se seleccionan de aquellos enunciados anteriormente. Otros sustituyentes adecuados incluyen aquellos listados como adecuados para el carbono no saturado de un grupo heteroarilo o arilo carbocíclico y, además, incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , = NHS02 (alquilo) o =NR* , en donde cada R* se selecciona, independientemente, de hidrógeno o un alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH (alifático de Ci-4) , N(alifático de C1.I)2, halógeno, alifático de Ci_4, OH, O(alifático de Ci-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático de C1-4) , O(halo alifático de C1-4) o halo (alifático de Ci-4) , en donde cada grupo alifático de Ci-4anterior de R* no está sustituido.
En algunas modalidades, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterociclico incluyen los usados anteriormente. Otros sustituyentes adecuados incluyen -R+, - N(R+)2, -C(0)R+, -C02R\ -C(0)C(0)R+, -C (O) CH2C (0) R+, -S02R+, - S02N(R+)2, -C( =S)N(R+) 2, -C (=NH) -N (R+) 2 o -NR+S02R+ en donde R+ es hidrógeno, un alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente, -]_Q fenilo sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, - (CH2) i-2 (Ph) sustituido opcionalmente; -CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente; o un anillo heterociclico o heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene uno a cuatro heteroátomos 15 seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre o dos ocurrencias independientes de R+ en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes forman, junto con el (los) átomo (s) a los cuales está unido cada grupo R+, un anillo heterociclilo, arilo carbocíclico o anillo heteroarilo 20 de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde ese anillo heterociclilo o heteroarilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o en el anillo fenilo de R+ se seleccionan de NH2, 25 NH(alifático de Ci-4) , N(alifático de Ci-4)2, halógeno, alifático de C1- , OH, O(alifático de Ci-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático de Ci-4) , O(halo alifático de Ci-4) o halo (alifático de Ci-4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos de Ci-4anteriores de R+ no está sustituido.
En algunas modalidades, un grupo arilo (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono no saturado de Q un grupo heteroarilo o arilo carbocíclico se seleccionan de los enumerados anteriormente. Otros sustituyentes adecuados incluyen: halógeno; -R° ; -0R°; -SR°; 1 , 2 -metilendioxi ; 1,2- etilendioxi ; fenilo (Ph) sustituido opcionalmente con R°; - O(Ph) sustituido opcionalmente con R°; - (CH2) 1-2 (Ph) sustituido 5 opcionalmente con R°; -CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; NR°C(0)N(R°)2; -NR°C (S) (R° ) 2 ; -NR°C02R°; -NR°NR°C (0) R° ; NR°NR°C(0)N(Ro)2; -NR°NR°C02R° ; -C (0) C (0) R° ; -C (0) CH2C (0) R° ; - C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C (S) N (R° ) 2 ; 0 0C(0)N(R°)2; -0C(0)R°; -C(0)N(0R°) R° ; -C(N0R°) R° ; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N (R° ) 2 ; -NR°S02R° ; N(0R°)R°; -C (=NH) -N(R°) 2; o - (CH2) 0-2NHC (0) R° ; en donde cada ocurrencia independiente de R° se selecciona de hidrógeno, un alifático de Ci-6 sustituido opcionalmente, un anillo 5 heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o dos ocurrencias independientes de R° en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes forman, junto con el (los) átomo(s) a los cuales está unido cada grupo R° , un anillo heterocíclico, arilo carbocíclico o i- heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde ese anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH (alifático •J^ Q de C1 -4 ) , N(alifático de Ci-4 ) 2 , halógeno, alifático de C^ , OH , 0 (alifático de C1 -4 ) , N02, CN , C02H , C02 (alif tico de Ci-4 ) , O(halo alifático de Ci-4 ) o halo alifático de C1 - 4 , CHO , N ( CO) (alifático de Ci-4 ) , C (0) N (alifático de Ci-4 ) , en donde cada uno de los grupos alifáticos de Ci-4anteriores de R° no 15 está sustituido.
Se dice que los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno, no aromáticos, sustituidos en un nitrógeno del anillo y unidos al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo son N sustituidos. 'Por ejemplo, un grupo N 20 alquil piperidinilo está unido al resto de la molécula en la posición dos, tres o cuatro del anillo de piperidinilo y sustituido en el nitrógeno del anillo con un grupo alquilo. Se dice que los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno y son no aromáticos, tal como el pirazinilo que 25 está sustituido en un nitrógeno del anillo y unido al resto de la molécula en un segundo átomo de nitrógeno del anillo, son N-heterociclos N' sustituidos. Por ejemplo, un grupo N' acil N-pirazinil está unido al resto de la molécula en un átomo de nitrógeno del anillo y sustituido en el segundo átomo de nitrógeno del anillo con un grupo acilo.
El término "insaturado" , como se usa en la presente descripción, significa que una entidad tiene una o más unidades de insaturación .
Tal como se detalló anteriormente, en algunas modalidades, dos ocurrencias independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) se puede tomar junto con el (los) átomo (s) a los cuales está unida . cada variable para formar un anillo heterociclilo, arilo carbocíclico o heteroarilo de 5-8-miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros. Los anillos ilustrativos que se forman cuando dos ocurrencias independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción)' se toman junto con el (los) átomo(s) a los cuales está unida cada variable incluyen, sin limitarse a los siguientes: a) dos ocurrencias independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) que están unidas al mismo átomo y que se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, en donde ambas ocurrencias de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos ocurrencias independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) que están unidas a átomos diferentes y que se toman junto con esos dos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en donde un grupo fenilo está sustituido con dos ocurrencias de 0R° estas dos ocurrencias de R° se toman junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidas para formar un anillo de 6 miembros fusionado que contiene oxígeno: Debe entenderse que se puede formar otros diversos anillos cuando dos ocurrencias independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) se toman junto con el (los) átomo (s) a los cuales cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no son limitantes.
El término "hidroxilo'O "hidroxi" o "entidad de alcohol" se refiere a OH.
Como se usa en la presente descripción, un "alcoxicarbonilo" , comprendido dentro del término carboxi, usado solo o conectado con otro grupo, se refiere a un grupo tal como (alquilo-O) -C (0) - .
Como se usa en la presente descripción, un "carbonilo" se refiere a -C(0)-.
Como se usa en la presente descripción, un "oxo" se refiere a =0.
Como se usa en la presente descripción, el término "alcoxi" o "alquiltio", como se usa en la presente descripción, se refiere a un grupo alquilo, tal como se -J^Q definió anteriormente, unido a la molécula a través de un oxígeno ("alcoxi", por ejemplo, 0-alquilo) o átomo de azufre ("alquiltio", por ejemplo, S-alquilo) .
Como se usa en la presente descripción, los términos "halógeno", "halo" y "nal" significan F, Cl , Br o I . 15 Como se usa en la presente descripción, el término "ciano" o "nitrilo" se refiere a -CN o C=N.
Los términos "alcoxialquilo" , "alcoxialquenilo" , "alcoxialifático" y "alcoxialcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido 20 con uno o más grupos alcoxi.
Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye grupos alquilo 25 perfluorados , tales como -CF3 y -CF2CF3.
Los términos "cianoalquilo", "cianoalquenilo" , "cianoalifático" y "cianoalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos ciano. En algunas modalidades, el cianoalquilo es (NC) -alquilo- .
Los términos "aminoalquilo" , "aminoalquenilo", "aminoalifático" y "aminoalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más grupos amino, en donde el grupo amino es tal como se definió anteriormente. En algunas modalidades, el aminoalifático es un grupo alifático de C1-C6 sustituido con uno o más grupos -NH2. En algunas modalidades, el aminoalquilo se refiere a la estructura (RRY) N-alquil- , en donde cada R y RY es, independientemente, tal como se definió anteriormente. En algunas modalidades específicas, el aminoalquilo es alquilo de C1-C6 sustituido con uno o más grupos -NH2. En algunas modalidades específicas, el aminoalquenilo es alquenilo de C1-C6 sustituido con uno o más grupos -NH2. En algunas modalidades, el aminoalcoxi es -O(alquilo de C1-C6), en donde el grupo alquilo está sustituido con uno o más grupos -NH2.
Los términos "hidroxialquilo" , "hidroxialifático" e "hidroxialcoxi" significan alquilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos -OH.
Los términos "alcoxialquilo" , "alcoxialifático" y "alcoxialcoxi" significan alquilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos alcoxi. Por ejemplo, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como (alquil-O) -alquil- , en donde alquilo es tal como se b_. definió anteriormente.
El término "carboxialquilo" significa alquilo sustituido con uno o más grupos carboxi, en donde alquilo y carboxi son tal como se definieron anteriormente.
Los términos "grupo de protección" y "grupo protector", 0 como se usan en la presente descripción, se usan indistintamente y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas modalidades, un grupo de protección tiene una o más, o 15 específicamente, todas las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con el rendimiento adecuado para producir un sustrato protegido que es b)- estable a reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) se puede eliminar selectivamente, con 20 el rendimiento adecuado, por medio de reactivos que no atacan el grupo funcional desprotegido regenerado. Tal como entendería una persona con experiencia en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos pueden 25 reaccionar, además, con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos de protección se detallan en Greene, T. . , Wuts, P. G en "Protective groups in Organic Synthesis" , tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999 (y otras ediciones del libro) , el contenido completo del cual se incorpora en la presente descripción como referencia. El término "grupo de protección de nitrógeno" , como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional . Los grupos de protección de nitrógeno preferidos poseen, además, las características mencionadas anteriormente para un grupo de protección y ciertos grupos de protección de nitrógeno ilustrativos se detallan, además, en el capítulo 7, Greene, T.W., Wuts, P. G, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999, cuyo contenido completo se incorpora en la presente descripción como referencia.
Como se usa en la presente descripción, el término "entidad desplazable" o "grupo saliente" se refiere a un grupo asociado con un grupo alifático o aromático, tal como se define en la presente descripción, y está sujeto a desplazamiento por medio de ataque nucleofílico por un nucleófilo .
A. menos que se indique de cualquier otra forma, las estructuras ilustradas en la presente descripción están previstas, además, para incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas , cis-trans, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en esta invención a menos que se represente específicamente solamente uno de los isómeros. Tal como entenderá una persona con experiencia en la técnica, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotativo. Por ejemplo, un sustituyente representado como representa, además, Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como también las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, cis/trans, conformacionales y rotativas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención .
A menos que se indique de cualquier otra forma, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Además, a menos que se indique de cualquier otra forma, las estructuras representadas en la presente invención están previstas, además, para incluir compuestos que difieren solamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos .. isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente descripción, excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son -J_Q útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos. Tales compuestos, especialmente, los análogos de deuterio, pueden ser, además, terapéuticamente útiles .
Los términos "un enlace" y "ausente" se usan 15 indistintamente para indicar que un grupo está ausente.
Los compuestos de la invención se definen en la presente descripción por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto por medio de una estructura química y un nombre químico, y la 20 estructura química y el nombre químico difieren, la estructura química determina la identidad del compuesto.
Sales, solvatos, clatratos, profármacos y otros derivados farmacéuticamente aceptables Los compuestos descritos en la presente descripción 25 pueden estar en forma libre o, cuando sea apropiado, como sales. Las sales que son farmacéuticamente aceptables son particularmente interesantes por su utilidad para administrar los compuestos descritos más adelante para propósitos médicos. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables son útiles para procesos de fabricación, para propósitos de aislamiento y purificación y, en algunos casos, para usar en la separación de formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención o intermedios de estos.
Como se usa en la presente descripción, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto que están dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir efectos secundarios excesivos, tales como toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son acordes a una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen en detalle las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente descripción como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente descripción incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos.
Cuando el compuesto descrito en la presente descripción contiene un grupo básico o un bioisostero suficientemente básico, las sales de adición ácidas pueden prepararse por medio de la 1) reacción del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) el aislamiento de la sal formada de esa manera. En la práctica, las sales de adición ácidas podrían ser una forma de uso más conveniente y las cantidades de sal podrían usarse para la forma básica libre.
Los ejemplos de sales de adición ácidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por medio del uso de otros métodos usados en la técnica, tal como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, sulfonato de alcanfor, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2 -hidroxi -etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2 -naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, 2 pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Cuando el compuesto descrito en la presente descripción -|_Q contiene un grupo carboxi o un bioisostero suficientemente acídico, las sales de adición de base pueden prepararse por medio de 1) la reacción del compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) el aislamiento de la sal formada de esa manera. En la práctica, 15 el uso de la sal de adición de base podría ser más conveniente y las cantidades inherentes de la forma de la sal podrían ser más convenientes para usar la forma de ácido libre. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio y potasio) , 20 metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio) , amonio y N+ (alquilo de Ci-4)4. Además, esta invención contempla la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente descripción. Los productos solubles o dispersables en agua o 25 aceite pueden obtenerse por medio de la cuaternización.
Las sales de adición básicas incluyen sales de metal y amina farmacéuticamente aceptables. Las sales de metales adecuados incluyen sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Usualmente, se prefieren las sales de sodio y potasio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, amonio cuaternario, amonio no tóxicos y cationes de amina formados con el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y ¦J^Q sulfonato de arilo. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas pueden prepararse a partir de bases metálicas que incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc 15 y similares. Las sales de adición de bases de amina adecuadas se preparan a partir de aminas usadas, frecuentemente, en la química medicinal debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para uso médico. Amoníaco, etilendiamina , N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?'- 20 dibenciletilendiamina , cloroprocaína , dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil) -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, 25 tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina , etilamina, aminoácidos básicos, diciclohexilamina y similares.
Otros ácidos y bases, si bien no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden usarse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos descritos en la presente descripción y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
Debería entenderse que esta invención incluye mezclas/combinaciones de distintas sales farmacéuticamente aceptables y, además, mezclas/combinaciones de los compuestos en sales de forma libre y farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos descritos en la presente descripción, los solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) y los clatratos de estos compuestos pueden usarse, además, en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de solventes farmacéuticamente aceptables con uno de los compuestos descritos en la presente descripción. El término solvato incluye hidratos (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares) .
Como se usa en la presente descripción, el término "hidrato" se refiere a un compuesto descrito en la presente descripción o una sal de este que incluye, además, una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes .
Como se usa en la presente descripción, el término 5 "clatrato" se refiere a un compuesto descrito en la presente descripción o una sal de este en la forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada dentro de ellos.
-J_Q Además de los compuestos descritos en la presente descripción, los derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos pueden usarse, además, en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente descripción 15 Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster, sal de un éster u otro derivado o sal de este farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en la presente descripción que, cuando se administra a un receptor, puede proporcionar, directa o indirectamente, 20 un compuesto descrito en la presente descripción o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo de este. Los derivados o profármacos particularmente convenientes son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos cuando esos compuestos se administran a un paciente (por 25 ejemplo, al permitir que un compuesto administrado por vía oral se absorba con mayor facilidad en la sangre) o mejoran el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a la especie genitora.
Como se usa en la presente descripción y a menos que se indique de cualquier otra forma, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o, de cualquier otra forma, reaccionar en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto descrito en la presente descripción. Los profármacos pueden transformarse en activos cuando se realiza la reacción en condiciones biológicas o pueden tener actividad en sus formas no reaccionadas. Los ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, sin limitarse a, análogos o derivados de los compuestos de la invención que comprenden entidades biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureídos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen los derivados de los compuestos descritos en la presente descripción que comprenden entidades -NO, -N02, -ONO o -ON02. Típicamente, los profármacos pueden prepararse por medio de métodos muy conocidos, tales como los descritos en BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949- 982 (Manfred E. Wolff ed. , 5.° ed) .
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, puede proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe de cualquier otra forma en la presente descripción o un metabolito o residuo de este. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a, ésteres y sales de los ésteres. Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente descripción incluyen, sin limitarse a, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales de metales y ésteres de sulfonato.
Usos de los compuestos descritos Un aspecto de la presente invención se relaciona, generalmente, con el uso de los compuestos descritos en la presente descripción o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o en un paciente, para reducir la cantidad de virus de la influenza (reducir el título viral) en una muestra biológica o en un paciente y para tratar la influenza en un paciente.
En una modalidad, la presente invención se relaciona, generalmente, con el uso de compuestos representados por las Fórmulas estructurales (I), (II) , (IIIA) o (IIIB) o las sales farmacéuticamente aceptables de estos para cualquiera de los usos especificados anteriormente: En otra modalidad, la presente invención está dirigida al uso de cualquier compuesto seleccionado de los compuestos ilustrados en las Tablas 1 y 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para cualquiera de los usos descritos anteriormente .
En algunas modalidades, los compuestos están -J^Q representados por cualquiera de las Fórmulas estructurales (I) , (II) , (IIIA) o (IIIB), y las variables son, independientemente, tal como se ilustra en los compuestos de las Tablas 1 y 2.
En otra modalidad, los compuestos descritos en la 15 presente descripción o sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden usarse para reducir el título viral en una muestra biológica (por ejemplo, un cultivo de células infectadas) o en humanos (por ejemplo, título viral del pulmón en un paciente) . 20 Los términos "afección mediada por el virus de la influenza", "infección por influenza" o "influenza", como se usa en la presente descripción, se usan indistintamente para referirse a la enfermedad causada por una infección con un virus de la influenza. 25 La influenza es una enfermedad infecciosa que afecta a las aves y mamíferos causada por los virus de la influenza. Los virus de la influenza son virus del ARN de la familia Orthomyxoviridae , que comprende cinco géneros: Virus A de la influenza, Virus B de la influenza, Virus C de la influenza, i- Isavirus y Thogotovirus . El género Virus A de la influenza comprende una especie, el virus de la influenza A que se puede subdividir en distintos serotipos en base a la respuesta de los anticuerpos a estos virus: H1N1 , H2N2 , H3N2, H5N1, H7N7, H1N2 , H9N2 , H7N2 , H7N3 y H10N7. El género Virus B -J_Q de la influenza comprende una especie, el virus de la influenza B. La Influenza B infecta en forma prácticamente exclusiva a los humanos y es menos común que la influenza A. El género Virus C de la influenza comprende una especie, el virus de Virus C de la influenza que infecta a los humanos y 15 cerdos y puede causar enfermedad severa y epidemia local . Sin embargo, el Virus C de la influenza es menos común que los otros tipos y, usualmente, parece causar una enfermedad leve en niños .
En algunas modalidades de la invención, la influenza o 20 los virus de la influenza se asocian con el Virus A de la influenza o B. En algunas modalidades de la invención, la influenza o los virus de la influenza se asocian con el Virus A de la influenza. En algunas modalidades específicas de la invención, el Virus A de la influenza es H1N1, H2N2 , H3N2 o 25 H5N1.
En los humanos, los síntomas comunes de la influenza son escalofríos, fiebre, faringitis, dolores musculares, dolor de cabeza severo, tos, debilidad e incomodidad general. En los casos más graves, la influenza causa neumonía que puede ser fatal, particularmente, en niños pequeños y ancianos. Si bien frecuentemente se confunde con el resfrío común, la influenza es una enfermedad mucho más severa y es causada por un tipo de virus diferente. La influenza puede producir náuseas y vómitos, especialmente en niños, pero estos síntomas son más característicos de la gastroenteritis no relacionada conocida, a veces, como "gripe intestinal" o "gripe de 24 horas" .
Los síntomas de la influenza pueden comenzar en forma prácticamente repentina entre una y dos horas después de la infección. Usualmente, los primeros síntomas son escalofríos o una sensación de frío, pero, además, la fiebre es común en una etapa temprana de la infección con temperaturas corporales de 38-39 °C (aproximadamente 100-103 °F) . Muchas personas están tan enfermas que deben quedarse en cama por varios días y padecen dolores y achaques en todo el cuerpo, con mayor intensidad en la espalda y las piernas. Los síntomas de la influenza pueden incluir: dolores corporales, especialmente, en articulaciones y garganta, frío extremo y fiebre, fatiga, dolor de cabeza, ojos llorosos e irritados, ojos, piel (especialmente, el rostro), boca, garganta y nariz enrojecidos, dolor abdominal (en niños con influenza B) . Los síntomas de la influenza no son específicos y coinciden con los producidos por muchos patógenos ("enfermedad tipo influenza) . Usualmente, se requieren datos de laboratorio _. para confirmar el diagnóstico.
Los términos, "enfermedad", "trastorno" y "afección" se pueden usar indistintamente aquí para referirse a una afección médica o patológica mediada por el virus de la influenza . -¡_Q Como se usa en la presente descripción, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave, tal como un pollito, codorniz o pavo o un mamífero), específicamente, un "mamífero" que incluye un animal distinto 15 a un primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, oveja, conejo, cobayo, rata, gato, perro y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un ser humano) y, más específicamente, un ser humano. En una modalidad, el sujeto es un animal distinto a un ser humano, tal como un animal de 20 granja (por ejemplo, caballo, vaca, cerdo u oveja) o una mascota (por ejemplo, perro, gato, cobayo o conejo) . En una modalidad preferida, el sujeto es un "ser humano" .
El término "muestra biológica", como se usa en la presente descripción, incluye, sin limitarse a, cultivos 25 celulares o extractos de estos; material biopsado obtenido de un mamífero o extractos de este; sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos .
Como se usa en la presente descripción, "multiplicidad de infección" o "MOI" es la relación de agentes infecciosos (por ejemplo, fago o virus) con objetivos de la infección (por ejemplo, célula) . Por ejemplo, cuando se hace referencia a un grupo de células inoculadas con partículas de virus infecciosos, la multiplicidad de la infección o MOI es la -J_Q relación definida por el número de partículas de virus infecciosos depositadas en un pocilio dividido por el número de células objetivo presentes en ese pocilio.
Como se usa en la presente descripción, el término "inhibición de la replicación de los virus de la influenza" 15 incluye tanto la reducción en la cantidad de replicación del virus (por ejemplo, la reducción en al menos 10 %) como la interrupción total de la replicación del virus (es decir, una reducción del 100 % en la cantidad de replicación del virus) . En algunas modalidades, la inhibición de la replicación de 20 los virus de la influenza es de al menos 50 %, al menos 65 %, al menos 75 %, al menos 85 %, al menos 90 % o al menos 95 %.
La replicación del virus de la influenza se puede medir por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede medir el título viral de la influenza en 25 una muestra biológica (por ejemplo, un cultivo celular infectado) o en humanos (por ejemplo, título viral del pulmón en un paciente) . Más específicamente, para ensayos basados en células, cuando las células se cultivan in vitro, el virus se añade al cultivo en presencia o ausencia de un agente de prueba y después de un tiempo adecuado se evalúa el criterio de valoración que depende del virus. Para los ensayos típicos se puede usar células de riñon canino Madin-Darby (MDCK, por sus siglas en inglés) y la cepa de influenza adaptada al cultivo del tejido estándar, A/Puerto Rico/8/34. Un primer tipo de ensayo de células que se puede usar en la invención depende de la muerte de las células objetivo infectadas, un proceso denominado efecto citopático (CPE, por sus siglas en inglés) , en donde la infección por el virus causa el agotamiento de los recursos celulares y la lisis eventual de la célula. En el primer tipo de ensayo celular se infecta una fracción baja de células en los pocilios de una placa de microtitulación (típicamente, 1/10 a 1/1000) , el virus se expone a varias rondas de replicación durante 48-72 horas, después, se cuantifica la muerte celular con el uso de una disminución en el contenido de ATP celular en comparación con los controles no infectados. Un segundo tipo de ensayo celular que se puede usar en la invención depende de la multiplicación de las moléculas de ARN específicas del virus en las células infectadas, y los niveles de ARN se miden directamente con el uso del método de hibridación de ADN de cadena ramificada (bADN) . En el segundo tipo de ensayo de células se infecta inicialmente un número bajo de células en los pocilios de una placa de microt itulación, el virus se deja replicar en las células infectadas y se propaga a rondas 5 de células adicionales, después, las células se lisan y se mide el contenido de ARN viral . Este ensayo se interrumpe en forma temprana, usualmente, después de 18-36 horas, mientras que todas las células objetivo aun son viables. El ARN viral se cuantifica por hibridación a sondas de oligonucleót idos ¦J^Q específicas fijadas a pocilios de una placa de ensayo, después, por amplificación de la señal por hibridación con sondas adicionales unidas a una enzima reportera.
Como se usa en la presente descripción, "título viral" es una medida de la concentración del virus. En las pruebas 15 del título se puede usar dilución serial para obtener información cuantitativa aproximada a partir de un procedimiento analítico que, inherentemente, da resultados positivos o negativos solamente. El título corresponde al factor de dilución más alto con el cual aun se obtiene una 20 lectura positiva; por ejemplo, las lecturas positivas en las primeras 8 diluciones seriales dobles se traducen en un título de 1:256. Un ejemplo específico es el título viral. Para determinar el título se prepararán varias diluciones, tales como 10"1, 10"2, 10"3,..., 10"8. La concentración más baja 25 del virus con la cual aun se infectan las células es el título viral.
Como se usa en la presente descripción, los términos "tratar" , "tratamiento" y "que trata" se refieren a tratamientos terapéuticos y también profilácticos. Por ejemplo, los tratamientos terapéuticos incluyen la reducción o mejora del avance, severidad y/o duración de las afecciones mediadas por los virus de la influenza o la mejora de uno o más síntomas (específicamente, uno o más síntomas discernibles) de las afecciones mediadas por los virus de la influenza como resultado de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos, tales como un compuesto o composición de la invención) . En modalidades específicas, el tratamiento terapéutico incluye la mejora de al menos un parámetro físico medible correspondiente a una afección mediada por el virus de la influenza. En otras modalidades el tratamiento terapéutico incluye la inhibición del avance de una afección mediada por el virus de la influenza, físicamente, por ejemplo, por medio de la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, por medio de la estabilización de un parámetro físico o ambos. En otras modalidades, el tratamiento terapéutico incluye la reducción o estabilización de las infecciones mediadas por los virus de la influenza. Los fármacos antivirales pueden usarse en el entorno comunitario para tratar personas que ya padecen influenza para reducir la severidad de los síntomas y reducir el número de días de duración de la enfermedad.
El término "quimioterapia" se refiere al uso de medicamentos, por ejemplo, fármacos de moléculas pequeñas -. (más que "vacunas") para tratar un trastorno o enfermedad.
Los términos "profilaxis" o "uso profiláctico" y "tratamiento profiláctico" , como se usan en la presente descripción, se refieren a cualquier procedimiento médico o de salud pública cuyo propósito es prevenir, más que tratar o -J_Q curar una enfermedad. Como se usa en la presente descripción, los términos "prevenir" , "prevención" y "que previene" se refieren a la reducción del riesgo de adquirir o desarrollar una afección determinada o la reducción o inhibición de la recurrencia o esa afección en un sujeto que no está enfermo, 15 pero que ha estado o puede estar cerca de una persona que padece la enfermedad. El término "quimioprofilaxis" se refiere al uso de medicamentos, por ejemplo, fármacos de moléculas pequeñas (más que "vacunas") para prevenir un trastorno o enfermedad. 20 Como se usa en la presente descripción, uso profiláctico incluye el uso en situaciones en las cuales se ha detectado un brote para evitar el contagio o la propagación de la infección en lugares habitados por muchas personas que tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones 25 graves de la influenza (por ejemplo, en una sala hospitalaria, centro de cuidados de día, prisión, enfermería, etc.) . Además, incluye el uso entre poblaciones que requieren protección frente a la influenza, pero que no obtienen protección después de la vacunación (por ejemplo, debido a un sistema inmunológico débil) o cuando la vacuna no está disponible para ellos o cuando no pueden vacunarse debido a los efectos colaterales. Además, incluye el uso durante las dos semanas posteriores a la vacunación, ya que durante ese tiempo la vacuna aún es ineficaz. El uso profiláctico puede incluir, además, tratar una persona que no está enferma con la influenza o que no se considera una persona con alto riesgo de sufrir complicaciones, para reducir las posibilidades de infección por influenza y la transmisión a una persona de alto riesgo que está en contacto próximo con ella (por ejemplo, personas que trabajan en el cuidado de la salud, personas que trabajan en enfermerías, etc) .
De conformidad con el CDC de los Estados Unidos, un "brote" de influenza se define como un aumento repentino de la enfermedad respiratoria febril aguda (AFRI, por sus siglas en inglés) que se produce dentro de un periodo de 48 a 72 horas en un grupo de personas que están próximas entre sí (por ejemplo, en la misma área de un asilo, en el mismo hogar, etc.) por encima del índice histórico normal o cuando el resultado de las pruebas para detectar influenza realizadas en alguna persona de la población resulta positivo. Un caso de influenza confirmada por cualquier método se considera un brote.
Un "grupo" se define como un conjunto de tres o más casos de AFRI que se producen dentro de un periodo de 48 a 72 horas en un conjunto de personas que están próximas entre sí (por ejemplo, en la misma área de un asilo, en el mismo hogar, etc) .
Como se usa en la presente descripción, el "caso índice" , "caso primario" o "paciente cero" es el paciente inicial en la muestra de población de una investigación epidemiológica. Cuando se usa de manera general para referirse a los pacientes en las investigaciones epidemiológicas, el término se usa en minúsculas. Cuando el término se usa para referirse a una persona específica en lugar del nombre de esa persona dentro de un reporte sobre una investigación específica, el término se usa con la primera letra en mayúsculas, Paciente cero. Frecuentemente, los científicos buscan el caso índice para determinar cómo se propaga la enfermedad y qué reservorio contiene la enfermedad entre un brote y otro. Se destaca que el caso índice es el primer paciente que indica la existencia de un brote. Pueden encontrarse casos anteriores y estos están marcados como primario, secundario, terciario, etc.
En una modalidad, los métodos de la invención son una medida preventiva o "medio de prevención" para un paciente, específicamente, un ser humano, que tiene predisposición a sufrir complicaciones que resultan de la infección por parte de un virus de la influenza. El término "medio de prevención", como se usa en la presente descripción, por ejemplo, en uso como medio de prevención, "preventivamente", etc., se refiere al uso profiláctico en situaciones en las cuales se ha confirmado un "caso índice" o un "brote" , para prevenir la propagación de la infección al resto de la comunidad o grupo poblacional .
En otra modalidad, los métodos de la invención se aplican como medida "preventiva" a miembros de una comunidad o grupo poblacional, específicamente, a seres humanos, para prevenir la propagación de la infección.
Como se usa en la presente descripción, una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para obtener la respuesta biológica deseada. En la presente invención, la respuesta biológica deseada consiste en inhibir la replicación del virus de la influenza, reducir la cantidad de virus de la influenza o reducir o mejorar la severidad, duración, avance o aparición de una infección por el virus de la influenza, prevenir el avance de una infección por los virus de la influenza, prevenir la recurrencia, el desarrollo, aparición o avance de un síntoma asociado con una infección por el virus de la influenza o mejorar el o los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia usada contra las infecciones por influenza. La cantidad precisa del compuesto administrado a un sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y severidad de la infección y las características del sujeto, tales como la salud general, la edad, el género, el peso corporal y la tolerancia a los fármacos. La persona con experiencia en la técnica podrá determinar las dosis apropiadas que dependen de estos y otros factores. Cuando se administra en forma conjunta con otros agentes antivirales, por ejemplo, cuando se administra en Q forma conjunta con un medicamento contra la influenza, una "cantidad eficaz" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco usado. Los representantes autorizados conocen las dosificaciones adecuadas y la persona con experiencia en la técnica puede ajustarías de acuerdo con el estado del sujeto, 5 el tipo de afección (es) que se trata (n) y la cantidad de compuesto usado según se describe en la presente descripción. En los casos en los cuales no se. indica expresamente una cantidad se debe suponer que se usa una cantidad eficaz. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente descripción 0 se pueden administrar a un sujeto en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/días para tratamiento terapéutico o profiláctico.
Generalmente, los regímenes de dosificación pueden seleccionarse de acuerdo con diversos factores que incluyen 5 el trastorno que se trata y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico usado; la composición específica usada; la edad, peso corporal, salud general, género y alimentación del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y el índice de excreción del compuesto específico usado; la función renal y hepática del sujeto; y el compuesto particular usado o sal de este, la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico usado y factores similares muy conocidos en la técnica médica. La persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente e indicar la cantidad eficaz de los compuestos descritos en la presente descripción necesaria para tratar, prevenir, inhibir (total o parcialmente) o detener el avance de la enfermedad.
Las dosificaciones de los compuestos descritos en la presente descripción pueden ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día o aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal/día. Se entiende que la cantidad total por día puede administrarse en una sola dosis o en múltiples dosis, tal como dos veces al día (por ejemplo, cada 12 horas) , tres veces al día (por ejemplo, cada 8 horas) o cuatro veces al día (por ejemplo, cada 6 horas) .
Para el tratamiento terapéutico, los compuestos descritos en la presente descripción se pueden administrar a un paciente, por ejemplo, dentro de las 48 horas (o dentro de las 40 horas o menos de 2 días o menos de 1.5 día o dentro de las 24 horas) del inicio de los síntomas (por ejemplo, congestión nasal, dolor de garganta, tos, achaques, fatiga, dolores de cabeza y escalofríos/sudor). El tratamiento terapéutico puede tener cualquier duración adecuada, por ejemplo, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, etc. Para el tratamiento profiláctico durante un brote en la comunidad, los compuestos descritos en la presente descripción se pueden administrar a un paciente, por ejemplo, dentro de los 2 días del inicio de los síntomas en el caso índice y puede continuar por cualquier tiempo adecuado, por ejemplo, durante 7 días, 10 días, 14 días, 20 días, 28 días, 35 días, 42 días, etc .
En la invención pueden usarse diversos tipos de métodos de administración y estos se describen con detalle más adelante en la sección titulada "Métodos de administración" .
Terapia de combinación Con el uso del método o composición farmacéutica de la invención que usa un compuesto de la invención (que incluye una sal o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, hidrato) ) solo o en combinación con un agente terapéutico adecuado adicional, por ejemplo, un agente antiviral o una vacuna puede obtenerse en una cantidad eficaz. Cuando se usa una "terapia de combinación" , una cantidad eficaz se puede obtener con el uso de una primera cantidad de un compuesto de la invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico 5 adecuado adicional (por ejemplo, un agente antiviral o vacuna) .
En otra modalidad de esta invención, cada compuesto de la invención y agente terapéutico adicional se administra en una cantidad eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que -J_Q podría ser terapéuticamente eficaz si se administrara sola) .
En otra modalidad, cada compuesto de la invención y agente terapéutico adicional se administra en una cantidad que administrada en forma individual no proporciona un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica) . En otra modalidad, un 15 compuesto de la invención se puede administrar en una cantidad eficaz, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En aun otra modalidad, un compuesto de la invención se puede administrar en una dosis subterapéutica, mientras que el agente 20 terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico adecuado para el cáncer se administra en una cantidad eficaz.
Como se usa en la presente descripción, los términos "en combinación" o "administración conjunta" se pueden usar indistintamente para referirse al uso de más de una terapia 25 (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos) . El uso de los términos no limita el orden en el cual se administran las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un sujeto.
La administración conjunta abarca la administración de la primera y la segunda cantidad de los compuestos de la administración conjunta en forma prácticamente simultánea, tal como en una sola composición farmacéutica, por ejemplo, una cápsula o tableta que tiene una relación fija entre la primera y la segunda cantidad o en múltiples cápsulas o ¦j^g tabletas separadas para cada una. Adicionalmente , la administración conjunta abarca, además, el uso de cada compuesto en forma de secuencia en cualquier orden.
En una modalidad, la presente invención está dirigida a métodos de terapia de combinación para inhibir la replicación 15 de los virus de la gripe en muestras biológicas o pacientes o para tratar o prevenir infecciones por el virus de la influenza en pacientes que usan los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención 20 incluyen, además, aquellas que comprenden un inhibidor de la replicación del virus de la gripe de esta invención en combinación con un compuesto antiviral que exhibe actividad contra el virus de la influenza.
Los métodos de uso de los compuestos y composiciones de 25 la invención incluyen la combinación de quimioterapia con un compuesto o composición de la invención o una combinación entre un compuesto o composición de esta invención con otro agente antiviral y la vacunación con una vacuna contra la gripe.
Cuando la administración conjunta implica la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de la invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran en un tiempo suficientemente próximo como para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el periodo de tiempo entre cada administración que puede producir el efecto terapéutico deseado puede ser de minutos a horas y se puede determinar si se toman en cuenta las propiedades de cada compuesto tales como la potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media del plasma y perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto de la invención y el segundo agente terapéutico pueden administrarse en cualquier orden dentro de aproximadamente 24 horas de la administración del otro, dentro de aproximadamente 16 horas del otro, dentro de aproximadamente 8 horas del otro, dentro de aproximadamente 4 horas del otro, dentro de aproximadamente 1 hora del otro o dentro de aproximadamente 30 minutos del otro.
Más específicamente, una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico, tal como un compuesto de la invención) puede administrarse antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes) , simultáneamente o después (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia •^Q (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un agente anticáncer) a un sujeto.
Se entiende que el método de administración conjunta de una primera cantidad de un compuesto de la invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional puede 15 producir un efecto mejorado o sinérgico, en donde el efecto combinado es mayor que el efecto aditivo que resultaría de la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de la invención y la segunda cantidad de un agente terapéutico adicional. 20 Como se usa en la presente descripción, el término "sinérgico" se refiere a una combinación de un compuesto de la invención y otra terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) que es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una 25 combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede permitir el uso de dosificaciones menores de una o más de las terapias y/o una administración menos frecuente de esas terapias a un sujeto. La capacidad para usar dosificaciones menores de una 5 terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) y/o para administrar esa terapia con menor frecuencia puede reducir la toxicidad asociada con la administración de esa terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de esa terapia en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Además, -J^Q un efecto sinérgico puede producir una mayor eficacia de los agentes en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Por último, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir los 15 efectos colaterales adversos o no deseados asociados con el uso de cualquiera de las terapias en forma aislada.
Cuando la terapia de combinación que usa los compuestos de la presente invención se combina con una vacuna contra la gripe, ambos agentes terapéuticos se pueden administrar de 20 modo que el periodo de tiempo entre cada administración puede ser mayor (por ejemplo, días, semanas o meses) .
La presencia de un efecto sinérgico se puede determinar con el uso de métodos adecuados para evaluar la interacción de fármacos. Los métodos adecuados incluyen, por ejemplo, la 25 ecuación Sigmoid-Emax (Holford, N.H.G. y Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet . 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H. , Arch. Exp.
Pathol Pharmacol . 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto medio (Chou, T.C. y Talalay, P. , Adv. Enzyme Regul . _ 22: 27-55 (1984)) . Cada ecuación mencionada anteriormente se o puede aplicar con datos experimentales para generar un gráfico correspondiente que facilita la evaluación de los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones mencionadas -J_Q anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva del isobolograma y la combinación de índice y curva, respectivamente .
Los ejemplos específicos que pueden administrarse en forma conjunta con un compuesto descrito en la presente 15 descripción incluyen inhibidores de la neuraminidasa , tales como oseltamivir (Tamiflu®) y Zanamivir (Rlenza®) , bloqueantes del canal iónico viral (proteína M2) , tal como amantadina (Symmetrel®) y Rimantadine (Flumadine®) y fármacos antivirales descritos en la patente núm. O 2003/015798 que 20 incluye T-705 en etapa de desarrollo por parte de Toyama Chemical de Japón. (Ver, además, Ruruta et al., Antiviral Reasearch, 82: 95-102 (2009), "T-705 ( flavipiravir) y compuestos relacionados: Novel broad- spectrum inhibitors of RNA viral infections" ) . En algunas modalidades, los 25 compuestos descritos en la presente descripción se pueden administrar en forma conjunta con una vacuna tradicional contra la influenza.
Composiciones farmacéuticas Los compuestos descritos en la presente descripción se ,- pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprenden, además, un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención -|_Q descrito anteriormente y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un 15 portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, diluyentes farmacéuticos, excipientes o portadores seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista y de acuerdo con las 20 prácticas farmacéuticas convencionales.
Una "cantidad eficaz" incluye una "cantidad terapéuticamente eficaz" y una "cantidad profilácticamente eficaz" . El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar y/o mejorar una 5 infección causada por el virus de la influenza en un paciente infectado con influenza. El término "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para prevenir y/o reducir sustancialmente las posibilidades o la magnitud del brote de la infección producida por el virus de la influenza. Los ejemplos específicos de cantidades eficaces se describieron anteriormente en la sección titulada Usos de los compuestos descritos .
Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes que no inhiben excesivamente la actividad biológica de los compuestos. Los portadores farmacéuticamente aceptables deberían ser biocompatibles , por ejemplo, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o privados de otras reacciones o efectos secundarios no deseados cuando se administran a un sujeto. Se pueden usar técnicas de formulación farmacéutica estándar.
El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se usa en la presente descripción, incluye cualquier solvente, diluyente u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agente tensioactivo, agente isotónico, agente espesante o emulsif icante , conservante, aglutinante sólido, lubricante y similares, adecuado para la forma de dosificación específica deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16.° edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de estos . Excepto en el caso en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos descritos en la presente descripción, tal como por la producción de cualquier efecto biológico indeseable o, de cualquier otra forma, la interacción perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla como un uso adecuado dentro del alcance de esta invención. Como se usa en la presente descripción, la frase "efectos secundarios" abarca efectos no deseados y adversos de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) . Los efectos secundarios son siempre efectos no deseados, pero los efectos no deseados no son necesariamente efectos adversos. Un efecto adverso de una terapia (por ejemplo, agente profiláctico o terapéutico) podría ser dañino o incómodo o riesgoso. Los efectos secundarios incluyen, sin limitarse a, fiebre, escalofríos, letargo, toxicidad gastrointestinal (que incluye ulceraciones y erosiones gástricas e intestinales) , náusea, vómitos, neurotoxicidad, nefrotoxicidad, toxicidad renal (que incluye tales condiciones como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica) , toxicidad hepática (que incluye niveles elevados de enzimas hepáticas en suero) , mielotoxicidad (que incluye leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia) , boca seca, gusto metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (que incluye dolor muscular, dolor óseo y dolor de cabeza) , pérdida del cabello, astenia, mareos, síntomas extrapiramidales , acatisia, alteraciones cardiovasculares y disfunción sexual.
Algunos ejemplos de materiales que pueden ser útiles como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (tales como albúmina -J^Q sérica humana) , sustancias reguladoras (tales como twin 80, fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio), mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos (tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato de 15 potasio, cloruro de sodio o sales de zinc) , sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, 20 tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite 25 de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de frijol de soja; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras fosfato, y, además, otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes que pueden estar presentes, además, en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Métodos de administración Los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , en forma típica (tal como en forma de polvo, ungüento o gotas) , bucal, como un rociador bucal o nasal o similares, dependiendo de la severidad de la infección que se trata.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, sin limitarse a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (particularmente, aceite de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurf rílico, polietilenglicoles y ésteres del ácido graso de sorbitán y mezclas de estos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden formular de conformidad con la técnica conocida con el uso de agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se incluye agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se usan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede usarse cualquier aceite fijo suave que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos, tales como ácido oleico.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto descrito en la presente descripción, frecuentemente, se prefiere reducir la velocidad de absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Para ello se puede usar una suspensión líquida de material cristalino o amorfo poco soluble en agua. Por lo tanto, la velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción demorada de una forma de compuesto administrado parenteralmente se obtiene por medio de la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectable se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero específico usado, puede controlarse la velocidad de -. liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones de depósito inyectable se preparan, además, por medio del atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos -]_Q corporales.
Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal son, específicamente, supositorios que pueden prepararse por el mezclado de los compuestos descritos en la presente descripción con excipientes o portadores no 15 irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. 20 Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o 25 fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes ^ tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio -J^Q cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas 15 de estos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender, además, agentes reguladores .
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden usarse, además, como cargas en cápsulas de gelatina con 20 relleno blando o duro con el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y láminas 25 tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente , pueden contener agentes opacantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberan solamente el o los ingredientes activos o, preferentemente, la liberación se realiza en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones útiles que se pueden recubrir incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden usarse, además, como cargas en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro con el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares .
Los compuestos activos pueden estar, además, en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y láminas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación pueden comprender, además, tal como es práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para tableteado y otros auxiliares para tableteado tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender, además, agentes reguladores.
Opcionalmente, pueden contener agentes opacantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberan solamente el o los ingredientes activos, o preferentemente, la liberación se realiza en una cierta parte del tracto intestinal, -J_ Q opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones útiles que se pueden recubrir incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto descrito en la presente 15 descripción incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes y parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o regulador necesario. Dentro del alcance de esta invención 20 se contemplan, además, las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de 25 dosificación pueden prepararse mediante la disolución o suministro del compuesto en el medio apropiado. Los mej oradores de absorción pueden usarse, además, para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar mediante la provisión de una membrana de -. control de velocidad o por la dispersión del compuesto en un gel o matriz polimérica.
Las composiciones descritas en la presente descripción se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación, rociado, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o ¦J_Q por medio de un receptáculo implantado. El término "parenteral", como se usa en la presente descripción, incluye, sin limitarse a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular , intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, 15 intralesional e intracraneal. Específicamente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa .
Las formas inyectables estériles de las composiciones descritas en la presente descripción pueden ser una 20 suspensión oleaginosa u acuosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica con el uso de agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución o suspensión inyectable estéril en 25 un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se incluye agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se usan b convencionalmente como un solvente o medio de suspensión.
Para este propósito se puede usar cualquier aceite fijo suave que incluye mono o diglicéridos . Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, tal como lo son los aceites -J_Q naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente, en sus versiones polioxietiladas . Estas suspensiones o soluciones de aceite pueden contener, además, un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o 3_5 agentes dispersantes similares usados comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens , Spans y otros agentes emulsionantes o mejoradores de la 20 biodisponiblidad usados comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras, farmacéuticamente aceptables, pueden usarse, además, para los propósitos de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la 25 presente descripción se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, sin limitarse a, cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen, sin limitarse a, lactosa y almidón de maíz. Típicamente, se añaden, además, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, puede añadirse, además, ciertos agentes endulzantes, saborizantes o colorantes .
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse por medio del mezclado del agente con un excipiente no irritante que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, sin limitarse a, manteca de cacao, cera de abejas y poliet i lengl icoles .
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden administrarse, además, en forma tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se puede acceder fácilmente por medio de aplicación tópica, que incluyen enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para 5 cada una de estas áreas u órganos .
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Además, se pueden usar parches transdérmicos tópicos. •]_Q Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitarse a, 15 aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos 20 suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, sin limitarse a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílieos, alcohol cetearílico, 2 octildodecanol , alcohol bencílico y agua. 25 Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en soluciones isotónicas, salinas estériles de pH ajustado o, específicamente, como soluciones en salina estéril isotónica de pH ajustado con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las b composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento, tal como petrolato.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse, además, por medio de aerosol nasal o inhalación. Tales _Q composiciones se preparan según técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en salina, para lo cual se usa alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos 2_5 y/u otros agentes dispersantes o solublizantes convencionales .
Los compuestos para usar en los métodos de la invención se pueden formular en forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a 20 unidades físicamente distintas adecuadas como dosificación unitaria para sujetos expuestos a tratamiento, y cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente , en asociación con un portador farmacéutico 25 adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser una sola dosis diaria o una de múltiples dosis diarias (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 4 o más veces al día) . Cuando se usan múltiples dosis diarias, la forma de dosificación unitaria puede ser igual o diferente para cada dosis.
Ej emplos Síntesis de compuestos de la invención Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en las patentes núm. WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WP 2010/011772, WO 2009/073300 y PCT/US2010/038988 presentada el 17 de junio de 2010. Por ejemplo, los compuestos que se muestran en las Tablas 1 y 2 pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, en las patentes núm. WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WP 2010/011772, WO 2009/073300 y PC /US2010/038988 y por medio de los ejemplos de síntesis descritos más adelante. Generalmente, los compuestos de la invención pueden prepararse tal como se ilustra en las síntesis, opcionalmente, con cualquier modificación apropiada deseada.
Metodología para la síntesis y caracterización de los compuestos Las síntesis de ciertos compuestos ilustrativos de la invención se describen más adelante. Los datos de NMR y espectroscopia de masa de ciertos compuestos específicos se resumen en las Tablas 1 y 2. Como se usa en la presente descripción, el término RT (min) se refiere al tiempo de retención de LCMS, en minutos, asociado con el compuesto.
Esquema de síntesis 1 (a) (C0)2C12, DMF/CH2CI2, NH4OH; (b) Et3N, TFAA, CH2Cl2 (c) N2H4.H20, nBuOH, reflujo; (d) tBuN02, Br3CH, 60-90 °C; (e) Ph3CCl, K2C03, DMF (f) KOAc, 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -1,3, 2 -dioxaborolano, Pd(dppf)2C12, DMF Formación de 2-cloro-5-fluoropiridina-3 -carboxamida (1) En la suspensión de ácido 2-cloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (37.0 g, 210.8 mmol) en diclorometano (555 mi) se añadió cloruro de oxalilo (56.2 g, 442.7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DMF (1.54 g, 21.08 mmol) lentamente en la mezcla de la reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h y se eliminó el diclorometano bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (300 mi) y se enfrió hasta 0 °C por medio de un baño de hielo. Se añadió hidróxido amónico (28-30 %, 113.0 mi, 1.8 mmol) en una porción. La mezcla se agitó por otros 15 min. La mezcla se diluyó en acetato de etilo (300 mi) y agua (300 mi) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío para producir 29.8 g del producto deseado como un sólido blanco: H NMR (300 MHz , DMSO) d 8.53 (d, J" = 3.0 Hz , 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.00 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, ácido fórmico al 0.1 %, 5 min, C18/ACN, RT = 1.11 min, (M+H) 175.02.
Formación de 2-cloro-5-fluoropiridina-3 -carbonitrilo (2) En la suspensión de 2-cloro-5-fluoropiridina-3-carboxamida, 1, (29.8 g, 170.4 mmol) en diclorometano (327 mi) se añadió trietilamina (52.3 mi, 374.9 mmol). Esta mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió anhídrido trifluoroacético (26.1 mi, 187.4 mmol) lentamente en un periodo de 15 min. La mezcla se agitó a 0 °C por 90 min. La mezcla se diluyó en diclorometano (300 mi) y la fase orgánica resultante se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada (300 mi) y salmuera (300 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró al vacío. El producto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (40 % a 60 % de acetato de etilo/hexanos) y se obtuvo 24.7 g de producto como un sólido blanco: H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz , 1H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 2.50 min, (M+H) 157.06.
Formación de 5-fluoro-lff-pirazolo [3,4-¿>]piridin-3-amina (3) En la mezcla de 2-cloro-5-fluoropiridina-3-carbonitrilo, 2, (29.6 g, 157.1 mmol) en n-butanol (492 mi) se añadió hidrato de hidrazina (76.4 mi, 1.6 mol) . Esta mezcla se calentó a reflujo por 4.5 h y se enfrió. Se eliminó el p-butanol a presión reducida y se añadió agua (300 mi) lo que produjo un precipitado amarillo. La suspensión se filtró y se lavó dos veces con agua, seguido de un lavado con MTBE. El sólido amarillo se secó en un horno de vacío para producir 18 g del producto deseado: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 12.08 (s, 1H) , 8.38 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) , 5.56 (s, 2H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 1.25 min, (M+H) 152.95.
Formación de 3-bromo-5-fluoro-lfí-pirazolo [3 , 4-b] piridina (4) En la mezcla de 5-fluoro-lH-pirazolo [3 , 4-£>] piridin-3-amina, 3, (0.88 g, 5.79 mmol) en bromoformo (8.8 mi) se añadió ter-butil nitrilo (1.38 mi, 11.57 mmol). Esta mezcla se calentó hasta 61 °C por 1 h y, después, se calentó hasta 90 °C durante otra hora más. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el bromoformo se eliminó a presión reducida. El residuo crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (5-50 % de acetato de etilo/hexanos) para producir 970 rag del producto deseado como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz , DMSO) d 14.22 (s, 1H) , 8.67 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 2.42 min, (M+H) 216.11.
Formación de 3-bromo-5-fluoro-l-tritilo-lfl-pirazolo [3, 4-¿] iridina (5) Una mezcla de 3-bromo-5-fluoro-líí-pirazolo [3 , 4-¿]piridina, 4, (0.97 g, 4.49 mmol) y K2C03 (1.86 g, 13.47 mmol) en DMF (9.7 mi) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió clorodifenilmetilbenceno (1.38 g, 4.94 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla se diluyó con 40 mi de acetato de etilo y se lavó con 30 mi de agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío. El producto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (40 % de acetato de etilo/hexanos) para producir 1.68 g del producto deseado como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 8.45 - 8.38 (m, 1H) , 8.04 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H) , 7.35 -7.16 (m, 15H) gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 3.03 min, (M+H) 459.46.
Formación de 5- fluoro-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -1-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina (6) Una solución de 3-bromo-5-fluoro-l-tritil-pirazolo [3 , 4-b]piridina, 5, (3.43 g, 7.48 mmol), KOAc (2.20 g, 22.45 mmol) y 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5 -tetrametil -1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) -1, 3 , 2 -dioxaborolano (2.85 g, 11.23 mmol) en DMF (50 mi) se desgasificó por 40 min. En la mezcla se añadió dicloruro de 1 , 1 ' -Bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) -diclorometano (0.610 g, 0.748 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a 100 °C por 90 minutos. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. En el filtrado resultante se añadió éter y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío para producir 4.0 g de producto crudo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (nota, el producto se descompone si se intenta realizar la purificación a través de cromatografía en gel de sílice) .
Esquema de síntesis 2 (a) CHCl3 ; (b) NaOMe, MeOH; (c) DPPA, Et3N, BnOH; (d) H2, Pd/C; (e) 2 , 4 -dicloro- 5 - fluoropirimidina, N,N-diisopropiletilamina, DMF Formación de endo-tetrahidro-4 , 7-etanoisobenzofuran-1,3-diona (7) En una solución fría (0 °C) de anhídrido maleico (210.0 g, 2142.0 mmol) en CHC13 (2.3 1) se añadió ciclohexa-1,3-dieno (224.5 mi, 2356.0 mmol) lentamente durante 50 minutos. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó de la noche a la mañana en la oscuridad. Después de eliminar el solvente a presión reducida, se añadió 2.1 L de MeOH en la mezcla y la mezcla se calentó hasta 50 °C por 10 min y, después, se enfrió hasta 0 °C. El precipitado resultante se filtró y se secó en un horno a 45 °C de la noche a la mañana para producir 283 g de un sólido blanco. El producto de cicloadición endo (meso) de Diels-Alder resultante se usó sin purificación adicional.
Formación de ácido (+/-)- rans-3 - (metoxicarbonil) biciclo [2.2.2] oct-5-eno-2-carboxílico (8) Una solución de endo- (+/-) -tetrahidro- , 7-etanoisobenzofuran- 1 , 3-diona, 7, (74.5 g, 418.1 mmol) se agitó en NaOMe (764.9 mi de solución al 25 % p/p en MeOH, 3-3 mol) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 días para producir una suspensión blanca. La mezcla de la reacción se concentró al vacío para eliminar aproximadamente 300 mi de MeOH. En otro matraz, se enfrió HCl (315.9 mi de 36.5 % p/p, 3763.0 mmol) en 300 mi de agua hasta 0 °C. La mezcla de la reacción se añadió lentamente en esta solución de HCl y se precipitó un sólido blanco. El metanol restante se eliminó a presión reducida. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se agitó por 30 minutos. El precipitado se filtró y se lavó 3 veces con agua y se obtuvo un sólido b blancuzco. El agua restante se eliminó a presión reducida para producir 82 g de un sólido blanco.
Formación de (+/-) -trans-metil 3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino)biciclo [2.2.2] oct-5-eno-2-carboxilato (9) En una solución de ácido trans-3- -^Q metoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-5-eno-2-carboxílico racémico, 8, (100.0 g, 475.7 mmol) en tolueno (1.0 1) se añadió difenilfosforil azida (112.8 mi, 523.3 mmol) y trietilamina (72.9 mi, 523.3 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó hasta 90 °C por 2 horas. Después, se añadió alcohol bencílico 15 (49.2 mi, 475.7 mmol) y la mezcla se calentó hasta 90 °C en 3 días. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (500 mi) y solución de NaHC03 acuosa saturada. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo 20 resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (diclorometano al 100 %) para producir 115 g de aceite. La XH N R muestra que contiene BnOH (aproximadamente 0.05 equiv) . El producto se usó sin purificación adicional: ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.40 - 7.24 (m, 5H) , 6.41 (t, J = 25 7.4 Hz, 1H) , 6.21 - 6.04 (m, 1H) , 5.15 - 4.94 (m, 2H) , 4.63 - 4.45 (m, 1H) , 4.30 - 4.18 (m, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.49 (s, 1H) , 2.81 (br s, 1H) , 2.68 (br s, 1H) , 2.08 (s, 1H) , 1.76 - 1.56 (m, 1H) , 1.52 - 1.35 (m, 1H) , 1.33 - 1.14 (m, 1H) , 1.12 - 0.87 (m, 1H) .
Formación de (+/-)- trans-metil 3- 3 aminobiciclo [2.2.2] octano-2 -carboxilato ( 10 ) En una solución de trans-metil 3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -biciclo [2.2.2] oct-5-eno-2 - carboxilato racémico, 9, (115.0 g, 364.7 mmol) en THF (253 mi) ¦J^Q y MeOH (253 mi) se añadió Pd/C y la mezcla se colocó en una atmósfera de hidrógeno a 275.8 kPa (40 psi) de la noche a la mañana. Se observó cierto exotermo. La 1H NMR muestra que la reacción está completa e indica la presencia de BnOH. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de 15 celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para producir 69 g de aceite: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 1.91 (t, J = 7.3 Hz , 1H) , 1.80 - 1.64 (m, 1H) , 1.63 - 1.38 (m, 6H) , 1.36 - 1.23 (m, 2H) . 20 Formación de (+/-)- trans-meti1 3 - ( ( 2 -cloro- 5- fluoropirimidin-4 -il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2- carboxilato (11) En una solución de trans-metil 3- aminobiciclo [2.2.2] octano-2 -carboxilato racémico, 10, 25 (1.30 g, 7.09 mmol) y 2 , 4 -dicloro- 5 - fluoro-pirimidina (1.77 g, 10.64 mmol) en DMF (20 mi) se añadió ?,?-diisopropiletilamina (4.94 ml, 28.38 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 100 min. La mezcla se diluyó en solución de NH4C1 acuosa saturada y se extrajo dos veces con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con salmuera, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0-10 % de MeOH/CH2Cl2) para producir 1.41 g del producto deseado: gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN RT = 1.14 min (M+H) 314.11.
El compuesto siguiente se preparó por medio de métodos similares a los descritos anteriormente: Formación de (+/-) -trans- (2, 3) -metil 3- ( (2, 5-dicloropirimidin-4-il) amino)biciclo- [2.2.2] octano-2-carboxilato (37) En una solución de trans- (2 , 3 ) -metil 3-aminobiciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato racémico, 10, (2.0 g, 10.9 mmol) en THF (15.6 ml) a temperatura ambiente se añadió 2 , , 5-tricloropirimidina (2.2 g, 1.4 ml, 12.0 mmol) seguido de N/N-diisopropiletilamina (2.3 ml, 13.1 mmol). El recipiente se selló y calentó hasta 60 °C. Después de 2.5 h, la solución se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con salmuera semisaturada, se secó sobre Na2S04/ se filtró a través de un tapón pequeño de sílice y se concentró al vacío. La cromatografía rápida (Si02, 0-30 % EtOAc-hexanos , gradiente de elución) proporcionó el producto deseado (3.09 g, rendimiento del 85 %) : 1H NMR (400 MHz , MeOD) d 8.04 (s, 1H) , 4.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 1.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 1.84 (d, J = 2.1.HZ, 1H) , 1.81 - 1.69 (m, 3H) , 1.69 - 1.54 (m, 3H) , 1.54 - 1.38 (m, 2H) .
Esquema de síntesis 3: Preparación del Compuesto 1-31 (a) X-phos, Pd2(dba)3/ K3PO4, 2-MeTHF, 120 °C; Et3SÍH, TFA, CH2C12 (c) resolución cromatográfica por SFC LiOH.H20, THF, H20 Formación de (+/-) trans-metil 3- (5-fluoro-2- (5-fluoro- 1-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3-il) pirimidin-4 - ilamino) biciclo[2.2.2] octano- 2 -carboxilato ( 12 ) Una solución de trans-metil-3 - [ (2-cloro-5-fluoro- 5 pirimidin-4 -il) amino] biciclo [2.2.2] octano- 2 -carboxilato racémico, 11, (0.94 g, 3.00 mmol) y 5 - fluoro-3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -l-tritil-pirazolo[3,4- b]piridina, 6, (1.67 g, 3.30 mmol) y K3P04 (2.54 g, 12.00 mmol) en 2-metil THF (30 mi) y H20 (6 mi) se •J_Q desgasificó bajo una corriente de nitrógeno por 1 h. En la mezcla se añadió diciclohexil- [2- (2 , 4 , 6- triisopropilfenil) fenil] fosfano (0.17 g, 0.36 mmol) y 1,5- difenilpenta- 1 , 4 -dien-3 -ona; paladio (0.07 g, 0.08 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 120 °C en una botella de 15 presión por 2 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de Florisil y celite, después, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, el solvente se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (30 % EtOAc/hexanos) : XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.50 (dd, J = 20 8.4, 2.9 Hz, 1H) , 8.11 (dd, J = 20.6, 17.2 Hz, 2H) , 7.35 - 7.16 (m, 16H) , 5.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 2.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 2.07 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 1.85 - 1.35 (m, 10H) ; gradiente para LC/MS 10- 90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 25 3.42 min, (M+H) 657.28.
Formación de (+/-) trans-metil 3- (5-fluoro-2- (5-fluoro- lfí-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3-il) irimidin-4 - ilamino) biciclo [2.2.2] octano- 2 - carboxilato ( 13 ) En una solución de 3- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-l-tritil- pirazolo[3,4-b] piridin-3-il) pirimidin-4- il] amino] biciclo [2.2.2] octano-2 -carboxilato de metilo racémico, 12, (2.40 g, 3.66 mmol) en CH2C12 (52 mi) se añadió Et3SiH (5.84 mi, 36.55 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (5.63 mi, 73.10 mmol). La mezcla de la -LQ reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. En la mezcla de la reacción se añadió CH2C12 y solución de NaHC03 acuosa saturada. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por medio de 15 cromatografía en gel de sílice con CH2C12 y MeOH para producir 780 mg de azaindazol 13 como una mezcla racémica: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 12.96 (s, 1H) , 8.69 - 8.47 (m, 2H) , 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 4.91 (t, J = 6.3 Hz , 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.46 (dd, J = 22.4, 6.6 Hz , 1H) , 2.14 (dd, J" = 15.9, 13.2 Hz, 20 3H) , 1.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 1.83 - 1.64 (m, 5H) , 1.52 (dd, J" = 24.2, 9.5 Hz, 2H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, tiempo de retención = 2.93 min, (M+H) 414.89. La mezcla racémica se resolvió por medio de cromatografía por SFC en un soporte quiral para 25 producir los enantiómeros individuales 14 y 15. El enantiómero (S, S) (15) se usó en la siguiente etapa.
Formación de ácido (2S, 3S) -3- (5-fluoro-2- (5-fluoro-lff-pirazolo [3 , 4 -b] piridin-3-il ) pirimidin-4 -ilamino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxílico - sal sódica (1-31) En una solución de 3- (5-fluoro-2- (5-fluoro-lH-pirazolo [3 , 4 -jb] piridin-3 -il ) pirimidin-4 -ilamino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato de metilo racémico, 15, (0.130 g, 0.296 mmol) en THF (10 mi) se añadió 3 mi de solución de H20 de hidróxido de litio hidratado (0.037 g, 0.889 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a 60 °C por 5 h. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 y MeOH y, después, se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice con CH2C12 y cloroformo al 76 %, MeOH al 20 % y NH4OH al 4 % . El producto se eluyó con cloroformo al 76 %, MeOH al 20 % y NH0H al 4 % para producir 50 mg del producto deseado como una sal de amonio. En los 50 mg de sal de amonio en suspensión de MeOH se añadió 119.9 ul de NaOH 1N. La suspensión se aclaró y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 50 mg del producto deseado como una sal sódica: ? NM (300.0 MHz, MeOD) d 8.71 (d, J = 6.1 Hz, H) , 8.50 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 2.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.12 - 1.99 (m, 3H) , 1.87 - 1.81 (m, 3H) , 1.76 - 1.58 (m, 2H) y 1.46' (dd, J = 21.8 Hz, 2H) ; gradiente para LC/ S 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN RT = 2.26 min (M+H) 401.3.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de la misma manera con los procedimientos anteriores: Ácido (+/-) -trans-3- ( (5-fluoro-2- (lfí-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il) pirimidin-4-il) amino)biciclo- [2.2.2] octano-2-carboxílico :H NMR (300 MHz, DMSO) d 13.97 (s, 1H) , 12.35 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 2.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H) , 1.98 (d, J = 24.8 Hz, 2H) , 1.83 -1.32 (m, 6H) ; gradiente para LCMS 10-90 %, fórmico 5 min, C18/ACN, RT = 2.40 min (M+H) 383.06.
Esquema de síntesis 4 (a) DPPA, Et3N, tolueno, 110 °C; ii BnOH, 85 °C (b) Pd/C (húmedo, Degussa) , hidrógeno, EtOH (c) 2 , 4-dicloro-5-fluoropirimidina, 1Pr2NEt, THF , reflujo (d) LiOH, THF/agua, 50 °C (e) DPPA, Et3N, THF, después, pirrolidina, 85 °C Formación de ácido (1S, 3R) -3- (etoxicarbonil) ciclohexanocarboxílico La materia prima de ácido (1S, 3R) -3-(etoxicarbon l) ciclohexanocarboxílico se puede preparar según los procedimientos de la literatura descritos en: Barnett, C. J., Gu, R. L., Kobierski, M. E., WO-2002024705, Stereoselective process for preparing cyclohexyl amine derivatives .
Formación de {IR, 3S) -3-benciloxicarbonilaminociclohexanocarboxilato de etilo (17) Se disolvió ácido (1S, 3R) -3-(etoxicarbonil) ciclohexanocarboxílico, 16, (10.0 g, 49.9 mmol) en tolueno (100 mi) y se trató con trietilamina (7.6 mi, 54.9 mmol) y DPPA (12.2 mi, 54.9 mmol) . La solución resultante se calentó hasta 110 °C y se agitó por 1 hora. Después de enfriar hasta 70 °C, se añadió alcohol bencílico (7.7 mi, 74.9 mmol) y la mezcla, se calentó hasta 85 °C de la noche a la mañana. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en EtOAc (150 mi) y agua (150 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x75 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0 %-50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 17 (15.3 g, que contiene -25 % de alcohol bencílico) que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Formación de (IR, 3S) -etil 3-aminociclohexanocarboxilato (18) En una solución de {IR, 3S) -etil 3- (benciloxicarbonilamino) ciclohexano-carboxilato, 17, (14.0 g, 45.9 mmol) en etanol (3 mi) se añadió Pd/C (húmedo, Degussa (2.4 g, 2.3 mmol) . La mezcla se evacuó y, después, se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de · celite y el filtrado resultante se concentró al vacío para proporcionar un aceite que se usó sin purificación adicional.
Formación de (IR, 3S) -etil 3- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino) ciclohexano-carboxilato (19) En una solución de (IR, 3S) -etil 3-aminociclohexanocarboxilato, 18, (5.1 g, 24.1 mmol) y 2,4-dicloro-5 , -fluoropirimidina (6.0 g, 36.0 mmol) en THF (60 mi) se añadió diisopropiletilamina (9.6 mi, 55.4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo de la noche a la mañana. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0- 40 % de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 6.7 g de (IR, 3S)- etil 3- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4 - ilamino) ciclohexano- 5 carboxilato como un sólido blanco: LCMS RT = 3.1 (M+H) 302.2.
Formación de ácido (IR, 3S) -3- (2-cloro-5- fluoropirimidin-4-ilamino) ciclohexanocarboxílico (20) En una solución de {IR, 3S) -etil 3 - (2-cloro-5- fluoropirimidin-4 -ilamino) ciclohexano-carboxilato, 19, (20.0- g, ILQ 66.3 mmol) en THF (150 mi) se añadió una solución de LiOH hidratado (8.3 g, 198.8 mmol) en 100 mi de agua. La mezcla de la reacción se agitó a 50 °C de la noche a la mañana. En la mezcla de la reacción se añadió HCl (16.6 mi de solución 12 M, 198.8 mmol) y EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera y se 15 secó sobre MgS04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 17.5 g de producto que se usó sin purificación adicional: ¾ MR (300 MHz, CDC13) d 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 2H) , 5.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 4.19 - 4.03 (m, 3H) , 3.84 - 3.68 (m, 3H) , 2.59 (ddd, J = 11.5, 8.2, 3.6 Hz, 2H) , 2.38 (d, J" = 20 12.4 Hz, 2H) , 2.08 (d, J = 9.6 Hz , 6H) , 1.99 - 1.76 (m, 5H) , 1.63 - 1.34 (m, 6H) , 1.32 - 1.15 (m, 4H) .
Formación de N- ( (IR, 3S) -3- (2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-ilamino) ciclohexil) -pirrolidina-l-carboxamida (21) Una solución de ácido (IR, 3S) -3- (2-cloro-5- 25 fluoropirimidin-4 - ilamino) ciclohexano-carboxílico, 20, (8.2 g, 30.0 mmol) , (azido (fenoxi) fosforil) oxibenceno (9.7 mi, 45.0 mmol) y trietilamina (5.8 mi, 42.0 mmol) en THF (200 mi) se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos. La mezcla de la reacción se calentó a 85 °C por 30. minutos. En la mezcla de la reacción se añadió pirrolidina (7.5 mi, 90.0 mmol) y la reacción se calentó a 85 °C por otros 15 min. La mezcla se diluyó en salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre gSC . El producto se aisló (6.25 g) por medio de filtración después de la eliminación parcial del solvente al vacio: 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 5.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.09 (ddd, J = 26.9, 13.4, 5.6 Hz, 4H) , 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 7H) , 2.45 (d, J = 11.5 Hz 2H), 2.08 (dd, J = 22.1, 12.0 Hz, 4H) , 1.96- 1.82 (m, 9H) 1.54 (dd, J = 18.6, 8.5 Hz, 2H) , 1.22 - 1.01 (m, 6H) . (a) X-phos, Pd2(dba)3, K3P04 2-MeTHF, 120 °C; (b) Et3SiH, TFA, CH2C12 Formación de N-({1R, 3S) -3 - ( 5 - fluoro- 2 - ( 5 - fluoro- 1-tritil-lfí-pirazólo [3 , 4-b] piridin-3 -il ) pirimidin-4 -ilamino) ciclohexil) ciclopentanocarboxamida (22) Una solución de 5-fluoro-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) -1-tritil-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 6, (0.178 g, 0.352 mmol) y N-[(1R, 3S) -3- [ (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4 - il ) amino] ciclohexil] pirrolidina-l-carboxamida, 21, (0.100 g, 0.293 mmol) en 2-metil THF (8 mi) y H20 (0.8 mi) se desgasificó bajo una corriente de nitrógeno por 30 min. En la mezcla se añadió 1, 5-difenilpenta-1 , 4-dien-3-ona; paladio (0.007 g, 0.007 mmol), diciclohexil- [2 - (2 , 4 , 6-triisopropilfenil) fenil] fosfano (0.017 g, 0.035 mmol) y K3P04 (0.249 g, 1.174 mmol) y la mezcla se desgasificó por otros 15 min. La mezcla de la reacción se calentó a 115 °C en un tubo sellable por 1 h. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica se filtró a través de una almohadilla de celite. La mezcla se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-100 % EtOAc/hexanos ) para producir 100 mg del producto deseado: H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.45 (dd, J" = 8.4, 2.9 Hz, 1H) , 8.14 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 2H) , 7.36 - 7.25 (m, 15H) , 4.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 4.05 (d, J" = 7.4 Hz, 1H) , 3.86 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H) , 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 2.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 2.32 - 2.10 (m, 2H) , 1.90 (dt, J = 13.8, 5.1 Hz, 5H) , 1.55 (dd, J = 26.4, 12.8 Hz, 1H) , 1.14 (dd, J" = 24.5, 12.2 Hz, 3H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.59 min, (M+H) 685.37.
Formación de N- ( (IR, 3S) -3- (5-fluoro-2- (5-fluoro-lH-pirazólo [3, 4 -b] piridin-3 -il ) pirimidin-4 -ilamino) ciclohexil) ciclopentanocarboxamida (1-14) En una solución de N- [ (IR, 3S) -3 - [ [5-fluoro-2 - ( 5-fluoro-l-tritil-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il) pirimidin-4 -il] amino] ciclohexil] irrolidina-l-carboxamida, 22, (0.100 g, 0.146 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió trietilsilano (0.350 mi, 2.190 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (0.337 mi, 4.380 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura 1 h ambiente por 15 min. La mezcla de la reacción se diluyó en 30 mi de CH2Cl2 y solución de NaHC03 acuosa saturada. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (12 % de MeOH y 88 % de CH2C12) para producir 64 mg del producto deseado: ?? NMR (300 MHz, CDC13) d 8.42 (dd, J" = 2.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J" = 8.6, 2.7 Hz, 1H) , 5.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.99 - 3.79 (m, 1H) , 3.38 (d, J = 3.2 Hz, 4H) , 3.09 (d, J" = 6.6 Hz, 1H) , 2.82 (d, J = 11.3 Hz , 1H) , 2.16 - 2.05 (m, 1H) , 2.01 - 1.85 (m, 5H) , 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.32 - 1.04 (m, 4H) , 0.92 (dd, J = 21.7, 1,1.8 Hz, 1H) gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.31 min, (M+H) 443.34.
Preparación de los Compuestos 1-1, 1-3, 1-4, 1-5, 1-12, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1=19, 1-21, 1-22, 1-23 y 1-25 Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente para el Compuesto 1-14.
N- {{IR, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il) pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) irrolidina-1-carboxamida E NMR (300 MHz, CDC13) d 13.85 (s, 1H) , 8.56 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H) , 8.36 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz , 1H) , 5.07 (t, J = 15.4 Hz, 1H) , 4.17 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 3.89 - 3.69 (m, 1H) , 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 2.11 (dd, J = 29.5, 11.4 Hz, 2H) , 1.93 - 1.79 (m, 5H) , 1.44 (dd, J = 26.4, 13.3 Hz, 1H) , 1.28 - 0.91 (m, 3H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.12 min (M+H) 425.67.
N- ( (IR, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-lfí-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3-il)pirimidin-4-il)amino) ciclohexil) morfolina-4-carboxamida ??? NMR (300 MHz, MeOD) d 8.46 (s, 1H) , 8.30 (dd, J" = 8.5, 2.7 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 4.13 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.81 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H) , 3.67 - 3.57 (m, 3H) , 3.40 - 3.33 (m, 3H) , 3.31 (dd, J" = 3.3, 1.6 Hz, 1H) , 2.32 (t, J = 14.1 Hz, 1H) , 2.16 (d, J = 11.9 Hz , 1H) , 2.04 -1.84 (m, 2H) , 1.66 - 1.36 (m, 2H) , 1.35 - 1.11 (m, 2H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.76 min (M+H) 459.17.
(R) -3-fluoro-N- ( (1R, 35) -3- ( (5-£luoro-2- (5-fluoro-lH-pi azólo [3 , 4 -b] piridin-3 -il ) pirimidin-4 -il) amino) ciclohexil) pirrolidina-l-carboxamida XH NMR (300 MHz, MeOD) d 8.47 (s, 4H) , 8.34 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 4H) , 8.06 (t, J = 3.2 Hz, 4H) , 5.37 - 5.11 (m, 4H) , 4.16 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 4H) , 3.82 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 4H) , 3.65 (t, J = 12.9 Hz , 3H) , 3.60 - 3.34 (m, 15H) , 3.31 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 6H) , 2.33 (t, J = 10.7 Hz, 4H) , 2.26 - 2.07 (m, 9H) , 1.95 (ddd, J = 15.0, 13.6, 9.2 Hz , 10H) , 1.67 - 1.38 (m, 8H) , 1.37 - 1.15 (m, 8H) ; gradiente para LC/MS 10-90 ¾, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.87 min (M+H) 461.68.
(S) -N- ( (IR, 35) -3- ( (5-fluoro-2- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il)pirimidin-4-il) -amino) ciclohexil) -2-metilpirrolidina-l-carboxamida H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d. 9.02 (s, 1H) , 8.69 (dd, J" = 4.8, 3.3 Hz, 2H) , 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 3H) , 5.87 (d, J. = 8.2 Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.90 - 3.70 (m, 2H) , 3.31 - 3.21 (m, 1H) , 3.19 - 3.01 (m, 1H) , 2.76 (s, 1H) , 2.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 2.01 - 1.67 (m, 5H) , 1.55 - 1.20 (m, 5H) , 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 2H) . 3, 3-difluoro-N- ( (IR, 35) -3- ( (5-£luoro-2- (1H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) pirrolidina-l-carboxamida XH NMR (300 MHz , d6-DMS0) d 8.99 (s, 1H) , 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.22 (s, 1H) , 3.74 (s, 1H) , 3.62 (t, J = 13.4 Hz, 2H) , 3.43 (t, J" = 7.3 Hz, 2H) , 2.35 (dd, J" = 22.3, 14.9 Hz, 2H) , 2.24 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.16 (m, 7H).
N- ( (IR, 35) -3- ( (5-£luoro-2- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il) irimidin-4 -il) amino) -ciclohexil) piperidina-l-carboxamida XH NMR (300 MHz, d6-DMS0) d 13.93 (s, 1H) , 8.80 - 8.64 (m, 1H) , 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.23 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 3.68 (s, 1H) , 3.28 - 3.19 (m, 3H) , 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 1-94 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 1.82 (s, 1H) , 1.58 - 1.09 (m, 11H) . (1-25) (S) -N- ( (IR, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (lH-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3-il)pirimidin-4-il) -amino) ciclohexil) -3-metilpirrolidina- l-carboxamida XH NMR (300 MHz, d6-DMS0) d 13.86 (s, 1H) , 8.83 - 8.69 (m, 1H) , 8.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 8.29 (t, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.73 (d, J" = 6.2 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz , 1H) , 4.15 (s, 1H) , 3.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 2.52 (s, 1H) , 2.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 2.06 - 1.72 (m, 5H) , 1.54 - 1.12 (m, 6H) , 0.98 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 3H) .
(S) -3-fluoro-N- ( (IR, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) pirrolidina-1-carboxamida Gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.69 min (M+H) 443.53 [10-90 %, ácido fórmico, 5 min, C18/ACN] (R) -N- ( (IR, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (lH-pirazolo [3,4-b] iridin-3-il) irimidin-4-il) amino) ciclohexil) -2-metilpirrolidina- l-carboxamida Gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.87 min (M+H) 439.56 [10-90 %, ácido fórmico, 5 min, C18/ACN] (R) -3-fluoro-Jf- ( (IR, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (lfí-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3 -il) pirimidin-4 -il) amino) ciclohexil) pirrolidina-l-carboxamida Gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.68 min (M+H) 443.53 [10-90 %, ácido fórmico, 5 min, C18/AcN] N- ( (IR, 3S) -3- ( (2- (5-cloro-lfí-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il) -5-fluoropirimidin-4-il) amino) ciclohexil) morfolina-4-carboxamida ¾ NMR (300 MHz, MeOD) d 8.73 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.65 -3.62 (m, 4H) , 3.35 (m enterrado, 4H) , 2.38 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.23 (d, J" = 9.5 Hz, 1H) , 2.03 (br m, 2H) y 1.70 - 1.29 (complejo m, 4H) ppm; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.3 min, (M+H) 475.56.14.
N- ( (IR, 3S) -3- ( (2- (5-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-il) -5 - fluoropirimidin-4 - il ) amino) ciclohexil ) irrolidina- 1 -carboxamida Gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.52 min, (M+H) 459.61.
(S) -N- ( {IR, 35) -3- ( (2- ( 5 -cloro- lH-pirazolo [3 , 4 - b] iridin-3-il) -5-fluoropirimidin-4 - il ) amino) ciclohexil) - 2- (hidroximetil) pirrolidina-l-carboxamida Gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.33 min, (M+H) 489.65.
N- ( (li, 3S) -3- ( (2- (5-cloro-lfí-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il) -5-fluoropirimidin-4-il ) amino) ciclohexil) -3-metoxipirrolidina-l-carboxamida Gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.38 min, (M+H) 489.6.
Esquema de síntesis 6: Preparación del Compuesto 1-24 (a) Ácido l-metilimidazol-4-carboxilico, HATU, iPr2NEt, THF (b) 3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1-tritil-pirazolo [5, 4-b] piridina (45), X-phos, Pd2(dba)3, K3P04, 2-MeTHF, 120 °C (c) Et3SiH, TFA, CH2C12 Formación de N- ( {IR, 3S) -3- ( (2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-il ) amino) ciclohexil ) -l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida (2 ) En una solución de ácido l-metilimidazol-4-carboxílico (0.113 g, 0.899 mmol) y HATU (0.342 g, 0.899 mmol) en THF (0.009 mi) a temperatura ambiente se añadió (1S, 3i?) -NI- ( 2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) ciclohexano-1 , 3-diamina (0.200 g, 0.817 mmol) seguido de N, N-diisopropiletilamina (0.214 ml, 1.226 mmol) . La reacción se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (50-100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto deseado: gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.67 min (M+H) = 353.44.
Formación de N-((1R, 35) -3- ( (5-fluoro-2- (1-tritil-lJJ-pirazólo [3,4 -J ] piridin-3-il) pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) -1 -meti1 - 1H- imidazol -4 - carboxamida (25) En una solución de 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1-tritil-pirazolo [5 , 4-b] iridina, 45, (0.259 g, 0.532 mmol) y N-[(1R, 3S) -3- [ (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) amino] ciclohexil] -l-metil-imidazol-4-carboxamida, 24, (0.150 g, 0.425 mmol) en 2-Me-THF (7.1 ml) y agua (1.4 ml) se añadió K3P04 (0.316 g, 1.488 mmol) . La solución se desgasificó por 10 minutos bajo flujo de nitrógeno. Se añadió Pd2(dba)3 (0.027 g, 0.030 mmol) y diciclohexil- [2- (2,4, 6 -triisopropilfenil) -fenil] fosf no (0.030 g, 0.064 mmol) y la solución se desgasificó otra vez bajo un flujo de nitrógeno. El tubo de reacción se selló y calentó hasta 80 °C por 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 mi) . La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera (10 mi) . El producto crudo se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0-7 % de MeOH [2N NH3] en acetato de etilo) para producir el compuesto deseado: gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT= 2.78 min (M+H) = 678.73.
Formación de N- ( [IR, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (lfí- -^Q pirazolo [3 , 4 -jb] piridin-3 -il ) pirimidin-4 - il ) amino) ciclohexil ) - 1 -metil - 1H- imidazol-4 -carboxamida ( I -24 ) En una solución de N-[{1R, 3S) -3- [ [5-fluoro-2- (1- tritilpirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il) pirimidin-4- il] amino] ciclohexil] -1-metil- imidazol -4-carboxamida, 25, 15 (0.235 g, 0.347 mmol) en diclorometano (6.90 mi) a temperatura ambiente se añadió Et3SiH (1.661 mi, 10.40 mmol) seguido de TFA (0.401 mi, 5.200 mmol). La mezcla de la reacción se agitó por 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y se enfrió con solución de Na2C03 acuosa 20 saturada. La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en sílice (0-7 % de MeOH [2N NH3] en acetato de etilo) para producir el producto deseado: 25 gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.46 min (M+H) = 436.62.
Preparación de los Compuestos 1-27 Los compuestos siguientes se prepararon de similar a la descrita anteriormente para el Compuesto I N- ( (IR, 35) -3- ( (5-fluoro-2- ( 5-fluoro-lfí-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il) pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) -1-metil-lfí-imidazol-5-carboxamida Gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.61 min (M+H) 454.34.
Esquema de síntesis 7 (a) i: diisopropilamina, n-butillitio, THF, -78 °C, después, ii: morfolina-4-carbaldehido; (b) pinacol, pTsOH, tolueno, reflujo; (c) hidrazina, 1Pr2NEt, iPrOH, 60 °C; (d) HC1 6N, EtOH, 45 °C; (e) NIS, DCE, 60 °C; (f) tritil-Cl, Na2C03, D F; (g) bis (pinacolatoborano) , Pd (dppf ) 2C12 , KOAc, DMF.
Formación de 5-cloro-2-fluoronicotinaldehído (27) En una solución fría (0 °C) de diisopropilamina (12.8 mi, 91.2 mmol) en THF (100 mi) se añadió butillitio (31.9 mi de 2.5 M, 79.8 mmol) en 5 min. Después de 5 min, la reacción se enfrió hasta -78 °C por 15 min. Después, se añadió lentamente 5-cloro-2-fluoro-piridina (10.0 g, 76.0 mmol) en 5 min. La reacción se mantuvo a -78 °C por 1.5 h más. Después, se añadió rápidamente morfolina-4-carbaldehído (17.5 g, 152.1 mmol) . La mezcla se agitó por otros 2 min y se enfrió con ácido cítrico al 10 % y la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El pH se ajustó hasta 5-6 con solución de ácido cítrico adicional. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. La cromatografía rápida (Si02, 0-25 % de EtOAc-hexanos, gradiente de elución) proporcionó el producto deseado como un sólido cristalino blancuzco (8.95 g, rendimiento del 74 %) . La LC-MS muestra la masa para el producto deseado y el hidrato correspondiente: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H) y 8.25 (dd, J = 2.7, 7.8 Hz , 1H) ppm; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.45 min, (M+H) 159.91.
Formación de 5-cloro-2 - fluoro-3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1, 3-dioxolan-2-il)piridina (28) Un matraz equipado con una trampa Dean-Stark se cargó con una solución de 5-cloro-2-fluoronicotinaldehído, 27, (8.95 g, 56.10 mmol) y 2 , 3 -dimetilbutano- 2 , 3 -diol (8.00 g, 67.70 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.54 g, 2.81 mmol) en tolueno (250 mi) y se calentó a reflujo fuerte por 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 (2 x) y salmuera (1 x) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró a través de un tapón de sílice y se concentró al vacío. En el periodo de reposo se formó un sólido cristalino (14.47 g) : XH NMR (300.0 MHz, CDC13) d 8.12 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 2.7, 7.8 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 1.33 (s, 3H) y 1.26 (s, 3H) ppm.
Formación de 5-cloro-lff-pirazolo [3, 4-b] piridina (30) En una solución de 5 -cloro-2 -fluoro-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3-dioxolan-2-il)piridina, 28, (14.5 g, 55.8 mmol) y N, iV-diisopropiletilamina (19.5 mi, 112.0 mmol) en isopropanol (200 mi) se añadió hidrazina (12.0 mi, 382.3 mmol) . La mezcla se calentó hasta 65 °C de la noche a la mañana. La LC-MS indica que se formó el compuesto de hidrazina deseado y la mezcla se concentró al vacío. El residuo crudo se colocó en 300 mi de agua y 120 mi de EtOH seguido de 50 mi de HCl 6N. La mezcla resultante se calentó hasta 45 °C de la noche a la mañana. Una vez que la LC-MS indicó que la reacción se había completado, la mezcla se neutralizó con NaOH 6N y el pH se ajustó hasta 8. La mezcla se concentró al vacío para eliminar el EtOH volátil y se extrajo con EtOAc (3 x) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró a través de un tapón de sílice y se concentró al vacío. La trituración con acetonitrilo acuoso al 10 % proporcionó el producto deseado (6.15 g, rendimiento del 72 %, pureza de -90 % por NMR) : 1H NMR (300.0 MHz , CDCl3) d 11.43 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H) y 8.08 (s, 1H) ppm; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.05 min (M+H) 153.91.
Formación de 5-cloro-3 -yodo- lfí-pirazolo [3 , 4-b] piridina (31) Una mezcla de 5 -cloro- líT-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 30, (6.15 g, 40.10 mmol) y iV-yodosuccinimida (9.46 g, 42.1 mmol) en DCE se calentó hasta 50 °C de la noche a la mañana. Después de 16 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó de la noche a la mañana por 48 h. Se añadieron otros 0.20 equivalentes de N-yodosuccinimida (1.80 g, 8.01 mmol) y la mezcla se calentó de la noche a la mañana. Después, la mezcla se enfrió, se diluyó con Et20, se lavó con NaHC03 acuoso, solución de tiosulfato de sodio, agua y salmuera. El lavado inicial acuoso se extrajo de nuevo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de sílice y se concentraron al vacío. La trituración del sólido resultante con cantidades mínimas de diclorometano y Et20 proporcionó el producto deseado como un sólido blancuzco ,- (2.02 g, rendimiento del 96 %) con la pureza suficiente para usar en la reacción siguiente: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 11.28 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H) y 7.86 (d', J = 2.2 Hz , 1H) ppm; gradiente para LC/MS 10-90 ¾, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.76 min, (M+H) 280.06. -^g Formación de S-cloro-S-yodo-l-tritil-lJf-pirazolo [3 , 4- b]piridina (32) En una mezcla agitada de 5 -cloro- 3 -yodo- 1H- pirazolo [3 , 4 -b] iridina, 31, (11.6 g, 38.5 mmol) y Na2C03 (12.2 g, 115 mmol) en N, N-dimetilformamida (200 mi) se añadió 15 cloruro de tritilo (11.8 g, 42.4 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Después de 16 h se añadió cloruro de tritilo adicional (1.61 g, 5.78 mmol). Y la mezcla se calentó hasta 60 °C por 45 min. La mezcla se enfrió, se diluyó con Et20, se lavó con agua (2x) , salmuera 20 (2x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía rápida (Si02, 0-40 % de EtOAc-hexanos, gradiente de elución) proporcionó el producto deseado como un material incoloro que se purificó adicionalmente por cromatografía rápida (Si02, 100 % DCM, elución isocrática) : 1H 25 NMR (300 MHz, CDC13) d 8.15 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H) y 7.23 - 7.18 (m, 15H) ppm.
Formación de 5-cloro-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2- dioxaborolan-2-il ) -1-tritil-lff-pirazolo [3, 4-b]piridina (33) Se cargó un matraz seco con 5-cloro-3-yodo-l-tritil-líí- ^ pirazolo [3, -b] piridina, 32, (3.00 g, 5.75 mmol) , 4,4,5,5- tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2- dioxaborolano (1.90 g, 7.48 mmol) y acetato de potasio (2.26 g, 23.0 mmol) y se añadió DMF (50 mi) . La mezcla se desgasificó por 30 min con una corriente de nitrógeno. Después, se añadió -LO Pd(dppf)2Cl2 (0.14 g, 0.17 mmol) y el recipiente se selló y calentó hasta 90 °C por 16 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con 450 mi de Et20. La capa orgánica se lavó con agua (3 x) y salmuera (2 x) , se secó sobre Na2SC>4 y se filtró a través de un lecho delgado de alúmina neutra bajo vacio moderado. La solución 15 amarilla clara resultante se concentró al vacío para obtener el producto crudo deseado con la pureza suficiente (grado técnico) para usar en las reacciones de acoplamiento posteriores: LCMS RT = 2.76 min (M+H) 440.43.
Esquema de síntesis 8: Preparación de los Compuestos 1-9 y 1-10 25 (a) i. Pd2(dba)3, X-Phos, K3P04, MeTHF-H20, 125 °C, ii. Et3SiH, TFA, DCM, 0 °C; (b) NaOH, THF-MeOH- H20; (c) separación quiral por SFC.
Formación de (+/- ) - trans- (2 , 3) -metil 3- ( (2- (5-cloro-lH-pirazólo [3 , 4 -b] iridin-3-il) -5-fluoro irimidin-4 -il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2 -carboxilato (34) Una mezcla de trans- (7 , 8) -7- [ (2-cloro-5-fluoropirimidin-4 - il ) amino] biciclo [2.2.2] octano-8-carboxilato de metilo racémico, 11, (0.30 g, 0.96 mmol) y 5-cloro-3-(4,4,5, 5 -tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) -1-tritil-pirazolo [3 , 4 -b] piridina, 33, (0.75 g, 1.43 mmol) y K3P04 (0.64 g, 3.00 mmol) en agua (1.5 mi) y 2-Me-THF (8.5 mi) se desgasificó con una corriente de nitrógeno por 5-10 min. Después, se añadió X-Phos (0.05 g, 0.10 mmol) y Pd2(dba)3 (0.02 g, 0.02 mmol) y el recipiente se selló y calentó hasta 120 °C por medio de irradiación con microondas por 25 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y se concentró al vacío. La cromatografía rápida (Si02, 0-100 % de EtOAc-hexanos , gradiente de elución) proporcionó el producto deseado contaminado con la cloropirimidina inicial, 11, (280 mg de peso combinado) . Este material se usó en la etapa de desprotección sin purificación adicional: gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 ¾ 5 min, C18/ACN, RT = 3.84 min, (M+H) 673.55.
En una solución del producto crudo (280 mg) en CH2C12 (5 mi) se añadió Et3SiH (2.0 mi, 12.5 mmol) y TFA (2.0 mi, 26.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución se diluyó con EtOAc y se concentró al vacío. Se realizó la cromatografía rápida, con precaución, (Si02, 0-20 % de MeOH- CH2C12, gradiente de elución) y se obtuvo 77 mg del producto deseado: XH NMR (300 MHz, MeOD) d 8.98 (d, J" = 2.3 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 4.99 (d, J" = 6.8 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 2.08 (s, 1H) , 1.93 - 1.42 (m, 8H) , 1.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.52 min, (M+H) 431.69.
Formación de ácido (+/-) trans- (25, 3S) -3- ( (2- (5-cloro-lH-pi azólo [3 , 4-b] pi idin- 3 - il) - 5 - fluoro irimidin-4 -il ) amino) biciclo [2.2.2] octano-2 -carboxí lico En una solución de (+/-)- trans- (2 , 3 ) -metil 3-((2-(5-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin- 3 -il) -5-fluoropirimidin-4 -il) amino) biciclo [2.2.2] octano-2-carboxilato, 34, (0.06 g, 0.13 mmol) en THF (0.75 mi) y MeOH (0.25 mi) se añadió NaOH (0.25 mi de 2 M, 0.50 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluyó con MeOH (2 mi), se neutralizó con HCl 2N (0.251 mi) y se concentró al vacío. El sólido blanco que se formó durante la acidificación se trituró repetidamente con una cantidad mínima de agua para proporcionar 52 mg del producto deseado (mezcla racémica) como un sólido blanco amorfo: H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 2.20 - 2.12 (ra, 1H) , 2.09 - 1.97 (m, 2H) , 1.91 - 1.47 (m, 8H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.23 min, (M+H) 417.28.
La separación de la mezcla racémica con el uso de SFC quiral: 30 % de MeOH, 70 % de C02 (modificador de DEA) en Chiralpak IC proporcionó los enantiómeros individuales, 1-9 y 1-10. Ácido {2R, 3R) -3- ( (2- (5-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3-il) -5-fluoropirimidin-4-il) -amino) biciclo [2.2.2] octano- 2 -carboxí1ico ( 1-10) Enantiómero de elución rápida: 30 % de MeOH, 70 % de C02 (5 mi/min, modificador de DEA) en Chiralpak IC (4.6 x 250) , Rt = 3.93 min.
H NMR (300 MHz , MeOD) d 8.96 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.85 (d, J = 6.9 Hz , 1H) , 2.15 (s, 1H) , 2.04 (s, 2H) , 1.96 - 1.45 (m, 7H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.24 min (M+H) 417.08. Ácido (2S, 3S) -3- ( (2- (5-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3 - il ) -5-fluoropirimidin-4 - il ) -amino) biciclo[2.2.2] octano- 2 -carboxí1 ico (1-9) Enantiómero de elución lenta: 30 % de MeOH 70 % de C02 (5 ml/min, modificador de DEA) en Chiralpak IC (4.6 x 250), RT = 4.53 min. 1H NMR (300 MHz , MeOD) d 8.96 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.15 (s, 1H) , 2.04 (s, 2H) , 1.96 - 1.45 (m, 7H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.24 min (M+H) 417.33.
Esquema de síntesis 9: Preparación de los Ccnpuestos 1-32, 1-34 y 1-35 (a) Pd(PPh3)4, K3PO4, THF-H20, 90 °C; (b) Et3SiH, TFA, DC , 0 °C; (c) NaOH, THF-MeOH- H20; (d) separación quiral por SFC.
Formación de ( +/-) -trans- (2, 3) -metil 3- ( ( 5-cloro-2- (5-fluoro-l-tritil-lH-pirazolo- [3, 4-b] piridin-3-il ) pirimidin-4-il ) amino) biciclo[2.2.2] octano-2-carboxilato ( 38 ) Una solución de (+/-) -trans- (2, 3) -metil 3-((2,5-dicloropirimidin-4-il) amino) -biciclo- [2.2.2] octano-2-carboxilato, 37, (0.50 g, 1.51 mmol) y K3P04 (0.96 g, 4.54 mmol) en agua (2.5 mi) y THF (10.00 mi) se desgasificó por 15 min con una corriente de nitrógeno. Después, se añadió 5-fluoro-3-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -1- tritil-pirazolo [3 , -b] piridina, 6, (0.84 g, 1.67 mmol) y la mezcla se desgasificó por otros 15 min. Después, se añadió Pd(PPh3)4 (0.09 g, 0.08 mmol) en la mezcla. El recipiente se selló y calentó hasta 90 °C. Después de 2.5 h se añadió 0.1 equivalente de boronato adicional, 6, y la mezcla se calentó por otros 30 min. La solución enfriada se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacio.. La cromatografía rápida (Si02, 0-35 % de EtOAc en DCM) proporcionó el producto deseado (0.85 g, rendimiento del -J^Q 83 %) con la suficiente pureza para usar en la reacción siguiente: gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 3.85 min, (M+H) 673.27.
Formación de ( +/- ) - trans- (2 , 3 ) -metil 3- ( (5-cloro-2- (5- fluoro-lJJ-pirazólo [3 , 4-b] piridin-3-il) pirimidin-4- ^5 il) amino) biciclo [2.2.2] octano- 2 -carboxi lato (1-32) En una solución de (+/-) - trans- (2, 3) -metil 3- ( (5-cloro- 2 - ( 5 -fluoro-l-tritil-lH-pirazólo [3 , 4-b] piridin-3 - il) pirimidin-4-il) amino) biciclo [2.2.2] octano- 2 -carboxi lato, 38, (0.85 g, 1.26 mmol) en CH2C12 (42.5 mi) a temperatura 20 ambiente se añadió Et3SiH (1.00 mi, 6.32 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (0.97 mi, 12.60 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se completó, según se determinó por LC-MS, la solución se concentró al vacío. Se realizó la cromatografía rápida, con 25 precaución, (Si02, 0-7 % de MeOH-CH2Cl2, gradiente de elución) y se obtuvo el producto deseado (373 mg, rendimiento del 66 %)L XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8.66 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 5.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.09 (s, 1H) , 1.98 (s, 1H) , 1.96 - 1.79 (m, 3H) , 1.77 - 1.61 (m, 3H) , 1.61 -1.45 (m, 2H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.55 min, (M+H) 431.14.
Formación de ácido ( +/ - ) - trans- (2 , 3 ) -3- ( ( 5 -cloro-2 - ( 5-fluoro-lH-pirazólo [3,4 -b] iridin-3 -il ) irimidin-4 -il ) amino) biciclo[2.2.2] octano-2 -carboxílico Una solución de trans- (2 , 3) -metil 3- ( (5-cloro-2- (5-fluoro-lH-pirazólo [3 , 4 -b] piridin-3 -il) pirimidin-4 -il ) amino) biciclo [2.2.2 ] octano-2 -carboxilato racémico, 1-32, (0.31 g, 0.72 mmol) en THF (5.4 mi) y MeOH (1.8 mi) se trató con NaOH (1.80 mi de 2 M, 3.60 mmol) a temperatura ambiente por 16 h. La reacción se diluyó con 5-7 mi de agua, se concentró para eliminar los solventes orgánicos y se extrajo con ???? (2x) para eliminar los orgánicos neutros. La mezcla se acidificó con HC1 6N hasta pH 6 y se extrajo varias veces con EtOAc . La capa orgánica lechosa se diluyó con acetonitrilo y CH2C12 y, después, se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en acetonitrilo y se concentró al vacío dos veces para proporcionar el producto deseado (280 mg, rendimiento del 90 %) como un sólido amorfo blancuzco: XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8.67 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 5.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.92 (d, J = 6.6 Hz , 1H) , 2.15 (s, 1H) , 2.03 - 1.79 (m, 4H) , 1.79 - 1.62 (m, 3H) , 1.62 - 1.45 (m, 2H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT= 2.28 min, (M+H) 417.09.
La separación de la mezcla racémica con el uso de resolución cromatográf ica por SFC quiral: 20 % de MeOH, 80 % de C02 (10 ml/min) en Chiralpak IC (10 x 250) proporcionó los enantiómeros individuales. Ácido (2S, 2S) -3- ( (5-cloro-2- (5-fluoro- lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3 -il) pirimidin-4 - il ) amino) biciclo [2.2.2] octano- 2-carboxílico (1-34) Enantiómero de elución rápida: 20 % de MeOH, 80 % de C02 (10 ml/min) en Chiralpak IC (10 x 250) , RT= 8.18 min.
XH NMR (300 MHz, MeOD) d 8.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 5.13 - 4.98 (m, 1H) , 2.98 - 2.87 (m, 1H) , 2.11 (s amplio, 1H) , 2.05 - 1.82 (m, J = 36.5 Hz, 3H) , 1.82 - 1.44 (m, 4H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.27 min (M+H) 417.09. Ácido (2R, 3R) -3- ( (5-cloro-2- (5-fluoro- lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3 - il ) pirimidin-4 - il ) amino) biciclo[2.2.2] octano- 2 -carboxílico (1-35) Enantiómero de elución lenta: 20 % de MeOH, 80 % de C02 (10 ml/min) en Chiralpak IC (10 x 250), RT= 9.56 min.
XH NMR (300 MHz, MeOD) d 8.69 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H), 5.18 - 4.99 (m, 1H) , 3.00 - 2.86 (m, 1H) , 2.15 (s, 1H) , 2.07 - 1.82 (m, 3H) , 1.81 - 1.45 (m, 4H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.27 min (M+H) 417.09.
Esquema de síntesis 10 (a) Hidrazina hidratada, etanol 80 °C; (b) NBS , DMF; (c) tritil-Cl, NaH, DMF, 0 °C; (d) bis (pinacolatoborano) , Pd(dppf )2C12, KOAc, DMF Formación de lfí-pirazolo [ 3, 4-b] piridina (42) Se añadió hidrazina hidratada (64 %, 0.29 1, hidrazina 5.99 mol, 3 eq) en gotas en una solución de 2-fluoropiridina-3-carboxilaldehido (0.25 kg, 1.99 mol) en EtOH (600 mi) en 1 hora. Durante la adición se formó una suspensión espesa que se transformó en una solución de color rojo claro hacia el final de la adición. La mezcla de la reacción se calentó hasta 80 °C de la noche a la mañana. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se enfrió con H20/NaHCC>3 acuoso saturado (mezcla 1/1, 600 mi) y se extrajo con EtOAc (2x 800 mi, lx 500 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 mi) , se secaron sobre a2S0 y se concentraron al vacío. El sólido resultante se lavó con heptanos (3 x 800 ml) , se secó bajo presión reducida y se depuró dos veces con heptanos. El producto (214 g, rendimiento del 90 %) se obtuvo como un sólido amarillo claro: lK NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.65-8.64 (m, 1H) ; 8.14-8.10 (m, 2H) ; 7.17-7.12(m, 1H) ppm.
Formación de 3-bromo-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina (43) En una solución de 1H -pirazolo [3 , 4-b] iridina, 42, (0.21 kg, 1.79 mol) en DMF (2 L) se añadió NBS (0.34 kg, 1.07 eq) en porciones en un periodo 1 hora. La temperatura alcanzó 44 °C durante la adición. La mezcla de la reacción se agitó por 40 minutos. Se añadió agua helada (volumen total de 3 1) y el precipitado resultante se recolectó por filtración. El producto se lavó con H20 (3 x 2 1) y se dejó en el filtro durante 3 días. El producto se lavó con heptanos (lx) y se disolvió en EtOAc (4 1) . La fase acuosa se separó y la capa orgánica restante se lavó con salmuera y se concentró hasta secarse para producir el producto (229 g, rendimiento del 65 %) como un sólido amarillo claro: XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.71-8.64 (m, 1H) ; 8.08-8.02 (m, 1H) ; 7.30-7.24 m, 1H) ppm.
Formación de 3 -bromo- 1-tritil - 1H-pirazolo [3,4-b] piridina (44) En una solución de 3-bromo-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 43, (0.23 kg, 1.16 mmol) en DMF (2.2 L) se añadió cloruro de tritilo (0.34 kg, 1.21 mol, 1.05 eq) . La mezcla de la reacción se enfrió hasta <0 °C con un baño de hielo y sal y se añadió NaH al 60 % (0.05 kg de suspensión al 60 %, 1.35 mol, 1.17 eq) en porciones durante 1 hora. Durante la adición la temperatura no excedió los 5 °C. Una vez que se completó la adición, se dejó que la mezcla de la reacción alcanzara la temperatura ambiente de la noche a la mañana. Se añadió hielo (2 L) y H20 (1 1) y la mezcla de la reacción se agitó vigorosamente por 30 minutos. El producto precipitado se recolectó por medio de filtración y se lavó con H20(3 x 1.5 1) y heptanos (2x) . El producto se disolvió en CH2C12 (2.5 1) y se diluyó con heptanos (1.5 1). La solución se filtró a través de gel de sílice (1.5 kg) y se eluyó con CH2C12/heptanos al 50 %. Las fracciones que contenían producto se agruparon y se concentraron al vacío hasta obtener un volumen pequeño. La suspensión se enfrió y el producto se recolectó por filtración y se lavó con heptanos (3x) y TBME (lx) . Después de secar bajo presión reducida, el producto (369 g, rendimiento del 72 %) se aisló como un sólido amarillo: ¾ NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.30-8.26 (m, 1H) ; 7.91-7.88 (m, 1H) ; 7.34-7.18 (m, 15H) ; 7.10-7.04 (m, 1H) ppm.
Formación de 3-bromo-l-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-b] iridina (45) Una solución de 3-bromo-5-fluoro-l-tritil-pirazolo [3 , 4-b]piridina, 44, (16.86 g, 36.79 mmol) , KOAc (10.83 g, 110.4 mmol) y 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3 , 2 -dioxaborolano (14.01 g, 55.18 mmol) en DMF (250 mi) se desgasificó bajo una corriente de nitrógeno por 40 min. En la mezcla se añadió Pd(dppf)2Cl2 (3.00 g, 3.68 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a 100 °C por 90 minutos. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de florisil y celite. El filtrado se diluyó con éter y salmuera. La fase orgánica se secó sobre gS04, se filtró y concentró al vacio. El producto se secó en una bomba de alto vacio por 3 dias. En el producto se añadió 200 mi de Et20 y la mezcla se agitó y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo crudo se diluyó con 150 mi de hexanos y la suspensión se agitó por 3 horas, se filtró y concentró al vacío para producir 12.6 g del producto deseado.
Esquema de síntesis 11: Preparación del Compuesto 1-13 (a) Alcohol bencílico, tolueno, tamices de 4 angstrom, reflujo (b) NaH, Mel, D F (c) bencilamina, TiCl4, CH2C12, después, NaCNBH3, MeOH, 0 °C (d) H2, Pd-C, eOH (i) Pd2(dba)3, X- Phos, K3P04, MeTHF-H20, 125 °C; (ii) mCPBA, CH2C12, 0 °C; (iii) 49 , Na2C03, CH3CN-THF, 135 °C; (iv) Et3SiH, TFA, CH2Cl2, 0 °C.
Un método general para la síntesis de ácidos trans-2-amino- 1-alquilo-ciclohexanocarboxílieos se muestra en el esquema de reacción anterior.
El Compuesto 46 se preparó según los procedimientos de la literatura descritos en: Matsuo, J. et . al. Tetrahedon: Asymmetry 2007 , 18, 1906-1910.
Formación de l-metil-2-oxociclohexanocarboxilato de bencilo (47) Este compuesto se preparó según los procedimientos de la literatura descritos en: (a) Hayashi, Y.; Shoji, M.; Kishida, S. Tetrahedron Lett . 2005 , 46, 681-685. (Winfield, C. J. ; Al-Mahrizy, Z.; Gravestock, M . ; Bugg, T. D. H. J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1, 2000 , 3277.
Formación de (+/-) Trans-bencil 2- (bencilamino) -1-metilciclohexanocarboxilato (48) En una solución de l-metil-2-oxo-ciclohexanocarboxilato de bencilo, 47 , (0.50 g, 2.03 mmol) y bencilamina (0.63 mi, 5.75 mmol) en diclorometano (10.0 mi) se añadió TiCl4 (1.93 mi de solución 1 M, 1.93 mmol) en gotas a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió una solución de NaBH3CN (0.21 g, 3.34 mmol) en MeOH en gotas en un periodo de 3 minutos. Después de 15 min, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó por otros 45 min. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc, se enfrió con 10 mi de NaOH 1M. La mezcla se dividió con Et20 y la capa acuosa se extrajo varias veces con Et20 (2 x) y EtOAc (1 x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía rápida (Si02, 0-50 % de EtOAc-hexanos como gradiente de elución) y el aislamiento del componente principal proporcionaron el producto deseado (320 mg) como un solo isómero trans racémico: 1H NMR (300 MHz , MeOD) d 7.34 - 7.16 (m, 10H) , 5.07 (dd, J = 12.4, 31.2 Hz, 2H) , 3.78 (d, J = 13.0 Hz , 1H) , 3.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.74 - 1.57 (m, 3H) , 1.52 -1.25 (m, 4H) y 1.20 (s, 3H) ppm.
Formación de ácido (+/-)- Trans-2 -amino-1-metilciclohexanocarboxílico (49) En una solución de trans-bencil (1S, 2S) -2-(benzilamino) -1-etil-ciclohexanocarboxilato racémico, 48, (0.32.g, 0.91 mmol) en MeOH (12.8 mi) se añadió Pd (Pd al 5 % en carbono, 0.07 g) . La solución se desgasificó y se colocó en una atmósfera de H2 a 344.7 kPa (50 PSI) (agitador Parr) de la noche a la mañana. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se enjuagó con MeOH. La concentración del licor inicial seguido de azeótropo de acetonitrilp (2 x) para eliminar el MeOH residual proporcionó el producto deseado (162 mg) : H NMR (300 MHz, MeOD) d 3.22 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) , 1.77 (m, 2H) , 1.57 - 1.23 (m, 5H) y 1.17 (s, 3H) ppm.
Formación de 5-cloro-3 -( 5 - fluoro-4 - (metiltio) pirimidin- 2-il) -1-tritil-lH-pirazolo [3 , 4 -b] iridina (50) Una mezcla de 2-cloro-5-fluoro- -metilsulfanil- pirimidina (0.26 g, 1.44 mmol) y 5-cloro-3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1-tritil-pirazólo [3,4- b]piridina, 33, (0.75 g, 1.44 mmol) y K3P04 (0.96 g, 4.53 mmol) en agua (1.5 mi) y 2-Me-THF (7.5 mi) se desgasificó por medio de burbujeo con nitrógeno por 15 min. Después, se añadió X-Phos (0.07 g, 0.14 mmol) y Pd2(dba)3 ¦J_Q (0.03 g, 0.04 mmol) y el recipiente se selló y calentó hasta 125 °C con irradiación por microondas durante 30 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter y 2-Me-THF. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y 2_5 concentraron al vacío. La cromatografía rápida (Si02, 0-100 % de EtOAc-hexanos , gradiente de elución) proporcionó 230 mg del producto deseado que se usó sin purificación adicional: gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 3.46 min (M+H) 538.01. 20 Formación de 5 -cloro- 3 -( 5 - fluoro-4 - (metilsulfinil ) pirimidin-2 - il ) - 1-tritil-lH-pirazolo [3,4- b] piridina (51) En una solución agitada de 5-cloro-3- (5-fluoro-4- (metiltio) pirimidin-2-il) -1-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 25 50, (0.078 g, 0.150 mmol) en CH2C12 a 0 °C se añadió mCPBA (0.036 g, 0.160 mmol) . La mezcla se mantuvo a 0 °C por 2 h. Después, la mezcla se diluyó con CH2C12, se lavó con K2C03 (2x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío para proporcionar 78 mg del crudo deseado que se usó después 5 sin purificación adicional: gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 1.62 min (M+H) 554.47.
Formación de ácido (+/- ) -2 - ( (2 - (5 -cloro- lfí- pirazolo[3,4-b] piridin-3 -il ) - 5-fluoropirimidin-4 - il) amino) - 1- metilciclohexanocarboxílico ( 1-13 ) -|_Q Una mezcla de 5-cloro-3 - (5-fluoro-4- (metilsulfinil) pirimidin-2-il) -1-tritil-lH-pirazolo [3,4- b]piridina cruda, 51, (0.078 g, 0.140 mmol) y ácido (1S, 2S) - 2-amino-l-metil-ciclohexanocarboxílico, 49, (0.044 g, 0.280 mmol) con Na2C03 (0.059 g, 0.560 mmol) en CH3CN seco y 15 THF se calentó en un matraz sellado a 135 °C (30 min, irradiación por microondas) . La mezcla de la reacción se neutralizó con un exceso ligero de HCl 2N y agua y la mezcla se extrajo con CH2C12 (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron al vacío 20 para producir 68 mg de producto protegido con tritilo: gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 3.43 min (M+H) 647.67.
El producto crudo anterior se disolvió en CH2C12 (3 mi) a 0 °C y se trató con trietilsilano (0.75 mi, 4.70 mmol) 25 seguido de ácido 2 , 2 , 2 -trifluoroacético (0.75 mi, 9.70 mmol) por 30 min. La solución se concentró al vacío. La HPLC preparativa proporcionó 16 mg del producto deseado: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 8.96 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.36 (br, 1H), 7.58 (br s, 1H) , 5.08 - 4.88 (m, 1H) , 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 4H) , 1.61 - 1.32 (m, 3H) , 1.21 (s, 3H) ppm; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.17 min (M+H) 405.01.
Esquema de síntesis 12: Preparación de los Compuestos 1-36 y 1-37 (a) Anhídrido maléico, benceno, 150 °C; (b) metóxido de sodio, MeOH; (c) etilcloroformiato, Et3N, THF 0 °C, 1 h, después, azida sódica, H20, 0 °C, 2 h, después, alcohol bencílico, Et3N, CH2C12; (d) hidrógeno, Pd/C, EtOAc; (e) 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, THF, MeOH, reflujo; (f) 5-fluoro-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -1-tritil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridina (6), Pd2(dba)3, XPhos, agua/2-metil- THF, 120 °C; (g) trietilsilano, TFA, CH2C12; (h) LiOH, H2O/THF, 85 °C.
Formación de (di - exo) -4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a-hexahidro- 1H-4 , 8 -etenociclohepta [c] furan-1, 3 (3afí) -diona (53) Se añadió anhídrido maleico sólido (4.73 g, 48.23 mmol) en una solución agitada de ciclohepta-1, 3-dieno (5.00 g, 53.10 mmol) en benceno (10 mi) en un tubo sellado (Q-tube) . La suspensión se calentó a 150 °C por 18 h para producir una solución de color amarillo claro. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir 9.3 g del producto deseado como un sólido blancuzco: H NMR (400 MHz , d6-DMSO) d 6.16 (dt, J = 9.1, 4.5 Hz, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 2.82 (s, 2H) , 1.77 - 1.55 (m, 4H) , 1.52 - 1.38 (m, 2H) .
Formación de ácido ( +/-)-( exo) - trans- 7 - (metoxicarbonil) biciclo[3.2.2] non- 8-eno-6 -carboxílico ( 54 ) Se añadió una solución de metóxido de sodio (40.5 mi, solución al 25 % p/p en metanol, 176.9 mmol) en (di-exo) -4,5,6,7,8, 8a-hexahidro-lH-4 , 8-etenociclohepta [c] furan-1, 3 (3aH) -diona, 53, (8.5 g, 44.2 mmol) en polvo fino y la suspensión se diluyó con metanol (10 mi) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente vigorosamente por 24 h para producir una suspensión blanca espesa. La suspensión se enfrió hasta 0 °C. La suspensión fría se añadió en gotas en una solución fría (0 °C) de HCl concentrado (22.0 mi, 265.3 mmol) en agua (22 mi) enfriada con hielo. El embudo para goteo se lavó con metanol (25 mi) y la solución se añadió en gotas en la solución de HCl . La suspensión se diluyó con agua (500 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 mi) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0-50 % de EtOAC/hexanos) para producir 7.5 g del producto deseado como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 6.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.15 - 6.03 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.20 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 1H) , 3.06 -2.85 (m, 2H) , 1.79 - 1.37 (m, 6H) .
Formación de (+/-) - (exo) - trans-metil 9- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) biciclo [3.2.2] -non-6-eno-8-carboxilato (55) Se añadió cloroformiato de etilo (3.36 mi, 35.11 mmol) en gotas en una solución agitada de ácido (exo) - trans-l-(metoxicarbonil) biciclo [3.2.2] on-8-eno-6-carboxílico racémico, 54, (7.50 g, 33.44 mmol) y Et3N (6.39 mi, 45.81 mmol) en THF (100 mi) a 0 °C con agitación vigorosa. Se formó un precipitado blanco y se añadió THF (50 mi) . La suspensión se agitó a 0 °C por 1 h. Se añadió una solución de azida sódica (7.39 g, 113.70 mmol) en gotas en agua (30 mi) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró al vacío y se añadió agua (200 mi) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron al vacío para producir 7.7 g de azida como un aceite claro. La azida cruda se disolvió en benceno (80 mi) y se llevó a reflujo por 2 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir isocianato intermedio como un aceite espeso. El aceite se disolvió en diclorometano (25 mi) y se añadió una solución de alcohol bencílico (3.90 mi, 37.69 mmol) y Et3N (18.65 mi, 133.80 mmol) . La solución clara se agitó a temperatura ambiente por 18 h y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0-30 % de EtOAc/hexanos) para producir 10.8 g del producto deseado como un aceite claro: ¾ MMR (400 MHz , CDCl3) d 7.24 (m, 5H) , 6.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.98 (t, J" = 7.8 Hz, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.75 (brs, 1H) , 2.36-2.44 (m, 2H) , 1.66 - 1.29 (m, 6H) ,- gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 3.4 minutos (M+H) 330.17.
Formación de (+/-) - (exo) -metil 7-aminobiciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilato (56) Se añadió Pd/C (1.65 g, 1.55 mmol, 10 % tipo Degussa, húmedo) en una solución purgada con nitrógeno de (exo) -metil 9- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) biciclo [3.2.2] -non-6-eno-8-carboxilato racémico, 55 (10.0 g) en EtOAc (50 mi) . La solución se mantuvo bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente por 18 h. La suspensión sólida resultante se diluyó con diclorometano (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La solución se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó a fondo con diclorometano (3x50 mi) . El filtrado se concentró al vacío para producir 5.7 g del producto deseado: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 3.77 - 3.59 (m, 3H) , 3.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.09 (dd, J" = 7.4, 3.3 Hz, 1H) , 1.85 -1.33 (m, 11H) .
Formación de (+/-)-metil 7- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4 -ilamino) biciclo- [3.2.2] nonano-6-carboxilato (57) Una solución de trans-metil 7-aminobiciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilato racémico, 56, (1.00 g, 5.07 mmol) , 2 , 4 -dicloro- 5 - fluoro-pirimidina (0.85 g, 5.07 mmol) y N, iV-diisopropiletilamina (1.94 mi, 11.15 mmol) en THF (20 mi) y MeOH (5 mi) se calentó a 85 °C por 2 h. El solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0 % -30 % de EtOAc/hexanos ) para producir 1.2 g del producto deseado como un aceite que se solidificó al asentarse: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.16 (m, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.34 (m, 2H), 1.97 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1.77 - 1.38 (m, 8H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 3.43 minutos (M+H) 328.43.
Formación de (+/-)- trans-metil 7- (5-fluoro-2- (5-fluoro-l-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3 - il ) irimidin-4 -ilamino) biciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilato (58) Una solución de 7- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino) biciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilato de metilo racémico, 57, (0.20 g, 0.61 mmol) , 5-fluoro-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1-tritil-pirazolo [3 , 4-b] iridina, 6, (0.370 g, 0.732 mmol) y K3P04 (0.39 g mg, 1.83 mmol) en 2-MeTHF (4.0 mi) y H20 (0.40 mi) se purgó con nitrógeno por 30 min. Se añadió X-phos (0.035 g, 0.073 mmol) y Pd2(dba)3 (0.014 g, 0.015 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a 135 °C en un tubo sellado por 3 h. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0-30 % de EtOAc/hexanos) para producir 365 mg del producto deseado como un sólido espumoso blanco: XH NMR (400 MHz , CDC13) d 8.57 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.41 - 7.02 (m, 15H) , 5.10 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.52 (m, 2H) , 2.17 (d, J" = 25.1 Hz, 1H) , 1.95 - 1.50 (m, 10H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 3.09 minutos (M+H) 671.19.
Formación de (+/-)-metil 7- (5-fluoro-2- (5-fluoro-lH-pirazolo[3,4-¿>] piridin-3 - il ) pirimidin-4-i lamino) biciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilato ( 1-36 ) Se añadió trietilsilano (0.434 mi, 2.721 mmol) en una solución agitada de 7- (5-fluoro-2- (5-fluoro-l-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin- 3 -il) pirimidin-4 -ilamino) biciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilato de metilo racémico, 58, (0.365 g, 0.544 mmol) y ácido trifluoroacético (0.419 mi, 5.440 mmol) en diclorometano (20 mi). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h y se concentró al vacío. Se añadió agua (10 mi) y NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente del 10-90 % de MeOH/CH2Cl2) para producir 178 mg del producto deseado como un sólido espumoso blanco: XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.63 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.53(m, 1H) , 2.24 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.98 - 1.58 (m, 9H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.74 minutos (M+H) 329.86.
Formación de ácido (+/-)- 7- ( 5-fluoro-2 -( 5-fluoro- 1H-pi azolo [3 , 4 -jb] piridin- 3 - il ) pirimidin-4 -ilamino) biciclo[3.2.2] nonano-6-carboxílico (1-37) Se añadió una solución de hidróxido de litio (2.10 mi de solución 2N, 4.15 mmol) en una solución agitada de 7- (5-fluoro-2 - (5-fluoro- ??-pirazólo [3,4 -b] piridin-3 - il ) pirimidin-4 -ilamino) biciclo [3.2.2] nonano-6-carboxilato de metilo racémico, 1-36, (0.18 g, 0.42 mmol) en THF (7 mi). La solución se calentó a 85 °C por 6 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y se añadió agua (5 mi). La solución se neutralizó lentamente con HCl 1N para producir un precipitado blanco. El precipitado se filtró y se lavó con agua (10 mi) . El sólido húmedo se liofilizó por 2 días hasta obtener 112 mg del producto deseado como un polvo blanco: lH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.77 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 5.29 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H), 2.53 (m, 1H) , 2.11 - 1.54 (brm, 10H) , 1.29 (m, 1H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.33 minutos (M+H) 415.44.
Esquema, de síntesis 13: Preparación del Coiapuesto 1-38 (1-39 y 1-40) (a) KC^Bu, tBuOH, benceno, 120 °C; (b) NaH, dimetilcarbonato, THF, 80 °C; (c) NH4OAc, NaCNBH3, MeOH; (d) 2 , 4-dicloro-5-fluoropirimidina, 1Pr2NEt, THF, 80 °C; (e) 5-fluoro-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1-tritil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina (6) , K3P04, Pd2(dba)3, XPhos, agua/2-metil-THF, 100 °C; (f) Et3SiH, TFA, CH2C12; (g) HC1, THF, 80 °C; (h) separación quiral por SFC.
Formación de espiro [4.5] decan-6-ona (59) En un matraz que contenía ter-butóxido de potasio (45.7 g, 407.6 mmol) en t-BuOH (200 mi) y benceno (150 mi) se añadió ciclohexanona (20.0 g, 203.8 mmol) y 1 , 4 -dibromobutano (44.0 g, 203.8 mmol) . La solución se calentó a 120 °C por 6 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con HCl (1N) . La solución se extrajo con éter, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío. El residuo crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (1 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título: GCMS ES+ = 153.1.
Formación de metil 6-oxoespiro [4.5] decano-7-carboxilato (60) En un matraz que contenía NaH (4.73 g, 118.20 mmol) en THF (30 mi) se añadió dimet ilcarbonato (8.30 mi, 98.52 mmol) . La mezcla se calentó a 80 °C. En la mezcla se añadió una solución de espiro [4.5] decan-10-ona, 59, (6.00 g, 39.41 mmol) en THF en gotas (25 mi) . La reacción se calentó por 6 h a 80 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se hidrolizó con AcOH. El solvente se evaporó y el residuo crudo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío.
El material crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0-15 % de éter/hexanos) para producir el compuesto del título como una mezcla racémica: GCMS ES+ = 211.1.
Formación de 6-aminoespiro [4.5] decano- 7 -carboxilato de metilo (61) En un matraz que contenía 6-oxoespiro [4.5] decano-7-carboxilato de metilo, 60, (4.10 g, 19.50 mmol) en MeOH (35 mi) se añadió acetato de amonio (10.52 g, 136.50 mmol) y NaCNBH3 (1.47 g, 23.40 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 h. La GCMS mostró la conversión a SM de producto (Rt = 12.3 min, E+= 211) , producto (Rt = 12.6 min, ES+= 212 [mayor] y Rt = 12.45 min, ES+ = 212 [menor] ) . El solvente se evaporó, se añadió HC1 (1N) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se neutralizó con NaOH (6N) hasta pH ~ 10. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y dos veces con diclorometano y se secó sobre Na2S04 para producir 1.6 g de producto.
Formación de 6- ( (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) amino) espiro [4.5] decano-7-carboxilato de metilo (62) En un matraz que contenía 6-aminoespiro [4.5] decano-7-carboxilato de metilo, 61, (3.60 g, 10.22 mmol) en THF (18.44 mi) se añadió N, N-diisopropiletilamina (4.10 mi, 23.51 mmol) . En la mezcla se añadió una solución de 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (2.39 g, 14.31 mmol) en THF. La mezcla se agitó a 80 °C por 12 h. La reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con agua, después, con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró al vacio. El residuo crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0-40 % de EtOAc/hexanos ) para producir 2.0 g de un aceite amarillo que se solidificó al asentarse: gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 3.6 minutos (M+H) 343.2.
Formación de 63 Se mezcló una solución de 5 - fluoro-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) - 1- tritil -pirazólo [3,4-bjpiridina, 6, (0.886 g, 1.756 mmol) y 6- ( (2-cloro-5-fluoropírimidin-4-il) amino) espiro [4.5] decano-7-carboxilato de metilo, 62, (0.500 g, 1.463 mmol) en 2-MeTHF (17 mi) seguido de K3PO4 (0.777 g, 3.658 mmol) y H20 (2.83 mi) . La mezcla se desgasificó por 5 minutos bajo flujo de nitrógeno. Después, se añadió Pd2 (dba) 3 (0.094 g, 0.102 mmol) y X-Phos (0.105 g, 0.220 mmol) y la solución se desgasificó otra vez bajo un flujo de nitrógeno. La mezcla de la reacción se selló y calentó hasta 100 °C por 3 horas. La solución se diluyó con agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (50-100 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título.
Formación de 6- ( (5-f luoro-2- (5-fluoro- lH-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3-il)pirimidin-4-il) amino) espiro [4.5] decano-7-carboxilato de metilo (64) En una solución de 63 (0.100 g, 0.146 mmol) en diclorometano se añadió trietilsilano (0.233 mi, 1.460 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (0.337 mi, 4.380 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente del 50-100 % de EtOAc/hexanos) : gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 3.16 minutos (M+H) 443.4.
Formación de ácido (6R, IR) -6- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-lfí-pirazólo [3 , 4 -b] piridin-3 - il ) -pirimidin-4 -il) amino) espiro [4.5] decano-7-carboxílico (1-40) y ácido (65, 7S) -6- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-lH-pirazolo [3 , 4 -b] iridin-3 -il) irimidin-4 -il) mino) espiro [4.5] decano- 7 -carboxíl ico (1-39) En una solución de 6- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3-il) pirimidin-4 -il) amino) espiro [4.5] decano- 7 -carboxilato de metilo, 64, (0.500 g, 1.130 mmol) en THF se añadió HCl (18.83 mi de solución 6N, 113.0 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó a 80 °C por 1 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por HPLC prep., seguido de separación quiral por SFC para producir la mezcla racémica de isómeros cis.
Datos espectrales para 1-40: 1H NMR (MeOH-d4) d 8.6 (m, 2H) , 8.3 (d, 1H) , 5.2 (s, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 1.3-2.0 (m, 14H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.79 minutos (M+H) 429.4.
Datos espectrales para 1-39: igual que los datos espectrales para 1-40: XH NMR (MeOH-d4) d 8.6 (m, 2H) , 8.3 (d, 1H) , 5.2 (s, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 1.3-2.0 (m, 14H) ; gradiente para LC/MS 10-90 %, fórmico al 0.1 % 5 min, C18/ACN, RT = 2.75 minutos (M+H) 429.3.
Preparación de los Compuestos 1-41, 1-47, 1-42 y 1-43 Formación de N- ( (IR, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-lff-pirazolo[3,4-b] i idin- 3 - il ) irimidin-4 -il) amino) ciclohexil) tiofeno-3 -carboxamida (1-41) El compuesto se preparó en una forma similar a la descrita anteriormente para el Compuesto 1-24.
Gradiente para LCMS 10-90 %, ácido fórmico al 0.1 %, 5 min, C18/ACN, RT = 2.07 min, (M+H) 457.0.
Formación de 5-cloro-N- ( (IR, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (5- fluoro-lü-pirazólo [3 , 4-b] iridin-3 - il ) pirimidin-4- il) amino) ciclohexil) tiofeno-3 -carboxamida (1-47) El compuesto se preparó en una forma similar a la descrita anteriormente para el Compuesto 1-24.
Gradiente para LCMS 10-90 %, ácido fórmico al 0.1 %, 5 min, C18/ACN, RT = 2.46 min, (M+H) 490.3.
Formación de ( +/-)- traris-metil-3 -( (2 -( 5-fluoro-lH-pirazolo [3, 4 -b] piridin- 3 -il ) irimidin-4 -il) amino) biciclo [2.2.2] octano- 2 -carboxilato (1-42 ) El compuesto se preparó en una forma similar a la descrita anteriormente para el Compuesto 1-32.
¾ NMR (300 MHz , MeOD) d 8.71 (s, 1H) , 8.62 - 8.45 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 6.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 2.61 (s, 1H) , 2.03 (s, 1H) , 2.01 - 1.39 (m, 8H) ; gradiente para LCMS 10-90 %, 0.1 % ácido fórmico, 5 min, C18/ACN, RT = 2.33, (M+H) 397.06.
Formación de ácido (+/-) -trans-3- ( (2- (5-fluoro-lff-pirazólo [3, 4-b] piridin-3-il ) pirimidin-4-il) amino) biciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxílico (1-43) El compuesto se preparó en una forma similar a la descrita anteriormente para el Compuesto 1-31. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 14.19 (s, 1H) , 12.43 (s, 1H) , 9.08 - 8.49 (m, 2H) , 8.49 - 8.08 (m, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 6.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 2.21 - 1.90 (m, 1H) , 1.67 (d, J = 50.0 Hz, 6H) ; gradiente para LCMS 10-90 %, 0.1 % ácido fórmico, 5 min, C18/ACN, RT = 2.13, (M+H) 383.05.
Esquema de síntesis 14: Preparación de los Compuestos 1-48 y 1-49 (a) 1N LiOH, THF, reflujo; (b) BH3-DMS , THF; (c) peryodinano de Dess-Martin; (d) MeOCH2P+Ph3, LiHMDS , THF, 0 °C; (e) HC1 1N, THF; (f) NaC102, H20, CH2C12; (g) 5-fluoro- 3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tritil-lfí- pirrolo [2 , 3-b] piridina (6), K3P04, Pd2(dba)3, XPhos, agua/2- metil-THF, 100 °C; (h) separación quiral por SFC.
Formación de (+/-)- trans-3 -( (2 -cloro-5 - fluoropirimidin- 4 - il ) amino) biciclo[2.2.2] -octan-2 - il ) metanol ( 65 ) En una solución de 3- [ (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4 - -J_Q il) amino] biciclo [2.2.2] octano-2 -carboxilato de metilo racémico, 11, (3.00 g, 9.56 mmol) en THF (50 mi) se añadió LiOH (10 mi de solución 1N, 10.00 mmol. La mezcla de la reacción se calentó a reflujo y se agitó de la noche a la mañana. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el 15 residuo se disolvió en THF (50 mi) . En la mezcla se añadió borano-DMS (3 mi de solución 10 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió cuidadosamente con metanol . La mezcla se concentró al vacio y se disolvió otra vez en metanol. En la 20 mezcla se añadió ácido cítrico (2.0 g) y la mezcla se dejó bajo agitación de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para producir 1.5 g del producto deseado. 25 Formación de ( +/-)- trans 3 - ( (2 -cloro-5-fluoropirimidin- 4-il) amino) biciclo [2.2.2] -octano-2 -carbaldehído (66) En una solución de trans-3- ( (2-cloro-5-fluoropirimidin-4 - il ) amino) biciclo [2.2.2 ] -octan-2 - il ) metanol racémico, 65, (0.200 g, 0.700 mmol) en THF (10 mi) se añadió peryodinano de Dess-Martin (0.300 g, 0.700 mmol) . La mezcla de la reacción al vacío se agitó de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (50 % de EtOAc/CH2Cl2 ) para producir 120 mg del producto deseado.
Formación de {+/-) -trans 2-cloro-5-fluoro-N-3- ( (E) -2-metoxivinil ) biciclo [2.2.2] -octan-2-il)pirimidin-4-amina (67) En una suspensión fría (0 °C) de cloruro de metoximetil (trifenil) fosfonio (1.657 g, 4.833 mmol) en THF (20 mi) se añadió [bis (trimetilsilil) amino] litio (3.947 mi de solución 1 M, 3.947 mmol) . Después de agitar la mezcla por 10 minutos, se añadió trans-3- [ (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]biciclo[2.2.2]octano-2-carbaldehído racémico, 66, (0.700 g, 2.467 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por otros 30 minutos. Después de la concentración al vacío, el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (100 % de EtOAc) para producir 365 mg del producto deseado.
Formación de ácido (+/-) -trans- 3- ( (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) amino) biciclo- [2.2.2] octan-2-il) acético (68) En una solución de trans 2-cloro-5-fluoro-iV-3- ( {E) -2- metoxivinil ) -biciclo [2.2.2] -octan-2-il) irimidin-4 -amina racémica, 67, (0.37 g, 1.17 mmol) en THF (5 mi) se añadió HCl acuoso (1.00 mi de solución 1N, 1.00 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó de la noche a la mañana a temperatura ambiente. Después que la mezcla se concentró al vacío y se redisolvió en 10 mi de diclorometano, se añadió 2 metil butano (0.10 mi) seguido de una solución de NaC102 (0.10 g) en agua (1.00 mi) . La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para producir el producto deseado.
Formación de ácido 2- ( [2S, 3S) -3- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-lH-pirazolo [3 , 4-b] iridin-3 -il) pirimidin- -il) amino) biciclo [2.2.2] octan-2-il) acético (1-48) y ácido 2-( (2R,3R)-3- ( (5-fluoro-2- (5- fluoro- lH-pirazolo [3 , 4 -b] piridin-3 -il) pirimidin-4 -il) amino) biciclo [2.2.2] octan-2-il) acético (1-49) Se añadió en una solución de ácido trans-3- ( (2-cloro-5-fluoropirimidin- 4 - il ) amino) biciclo- [2.2.2] octan-2-il) acético, 68, (0.300 g, 0.956 mmol) , 5-fluoro-3- (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1-tritil-pirazolo [3 , 4-b] , 6, (0.720 g, 1.430 mmol) , Pd(dppf) (0.080 g, 0.096 mmol) y NaHC03 (0.080 g, 0.956 mmol) en THF (10 mi) y agua (1 mi) . La mezcla de la reacción se agitó a 135 °C por 15 minutos bajo irradiación por microondas . La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc/CH2Cl2) para producir el producto Suzuki . El intermedio se trató con LiOH 1N y se calentó hasta 65 °C por 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por medio de separación quiral por SFC para producir los enantiomeros individuales, 148 y I-49. Compuesto 1-48: H NMR (300.0 MHz , DMSO) d 8.62 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, H) , 8.50 (s, H) , 8.43 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz , H) , 8.25 (d, J = 3.8 Hz, H) , 7.79 (d, J = 6.3 Hz, H) , 3.57 (d, J = 7.0 Hz, H) , 3.44 (q, J = 7.0 Hz, H) , 3.36 - 3.24 (m, H) , 2.93 (s, H) , 2.73 (d, J = 2.0 Hz, H) , 2.60 - 2.49 (m, H) , 2.33 - 2.18 (m, H) , 1.85 (d, J = 12.7 Hz , H) , 1.65 (d, J = 7.9 Hz, H) , 1.48 - 1.39 (m, H) , 1.35 - 1.22 (m, H) y 1.08 -0.92 (m, H) ppm. LC/MS : 2.28 min (m201) /415.37 (M+H) . Compuesto 1-49: LC/MS : 2.28 min (m201) /414.37 (M+H) .
Ensayo antiviral de la influenza Los ensayos antivirales se realizaron con el uso de dos métodos basados en células : Se desarrolló una modificación en placa de microtitulación de 384 pocilios del método de ensayo de efecto citopático estándar (CPE, por sus siglas en inglés) , similar al de Noah, et al. (Antiviral Res. 73:50-60, 2006). En síntesis, las células de MDCK se incubaron con compuestos de prueba y el virus de la influenza A (A/PR/8/34) con una baja multiplicidad de infección (MOI aproximado=0.005) por 72 horas a 37 °C y la viabilidad celular se midió con el uso de detección por ATP (CellTiter Glo, Promega Inc.). En los pocilios de control que contenían células y virus se observó muerte celular mientras que en los pocilios que contenían células, virus y compuestos 5 antivirales activos se observó supervivencia celular (protección celular) . Se evaluaron las concentraciones diferentes de los compuestos de prueba, por cuadru licado, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 20 µ? a 1 nM. Se prepararon curvas de respuesta a las dosis con el uso de !LQ métodos de ajuste de curva de 4 parámetros estándar y la concentración del compuesto de prueba que resultó en un porcentaje de 50 % de protección celular o una supervivencia celular equivalente al 50 % de los pocilios no infectados, se reportó como la IC50. 15 Se desarrolló un segundo ensayo antiviral basado en células que depende de la multiplicación de las moléculas de ARN específicas del virus en las células infectadas, y los niveles de ARN se midieron directamente con el uso del ADN de cadena ramificada (bADN) , método de hibridación (Wagaman et al, 20 J. Virol Meth, 105:105-114, 2002). En este ensayo, las células se infectan inicialmente en pocilios de una placa de microtitulación de 96 pocilios, el virus se deja replicar en las células infectadas y se propaga a rondas de células adicionales, después, las células se lisan y se mide el 25 contenido de ARN viral. Este ensayo se interrumpe antes que el ensayo de CPE, usualmente, después de 18-36 horas, mientras todas las células objetivo aún son viables. El ARJSJ viral se cuantifica por la hibridación de lisatos celulares a sondas de oligonucleótidos específicas fijadas a pocilios de una placa de ensayo y, después, se amplifica la señal por hibridación con sondas adicionales unidas a una enzima reportera según las instrucciones del fabricante del kit (Quantigene 1.0, Panomics, Inc.) . El ARN viral de cadena negativa se mide con el uso de sondas diseñadas para el gen de consenso de tipo A en la hemaglutinación. Los pocilios de control que contienen células y virus se usaron para definir el nivel de replicación viral del 100 % y se usaron curvas de respuesta a las dosis para compuestos de prueba antivirales con el uso de métodos de ajuste de curva de 4 parámetros. La concentración del compuesto de prueba que produce niveles de ARN viral iguales al del 50 % de los pocilios de control se reportaron como EC50.
Métodos de cultivo de células y virus. Se mantuvo células de riñon canino Madin-Darby (CCL-34 American Type Culture Collection) en medio Eagle modificado de Dulbecco (D EM, por sus siglas en inglés) suplementado con L-glutamina 2 mM, 1000 U/ml de penicilina, 1000 ug/ml de estreptomicina, HEPES 10 mM y medio fetal bovino al 10 %. Para el ensayo de CPE, el día anterior al ensayo, las células se suspendieron por medio de tripsinización y 10,000 células por pocilio se distribuyeron a pocilios de una placa de 384 pocilios en 50 µ? . El día del ensayo, las células adherentes se lavaron tres veces con DMEM nuevo que contenía 1 ug/ml de tripsina tratada con TPCK, sin suero fetal bovino. Los ensayos se iniciaron con la adición de 30 TCID50 de virus y compuesto de prueba en un medio que contenía 1 ug/ml. de tripsina tratada con TPCK en un volumen final de 50 µ?. Las placas se incubaron por 72 horas a 37 °C en una atmósfera humidificada con un contenido de C02 del 5 %. Alternativamente, las células se cultivaron en DMEM + suero fetal bovino como se indicó anteriormente, pero en el día del ensayo se tripsinizaron, lavaron 2 veces y suspendieron en medio de células MDCK de células EX libres de suero (SAFC Biosciences, Lenexa, KS) y se colocaron en los pocilios de las placas en una cantidad de 20,000 células por pocilio. Estos pocilios se usaron para el análisis realizado después de 5 horas de incubación sin necesidad de hacer el lavado.
El virus de la influenza, la cepa A/PR/8/34 (adaptada al cultivo del tejido) se obtuvo a partir de ATCC (VR-1469) . Se prepararon soluciones iniciales de virus de pasaje atenuado en células MDCK con el uso de métodos estándar ( HO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance , 2002) y se realizaron mediciones de TCID50 por medio de las pruebas de diluciones seriales en células de MDCK en el formato de ensayo de CPE de 384 pocilios indicado anteriormente y el cálculo de los resultados con el uso del método Karber.
Los valores medios de IC50 (promedio de todos) para ciertos compuestos específicos se resumen en las Tablas 1 y 2: A: IC50 < 3.3 µ?; B: IC50 = 3.3 µ?.
Además, en las Tablas 1 y 2 se resumen los valores medios de ECS0 (promedio de todos) para ciertos compuestos: A: EC50 < 3.3 µ? B: EC50 = 3.3 µ?.
Por ejemplo, los valores de IC50 y EC50 del Compuesto I- 14 son 0.001 µ?.
Tabla 1. Datos de IC50, EC50, NMR y LCMS de los compuestos de la invención.
Tabla 2. Datos de IC50, EC50, NMR y LCMS de los compuestos de la invención.
Ensayo In Vivo Para los estudios de la eficacia se estimularon ratones Balb/c (4-5 semanas de edad) con 5x103 TCID50 en un volumen total de 50 µ? por medio de instilación intranasal (25 µ?/fosa nasal) bajo anestesia general (Ketamina/Xilacina) . Los controles no infectados se estimularon con medio de cultivo de tejido (DMEM, 50 µ? de volumen total) . 48 horas después de la infección los ratones comenzaron el tratamiento con el Compuesto 1-14 en una dosis de 30 mg/kg por 10 días. Se asignó puntaje diario a los pesos corporales y supervivencia por 21 días. Además, se realizó la pletismografía corporal entera aproximadamente cada tres días después de la estimulación y el resultado se reporta como pausa mejorada (Penh) . Se reportó la supervivencia total, el porcentaje de pérdida de peso corporal en el día 8 posterior a la estimulación y el valor de Penh en el día del estudio 6/7.
Tabla 3. Ratón usado como modelo para la terapia contra la influenza (dosificación a las 48 horas posteriores a la infección con 30 mg/kg BID X 10 días) La pérdida de peso promedio para controles no tratados en el día 8 es de 30-32 %.
Los puntajes de Penh promedio para controles no tratados en el día del estudio 6 o 7 es de 2.2-2.5 y para ratones no infectados es de -0.35-0.45.
Todas las referencias proporcionadas en la presente descripción se incorporan en la presente descripción en su totalidad como referencia. Como se usa en la presente descripción, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son consistentes con las usadas en la literatura científica contemporánea. Ver, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed. , The ACS Style Guide : A Manual for Authors and Editors, 2. 0 Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.
Se entiende que aunque la invención se describió en conjunto con la descripción detallada de esta, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, el cual se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (64)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: X es -H, -Cl, -Br, -F, -CN o un alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1; el Anillo T es un carbociclo de C3- C10 o un heterociclo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; Q1 es -C(O)-, -CO2- , -0C(0)-( -0(CRtRs)k-C(0)0-, - C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -O-, -C(0)NRC(O)O-, -NRC(O)-, NRC(0)NR'-, -NRCO2 - , -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(O)-, -S02-, -S02NR'-, -NRSO2- , -NRS02NR'-, -P(0) (OR)O-, -OP(O) (0Ra)0-, -P(0)20-, -C02S02-, -B(02)- o - (CR^Jp-Y1-; Y1 es -C(0)-, -CO2- , -0C(0)-, -0(CRtRs)k-C(0)0-, - C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -O-, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, NRC(0)NR'-, -NRCO2-, -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(0)-, -S02-, -S02NR'-, -NRSO2-, -NRSO2NR' - , -P(0)(OR)0-, -0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -B(02)- o -C02S02-; R1 es : i) -H; ii) un grupo alifático de C!-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA iii) un grupo carbocíclico de C3-Ci0 o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; o iv) un grupo arilo de 6-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; u, opcionalmente, -Q1-R1 junto con el Anillo T forman un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4; y R2 es -H, -OR, -C02R, -NRR ' , -CONR ' o un alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1; R3 es -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -OR, -C02R, -CONRR' o un alifático de C!-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1; JA, JB y JT son, independientemente, oxo o Jc; Jc se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, M, Ra o Ra-M; M se selecciona independientemente del grupo que consiste en -0Rb, -SRb, -S(0)Ra, -S02Ra, -NRbRc, -C(0)Ra, -C(=NR)RC, - C ( =NR ) NRbRc , -NRC ( =NR) NRbR° , -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -NRC(0)Rb, -C(0)NRbRc, -NRC (O) NRbRc , -NRC(0)ORb, -OCONRbRc, --C (0)NRC02Rb, -NRC(0)NRC(0)ORb, -C (O) NR (0Rb) , -OS02NRbR°, -S02NRcRb, -NRS02Rb, -NRS02NRcRb, -P(0) (0R )2, -0P(0) (0R )2, -P(0)2OR y -C02S02Rb; u, opcionalmente , dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4 ; y R es, independientemente: i) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcion lmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-Cj , -N(alquilo de Ci-C4)2, OCO (alquilo de d-C4) , -CO (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , -0 (alquilo de Ci-C ) , un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3 y un grupo arilo de 6-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J3; ii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J ; o iii) un grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo arilo de 6-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J3 ; y Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y R° junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; Rfc y Rs son, independientemente, -H, halógeno o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, Rfc y Rs junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropano sustituido opcionalmente con una o más instancias de metilo; R y R' son, independientemente, -H o alquilo de Ci-Ce sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de J1 u, opcionalmente, R y R' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2 ; cada J1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4) 2, -OCO(alquilo de C!-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , -0(alquilo de Ci-C4) y fenilo; cada J2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4) 2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C ) , alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C1 y -0 (alquilo de Ci-C4) ; cada J3 y J4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4) 2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo . de Ci-C4) , alquilo de Ci~C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de Ci-C4) ; p es 1, 2, 3 o 4 ; y k es 1, 2 , 3 o 4.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -Cl, -Br, -F, -CN o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es -H, -0 (alquilo de Ci-C4) , -NH2, -NH(alquilo de Ci-C 4) , -N(alquilo de Ci-C )2, -C02H, -C02(alquilo de Ci-C4) , -C(0)NH2j -C (O) NH (alquilo de Ci-C4) , -C (0) N (alquilo de Ci-C4)2 o alquilo de - ^ sustituido opcionalmente .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R3 es -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -0 (alquilo de CÍ-C4) , -C0 H, -C02 (alquilo de Ci-C4) , -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo de Ci-C4) , -C (0) N (alquilo de Ci-C4)2 o alquilo de Ci-C4 sustituido opcionalmente.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque: p y k son, independientemente, 1 o 2 ; y Rc y Rs son, independientemente, H, halógeno o alquilo de Ci-C4.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque X es -Cl , -Br, -F, -CN, alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de Ci-C4.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 es -H, 0 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de Ci-C .
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R3 es -H, -F, -Cl, -CN, -0 (alquilo de Ci-C4) , alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de Ci-C4.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque el Anillo T es un qrupo carbociclico de C5-C10 sustituido opcionalmente o un grupo heterocarbociclico de 5-10 miembros sustituido opcionalmente .
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque R3 es -F, -Cl, -CN, -0(Ci-C ), alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque esta representado por la Fórmula estructural (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable de estas.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado además porque X es -Cl, -F, -Br, -CN, -CH3 o -CF3.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado además porque R3 es -F, -Cl, -CN o haloalquilo de Ci~C4.
1 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque: Q1 es -C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -O (C^R9) k-C (O) O- , - C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -0-, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, NRC(0)NR'-, -NRCO2- , -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, -S02-, -S02NR'-, -NRSO2- , -NRSO2NR' - , -B(0)2- o - (CRtRs)p-Y1-; y Y1 es -C(0)-, -CO2- , -0C(0)-, -OlCR'R^k-CfOlO-, - C(0)NR'-, -C(0)N(R' ) -O-, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, NRC(0)NR'-, -NRCO2- , -0C(0)NR'-, -0S02NR'-, -S(0)-, -S02-, -S02NR'-, -NRS02-, -B(02)-, o -NRS02NR' - .
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque: Q1 es -CO2 - , -0(CRtR3)]í-C(0)0- , -P(0) (0R)0-, OP(0) (0Ra)0-, -P(0)20-, -C02S02- o - (C ^^p-Y1-; y Y1 es -CO2 - , -0(CRtR3)k-C{0)0- , -P(0) (0R)0-, 0P(0) (0Ra)0-, -P(0)20- o -C02S02-.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque: R1 es, independientemente, i) -H; ii) un grupo alifático de C!-C6 sustituido opcionalmente con una o más instancias de JA; iii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de JB; iv) un grupo fenilo o grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con una o más instancias de Jc; u opcionalmente, R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J2; u, opcionalmente, -Q1-R1 junto con el Anillo T forman un anillo espiro no aromático de 4-10 miembros sustituido opcionalmente con una o más instancias de J4; y JA, JB y JT son, independientemente, oxo o Jc; y Jc se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, -ORb, -SRb, -S(0)Ra, -S02Ra, -NHRC, - C(0)Ra, -C(0)0Rb, -OC(0)Rb, -NHC(0)Rb, -C(0)NHRc, NHC(0)NHRc, -NHC(0)OR , -OCONHRc, -NHC (O) NHC (0) 0Rb , N(CH3)RC, -N(CH3)C(0)Rb, -C (0) N (CH3) Rc, . -N ( CH3 ) C (0) NHRC , - N(CH3)C(0)ORb, -0C0N(CH3)R°, -C (0) NHC02Rb, - C (0 ) N ( CH3 ) C02Rb , -N(CH3)C(0)NHC(0)ORb, -NHS02Rb, -S02NHRb, -S02N(CH3)Rb y -N(CH3)S02Rb; opcionalmente, dos JA, dos JB, dos Jc y dos JT, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4- 10 -miembros, no aromático, sustituido opcionalmente.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque: Ra es, independientemente: i) un grupo alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de 5 Ci-C4)2, -OCO(alquilo de d-C4) , -CO(alquilo de Ci-C4) , - C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , -0 (alquilo de C1-C4) , un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente, un heteroarilo de 5-6 miembros sustituido ¦J^Q opcionalmente y un grupo fenilo sustituido opcionalmente; ii) un grupo carbocíclico de C3-C8 sustituido opcionalmente; iii) un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; iv) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente; v) 15 o un grupo fenilo sustituido opcionalmente; Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo (s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 20 miembros sustituido opcionalmente; y R y R1 son, independientemente, -H o alquilo de C1-4 u, opcionalmente, R y R' junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de .4-8 miembros sustituido opcionalmente u, opcionalmente, R' 25 junto con R1 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente .
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque está representado por la Fórmula estructural (IIIA) o (IIIB) : o una sal farmacéuticamente aceptable de estas.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque X es -Cl, -F, -CN o -CF3.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque X es -Cl o -F.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado además porque el Anillo T es un grupo carbocíclico de C5-Ci0, con puente, sustituido opcionalmente.
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque el Anillo T es un grupo carbociclico de C5-C8 monociclico, sustituido opcionalmente .
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque el Anillo T es: y en donde: el Anillo A es un grupo carbociclico de 5-10 miembros o un grupo heterociclico de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; u, opcionalmente, el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente y opcionalmente, un anillo de 4-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con una o más instancias de JT; y cada R12, R13 y R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-Cg, -O (alquilo de Ci-C6) , -NH2, -NH (alquilo de Ci-C6) , -N (alquilo de Ci-C6)2, -OCO (alquilo de Ci-C6) , -CO (alquilo de Ci-C6) , -C02H o - C02 (alquilo de Ci-Cé) , en donde cada alquilo de Ci-Ce está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci- C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C ) , CO (alquilo de C!-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci-C4) y - O(alquilo de C1-C4) ; cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci- C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4), CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y - O(alquilo de Ci-C4) ; y X es 0 , 1 o 2.
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque: JA, JB, Jc y JT se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, Ra, -0Rb, - NHRC, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -NHC(0)Rb, -C(0)NHR°, - NHC(0)NHRc, -NHC(0)ORb, -OCONHR0, -N(CH3)RC, -N (CH3) C (0) Rb, -C(0)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(0)NHRc, -N (CH3) C (O) ORb, -NHS02Rb, - S02NHRb, -S02N(CH3)R y -N (CH3) S02Rb; u, opcionalmente, dos JT, dos JA, dos JB y dos Jc, respectivamente, junto con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos forman, independientemente, un anillo de 4- 10 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci- C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0 (alquilo de Ci-C4) , CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y - O(alquilo de C1-C4) .
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las ivindicaciones 1-24, caracterizado porque: Ra es, independientemente: i) un grupo alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de QL - C4 )2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , - C02H, -C02 (alquilo de C1 - C4 ) , -O (alquilo de C1-C4) , carbociclo de C3-C8, heterociclo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y fenilo; ii) un grupo carbocíclico de C3-C8 o grupo heterocíclico de 4-8 miembros, cada uno sustituido independientemente y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , - (alquilo de C1-C4) 2 OCO(alquilo de d-C4) , -CO(alquilo de C1 - C4 ) , -C02H, C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de Cx- C4 y -O(alquilo de C1-C4) ; o iii) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o grupo fenilo, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , - N(alquilo de C1-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Cx-C4, 5 haloalquilo de C1-C4 y -0(alquilo de C1-C4) ; y Rb y Rc son, independientemente, Ra o -H; u, opcionalmente, Rb y Rc junto con el (los) átomo(s) de nitrógeno a los cuales están unidos forman, independientemente, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros ¦^Q sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, - H2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de C- C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, - C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 15 y -0 (alquilo de C!-C4) .
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque: Q1 es -C(0)-, -CO2-, -OC(O)-, - C(0)NR' -, 20 -C (O)NRC (0) O-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, OC(0)NR'- o - (CRtRs)p-Y1-; y Y1 es -C(0)-, -CO2-, -0C(0)-, -0(CRtRs)k-C(0)0-, - C(0)NR' -, -C(0)NRC(0)0-, -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, NRC02- o -25 0C(0)NR'-.
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-26, caracterizado porque: R12( R13 y R14 son, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, -0 (alquilo de Ci-C6) o alquilo de Ci-C6 _ sustituido opcionalmente; b R15 es -H o alquilo de Ci-C3 sustituido opcionalmente; y Rfc y Rs son, independientemente, -H, halógeno, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6. -|_Q
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-27, caracterizado porque: R12 y R13 son, independientemente -H, halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 o O (alquilo de Ci-C6) ; 15 R14 y R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci- C6 o haloalquilo de C!-C6; y Rfc y Rs son, independientemente, -H o alquilo de Cx-Cg.
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque: 20 R1 es, independientemente: i) -H; ii) un grupo alifático de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -0 (alquilo de Ci-C ) , NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-25 i)2, -C (0) (alquilo de C1-C4) , -0C (O) (alquilo de C1-C4) , - C (O) O (alquilo de C1-C4) , -C02H, un grupo carbocíclico de C3-C8, un grupo heterocíclico de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; iii) un grupo carbocíclico de C3-C7; iv) un grupo heterocíclico de 4-7 miembros; v) un grupo fenilo; o vi) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros; u, opcionalmente , R1 junto con R' y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-8 miembros sustituido opcionalmente; y Q cada uno de esos grupos carbocíclico, fenilo, heterocíclico y heteroarilo representados por R1 y para los sustituyentes del grupo alifático de Ci-C6 representado por R1 y ese grupo heterocíclico formado con R1 y R1 está sustituido, independientemente y 5 opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, 0 haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-29, caracterizado porque anillo A es un grupo carbocíclico o grupo heterocíclico, cada uno de los cuales está sustituido, además, opcionalmente e 5 independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2 , -NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C -C ) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) ; o el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente y opcionalmente , un grupo carbocíclico con puente o grupo heterocíclico con puente, cada uno de los cuales está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2( -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de Ca-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) .
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-30, caracterizado porque el Anillo A y R15, el Anillo A y R14 o el Anillo A y R13 forman, independientemente, un anillo de 4-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el Anillo T es: en donde : cada Anillo A1-A5 es, independientemente, un carbociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente , además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de C_.-C4)2, -0C0(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de Ci-C4/ haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de Ci-C4) ; el Anillo A6 es un heterociclo de 5-10 miembros, con puente, sustituido opcionalmente, además, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci-C4) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , CO (alquilo de Ci-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de Ci~C4) , alquilo de Ci-C , haloalquilo de Ci-C4 y -O (alquilo de Ci-C4) ; cada R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de (-?-06, -0(alquilo de Ci-C6) , -NH2, -NH(alquilo de Ci-C6) , -N(alquilo de Ci-C6)2, OCO (alquilo de Ci-C6) , -CO (alquilo de Ci-C6) , -C02H o - C02 (alquilo de Ci-C6) , caracterizado además porque cada alquilo de Cx-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes ,- seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4) 2, -OCO (alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , - C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de C1-C4) ; cada R15 es, independientemente, -H, halógeno, -_g ciano, hidroxi o alquilo de Cx-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ca- C4) , -N (alquilo de Ci-C ) 2, -0C0(alquilo de C1-C4) , 15 CO (alquilo de C!-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de de Ci-C4) y - 0(alquilo de C1-C4) ; R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, -OH, alcoxi de C1-C5 o alquilo de C!-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes 20 seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH (alquilo de Ci- C4) , -N(alquilo de C!-C4) 2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -0 (alquilo de Ci- Z es -O-, -S- o -NR9-; R9 es -H o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, b ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) y -O(alquilo de C1-C4) q es 0, 1 o 2; y ¦^Q r es 1 o 2.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R14 y cada R15 son, independientemente, -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; y 15 R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-Cg, alquilo de C!-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 o 33, caracterizado porque: 20 Z es -O- o -NR9- ; y R9 es -H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C!-C6.
35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-34, caracterizado porque: Q1 es independientemente -C(O)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, 25 -C(0)NR-, NRC(0)NR'-, o - (CH2) ^-Y1- ; y Y1 es, independientemente, -C(O)-, -C(O)0-, NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Q1 es, independientemente, -C(0)0-, -NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-.
37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque R y R' son, independientemente, -H o -CH3.
38. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-37, caracterizado porque el Anillo T es: en donde cada anillo A1-A6 está sustituido, independientemente y opcionalmente, además, con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci- C4 y -O (alquilo de Ci-C4) .
39. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-38, caracterizado porque: R14 y cada R15 son, independientemente, -H o alquilo de Ci-6; y R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H o alquilo de Ci-6.
40. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-39, caracterizado porque: R14, R15, R21, R22, R23, R24 y R25 son, independientemente, H.
41. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-40, caracterizado porque q es 1.
42. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-30, caracterizado porque el Anillo T se selecciona de: en donde : cada Anillo A8-A11 está sustituido, independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, NH2, -NH(alquilo de Ci-C ) , -N (alquilo de Ci-C4)2, -0C0(alquilo de Ci-C4) , -C0 (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -O(alquilo de Ci-C4) ; cada R14 es, independientemente, -H, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C6, -O(alquilo de Ci-C6) , -NH2, NH(alquilo de Ci-C6) , -N(alquilo de C1-C6)2/ -OCO(alquilo de Ci-Cs) , -C0 (alquilo de Ci-C6) , -C02H o -C02 (alquilo de Ci-C6) , en donde cada alquilo de Ci-C6 está sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de Ci-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de Ci-C4) y -O(alquilo de C1-C4) ; y cada R15 es independientemente -H, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo de Ci-C6 sustituido, opcionalmente e independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, NH2, -NH(alquilo de Ci-C4) , -N(alquilo de Ci-C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -CO (alquilo de C1-C4) , -C02H, -C0 (alquilo de C1-C4) y -O (alquilo de Ci-C4) .
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque: Q1 es, independientemente, -C(O)-, -C(0)0-, NRC(O)-, -C(0)NR-, NRC(0)NR' o - (CH2) li2-Y- ; y Y1 es, independientemente, -C(O)-, -C(0)0-, NRC(O)-, -C(0)NR- o NRC(0)NR'-.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 o 42, caracterizado porque: R14 y cada R15 son, independientemente, -H o alquilo de C1-6; y cada Anillo A8-A11 está sustituido, i- independientemente y opcionalmente , con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4 y -0 (alquilo de C1-C4) .
45. El compuesto de conformidad con cualquiera de las 10 reivindicaciones 41-44, caracterizado porque R y R' son, independientemente, -H o -CH3.
46. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-44, caracterizado porque Q1 es, independientemente, -NRC(O)-, -C(0)NR- o -NRC(0)NR'-. 15
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque: R y R' son, independientemente, -H o -CH3; y R1 es, independientemente, un grupo heterocíclico de 4- 7 miembros, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 20 miembros, en donde cada uno de esos grupos heterocíclico, fenilo y heteroarilo está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo de C1-C4) , -N(alquilo de Cx- 25 C4)2, -OCO(alquilo de C1-C4) , -C0(alquilo de C1-C4) , -C02H, - C02 (alquilo de C1-C4) , alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O(alquilo de C1-C4) ; u, opcionalmente, R1 y R' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4-7 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido, independientemente y opcionalmente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, - H(alquilo de C1-C4) , -N (alquilo de C1-C1)2, -OCO(alquilo de Ci -C4) , -CO(alquilo de C1-C4) , -C02H, -C02(alquilo de C1-C4) , alquilo de Cx-C4, haloalquilo de C1-C4 y -O (alquilo de C1-C4) .
48. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-47, caracterizado porque p es 1 o 2 y k es 1 o 2.
49. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de cualquiera de las estructuras ilustradas a continuación: 312 313 ?? una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
50. Un compuesto caracterizado porque es selecciona cualquiera de las estructuras ilustradas a continuación: o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
51. Una composición farmacéutica caracterizada comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
52. Un método para inhibir la replicación de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente; caracterizado porque comprende la etapa de administrar a la muestra biológica o paciente una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50.
53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque comprende la administración conjunta y un agente terapéutico adicional .
54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente antiviral o una vacuna contra la influenza .
55. Un método para reducir la cantidad de los virus de la influenza en una muestra biológica o paciente; caracterizado porque comprende la administración a la muestra biológica o paciente de una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50.
56. Un método caracterizado porque es para tratar la influenza en un paciente; el comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50.
57. Un método caracterizado porque es para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este; el método comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el Compuesto A: con el Co para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) : ii) desproteger el Grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I) , en donde : las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) y los Compuestos (A) y (B) son, independientemente, tal como se definieron de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50; y L2 es un halógeno; y G es tritilo.
58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque L2 es Br o Cl .
59. Un método caracterizado porque es para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este; el método comprende las etapas de : i) hacer reaccionar el compuesto K o L: con el compuesto D: para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) : ii) desproteger el Grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I), en donde: las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) y los Compuestos (L) , (K) y (D) son, independientemente, tal como se definieron de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50; y G es tritilo.
60. Un método para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : una sal farmacéuticamente aceptable caracterizado porque comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el Compuesto (G) con el Compuesto (D) : en condiciones adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) : ii) desproteger el Grupo G del compuesto de la Fórmula estructural (XX) en condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (I), en donde: las variables de las Fórmulas estructurales (I) y (XX) y os Compuestos (G) y (D) son, independientemente, tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1-5Ó; L1 es un halógeno; y G es tritilo.
61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque L1 es Br o Cl .
62. Un compuesto representado por la Fórmula estructural (XX) : caracterizado porque las variables de la Fórmula estructural (XX) son, independientemente, tal como se definieron de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50; y G es tritilo.
63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales: 324 o una sal farmacéuticamente aceptable de estas, en donde Tr es tritilo.
64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales: o una sal farmacéuticamente aceptable de estas, en donde Tr es tritilo.
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