JP2021532149A - インフルエンザウイルス複製阻害剤としてのピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Z1は、−R*、ハロゲン、シアノ、−OR*、−CO2R*、−NO2、または−CON(R*)2であり、
Z2は、−R*、−OR*、−CO2R*、−NR*2、または−CON(R*)2であり、
Z3は、−H、ヒドロキシ、ハロゲン、−NH2;−NH(C1−C6アルキル);−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているC1−C6アルキルであり、
Xは、−C(R5)2−、−O−、−N(R5)−、−NR5−SO2−、C6−C10アリール、またはO、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、
Xが−N(R5)−である場合、R5部分は、それが結合している窒素と一緒になって、任意選択により5または6員の複素環を形成し、その場合、Lは、環原子(例えば、環炭素または窒素原子)に結合し、好ましくは窒素に対してベータの位置で炭素または窒素環原子に結合し、5または6員の複素環は、任意選択により1つまたは2つのオキソ置換基を含むことができ、
R1は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R2は、−H;−F;−NH2;−NH(C1−C6アルキル);−N(C1−C6アルキル)2;−C=N−OH;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−OCH3、および−CH3からなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたシクロプロピル;またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたC1−C6アルキルであり、
R3は、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−シアノ、またはC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO−C1−C6アルキル、−CO−C1−C6アルキル、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換され、
各R4は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8アルコキシ、(C1−C14アルコキシ)r−(C1−C14アルキル)s、C2−8アルコキシ−C6−C10アリール、C1−C6アルキル−C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、またはC1−C6アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、
各R5は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8アルコキシ、C2−C8アルコキシ−C6−C10アリール、CO2H、CO2−C1−C6アルキル、CONH2、CONH−C1−C6アルキル、CON(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル−CO2H、C1−C6アルキル−CO2−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−CONH2、C1−C6アルキル−CONH(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル−CON(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル−C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、またはC1−C6アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、CO−C1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシであり、
各R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、カルボキシ、C3−C8シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、C1−C6アルコキシ、および−CO−C1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたC1−C6アルキル基であって、C1−C6アルコキシおよび−CO−C1−C6アルキル中の上記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO−C1−C4アルキル、−CO−C1−C4アルキル、−CO2H、−CO2−C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換され、上記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールの各々は、独立して、かつ任意選択により、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のJの例で置換されている、C1−C6アルキル基、あるいはIII)各々が独立して、かつ任意選択により、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のJの例で置換された、C3−C8シクロアルキル、またはO、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクロアルキルであり、
各Jは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、カルボキシ、アミド、C1−C6アルキル、−C1−C6アルコキシ、および−CO−C1−C6−アルキルからなる群から選択され、上記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO−C1−C4アルキル、−CO2H、−CO2C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換され、
Lは、(C1−C14アルコキシ)q−Rz、C1−C14アルキル−(C1−C14アルコキシ)q−Rz、(C1−C14アルコキシ)q−Y、C1−C14アルキル−C(O)NR5−C1−C14アルキル−Rz、C1−C14アルキル−NR5C(O)−C1−C14アルキル−Rz、C1−C14アルキル−OC(O)NH−C1−C14アルキル−Rz、−(C1−C14アルキル)q−(C1−C14アルコキシ)q−Y−(C1−C14アルキル)q−Rz、(C1−C14アルコキシ)q−Y−(C1−C14アルコキシ)q−(C1−C14アルキル)q−Rz、(C1−C14アルキル)q−Y−C1−C14アルキル−(C1−C14アルコキシ)q−Rzであり、
各Rzは、独立して、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、(C1−C6アルコキシ)r−O−C1−C6ハロアルキル、C1−6アルキル−NHR5、−N(R5)2、−NH(R5)−CO2H、C1−C6アルコキシ−OCHO、−CO2R5、C1−C6アルキル−CO2R5、−CONHR5、−O−Y、−CONH(R5)−Y、CO−Y、C1−C14アルキル−Y、C1−C14アルコキシ−Y、およびYから選択され、
各Yは、独立して、C6−C10アリール、C3−C12シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、または3〜12員のヘテロシクリルから選択され、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、Yは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−CO2H、−CO2C1−C4アルキル、および−O−C6−C10アリールから選択される1〜3つの置換基で任意選択により置換され、
mは、0、1、2、または3であり、
qは、0、1、2、または3であり、Xが−C(R5)2−または5〜10員のヘテロアリール以外である場合、qは1、2、または3であり、
rおよびsの各々は、0、1、2、または3であり、r+sは1〜6である。
Xは、−C(R5)2−、−N(R5)−、−NR5−SO2−、または−O−であり、
各Qは、独立して、N、CH、またはC*であり、*は、L基の結合点を示し、1つのQのみが、C*であり、nは、独立して、1、2、3、または4である。
Het/Arは、C6−C10アリール、またはN、O、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールであり、
Lは、C1−C14アルキル−NR5C(O)−C1−C14アルキル−Rz、またはC1−C14アルキル−OC(O)NH−C1−C14アルキル−Rzであり、
Rzは、H、C1−C6アルキル、またはC1−C6アルキル−CO2R5であり、上記アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO−C1−C4アルキル、−CO2H、および−CO2C1−C4アルキルのうちの1つ以上の(例えば、1、2、または3つ)で任意選択により置換されている。
本開示は、式A、BもしくはC、または式1〜13の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩を提供する:
Z1は、−R*、ハロゲン、シアノ、−OR*、−CO2R*、−NO2、または−CON(R*)2であり、
Z2は、−R*、−OR*、−CO2R*、−NR*2、または−CON(R*)2であり、
Z3は、−H、ヒドロキシ、ハロゲン、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているC1−C6アルキルであり、
Xは、−C(R5)2−、−O−、−N(R5)−、−NR5−SO2−、C6−C10アリール、またはO、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、
Xが−N(R5)−である場合、R5部分は、それが結合している窒素と一緒になって、任意選択により5または6員の複素環を形成し、その場合、Lは、環原子(例えば、環炭素または窒素原子)に結合し、好ましくは窒素に対してベータの位置で炭素または窒素環原子に結合し、5または6員の複素環は、任意選択により1つまたは2つのオキソ置換基を含むことができ、
R1は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R2は、−H;−F;−NH2;−NH(C1−C6アルキル);−N(C1−C6アルキル)2;−C=N−OH;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−OCH3、および−CH3からなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたシクロプロピル;またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたC1−C6アルキルであり、
R3は、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−シアノ、またはC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO−C1−C6アルキル、−CO−C1−C6アルキル、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換され、
各R4は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8アルコキシ、(C1−C14アルコキシ)r−(C1−C14アルキル)s、C2−8アルコキシ−C6−C10アリール、C1−C6アルキル−C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、またはC1−C6アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、
各R5は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8アルコキシ、C2−C8アルコキシ−C6−C10アリール、CO2H、CO2−C1−C6アルキル、CONH2、CONH−C1−C6アルキル、CON(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル−CO2H、C1−C6アルキル−CO2−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−CONH2、C1−C6アルキル−CONH(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル−CON(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル−C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、またはC1−C6アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、CO−C1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシであり、
各R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、カルボキシ、C3−C8シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、C1−C6アルコキシ、および−CO−C1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたC1−C6アルキル基であって、C1−C6アルコキシおよび−CO−C1−C6アルキル中の上記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO−C1−C4アルキル、−CO−C1−C4アルキル、−CO2H、−CO2−C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換され、上記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールの各々は、独立して、かつ任意選択により、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のJの例で置換されたC1−C6アルキル基、あるいはIII)各々が独立して、かつ任意選択により、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のJの例で置換された、C3−C8シクロアルキル、またはO、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクロアルキルであり、
各Jは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、カルボキシ、アミド、C1−C6アルキル、−C1−C6アルコキシ、および−CO−C1−C6−アルキルからなる群から選択され、上記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO−C1−C4アルキル、−CO2H、−CO2C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換され、
Lは、(C1−C14アルコキシ)q−Rz、C1−C14アルキル−(C1−C14アルコキシ)q−Rz、(C1−C14アルコキシ)q−Y、C1−C14アルキル−C(O)NR5−C1−C14アルキル−Rz、C1−C14アルキル−NR5C(O)−C1−C14アルキル−Rz、C1−C14アルキル−OC(O)NH−C1−C14アルキル−Rz、−(C1−C14アルキル)q−(C1−C14アルコキシ)q−Y−(C1−C14アルキル)q−Rz、(C1−C14アルコキシ)q−Y−(C1−C14アルコキシ)q−(C1−C14アルキル)q−Rz、(C1−C14アルキル)q−Y−C1−C14アルキル−(C1−C14アルコキシ)q−Rzであり、
各Rzは、独立して、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、(C1−C6アルコキシ)r−O−C1−C6ハロアルキル、C1−6アルキル−NHR5、−N(R5)2、−NH(R5)−CO2H、C1−C6アルコキシ−OCHO、−CO2R5、C1−C6アルキル−CO2R5、−CONHR5、−O−Y、−CONH(R5)−Y、CO−Y、C1−C14アルキル−Y、C1−C14アルコキシ−Y、およびYから選択され、
各Yは、独立して、C6−C10アリール、C3−C12シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、または3〜12員のヘテロシクリルから選択され、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、Yは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−CO2H、−CO2C1−C4アルキル、および−O−C6−C10アリールから選択される1〜3つの置換基で任意選択により置換され、
mは、0、1、2、または3であり、
qは、0、1、2、または3であり、Xが−C(R5)2−または5〜10員のヘテロアリール以外である場合、qは1、2、または3であり、
rおよびsの各々は、0、1、2、または3であり、r+sは1〜6である。
式中、Xは、−C(R5)2−、−N(R5)−、−NR5−SO2−、または−O−であり、
各Qは、独立して、N、CH、またはC*であり、*は、L基の結合点を示し、1つのQのみが、C*であり、
nは、独立して1、2、3、または4であり、残りのすべての置換基は、式A、B、またはCのうちの1つについて記載した通りである。
−CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2−T(式中、Tは、OH、OR5、NHR5、CO2R5、CO2NHR5、C1−6アルキル−CO2R5、C1−6アルキル−NHR5、C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C1−8アルキル、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択される);
−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U、
−C1−8アルコキシ−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ
−C6−13アルキル−U;
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−U、
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U、
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U、
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U、
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U、
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−U、
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−U、
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−アリール、
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−U、
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−アルコキシ−U、
−C1−8−アルキル−(任意選択により置換された)フェノキシ;
−C1−8−アルキル−C1−8−アルコキシ−(任意選択により置換された)フェノキシ;
−C1−8−アルキル−N(R5)−C(O)−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8−アルキル−O−C(O)N(R5)−C1−8アルキル−U;
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−U;
−アリール/ヘテロアリール−U;
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−U;
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−U;
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;または
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−Uのうちの1つを有し得、
Uは、H、C1−8アルコキシ、C6−C10アリールオキシ、OR5、NHR5、CO2R5、C(O)NHR5、C1−6アルキル−CO2R5、C1−6アルキル−NHR5、C6−C10アリール、C6−C10アリール−C1−6アルキル、C1−6アルキル−C6−C10アリール、3〜12員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C1−8アルキル、C1−6ハロアルキル、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、O、およびSから選択される13個の環ヘテロ原子を有し、
アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキル部分は、ヒドロキシ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C2−8アルコキシアルキル、C2−8アルキルアルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル、C1−8アルキル、アリールアルコキシカルボニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CO2H、水素、C1−6ハロアルキル、N3、シアノ、N(R’)2、SR’、−C(O)NHR’、OCOR’、OC(O)NHR’、N(CO)R’、N(CO)OR’、N(CO)COR’、SCOR’、S(O)2NR’2、S(O)2R’からなる群から選択される1〜3つ(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換することができ、各R’は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、N、O、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、生体試料(例えば、感染細胞培養物)またはヒトにおけるウイルス力価(例えば、患者における肺ウイルス力価)を低下させるために使用され得る。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または追加の好適な治療剤、例えば、抗ウイルス剤またはワクチンと組み合わせて投与し得る。併用療法が用いられる場合、安全かつ有効な量は、第1の量の本明細書に開示される化合物、例えば、式A、BもしくはCのいずれか1つ、または式1〜13のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および第2の量の追加の好適な治療剤(例えば、抗ウイルス剤またはワクチン)を使用して達成され得る。
本明細書に記載の化合物は、抗インフルエンザワクチンと組み合わせて予防的に投与され得る。これらのワクチンは、例えば、皮下または鼻腔内投与により投与され得る。皮下注射によるワクチン接種は、典型的には、血清中で中和活性を有するIgG抗体を誘導し、肺炎などのより重篤な状態への状態の進行を予防するのに非常に効果的である。しかしながら、感染部位である上気道粘膜では、IgAが主要な予防成分である。IgAは皮下投与では誘導されないので、鼻腔内経路でワクチンを投与することも有利であり得る。
様々な他の化合物を本明細書に記載の化合物と組み合わせて、インフルエンザ感染症を治療または予防するために使用し得る。承認されている化合物には、ノイラミニダーゼ(NA)阻害剤、イオンチャネル(M2)阻害剤、ポリメラーゼ(PB1)阻害剤、および他のインフルエンザ抗ウイルス剤が含まれる。
本明細書に記載の化合物の合成は1つ以上の足場を使用して簡素化し得る。例えば、以下の式のうちの1つの足場を好適に官能化されたピリミジン環と反応させてピリミジン環に結合したアザインドール環を含むコア構造を形成し得る。
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして生じ得、すべての異性体が本開示に含まれる。キラル中心を有する本明細書に記載の化合物は、光学活性およびラセミ形態で存在し、単離され得る。いくつかの化合物は多型を示し得る。本開示は、本明細書に記載の有用な特性を有する本開示の化合物のラセミ体、光学活性体、多形体、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含する。光学活性体は、例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、もしくはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、または酵素分割によって調製され得る。それぞれの化合物を精製し、次いで化合物を誘導体化して本明細書に記載の化合物を形成するか、または化合物自体を精製し得る。
i)結晶の物理的分離:個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、つまり、材料が集塊(conglomerate)であり、結晶が視覚的に区別できる場合に使用され得る。
ii)同時結晶化:個々のエナンチオマーがラセミ体の溶液から別個に結晶化される技術であり、後者が固体状態の集塊である場合にのみ可能である。
iii)酵素的分割:エナンチオマーと酵素との反応速度が異なることによって、ラセミ体を部分的または完全に分離する技術。
iv)酵素的不斉合成:合成の少なくとも1つの工程で酵素反応を使用して、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に(enantiomerically)純粋なまたは濃縮された合成前駆体を得る合成技術。
v)化学的不斉合成:キラル触媒またはキラル助剤を使用して達成され得る、生成物に非対称性(キラリティ)をもたらす条件下でアキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
vi)ジアステレオマー分離:ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬(キラル助剤)と反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーを、今やより区別される構造の差異によってクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、キラル助剤を後で除去し、所望のエナンチオマーを取得する。
vii)一次および二次非対称変換:ラセミ化合物由来のジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの溶液において優勢を生じるか、または所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱し、そのため、最終的には原則として、すべての材料が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換される、技術。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される。
viii)速度論的分割:この技術は、速度論条件下で、エナンチオマーとキラル、非ラセミ試薬、または触媒との反応速度が等しくないことにより、ラセミ化合物の部分的または完全な分割(または部分的に分割された化合物のさらなる分割)を達成することを指す。
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成:所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成の過程で損なわれないかまたは最小限にしか損なわれない合成技術。
x)キラル液体クロマトグラフィー:ラセミ化合物のエナンチオマーが、固定相との相互作用の違いにより、液体移動相で分離される技術(キラルHPLCを含むがこれに限定されない)。固定相はキラル材料で作られ得、または移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル材料を含み得る。
xi)キラルガスクロマトグラフィー:ラセミ化合物を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの気体移動相での相互作用の違いにより、エナンチオマーを分離する技術。
xii)キラル溶媒での抽出:1つのエナンチオマーが特定のキラル溶媒に優先的に溶解することにより、エナンチオマーが分離される技術。
xiii)キラル膜を通過する輸送:ラセミ化合物を薄膜バリアと接触させて配置する技術。バリアは、典型的には2つの混和性流体を分離し、1つはラセミ化合物を含み、濃度または圧力差などの駆動力により、膜バリアを通過する優先的な輸送が引き起こされる。ラセミ化合物のうちの1つのエナンチオマーのみを通過させることを可能とする膜の非ラセミキラル性質の結果として、分離が起こる。
本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、化学および物理学ハンドブック、第75版に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」,第5版,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物は、遊離形態で、または適切な場合には塩として存在し得る。薬学的に許容されるそれらの塩は、医療目的用の以下に記載される化合物の投与に有用であるので、特に興味深い。薬学的に許容されない塩は、単離および精製目的のための製造プロセスにおいて有用であり、いくつかの場合では、本明細書に記載の化合物またはその中間体の立体異性体の分離での使用に有用である。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、またはビヒクルをさらに含む医薬組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、安全かつ有効な量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体には、例えば、意図される投与形態に関して好適に選択され、従来の製薬慣行に合致する、薬学的な希釈剤、賦形剤、または担体が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、吸入により気道を通して下気道(例えば、肺)に直接投与されるように適合される。吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入器またはエアロゾル分配デバイスを使用して標準形態で投与され得る。そのようなデバイスは周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトースまたはデンプンなどの不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。吸入可能な乾燥粉末組成物は、ゼラチンまたは同様の材料のカプセルおよびカートリッジ、または吸入器または吹送器で使用するための積層アルミニウム箔のブリスター(blister)で提供されてもよい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、例えば、約10mg〜約100gの各活性化合物を含んでもよい。あるいは、本記載の組成物は、賦形剤なしで提供されてもよい。
いくつかの実施形態では、粒子は、吸入器を介して投与されたときに咽喉の奥での沈着を避けるために適切な密度を有するような多孔性である。比較的大きな粒子サイズと比較的低い密度との組み合わせにより、肺での食作用が回避され、適切に標的化された送達が提供され、成分の全身送達が回避され、肺において高濃度の成分が提供される。
本明細書に記載の組成物は、実際のまたは潜在的なインフルエンザ感染症の部位で化合物を提供するように、肺に有利に送達される。これは、定量吸入器または他の肺送達デバイスによる肺送達により達成され得、肺の肺胞を取り囲む毛細血管床に粒子を収容することによっても達成され得る。
上記の化合物および薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染の重症度に応じて経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉剤、軟膏剤、または点滴剤など)、口腔、定量吸入器(MDI)などの吸入器を使用するなどによる肺系への経口または鼻スプレーとしてなどにより、投与され得る。
側鎖1
2−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)酢酸(側鎖1)
2−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)−N−メチルエタン−1−アミン(側鎖3)
2−(2−(2−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン−1−オール(2)
2−(2−(2−(2−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(4)
N−メチル−2−(2−(2−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン−1−アミン(側鎖10)
2−((5−エトキシペンチル)オキシ)−N−メチルエタン−1−アミン(側鎖20)
N−ベンジル−2−((5−エトキシペンチル)オキシ)エタン−1−アミン(側鎖21)
N−メチル−2−(2−(ペンチルオキシ)エトキシ)エタン−1−アミン(側鎖24)
N−ベンジル−2−(2−(ペンチルオキシ)エトキシ)エタン−1−アミン(側鎖25)
側鎖27
2−((3−(エトキシメチル)ベンジル)オキシ)−N−メチルエタン−1−アミン(側鎖30)
2−(3−(2−エトキシエトキシ)フェニル)酢酸(側鎖31)
側鎖36
N−メチル−5−(ペンチルオキシ)ペンタン−1−アミン(側鎖37)
中間体1および2
5−フルオロ−3−ヨードピリジン−2−アミン(2)
2−クロロ−5−フルオロ−4−(メチルチオ)ピリミジン
インビトロ抗ウイルスアッセイ
インフルエンザ抗ウイルスアッセイ:
MDCK細胞(雌コッカースパニエル腎上皮、ATCC CCL−34)でのA型インフルエンザ(A/PR/8/34株、ATCC VR−95)またはB型インフルエンザ(細胞培養適応B/Lee/40株、ATCC VR−1535)複製後のウイルス誘導性細胞変性効果(CPE)の阻害および細胞生存率をXTT色素の低下により測定した(Appleyard et al.J Antimicrob Chemother.1(4 Suppl):49−53,1975およびShigeta et al.Antimicrob Agents Chemother.41(7):1423−1427,1997)。ウェルあたり100μLの体積の10%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、1mMピルビン酸ナトリウム、および0.1mM NEAAを補充したダルベッコ最小必須培地(DMEM)を使用して、96ウェルの平底組織培養プレート中でMDCK細胞(1×104細胞/ウェル)を増殖させて単層とした。アッセイの設定日に、細胞単層をDPBSで3回洗浄した。ウイルスをATCCから入手し、ストックウイルスプールの生成のためにMDCK細胞中で増殖させた。試験化合物をアッセイ培地(DMEM、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、50ng/ml TPCK処理トリプシン、0.1mM NEAA、および1mMピルビン酸ナトリウム)に2×所望の開始濃度で希釈し、連続希釈した。希釈したウイルスの添加直前に、有効性のために三連で、細胞毒性のために二連で、および比色評価のために濃度あたり単一のウェルで、ウェルあたり100μLの体積の試験化合物を添加した。リバビリンおよびオセルタミビルカルボキシレートを、対照化合物として並行して評価した。予め力価測定したウイルスのアリコートを冷凍庫(−80℃)から取り出し、生物学的安全キャビネット中で急速に解凍した。各ウェルに100μLの体積で添加されたウイルスの量が、感染後4日目で85〜95%の細胞死をもたらすと決定される量になるように、ウイルスをアッセイ培地で希釈した。培地のみを含む細胞対照、培地およびウイルスを含むウイルス感染対照、培地および各々を含む細胞傷害性対照を37℃、5%CO2での4日間のインキュベーション後、CPEの阻害(細胞生存率の増加)を37℃で4時間のインキュベーション後のホルマザン色素XTTの減少によって測定し、Softmax Pro4.6ソフトウェアを使用して、650nmを基準波長として450nmで分光光度計で測定した。ウイルス感染したウェルのCPE減少率および非感染薬物対照ウェルの細胞生存率を、Microsoft Excel XLfit4を使用して4つのパラメーター曲線適合分析によって計算する。
Claims (41)
- 式A、B、またはCの化合物であって、
Z1は、−R*、ハロゲン、シアノ、−OR*、−CO2R*、−NO2、または−CON(R*)2であり、
Z2は、−R*、−OR*、−CO2R*、−NR*2、または−CON(R*)2であり、
Z3は、−H、ヒドロキシ、ハロゲン、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているC1−C6アルキルであり、
Xは、−C(R5)2−、−O−、−N(R5)−、−NR5−SO2−、C6−C10アリール、またはO、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、
Xが−N(R5)−である場合、R5部分は、それが結合している窒素と一緒になって、任意選択により5または6員の複素環を形成し、その場合、Lは、環原子(例えば、環炭素または窒素原子)に結合し、好ましくは窒素に対してベータの位置で炭素または窒素環原子に結合し、前記5または6員の複素環は、任意選択により1つまたは2つのオキソ置換基を含むことができ、
R1は、−HまたはC1−C6アルキルであり、
R2は、−H;−F;−NH2;−NH(C1−C6アルキル);−N(C1−C6アルキル)2;−C=N−OH;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−OCH3、および−CH3からなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたシクロプロピル;またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたC1−C6アルキルであり、
R3は、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−シアノ、またはC1−C6アルキルであり、前記C1−C6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO−C1−C6アルキル、−CO−C1−C6アルキル、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換され、
各R4は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8アルコキシ、(C1−C14アルコキシ)r−(C1−C14アルキル)s、C2−8アルコキシ−C6−C10アリール、C1−C6アルキル−C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、またはC1−C6アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、
各R5は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8アルコキシ、C2−C8アルコキシ−C6−C10アリール、CO2H、CO2−C1−C6アルキル、CONH2、CONH−C1−C6アルキル、CON(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル−CO2H、C1−C6アルキル−CO2−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−CONH2、C1−C6アルキル−CONH(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル−CON(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル−C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、またはC1−C6アルキル−5〜10員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、CO−C1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシであり、
各R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、カルボキシ、C3−C8シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、C1−C6アルコキシ、および−CO−C1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたC1−C6アルキル基であって、C1−C6アルコキシおよび−CO−C1−C6アルキル中の前記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO−C1−C4アルキル、−CO−C1−C4アルキル、−CO2H、−CO2−C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換され、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールの各々は、独立して、かつ任意選択により、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のJの例で置換されている、C1−C6アルキル基、あるいはIII)各々が独立して、かつ任意選択により1つ以上(例えば、1、2、または3つ)のJの例で置換された、C3−C8シクロアルキル、またはO、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクロアルキルであり、
各Jは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、カルボキシ、アミド、C1−C6アルキル、−C1−C6アルコキシ、および−CO−C1−C6−アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基の各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO−C1−C4アルキル、−CO2H、−CO2C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換され、
Lは、(C1−C14アルコキシ)q−Rz、C1−C14アルキル−(C1−C14アルコキシ)q−Rz、(C1−C14アルコキシ)q−Y、C1−C14アルキル−C(O)NR5−C1−C14アルキル−Rz、C1−C14アルキル−NR5C(O)−C1−C14アルキル−Rz、C1−C14アルキル−OC(O)NH−C1−C14アルキル−Rz、−(C1−C14アルキル)q−(C1−C14アルコキシ)q−Y−(C1−C14アルキル)q−Rz、(C1−C14アルコキシ)q−Y−(C1−C14アルコキシ)q−(C1−C14アルキル)q−Rz、(C1−C14アルキル)q−Y−C1−C14アルキル−(C1−C14アルコキシ)q−Rzであり、
各Rzは、独立して、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、(C1−C6アルコキシ)r−O−C1−C6ハロアルキル、C1−6アルキル−NHR5、−N(R5)2、−NH(R5)−CO2H、C1−C6アルコキシ−OCHO、−CO2R5、C1−C6アルキル−CO2R5、−CONHR5、−O−Y、−CONH(R5)−Y、CO−Y、C1−C14アルキル−Y、C1−C14アルコキシ−Y、およびYから選択され、
各Yは、独立して、C6−C10アリール、C3−C12シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、または3〜12員のヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、O、N、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含み、Yは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−CO2H、−CO2C1−C4アルキル、および−O−C6−C10アリールから選択される1〜3つの置換基で任意選択により置換され、
mは、0、1、2、または3であり、
qは、0、1、2、または3であり、Xが−C(R5)2−または5〜10員のヘテロアリール以外である場合、qは1、2、または3であり、
rおよびsの各々は、0、1、2、または3であり、r+sは、1〜6である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。 - Lが、以下の式、
−CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2−T(式中、Tは、OH、OR5、NHR5、CO2R5、CO2NHR5、C1−6アルキル−CO2R5、C1−6アルキル−NHR5、C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C1−8アルキル、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択される);
−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U、
−C1−8アルコキシ−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ
−C6−13アルキル−U;
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−U;
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−アリール;
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−U;
−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−アルコキシ−U;
−C1−8−アルキル−(任意選択により置換された)フェノキシ;
−C1−8−アルキル−C1−8−アルコキシ−(任意選択により置換された)フェノキシ;
−C1−8−アルキル−N(R5)−C(O)−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−U;
−C1−8−アルキル−O−C(O)N(R5)−C1−8アルキル−U;
−C1−8アルキル−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−U;
−アリール/ヘテロアリール−U;
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−U;
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−U;
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルキル−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−U;
−アリール/ヘテロアリール−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−Uのうちの1つであり、Uは、H、C1−8アルコキシ、C6−C10アリールオキシ、OR5、NHR5、CO2R5、C(O)NHR5、C1−6アルキル−CO2R5、C1−6アルキル−NHR5、C6−C10アリール、C6−C10アリール−C1−6アルキル、C1−6アルキル−C6−C10アリール、3〜12員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C1−8アルキル、C1−6ハロアルキル、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシルコアルキルおよびヘテロアリールは、N、O、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、
前記アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキル部分は、ヒドロキシ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C2−8アルコキシアルキル、C2−8アルキルアルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル、C1−8アルキル、アリールアルコキシCO−、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、N3、シアノ、N(R’)2、SR’、−C(O)NHR’、OCOR’、OC(O)NHR’、N(CO)R’、N(CO)OR’、N(CO)COR’、SCOR’、S(O)2NR’2、S(O)2R’からなる群から選択される1〜3つ(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換することができ、各R’は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、N、O、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、請求項1または2に記載の化合物または塩。 - Z1およびR3が、それぞれ独立して、FまたはClであり、R1、R2、Z2、およびZ3が、それぞれ、Hである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Z1およびR3の一方または各々が、Fである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R1が、−Hであり、
R2が、−Hであり、
R3が、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり、
Z1が、−H、−F、または−Clであり、
Z2が、−Hであり、
Z3が、−Hであり、
R9が、独立して、−HまたはC1−4アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 以下の構造を有し、
Het/Arが、C6−C10アリール、またはN、O、およびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールであり、
Lが、C1−C14アルキル−NR5C(O)−C1−C14アルキル−RzまたはC1−C14アルキル−OC(O)NH−C1−C14アルキル−Rzであり、
Rzが、H、C1−C6アルキル、またはC1−C6アルキル−CO2R5であり、前記アルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6−アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、NH2、
−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO−C1−C4アルキル、−CO2H、および−CO2C1−C4アルキルのうちの1つ以上(例えば、1、2、または3つ)で任意選択により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - Het/Arが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フェニル、またはナフチルである、請求項8に記載の化合物または塩。
- Het/Arが、ピリジルまたはフェニルである、請求項8または9に記載の化合物または塩。
- Het/Arが、ピリジルである、請求項8〜10のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Lが、C1−C14アルキル−OC(O)NH−C1−C14アルキル−Rzである、請求項8〜11のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Lが、C1−C6アルキル−OC(O)NH−C1−C6アルキル−Rzである、請求項12に記載の化合物または塩。
- C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、およびC14からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- A1、A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、およびA15からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- A23、A24、A27、A28、A29、A30、A31、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A106、A107、A108、A109、A110、A111、A112、A113、A114、A115、A116、A117、A118、A119、A120、A121、A122、A123、A124、A125、A126、A127、A128、A129、A130、A131、A132、A133、A134、A135、A136、A137、A138、A139、A140、A141、A142、A143、A144、A145、A146、A147、A148、A149、A150、A151、A152、A153、A154、A155、A156、A157、A158、A159、およびA160からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- A164、A165、A166、A167、A168、A169、A170、A171、A172、A173、A174、A175、A176、A177、A178、A179、A180、A181、A182、A183、A184、A185、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A198、A199、A200、A201、A202、A203、A204、A205、A206、A207、A208、A209、A210、A211、A212、A213、A214、A215、A216、A219、A220、A221、A222、A223、A224、A225、A226、A227、A228、A229、A230、A231、A232、A233、A234、A235、A236、A237、A238、A239、A240、A241、A242、A243、A244、A245、A246、A247、A248、A249、およびA250からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- A263、A264、A265、A266、A267、A268、A269、A270、A271、A272、A273、A274、A275、A276、A277、A278、A279、A280、A281、A282、A283、A284、A285、A286、A287、A288、A289、およびA290からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- B1、B2、B3、B4、B5、B6、およびB7からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- R’’が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の置換基で任意選択により置換されたC1−C6アルキルである、請求項20または21に記載の化合物。
- 表Aに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
- 患者におけるインフルエンザを治療または予防する方法であって、安全かつ有効な量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記患者に投与することを含む、方法。
- 生体試料または患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減させる方法であって、安全かつ有効な量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記生体試料または患者に投与することを含む、方法。
- 前記化合物の前、後、または同時に前記患者にインフルエンザワクチンを投与することをさらに含む、請求項25または26に記載の方法。
- 前記化合物が、リポソームまたはニオソームにより投与される、請求項25〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リポソームが、小さな単層小胞である、請求項28に記載の方法。
- 前記リポソームが、静脈内注射または吸入により投与される、請求項28または29に記載の方法。
- 前記化合物が、吸入により投与される、請求項25〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、肺の肺胞領域に粒子を送達するサイズを有する多孔質粒子の形態で提供される、請求項31に記載の方法。
- ヒトにおけるインフルエンザ感染症を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
- ヒトにおけるインフルエンザウイルスの量を低減させるための薬剤の調製における、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記薬剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、イオンチャネル阻害剤、およびポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される1つ以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項33または34に記載の使用。
- 前記薬剤が、リポソーム製剤の形態である、請求項33〜35のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リポソーム製剤が、小さな単層小胞を含む、請求項36に記載の使用。
- 前記薬剤が、静脈内投与用に製剤化されている、請求項33〜37のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が、肺または鼻腔内投与用に製剤化されている、請求項33〜37のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が、肺の肺胞領域への肺投与用のサイズを有する多孔質粒子を含む、請求項39に記載の使用。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物または塩、ならびに治療有効量の、ノイラミニダーゼ阻害剤、イオンチャネル阻害剤、およびポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される1つ以上の追加の活性剤を、この組み合わせが、対象におけるインフルエンザ感染症を治療するのに治療上有効である量で含む、組成物。
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