JP2013545816A - インフルエンザウイルス複製阻害物質 - Google Patents
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Abstract
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含み、ここにおいて構造式(I)の値は本明細書に記述される通りである。化合物は、構造式(I)又はその製薬上許容される塩として表わされ、ここにおいて構造式(I)の値は本明細書に記述される通りである。医薬組成物は、そのような化合物又はその製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む。
Description
本出願は、米国特許法に基づき、米国特許仮出願第61/527,273号(2011年8月25日出願)「INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUSES REPLICATION」、及び同第61/423,943号(2010年12月16日出願)「INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUSES REPLICATION」に対する優先権を主張し、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
Xは、−H、−Cl、−Br、−F、−CN、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり;
環Tは、C3〜C10炭素環、又は4〜10員のヘテロ環であって、所望により1つ以上のインスタンスのJTで更に置換されているC3〜C10炭素環又は4〜10員のヘテロ環であり;
Q1は、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、−B(O)2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり;
Y1は、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、
−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−,−NRSO2−、−NRSO2NR’−、
−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−B(O)2−、又は−CO2SO2−であり;そして
R1は、i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C10炭素環基又は4〜10員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3〜C10炭素環基又は4〜10員の複素環基、あるいはiv)6〜10員のアリール基又は5〜10員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJCで置換されている6〜10員のアリール基又は5〜10員のヘテロアリール基であり;
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、あるいは、
所望により−Q1−R1は、環Tと合わせて、4〜10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており;そして
Y1は、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、
−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−,−NRSO2−、−NRSO2NR’−、
−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−B(O)2−、又は−CO2SO2−であり;そして
R2は、−H、−OR、−CO2R、−NRR’、−CONRR’、又はC1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族基であり;
R3は、−H、−F、−Cl、−CN、−NO2、−OR、−CO2R、−CONRR’、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族基であり;
JA、JB、及びJTはそれぞれかつ独立して、オキソ又はJCであり;
JCはそれぞれかつ独立して、ハロゲン、シアノ、M、Ra、又はRa−Mからなる群から選択され;
Mは独立して、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Ra、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−OSO2NRbRc、
−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORb)2、−OP(O)(ORb)2、−P(O)2ORb及び−CO2SO2Rb;又は
あるいは所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換された4〜10員環を独立して形成し;そして
Raは独立して、
i)C1〜C6脂肪族基であって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、4〜8員の複素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、5〜10員のヘテロアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)、及び6〜10員のアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基;
ii)C3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基であって、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基、あるいは
iii)5〜10員のヘテロアリール基又は6〜10員のアリール基であって、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5〜10員のヘテロアリール基又は6〜10員のアリール基、であり;そして
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4〜8員の複素環基を形成し;
Rt及びRsはそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、又はC1〜C6アルキルであって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、あるいは所望により、Rt及びRsは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのメチルで置換されており;
R及びR’はそれぞれ独立して、−H又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;
各J1は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、及びフェニルからなる群から選択され;
各J2は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;
各J3及びJ4は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;
pは1、2、3又は4であり;そして
kは1、2、3又は4であり;
ただし、Q1−R1は、構造式(I)のピリミジン環に結合している−NH基が結合している同じ炭素原子のところにはない、化合物又はこの製薬上許容される塩を目的とする。
ii)好適な条件下で構造式(XX)の化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:構造式(I)及び(XX)の可変部分、並びに化合物(A)及び(B)はそれぞれ独立して、本明細書で定義される通りであり、L2はハロゲン(例えばCl、Br、又はI)であり、各Gは独立してトリチルである。別の一実施形態においてこの方法は:i)化合物(K)又は(L):
ii)好適な条件下で構造式(XX)の化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(K)、(L)、及び(D)の可変部分は、それぞれかつ独立して、本明細書で定義される通りであり、各Gは独立してトリチル(tityl)である。別の一実施形態において、この方法は、i)化合物(G)を化合物(D):
rは、1又は2である。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;あるいは、
所望により−Q1−R1は、環Tと合わせて、4〜10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されている。
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORb)2、−OP(O)(ORb)2、−P(O)2ORb及び−CO2SO2Rbからなる群から選択される。
−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され、あるいは、2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された、4〜10員の非芳香環を独立して形成する。
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員(又は5〜7員、又は5〜6員)環を独立して形成する。
i)C1〜C6脂肪族基であって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、4〜8員の複素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、5〜10員のヘテロアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)、及び6〜10員のアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基;
ii)C3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基であって、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基;あるいは
iii)5〜10員のヘテロアリール基又は6〜10員のアリール基であって、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5〜10員のヘテロアリール基又は6〜10員のアリール基、であり;そして
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4〜8員の複素環基を形成する。
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して、所望により置換された、4〜8員の複素環基を形成する。
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
各J2は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;
各J3及びJ4は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される。
Xは、−Cl、−Br、−F、−CN、又は、所望により置換されたC1〜C6アルキルである。
Xは、−Cl、−Br、−F、−CN、又は、所望により置換されたC1〜C6アルキルである。
X及びR2の値はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第2群又は第3群において上述した通りである。
−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、又は所望により置換されたC1〜C4アルキルである。
X、R2、及びR3の値はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第4群のうちいずれか1つで上述された通りである。
R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第5群のうちいずれか1つで上述された通りである。
X、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第6群のうちいずれか1つで上述された通りである。
X、R2、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第7群のうちいずれか1つで上述された通りである。
X、R1、R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第8群のうちいずれか1つで上述された通りである。
X、環T、R1、R2、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第9群のうちいずれか1つで上述された通りである。
環T、R1、R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第10群のうちいずれか1つで上述された通りである。
環T、X、R1、R2、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第11群のうちいずれか1つで上述された通りである。
環T、X、R1、R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第12群のうちいずれか1つで上述された通りである。
環T、X、R1、R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第13群のうちいずれか1つで上述された通りである。
−CO2SO2−、又は−(CRtRs)p−Y1−である。
−CO2SO2−である。
環T、X、Q1、Y1、R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第14群のうちいずれか1つで上述された通りである。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている。
JCは、ハロゲン、シアノ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され;あるいは
所望により、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された、4〜10員の非芳香環を独立して形成する。
環T、X、Q1、Y1、R1、R2、R3、JA、JB、JC、R、R’、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第15群のうちいずれか1つで上述された通りである。
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して、所望により置換された、4〜8員の複素環基を形成し;そして
R及びR’はそれぞれかつ独立して、−H又はC1〜4アルキルであり、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し、あるいは所望により、R’は、R1及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成している。
環T、Q1、Y1、R1、R2、R3、JA、JB、JC、R、R’、Ra、Rb、Rc、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第16群のうちいずれか1つで上述された通りである。
環T、Q1、Y1、R1、R2、R3、JA、JB、JC、R、R’、Ra、Rb、Rc、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第17群のうちいずれか1つで上述された通りである。
X、Q1、Y1、R1、R2、R3、JA、JB、JC、R、R’、Ra、Rb、Rc、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第18群のうちいずれか1つで上述された通りである。
X、Q1、Y1、R1、R2、R3、JA、JB、JC、R、R’、Ra、Rb、Rc、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第18群のうちいずれか1つで上述された通りである。
X、Q1、Y1、R1、R2、R3、JA、JB、JC、R、R’、Ra、Rb、Rc、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第18群のうちいずれか1つで上述された通りである。
環Aは5〜10員の炭素環基又は5〜10員の複素環基であり、これらはそれぞれ所望により1つ以上のインスタンスのJTで更に置換され、あるいは所望により、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立してかつ所望により、4〜10員の架橋環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJTで更に置換され;そして
各R12、R13、及びR14は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて、各前記C1〜C6アルキルは、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各R15は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり;
xは0、1又は2である。
環T、X、Q1、Y1、R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R、R’、Ra、Rb、Rc、Rt、Rs、p、k、及びxの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第22群のうちいずれか1つで上述された通りである。
−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され;あるいは
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員環を独立して形成する。
環T、JA、JB、JC、JT、X、Q1、Y1、R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R、R’、Rt、Rs、p、k、及びxの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第23群のうちいずれか1つで上述された通りである。
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
環T、JA、JB、JC、JT、X、R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、Ra、Rb、Rc、R、R’、p、k、及びxの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第23群のうちいずれか1つで上述された通りである。
−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、又は−(CRtRs)p−Y1−である。
−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、又は−OC(O)NR’−である。
環Tは、構造式(I)の可変部分の値の第22群において上述した通りである。
環Tは、構造式(I)の可変部分の値の第22群において上述した通りである。
環T、X、Q1、Y1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、Ra、Rb、Rc、R、R’、JA、JB、JC、又はJT、p、k、及びxの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第27群のうちいずれか1つで上述された通りである。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し;そして
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれ、並びにR1及びR’で形成される前記複素環基は、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている。
環Tは構造式(I)の可変部分の値の第22群において上述した通りであり、ここにおいて、環Aは炭素環基又は複素環基であり、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換されており、あるいは、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は、独立してかつ所望により、架橋炭素環基又は架橋複素環基を形成し、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
X、Q1、Y1、R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、Ra、Rb、Rc、R、R’、JA、JB、JC、p、k、及びxの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第28群のうちいずれか1つで上述された通りである。
X、Q1、Y1、R1、R2、R3、Rs、Rt、Ra、Rb、Rc、R、R’、JA、JB、JC、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第28群のうちいずれか1つで上述された通りである。
各環A1〜A5は独立して、5〜10員の架橋炭素環であり、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換され;
環A6は5〜10員の架橋複素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各R14は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて、各前記C1〜C6アルキルは、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各R15は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり;
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり;
Zは、−O−、−S−、又は−NRg−であり;
Rgは、−H又はC1〜C6アルキルであって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたものであり;
qは、0、1又は2であり;そして
rは、1又は2である。
環Tの値はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第31群において上述した通りであり、ここにおいて、R14及び各R15はそれぞれ独立して、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである。
環Tの値はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第31群において上述した通りであり、ここにおいて、
R14、R15、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第31群又は第32群で上述された通りであり;
Zは、−O−又は−NRg−であり;そして
Rgは、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである。
環Tの値はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第31群において上述した通りであり、ここにおいて、
R14、R15、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第31群又は第32群で上述された通りであり;
Zは、−O−又は−NRg−であり;そして
Rgは、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである。
Y1は独立して、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である。
環Tの値はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第31群において上述した通りであり、ここにおいて、
R14、R15、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第31群又は第32群で上述された通りであり;
Zは、−O−又は−NRg−であり;そして
Rgは、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである。
環Tの値はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第31群において上述した通りである。
Zは、−O−又は−NRg−であり;そして
Rgは、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである。
環Tの値はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第31群において上述した通りである。
Zは、−O−又は−NRg−であり;そして
Rgは、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである。
環Tは
環T、Z及びRgの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第38群において上述した通りである。
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立して、−H又はC1〜6アルキルである。
環T、Z及びRgの値は、それぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第38群において上述した通りである。
環Tは、
各環A8〜A11は独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。
各R15は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルである。
環T、R14、R15はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第41群において上述した通りである。
環Tは、構造式(I)の可変部分の値の第41群において上述された通りであり、ここにおいて各環A8〜A11は独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
環T、R14、及びR15はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第41群又は第43群において上述した通りである。
環T、R14、及びR15はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第41群又は第43群において上述した通りである。
環T、R14、及びR15はそれぞれかつ独立して、構造式(I)の可変部分の値の第41群又は第43群において上述した通りである。
R1は独立して、4〜7員の複素環基、フェニル基、又は5〜6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、各前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;あるいは
所望により、R1と及びR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4〜7員の複素環基又は5〜6員のヘテロアリール基を形成し、これらはそれぞれ独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている。
環Tは、所望により置換されたC5〜C10炭素環基、又は所望により置換された5〜10員のヘテロ環基である。
環T、X、R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(II)の可変部分の値の第46群において上述された通りである。
環T、X、R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(II)の可変部分の値の第46群において上述された通りである。
−CO2SO2−、又は−(CRtRs)p−Y1−である。
−CO2SO2−である。
環T、X、R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(II)の可変部分の値の第46群において上述された通りである。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;
JA、JB、及びJTはそれぞれ独立して、オキソ又はJCであり;そして
JCは、ハロゲン、シアノ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、
−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され;
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された、4〜10員の非芳香環を独立して形成する。
環T、X、R2、R3、Rt、Rs、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(II)の可変部分の値の第46群において上述された通りである。
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して、所望により置換された、4〜8員の複素環基を形成し;そして
R及びR’はそれぞれかつ独立して、−H又はC1〜4アルキルであり、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し、あるいは所望により、R’は、R1、及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成している。
環Tは、所望により置換されたC5〜C10炭素環基、又は所望により置換された5〜10員のヘテロ環基である。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている。
−CO2SO2−、又は−(CRtRs)p−Y1−である。
−CO2SO2−である。
JCは、ハロゲン、シアノ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、
−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され;あるいは
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された、4〜10員の非芳香環を独立して形成する。
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して、所望により置換された、4〜8員の複素環基を形成し;そして
R及びR’はそれぞれかつ独立して、−H又はC1〜4アルキルであり、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し、あるいは所望により、R’は、R1、及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成している。
環T、R1、Rt、Rs、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、Y1、JA、JB、JC、JT、p、及びkの値はそれぞれかつ独立して、構造式(IIIA)及び(IIIB)の可変部分の値の第51群において上述された通りである。
一態様において、環Tは、所望により置換された、架橋C5〜C10炭素環基である。別の一態様において、環Tは、所望により置換された、単環式C5〜C8の炭素環基である。
R1、Rt、Rs、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、Y1、JA、JB、JC、JT、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(IIIA)及び(IIIB)の可変部分の値の第51群において上述された通りである。
環Aは5〜10員の炭素環基又は5〜10員の複素環基であり、これらはそれぞれ所望により、1つ以上のインスタンスのJTで更に置換され、あるいは所望により環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は、独立してかつ所望により、4〜10員の架橋環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJTで更に置換されている。
R1、Rt、Rs、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、Y1、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(IIIA)及び(IIIB)の可変部分の値の第51群において上述された通りである。
−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され;あるいは
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員環を独立して形成する。
R1、Rt、Rs、R、R’、Q1、Y1、p、及びkの値は、それぞれかつ独立して、構造式(IIIA)及び(IIIB)の可変部分の値の第51群において上述された通りである。
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
Xは、−Cl又は−Fである。
−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、又は−(CRtRs)p−Y1−である。
−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、又は−OC(O)NR’−である。
Xは、−Cl又は−Fである。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された、4〜8員の複素環基を形成し;
そしてR1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれ、並びにR1及びR’で形成される前記複素環基は、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている。
Xは、−Cl又は−Fである。
Xは、−Cl又は−Fである。
各環A1〜A5は独立して、5〜10員の架橋炭素環であり、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換され;そして
環A6は5〜10員の架橋複素環であり、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換されている。
Xは、−Cl又は−Fである。
Xは、−Cl又は−Fである。
Xは、−Cl又は−Fである。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された、4〜8員の複素環基を形成し;そして
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれ、並びにR1及びR’で形成される前記複素環基は、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている。
rは、1又は2である。
Xは、−Cl又は−Fである。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された、4〜8員の複素環基を形成し;そして
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれ、並びにR1及びR’で形成される前記複素環基は、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている。
−CO2SO2−、又は−(CRtRs)p−Y1−である。
−CO2SO2−である。
X、環T、R1、R、及びR’の値は、それぞれかつ独立して、構造式(IIIA)及び(IIIB)の可変部分の値の第64群において上述された通りである。
X及び環Tの値は、それぞれかつ独立して、構造式(IIIA)及び(IIIB)の可変部分の値の第64群において上述された通りである。
R1は独立して、4〜7員の複素環基、フェニル基、又は5〜6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、各前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;あるいは
所望により、R1とR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて、4〜7員の複素環基又は5〜6員のヘテロアリール基を形成し、これらはそれぞれ独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている。
これらの製薬上許容される塩が挙げられる。
本発明の目的のため、化学元素は、CAS版「Handbook of Chemistry and Physics」第75版の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Organic Chemistry」(Thomas Sorrell、University Science Books、Sausolito:1999)及び「March’s Advanced Organic Chemistry」第5版(Smith、M.B.及びMarch、J.編、John Wiley & Sons、New York:2001)に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記述される化合物は、遊離形態で存在することができ、あるいは適切な場合には塩として存在し得る。製薬上許容されるこれらの塩は、医療用途のため後述する化合物投与において有用であるため、特に関心が寄せられる。製薬上許容されない塩は、分離及び精製目的のために製造プロセスにおいて有用であり、場合によっては、本発明の化合物又はその中間体の立体異性体を分離するのに有用である。
本発明の一態様は、概ね、生体サンプル中又は患者の身体内でインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生体サンプル中又は患者の身体内でインフルエンザウイルスの量を低減(ウイルス力価を低減)するため、かつ患者のインフルエンザを治療するために、本明細書に記述される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそのような化合物若しくはその製薬上許容される塩を含む製薬上許容される組成物に関連する。
有効量は、本発明の化合物(製薬上許容される塩又は溶媒和物(例えば水和物)を含む)単独で、あるいは追加の好適な治療薬(例えば抗ウイルス薬又はワクチン)と併用して採用する本発明の方法又は医薬組成物で達成することができる。「併用療法」が採用される場合、有効量は、本発明の化合物の第1量と、追加の好適な治療薬(例えば抗ウイルス薬又はワクチン)の第2量とを用いて達成することができる。
本明細書に記述される化合物は、配合して医薬組成物にすることができ、これは更に、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤を含む。一実施形態において、本発明は、上述の本発明の化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物である。製薬上許容される担体には、例えば、投与の意図される形態に対して好適に選択され、かつ従来の製薬実務に合致するような、製薬用希釈剤、賦形剤又は担体が挙げられる。
上述の化合物及び製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、経口、経直腸、腸管外、大槽内、膣内、腹膜内、局所的(粉末、軟膏、又は滴下薬として)、口腔投与することができる。
本明細書に開示される化合物は、例えば国際公開特許第2005/095400号、同第2007/084557号、同第2010/011768号、同第2010/011756号、同第2010/011772号、同第2009/073300、及びPCT/US2010/038988号(2010年6月17日出願)などの当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、表1及び2に示す化合物は、例えば国際公開特許第2005/095400号、同第2007/084557号、同第2010/011768号、同第2010/011756号、同第2010/011772号、同第2009/073300、及びPCT/US2010/038988号などの当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって、並びに下記の代表的な合成によって、調製することができる。概ね、本発明の化合物は、所望により任意の望ましい適切な改変を行い、これらの合成に示すように調製することができる。
本発明の特定の代表的な化合物の合成を下記に示す。特定の具体的な化合物のNMR及び分光データが、表1及び2にまとめられている。本明細書で使用されるとき、用語RT(分)は、その化合物についてのLCMS保持時間(分単位)を指す。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボキサミドの生成(1)
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボン酸(37.0g、210.8mmol)のジクロロメタン(555mL)中懸濁液に、窒素下で塩化オキサリル(56.2g、442.7mmol)を加えた。DMF(1.54g、21.08mmol)を反応混合物にゆっくりと加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。この残留物をTHF(300mL)に溶かし、氷浴で0℃に冷やした。水酸化アンモニウム(28〜30%、113.0mL、1.8mmol)を一度に加えた。この混合物を更に15分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(300mL)及び水(300mL)に入れて希釈し、相を分離した。有機層を食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、29.8gの白色固体の目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.53(d、J=3.0Hz、1H)、8.11(s、1H)、8.00(dd、J=8.0、3.0Hz、1H)、7.89(s、1H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.11分、(M+H)175.02。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボキサミド、1、(29.8g、170.4mmol)のジクロロメタン(327mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(52.3mL、374.9mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(26.1mL、187.4mmol)を15分間かけてゆっくりと加えた。この混合物を0℃で90分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(300mL)に入れて希釈し、結果として得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液(300mL)及び食塩水(300mL)で洗った。有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、24.7gの白色固体の生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.50(d、J=3.0Hz、1H)、7.77(dd、J=6.8、3.0Hz、1H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、保持時間=2.50分、(M+H)157.06。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニトリル、2、(29.6g、157.1mmol)のn−ブタノール(492mL)中混合物に、ヒドラジン水和物(76.4mL、1.6mol)を加えた。この混合物を加熱して4.5時間還流し、冷ました。n−ブタノールを減圧下で除去し、水(300mL)を加えて、黄色の沈殿を生じさせた。この懸濁液を濾過し、水で2回洗い、次にMTBEで洗った。黄色の固体を減圧炉で乾燥させ、18gの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 12.08(s、1H)、8.38(dd、J=2.7、1.9Hz、1H)、7.97(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、5.56(s、2H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、保持時間=1.25分、(M+H)152.95。
5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン、3、(0.88g、5.79mmol)のブロモホルム(8.8mL)中混合物に、亜硝酸tert−ブチル(1.38mL、11.57mmol)を加えた。この混合物を1時間、61℃に加熱し、次に更に1時間、90℃に加熱した。この混合物を室温に冷まし、ブロモホルムを減圧下で除去した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、970mgの白色固体の目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、DMSO)δ 14.22(s、1H)、8.67(dd、J=2.7、1.9Hz、1H)、8.07(dd、J=8.2、2.7Hz、1H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、保持時間=2.42分、(M+H)216.11。
3−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、4、(0.97g、4.49mmol)とK2CO3(1.86g、13.47mmol)のDMF(9.7mL)中混合物を0℃に冷却した。クロロジフェニルメチルベンゼン(1.38g、4.94mmol)を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。この混合物を40mLの酢酸エチルで希釈し、30mLの水で洗った。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、1.68gの白色固体の目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 8.45−8.38(m、1H)、8.04(dd、J=8.0、2.7Hz、1H)、7.35−7.16(m、15H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、保持時間=3.03分、(M+H)459.46。
3−ブロモ−5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、5、(3.43g、7.48mmol)、KOAc(2.20g、22.45mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.85g、11.23mmol)のDMF(50mL)中溶液を、40分間脱気した。この混合物1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン(0.610g、0.748mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で90分間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。結果として得られた濾液にエーテル及び食塩水を加えた。この有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して4.0gの粗生成物を得、これは更なる精製なしで次工程で使用された(シリカゲルクロマトグラフィーで精製を試みた場合にこの生成物は分解することに注意)。
エンド−テトラヒドロ−4,7−エタノイソベンゾフラン−1,3−ジオンの生成(7)
冷たい(0℃)無水マレイン酸(210.0g、2142.0mmol)のCHCl3(2.3L)中溶液に、シクロヘキサ−1,3−ジエン(224.5mL、2356.0mmol)を50分間かけてゆっくり加えた。この反応物を室温に温め、一晩暗環境で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、2.1LのMeOHを混合物に加え、この混合物を10分間、50℃に加熱し、次に0℃に冷却した。結果として得られた沈殿を濾過し、45℃の炉で一晩乾燥させて、283gの白色固体を得た。結果として得られたエンド(メソ)ディールスアルダー環状付加生成物を、更なる精製なしで使用した。
エンド−(+/−)−テトラヒドロ−4,7−エタノイソベンゾフラン−1,3−ジオン、7、(74.5g、418.1mmol)の溶液を混合しながら、NaOMe(764.9mLのMeOH中25重量%溶液、3.3mol)に加えた。この反応混合物を室温で4日間撹拌し、白色懸濁液を得た。この反応混合物を減圧下で濃縮し、約300mLのMeOHを除去した。別のフラスコに、HCl(315.9mL、36.5重量%、3763.0mmol)を300mLの水に入れ、0℃に冷却した。反応混合物をこのHCl溶液にゆっくりと加え、白色固体が沈殿した。残ったメタノールを減圧下で除去した。この混合物を0℃に冷却し、30分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で3回洗い、オフホワイトの固体を得た。残った水を減圧下で除去し、82gの白色固体を得た。
ラセミ−トランス−3−メトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−カルボン酸、8、(100.0g、475.7mmol)のトルエン(1.0L)中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(112.8mL、523.3mmol)及びトリエチルアミン(72.9mL、523.3mmol)を加えた。この反応混合物を2時間、90℃に加熱した。次に、ベンジルアルコール(49.2mL、475.7mmol)を加え、この混合物を3日間、90℃に加熱した。この混合物を室温に冷まし、EtOAc(500mL)と飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、(MgSO4)を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン)で精製し、115gの油を得た。1H NMRは、BnOHを含んでいることを示した(約0.05当量)。この生成物を更なる精製なしに使用した:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.40−7.24(m、5H)、6.41(t、J=7.4Hz、1H)、6.21−6.04(m、1H)、5.15−4.94(m、2H)、4.63−4.45(m、1H)、4.30−4.18(m、1H)、3.70(s、2H)、3.49(s、1H)、2.81(br s、1H)、2.68(br s、1H)、2.08(s、1H)、1.76−1.56(m、1H)、1.52−1.35(m、1H)、1.33−1.14(m、1H)、1.12−0.87(m、1H)。
ラセミトランス−メチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−カルボキシレート、9、(115.0g、364.7mmol)のTHF(253mL)及びMeOH(253mL)中溶液に、Pd/Cを加え、この混合物を40psi(275.8kPa)の水素雰囲気下に一晩置いた。発熱が観察された。1H NMRが、反応の完了とBnOHの存在を示した。この反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して69gの油を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 3.63(d、J=5.6Hz、3H)、3.30(d、J=6.7Hz、1H)、2.11(d、J=6.6Hz、1H)、1.91(t、J=7.3Hz、1H)、1.80−1.64(m、1H)、1.63−1.38(m、6H)、1.36−1.23(m、2H)。
ラセミ−トランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、10、(1.30g、7.09mmol)及び2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(1.77g、10.64mmol)のDMF(20mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.94mL、28.38mmol)を加えた。この反応混合物を室温で100分間撹拌した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液に入れて希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を食塩水で3回洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2勾配)で精製して、1.41gの目的生成物を得た:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN RT=1.14分(M+H)314.11。
ラセミトランス−(2,3)−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、10、(2.0g、10.9mmol)のTHF(15.6mL)中溶液に、室温で2,4,5−トリクロロピリミジン(2.2g、1.4mL、12.0mmol)を加え、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL、13.1mmol)を加えた。この容器を密封し、60℃に加熱した。2.5時間後、この溶液をEtOAcで希釈し、半飽和食塩水で2回洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、シリカの小さなプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜30% EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)で目的の生成物を得た(3.09g、収率85%):1H NMR(400MHz、MeOD)δ 8.04(s、1H)、4.53(d、J=6.5Hz、1H)、3.71(s、3H)、2.77(d、J=6.6Hz、1H)、1.99(d、J=2.1Hz、1H)、1.84(d、J=2.1Hz、1H)、1.81−1.69(m、3H)、1.69−1.54(m、3H)、1.54−1.38(m、2H)。
(+/−)トランス−メチル−3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレートの生成(12)
ラセミトランス−メチル−3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、11、(0.94g、3.00mmol)及び5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(1.67g、3.30mmol)とK3PO4(2.54g、12.00mmol)の2−メチルTHF(30mL)及びH2O(6mL)中溶液を、窒素流下で1時間脱気した。この混合物に、ジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(0.17g、0.36mmol)及び1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン;パラジウム(0.07g、0.08mmol)を加えた。この反応混合物を加圧瓶で120℃にて2時間加熱した。この反応混合物をフロリシル及びセライトで濾過し、次に食塩水で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製した:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.50(dd、J=8.4、2.9Hz、1H)、8.11(dd、J=20.6、17.2Hz、2H)、7.35−7.16(m、16H)、5.07(d、J=6.1Hz、1H)、4.81(t、J=7.2Hz、1H)、3.60(s、3H)、2.38(d、J=6.6Hz、1H)、2.07(d、J=10.6Hz、1H)、1.85−1.35(m、10H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、保持時間=3.42分、(M+H)657.28。
ラセミメチル−3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、12、(2.40g、3.66mmol)のCH2Cl2(52mL)中溶液に、Et3SiH(5.84mL、36.55mmol)を加え、次にトリフルオロ酢酸(5.63mL、73.10mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物にCH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液を加えた。この有機相を食塩水で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2及びMeOH)で精製し、780mgのアザインダゾール13をラセミ混合物として得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 12.96(s、1H)、8.69−8.47(m、2H)、8.26(d、J=3.0Hz、1H)、4.91(t、J=6.3Hz、1H)、3.70(s、3H)、2.46(dd、J=22.4、6.6Hz、1H)、2.14(dd、J=15.9、13.2Hz、3H)、1.93(d、J=13.8Hz、1H)、1.83−1.64(m、5H)、1.52(dd、J=24.2、9.5Hz、2H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、保持時間=2.93分、(M+H)414.89。このラセミ混合物をキラルサポートのSFCクロマトグラフィーで分割し、個別のエナンチオマー14及び15を得た。(S,S)−エナンチオマー(15)を次の工程に用いた。
ラセミメチル−3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、15、(0.130g、0.296mmol)のTHF(10mL)中溶液に、3mLの水酸化リチウム水和物(0.037g、0.889mmol)のH2O溶液を加えた。この反応混合物を60℃で5時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2及びMeOHに溶かし、次にシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2及び76%クロロホルム、20% MeOH及び4% NH4OH)で精製した。この生成物を76%クロロホルム、20% MeOH及び4% NH4OHで溶離し、50mgの目的生成物をアンモニウム塩として得た。50mgのアンモニウム塩MeOH懸濁液に、119.9μLの1N NaOHを加えた。懸濁液が透明になり、この溶液を室温で1時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、50mgの目的生成物をナトリウム塩として得た:1H NMR(300.0MHz、MeOD)δ8.71(d、J=6.1Hz、H)、8.50(s、1H)、8.05(d、J=4.0Hz、1H)、4.98(d、J=6.7Hz、1H)、4.89(s、1H)、3.31(m、1H)、2.53(d、J=6.8Hz、1H)、2.12−1.99(m、3H)、1.87−1.81(m、3H)、1.76−1.58(m、2H)及び1.46(dd、J=21.8Hz、2H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN RT=2.26分(M+H)401.3。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 13.97(s、1H)、12.35(s、1H)、8.81(d、J=8.1Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.29(d、J=3.6Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.32(s、1H)、4.74(s、1H)、2.89(d、J=6.3Hz、1H)、2.08(s、1H)、1.98(d、J=24.8Hz、2H)、1.83−1.32(m、6H);LCMS勾配10〜90%、蟻酸5分、C18/AcN、RT=2.40分(M+H)383.06。
(1S、3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸の生成
(1S、3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸出発物質は、Barnett、C.J.、Gu、R.L.、Kobierski、M.E.、国際公開特許第−2002024705号、Stereoselective process for preparing cyclohexyl amine derivativesに記述されている文献手順に従って調製することができる。
(1S、3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸、16、(10.0g、49.9mmol)をトルエン(100mL)に溶かし、トリエチルアミン(7.6mL、54.9mmol)及びDPPA(12.2mL、54.9mmol)で処置した。結果として得られた溶液を110℃に加熱し、1時間撹拌した。70℃に冷却した後、ベンジルアルコール(7.7mL、74.9mmol)を加え、この混合物を一晩、85℃に加熱した。結果として得られた溶液を室温に冷まし、EtOAc(150mL)及び水(150mL)に注ぎ入れて、層を分離した。この水層をEtOAc(2×75mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、17(15.3g、約25%のベンジルアルコールを含有)を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
(1R、3S)−エチル−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−カルボキシレート、17、(14.0g、45.9mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、Pd/C(湿潤、Degussa(2.4g、2.3mmol)を加えた。この混合物を排気し、次に室温にて窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮して油を得た。これは更なる精製なしに使用された。
(1R、3S)−エチル−3−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、18、(5.1g、24.1mmol)及び2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(6.0g、36.0mmol)のTHF(60mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(9.6mL、55.4mmol)を加えた。この混合物を加熱し一晩還流させた。この反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。この残留物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、6.7gの(1R、3S)−エチル−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサン−カルボキシレートを白色固体として得た:LCMS RT=3.1(M+H)302.2。
(1R、3S)−エチル−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサン−カルボキシレート、19、(20.0g、66.3mmol)のTHF(150mL)中溶液に、LiOH水和物(8.3g、198.8mmol)の100mL水中の溶液を加えた。この反応混合物を50℃で一晩撹拌した。この反応混合物にHCl(16.6mLの12M溶液、198.8mmol)及びEtOAcを加えた。この有機相を食塩水で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、17.5gの生成物を得た。これは更なる精製なしに使用された:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.91(d、J=2.7Hz、2H)、5.24(d、J=7.3Hz、2H)、4.19−4.03(m、3H)、3.84−3.68(m、3H)、2.59(ddd、J=11.5、8.2、3.6Hz、2H)、2.38(d、J=12.4Hz、2H)、2.08(d、J=9.6Hz、6H)、1.99−1.76(m、5H)、1.63−1.34(m、6H)、1.32−1.15(m、4H)。
(1R、3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサン−カルボン酸、20、(8.2g、30.0mmol)、(アジド(フェノキシ)ホスホリル)オキシベンゼン(9.7mL、45.0mmol)及びトリエチルアミン(5.8mL、42.0mmol)のTHF(200mL)中溶液を窒素下で15分間脱気した。この反応混合物を85℃で30分間加熱した。この反応混合物にピロリジン(7.5mL、90.0mmol)を加え、反応物を85℃で更に15分間加熱した。この混合物を食塩水に入れて希釈し、EtOAcで抽出した。この有機相を分離し、MgSO4を入れて乾燥させた。減圧下で溶媒を一部除去した後、濾過によって生成物が分離された(6.25g):1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.87(d、J=2.8Hz、2H)、5.04(d、J=8.1Hz、2H)、4.09(ddd、J=26.9、13.4、5.6Hz、4H)、3.91−3.71(m、2H)、3.32(t、J=6.5Hz、7H)、2.45(d、J=11.5Hz、2H)、2.08(dd、J=22.1、12.0Hz、4H)、1.96−1.82(m、9H)、1.54(dd、J=18.6、8.5Hz、2H)、1.22−1.01(m、6H)。
N−((1R,3S)−3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロペンタンカルボキサミドの生成(22)
5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(0.178g、0.352mmol)及びN−[(1R,3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル]ピロリジン−1−カルボキサミド、21、(0.100g、0.293mmol)の2−メチルTHF(8mL)及びH2O(0.8mL)中溶液を、窒素流下で30分間脱気した。この混合物に、1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン;パラジウム(0.007g、0.007mmol)、ジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(0.017g、0.035mmol)及びK3PO4(0.249g、1.174mmol)を加え、この混合物を更に15分間脱気した。この反応混合物を密封可能試験管中で115℃で1時間加熱した。この水相を除去し、有機相をセライトパッドで濾過した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、100mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.45(dd、J=8.4、2.9Hz、1H)、8.14(dd、J=3.7、1.7Hz、2H)、7.36−7.25(m、15H)、4.95(d、J=5.8Hz、1H)、4.20(d、J=10.9Hz、1H)、4.05(d、J=7.4Hz、1H)、3.86(dd、J=11.4、4.2Hz、1H)、3.33(t、J=6.6Hz、4H)、2.46(d、J=11.4Hz、1H)、2.32−2.10(m、2H)、1.90(dt、J=13.8、5.1Hz、5H)、1.55(dd、J=26.4、12.8Hz、1H)、1.14(dd、J=24.5、12.2Hz、3H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.59分、(M+H)685.37。
N−[(1R、3S)−3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピロリジン−1−カルボキサミド、22、(0.100g、0.146mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、トリエチルシラン(0.350mL、2.190mmol)を加え、次にトリフルオロ酢酸(0.337mL、4.380mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を30mLのCH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液に入れて希釈した。この有機相を食塩水で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12% MeOH及び88% CH2Cl2)で精製して64mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.42(dd、J=2.7、1.4Hz、1H)、7.90(d、J=3.2Hz、1H)、7.51(dd、J=8.6、2.7Hz、1H)、5.15(d、J=5.5Hz、1H)、4.26(d、J=7.9Hz、1H)、3.99−3.79(m、1H)、3.38(d、J=3.2Hz、4H)、3.09(d、J=6.6Hz、1H)、2.82(d、J=11.3Hz、1H)、2.16−2.05(m、1H)、2.01−1.85(m、5H)、1.78(d、J=13.2Hz、1H)、1.32−1.04(m、4H)、0.92(dd、J=21.7、11.8Hz、1H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.31分、(M+H)443.34。
下記の化合物は、化合物I−14の上述の方法と同様に調製された。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 13.85(s、1H)、8.56(dd、J=4.5、1.6Hz、1H)、8.36(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、8.06(d、J=3.1Hz、1H)、7.00(dd、J=8.1、4.6Hz、1H)、5.07(t、J=15.4Hz、1H)、4.17(d、J=7.9Hz、1H)、3.89−3.69(m、1H)、3.35(t、J=6.4Hz、4H)、2.77(d、J=11.4Hz、1H)、2.11(dd、J=29.5、11.4Hz、2H)、1.93−1.79(m、5H)、1.44(dd、J=26.4、13.3Hz、1H)、1.28−0.91(m、3H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.12分(M+H)425.67。
1H NMR(300MHz、MeOD)δ 8.46(s、1H)、8.30(dd、J=8.5、2.7Hz、1H)、8.04(d、J=3.8Hz、1H)、4.13(t、J=11.6Hz、1H)、3.81(td、J=8.5、4.2Hz、1H)、3.67−3.57(m、3H)、3.40−3.33(m、3H)、3.31(dd、J=3.3、1.6Hz、1H)、2.32(t、J=14.1Hz、1H)、2.16(d、J=11.9Hz、1H)、2.04−1.84(m、2H)、1.66−1.36(m、2H)、1.35−1.11(m、2H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.76分(M+H)459.17。
1H NMR(300MHz、MeOD)δ 8.47(s、4H)、8.34(dd、J=8.5、2.8Hz、4H)、8.06(t、J=3.2Hz、4H)、5.37−5.11(m、4H)、4.16(dd、J=15.4、7.6Hz、4H)、3.82(td、J=8.6、4.4Hz、4H)、3.65(t、J=12.9Hz、3H)、3.60−3.34(m、15H)、3.31(dt、J=3.2、1.6Hz、6H)、2.33(t、J=10.7Hz、4H)、2.26−2.07(m、9H)、1.95(ddd、J=15.0、13.6、9.2Hz、10H)、1.67−1.38(m、8H)、1.37−1.15(m、8H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.87分(M+H)461.68。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 9.02(s、1H)、8.69(dd、J=4.8、3.3Hz、2H)、8.48(d、J=5.0Hz、1H)、7.52(dd、J=7.9、4.8Hz、3H)、5.87(d、J=8.2Hz、1H)、4.23(s、1H)、3.90−3.70(m、2H)、3.31−3.21(m、1H)、3.19−3.01(m、1H)、2.76(s、1H)、2.20(d、J=11.4Hz、1H)、2.01−1.67(m、5H)、1.55−1.20(m、5H)、1.05(d、J=6.2Hz、2H)。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 8.99(s、1H)、8.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.35(s、1H)、6.26(d、J=7.9Hz、2H)、4.22(s、1H)、3.74(s、1H)、3.62(t、J=13.4Hz、2H)、3.43(t、J=7.3Hz、2H)、2.35(dd、J=22.3、14.9Hz、2H)、2.24(d、J=22.1Hz、2H)、2.09−1.16(m、7H)。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 13.93(s、1H)、8.80−8.64(m、1H)、8.56(s、1H)、8.27(d、J=3.8Hz、1H)、7.70(d、J=7.4Hz、1H)、6.23(d、J=7.9Hz、1H)、3.68(s、1H)、3.28−3.19(m、3H)、3.17(d、J=5.2Hz、3H)、2.16(d、J=11.5Hz、1H)、1.94(d、J=13.4Hz、1H)、1.82(s、1H)、1.58−1.09(m、11H)。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ 13.86(s、1H)、8.83−8.69(m、1H)、8.58(d、J=3.7Hz、1H)、8.29(t、J=3.6Hz、1H)、7.73(d、J=6.2Hz、1H)、7.38(dd、J=8.0、3.9Hz、1H)、4.15(s、1H)、3.68(d、J=7.6Hz、1H)、3.16(d、J=8.4Hz、1H)、2.73(t、J=7.3Hz、1H)、2.52(s、1H)、2.18(d、J=9.0Hz、2H)、2.06−1.72(m、5H)、1.54−1.12(m、6H)、0.98(dd、J=6.4、3.5Hz、3H)。
LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.69分(M+H)443.53[10〜90%、蟻酸、5分、C18/AcN]
LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.87分(M+H)439.56[10〜90%、蟻酸、5分、C18/AcN]
LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.68分(M+H)443.53[10〜90%、蟻酸、5分、C18/AcN]
1H NMR(300MHz、MeOD)δ 8.73(s、1H)、8.64(s、1H)、8.29(d、J=4.8Hz、1H)、4.43(m、1H)、3.83(m、1H)、3.65−3.62(m、4H)、3.35(埋没m、4H)、2.38(d、J=12.1Hz、1H)、2.23(d、J=9.5Hz、1H)、2.03(br m、2H)及び1.70−1.29(複合m、4H)ppm;LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.3分、(M+H)475.56.14。
LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.52分、(M+H)459.61。
LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.33分、(M+H)489.65。
LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.38分、(M+H)489.6。
N−((1R,3S)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドの生成(24)
1−メチルイミダゾール−4−カルボン酸(0.113g、0.899mmol)及びHATU(0.342g、0.899mmol)のTHF(0.009mL)中溶液に、室温で(1S、3R)−N1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン(0.200g、0.817mmol)を加え、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.214mL、1.226mmol)を加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を食塩水(20mL)で洗い、硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、目的生成物を得た:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.67分(M+H)=353.44。
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[5,4−b]ピリジン、45、(0.259g、0.532mmol)及びN−[(1R,3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル]−1−メチル−イミダゾール−4−カルボキサミド、24、(0.150g、0.425mmol)の2−Me−THF(7.1mL)及び水(1.4mL)中溶液に、K3PO4(0.316g、1.488mmol)を加えた。この溶液を窒素流下で10分間脱気した。Pd2(dba)3(0.027g、0.030mmol)及びジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)−フェニル]ホスファン(0.030g、0.064mmol)を加えて、この溶液を再び窒素流下で脱気した。この反応試験管を密封し、80℃に2時間加熱した。この混合物を室温に冷まし、水(10mL)で希釈した。この有機相を酢酸エチルで抽出し、食塩水(10mL)で洗った。この粗生成物を硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜7% MeOH[2N NH3]/酢酸エチル)で精製し、目的の化合物を得た:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.78分(M+H)=678.73。
N−[(1R,3S)−3−[[5−フルオロ−2−(1−トリチルピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]−1−メチル−イミダゾール−4−カルボキサミド、25、(0.235g、0.347mmol)のジクロロメタン(6.90mL)中溶液に、室温でEt3SiH(1.661mL、10.40mmol)を加え、次にTFA(0.401mL、5.200mmol)を加えた。この反応混合物を1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和Na2CO3水溶液を加えて反応を止めた。この有機相を酢酸エチルで抽出し、食塩水(10mL)で洗い、硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカクロマトグラフィー(0〜7% MeOH[2N NH3]/酢酸エチル)で精製し、目的生成物を得た:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.46分(M+H)=436.62。
下記の化合物は、化合物I−24の上述の方法と同様に調製された。
LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.61分(M+H)454.34。
5−クロロ−2−フルオロニコチンアルデヒドの生成(27)
冷たい(0℃)ジイソプロピルアミン(12.8mL、91.2mmol)のTHF(100mL)中溶液に、ブチルリチウム(31.9mLの2.5M、79.8mmol)を5分間かけて加えた。5分後、この反応物を−78℃で15分間冷却した。次に、5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン(10.0g、76.0mmol)を5分間かけてゆっくり加えた。この反応物を−78℃に更に1.5時間保持した。次に、モルホリン−4−カルバルデヒド(17.5g、152.1mmol)を急速に加えた。この混合物を更に2分間撹拌し、10%クエン酸を加えて反応を止め、この混合物を室温まで温めた。クエン酸溶液を加えて、pHを5〜6に調節した。この混合物をジクロロメタン(3回×200mL)で抽出し、合わせた有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜25% EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)で、オフホワイトの結晶性固体として目的生成物を得た(8.95g、収率74%)。LC−MSは目的生成物及び対応する水和物の質量を示している:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.28(d、J=8.4Hz、1H)、8.41(t、J=1.4Hz、1H)及び8.25(dd、J=2.7、7.8Hz、1H)ppm;LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.45分、(M+H)159.91。
ディーン・スターク・トラップを装着したフラスコに、5−クロロ−2−フルオロニコチンアルデヒド、27、(8.95g、56.10mmol)及び2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール(8.00g、67.70mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.54g、2.81mmol)のトルエン(250mL)中溶液を入れ、加熱して3時間激しく還流させた。この混合物を冷まし、EtOAcで希釈し、NaHCO3(2回)及び食塩水(1回)で洗った。この有機相にNa2SO4を入れて乾燥させ、シリカプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。結晶性固体が自然に形成された(14.47g):1H NMR(300.0MHz、CDCl3)δ 8.12(s、1H)、7.97(dd、J=2.7、7.8Hz、1H)、6.08(s、1H)、1.33(s、3H)及び1.26(s、3H)ppm。
5−クロロ−2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン、28、(14.5g、55.8mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(19.5mL、112.0mmol)のイソプロパノール(200mL)中溶液に、ヒドラジン(12.0mL、382.3mmol)を加えた。この混合物を一晩、65℃に加熱した。LC−MSは、目的のヒドラジン化合物が形成されたことを示し、この混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を300mLの水及び120mLのEtOHに溶かし、次に50mLの6N HClを加えた。得られた混合物を一晩45℃に温めた。LC−MSが反応の完了を示した後、混合物を6N NaOHで中和し、pHを8に調節した。この混合物を減圧下で濃縮して揮発性EtOHを除去し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、シリカプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。10%アセトニトリル水溶液で分散させ、目的生成物を得た(6.15g、収率72%、NMRによる純度約90%):1H NMR(300.0MHz、CDCl3)δ 11.43(s、1H)、8.55(d、J=2.2Hz、1H)、8.10(d、J=2.2Hz、1H)及び8.08(s、1H)ppm;LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.05分(M+H)153.91。
5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、30、(6.15g、40.10mmol)及びN−ヨードスクシンイミド(9.46g、42.1mmol)のDCE中混合物を一晩、50℃に加熱した。16時間後、反応物を室温に冷まし、48時間撹拌した。追加の0.20当量のN−ヨードスクシンイミド(1.80g、8.01mmol)を加え、この混合物を一晩加熱した。次に、この混合物を冷まし、Et2Oで希釈し、NaHCO3水溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗った。最初の水性洗浄液は戻してEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、シリカで濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体を少量のジクロロメタン及びEt2Oで分散させ、オフホワイト固体の目的生成物を得た。(2.02g、収率96%)、これは次の反応に使用するのに十分な純度であった:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.28(s、1H)、8.55(d、J=2.2Hz、1H)及び7.86(d、J=2.2Hz、1H)ppm;LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.76分、(M+H)280.06。
5−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、31、(11.6g、38.5mmol)とNa2CO3(12.2g、115mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中撹拌混合物に、塩化トリチル(11.8g、42.4mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、追加の塩化トリチル(1.61g、5.78mmol)を加えた。この混合物を45分間、60℃に加熱した。この混合物を冷まし、Et2Oで希釈し、水(2回)、食塩水(2回)で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜40% EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)で無色の物質として目的生成物を得、これは更にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100% DCM、定組成溶離)で精製された:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.15(d、J=2.3Hz、1H)、7.70(d、J=2.3Hz、1H)及び7.23−7.18(m、15H)ppm。
乾燥したフラスコに、5−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、32、(3.00g、5.75mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.90g、7.48mmol)及び酢酸カリウム(2.26g、23.0mmol)を入れ、DMF(50mL)を加えた。この混合物を窒素流下で30分間脱気した。次に、Pd(dppf)2Cl2(0.14g、0.17mmol)を加え、容器を密封し、90℃に16時間加熱した。この混合物を冷まし、450mLのEt2Oで希釈した。この有機層を水(3回)及び食塩水(2回)で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、軽い減圧下で、薄い中性アルミナ層で濾過した。結果として得られた透明な黄色の溶液を減圧下で濃縮して、粗目的生成物を得た。これは次のカップリング反応に使用するのに十分な純度(工業用グレード)であった:LCMS RT=2.76分(M+H)440.43。
ラセミメチル−トランス−(7,8)−7−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−8−カルボキシレート、11、(0.30g、0.96mmol)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、33、(0.75g、1.43mmol)及びK3PO4(0.64g、3.00mmol)の水(1.5mL)及び2−Me−THF(8.5mL)中混合物を、窒素流下で5〜10分間脱気した。次に、X−Phos(0.05g、0.10mmol)及びPd2(dba)3(0.02g、0.02mmol)を加え、容器を密封して、マイクロ波照射により25分間、120℃に加熱した。室温に冷ました後、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)で、開始物質クロロピリミジン、11、(合計重量280mg)が混入した目的生成物を得た。この材料は更なる精製なしに脱保護工程に用いられた:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=3.84分、(M+H)673.55。
(+/−)−トランス−(2,3)−メチル−3−((2−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、34、(0.06g、0.13mmol)のTHF(0.75mL)及びMeOH(0.25mL)中溶液に、NaOH(0.25mL、2M、0.50mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物をMeOH(2mL)で希釈し、2N HCl(0.251mL)で中和し、減圧下で濃縮した。酸性化の過程で生成した白色固体を、少量の水で繰り返し分散させて、52mgの目的生成物(ラセミ混合物)を非晶質白色固体として得た:1H NMR(300MHz、MeOD)δ 8.96(d、J=2.4Hz、1H)、8.58(d、J=2.4Hz、1H)、8.19(d、J=4.4Hz、1H)、5.06(d、J=6.9Hz、1H)、2.85(d、J=7.0Hz、1H)、2.20−2.12(m、1H)、2.09−1.97(m、2H)、1.91−1.47(m、8H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.23分、(M+H)417.28。
速い溶離のエナンチオマー:Chiralpak IC(4.6×250)上で、30% MeOH、70% CO2(5mL/分、DEA変性剤)、Rt=3.93分。
遅い溶離のエナンチオマー:Chiralpak IC(4.6×250)上で、30% MeOH 70% CO2(5mL/分、DEA変性剤)、RT=4.53分。
(+/−)−トランス−(2,3)−メチル−3−((2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ)−ビシクロ−[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、37、(0.50g、1.51mmol)及びK3PO4(0.96g、4.54mmol)の水(2.5mL)及びTHF(10.00mL)中溶液を、窒素流下で15分間脱気した。次に、5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(0.84g、1.67mmol)を加え、混合物を更に15分間脱気した。次に、Pd(PPh3)4(0.09g、0.08mmol)をこの混合物に加えた。この容器を密封し、90℃に加熱した。2.5時間後、追加の0.1当量のボロナート、6、を加え、この混合物を更に30分間加熱した。冷ました溶液をEtOAcで希釈し、水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜35% EtOAc/DCM)により、目的生成物を得た(0.85g、収率83%)。これは次の反応に使用するのに十分な純度であった:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=3.85分、(M+H)673.27。
(+/−)−トランス−(2,3)−メチル−3−((5−クロロ−2−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、38、(0.85g、1.26mmol)のCH2Cl2(42.5mL)中溶液に、室温でEt3SiH(1.00mL、6.32mmol)を加え、次にトリフルオロ酢酸(0.97mL、12.60mmol)を加えた。この反応物を室温で撹拌した。LC−MSの判定により反応が完了した後、この溶液を減圧下で濃縮した。慎重なフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜7% MeOH−CH2Cl2、勾配溶離)により、目的生成物(373mg、収率66%)を得た:1H NMR(400MHz、MeOD)δ 8.66(dd、J=8.3、2.5Hz、1H)、8.53(s、1H)、8.28(s、1H)、5.05(d、J=6.5Hz、1H)、3.69(s、3H)、2.95(d、J=6.8Hz、1H)、2.09(s、1H)、1.98(s、1H)、1.96−1.79(m、3H)、1.77−1.61(m、3H)、1.61−1.45(m、2H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.55分、(M+H)431.14。
室温で、ラセミトランス−(2,3)−メチル−3−((5−クロロ−2−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、I−32、(0.31g、0.72mmol)のTHF(5.4mL)及びMeOH(1.8mL)中溶液を、NaOH(1.80mL、2M、3.60mmol)で16時間処置した。この反応物を5〜7mLの水で希釈し、濃縮して有機溶媒を除去し、MBTE(2回)で抽出して中性有機物を除去した。混合物を6N HClで酸性化してpH 6にし、EtOAcで数回抽出した。乳濁した有機層をアセトニトリル(acetontrile)及びCH2Cl2で希釈し、次に減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をアセトニトリル中に懸濁させ、減圧下で倍に濃縮して、目的生成物(280mg、収率90%)をオフホワイトの非晶質固体として得た:1H NMR(400MHz、MeOD)δ 8.67(dd、J=8.4、2.5Hz、1H)、8.53(s、1H)、8.27(s、1H)、5.05(d、J=6.7Hz、1H)、2.92(d、J=6.6Hz、1H)、2.15(s、1H)、2.03−1.79(m、4H)、1.79−1.62(m、3H)、1.62−1.45(m、2H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.28分、(M+H)417.09。
速い溶離のエナンチオマー:Chiralpak IC(10×250)上で、20% MeOH、80% CO2(10mL/分)、RT=8.18分。
遅い溶離のエナンチオマー:Chiralpak IC(10×250)上で、20% MeOH、80% CO2(10mL/分)、RT=9.56分。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの生成(42)
ヒドラジン水和物(64%、0.29L、5.99molヒドラジン、3当量)を滴下で、2−フルオロピリジン−3−カルボキシルアルデヒド(0.25kg、1.99mol)のEtOH(600mL)中溶液に1時間かけて加えた。滴下中に濃い懸濁液が形成され、これは添加の終わりが近づくにつれて透明な赤い溶液となった。この反応混合物を一晩、80℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、H2O/飽和NaHCO3水溶液(1/1混合液、600mL)を加えて反応を止め、EtOAcで抽出した(2回×800mL、1回×500mL)。有機層を合わせ、食塩水(400mL)で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をヘプタン(3回×800mL)で洗い、減圧下で乾燥させ、ヘプタンで2回剥ぎ落とした。生成物(214g、収率90%)が薄黄色の固体として得られた:1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 8.65−8.64(m、1H);8.14−8.10(m、2H);7.17−7.12(m、1H)ppm。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、42、(0.21kg、1.79mol)のDMF(2L)中溶液に、NBS(0.34kg、1.07当量)を1時間かけて少しずつ加えた。添加中に温度は44℃に達した。この反応混合物を40分間撹拌した。氷水(合計量3L)を加え、結果として得られた沈殿を濾過で回収した。生成物をH2O(3回×2L)で洗い、フィルター上に3日間放置した。生成物をヘプタンで洗い(1回)、EtOAc(4L)に溶かした。水相を分離し、残った有機層を食塩水で洗い、濃縮して乾燥させ、生成物(229g、収率65%)を薄黄色の固体として得た:1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 8.71−8.64(m、1H);8.08−8.02(m、1H);7.30−7.24m、1H)ppm。
3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、43、(0.23kg、1.16mmol)のDMF(2.2L)中溶液に、塩化トリチル(0.34kg、1.21mol、1.05当量)を加えた。この反応混合物を氷塩浴で<0℃に冷却し、60% NaH(0.05kgの60%懸濁液、1.35mol、1.17当量)を1時間かけて少しずつ加えた。添加中、温度は5℃を超えなかった。添加が完了した後、この反応混合物を一晩置いて室温に戻した。氷(2L)及びH2O(1L)を加え、この反応混合物を30分間激しく撹拌した。沈殿した生成物を濾過で回収し、H2O(3回×1.5L)及びヘプタン(2回)で洗った。生成物をCH2Cl2(2.5L)に溶かし、ヘプタン(1.5L)で希釈した。溶液をシリカゲル(1.5kg)に通して濾過し、50% CH2Cl2/ヘプタンで溶離した。生成物を含んだ分画を蓄積し、減圧下で濃縮して少量にした。懸濁液を冷却し、生成物を濾過で回収し、ヘプタン(3回)及びTBME(1回)で洗った。減圧下で乾燥した後、生成物(369g、収率72%)が黄色の固体として分離された:1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 8.30−8.26(m、1H);7.91−7.88(m、1H);7.34−7.18(m,15H);7.10−7.04(m、1H)ppm。
3−ブロモ−5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、44、(16.86g、36.79mmol)、KOAc(10.83g、110.4mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(14.01g、55.18mmol)のDMF(250mL)中溶液を、窒素流下で40分間脱気した。この混合物に、Pd(dppf)2Cl2(3.00g、3.68mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で90分間加熱した。この反応混合物をフロリシルパッド及びセライトで濾過した。この濾液をエーテル及び食塩水で希釈した。この有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を3日間、高真空ポンプで乾燥させた。この生成物に200mLのEt2Oを加え、混合物を撹拌し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。この粗残留物を150mLのヘキサンで希釈し、この懸濁液を3時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、12.6gの目的生成物を得た。
この化合物は、(a)Hayashi、Y.;Shoji、M.;Kishida、S.Tetrahedron Lett.2005、46、681〜685.(Winfield、C.J.;Al−Mahrizy、Z.;Gravestock、M.;Bugg、T.D.H.J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、2000、3277)に記述されている文献手順に従って調製された。
ベンジル−1−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート、47、(0.50g、2.03mmol)及びベンジルアミン(0.63mL、5.75mmol)のジクロロメタン(10.0mL)中溶液に、TiCl4(1.93mLの1M溶液、1.93mmol)を室温にて滴下で加えた。この混合物を2時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、NaBH3CN(0.21g、3.34mmol)のMeOH中溶液を3分かけて滴下で加えた。15分後、溶液を室温に温め、更に45分間撹拌した。次に、この混合物をEtOAcで希釈し、10mLの1M NaOHを加えて反応を止めた。混合物をEt2Oで分配し、水層をEt2O(2回)及びEtOAc(1回)で数回抽出した。合わせた有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc−ヘキサン勾配溶離)及び主な構成成分の分離により、目的生成物(320mg)が単一のラセミトランス異性体として得られた:1H NMR(300MHz、MeOD)δ 7.34−7.16(m、10H)、5.07(dd、J=12.4、31.2Hz、2H)、3.78(d、J=13.0Hz、1H)、3.57(d、J=13.0Hz、1H)、2.96(m、1H)、1.86(m、1H)、1.74−1.57(m、3H)、1.52−1.25(m、4H)及び1.20(s、3H)ppm。
ラセミトランス−ベンジル(1S,2S)−2−(ベンジルアミノ)−1−エチル−シクロヘキサンカルボキシレート、48、(0.32g、0.91mmol)のMeOH(12.8mL)中溶液に、Pd(炭素上5% Pd、0.07g)を加えた。この溶液を脱気し、50PSI(344.7kPa)H2気圧(Parr振盪器)に一晩置いた。この混合物をセライトで濾過し、濾液をMeOHですすいだ。アセトニトリル共沸混合物(2回)で残留MeOHを除去することによって母液を濃縮し、目的生成物(162mg)を得た:1H NMR(300MHz、MeOD)δ 3.22(m、1H)、1.93(m、1H)、1.77(m、2H)、1.57−1.23(m、5H)及び1.17(s、3H)ppm。
2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルスルファニル−ピリミジン(0.26g、1.44mmol)及び5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、33、(0.75g、1.44mmol)並びにK3PO4(0.96g、4.53mmol)の水(1.5mL)及び2−Me−THF(7.5mL)中混合物を、窒素泡で15分間脱気した。次に、X−Phos(0.07g、0.14mmol)及びPd2(dba)3(0.03g、0.04mmol)を加え、容器を密封して、マイクロ波照射により30分間、125℃に加熱した。室温に冷ました後、水を加え、混合物をエーテル及び2−Me−THFで抽出した。合わせた有機相にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)により、目的生成物230mgを得た。これは更なる精製なしに使用された:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=3.46分(M+H)538.01。
5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、50、(0.078g、0.150mmol)のCH2Cl2中、0℃の撹拌溶液に、mCPBA(0.036g、0.160mmol)を加えた。この混合物を0℃に2時間保持した。次に、この混合物をCH2Cl2で希釈し、K2CO3(2回)で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して78mgの目的粗生成物を得た。これは更なる精製なしに用いられた:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=1.62分(M+H)554.47。
粗製5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、51、(0.078g、0.140mmol)及び(1S,2S)−2−アミノ−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、49、(0.044g、0.280mmol)とNa2CO3(0.059g、0.560mmol)の乾燥CH3CN及びTHF中混合物を、密封バイアル瓶内で135℃に加熱した(30分間、マイクロ波照射)。この反応混合物をやや過剰の2N HCl及び水で中和し、この混合物をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、68mgのトリチル保護された生成物を得た:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=3.43分(M+H)647.67。
密封試験管(Qチューブ)内で、固体無水マレイン酸(4.73g、48.23mmol)を、シクロヘプタ−1,3−ジエン(5.00g、53.10mmol)のベンゼン(10mL)中撹拌溶液に加えた。この懸濁液を18時間、150℃に加熱し、透明な黄色の溶液を得た。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、9.3gの目的生成物をオフホワイト固体として得た:1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ 6.16(dt、J=9.1、4.5Hz、2H)、3.50(s、2H)、2.82(s、2H)、1.77−1.55(m、4H)、1.52−1.38(m、2H)。
ナトリウムメトキシド(40.5mL、メタノール中25重量%溶液、176.9mmol)の溶液を、微粉末(ジ−exo)−4,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−4,8−エタノシクロヘプタ[c]フラン−1,3(3aH)−ジオン、53、(8.5g、44.2mmol)に加え、この懸濁液をメタノール(10mL)で希釈した。結果として得られた懸濁液を室温で激しく24時間撹拌し、濃い白色の懸濁液を得た。この懸濁液を0℃まで冷却した。この冷たい懸濁液を滴下で、氷浴上の濃HCl(22.0mL、265.3mmol)の水(22mL)での冷水溶液(0℃)に加えた。滴下漏斗をメタノール(25mL)で洗い、この溶液を滴下でHCl溶液に加えた。懸濁液を水(500mL)で希釈し、この水相をEtOAc(3回×100mL)で抽出した。この有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAC/ヘキサン)で精製して、7.5gの目的生成物を白色固体として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 6.23(t、J=8.2Hz、1H)、6.15−6.03(m、1H)、3.76(s、3H)、3.52(d、J=6.9Hz、1H)、3.20(dd、J=6.7、4.7Hz、1H)、3.06−2.85(m、2H)、1.79−1.37(m、6H)。
クロロ蟻酸エチル(3.36mL、35.11mmol)を滴下で、激しく撹拌しながら、0℃のラセミ(exo)−トランス−7−(メトキシカルボニル)ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−カルボン酸、54、(7.50g、33.44mmol)及びEt3N(6.39mL、45.81mmol)のTHF(100mL)中撹拌溶液に加えた。白色の沈殿が形成され、THF(50mL)を加えた。この懸濁液を0℃で1時間撹拌した。アジ化ナトリウム(7.39g、113.70mmol)の水(30mL)中溶液を0℃にて滴下で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水(200mL)を加えた。この水相をEtOAcで抽出した(3回×100mL)。合わせた有機相をMgSO4を加えて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、7.7gのアジ化物を透明な油として得た。粗アジ化物をベンゼン(80mL)に溶かし、2時間還流させた。この溶液を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、濃い油状の中間体イソシアネートを得た。この油をジクロロメタン(25mL)に溶かし、ベンジルアルコール(3.90mL、37.69mmol)とEt3N(18.65mL、133.80mmol)の溶液を加えた。この透明な溶液を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、透明な油状の10.8gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.24(m、5H)、6.16(t、J=8.1Hz、1H)、5.98(t、J=7.8Hz、1H)、5.00(s、2H)、4.58(m、1H)、3.67(s、3H)、2.75(brs、1H)、2.36〜2.44(m、2H)、1.66−1.29(m、6H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=3.4分(M+H)330.17。
ラセミ(exo)−メチル9−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ビシクロ[3.2.2]−ノン−6−エン−8−カルボキシレート、55(10.0g)のEtOAc(50mL)中溶液を窒素パージし、これにPd/C(1.65g、1.55mmol、10% Degussaタイプ、湿潤)を加えた。溶液を室温で水素雰囲気下(1atm)に18時間保持した。結果として得られた中実懸濁液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。この溶液をセライトパッドで濾過し、そのパッドをジクロロメタンで完全に洗った(3回×50mL)。この濾液を減圧下で濃縮し、5.7gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 3.77−3.59(m、3H)、3.47(d、J=7.4Hz、1H)、2.27(m、1H)、2.09(dd、J=7.4、3.3Hz、1H)、1.85−1.33(m、11H)。
ラセミトランス−メチル−7−アミノビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボキシレート、56、(1.00g、5.07mmol)、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.85g、5.07mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.94mL、11.15mmol)のTHF(20mL)及びMeOH(5mL)中溶液を、85℃で2時間加熱した。この溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜30% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、1.2gの油状の目的生成物を得、これは自然に固化した:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.78(d、J=2.8Hz、1H)、5.16(m,1H)、4.63(m、1H)、3.67(s、3H)、2.34(m、2H)、1.97(m、1H)、1.88(m、1H)、1.77−1.38(m、8H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=3.43分(M+H)328.43。
ラセミメチル−7−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボキシレート、57、(0.20g、0.61mmol)、5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(0.370g、0.732mmol)及びK3PO4(0.39gmg、1.83mmol)の2−MeTHF(4.0mL)及びH2O(0.40mL)中溶液を、窒素で30分間パージした。X−phos(0.035g、0.073mmol)及びPd2(dba)3(0.014g、0.015mmol)を加えた。この反応混合物を密封試験管内で135℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、365mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.57(dd、J=8.3、2.8Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.11(s、1H)、7.41−7.02(m、15H)、5.10(m、1H)、3.66(s、3H)、2.52(m、2H)、2.17(d、J=25.1Hz、1H)、1.95−1.50(m、10H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=3.09分(M+H)671.19。
トリエチルシラン(0.434mL、2.721mmol)を、ラセミメチル−7−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボキシレート、58、(0.365g、0.544mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.419mL、5.440mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に加えた。結果として得られた黄色の溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水(10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(5mL)を加え、水層をEtOAc(3回×10mL)で抽出した。合わせた有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜90% MeOH/CH2Cl2勾配)で精製し、178mgの目的生成物を白色の泡状固体として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.63(s、1H)、8.55(s、1H)、8.31(s、1H)、5.20(s、1H)、3.71(s、3H)、2.62(m、1H)、2.53(m、1H)、2.24(m、1H)、2.06(m、1H)、1.98−1.58(m、9H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.74分(M+H)329.86。
水酸化リチウム(2.10mLの2N溶液、4.15mmol)を、ラセミメチル7−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボキシレート、I−36、(0.18g、0.42mmol)のTHF(7mL)中撹拌溶液に加えた。この溶液を85℃で6時間加熱し、室温に冷ました。この溶液を減圧下で濃縮し、水(5mL)を加えた。この溶液を、1N HClでゆっくり中和し、白色の沈殿を生じた。この沈殿を濾過し、水(10mL)で洗った。この濡れた固体を2日間凍結乾燥し、112mgの目的生成物を白色粉末として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.77(s、1H)、8.52(s、1H)、8.10(s、1H)、5.29(m、1H)、2.82(m、1H)、2.53(m、1H)、2.11−1.54(brm、10H)、1.29(m、1H);LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=2.33分(M+H)415.44。
カリウムtert−ブトキシド(45.7g、407.6mmol)のt−BuOH(200mL)及びベンゼン(150mL)中溶液が入ったフラスコに、シクロヘキサノン(20.0g、203.8mmol)及び1,4−ジブロモブタン(44.0g、203.8mmol)を加えた。この溶液を120℃で6時間加熱した。この混合物を室温に冷まし、HCl(1N)で中和した。この溶液をエーテルで抽出し、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(1% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た:GCMS ES+=153.1。
NaH(4.73g、118.20mmol)のTHF(30mL)中溶液が入ったフラスコに、炭酸ジメチル(8.30mL、98.52mmol)を加えた。この混合物を80℃で加熱した。この混合物に、スピロ[4.5]デカン−10−オン、59、(6.00g、39.41mmol)のTHF中溶液を滴下で加えた(25mL)。この反応物を6時間、80℃で加熱した。この混合物を室温に冷まし、AcOHで加水分解した。この溶媒を蒸発させ、粗残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。この有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
メチル−6−オキソスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート、60、(4.10g、19.50mmol)のMeOH(35mL)中溶液が入ったフラスコに、酢酸アンモニウム(10.52g、136.50mmol)及びNaCNBH3(1.47g、23.40mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。GCMSは、生成物SM(Rt=12.3分、E+=211)、生成物(Rt=12.6分、ES+=212[major]及びRt=12.45分、ES+=212[minor])への変換を示した。溶媒を蒸発させ、HCl(1N)を加え、水相をEtOAcで抽出した。有機相をNaOH(6N)で中和し、pHを約10とした。この水相をEtOAcで3回、及びジクロロメタンで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させて、1.6gの生成物を得た。
メチル−6−アミノスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート、61、(3.60g、10.22mmol)のTHF(18.44mL)中溶液が入ったフラスコに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.10mL、23.51mmol)を加えた。この混合物に、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(2.39g、14.31mmol)のTHF中溶液を加えた。この混合物を80℃で12時間撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、水で洗い、次に食塩水で洗った。この有機相にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、2.0gの黄色い油が得られ、これは自然に固化した:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=3.6分(M+H)343.2。
5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(0.886g、1.756mmol)及びメチル−6−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)スピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート、62、(0.500g、1.463mmol)の2−MeTHF(17mL)中溶液に、K3PO4(0.777g、3.658mmol)及びH2O(2.83mL)を加えた。この混合物を窒素流下で5分間脱気した。次にPd2(dba)3(0.094g、0.102mmol)及びX−Phos(0.105g、0.220mmol)を加え、この溶液を再び窒素流下で脱気した。この反応混合物を密封し、100℃に3時間加熱した。この溶液を水及びEtOAcで希釈し、この水層をEtOAcで抽出し、食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た。
63(0.100g、0.146mmol)のジクロロメタン中溶液に、トリエチルシラン(0.233mL、1.460mmol)を加え、次にトリフルオロ酢酸(0.337mL、4.380mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50〜100% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製した:LC/MS勾配10〜90%、0.1%蟻酸5分、C18/ACN、RT=3.16分(M+H)443.4。
メチル−6−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)スピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート、64、(0.500g、1.130mmol)のTHF中溶液に、HCl(18.83mLの6N溶液、113.0mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で1時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取HPLCで精製し、次にSFCキラル分離を行って、ラセミ混合物のシス異性体を得た。
この化合物は、化合物I−24に記述した方法と同様に調製された。
この化合物は、化合物I−24に記述した方法と同様に調製された。
この化合物は、化合物I−32に記述した方法と同様に調製された。
この化合物は、化合物I−31に記述した方法と同様に調製された。
ラセミメチル−3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、11、(3.00g、9.56mmol)のTHF(50mL)中溶液に、LiOH(10mLの1N溶液、10.00mmol)を加えた。この反応混合物を一晩、加熱還流及び撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をTHF(50mL)に溶かした。この混合物に、ボラン−DMS(3mLの10mmol溶液)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を注意しながら、メタノールを加えて反応を止めた。この混合物を減圧下で濃縮し、メタノールに溶かした。この混合物に、クエン酸(2.0g)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、1.5gの目的生成物を得た。
ラセミトランス−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−イル)メタノール、65、(0.200g、0.700mmol)のTHF(10mL)中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(0.300g、0.700mmol)を加えた。この反応減圧下混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50% EtOAc/CH2Cl2)で精製して、120mgの目的生成物を得た。
メトキシメチル(トリフェニル)ホスホニウムクロリド(1.657g、4.833mmol)のTHF(20mL)中の冷たい(0℃)懸濁液に、[ビス(トリメチルシリル)アミノ]リチウム(3.947mLの1M溶液、3.947mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌した後、ラセミトランス−3−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルバルデヒド、66、(0.700g、2.467mmol)を加え、この反応混合物を更に30分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100% EtOAc)で精製して、365mgの目的生成物を得た。
ラセミトランス−2−クロロ−5−フルオロ−N−3−((E)−2−メトキシビニル)−ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−イル)ピリミジン−4−アミン、67、(0.37g、1.17mmol)のTHF(5mL)中溶液に、HCl水溶液(1.00mLの1N溶液、1.00mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、10mLのジクロロメタンに再び溶かし、2−メチルブタン(0.10mL)を加え、次にNaClO2(0.10g)の水(1.00mL)溶液を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、目的生成物を得た。
ラセミトランス−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ−[2.2.2]オクタン−2−イル)酢酸、68、(0.300g、0.956mmol)、5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]、6、(0.720g、1.430mmol)、Pd(dppf)(0.080g、0.096mmol)及びNaHCO3(0.080g、0.956mmol)の、THF(10mL)及び水(1mL)中の溶液。この反応混合物を135℃で15分間、マイクロ波照射下で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2勾配)で精製して、鈴木生成物を得た。この中間体を、1N LiOHで処理し、65℃に3時間加熱した。室温に冷ました後、この混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物をSFCキラル分離で精製し、個別のエナンチオマーI−48及びI−49を得た。化合物I−48:H NMR(300.0MHz、DMSO)d 8.62(dd、J=1.6、2.8Hz、H)、8.50(s、H)、8.43(dd、J=2.8、8.8Hz、H)、8.25(d、J=3.8Hz、H)、7.79(d、J=6.3Hz、H)、3.57(d、J=7.0Hz、H)、3.44(q、J=7.0Hz、H)、3.36−3.24(m、H)、2.93(s、H)、2.73(d、J=2.0Hz、H)、2.60−2.49(m、H)、2.33−2.18(m、H)、1.85(d、J=12.7Hz、H)、1.65(d、J=7.9Hz、H)、1.48−1.39(m、H)、1.35−1.22(m、H)及び1.08−0.92(m、H)ppm。LC/MS:2.28分(m201)/415.37(M+H)。化合物I−49:LC/MS:2.28分(m201)/414.37(M+H)。
抗ウイルスアッセイは、2つの細胞に基づく方法を用いて実施された:
標準細胞変性効果(CPE)アッセイ方法の384ウェルのマイクロタイタープレート修正法が開発され、これはNoahら(Antiviral Res.73:50〜60、2006)の方法に類似である。簡潔に言えば、低増幅感染で(MOI=約0.005)、72時間37℃で、MDCK細胞を試験化合物及びA型インフルエンザウイルス(A/PR/8/34)と一緒に培養し、ATP検出(CellTiter Glo、Promega Inc.)を用いて細胞の生存性を測定した。細胞とウイルスを含む対照ウェルは細胞死を呈する一方、細胞、ウイルス、及び活性抗ウイルス化合物を含むウェルは細胞生存を呈する(細胞保護)。例えば約20μM〜1nMの範囲にわたって4つずつ、試験化合物の様々な濃度が評価された。標準の4パラメーター曲線適合法を用いて用量−反応曲線を作成し、50%細胞保護(感染していないウェルの50%に相当する細胞生存)をもたらす試験化合物濃度が、IC50として報告された。
A:IC50<3.3μM;
B:IC50≧3.3μM。
A:EC50<3.3μM;
B:EC50≧3.3μM。
有効性研究のため、Balb/cマウス(生後4〜5週)に、5×103 TCID50を合計量50μL、全身麻酔下(ケタミン/キシラジン)で鼻腔内滴下(25μL/鼻孔)によって経鼻投与した。未感染の対照には、組織培養培地(DMEM、合計量50μL)を投与した。感染から48時間後、マウスに30mg/kg、1日2回、10日間、化合物I−14での治療を開始した。体重及び生存を21日間にわたって毎日記録する。加えて、全身プレチスモグラフィーをウイルス投与から約3日ごとに実施し、エンハンスドポーズ(Penh)として記録する。合計生存数、ウイルス投与から8日後の体重減少パーセント、及び研究日6/7のPenhが記録されている。
2 研究日6日目又は7日目の未治療対照の平均Penhスコアは2.2〜2.5、及び未感染マウスは約0.35〜0.45である。
Claims (64)
- 構造式(I):
で表わされる化合物であって、式中、
Xは、−H、−Cl、−Br、−F、−CN、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり;
環Tは、C3〜C10炭素環又は4〜10員のヘテロ環であって、所望により1つ以上のインスタンスのJTで更に置換されているC3〜C10炭素環又は4〜10員のヘテロ環であり;
Q1は、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、−B(O)2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり;
Y1は、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−B(O)2−、又は−CO2SO2−であり;
R1は、i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C10炭素環基又は4〜10員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3〜C10炭素環基又は4〜10員の複素環基、あるいはiv)6〜10員のアリール基又は5〜10員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJCで置換されている6〜10員のアリール基又は5〜10員のヘテロアリール基であり;
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;あるいは、
所望により−Q1−R1は、環Tと合わせて、4〜10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており;そして
R2は、−H、−OR、−CO2R、−NRR’、−CONRR’、又はC1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族基であり;
R3は、−H、−F、−Cl、−CN、−NO2、−OR、−CO2R、−CONRR’、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり;
JA、JB、及びJTはそれぞれかつ独立して、オキソ又はJCであり;
JCはそれぞれかつ独立して、ハロゲン、シアノ、M、Ra、又はRa−Mからなる群から選択され;
Mは独立して、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Ra、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−OSO2NRbRc、
−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORb)2、−OP(O)(ORb)2、−P(O)2ORb及び−CO2SO2Rbからなる群から選択され;あるいは
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換された4〜10員環を独立して形成し;そして
Raは独立して、
i)C1〜C6脂肪族基であって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、4〜8員の複素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、5〜10員のヘテロアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)、及び6〜10員のアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基;
ii)C3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基であって、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基;あるいは
iii)5〜10員のヘテロアリール基又は6〜10員のアリール基であって、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5〜10員のヘテロアリール基又は6〜10員のアリール基、であり;そして
Rb及びRcはそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4〜8員の複素環基を形成し;
Rt及びRsはそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、又はC1〜C6アルキルであって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、あるいは所望により、Rt及びRsは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのメチルで置換されており;
R及びR’はそれぞれ独立して、−H又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;
各J1は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、及びフェニルからなる群から選択され;
各J2は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;
各J3及びJ4は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;
pは、1、2、3又は4であり;そして
kは、1、2、3又は4である、化合物、又はこの製薬上許容される塩。 - Xが、−Cl、−Br、−F、−CN、又は所望により置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−H、−O(C1〜C4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、又は所望により置換されたC1〜C4アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3が、−H、−F、−Cl、−CN、−NO2、−O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH2、
−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、又は所望により置換されたC1〜C4アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - p及びkがそれぞれかつ独立して、1又は2であり;そして
Rt及びRsがそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - Xが、−Cl、−Br、−F、−CN、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4ハロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−H、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4ハロアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−H、−F、−Cl、−CN、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4ハロアルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、所望により置換されたC5〜C10炭素環基、又は所望により置換された5〜10員の複素炭素環基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−F、−Cl、−CN、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4ハロアルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 構造式(II):
で表わされる請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。 - Xが、−Cl、−F、−Br、−CN、−CH3、又は−CF3である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−F、−Cl、−CN、又はC1〜C4ハロアルキルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−B(O)2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり;そして
Y1が、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−B(O)2−、又は−NRSO2NR’−である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が、−CO2−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり;そして
Y1が、−CO2−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、又は−CO2SO2−である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が独立して、i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基であって、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基、iv)フェニル基又は5〜6員のヘテロアリール基であって、これらはそれぞれ所望によりかつ独立して1つ以上のインスタンスのJCで置換されているフェニル基又は5〜6員のヘテロアリール基;あるいは
所望によりR1が、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;あるいは、
所望により−Q1−R1が、環Tと合わせて、4〜10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており;そして
JA、JB、及びJTがそれぞれ独立して、オキソ又はJCであり;
JCが、ハロゲン、シアノ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Ra、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、
−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され;
所望により、2つのJA、2つのJB、2つのJC、及び2つのJTがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された、4〜10員の非芳香環を独立して形成する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。 - Raが独立して、i)C1〜C6アルキル基であって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、所望により置換されたC3〜C8炭素環基、所望により置換された4〜8員の複素環基、所望により置換された5〜6員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキル基、ii)所望により置換されたC3〜C8炭素環基、iii)所望により置換された4〜8員の複素環基、iv)所望により置換された5〜6員のヘテロアリール基、v)あるいは、所望により置換されたフェニル基であり;
Rb及びRcがそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し;そして
R及びR’がそれぞれかつ独立して、−H又はC1〜4アルキルであり、あるいは所望によりR及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し、あるいは所望によりR’は、R1、及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。 - 構造式(IIIA)又は(IIIB):
で表わされる請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。 - Xが、−Cl、−F、−CN、又は−CF3である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−Cl又は−Fである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、所望により置換された、架橋C5〜C10炭素環基である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、所望により置換された、単環C5〜C8炭素環基である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、
であり、式中、
環Aは5〜10員の炭素環基又は5〜10員の複素環基であり、これらはそれぞれ所望により、1つ以上のインスタンスのJTで更に置換され、あるいは所望により環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は、独立してかつ所望により、4〜10員の架橋環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJTで更に置換され;そして
各R12、R13、及びR14は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて、各前記C1〜C6アルキルは、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各R15は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり;
xは0、1又は2である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。 - JA、JB、JC、及びJTがそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ra、−ORb、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、
−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され;あるいは
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員環を独立して形成する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。 - Raが独立して、i)C1〜C6アルキル基であって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環、4〜8員の複素環、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキル基、ii)C3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基、あるいはiii)5〜6員のヘテロアリール基又はフェニル基であって、これらはそれぞれ独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている5〜6員のヘテロアリール基又はフェニル基、であり;そして
Rb及びRcがそれぞれ独立して、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、それぞれ独立して4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1は、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり;そして
Y1は、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、又は−OC(O)NR’−である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。 - R12、R13、及びR14がそれぞれかつ独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−O(C1〜C6アルキル)、又は所望により置換されたC1〜C6アルキルであり;
R15が、−H又は所望により置換されたC1〜C6アルキルであり;そして
Rt及びRsがそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである、請求項23〜26のいずれか一項に記載の化合物。 - R12及びR13がそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、又は−O(C1〜C6アルキル)であり;
R14及びR15がそれぞれ独立して、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり;そして
Rt及びRsはそれぞれ独立して、−H又はC1〜C6アルキルである、請求項23〜27のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が独立して、i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−O(C1〜C4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、C3〜C8炭素環基、4〜8員の複素環基、フェニル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C7炭素環基、iv)4〜7員の複素環基、v)フェニル基、又はvi)5〜6員のヘテロアリール基であり;あるいは
所望によりR1が、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し;そして
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれ、並びにR1及びR’で形成される前記複素環基は、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Aが炭素環基又は複素環基であり、これらはそれぞれ、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換されており、あるいは、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は、独立してかつ所望により、架橋炭素環基又は架橋複素環基を形成し、これらはそれぞれ、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項23〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- 環AとR15、環AとR14、又は環AとR13が独立して、所望により置換された、4〜10員の架橋環を形成する、請求項23〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、
であり、式中、
各環A1〜A5は独立して、5〜10員の架橋炭素環であり、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換され;
環A6は5〜10員の架橋複素環であり、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換され;
各R14は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて、各前記C1〜C6アルキルは、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各R15は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり;
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり;
Zは、−O−、−S−、又は−NRg−であり;
Rgは、−H又はC1〜C6アルキルであって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり;
qは、0、1又は2であり;そして
rは、1又は2である、請求項31に記載の化合物。 - R14及び各R15がそれぞれ独立して、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり;そして
R21、R22、R23、R24、及びR25がそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである、請求項32に記載の化合物。 - Zは、−O−又は−NRg−であり;そして
Rgは、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである、請求項32又は33に記載の化合物。 - Q1が独立して、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)NR’−、又は−(CH2)1,2−Y1−であり;そして
Y1が独立して、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項32〜34のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が独立して、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項35に記載の化合物。
- R及びR’がそれぞれかつ独立して、−H又は−CH3である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、
[式中、各環A1〜A6は、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換される]、請求項32〜37のいずれか一項に記載の化合物。 - R14及び各R15がそれぞれ独立して、−H又はC1〜6アルキルであり;そして
R21、R22、R23、R24、及びR25がそれぞれ独立して、−H又はC1〜6アルキルである、請求項32〜38のいずれか一項に記載の化合物。 - R14、R15、R21、R22、R23、R24、及びR25がそれぞれ独立して、−Hである、請求項32〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- qが1である、請求項32〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、
から選択され、式中、
各環A8〜A11は、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各R14は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて、各前記C1〜C6アルキルは、所望によりかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;そして
各R15は独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルである、請求項23〜30のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が独立して、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)NR’−、又は−(CH2)1,2−Y−であり;そして
Y1が独立して、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項41に記載の化合物。 - R14及び各R15がそれぞれ独立して、−H又はC1〜6アルキルであり;そして
各環A8〜A11が、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項41又は42に記載の化合物。 - R及びR’がそれぞれかつ独立して、−H又は−CH3である、請求項41〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項41〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- R及びR’がそれぞれかつ独立して、−H又は−CH3であり;
R1が独立して、4〜7員の複素環基、フェニル基、又は5〜6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、各前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は、独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、あるいは
所望により、R1及びR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて、4〜7員の複素環基又は5〜6員のヘテロアリール基を形成し、これらはそれぞれ独立してかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項45に記載の化合物。 - pが1又は2であり、kが1又は2である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記の構造:
のうち任意の1つから選択される化合物、又は
その製薬上許容される塩。 - 下記の構造:
のうち任意の1つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法。
- 追加治療薬を併用投与する工程を更に含む、請求項51に記載の方法。
- 前記追加治療薬が、抗ウイルス剤又はインフルエンザワクチンから選択される、請求項52に記載の方法。
- 請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させる方法。
- 請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、患者に投与する工程を含む、該患者におけるインフルエンザの治療方法。
- 構造式(I):
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の調製方法であって、該方法が:
i)化合物A:
を化合物B:
と反応させて、構造式(XX):
で表わされる化合物を形成する工程と、
ii)好適な条件下で構造式(XX)の前記化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の前記化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:
構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(A)及び(B)の可変部分は独立して、請求項1〜49のいずれか一項で定義されている通りであり;
L2はハロゲンであり;そして
Gはトリチルである、方法。 - L2が、Br又はClである、請求項56に記載の方法。
- 構造式(I):
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の調製方法であって、該方法が:
i)化合物K又はL:
を、化合物D:
と反応させて、構造式(XX):
で表わされる化合物を形成する工程と、
ii)好適な条件下で構造式(XX)の前記化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の前記化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:
構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(L)、(K)、及び(D)の可変部分は、それぞれかつ独立して、請求項1〜49のいずれか一項で定義されている通りであり;そして
Gはトリチルである、方法。 - 構造式(I):
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の調製方法であって、該方法が:
i)化合物(G)を化合物(D):
と好適な条件下で反応させて、構造式(XX):
で表わされる化合物を形成する工程と、
ii)好適な条件下で構造式(XX)の前記化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の前記化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:
構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(G)及び(D)の可変部分は、それぞれかつ独立して、請求項1〜49のいずれか一項で定義されている通りであり;
L1はハロゲンであり;そして
Gはトリチルである、方法。 - L1が、Br又はClである、請求項59に記載の方法。
- 構造式(XX):
で表わされる化合物であって、式中、構造式(XX)の可変部分は、それぞれかつ独立して、請求項1〜49のいずれか一項で定義されている通りであり;そして
Gはトリチルである、化合物。 - 下記構造式:
のうち任意の1つで表わされる(式中、Trはトリチルである)、請求項61に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。 - 下記構造式:
のうち任意の1つで表わされる(式中、Trはトリチルである)、請求項61に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
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