TWI821343B - 流感病毒複製之抑制劑 - Google Patents

流感病毒複製之抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI821343B
TWI821343B TW108126537A TW108126537A TWI821343B TW I821343 B TWI821343 B TW I821343B TW 108126537 A TW108126537 A TW 108126537A TW 108126537 A TW108126537 A TW 108126537A TW I821343 B TWI821343 B TW I821343B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
mmol
group
ethoxy
compound
Prior art date
Application number
TW108126537A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202019927A (zh
Inventor
艾琳納 Ｃ 傑克布森
山姆 Sk 李
麥可 大衛 費斯
Original Assignee
美商共結晶製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商共結晶製藥公司 filed Critical 美商共結晶製藥公司
Publication of TW202019927A publication Critical patent/TW202019927A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI821343B publication Critical patent/TWI821343B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文提供化合物，其可抑制流感病毒之複製，減少流感病毒之量及/或治療流感。

Description

流感病毒複製之抑制劑
本揭示案一般係關於流感病毒複製之抑制劑，及藉由向需要治療之患者投與所述抑制劑而治療或預防流感感染之方法。
流感以季節性流行方式在全世界傳播，導致每年數十萬人死亡，在大流行性年份中數百萬人死亡。舉例而言，20世紀發生了三次流感大流行，且殺死數千萬人，其中各次大流行均由人類病毒之新穎病毒株的之出現而引起。通常，這些新穎病毒株係由於現有流感病毒自其他動物物種傳播至人類而產生。
流感主要經由感染者咳嗽或打噴嚏時產生之較大的攜帶病毒之液滴在人與人之間傳播；此等較大的液滴接著可停留於感染者附近（例如約6呎內）的易感個體之上呼吸道之黏膜表面上。傳播亦可經由與呼吸道分泌物直接接觸或間接接觸（諸如觸摸被流感病毒污染之表面且接著觸摸眼睛、鼻或口腔）而發生。在症狀出現前1天至症狀開始後約5天內，成人可能將流感傳播給其他人。幼兒及免疫系統較弱的人可在症狀發作後10天或更多天仍具傳染性。
流感病毒為正黏液病毒科之RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒屬、B型流感病毒屬、C型流感病毒屬、傳染性鮭魚貧血症病毒（Isavirus）屬及托高土病毒（Thogoto virus）屬。
A型流感病毒屬可引起季節性流感及大流行性流感流行。其具有一個物種，A型流感病毒，且野生水鳥為多種A型流感之天然宿主。偶爾，病毒會傳播至其他物種且接著可在家禽中引起破壞性爆發或產生人類流感大流行。A型病毒為三種流感類型之中最具毒性的人類病原體，且引起最嚴重之疾病。A型流感病毒可基於抗體對此等病毒之反應再分為不同的血清型。按已知人類大流行性死亡之數目排序的人類中已確認之血清型為：H1N1（其於1918年引起西班牙流感）、H2N2（其於1957年引起亞洲流感）、H3N2（其於1968年引起香港流感）、H5N1（2007至2008年流感季節之大流行性威脅）、H7N7（其為潛在的大流行性威脅）、H1N2（存在於人類及豬中之地方病）、H9N2、H7N2、H7N3及H10N7。
B型流感病毒屬可引起季節性流感，且具有一種物種，B型流感病毒。B型流感幾乎完全感染人類且不如A型流感普遍。已知易受B型流感感染影響之唯一一種其他動物為海豹。此類型之流感以相比A型慢2至3倍之速率突變，且因此基因多樣性較低，僅具有一種B型流感血清型。由於此抗原多樣性缺乏，通常在早期獲得對B型流感之一定程度的免疫性。然而，B型流感充分突變使得持續免疫性不可能。抗原變化之此降低速率結合其受限宿主範圍（抑制交叉物種抗原轉移）確保不會發生B型流感之大流行。
C型流感病毒屬具有一個物種，C型流感病毒，其感染人類及豬且可引起嚴重疾病及局部流行。然而，C型流感不如其他類型普遍，且似乎通常引起兒童之輕度疾病。
各血清型及屬之流感病毒之結構極其類似。流感病毒基因組由八個單股RNA組成，所述單股RNA包裝成不同大小之棒狀結構，稱為核糖核蛋白複合物（RNP）。各RNP含有獨特病毒RNA、骨架核蛋白之多個複本及由PA、PB1及PB2次單元組成之異源三聚病毒聚合酶，所述異源三聚病毒聚合酶催化病毒基因組之轉錄及複製。流感聚合酶複合物之近期生物化學及結構研究提供對藉由流感聚合酶之奪帽（cap-snatching）及RNA合成之機理理解的見解。簡言之，PB2端帽結合域首先結合於其5'端帽而隔離宿主前體mRNA。PA，核酸內切酶次單元，接著分解端帽下游之所捕捉前體mRNA 10-13核苷酸。PB2次單元隨後旋轉約700以將加帽引子導引至PB1聚合酶活性位點中。PB1次單元與PB2及PA次單元直接相互作用。此等次單元在不同流感病毒株中含有高度保守域，且作為有吸引力的抗流感藥物目標而被吸引。除聚合酶複合物以外，流感基因組編碼其自身神經胺糖酸酶（NA）、血球凝集素（HA）、核蛋白（NP）、基質蛋白M1與M2及非結構蛋白NS1與NS2。NA為抗病毒藥物奧司他韋（oseltamivir）（Tamiflu）及紮那米韋（zanamivir）（Relenza）之目標。此等藥物為抑制NA之酶活性，從而減緩後代病毒自感染細胞釋放的唾液酸類似物。
流感歸因於生產力喪失及相關醫療治療而產生直接成本，且由於防治性措施而產生間接成本。在美國，流感每年造成總共超過100億美元之成本，而據估計未來之大流行可引起數千億美元之直接及間接成本。防治性成本亦較高。全世界政府已花費數十億美元來為潛在的H5N1禽流感大流行做準備及計劃，其中成本與購買藥物及疫苗以及進行災難演習及發展針對改良邊境管制之策略相關聯。
用於流感之當前治療選項包含疫苗接種及使用抗病毒藥物進行化學療法或化學預防。使用流感疫苗進行針對流感之疫苗接種通常推薦用於高風險群組，諸如兒童及老年人，或患有哮喘、糖尿病或心臟病的人。然而，有可能接種後仍患上流感。所述疫苗各季節針對幾個特殊流感病毒株進行重新調配，但可能無法包含在所述季節在世界範圍內有效感染人群的所有病毒株。製造商花費約六個月調配且生產應對季節性流行所需之數百萬劑量；偶爾，新穎或被忽略的病毒株在彼期間變得突出且感染已經接種之人群（如2003至2004流感季中之H3N2福建流感）。亦可能恰巧在疫苗接種之前感染，且感染所述疫苗應預防的特定病毒株，因為疫苗需要約兩週才能起效。
此外，此等流感疫苗之有效性多變。由於病毒之高突變率，特定流感疫苗通常提供不超過幾年之保護。針對某一年調配之疫苗在下一年可能無效，因為流感病毒隨時間推移而快速變化，且不同的病毒株成為主導。
由於不存在RNA改正酶，流感vRNA之RNA依賴性RNA聚合酶大致每一萬個核苷酸（其為流感vRNA之大致長度）產生一次核苷酸插入錯誤。因此，幾乎每一新製造之流感病毒均為突變型抗原漂移。將基因組分離成vRNA之八個獨個別區段允許當超過一個病毒株感染單個細胞時混合或再配vRNA。所得病毒遺傳學之迅速變化產生抗原轉移且允許病毒感染新穎宿主物種且快速克服保護性免疫。
抗病毒藥物亦可用以治療流感，其中NA抑制劑尤其有效，但病毒可對批准之NA抗病毒藥物產生耐藥性。此外，已充分證明了多重耐藥性大流行性A型流感病毒的出現。耐藥性大流行性A型流感變成重大公共衛生威脅。除耐藥性A型流感病毒以外，NA抑制劑經批准用於治療早期流感感染（流感症狀發作48小時內）。
因此，仍需要用於治療流感感染之藥物，諸如具有延長治療窗戶及/或對病毒滴度之降低敏感性的藥物。
本揭示案一般係關於治療流感之方法，抑制流感病毒之複製的方法，減少流感病毒之量的方法，可用於此類方法之化合物及組合物。
在一個態樣中，本揭示案提供式A、B及C之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：式A式B或式C， 其中： Z1 為-R*、鹵素、氰基、-OR*、-CO2 R*、-NO2 或-CON(R*)2 ； Z2 為-R*、-OR*、-CO2 R*、-NR*2 或-CON(R*)2 ； Z3 為-H、羥基、鹵素、-NH2 ；-NH(C1 -C6 烷基)；-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C1 -C6 烷氧基； X為-C(R5 )2 -、-O-、-N(R5 )-、-NR5 -SO2 -、C6 -C10 芳基或包括1至3個選自O、N及S之環雜原子之5至10員雜芳基， 其中當X為-N(R5 )-時，R5 部分連同其所連接之氮一起視情況形成5或6員雜環，在此情況下，L連接至環原子（例如環碳或氮原子），較佳連接至處於氮之β位置之碳或氮環原子，且5或6員雜環可視情況包括一或兩個側氧基取代基， R1 為-H或C1 -C6 烷基； R2 為-H；-F；-NH2 ；-NH(C1 -C6 烷基)；-N(C1 -C6 烷基)2 ；-C=N-OH；環丙基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、-OCH3 及-CH3 ；或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C1 -C6 烷氧基；及 R3 為-H、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-氰基或C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-OCO-C1 -C6 烷基、-CO-C1 -C6 烷基、-CO2 H、-CO2 C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基； 各R4 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C8 烷氧基、(C1 -C14 烷氧基)r -(C1 -C14 烷基)s 、C2-8 烷氧基-C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基-C6 -C10 芳基、5至10員雜芳基或C1 -C6 烷基-5至10員雜芳基，其中所述雜芳基包括1至3個選自O、N及S之環雜原子； 各R5 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C8 烷氧基、C2 -C8 烷氧基-C6 -C10 芳基、CO2 H、CO2 -C1 -C6 烷基、CONH2 、CONH-C1 -C6 烷基、CON(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-CONH2 、C1 -C6 烷基-CONH(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基-CON(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基-C6 -C10 芳基、5至10員雜芳基或C1 -C6 烷基-5至10員雜芳基，其中所述雜芳基包括1至3個選自O、N及S之環雜原子； R9 獨立地為-H、鹵素、氰基、羥基、-NH2 、羧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 氰基烷基、C2 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 羥基烷基、CO-C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基； 各R*獨立地為：i）-H；ii）C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、羧基、C3 -C8 環烷基、5至6員雜環烷基、苯基、5至6員雜芳基、C1 -C6 烷氧基及-CO-C1 -C6 烷基；其中C1 -C6 烷氧基及-CO-C1 -C6 烷基中之所述烷基中之各者視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO-C1 -C4 烷基、-CO-C1 -C4 烷基、-CO2 H、-CO2 -C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基，其中所述雜環烷基或雜芳基包括1至3個選自O、N及S之環雜原子，且其中所述環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基中之各者獨立地且視情況經一或多個（例如1、2或3個）J之實例取代；或iii）C3 -C8 環烷基或包括1至3個選自O、N及S之環雜原子的4至8員雜環烷基，其各自獨立地且視情況經一或多個（例如1、2或3個）J之實例取代；及 各J獨立地選自由以下組成之群：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、羧基、醯胺基、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷氧基及-CO-C1 -C6 烷基，其中所述烷基中之各者視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO-C1 -C4 烷基、-CO2 H、-CO2 C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基； L為(C1 -C14 烷氧基)q -Rz 、C1 -C14 烷基-(C1 -C14 烷氧基)q -Rz 、(C1 -C14 烷氧基)q -Y、C1 -C14 烷基-C(O)NR5 -C1 -C14 烷基-Rz 、C1 -C14 烷基-NR5 C(O)-C1 -C14 烷基-Rz 、C1 -C14 烷基-OC(O)NH-C1 -C14 烷基-Rz 、-(C1 -C14 烷基)q -(C1 -C14 烷氧基)q -Y-(C1 -C14 烷基)q -Rz 、(C1 -C14 烷氧基)q -Y-(C1 -C14 烷氧基)q -(C1 -C14 烷基)q -Rz 、(C1 -C14 烷基)q -Y-C1 -C14 烷基-(C1 -C14 烷氧基)q -Rz ； 各Rz 獨立地選自H、鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR5 、(C1 -C6 烷氧基)r -O-C1 -C6 鹵烷基、C1-6 烷基-NHR5 、-N(R5 )2 、-NH(R5 )-CO2 H、C1 -C6 烷氧基-OCHO、-CO2 R5 、C1 -C6 烷基-CO2 R5 、-CONHR5 、-O-Y、-CONH(R5 )-Y、CO-Y、C1 -C14 烷基-Y、C1 -C14 烷氧基-Y及Y； 各Y獨立地選自C6 -C10 芳基、C3 -C12 環烷基、5至10員雜芳基或3至12員雜環基，其中所述雜芳基或雜環基包括1至3個選自O、N及S之環雜原子，其中Y視情況經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、-CO2 H、-CO2 C1 -C4 烷基及-O-C6 -C10 芳基； m為0、1、2或3； q為0、1、2或3，且若X不為-C(R5 )2 -或5至10員雜芳基，則q為1、2或3；及 r及s中之各者為0、1、2或3；且r + s為1至6。
在一些情況下，化合物為式1至13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中： X為-C(R5 )2 -、-N(R5 )-、-NR5 -SO2 -或-O-； 各Q獨立地為N、CH或C*，其中*指示L基團之連接點且僅一個Q為C*；且n獨立地為1、2、3或4。
在一些情況下，化合物或其醫藥鹽具有結構 其中 Het/Ar為C6 -C10 芳基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的5至10員雜芳基；及 L為C1 -C14 烷基-NR5 C(O)-C1 -C14 烷基-Rz 或C1 -C14 烷基-OC(O)NH-C1 -C14 烷基-Rz ；及 Rz 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷基-CO2 R5 ，且所述烷基視情況經一或多個（例如1、2或3個）以下取代：羥基、鹵素、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、NH2 、 -NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO-C1 -C4 烷基、-CO2 H及-CO2 C1 -C4 烷基。
在一些情況下，化合物或其醫藥鹽具有式， 其中R''為-H或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、胺基、羧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 胺基烷氧基、C1 -C6 氰基烷氧基、C1 -C6 羥基烷氧基及C2 -C6 烷氧基烷氧基。
在一些情況下，化合物或其醫藥鹽具有式， 其中R''為-H或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、胺基、羧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 胺基烷氧基、C1 -C6 氰基烷氧基、C1 -C6 羥基烷氧基及C2 -C6 烷氧基烷氧基。
進一步提供向生物樣品或患者投與安全且有效量之如本文所揭示，例如如由式A、B或C或式1至13表示之化合物之方法。
本文亦提供藉由向生物樣品或患者投與安全且有效量之如本文所揭示，例如如由式A、B或C或式1至13中之任一者表示之化合物而減少所述生物樣品或患者之流感病毒之量的方法。
進一步提供治療或預防患者之流感之方法，其包括向所述患者投與安全且有效量之如本文所揭示，例如如由式A、B或C或式1至13表示之化合物。
亦提供醫藥組合物，其包括如本文所揭示，例如如由式A、B或C、或式1至13中之任一者表示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
亦提供本文所述化合物之用途，其用於抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製，用於減少生物樣品或患者之流感病毒之量，或用於治療患者之流感。
本文進一步提供本文所述化合物之用途，其用於製造用於治療患者之流感之藥劑，用於減少生物樣品或患者之流感病毒之量，或用於抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製。
本文揭示化合物及此等化合物在抑制流感病毒中之用途。本揭示案之一個態樣一般係關於本文所述化合物或醫藥學上可接受之鹽或包括此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之組合物的用途，其用於抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製，用於減少生物樣品或患者之流感病毒之量（降低病毒滴度）及用於治療患者之流感。 本發明化合物
本揭示案提供式A、B或C、或式1至13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：式A；式B；或式C，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： z1 為-R*、鹵素、氰基、-OR*、-CO2 R*、-NO2 或-CON(R*)2 ； Z2 為-R*、-OR*、-CO2 R*、-NR*2 或-CON(R*)2 ； Z3 為-H、羥基、鹵素、-NH2 ；-NH(C1 -C6 烷基)；-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C1 -C6 烷氧基； X為-C(R5 )2 -、-O-、-N(R5 )-、-NR5 -SO2 -、C6 -C10 芳基或包括1至3個選自O、N及S之環雜原子之5至10員雜芳基， 其中當X為-N(R5 )-時，R5 部分連同其所連接之氮一起視情況形成5或6員雜環，在此情況下，L連接至環原子（例如環碳或氮原子），較佳連接至處於氮之β位置之碳或氮環原子，且5或6員雜環可視情況包括一或兩個側氧基取代基， R1 為-H或C1 -C6 烷基； R2 為-H；-F；-NH2 ；-NH(C1 -C6 烷基)；-N(C1 -C6 烷基)2 ；-C=N-OH；環丙基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、-OCH3 及-CH3 ；或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C1 -C6 烷氧基；及 R3 為-H、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-氰基或C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-OCO-C1 -C6 烷基、-CO-C1 -C6 烷基、-CO2 H、-CO2 C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基； 各R4 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C8 烷氧基、(C1 -C14 烷氧基)r -(C1 -C14 烷基)s 、C2-8 烷氧基-C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基-C6 -C10 芳基、5至10員雜芳基或C1 -C6 烷基-5至10員雜芳基，其中所述雜芳基包括1至3個選自O、N及S之環雜原子； 各R5 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C8 烷氧基、C2 -C8 烷氧基-C6 -C10 芳基、CO2 H、CO2 -C1 -C6 烷基、CONH2 、CONH-C1 -C6 烷基、CON(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-CONH2 、C1 -C6 烷基-CONH(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基-CON(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基-C6 -C10 芳基、5至10員雜芳基或C1 -C6 烷基-5至10員雜芳基，其中所述雜芳基包括1至3個選自O、N及S之環雜原子； R9 獨立地為-H、鹵素、氰基、羥基、-NH2 、羧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 氰基烷基、C2 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 胺基烷基、C1 -C6 羥基烷基、CO-C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基； 各R*獨立地為：i）-H；ii）C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、羧基、C3 -C8 環烷基、5至6員雜環烷基、苯基、5至6員雜芳基、C1 -C6 烷氧基及-CO-C1 -C6 烷基；其中C1 -C6 烷氧基及-CO-C1 -C6 烷基中之所述烷基中之各者視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO-C1 -C4 烷基、-CO-C1 -C4 烷基、-CO2 H、-CO2 -C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基，其中所述雜環烷基或雜芳基包括1至3個選自O、N及S之環雜原子，且其中所述環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基中之各者獨立地且視情況經一或多個（例如1、2或3個）J之實例取代；或iii）C3 -C8 環烷基或包括1至3個選自O、N及S之環雜原子的4至8員雜環烷基，其各自獨立地且視情況經一或多個（例如1、2或3個）J之實例取代；及 各J獨立地選自由以下組成之群：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、羧基、醯胺基、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷氧基及-CO-C1 -C6 烷基，其中所述烷基中之各者視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO-C1 -C4 烷基、-CO2 H、-CO2 C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基； L為(C1 -C14 烷氧基)q -Rz 、C1 -C14 烷基-(C1 -C14 烷氧基)q -Rz 、(C1 -C14 烷氧基)q -Y、C1 -C14 烷基-C(O)NR5 -C1 -C14 烷基-Rz 、C1 -C14 烷基-NR5 C(O)-C1 -C14 烷基-Rz 、C1 -C14 烷基-OC(O)NH-C1 -C14 烷基-Rz 、-(C1 -C14 烷基)q -(C1 -C14 烷氧基)q -Y-(C1 -C14 烷基)q -Rz 、(C1 -C14 烷氧基)q -Y-(C1 -C14 烷氧基)q -(C1 -C14 烷基)q -Rz 、(C1 -C14 烷基)q -Y-C1 -C14 烷基-(C1 -C14 烷氧基)q -Rz ； 各Rz 獨立地選自H、鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR5 、(C1 -C6 烷氧基)r -O-C1 -C6 鹵烷基、C1-6 烷基-NHR5 、-N(R5 )2 、-NH(R5 )-CO2 H、C1 -C6 烷氧基-OCHO、-CO2 R5 、C1 -C6 烷基-CO2 R5 、-CONHR5 、-O-Y、-CONH(R5 )-Y、CO-Y、C1 -C14 烷基-Y、C1 -C14 烷氧基-Y及Y； 各Y獨立地選自C6 -C10 芳基、C3 -C12 環烷基、5至10員雜芳基或3至12員雜環基，其中所述雜芳基或雜環基包括1至3個選自O、N及S之環雜原子，其中Y視情況經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、-CO2 H、-CO2 C1 -C4 烷基及-O-C6 -C10 芳基； m為0、1、2或3； q為0、1、2或3，且若X不為-C(R5 )2 -或5至10員雜芳基，則q為1、2或3；及 r及s中之各者為0、1、2或3；且r + s為1至6。
在一些情況下，化合物具有下式中之一者之結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為-C(R5 )2 -、-N(R5 )-、-NR5 -SO2 -或-O-； 各Q獨立地為N、CH或C*，其中*指示L基團之連接點且僅一個Q為C*；及 n獨立地為1、2、3或4，且所有剩餘取代基如對於式A、B或C中之一者所描述。
在一些實施例中，本文所述化合物可具有下式中之一者：， 其中R''為-H或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、胺基、CO2 H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 胺基烷氧基、C1 -C6 氰基烷氧基、C1 -C6 羥基烷氧基及C2 -C6 烷氧基烷氧基。
在本文所述式之實施例中，未示為連接至結構中之特定位置的側鏈部分L應理解為在任何開放位置連接。
在一些實施例中，式7至13之化合物不包含側鏈，亦即L = H。
側鏈部分L可具有下式中之一者： -CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 CH2 -T，其中T係選自由以下組成之群：OH、OR5 、NHR5 、CO2 R5 、CO2 NHR5 、C1-6 烷基-CO2 R5 、C1-6 烷基-NHR5 、C6 -C10 芳基、5至10員雜芳基、C1-8 烷基及C3-8 環烷基； -C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-U； -C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-U， -C1-8 烷氧基-芳基/雜芳基-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基 -C6-13 烷基-U； -C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-U， -C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-U， -C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-U， -C1-8 烷基-芳基/雜芳基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-U， -C1-8 烷基-芳基/雜芳基-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-U， -C1-8 烷基-芳基/雜芳基-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷基-U， -C1-8 烷基-芳基/雜芳基-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-U， -C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-芳基/雜芳基-C1-8 烷氧基-芳基， -C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-芳基/雜芳基-C1-8 烷基-U， -C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-芳基/雜芳基-C1-8 烷基-烷氧基-U， -C1-8 烷基-(視情況經取代之)苯氧基； -C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-(視情況經取代之)苯氧基； -C1-8 烷基-N(R5 )-C(O)-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-U； -C1-8 烷基-O-C(O)N(R5 )-C1-8 烷基-U； -C1-8 烷基-芳基/雜芳基-C1-8 烷氧基-U； -芳基/雜芳基-U； -芳基/雜芳基-C1-8 烷氧基-U； -芳基/雜芳基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷基-U； -芳基/雜芳基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-U； -芳基/雜芳基-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-U；或 -芳基/雜芳基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基-U； U選自由以下組成之群：H、C1-8 烷氧基、C6 -C10 芳氧基、OR5 、NHR5 、CO2 R5 、C(O)NHR5 、C1-6 烷基-CO2 R5 、C1-6 烷基-NHR5 、C6 -C10 芳基、C6 -C10 芳基-C1-6 烷基、C1-6 烷基-C6 -C10 芳基、3至12員雜環烷基、5至10員雜芳基、C1-8 烷基、C1-6 鹵烷基及C3-8 環烷基，其中所述雜環烷基及雜芳基具有1至3個選自N、O及S之環雜原子， 其中，所述烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基及環烷基部分可視情況經一至三個（例如1、2或3個）選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-6 羥基烷基、C1-6 烷氧基、C2-8 烷氧基烷基、C2-8 烷基烷氧基、C1-8 烷氧基羰基、C1-8 烷基、芳基烷氧基羰基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、CO2 H、鹵素、C1-6 鹵烷基、N3 、氰基、N(R')2 、SR'、-C(O)NHR'、OCOR'、OC(O)NHR'、N(CO)R'、N(CO)OR'、N(CO)COR'、SCOR'、S(O)2 NR'2 、S(O)2 R'，其中各R'獨立地為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、烷芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷基雜芳基，且所述雜芳基具有1至3個選自N、O及S之環雜原子。
代表性側鏈部分L可包含側鏈S1至S57： 。
在一些實施例中，對於式A、B或C、或式1至13中之任一者，Z1 及R3 為F或Cl，且R1 、R2 、Z2 及Z3 為H。在一些態樣中，Z1 及R3 中之一者或兩者為F。
在一些實施例中，對於對於式A、B或C、或式1至13中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽：R1 為-H；R2 為-H；R3 為-H、-F、-Cl、C1-4 烷基或C1 -4 鹵烷基；Z1 為-H、-F或-Cl；Z2 為-H；Z3 為-H；各R8 獨立地為-H、鹵素、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 羥基烷基、C2 -C4 烷氧基烷基或-O(C1 -C4 烷基)；且R9 獨立地為-H或C1 -C4 烷基。
在一些實施例中，本文所述化合物可具有下式：， 其中Het/Ar為C6 -C10 芳基或5至10員雜芳基；L為C1 -C14 烷基-NR5 C(O)-C1 -C14 烷基-Rz 或C1 -C14 烷基-OC(O)NH-C1 -C14 烷基-Rz ；且Rz 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷基-CO2 R5 ，且所述烷基視情況經一或多個（例如1、2或3個）以下取代：羥基、鹵素、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO-C1 -C4 烷基、-CO2 H及-CO2 C1 -C4 烷基。
在一些實施例中，Het/Ar為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、呋喃基、哌喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、苯基或萘基。在一些實施例中，Het/Ar為吡啶基或苯基。在一些實施例中，Het/Ar為吡啶基。
在一些實施例中，L為C1 -C14 烷基-OC(O)NH-C1 -C14 烷基-Rz 。在一些實施例中，L為C1 -C6 烷基-OC(O)NH-C1 -C6 烷基-Rz 。
在一些實施例中，本文所述化合物可具有下式：， 其中R''為-H或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、胺基、羧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 胺基烷氧基、C1 -C6 氰基烷氧基、C1 -C6 羥基烷氧基及C2 -C6 烷氧基烷氧基。
在一些實施例中，本文所述化合物可具有下式：， 其中R''為-H或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、胺基、羧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 胺基烷氧基、C1 -C6 氰基烷氧基、C1 -C6 羥基烷氧基及C2 -C6 烷氧基烷氧基。
應理解，各變數之值的選擇為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等選擇。
涵蓋之特定化合物包含下表中之化合物。顯示特定立體異構中心之化合物指示至少相對立體異構，且可指絕對立體異構。不指示特定立體異構之具有對掌性中心之化合物指示所述對掌性中心處之立體異構中心之混合物。
所述化合物可為表A中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表 A 使用方法
本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用以降低生物樣品（例如感染之細胞培養物）或人類（例如患者之肺病毒滴度）之病毒滴度。
如本文所用，術語「流感病毒介導之症狀」、「流感感染」或「流感」可互換使用以意謂由流感病毒感染引起之疾病。
流感為由流感病毒引起之影響鳥類及哺乳動物的傳染病。流感病毒為正黏液病毒科之RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒屬、B型流感病毒屬、C型流感病毒屬、傳染性鮭魚貧血症病毒屬及托高土病毒屬。A型流感病毒屬具有一種物種，A型流感病毒，其可根據抗體對此等病毒之反應再分為不同血清型：H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3、H7N9及H10N7。B型流感病毒屬具有一種物種，B型流感病毒。B型流感幾乎完全感染人類且不如A型流感普遍。C型流感病毒屬具有一種物種，C型流感病毒，其感染人類及豬且可引起重度疾病及局部流行。然而，C型流感病毒不如其他類型普遍，且似乎通常引起兒童之輕度疾病。
在一些實施例中，流感或流感病毒與A型或B型流感病毒相關聯。在一些實施例中，流感或流感病毒與A型流感病毒相關聯。在一些特定實施例中，A型流感病毒為H1N1、H2N2、H3N2、H7N9或H5N1。
在人類中，流感之共同症狀為發冷、發熱、咽炎、肌肉疼痛、嚴重頭痛、咳嗽、虛弱及渾身不適。在更嚴重情況下，流感引起肺炎，其可致命，尤其對於幼兒及老年人而言。儘管其通常與感冒混淆，但流感為嚴重得多之疾病且由不同病毒類型引起。流感可引起噁心及嘔吐，尤其對於兒童，但此等症狀更多的為不相關之胃腸炎之特徵，其有時被稱為「胃部流感（stomach flu）」或「24小時流感」。
流感之症狀可在感染之後一至兩天十分突然地出現。通常，第一症狀為發冷或畏寒，但發熱在感染早期亦普遍，其中體溫範圍為38℃至39℃（約100℉至103℉）。許多人病情嚴重以致臥床數天，其全身疼痛不適，所述疼痛不適在其背部及腿部較嚴重。流感之症狀可包含：全身疼痛（尤其關節及咽喉）、極端寒冷及發熱、乏力、頭痛、眼部刺激流淚、眼部發紅、皮膚（尤其面部）紅腫、口腔紅腫、咽喉紅腫及鼻部發紅、腹痛（患B型流感之兒童）。流感之症狀並非特異性的，而是與許多病原體疊加的（「流感類疾病）。通常，需要實驗室資料以確認診斷。
術語「疾病」、「病症」及「症狀」可在本文中互換使用以指流感病毒介導之醫學或病理學症狀。
如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用。術語「個體」及「患者」係指動物（例如，諸如雞、鵪鶉或火雞之鳥類，或哺乳動物），特定言之，「哺乳動物」包含非靈長類動物（例如牛、豬、馬、羊、兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗及小鼠）及靈長類動物（例如猴、黑猩猩及人類），且更特定言之為人類。在一些實施例中，個體為非人類動物，諸如家畜（例如馬、牛、豬或羊），或寵物（例如狗、貓、天竺鼠或兔）。在一較佳實施例中，個體為「人類」。
如本文所用，術語「生物樣品」包含（但不限於）細胞培養物或其提取物；由哺乳動物所獲得之活檢材料或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
如本文所用，術語「抑制流感病毒之複製」包含減少病毒複製之量（例如減少至少10%）與完全遏制病毒複製（亦即100%減少病毒複製之量）。在一些實施例中，流感病毒之複製抑制至少50%、至少65%、至少75%、至少85%、至少90%或至少95%。
流感病毒複製可藉由此項技術中已知之任何適合的方法量測。舉例而言，可量測生物樣品（例如感染之細胞培養物）或人類（例如患者之肺病毒滴度）之流感病毒滴度。更特定言之，對於基於細胞之分析，在細胞經活體外培養之各情況下，在存在或不存在測試藥劑之情況下將病毒添加至培養物，且在適合的時間長度後評估病毒依賴性端點。對於典型分析，可使用適於流感病毒株A/Puerto Rico/8/34的Madin-Darby犬腎細胞（MDCK）及標準組織培養物。可使用的第一類細胞分析視感染之目標細胞之死亡，亦即被稱作細胞病變效應（CPE）之過程而定，其中病毒感染引起細胞來源之耗竭及細胞之最終溶解。在第一類細胞分析中，微量滴定盤之孔中的較小部分細胞感染（通常1/10至1/1000），使病毒在48至72小時內經歷若干輪複製，接著使用細胞ATP含量相較於未感染對照之減小來量測細胞死亡之量。可採用之第二類細胞分析視感染之細胞中之病毒特異性RNA分子之增殖而定，其中使用分支鏈DNA雜交方法（bDNA）直接量測RNA含量。在第二類細胞分析中，較低數目之細胞最初於微量滴定盤之孔中進行感染，使病毒在感染之細胞中複製且傳播至額外輪次之細胞，接著所述細胞溶解且對病毒RNA含量進行量測。通常在18至36小時之後提早停止此分析，此時所有目標細胞仍存活。病毒RNA藉由雜交至固定於分析盤之孔的特異性寡核苷酸探針、接著藉由與連接至報導酶之額外探針雜交而擴增信號來定量。
如本文所用，「病毒滴度」或「滴度」為病毒濃度之量度。滴度測試可採用連續稀釋以自本身僅評估為正或負之分析型程序獲得近似數量信息。滴度對應於仍產生正讀數之最高稀釋因子；舉例而言，前8次連續兩倍稀釋中之正讀數轉換為1:256之滴度。特定實例為病毒滴度。為確定滴度，將製備若干稀釋液，諸如10-1 、10-2 、10-3 、……、10-8 。仍感染細胞之病毒的最低濃度為病毒滴度。
如本文所用，術語「治療（treat/treatment/treating）」係指治療性與預防性治療。舉例而言，治療性治療包含藉由投與一或多種療法（例如一或多種治療劑，諸如本發明之化合物或組合物）降低或改善流感病毒介導之病狀之進展、嚴重程度及/或持續時間，或改善流感病毒介導病狀之一或多種症狀（特定言之，一或多種可辨別的症狀）。在特定實施例中，治療性治療包含改善流感病毒介導之症狀的至少一個可量測物理參數。在其他實施例中，治療性治療包含在物理上藉由例如穩定可辨別症狀、在生理上藉由例如穩定物理參數或兩者來抑制流感病毒介導之病狀之進展。在其他實施例中，治療性治療包含減少或穩定流感病毒介導之感染。抗病毒藥物可用於社區環境以治療已患有流感之人群，以降低症狀之嚴重程度且減少其患病之天數。
術語「化學療法」係指使用例如小分子藥物（而非「疫苗」）之藥物治療病症或疾病。
如本文所用，術語「預防」、「預防性」、「預防性用途」及「預防性治療」係指目的在於預防而非治療或治癒疾病之任何醫學或公共衛生程序。如本文所用，術語「預防（prevent/prevention/preventing）」係指降低患上或顯現既定病狀之風險，或降低或抑制並未不適但已成為或可能接近成為帶病人員的個體之復發或所述病狀。術語「化學預防」係指使用例如小分子藥物（而非「疫苗」）之藥物治療病症或疾病。
如本文所用，預防性用途包含在已偵測到爆發之情形下使用，以預防感染在處於嚴重流感併發症之高風險下的大量人群彼此緊密接觸的場所（例如醫院病房、日托中心、監獄、養老中心等）的接觸傳染或傳播。其亦包含在需要保護以免患發生流感但在疫苗接種後並未獲得保護（例如歸因於較弱免疫系統）之人群之中的使用，或在疫苗對其不可用時或在其由於副作用無法獲得疫苗時的使用。其亦包含在疫苗接種後兩週內或在疫苗接種之後但在疫苗有效之前的任何時段期間之使用。預防性用途亦可包含治療並未患流感或不認為具有併發症高風險之人，以降低感染流感且將其傳染給與其緊密接觸之高風險的人（例如醫療保健工作人員、養老中心工作人員等）的機會。
如本文所用且根據美國疾病控制中心（United States Center for Disease Control；US CDC），流感「爆發」定義為在彼此接近之人群中（例如在輔助生活設施之同一區域中，在同一家庭中等）於48至72小時時段內發生的急性發熱性呼吸道疾病（AFRI）相對於正常先前技術速率的急劇提高或當所分析之群體中之任何個體測試為流感陽性時。藉由任何測試方法確認之流感的一種情況視為爆發。
如本文所用，「指示病例（index case）」、「原發病例（primary case）」或「零號患者（patient zero）」為流行病研究之群體樣品中之首個患者。指示病例為指示爆發存在之第一個患者。可能發現更早之病例，且將其標記為原發、繼發、三發等。
在一些實施例中，本發明之方法為針對易患由流感病毒之感染引起之併發症的患者（特定言之人類）之防治性或預防性措施。本文所述之預防性方法可在已確認指示病例或爆發之情形下使用，以防止感染在社區或人群之其餘部分中傳播。
在一些實施例中，本發明之方法作為預防性措施應用於社區或人群之成員，特定言之人類，以防止感染傳播。
如本文所用，「有效量」係指足以引發所需生物反應之量。在本發明中，所需生物反應為抑制流感病毒之複製，減少流感病毒之量或降低或改善流感病毒感染之嚴重程度、持續時間、進展或發作，預防流感病毒感染之加快，預防與流感病毒感染相關聯之症狀的復發、顯現、發作或進展，或增強或改良針對流感感染使用之另一療法的預防性或治療效果。向個體投與之化合物之精確量將視投與模式、感染之類型及嚴重程度及個體之特徵（諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性）而定。熟習此項技術者將能夠根據此等及其他因素判定適當的劑量。當與其他抗病毒劑共同投與時，例如當與抗流感藥物共同投與時，第二藥劑之有效量將視所用藥物之類型而定。安全量為具有極小副作用之量，如熟習此項技術者可容易確定之量。批准藥劑之適合的劑量為已知的且可由熟習此項技術者根據個體之病狀、所治療病狀之類型及所用之本文所述化合物之量進行調整。在未明確地標註量之情況下，應假設安全且有效的量。舉例而言，本文所述化合物可以約0.01至100毫克/公斤體重/天之間的劑量範圍向個體投與以用於治療性或預防性治療。
如本文所用，本文所述化合物或組合物之「安全且有效的量」為不在患者中引起過度或有害副作用之化合物或組合物之有效量。
一般而言，給藥方案可根據各種因素進行選擇，所述因素包含：所治療之病症及病症之嚴重程度；採用之特定化合物之活性；採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；採用之特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；個體之腎及肝功能；及採用之特定化合物或其鹽、治療之持續時間；與採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫學領域中熟知之類似因素。熟習此項技術者可容易確定及開立用於治療、預防、抑制（完全或部分）或遏止疾病進展所需之本文所述化合物的安全且有效量。
本文所述化合物之劑量可在約0.01至約100毫克/公斤體重/天、約0.01至約50毫克/公斤體重/天、約0.1至約50毫克/公斤體重/天或約1至約25毫克/公斤體重/天之間的範圍內。應理解，每天之總量可以單次劑量投與，或可以多次給藥投與，諸如一天兩次（例如每12小時）、一天三次（例如每8小時）或一天四次（例如每6小時）。
對於治療性治療，可在症狀（例如鼻塞、咽喉痛、咳嗽、疼痛、乏力、頭痛及發冷/盜汗）之發作之例如48小時內（或40小時內、或小於2天、或小於1.5天或24小時內）向患者投與本文所述化合物。治療性處理可持續任何適合的持續時間，例如持續5天、7天、10天、14天等。對於社區爆發期間之預防性治療，本文所述化合物可例如在指示病例中之症狀發作2天內向患者投與，且可持續任何合適的持續時間，例如持續7天、10天、14天、20天、28天、35天、42天等。 組合療法
本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與額外適合的治療劑，例如抗病毒劑或疫苗組合投與。當採用組合療法時，安全且有效的量可使用第一量之如本文所揭示之化合物，例如式A、B或C之化合物中之任一者或式1至13中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽，及第二量之額外適合的治療劑（例如抗病毒劑或疫苗）獲得。
在本揭示案之一些實施例中，本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑各以安全且有效的量投與（亦即各以若單獨投與則治療有效之量）。在一些實施例中，化合物及額外治療劑各以單獨不提供治療效果之量（低於治療劑量）投與。在一些實施例中，化合物可以安全且有效的量投與，而額外治療劑以低於治療劑量投與。在一些實施例中，化合物可以低於治療劑量投與，而額外治療劑，例如適合的癌症治療劑以安全且有效的量投與。
如本文所使用，術語「組合療法」、「組合」及「共同投與」或「共投與」可互換使用以指使用多於一種療法（例如一或多種預防劑及/或治療劑）。所述術語之使用不限制向個體投與之療法（例如預防劑及/或治療劑）的次序。
共投與可涵蓋以基本上同時之方式，諸如以單一醫藥組合物形式，例如具有固定比率之第一量及第二量之膠囊或錠劑，或以多個各自之個別膠囊或錠劑形式投與組合之第一量及第二量之化合物。另外，此類共投與亦可涵蓋以任一次序以依序方式使用各化合物。
在一些實施例中，本揭示案係針對組合療法用於使用本發明之化合物或醫藥組合物抑制生物樣品或患者之流感病毒複製或治療或預防患者之流感病毒感染之方法。因此，本文所述之醫藥組合物亦包含包括如本文所述之流感病毒複製之抑制劑與展現抗流感病毒活性之抗病毒化合物之組合的彼等醫藥組合物。
使用方法亦包含用本文所述化合物或用本文所揭示之化合物與其他抗病毒藥劑之組合進行化學療法及用流感疫苗進行疫苗接種之組合。
當共同投與涉及個別投與第一量之如本文所述化合物及第二量之額外治療劑時，在足夠接近之時間內投與化合物及藥劑，以具有所需治療效果。舉例而言，可產生所需治療效果之各投與之間的時段之範圍可在數分鐘至數小時之間，且可考慮到各化合物之特性（諸如效力、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況）來判定。舉例而言，如本文所述化合物及第二治療劑可彼此在約24小時內、彼此在約16小時內、彼此在約8小時內、彼此在約4小時內、彼此在約1小時內或彼此在約30分鐘內以任何次序投與。
更特定言之，第一療法（例如預防劑或治療劑，諸如本發明化合物）可在向個體投與額外治療劑（例如抗病毒藥劑或流感疫苗）之前（例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後（例如之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)投與。
應理解，共同投與第一量之如本文所述化合物及第二量之額外治療劑之方法可產生增強或協同治療效果，其中組合效果大於由個別投與第一量之如本文所述化合物及第二量之額外治療劑產生之累加效果。
如本文所用，術語「協同」係指本發明化合物及另一療法（例如預防劑或治療劑）之組合，其比所述療法之累加效果更有效。療法之組合（例如預防劑或治療劑之組合）之協同效果可允許使用較低劑量之療法中之一或多者及/或較不頻繁地向個體投與所述療法。能夠利用較低劑量之療法（例如預防劑或治療劑）及/或較不頻繁地投與所述療法可降低與向個體投與所述療法相關聯之毒性而不降低所述療法在預防、處理或治療病症方面之功效。另外，協同效果可使得藥劑在預防、處理或治療病症方面之功效改良。最後，療法之組合（例如預防劑或治療劑之組合）的協同效果可避免或降低與任一單獨療法之使用相關聯之不利或不合需要之副作用。
當使用本發明化合物之組合療法與流感疫苗組合時，可投與兩種治療劑以使得各投與之間的時段可更長（例如數天、數週或數月）。
協同效果之存在可使用用於評定藥物相互作用之適合的方法來判定。適合的方法包含例如Sigmoid-Emax方程式（Holford, N.H.G.及Scheiner, L.B.，《臨床藥物動力學（Clin.Pharmacokinet ）》6: 429-453 (1981)）、Loewe相加方程式（Loewe, S及Muischnek, H.,《實驗病理學及藥理學檔案（Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. ）》114: 313-326 (1926)）及中效方程式（Chou, T. C.及Talalay, P.，《酶調節進展（Adv. Enzyme Regul. ）》22: 27-55 (1984)）。上文提及之各方程式可應用於實驗數據以產生有助於評定藥物組合之效果的對應圖表。與上文提及之方程式相關聯之對應圖表分別為濃度-效果曲線、等效線圖曲線及組合指數曲線。 抗流感疫苗
本文所述化合物可預防性地結合抗流感疫苗投與。此等疫苗可例如經由皮下或鼻內投與來投與。經由皮下注射進行疫苗接種通常在血清中誘導具有中和活性之IgG抗體，且對於預防病狀發展成諸如肺炎及類似者之更嚴重病狀極其有效。然而，在作為感染位點之上呼吸道黏膜中，IgA為主要預防組分。由於IgA並不藉由皮下投與誘導，故其對於經由鼻內途徑投與疫苗亦可為有利的。 抗病毒抑制劑
各種其他化合物可與本文所述化合物組合使用以治療或預防流感感染。批准之化合物包含神經胺糖酸酶（NA）抑制劑、離子通道（M2）抑制劑、聚合酶（PB1）抑制劑及其他流感抗病毒劑。
存在用於對抗流感病毒之三種FDA批准之流感抗病毒藥物，包含Relenza®（紮那米韋）、Tamiflu®（奧司他韋磷酸鹽）及Rapivab®（帕拉米韋（peramivir））更早期藥物，諸如Symmetrel®（金剛胺（amantadine））及Flumadine®（金剛乙胺（rimantadine））經批准用於治療及預防A型流感。
神經胺糖酸酶（NA）抑制劑為阻斷神經胺糖酸酶之一類藥物。其通常用作抗病毒藥物，因為其藉由透過自宿主細胞出芽而防止流感病毒之繁殖來阻斷流感病毒之病毒神經胺糖酸酶之功能。代表性神經胺糖酸酶抑制劑包含奧司他韋（Tamiflu®）、紮那米韋（Relenza®）、拉尼娜米韋（Inavir®）及帕拉米韋（Rapivab®）。
亦可使用M2抑制劑。基質-2（M2）蛋白質為質子選擇性離子通道蛋白質，整體處於A型流感病毒之病毒包膜中。
抗流感病毒藥物金剛胺為M2 H+通道之特異性阻斷劑。金剛烷胺（aminoadamantane）（包含金剛胺及金剛乙胺）已因病毒耐藥性而廣泛地被捨棄，但組合療法可減輕此等藥劑抗性之發展，因為對一種活性劑變得具有抗性之病毒仍可由組合療法中之其他藥劑治療。
流感RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）之抑制劑包含法匹拉韋（favipiravir）及PCT WO 2013/138236中所述之化合物。Muratore等人，《美國科學院院報（PNAS ）》, 109(16), 6247-6252 (2012年4月)中所揭示之額外化合物包含以下：。
可與本文所述化合物共同投與之特定實例包含：神經胺糖酸酶抑制劑，諸如奧司他韋（Tamiflu®）及紮那米韋（Rlenza®）；病毒離子通道（M2蛋白質）阻斷劑，諸如金剛胺（Symmetrel®）及金剛乙胺（Flumadine®）；以及描述於WO 2003/015798中之抗病毒藥物，包含日本富山化學（Toyama Chemical）正在開發中之T-705。（亦參見Ruruta等人,Antiviral Res. , 82: 95-102 (2009)）在一些實施例中，本文所述化合物可與傳統流感疫苗共同投與。
本文所述化合物可適用作生物樣本或患者之流感病毒複製之抑制劑。此等化合物亦可適用於減少生物樣品或患者之流感病毒之量（病毒滴度）。其亦可適用於生物樣品或患者之由流感病毒引起之感染的治療性及預防性治療。
本揭示案亦提供製備本文所述化合物之方法。在一些實施例中，所述方法係針對製備由式1-13表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 製備本文所揭示之化合物
本文所述化合物之合成可使用一或多種骨架簡化。舉例而言，下式中之一者之骨架可與適當官能化之嘧啶環反應以形成包含連接至嘧啶環之氮雜吲哚的核心結構。
本揭示案亦提供製備本文所述化合物之方法。本文所述化合物及其醫藥鹽及前藥皆包含共同核心，所述共同核心包含與嘧啶環偶合之氮雜吲哚環。在一些實施例中，具有適當取代模式以提供本文所述化合物之此等兩個環系統可使用下文所述化學物質偶合。
在一些實施例中，所述方法包括以下步驟：使前驅體A：前驅體A 與前驅體B或B1反應：前驅體B前驅體B1 以形成由式I1表示之化合物（中間物，或式1化合物之「I」）：式I1。
可使用除鉀鹽外之其他鹽且可使用種離去基（LG）中之任一者，包含甲苯磺酸酯基、4-硝基苯磺酸酯基、溴苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基及其類似物。
前驅體B及B1之代表性實例包含以下：，其中Ts為甲苯磺酸酯基，亦稱為「甲苯磺醯基（tosyl）」或「甲苯磺酸酯基（tosylate）」。
此等式中之變數（Z1 、Z2 、Z3 、R2 、R3 、R4 、X及L）與定義本文所述化合物之部分中提供之定義相同，或在由所述變數定義之官能基在本文中所述之反應條件下將不穩定之情況下，可為所述官能基之經保護形式或此類基團之合成組元。保護基之實例詳述於Greene, T. W.、Wuts, P. G之《有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis ）》，第三版， John Wiley & Sons, 紐約: 1999（及所述書籍之其他版本）中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在此項技術中，例如在PCT WO 2005/095400及PCT WO 2007/084557中關於二氧雜硼戊環與氯-嘧啶之偶合已知之任何適合的反應條件均可用於前驅體（A）與（B或B1）之間的反應。舉例而言，前驅體（A）與（B或B1）之間的反應可在存在Pd(PPh3 )4 下進行。特定例示性條件描述於本發明之實例部分中之實施例中。
可置換式I1化合物上之離去基以得到式1化合物：其中R1 如上文所述。
在合成式I1化合物之一些實施例中，合成包含使前驅體C1或C2與經適當取代之環己胺（亦即經N(R4 )C(O)X-L取代）反應以形成由結構式I1表示之化合物之步驟，如以下流程B中所示： 流程B
在一些實施例中，離去基為甲苯磺酸酯基，且將甲苯磺酸酯基「去甲苯磺醯化」以產生式（IA）之中間物。可採用此項技術中已知之用於脫除Ts基團之保護的任何適合的條件。特定例示性條件描述於實施例中。去甲苯磺醯化可產生結構式（IA）之化合物，其中R1 為-H。必要時，R1 位置可藉由此項技術中已知之任何適合的方法烷基化以形成結構式（IA）之化合物，其中R1 為C1-6 烷基。
前驅體（A）、（B）、（B1）、（C1）、（C2）及經適當取代之環己胺可藉由此項技術中已知之任何適合的方法製備。特定例示性合成方法描述於以下實施例中。
可使用類似的化學物質製備式2至11之化合物。下文提供適合用於流程B中之前驅體之清單：
或者，吾人可使用中間物Int-11之結構之化合物以製備中間物Int-12之結構之化合物。
自Int-12，吾人可藉由與式L-X-C(O)-Cl化合物在適當醯胺化條件下反應來製備式1化合物（通常涉及將三烷基胺用作質子海綿）。
自Int-12，吾人可藉由與經適當取代之氮雜環戊烷-C(O)Cl或氮雜環己烷-C(O)Cl化合物在適當醯胺化條件下反應來製備式2至3之化合物。
自Int-12，吾人可藉由與經適當取代之四氫異喹啉-C(O)Cl在適當醯胺化條件下反應來製備式4至5之化合物。
自Int-12，吾人可藉由與經適當取代之吡啶-C(O)Cl、嘧啶-C(O)Cl或吡嗪-C(O)Cl在適當醯胺化條件下反應來製備式8至9之化合物。
自Int-12，吾人可藉由與經適當取代之氮雜萘-C(O)Cl在適當醯胺化條件下反應來製備式10至13之化合物。 對掌性分離
本文所述化合物可具有不對稱中心且以外消旋體、外消旋混合物、個別非對映異構體或對映異構體形式存在，其中所有異構體形式均包含在本發明中。具有對掌性中心之本文所述化合物可以光學活性及外消旋形式存在且分離。一些化合物可展現多形現象。本揭示案涵蓋具有本文中所述之適用特性的本文所述化合物之外消旋、光學活性、多晶型或立體異構形式或其混合物。光學活性形式可藉由例如用再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成、或藉由使用對掌性固定相之層析分離或藉由酶促解析來製備。吾人可純化各別化合物，接著衍生化所述化合物以形成本文所述化合物或純化所述化合物本身。
可使用此項技術中已知之任何方法製備化合物之光學活性形式，包含（但不限於）藉由用再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成或藉由使用對掌性固定相層析分離。
獲得光學活性物質之方法之實例至少包含以下。 i） 結晶之物理分離：藉以將個別對映異構體之宏觀結晶手動分離之技術。若分別對映異構體之晶體存在，亦即，物質為聚結物且晶體在視覺上明顯，則可使用此技術； ii）      同時結晶：藉以將個別對映異構體分別自外消旋體之溶液結晶的技術，僅在外消旋體為固態聚結物時才可能； iii）     酶促解析：藉以藉助於對映異構體與酶之反應速率不同而部分或完全分離外消旋體之技術； iv）     酶促不對稱合成：合成之至少一個步驟使用酶促反應以獲得所需對映異構體之對映異構純或富含合成前驅體之合成技術； v）      化學不對稱合成：藉以在於產物中產生不對稱性（亦即對掌性）之條件下自非對掌性前驅體合成所需對映異構體之合成技術，其可使用對掌性催化劑或對掌性助劑達成； vi）     非對映異構體分離：藉以使外消旋化合物與將個別對映異構體轉化為非對映異構體之對映異構純試劑（對掌性助劑）反應之技術。接著所得非對映異構體藉由層析或結晶藉助於其現在更明顯之結構差異分離且隨後移除對掌性助劑，獲得所需對映異構體； vii）    第一及第二級不對稱轉化：來自外消旋體之非對映異構體平衡以優先解析來自所需對映異構體之非對映異構體，或來自所需對映異構體之非對映異構體之優先結晶干擾平衡以使得最終大體上所有物質均轉化為來自所需對映異構體之結晶非對映異構體之技術。接著自非對映異構體釋放所需對映異構體； viii）   動力學解析：此技術係指藉助於對映異構體與對掌性非外消旋試劑或催化劑在動力學條件下不相等之反應速率達成外消旋體之部分或完全解析（或部分解析化合物之進一步解析）； ix）     自非外消旋前驅體進行對映異構特異性合成：藉以自非對掌性起始物質獲得所需對映異構體且其中立體化學完整性在合成過程中不會或僅最低限度地受損之合成技術； x）      對掌性液相層析：藉以使外消旋體之對映異構體藉助於其與固定相之不同相互作用（包含（但不限於）經由對掌性HPLC）以液體移動相分離之技術。固定相可由對掌性物質製得或行動相可含有另一對掌性物質以引起不同相互作用； xi）     對掌性氣相層析：藉以使外消旋體揮發且對映異構體藉助於其在氣體移動相中與含有固定非外消旋對掌性吸附劑相之管柱之不同相互作用分離之技術； xii）    用對掌性溶劑萃取：藉以使對映異構體藉助於一種對映異構體優先溶解於特定對掌性溶劑中來分離之技術； xiii）   跨越對掌性膜傳輸：藉以使外消旋體與薄膜障壁接觸之技術。障壁通常分離兩種可混溶流體，一種含有外消旋體，且驅動力（諸如濃度或壓力差）引起跨越膜障壁之優先傳輸。分離藉由膜之非外消旋對掌性性質而進行，所述性質使得外消旋體中僅一種對映異構體可穿過。
一個實施例中使用對掌性層析，包含（但不限於）模擬移動床層析。多種對掌性固定相為市售的。 定義及通用術語
出於本揭示案之目的，化學元素根據元素週期表（Periodic Table of the Elements）, CAS版本, 《化學及物理手冊（Handbook of Chemistry and Physics）》, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於《有機化學（Organic Chemistry ）》, Thomas Sorrell, 《索薩里托大學科學書（University Science Books, Sausalito）》: 1999及《馬奇之高等有機化學（March's Advanced Organic Chemistry）》, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J.，John Wiley & Sons, 紐約: 2001中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
如本文所述，本文所述化合物可視情況經諸如下文一般所示出或藉由本文所述之特定類別、亞類及物種所例示之一或多個取代基取代。應瞭解，片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取代」無論是否放在術語「視情況」之後皆係指既定結構中之一或多個氫基團經特定取代基之基團置換。除非另外指明，否則視情況經取代之基團可在所述基團之各可取代位置處具有取代基。當既定結構中之超過一個位置可經選自特定群組之超過一個取代基取代時，所述取代基在各位置處可相同或不同。當術語「視情況經取代」在一清單之前時，所述術語係指所述清單中之所有後續可取代基團。若取代基或結構未經鑑別或定義為「視情況經取代」，則所述取代基或結構未經取代。舉例而言，若X為視情況經取代之C1 -C3 烷基或苯基；則X可為視情況經取代之C1 -C3 烷基或視情況經取代之苯基。同樣地，若術語「視情況經取代之」在一清單之後，則除非另外指明，否則所述術語亦指先前清單中之所有可取代基團。舉例而言：若X為C1 -C3 烷基或苯基，其中X視情況且獨立地經JX 取代，則C1 -C3 烷基與苯基可視情況經JX 取代。如一般熟習此項技術者所顯而易見，諸如H、鹵素、NO2 、CN、NH2 、OH或OCF3 之基團為不可取代基團。
如本文所用，片語「至多」係指零或等於或小於片語後之數字的任何整數。舉例而言，「至多3」意謂0、1、2及3中之任一者。如本文所述，原子之規定數目範圍包含其中之任何整數。舉例而言，具有1-4個原子之基團可具有1、2、3或4個原子。
如本文所用，片語「經一或多個實例取代」指示提及之部分帶有至少一個如本文所定義之取代基，如藉由經取代之部分之價數所允許。舉例而言，經一或多個J實例取代之6員芳基環（例如苯環）可經1、2、3、4、5及6個J中之任一者取代。
本文中涵蓋之取代基之選擇及取代基之組合為形成穩定或化學上可行之化合物的彼等選擇及組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經歷允許其生產、偵測及特定言之其回收、純化及針對本文中所揭示之目的中之一或多者之使用的條件時基本上不變化。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物為在不存在水分或其他化學反應條件之情況下在40℃或更低之溫度下保持至少一週時實質上不更改的化合物。僅涵蓋產生穩定結構之取代基之彼等選擇及組合。此類選擇及組合對於一般熟習此項技術者將為顯而易見的，且可在無不當實驗之情況下確定。
如本文所用，術語「脂族基」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有不飽和但為非芳族之一或多個單元的直鏈（亦即非分支鏈）或分支鏈烴鏈。除非另外規定，否則脂族基含有1至20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至10個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至8個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至6個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。脂族基可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基或炔基。特定實例包含（但不限於）甲基、乙基、異丙基、正丙基、第二丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基及第三丁基及乙炔。
如本文所用，術語「烷基」意謂飽和直鏈或分支鏈烴。如本文所用，術語「烯基」意謂包括一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴。如本文所用，術語「炔基」意謂包括一或多個參鍵之直鏈或分支鏈烴。如本文所用，「烷基」、「烯基」或「炔基」中之各者可視情況如下文所闡述經取代。在一些實施例中，「烷基」為C1 -C14 烷基、C1 -C6 烷基或C1- C4 烷基。在一些實施例中，「烯基」為C2 -C6 烯基或C2 -C4 烯基。在一些實施例中，「炔基」為C2 -C6 炔基或C2 -C4 炔基。
術語「環脂族基」（或「環烷基」、「碳環」或「碳環基」或「碳環的」）係指一種非芳族的僅含有碳之環系統，其可為飽和的或含有一或多個不飽和單元，具有3至14個環碳原子。在一些實施例中，碳原子數為3至12（亦即C3 -C12 環烷基）。在其他實施例中，碳原子數為4至7。在其他實施例中，碳原子數為5或6。所述術語包含單環、雙環或多環融合、螺接或橋連碳環系統。所述術語亦包含多環系統，其中碳環可與一或多個非芳族碳環或雜環或一或多個芳族環或其組合「稠合」，其中基團或連接點處於所述碳環上。「稠合」雙環系統包括共用兩個毗鄰環原子之兩個環。橋連雙環基團包括共用三個或四個相鄰環原子之兩個環。螺接雙環系統共用一個環原子。環脂族基之實例包含（但不限於）環烷基及環烯基。特定實例包含（但不限於）環己基、環丙烯基、環丁基及環丙基。
如本文所用，術語「雜環」（或「雜環基」或「雜環的」或「非芳族雜環」）係指一種非芳族環系統，其可為飽和的或含有一或多個不飽和單元，具有三個至十四個環原子，其中一或多個環碳經諸如N、S或O之雜原子替換。在一些實施例中，環系統可包含3至12個環原子（亦即3至12員雜環基）。在一些實施例中，非芳族雜環在環內包括至多三個選自N、S及O之雜原子。在其他實施例中，非芳族雜環在環系統內包括至多兩個選自N、S及O之雜原子。在其他實施例中，非芳族雜環在環系統內包括至多兩個選自N及O之雜原子。所述術語包含單環、雙環或多環融合、螺接或橋連雜環系統。所述術語亦包含多環系統，其中雜環可與一或多個非芳族碳環或雜環或一或多個芳族環或其組合「稠合」，其中基團或連接點處於所述雜環上。雜環之實例包含（但不限於）：哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、三氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基、三氮雜環辛基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、氧氮雜環辛基、氧氮雜環庚烷基、噻氮環庚烷基、噻氮環辛基、苯并咪唑酮基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、N-嗎啉基（包含例如3-N-嗎啉基、4-N-嗎啉基、2-N-硫代嗎啉基、3-N-硫代嗎啉基、4-N-硫代嗎啉基）、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并二硫雜環戊烷基、苯并二噻烷基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基及1,3-二氫-咪唑-2-酮基。
如本文所用，術語「芳基」係指單環芳族基團，諸如苯基。除非另外指明，否則芳基在環中可具有6至14個碳原子，諸如在環中具有6至10個碳原子（亦即C6 -C10 芳基）。除非另外指明，否則芳基可為未經取代或經一或多個，且尤其一至四個獨立地選自例如以下之基團取代：鹵基、烷基、烯基、OCF3 、NO2 、CN、NC、OH、烷氧基、胺基、CO2 H、CO2 烷基、芳基及雜芳基。芳基可為獨立的（例如苯基）或與另一芳基（例如萘基、蒽基）、環烷基（例如四氫萘基）、雜環烷基及/或雜芳基稠合。例示性芳基包含（但不限於）苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧苯基、三氟甲基苯基、硝苯基、2,4-甲氧基氯苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨或在「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」中作為較大部分之一部分使用之術語「雜芳基（heteroaryl）」、「雜芳族的」、「雜芳基環」、「雜芳基（heteroaryl group）」、「芳族雜環」或「雜芳族基團」係指具有五至十四個成員之雜芳族環基團，包含單環雜芳族環及多環芳族環，其中單環芳族環與一或多個其他芳族環稠合。雜芳基在芳族環中具有一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子。如本文所用，雜芳基環可具有5至14個環原子，諸如5至10個環原子（亦即5至10員雜芳基）。本文所用之術語「雜芳基」之範疇內亦包含芳族環與一或多個非芳族環（碳環或雜環）「稠合」之基團，其中基團或連接點處於芳族環上。如本文所用，例如雙環6.5雜芳族環為與第二五員環稠合之六員雜芳族環，其中基團或連接點處於六員環上。雜芳基之實例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，包含例如2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、吖啶基、苯并異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基（例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基）及異喹啉基（例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基）。
如本文所用，「環」、「環狀」、「環基」或「環狀部分」包含單、二及三環狀環系統、橋連雙環系統及螺環系統，包含環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基或其組合，其各自先前已進行定義。
如本文所用，「橋連雙環系統」係指其中環經橋連之雙環雜環脂族環系統或雙環脂族環系統。橋連雙環系統之實例包含（但不限於）金剛烷基、降冰片烷基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.2.3]壬基、2-氧雜-雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基及2,6-二氧雜-三環[3.3.1.03,7]壬基。橋連雙環系統可視情況經取代。
如本文所用，術語「螺接」係指具有在兩個環之間作為唯一共同原子的一個原子（通常第四碳）之環系統。
術語「環原子」為諸如C、N、O或S之原子，其位於環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基之環中。
「可取代環原子」為可鍵結至氫原子但鍵結至除氫原子外之部分的環碳或氮原子。因此，術語「可取代環原子」不包含兩個環稠合時共用之環氮或碳原子。另外，「可取代環原子」在結構描繪其已連接至除氫外之部分時不包含環碳或氮原子。
除非在本文中另外陳述，否則術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或中之一或多者。
如本文所用，術語「芳烷基」係指連接至烷基鏈之芳基環，且「芳烷氧基」係指連接至烷氧基鏈之芳基環。視情況經取代之芳烷基可在烷基與芳基部分上經取代。除非另外指明，否則如本文所用，視情況經取代之芳烷基在芳基部分上視情況經取代。
在一些實施例中，脂族或雜脂族基或非芳族雜環可含有一或多個取代基。脂族或雜脂族基團或非芳族雜環之飽和碳上之適合的取代基係選自上文，例如J之定義中所列之彼等取代基。其他適合的取代基包含列為適用於碳環芳基或雜芳基之不飽和碳之彼等取代基，且另外包含以下：=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2 、=NNHC(O)R*、=NNHCO2 (烷基)、=NNHSO2 (烷基)或=NR*，其中各R*獨立地選自氫或視情況經取代之C1-6 脂族。R*之脂族基上之視情況選用之取代基係選自NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、鹵素、C1-4 烷基、OH、O(C1-4 烷基)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、O(鹵基C1-4 烷基)或鹵基(C1-4 烷基)，其中前述R*之C1-4 烷基中之各者未經取代。
在一些實施例中，非芳族雜環之氮上之視情況選用之取代基包含上文，例如J之定義中所用之彼等取代基。其他適合的取代基包含-R+ 、-N(R+ )2 、-C(O)R+ 、-CO2 R+ 、-C(O)C(O)R+ 、-C(O)CH2 C(O)R+ 、-SO2 R+ 、-SO2 N(R+ )2 、-C(=S)N(R+ )2 、-C(=NH)-N(R+ )2 或-NR+SO2 R+ ；其中R+ 係氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之-O(Ph)、視情況經取代之-CH2 (Ph)、視情況經取代之-(CH2 )1-2 (Ph)；視情況經取代之-CH=CH(Ph)；或未經取代之具有一至四個獨立地選自氧、氮及硫之環雜原子的5至6員雜芳基或雜環，或同一取代基或不同取代基上之兩個獨立出現之R+ 與各R+ 基團所結合之原子一起形成5至8員雜環基、芳基或雜芳基環或3至8員環烷基環，其中所述雜芳基或雜環基環具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子。R+ 之脂族基或苯環上之視情況選用之取代基係選自NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、鹵素、C1-4 烷基、OH、O(C1-4 烷基)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、O(鹵基C1-4 烷基)或鹵基(C1-4 烷基)，其中R+ 之前述C1-4 烷基中之各者未經取代。
在一些實施例中，芳基或雜芳基可包括一或多個（例如1、2或3個）取代基。適合的取代基包含：鹵素；-Ro ；-ORo ；-SRo ；1,2-亞甲二氧基；1,2-伸乙二氧基；視情況經Ro 取代之苯基（Ph）；視情況經Ro 取代之-O(Ph)；視情況經Ro 取代之-(CH2 )1 -2(Ph)；視情況經Ro 取代之-CH=CH(Ph)；-NO2 ；-CN；-N(Ro )2 ；-NRo C(O)Ro ；-NRo C(S)Ro )2 ；-NRo C(O)N(Ro )2 ；-NRo C(S)N(Ro )2 ；-NRo CO2 Ro ；-NRo NRo C(O)Ro ；-NRo NRo C(O)N(Ro )2 ；-NRo NRo CO2 Ro ；-C(O)C(O)Ro ；-C(O)CH2 C(O)Ro ；-CO2 Ro ；-C(O)Ro ；-C(S)Ro ；-C(O)N(Ro )2 ；-C(S)N(Ro )2 ；-OC(O)N(Ro )2 ；-OC(O)Ro ；-C(O)N(ORo )Ro ；-C(NORo )Ro ；-S(O)2 Ro ；-S(O)3 Ro ；-SO2 N(Ro )2 ；-S(O)Ro ；-NRo SO2 N(Ro )2 ；-NRo SO2 Ro ；-N(ORo )Ro ；-C(=NH)-N(Ro )2 ；或-(CH2 )0-2 NHC(O)Ro ；其中各單獨出現之Ro 係選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、未經取代之5至6員雜芳基或雜環、苯基、-O(Ph)或-CH2 (Ph)，或同一取代基或不同取代基上之兩個獨立出現Ro 與各Ro 基團所結合之原子一起形成5至8員雜環基、芳基或雜芳基環或3至8員環烷基環，其中所述雜芳基或雜環基環具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子。Ro 之脂族基上之視情況選用之取代基係選自NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、鹵素、C1-4 烷基、OH、O(C1-4 烷基)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 烷基)、O(鹵基C1-4 烷基)或鹵基(C1-4 烷基)、CHO、N(CO)(C1-4 烷基)、C(O)N(C1-4 烷基)，其中前述Ro 之C1-4 烷基中之各者未經取代。
在環氮上經取代且在環碳原子處連接至分子之其餘部分的非芳族含氮雜環稱為經N取代的。舉例而言，N烷基哌啶基在哌啶基環之兩個、三個或四個位置處連接至分子之其餘部分且在環氮處經烷基取代。於環氮上經取代且在第二環氮原子處連接至分子之其餘部分的諸如吡嗪基之非芳族含氮雜環稱為N'取代之-N-雜環。舉例而言，N'-醯基N-吡嗪基在一個環氮原子處連接至分子之其餘部分且在第二環氮原子處經醯基取代。
如上文所詳述，在一些實施例中，兩個獨立出現之Ro （或R+ ，或本文中所類似定義之任何其他變數）可與各變數所結合之原子一起形成5至8員雜環基、芳基或雜芳基環或3至8員環烷基環。兩個獨立出現之Ro （或R+ ，或在本文中類似地定義之任何其他變數）與各變數所結合之原子一起形成的例示性環包含（但不限於）以下：a）兩個獨立出現Ro （或R+ ，或在本文中類似地定義之任何其他變數）與同一原子結合且與所述原子一起形成環，例如N(Ro )2 ，其中兩個出現之Ro 與氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；及b）兩個獨立出現之Ro （或R+ ，或在本文中類似地定義之任何其他變數）與不同原子結合且與彼等原子中之兩者一起形成環，例如其中苯基經兩個出現之ORo 取代,此等兩個出現之Ro 與其所結合之氧原子一起形成稠合6員含氧環：
應瞭解，多種其他環可在兩個獨立出現之Ro （或R+ ，或在本文中類似地定義之任何其他變數）與各變數所結合之原子在一起時形成，且上文所詳述之實例不意欲為限制性的。
在一些實施例中，烷基鏈可視情況間雜有另一原子或基團。此意謂烷基鏈之亞甲基單元視情況經所述另一原子或基團置換。此類原子或基團之實例包含（但不限於）各式後之變數之定義中所列之彼等原子或基團。舉例而言，側鏈中之亞甲基可經以下置換：-NR4 -、-O-、-S-、-CO2 -、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR4 -、-C(=N-CN)-、-NR4 CO-、-NR4 C(O)O-、-SO2 NR4 -、-NR4 SO2 -、-NR4 C(O)NR4 -、-OC(O)NR4 -、-NR4 SO2 NR4 -、-SO-或-SO2 -，其中R4 如上文所定義。
如本文所用，「胺基」係指-NRX RY ，其中RX 及RY 中之各者獨立地為-H、C1 -C6 烷基、C3-7 環烷基、C6-10 芳基、5至6員雜芳基或4至7員雜環，其各自獨立地在本文中定義且視情況經取代。適合用於此等基團之取代基包含鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1 -C6 烷基)、-OC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-NHC(O)O(C1 -C6 烷基)、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)及-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 ，其中所述烷基中之各者視情況且獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)及-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基。在一些實施例中，RX 及RY 中之各者獨立地為-H、視情況經取代之C1-6 烷基或視情況經取代之C3-8 環烷基。在一些實施例中，RX 及RY 中之各者獨立地為-H或視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，RX 及RY 中之各者獨立地為-H或視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之C1-6 烷基：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基。胺基之實例包含-NH2 、烷基胺基、二烷基胺基或芳基胺基。
如本文所用，「醯胺基」在末端使用時涵蓋N(RX RY )-C(O)-或RY C(O)-N(RX )-且在內部使用時涵蓋-C(O)-N(RX )-或-N(Rx )-C(O)-，其中RX 及RY 如上文所定義。醯胺基之實例包含烷基醯胺基（諸如烷基羰基胺基、或烷基羰基胺基、或烷基胺基羰基）、(雜環脂族)醯胺基、(雜芳烷基)醯胺基、(雜芳基)醯胺基、(雜環烷基)烷基醯胺基、芳基醯胺基、芳烷基醯胺基、(環烷基)烷基醯胺基、或環烷基醯胺基。在一些實施例中，醯胺基為-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)或-C(O)NH(C1 -C6 烷基)2 ，其中所述烷基中之各者視情況且獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基。在一些實施例中，醯胺基為-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)或-C(O)NH(C1 -C6 烷基)2 ，其中所述烷基中之各者視情況且獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基。
如本文所用，「醯基」係指甲醯基或RX -C(O)-（諸如-烷基-C(O)-，亦稱為「烷基羰基」），其中先前已定義RX 及「烷基」。乙醯基及特戊醯基為醯基之實例。
如本文所用，「羧基」在用作端基時係指-COOH、-COORX 、-OC(O)H、-OC(O)RX ；或在用作內部基團時係指-OC(O)-或-C(O)O-，其中RX 如上文所定義。
如本文所用，單獨或結合另一基團使用之由術語羧基涵蓋之「烷氧基羰基」係指諸如(烷基-O)-C(O)-之基團。
如本文所用，「羰基」係指-C(O)-。
如本文所用，「側氧基」係指=O。
如本文所用，如本文所用之術語「烷氧基」或「烷基硫基」係指如先前所定義經由氧（「烷氧基」，例如-O-烷基）或硫（「烷硫基」，例如-S-烷基）原子連接至分子之烷基。
如本文所用，術語「鹵基」、「鹵基」及「鹵」意謂F、Cl、Br或I。
如本文所用，術語「氰基」或「腈」係指-CN。
術語「烷氧基烷基」、「烷氧基烯基」、「烷氧基脂族基」及「烷氧基烷氧基」意謂視情況可經一或多個烷氧基取代之烷基、烯基、脂族基或烷氧基。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵脂族基」及「鹵烷氧基」意謂視視情況可經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基、脂族基或烷氧基。此術語包含全氟烷基，諸如-CF3 及-CF2 CF3 。
術語「氰基烷基」、「氰基烯基」、「氰基脂族基」及「氰基烷氧基」意謂視情況可經一或多個氰基取代之烷基、烯基、脂族基或烷氧基。在一些實施例中，氰基烷基為(NC)-烷基-。
術語「胺基烷基」、「胺基烯基」及「胺基烷氧基」意謂視情況可經一或多個胺基取代之烷基、烯基或烷氧基，其中胺基如上文所定義。在一些實施例中，C1 -C6 烷基經一或多個-NH2 基團取代。在一些實施例中，胺基烷基係指結構(RX RY )N-烷基-，其中RX 及RY 中之各者獨立地如上文所定義。在一些特定實施例中，胺基烷基為經一或多個-NH2 基團取代之C1 -C6 烷基。在一些特定實施例中，胺基烯基為經一或多個-NH2 基團取代之C1 -C6 烯基。在一些實施例中，胺基烷氧基為-O(C1 -C6 烷基)，其中烷基經一或多個-NH2 基團取代。
術語「羥基烷基」及「羥基烷氧基」意謂視情況可經一或多個-OH基團取代之烷基或烷氧基。
術語「烷氧基烷基」及「烷氧基烷氧基」意謂視情況可經一或多個烷氧基取代之烷基或烷氧基。舉例而言，「烷氧基烷基」係指一種烷基，諸如(烷基-O)-烷基-，其中烷基如上文所定義。
術語「羧基烷基」意謂經一或多個羧基取代之烷基，其中烷基及羧基如上文所定義。
在一些實施例中，針對本文所揭示之式（例如式A、B或C或式1至13）的變數之描述中提及之胺基中之各者獨立地為-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-NH(C3 -C6 環烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 或-N(C1 -C6 烷基)(C3 -C6 環烷基，其中所述烷基及環烷基各視情況且獨立地經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基；以上針對式A、B或C或式1至13之變數之描述中提及之羧基中之各者（例如R6 、R7 、J、R、R'、R''、R*、Ra 、Rb 及Rc ）獨立地為-C(O)O(C1 -C6 烷基)、-OC(O)(C1 -C6 烷基)、-C(O)O(C3 -C6 環烷基)、-OC(O)(C3 -C6 環烷基)或-CO2 H，其中所述烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基。
對於本文所揭示之式（例如式A、B或C或式1至13）的變數之描述中提及之醯胺基中之各者獨立地為-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)(C3 -C6 環烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C3 -C6 環烷基)、-C(O)NH(C3 -C6 環烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基))(C3 -C6 環烷基)或-C(O)NH2 ，其中所述烷基及環烷基各視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基。
對於本文所揭示之式（例如式A、B或C或式1至13）的變數之描述中提及之胺基烷基中之各者獨立地為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的胺基取代之C1 -C6 烷基：-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)及-N(C1 -C4 烷基)2 。
對於本文所揭示之式（例如式A、B或C或式1至13）的變數之描述中提及之胺基烷氧基中之各者獨立地為-O(C1 -C6 烷基)，其中所述烷基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的胺基取代：-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)及-N(C1 -C4 烷基)2 。
在一些實施例中，對於本文所揭示之式（例如式A、B或C或式1至13）的變數之描述中提及之胺基中之各者獨立地為-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ，其中所述烷基各視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基。
對於本文所揭示之式（例如式A、B或C或式1至13）的變數之描述中提及之羧基中之各者獨立地為-C(O)O(C1 -C6 烷基)、-OC(O)(C1 -C6 烷基)或-CO2 H，其中所述烷基各視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基。
對於本文所揭示之式（例如式A、B或C或式1至13）的變數之描述中提及之醯胺基中之各者獨立地為-NHC(O)(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)C(O)(C1 -C6 烷基)、-C(O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(O)N(C1 -C6 烷基)2 或-C(O)NH2 ，其中所述烷基各視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 、-OCO(C1 -C4 烷基)、-CO(C1 -C4 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 -C4 烷基)及C1 -C4 烷氧基。
對於本文所揭示之式（例如式A、B或C或式1至13）的變數之描述中提及之胺基烷基中之各者獨立地為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的胺基取代之C1 -C6 烷基：-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)及-N(C1 -C4 烷基)2 ；且對於本文所揭示之式（例如式A、B或C或式1至13）的變數之描述中提及之胺基烷氧基中之各者獨立地為-O(C1 -C6 烷基)，其中所述烷基經一或多個獨立地選自由以下組成之群的胺基取代：-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)及-N(C1 -C4 烷基)2 。
如本文所用，術語「保護基（protecting group）」及「保護基（protective group）」可互換且係指用以暫時阻斷具有多個反應性位點之化合物中之一或多個所需官能基的藥劑。在某些實施例中，保護基具有一或多個或特定言之所有以下特徵：a）以良好產率選擇性添加至官能基，得到b）對於在其他反應性位點中之一或多者處發生之反應穩定的經保護基質；及c）可藉由不攻擊再生之脫除保護基之官能基的試劑以良好產率選擇性地移除。如熟習此項技術者所瞭解，在一些情況下，試劑不攻擊化合物中之其他反應性基團。在其他情況下，所述試劑亦可與化合物中之其他反應性基團反應。保護基之實例詳述於Greene, T. W.、Wuts, P. G之《有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）》，第三版， John Wiley & Sons, 紐約: 1999（及所述書籍之其他版本）中，其全部內容以引用的方式併入本文中。如本文所用，術語「氮保護基」係指用以暫時阻斷多官能化合物中之一或多個所需氮反應性位點的藥劑。較佳氮保護基亦具有以上保護基所例示之特徵，且某些例示性氮保護基亦詳述於Greene, T. W.、Wuts, P. G之《有機合成中之保護基》，第三版， 第7章，John Wiley & Sons, 紐約: 1999中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「可移位部分」或「離去基」係指與如本文所定義之脂族基或芳族基相關聯且藉由親核試劑之親核攻擊經歷移位之基團。
除非另外指明，否則本文中所描繪之結構亦欲包含結構之所有異構（例如對映異構、非對映異構、順反異構、構形異構及旋轉異構）形式。舉例而言，除非僅特異性地繪製一種異構體，否則本發明中包含各不對稱中心之R及S組態、(Z)及(E)雙鍵異構體及(Z)及(E)構形異構體。
因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構、順/反異構、構形異構及旋轉異構混合物屬於本發明之範疇內。
除非另外指明，否則本文所述化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。
另外，除非另外指明，否則本文所描繪之結構亦欲包含僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，除了氫經氘或氚置換或碳經13 C或14 C增濃之碳置換外之具有本發明結構之化合物均在本發明之範疇內。舉例而言，在與R2 對應之位置處具有-D之式1至13之化合物亦在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如生物分析中之分析工具或探針。這些化合物、尤其氘類似物亦可具有治療適用性。
術語「一鍵」及「不存在」可互換使用以指示基團不存在。
本文所述化合物在本文中藉由其化學結構及/或化學名稱定義。在藉由化學結構與化學名稱提及化合物且化學結構與化學名稱衝突時，化學結構決定化合物之身分。 醫藥學上可接受之鹽
本文所述化合物可以游離形式或在適當時以鹽形式存在。醫藥學上可接受之彼等鹽尤其受關注，因為其適用於投與下文所述之用於醫療用途之化合物。非醫藥學上可接受之鹽適用於製造過程以達到分離及純化目的，且在一些個例中，用於分離本文所述化合物或其中間物之立體異構形式。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指合理醫療判斷範疇內適合用於接觸人類及低等動物之組織而無不當副作用（諸如毒性、刺激、過敏反應及類似者）且與合理益處/風險比相當之化合物之鹽。
醫藥學上可接受之鹽在此項技術中已熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在以引用的方式併入本文中之《醫藥科學雜誌（J. Pharmaceutical Sciences）》, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽包含衍生自適合的無機酸及鹼以及有機酸及鹼之彼等鹽。可在化合物之最終分離及純化期間就地製備此等鹽。
在本文所述化合物含有鹼基或足夠鹼性之生物電子等排物體之情況下，酸加成鹽可藉由1）使呈其游離鹼形式之純化化合物與適合的有機或無機酸反應及2）分離因此形成之鹽來製備。實際上，酸加成鹽可為供使用之更適宜形式，且所述鹽之使用相當於游離鹼形式之使用。
醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸）或有機酸（諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸）形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法（諸如離子交換）形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
在本文所述化合物含有羧基或足夠酸性之生物電子等排物體之情況下，鹼加成鹽可藉由1）使呈其酸形式之純化之化合物與適合的有機或無機鹼反應及2）分離因此形成之鹽來製備。實際上，鹼加成鹽之使用可為更適宜的，且所述鹽形式本身之使用相當於游離酸形式之使用。衍生自適當鹼之鹽包含鹼金屬（例如鈉、鋰及鉀）、鹼土金屬（例如鎂及鈣）、銨及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。本揭示案亦設想本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。藉由此類四級銨化獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。
鹼加成鹽包含醫藥學上可接受之金屬鹽及胺鹽。適合的金屬鹽包含鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂及鋁。鈉鹽及鉀鹽通常為較佳的。在適當時，其他醫藥學上可接受的鹽包含使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。適合的無機鹼加成鹽由金屬鹼製備，所述金屬鹼包含氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅及其類似物。適合的胺鹼加成鹽由因其低毒性及醫療用途之可接受性而常用於藥物化學之胺製備。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、參(羥基甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲基銨、三乙胺、二苯甲基胺、二苯羥甲胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸、二環己胺及其類似物。
其他酸及鹼在其本身並非醫藥學上可接受時可用於製備在獲得本文所述化合物及其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽時適用作中間物之鹽。
應瞭解，本揭示案包含不同醫藥學上可接受之鹽之混合物/組合，且亦包含呈游離形式之化合物及醫藥學上可接受之鹽之混合物/組合。 醫藥組合物
本文所述化合物可調配成進一步包括醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包括本文所述化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。在一些實施例中，本揭示案包含一種醫藥組合物，其包括安全且有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。醫藥學上可接受之載劑包含例如關於預期投與形式適當選擇且符合習知醫藥慣例之醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑。
「有效量」包含「治療有效量」及「預防有效量」。術語「治療有效量」係指在治療及/或改善患者之流感病毒感染方面有效之量。術語「預防有效量」係指在預防及/或實質上減輕流感病毒感染爆發之機會或規模方面有效之量。
醫藥學上可接受之載劑可含有並不過度抑制化合物之生物活性之惰性成分。醫藥學上可接受之載劑應為生物相容的，例如無毒、非炎性、非免疫原性或在向個體投與時無其他不合需要之反應或副作用。可採用標準醫藥調配技術。
如本文所用之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包含適用於所需特定劑型之形式的任何溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。《雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》, 第16版, E. W. Martin （Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980）揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物之各種載劑及其已知製備技術。除非任何習知載劑介質諸如藉由產生任何不合需要之生物效應或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分相互作用而與本文所述化合物不相容，否則預期其使用屬於本揭示案之範疇內。如本文所用，片語「副作用」涵蓋療法（例如預防劑或治療劑）之不合需要且不良的作用。副作用始終為不合需要的，但不合需要之作為不一定為不良的。療法（例如預防劑或治療劑）之不良作用可為有害的或不適的或有風險的。副作用包含（但不限於）發熱、發冷、嗜睡、胃腸道毒性（包含胃及腸潰瘍及糜爛）、噁心、嘔吐、神經毒性、腎毒性、腎臟毒性（包含如乳頭狀壞死及慢性間質性腎炎之包含病狀）、肝毒性（包含血清肝臟酶含量升高）、骨髓毒性（包含白血球減少症、骨髓抑制、血小板減少症及貧血）、口腔乾燥、金屬味、妊娠延長、無力、嗜眠、疼痛（包含肌肉疼痛、骨痛及頭痛）、脫髮、乏力、眩暈、椎體外症狀、靜坐不能、心血管紊亂及性功能障礙。
可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包含（但不限於）離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白（諸如人類血清白蛋白）；緩衝物質（諸如twin 80、磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀）；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質（諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉或鋅鹽）；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液（Ringer's solution）；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒性可相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可根據調配者之判斷而存在於組合物中。 用於經肺遞送之調配物
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物適用於藉由吸入直接經由呼吸道向下呼吸道（例如肺）投與。藉由吸入投與之組合物可呈可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧劑形式，且可以標準形式使用粉末吸入裝置或氣溶膠分配裝置來投與。此類裝置為熟知的。對於藉由吸入投與，粉末狀調配物通常包括活性化合物以及惰性固體粉末狀稀釋劑，諸如乳糖或澱粉。可吸入乾粉組合物可存在於明膠或類似物質之膠囊及藥筒或用於吸入器或吹入器之層壓鋁箔的泡殼中。各膠囊或藥筒可通常含有例如約10 mg至約100 g之各活性化合物。或者，本文所述之組合物可在無賦形劑之情況下呈現。
可吸入組合物可經封裝用於單位劑量或多劑量遞送。舉例而言，組合物可按類似於以下中所述之方式封裝以用於多劑量遞送：GB 2242134、美國專利第6,632,666號、第5,860,419號、第5,873,360號及第5,590,645號（皆說明了「Diskus」裝置）；或GB2i78965、GB2129691、GB2169265、美國專利第4,778,054號、第4,811,731號及第5,035,237號（其說明了「Diskhaler」裝置）；或者EP 69715（「Turbuhaler」裝置）或GB 2064336及美國專利第4,353,656號（「Rotahaler」裝置）。
用於藉由吸入表面遞送至肺之噴霧組合物可調配為水溶液或懸浮液或自加壓包裝遞送之氣溶膠，諸如定劑量吸入器（MDI），其中使用適合的液化推進劑，包含氫氟烷烴，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及尤其1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。適用於吸入之氣溶膠組合物可以懸浮液或溶液之形式呈現。
藉由吸入投與之藥物通常具有對照粒度。用於吸入至支氣管系統中之最佳粒度通常為約1 μm至約10 μm，且在一些實施例中，為約2 μm至約5 μm。具有大於約20 μm之粒度的粒子一般過大而在吸入時不能達至較小呼吸道。為達成此等粒度，活性成分之粒子可經歷諸如微米尺寸化之粒徑減小處理過程。可藉由風選或篩分分離出所需粒度徑部分。較佳地，所述粒子將為結晶。
鼻內噴霧劑可使用水性或非水性媒劑由添加諸如增稠劑、緩衝鹽或調節pH之酸或鹼、等張調節劑或抗氧化劑之藥劑來調配。
用於藉由霧化吸入之溶液可使用水性媒劑由添加諸如酸或鹼、緩衝鹽、等張調節劑或抗微生物劑之藥劑來調配。其可藉由過濾或在高壓釜中加熱來滅菌，或以非滅菌產品呈現。霧化器以自調配物水溶液產生之薄霧形式供應氣溶膠。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物可與補充活性成分一起調配。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物自乾粉吸入器投與。
在其他實施例中，本文所述之醫藥組合物藉由氣溶膠分配裝置視情況結合諸如「Volumatic®」吸入室之吸入室來投與。
載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如丙三醇、丙二醇、液體聚乙二醇及類似物）、其適合的混合物及/或植物油之溶劑或分散介質。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所要粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。本文中所描述之組合物中微生物之作用之預防可藉由添加抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在許多情況下，較佳包含等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延緩吸收劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）來延長可注射組合物之吸收。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物可在控制組合物釋放之基質內。在一些實施例中，所述基質可包括：脂質、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內酯、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚己內酯、聚乳酸、聚酸酐、聚丙交酯-共-乙交酯、聚胺基酸、聚氧化乙烯、丙烯酸封端之聚氧化乙烯、聚醯胺、聚乙烯、聚丙烯腈、聚磷氮烯、聚(原酸酯)、蔗糖乙酸異丁酸酯（SAIB）及其組合，以及例如美國專利第6,667,371號、第6,613,355號、第6,596,296號、第6,413,536號、第5,968,543號、第4,079,038號、第4,093,709號、第4,131,648號、第4,138,344號、第4,180,646號、第4,304,767號、第4,946,931號中所揭示之其他聚合物，所述文獻中之各者明確地以全文引用之方式併入本文中。在此等實施例中，所述基質持續釋放藥物。
醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑亦可包含任何溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及/或抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途在此項技術中熟知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則預期將其用於醫藥組合物中。
本文所述之醫藥組合物可經調配用於根據習知技術投與。參見例如Remington《藥學科學與實踐（The Science and Practice of Pharmacy）》（第20版，2000）。舉例而言，本揭示案鼻內醫藥組合物可調配為氣溶膠（此術語包含液體與乾粉氣溶膠）。如熟習此項技術者所已知，液體粒子之氣溶膠可藉由任何適合的手段產生，諸如使用壓力驅動之氣溶膠霧化器或超音波霧化器。參見例如美國專利第4,501,729號。固體粒子之氣溶膠（例如凍乾、冷凍乾燥等）可同樣使用任何固體微粒藥劑氣溶膠產生器藉由醫藥領域中已知之技術來產生。作為另一實例，本揭示案之醫藥組合物可調配為按需可溶形式，其提供醫藥組合物之凍乾部分及醫藥組合物之溶解溶液部分。
在本發明之一些實施例中，醫藥組合物呈水性懸浮液形式，其可由溶液或懸浮液來製備。對於溶液或懸浮液，劑型可包含親脂性物質、脂質體（磷脂小泡/膜）及/或脂肪酸（例如棕櫚酸）之微胞。在特定實施例中，醫藥組合物為能夠溶解於由經投與、應用及/或遞送醫藥組合物之組織之上皮細胞黏膜分泌的流體中的溶液或懸浮液，其宜可增強吸收。
醫藥組合物可為水溶液、非水溶液或水溶液及非水溶液之組合。
適合的水溶液包含（但不限於）：水凝膠、水性懸浮液、水性微球體懸浮液、水性微球體分散液、水性脂質體分散液、脂質體之水性微胞、水性微乳液及前述之任何組合或可溶解於鼻腔黏膜分泌之流體中的任何其他水溶液。例示性非水溶液包含（但不限於）：非水凝膠、非水性懸浮液、非水性微球體懸浮液、非水性微球體分散液、非水性脂質體分散液、非水性乳液、非水性微乳液及前述之任何組合或可溶解或混合於黏膜分泌之流體中的任何其他非水溶液。
粉末調配物之實例包含（但不限於）：純粉末混合物、微米化粉末、冷凍乾燥粉末、凍乾粉末、粉末微球、包衣粉末微球、脂質體分散液及前述之任何組合。粉末微球可由各種多醣及纖維素形成，包含（但不限於）澱粉、甲基纖維素、三仙膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆（carbomer）、聚乙烯醇海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄胺糖及其任何組合。
在特定實施例中，組合物為至少部分或甚至大量（例如至少80%、90%、95%或更多）可溶於黏膜分泌之流體中以便有助於吸收之組合物。或者或另外，組合物可與以下一起調配：促進藥劑溶解於分泌物內之載劑及/或其他物質，包含（但不限於）脂肪酸（例如棕櫚酸）、神經節苷脂（例如GM-1）、磷脂（例如磷脂醯絲胺酸）及乳化劑（例如聚山梨醇酯80）。
熟習此項技術者將瞭解，對於鼻內投與或遞送，由於投與之醫藥組合物的體積一般較小，故鼻分泌物可改變所投與劑量之pH，因為鼻腔中之pH範圍可寬達5至8。此類改變可影響可供吸收之未游離化藥物之濃度。因此，在代表性實施例中，醫藥組合物進一步包括緩衝劑以就地維持或調節pH。典型緩衝劑包含（但不限於）抗壞血酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、麩蛋白、碳酸鹽及磷酸鹽緩衝劑。
在本發明之實施例中，醫藥組合物之pH經選擇以使得黏膜組織之內部環境在投與後處於酸性至中性，其（1）可提供未游離化形式之活性化合物以供吸收，（2）阻止更可能出現於鹼性環境中之病原性細菌之生長，及（3）降低黏膜刺激之可能性。
對於液體及粉末噴霧劑或氣溶膠，醫藥組合物可經調配以具有任何適合且所需的粒度或液滴大小。在說明性實施例中，粒子或液滴之大部分及/或平均粒度之範圍等於或大於約1、2.5、5、10、15或20微米及/或等於或小於約25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400或425微米（包含前述之所有組合）。大部分及/或平均粒度或液滴大小之適合範圍之代表性實例包含（但不限於）約5至100微米、約10至60微米、約175至325微米及約220至300微米，其有助於安全且有效量之活性化合物例如在鼻腔中（例如在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅區及/或通向嗅覺神經通路之鼻竇區中）的沈積。一般而言，小於約5微米之粒子或液滴將沈積於氣管或甚至肺中，而為約50微米或更大之粒子或液滴一般不能達至鼻腔且沈積於鼻前部。
國際專利公開案WO 2005/023335（Kurve Technology, Inc.）描述具有適用於實踐本揭示案代表性實施例之直徑大小的粒子及液滴。在特定實施例中，粒子或液滴具有約5至30微米、約10至20微米、約10至17微米、約10至15微米、約12至17微米、約10至15微米或約10至12微米之平均直徑。所述粒子可「基本上」具有如本文所述之平均直徑或大小，亦即至少約50%、60%、70%、80%、90%或95或更多之粒子具有所指示之直徑或大小範圍。
本文所述之醫藥組合物可以具有如上文所述之液滴大小的噴霧化或霧化液體形式遞送。
根據包括鼻內遞送方法之本揭示案之特定實施例，可能需要延長醫藥組合物在鼻腔中（例如在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅區及/或鼻竇區中）之滯留時間，例如以增強吸收。因此，醫藥組合物可視情況與以下一起調配：生物黏附聚合物、膠（例如三仙膠）、聚葡萄胺糖（例如高度純化陽離子多醣）、果膠（或當施用至鼻黏膜時如同凝膠一樣稠化或乳化之任何碳水化合物）、微球體（例如澱粉、白蛋白、聚葡萄糖、環糊精）、明膠、脂質體、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄胺糖及/或纖維素（例如甲基或丙基纖維素；羥基或羧基纖維素；羧甲基或羥丙基纖維素），其為增加在鼻腔中之滯留時間的藥劑。作為另一方法，增大調配物之黏度亦可提供延長藥劑與鼻上皮細胞之接觸的手段。醫藥組合物可調配為鼻乳液、軟膏或凝膠，其由於其黏度而提供局部施用之優勢。
潮濕及高度血管化之膜可有助於快速吸收；因此，醫藥組合物可視情況包括保濕劑，尤其在基於凝膠之組合物的情況下，以確保足夠的鼻內水分含量。適合的保濕劑之實例包含（但不限於）丙三醇（glycerin/glycerol）、礦物油、植物油、膜調節劑、舒緩劑及/或糖醇（例如木糖醇、山梨糖醇；及/或甘露糖醇）。保濕劑在醫藥組合物中之濃度將視所選藥劑及調配物而變化。
醫藥組合物亦可視情況包含吸收增進劑，諸如抑制酶活性、降低黏液之黏度或彈性、降低黏膜纖毛清除效應、打開緊密結合及/或溶解活性化合物之藥劑。化學增強劑在此項技術中已知且包含螯合劑（例如EDTA）、脂肪酸、膽酸鹽、界面活性劑及/或防腐劑。當調配展現較差膜滲透率、缺乏親脂性及/或由胺基肽酶降解之化合物時，用於滲透之增強劑可尤其適用。吸收增進劑在醫藥組合物中之濃度將視所選藥劑及調配物而變化。
為了延長儲存壽命，可視情況將防腐劑添加至醫藥組合物。適合的防腐劑包含（但不限於）苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇及氯化苯甲烴銨及前述之組合。防腐劑之濃度將視使用之防腐劑、所調配之化合物、調配物及其類似物而變化。在代表性實施例中，防腐劑以約2重量%或更小之量存在。
本文所述之醫藥組合物可視情況含有氣味劑，例如如EP 0 504 263 B1中所描述，以提供對氣味之感覺，以便有助於吸入組合物，從而促進至嗅區之遞送及/或藉由嗅覺神經元觸發傳輸。
作為另一選項，組合物可包括調味劑，例如以增強味道及/或個體對組合物之可接受性。 經肺投與之多孔粒子
在一些實施例中，粒子為多孔的，以使得其具有適當密度以避免在經由吸入器投與時沈積於咽喉後部。相對較大之粒度及相對較低之密度的組合避免肺中之吞噬作用，提供適當靶向之遞送，避免組分之全身遞送且在肺內提供高濃度之組分。
用於製備此類粒子及用於遞送此類粒子之代表性方法描述於以下中：例如標題為「用於經肺遞送之粒子組合物（Particulate compositions for pulmonary delivery的）」之美國專利第7,384,649號；標題為「用於經肺遞送之粒子組合物（Particulate compositions for pulmonary delivery）」之美國專利第7,182,961號；標題為「吸入裝置及方法（Inhalation device and method）」之美國專利第7,146,978號；標題為「用於吸入之具有持續釋放特性的粒子（Particles for inhalation having sustained release properties）」之美國專利第7,048,908號；標題為「穩定噴霧乾燥蛋白調配物（Stable spray-dried protein formulations）」之美國專利第6,956,021號；標題為「吸入裝置（Inhalation device）」之美國專利第6,766,799號；及標題為「吸入裝置及方法（Inhalation device and method）」之美國專利第6,732,732號。
揭示此類粒子之額外專利包含：標題為「噴霧乾燥多孔大粒子之調配（Formulation for spray-drying large porous particles）」之美國專利第7,279,182號；標題為「使用純胺基酸形成多孔粒子（Use of simple amino acids to form porous particles）」之美國專利第7,252,840號；標題為「吸入裝置及方法（Inhalation device and method）」之美國專利第7,032,593號；標題為「用於生產乾燥粒子之方法及裝置（Method and apparatus for producing dry particles）」之美國專利第7,008,644號；標題為「生產多孔大粒子之過程濕度的控制（Control of process humidity to produce large, porous particles）」之美國專利第6,848,197號；及標題為「噴霧乾燥多孔大粒子之調配（Formulation for spray-drying large porous particles）」之美國專利第6,749,835號。
標題為「用於吸入之具有持續釋放特性的粒子（Particles for inhalation having sustained release properties）」之美國專利第7,678,364號揭示用於將粒子遞送至肺部系統之方法，包括：向需要治療、預防或診斷之患者的呼吸道投與安全且有效量之乾粉，所述乾粉包括：a）與治療劑、預防劑或診斷劑複合之多價金屬陽離子，b）醫藥學上可接受之載劑，及c）含多價金屬陽離子之組分，其中所述乾粉經噴霧乾燥且具有為藥劑總重量之約10% w/w或更多的多價金屬陽離子總量、約0.4 g/cm3 或更小之敲緊密度、約5微米至約30微米之中值幾何直徑及約1至約5微米之空氣動力直徑。
粒子中存在之本文所述化合物或其鹽之量可在約0.1重量%至約95重量%之範圍內，儘管在一些情況下，可甚至高達100%。舉例而言，約1至約50%，諸如約5至約30%。藥物分佈於在整個粒子中之粒子可為較佳的。
在一些實施例中，粒子包含除上文所述之磷脂外之界面活性劑。如本文所用，術語「界面活性劑」係指較佳吸收至兩種不可混溶相之間的界面（諸如水與有機聚合物溶液之間的界面、水/空氣界面或有機溶劑/空氣界面）的任何試劑。界面活性劑一般具有親水性部分及親脂性部分，使得其在吸收至粒子時易於使各部分達至不吸引類似包衣之粒子的外部環境，因此減少粒子集結。界面活性劑亦可促進治療劑或診斷劑之吸收且提高藥劑之生物可用性。
可用於製造本文所述之粒子之適合的界面活性劑包含（但不限於）：十六烷醇；脂肪醇，諸如聚乙二醇（PEG）；聚氧乙烯-9-月桂醚；表面活性脂肪酸，諸如棕櫚酸或油酸；甘膽酸鹽；表面活性肽（surfactin）；泊洛沙姆（poloxamer）；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯（Span 85）；Tween® 80；及泰洛沙泊（tyloxapol）。
界面活性劑可以約0至約5重量%範圍內之量存在於粒子中。較佳地，其可以約0.1至約1.0重量%範圍內之量存在於粒子中。
具有小於約0.4 g/cm3 之敲緊密度、至少約5 μm之中值直徑及約1 μm至約5 μm或約1 μm至約3 μm之空氣動力直徑的粒子更能夠避免口咽區中之慣性及重力沈積，且靶向呼吸道或肺深部。使用較大之更多孔粒子為有利的，因為其能夠比較小之更緻密氣溶膠粒子（諸如當前用於吸入療法之彼等粒子）更有效地氣霧化。 脂質體遞送
本文所述之組合物宜遞送至肺，以便在實際或潛在流感感染之位點處提供化合物。此可藉由經肺遞送經由定劑量吸入器或其他經肺遞送裝置實現，且亦藉由使粒子進入肺中之肺泡周圍的微血管床實現。
包含較小單層囊泡之奈米載劑（諸如脂質體）展示優於用於將藥物遞送至肺之其他習知方法的若干優勢，包含延長之藥物釋放及細胞特異性靶向藥物遞送。奈米級藥物載劑亦可有利於遞送水溶性較差之藥物，且本文所述化合物中之某些水溶性較差。額外優勢包含其提供控制釋放、保護以免代謝及降解、降低藥物毒性及靶向能力之能力。
脂質體（較佳單層囊泡）如藉由動態光散射所量測具有小於200 nm之大小，且特徵較佳在於包含化學純之合成磷脂組成，最佳具有長度至少16個碳之脂族側鏈，且含有本文所述化合物中之一或多者或足以將一定量之其化合物較佳遞送（亦即靶向）至肺泡周圍之微血管床的其醫藥學上可接受之鹽。可例如藉由動態光散射使用氦-氖100 mW NEC氣體雷射及Malvern K7027相關器量測囊泡直徑，理想地每次產生至少兩個或三個量測值以用於各大小判定。
表述「化學純之磷脂」意謂定義基本上不含有害淨化部分及引起由其形成之較小單層囊泡（SUV）之聚合的雜質且純度超過97%的磷脂。較佳地，脂質體之直徑主要為約50至約160 nm，電荷基本上為中性，且併入側鏈長度為16至18個碳原子之磷脂。更佳地，脂質體由二硬脂醯基磷脂醯膽鹼（DSPC）製備且包含作為囊泡穩定劑之膽固醇（最佳地，量為全部脂質之10%至50%）。
脂質體具有大於體溫（亦即大於37℃）之熔點亦可為有利的。因此，使用純磷脂，較佳飽和且具有至少16個碳、較佳16個碳與18個碳之間的碳鏈長度的磷脂可為有利的。二硬脂醯基磷脂醯膽鹼（DSPC）為較佳磷脂。膽固醇有助於穩定脂質體且較佳以足以提供脂質體穩定性之量添加。最佳地，脂質體進一步包含聚乙二醇化磷脂，諸如DSPEPEG。所述方法涉及向患者之血流中引入一定量脂質體，所述脂質體大小小於200 nm（較佳為單層囊泡）且特徵較佳在於包含化學純之合成磷脂，最佳具有長度為至少16個碳之脂族側鏈，且含有本文所述化合物或足以將一定量化合物較佳遞送（亦即靶向）至肺中肺泡周圍之微血管床的其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本文所述化合物可與亦如本文所述之其他抗流感藥劑組合。此類額外藥劑亦可存在於所述脂質體中，可存在於不同脂質體中，或可經由不同途徑共同投與。
所述脂質體包含本文所述化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽，且可視情況包含其他抗流感藥劑。所述脂質體可藉由將磷脂及膽固醇溶解於諸如氯仿之適當有機溶劑中及蒸發溶劑以形成脂質膜來製備。若採用離子載體將本文所述之化合物載入脂質體中，則可在蒸發前將離子載體添加至脂質溶液中。接著將乾燥脂質膜於適當水相中再水合，所述水相為諸如磷酸鹽緩衝鹽水或其他生理學上適當之溶液。水溶性藥物或治療劑可含於水合溶液中，但若需要遠距離裝載，則可將諸如上文所述螯合劑之裝載劑添加至水合溶液中以包封於脂質體之內部水空間內。
在添加水合溶液時，不同大小之脂質體自發地形成且包封一部分水相。此後，使脂質體及懸浮水溶液經受諸如擠壓之剪切力、音波處理或根據描述於美國專利第4,753,788號中之方法經由均質機進行之處理；以產生特定大小內之囊泡。
接著可處理脂質體以自懸浮溶液移除不合需要之化合物，例如未包封藥物，其可經由諸如凝膠層析或超濾之過程實現。
脂質體於乾粉氣溶膠中用於靶向肺遞送之用途描述於例如Willis等人, 《肺（Lung ）》, 2012年6月, 190(3):251-262中。一個優點為用於製備脂質體之磷脂與內源性肺界面活性劑類似。 投與方法
視所治療感染之嚴重程度而定，上文所述之化合物及醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部（作為散劑、軟膏或滴劑）、經頰、作為經口或經鼻噴霧、至經肺系統（諸如藉由使用吸入器，諸如定劑量吸入器（MDI））或其類似途徑向人類及其他動物投與。
用於經口投與之液體劑型包含（但不限於）醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油（詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
舉例而言，可根據已知技術，使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液（Ringer's solution）、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包含合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，使用脂肪酸（諸如油酸）製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑將可注射調配物滅菌，所述無菌固體組合物可在即將使用時溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本文所述化合物之作用，通常期望減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物之延遲吸收。可注射積存形式藉由在可生物降解聚合物（諸如聚丙交酯-聚乙交酯）中形成化合物之微膠囊基質來製得。視化合物與聚合物之比率及所用的特定聚合物之性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物特定地為栓劑，其可藉由將本文所述化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，所述賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與以下各者混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a）填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b）黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c）保濕劑，諸如丙三醇；d）崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e）溶液阻滯劑，諸如石蠟；f）吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g）潤濕劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；h）吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i）潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。
亦可使用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充之明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖（lactose/milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及其類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或較佳在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。亦可使用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充之明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖（lactose/milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
活性化合物亦可呈與一或多種如上所述之賦形劑之微囊封化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或澱粉）混合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包括除惰性稀釋劑外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或較佳在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。
用於表面或經皮投與本文所述化合物之劑型包含軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。亦涵蓋經眼調配物、滴耳劑及滴眼劑屬於本揭示案之範疇內。另外，本揭示案涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優點。此類劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
本文中所述之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用，術語「非經腸」包含（但不限於）皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。特定言之，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。
本文所述之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包含合成之單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸（諸如油酸及其甘油酯衍生物）適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油（諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式）亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型（包含乳液及懸浮液）之類似分散劑。其他常用界面活性劑（諸如Tween、Span及其他乳化劑）或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本文所述之醫藥組合物可用任何經口可接受之劑型經口投與，所述劑型包含（但不限於）膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口用途之錠劑之情況下，常用載劑包含（但不限於）乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性用於經口使用時，活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本文所述之醫藥組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，所述賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類物質包含（但不限於）可可脂、蜂臘及聚乙二醇。
本文所述之醫藥組合物亦可局部投與，當治療標靶包含表面施用可容易地接近之區域或器官時尤其如此，所述治療目標包含眼、皮膚或低位腸道之疾病。易於製備用於此等區域或器官中之各者的適合的表面調配物。
用於低位腸道之表面施用可以直腸栓劑調配物（參見上文）形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於表面施用，醫藥組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式調配。用於本文所述化合物之表面投藥之載劑包含（但不限於）礦物油、液體石蠟脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚環氧丙烷化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適合的洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包含（但不限於）礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於經眼用途，醫藥組合物可調配為於等張pH經調節無菌生理食鹽水之微米化懸浮液，或特定言之為於等張pH經調節無菌生理食鹽水中之溶液，其具有或不具有防腐劑（諸如苯紮氯銨）。或者，對於經眼投與，醫藥組合物可調配於諸如石蠟脂之軟膏中。
用於本文所述方法中之化合物可以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於經受治療之個體的物理離散單元，其中各單元含有經計算以產生所需治療效應之預定量之活性物質，其視情況與適合的醫藥載劑結合。單位劑型可用於單一日劑量或多種日劑量（例如每天約1至4次或更多次）中之一者。當使用多種日劑量時，用於各劑量之單位劑型可相同或不同。
本揭示案參考詳述例示性實施例之本文所述之實例更全面地理解。然而，此等實例不應解釋為限制本揭示案之範疇。整個本揭示案之所有引用在此均明確地以引用的方式併入。 實例 實例1：側鏈製備側鏈 -1 2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酸（側鏈 -1 ）
在0℃下向2-(2-乙氧基乙氧基乙-1-醇1 （2.68 g，20 mmol)於1,4-二噁烷（60 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.2 g，30 mmol）。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著冷卻至0℃，將2-溴乙酸第三丁酯2 （7.8 g，40 mmol）及18-冠醚（250 mg）添加至反應混合物中且在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡後，用冰冷水（200 mL）稀釋混合物，用乙醚（2×100 mL）萃取。分離之水層用濃HCl（30 mL）酸化（pH約2），且用二氯甲烷（2×250 mL）鹽水溶液（50 mL）萃取，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈棕色液體狀之純2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酸側鏈 -1 （1.5 g，7.8 mmol，產率39%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇：Rf ：0.10側鏈 -2 4- 甲基苯磺酸 2-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酯（ 2 ）
在0℃下向2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇1 （5.0 g，28.05 mmol）於THF（20 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（2.28 g，57.22 mmol）於水（10 mL）中之溶液，之後在0℃下添加對甲苯磺醯氯（6.84 g，35.90 mmol）於THF（10 mL）中之溶液。接著使混合物達至室溫且攪拌4小時。在起始物質耗盡之後，混合物用水（100 mL）淬滅且用乙醚（2×100 mL）萃取，用冰冷水（2×25 mL）、鹽水溶液（25 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2 （9.02 g，27.16 mmol，產率96%）。TLC系統：40%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.3；LCMS：m/z = 332.83 (M+H)+ 2-(2-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮（ 3 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2 （6 g，18.07 mmol）於DMF（15 mL）中之攪拌溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀（4.418 g，23.85 mmol），接著在110℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，添加乙醚（50 mL）且在室溫下攪拌15分鐘，過濾，用乙醚洗滌。用1M NaOH溶液（50 mL）、水（50 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮以獲得呈黃色油性液體狀之2-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮3 （3.5 g，11.40 mmol，63%）。TLC系統：40%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 308.11 (M+H)+ 2-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 -2 ）
向2-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮3 （500 mg，1.62 mmol）於乙醇（5 mL）中之攪拌溶液中添加水合肼（5 mL）且在110℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，且用甲苯（2×50 mL）萃取且用鹽水溶液（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮以獲得呈黃色油性液體狀之2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺4 （150 mg，0.84 mmol，52%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.10側鏈 -3 2-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 )-N- 甲基乙 -1- 胺（側鏈 -3 ）
在50℃下在密封管中加熱4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯1 （化合物1 之合成報導於側鏈-2 中）（500 mg，1.50 mmol）及33%甲基胺於乙醇溶液（3 mL）中之攪拌溶液16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，將粗物質溶解於水（25 mL）中，且用二氯甲烷（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（25 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色油性液體狀之2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙-1-胺側鏈 -3 （210 mg，1.09 mmol，73%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.20側鏈 -4 2-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙烷 -1- 硫醇（ 2 ）
向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯1 （化合物1 之合成已報導於側鏈-2 中）（2.2 g，6.626 mmol）於乙醇（10 mL）、THF （1 mL）中之攪拌溶液中添加水合硫化氫鈉（3.7 g，66.26 mmol）且在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，用水（100 ml）稀釋粗物質，且萃取至乙酸乙酯（2×100 mL）中。用鹽水溶液（100 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈淡棕色液體狀之2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-硫醇2（1.1 g，5.67 mmol，85%）。TLC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯；Rf : 0.202-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙烷 -1- 磺醯氯（側鏈 -4 ）
在0℃下向2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-硫醇2 （1.4 g，7.21 mmol）及硝酸鉀（2.41 g，18.04 mmol）之攪拌溶液中添加硫醯氯（1.5 ml）且在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，添加水（200 mL）且用DCM（2×200 mL）萃取，用鹽水溶液（100 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-磺醯氯側鏈 -4 （1.4 g，5.38 mmol，74%）。TLC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯；Rf ：0.40側鏈 -5 2-(2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醇（ 2 ）
在0℃下向2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙醇1 （50 g，333.3 mmol）於二氯甲烷（1.5 L）中之攪拌溶液中添加二氫哌喃（20 g，233.3 mmol）及對甲苯磺酸（6.3 g，33.33 mmol），且在室溫下攪拌4小時。用水（1000 mL）稀釋反應混合物，且用二氯甲烷（3×800 mL）萃取，用鹽水（2×200 mL）洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥，且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（100-200二氧化矽）使用3%於二氯甲烷中之甲醇純化，得到呈無色油性液體狀之2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇2 （3 g，12.82 mmol，10%產率）。TLC系統：15%於二氯甲烷中之丙酮，Rf ：0.352-(2-(2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸乙酯（ 4 ）
在0℃下向2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇2 （2.7 g，11.54 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中之攪拌溶液中添加NaH（554 mg，23.08 mmol），且在室溫下攪拌30 min。接著在0℃下將2-溴乙酸乙酯3 （2.3 g，13.84 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中之溶液添加至以上反應混合物中，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。用冰冷水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。用鹽水（2×100 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發。粗殘餘物藉由組合急驟層析使用40%於己烷中之乙酸乙酯純化，得到呈淡黃色油性液體狀之2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯4 （550 mg，1.7187 mmol，15%產率）。TLC系統：70%於己烷中之乙酸乙酯；Rf ：0.502-(2-(2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸（側鏈 -5 ）
在0℃下向2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯3 （550 mg，1.7187 mmol）於THF:H2 O（3:1）（12 mL）之混合物中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰（288 mg，6.875 mmol）且在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物以移除有機揮發物，向粗物質中添加水（50 mL）且用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取。用飽和檸檬酸溶液酸化水層且用10%於二氯甲烷中之甲醇（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（15 mL）洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈淡黃色膠質液體狀之2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸（340 mg，1.1643 mmol，68%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇；Rf ：0.10側鏈 -6 4- 甲基苯磺酸 2-(2-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酯（ 2 ）
在0℃下向2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇1 （9.5 g，40.598 mmol，（化合物1 之合成報導於側鏈-5 中））於THF（100 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（3.25 g，81.196 mmol）及對甲苯磺醯氯（9.3 g，48.718 mmol），接著在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡之後，用乙酸乙酯（50 mL）稀釋混合物且用冰冷水（2×20 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈無色油性液體狀之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2 （14 g，36.08 mmol，粗物質）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 305.04 (M-THP)+ 2-(2-(2-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2 （14 g，36.08 mmol）於DMF（35 mL）中之攪拌溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀（8.8 g，47.62 mmol），接著在110℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，將反應混合物濃縮，使殘餘物懸浮於乙醚中且攪拌15分鐘，且過濾，用1M NaOH溶液（2×100 mL）、水（100 mL）及鹽水溶液（100 mL）洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈黃色油性液體狀之2-(2-(2-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮3 （9 g，24.79 mmol，產率69%）。TLC系統：40%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 364 (M-THP)+ 2-(2-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 胺（ 4 ）
向2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮3 （9 g，24.79 mmol）於乙醇中之攪拌溶液中添加水合肼（18 mL）且在110℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗物質中添加水（100 mL）且用甲苯（3×200 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺4 （3.4 g，14.59 mmol，59%）。TLC系統：15%於二氯甲烷中之丙酮，Rf ：0.10；LCMS：m/z=234 (M+H)+ (2-(2-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯（ 5 ）
向2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺（4）（3.2 g，13.7 mmol）於THF（30 mL）中之攪拌溶液中添加(Boc)2 O（3.15 mL，13.73 mmol）及0.1當量之DMAP（167 mg，1.37 mmol），隨後在室溫下攪拌2小時。如TLC指示反應完成後，向反應混合物添加水（100 ml）且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由100-200矽膠管柱層析用25%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化粗化合物，得到呈無色液體狀之(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯5 （2.8 g，8.408 mmol，61%）。TLC系統：40%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50(2-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯（ 6 ）
在0℃下向(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯5 （2.8 g，8.408 mmol）於甲醇（30 mL）中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡錠（1.4 g，5.885 mmol）且在室溫下攪拌16小時。蒸餾出有機溶劑，向粗物質中添加水（100 mL），且用乙酸乙酯（3×150 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物經由急驟管柱層析（100-200二氧化矽）使用50%於石油醚中之乙酸乙酯純化，得到呈無色膠質液體狀之(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯6 （1.8 g，7.229 mmol，產率86%）。TLC系統：40%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.102,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,8,11,14- 四氧雜 -5- 氮雜十六烷 -16- 酸乙酯（ 8 ）
在0℃下用NaH（30 mg，1.255 mmol）處理(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯6 （125 mg，0.502 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中之攪拌溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將於N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中之2-溴乙酸乙酯7 （125 mg，0.7530 mmol）添加至以上反應混合物中，且在室溫下於氬氣氛圍下攪拌混合物16小時。用冰水（50 mL）淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。用鹽水溶液（20 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓蒸發。粗殘餘物藉由組合急驟層析使用70%於石油醚中之乙酸乙酯純化，得到呈無色液體狀之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸乙酯8 （35 mg，0.144 mmol，產率20%）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.20；直接質量：m/z = 236.1 (M-Boc)+ 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,8,11,14- 四氧雜 -5- 氮雜十六烷 -16- 酸（側鏈 -6 ）
在室溫下向2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸乙酯8 （300 mg，0.895 mmol）於THF:H2 O（4:1）（20 mL）之混合物中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰（112 mg，2.685 mmol）持續16小時。濃縮反應混合物以移除有機揮發物，向殘餘物中添加水（50 mL）且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（20 mL）洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈無色液體狀之粗化合物2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸側鏈 -6 （280 mg，0.9120 mmol，粗物質）。TLC系統：7 0%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.10；直接質量：m/z = 208.07 (M-Boc)+ 側鏈 -7 2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基氧基 ) 乙氧基 ) 乙醇（ 2 ）
在0℃下向2,2'-氧代二乙醇1 （25 g，235.58 mmol）於二氯甲烷（750 mL）中之攪拌溶液中添加二氫哌喃（13.8 g，164.85 mmol）及對甲苯磺酸吡錠（4.48 g，23.55 mmol），且在室溫下攪拌混合物4小時。用水（600 mL）稀釋反應混合物，萃取至二氯甲烷（3×250 mL）中，用鹽水（2×100 mL）洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（100-200二氧化矽）使用2%甲醇/二氯甲烷純化，得到呈淡黃色油性液體狀之2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙醇2 （7.8 g，41.0 mmol，產率17%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.33-(2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 丙酸乙酯（ 4 ）
在0℃下向NaH（1.74 g，43.42 mmol）於THF（70 mL）中之攪拌懸浮液中添加2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙醇2 （5.5 g，28.947 mmol）於THF（20 mL）中之溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將於THF（10 mL）中之3-溴丙酸乙酯3 （7.85 g，43.42 mmol）添加至以上反應混合物中且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。用冰水（200 mL）淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。用鹽水（2×100 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析（100-200二氧化矽）使用20%乙酸乙酯/石油醚純化，獲得呈淡黃色油性液體狀之3-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4 （3.4 g，11.72 mmol，產率40%）。TLC系統：40%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.503-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 丙酸乙酯（ 5 ）
在0℃下向3-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4 （4.3 g，14.827 mmol）於甲醇（40 mL）中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡錠（1.86 g，7.413 mmol）且在室溫下攪拌16小時。減壓蒸餾出溶劑，得到殘餘物，用水（50 ml）稀釋殘餘物且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析（100-200二氧化矽）使用70%於石油醚中之乙酸乙酯純化，得到呈淡黃色膠質液體狀之3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯5 （2.6 g，12.62 mmol，產率86%）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.203-(2-(2-(2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 丙酸乙酯
在0℃下用NaH（0.35 g，14.65 mmol）處理3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯5 （2.0 g，9.708 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中之攪拌溶液且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中之2-溴乙酸第三丁酯（2.27 g，11.65 mmol）添加至以上反應混合物，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。用冰水（50 mL）淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。用鹽水（2×50 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析（100-200二氧化矽）使用20%於石油醚中之乙酸乙酯純化，得到呈淡黃色油性液體狀之3-(2-(2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯6 （600 mg，1.875 mmol，產率19%）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.6012- 側氧基 -3,6,9,13- 四氧雜十五烷 -1- 酸（側鏈 -7 ）
向3-(2-(2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯6 （600 mg，1.875 mmol）於二噁烷（5 mL）中之攪拌溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液（1 mL），接著在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，用水（50 ml）稀釋粗物質且萃取至乙酸乙酯（2×30 mL）中。用鹽水溶液（30 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗化合物藉由用乙醚（30 mL）洗滌來純化，以獲得呈淡黃色油性液體狀之12-側氧基-3,6,9,13-四氧雜十五烷-1-酸（側鏈 -7 ）（4.0 g，10.69 mmol，85%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.202,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 酸（側鏈 -8 ）
在0℃下向3-(2-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯（200 mg，0.625 mmol，化合物1之合成報導於側鏈-7中）於THF：H2 O之混合物（4:1）（10 mL）中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰（26 mg，0.625 mmol），接著在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物以移除有機揮發物，添加水（50 mL）且用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取。用鹽水溶液（20 mL）洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析用20%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈無色油性液體狀之2,2-二甲基-4-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸側鏈 -8 （70 mg，0.239 mmol，38%）。TLC系統：40%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.40側鏈 -9 2-(2-(2-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 醇（ 2 ）
在0℃下向2,2'-((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙-1-醇)1 （10 g，51.546 mmol）於二氯甲烷（100 mL）中之攪拌溶液中添加二氫哌喃（2.8 mL，30.6 mmol）及對甲苯磺酸（979 mg，5.154 mmol），且在室溫下攪拌4小時。用水（100 mL）稀釋反應混合物，用二氯甲烷（3×200 mL）萃取，用鹽水（2×75 mL）洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（100-200二氧化矽）使用2%甲醇/二氯甲烷純化，得到呈黃色濃稠液體狀之2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇2 （2.2 g，7.913 mmol，產率15.4%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.204- 甲基苯磺酸 2-(2-(2-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酯（ 3 ）
在0℃下向2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇2 （1 g，4.27 mmol）於DCM（20 mL）中之攪拌溶液中添加Et3 N（0.8 ml，5.55 mmol）及對甲苯磺醯氯（1.05 g，5.55 mmol），在室溫下攪拌反應混合物3小時。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯（50 mL）稀釋混合物，且用冰冷水（2×20mL）、NaHCO3 溶液（2×20 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由組合急驟層析純化且用50%於己烷中之乙酸乙酯溶離，得到呈淺棕色液體狀之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯3 （1 g，2.31 mmol，產率54%）。TLC系統：100%乙酸乙酯，Rf ：0.50；       LCMS：m/z = 455.39 (M+Na)+ 2-(2-(2-(2-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮（ 4 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯3 （500 Mg，1.15 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀（282 mg，1.52 mmol），接著在110℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，向反應混合物添加冰水（2×200 mL）且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈淺棕色液體狀之2-(2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮4 （400 mg，9.828 mmol，84%）。TLC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.20；LCMS：m/z = 429.97 (M+Na)+ 2-(2-(2-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 -9 ）
向2-(2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮4 （400 g，0.98 mmol）於乙醇（3 mL）中之攪拌溶液中添加水合肼（3 ml）且在110℃下攪拌12小時。如TLC指示反應完成後，向反應混合物添加甲苯（10 ml），形成兩個層且將兩個層分離。用鹽水溶液（10 mL）洗滌甲苯層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈棕色液體狀之2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈 -9 （150 mg，0.541 mmol，55%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.20側鏈 -10 N- 甲基 -2-(2-(2-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 -10 ）
在室溫下向密封管中之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯1 （500 mg，1.15 mmol，化合物-1之合成報導於側鏈-9中）之攪拌溶液中添加33%於乙醇中之MeNH2 （5 mL），接著在60℃下攪拌12小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，將碳酸氫鈉溶液（20 mL）添加至殘餘物，且用10%於二氯甲烷中之甲醇（3×20mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈棕色液體狀之N -甲基-2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈 -10 （150 mg，0.515 mmol，44%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.20側鏈 -11 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,8,11,14- 四氧雜 -5- 氮雜十七烷 -17- 酸乙酯（ 3 ）
在0℃下用NaH（240 mg，10.04 mmol）將(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1（1 g，4.01 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中之攪拌溶液處理至室溫持續30分鐘。在0℃下將於N,N-二甲基甲醯胺中之3-溴丙酸乙酯2 （1.1 g，6.02 mmol）添加至以上反應混合物中，且在室溫下於氬氣氛圍下攪拌16小時。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。用鹽水（50 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析用70%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈無色液體狀之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十七烷-17-酸乙酯3 （310 mg，0.925 mmol，產率24%）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；直接質量：m/z = 372.15 (M+Na)+ 3-(2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 丙酸乙酯（側鏈 -11 ）
在室溫下向2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十七烷-17-酸乙酯3 （310 mg，0.888 mmol）於二噁烷（1 mL）中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之HCl（4 M，3 mL）且在氬氣氛圍下攪拌16小時。蒸餾出有機溶劑且與二氯甲烷共蒸餾，得到呈無色液體狀之3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯側鏈 11 （260 mg，1.044 mmol，粗物質）。TLC系統：20%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.10；直接質量：m/z=250.12 (M+H)+ 側鏈 -12 3-(2-(2-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 丙酸乙酯（ 3 ）
在0℃下用NaH（1.3 g，53.417 mmol）處理2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇1 （化合物1之合成報導於側鏈-5中）（5 g，21.367 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中之攪拌溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中之3-溴丙酸乙酯2 （5.8 g，32.05 mmol）添加至以上反應混合物，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。用鹽水（2×100 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發。粗殘餘物藉由組合急驟層析使用30%於己烷中之乙酸乙酯純化，得到呈淡黃色油性液體狀之3-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯3 （1 g，2.994 mmol，產率14%）。TLC系統：70%於己烷中之乙酸乙酯；Rf ：0.603-(2-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 丙酸乙酯（ 4 ）
在0℃下向3-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯3 （1 g，2.994 mmol）於甲醇（10 mL）中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡錠（376 mg，1.497 mmol）且在室溫下攪拌16小時。減壓移除揮發物，添加水（50 mL）且用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取。用鹽水溶液（30 mL）洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淡黃色油性液體狀之3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4 （580 mg，2.32 mmol，產率77%）。TLC系統：5%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.203-(2-(2-(2-( 甲苯磺醯基氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 丙酸乙酯（ 5 ）
在0℃下向3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4 （580 mg，2.32 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（186 mg，4.64 mmol）且在室溫下攪拌15分鐘。接著冷卻至0℃，將對甲苯磺醯氯（530 mg，2.784 mmol）添加至反應混合物，且在室溫下攪拌16小時。在根據TLC起始物質耗盡後，用乙酸乙酯（50 mL）稀釋反應混合物且用冰冷水（2×40 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淡黃色油性液體狀之3-(2-(2-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙基)乙基)乙氧基)丙酸乙酯5 （750 mg，1.856 mmol，產率17%）。TLC系統：70%於己烷中之乙酸乙酯；Rf ：0.705,8,11- 三氧雜 -2- 氮雜十四烷 -14- 酸乙酯（側鏈 -12 ）
將3-(2-(2-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯5 （750 mg，1.856 mmol）置放於密封管中，溶解於乙醇（5 mL）中。在室溫下添加含33%於乙醇中之MeNH2 （0.9 mL，9.282 mmol)且接著在60℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，減壓移除揮發物，添加水（50 mL）且用1N HCL溶液酸化達至pH = 2。用乙酸乙酯（50 mL）、鹽水溶液（30 mL）萃取水層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈紅棕色膠質液體狀之側鏈 -12 （200 mg，0.7604 mmol，41%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.10側鏈 -13 4- 甲基苯磺酸 2-(2-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酯（ 2 ）
在0℃下向2,2'-((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙-1-醇)1 （2 g，10.30 mmol）於二氯甲烷（30 mL）中之攪拌溶液中添加氧化銀（3.5 g，15.46 mmol）、對甲苯磺醯氯（2.3 g，12.37 mmol）、碘化鉀（342 mg，2.06 mmol）。在0℃下攪拌混合物30分鐘。在起始物質耗盡之後，混合物經由矽藻土襯墊過濾且用DCM洗滌襯墊若干次。用水、鹽水溶液（50 mL）洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析純化且用3%於二氯甲烷中之甲醇溶離，得到呈無色油性液體狀之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2 （2.6 g，7.471 mmol，產率72%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 371.19 (M+Na)+ 5,8,11- 三氧雜 -2- 氮雜十三烷 -13- 醇（ 3 ）
在密封管中，在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2 （600 mg，1.724 mmol）於乙醇（5 mL）中之攪拌溶液中添加33%於乙醇中之MeNH2 （0.8 mL）（267 mg，8.62 mmol），接著在60℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，將粗物質與二氯甲烷（10 mL）共蒸餾，得到呈無色膠質液體狀之5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-醇3 （650 mg，3.14 mmol，粗物質）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf : 0.20；直接質量：m/z = 208.15 (M+H)+ (2-(2-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯（ 4 ）
在0℃下向5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-醇3 （2.9 g，14.09 mmol）於DCM（30 mL）中之攪拌溶液中添加三乙胺（3.8 mL，28.01 mmol）及二碳酸二第三丁酯（3.2 mL，14.09 mmol），接著在室溫下攪拌2小時。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯（150 mL）稀釋混合物，且用冰冷水（2×20 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由100-200矽膠管柱層析用5%於二氯甲烷中之甲醇溶離來純化，得到呈淡棕色液體狀之(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4 （1.8 g，5.863 mmol，產率42%）。TLC系統：100%乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 330.04 (M+Na)+ 4- 甲基苯磺酸 2,2,5- 三甲基 -4- 側氧基 -3,8,11,14- 四氧雜 -5- 氮雜十六烷 -16- 基酯（ 5 ）
在0℃下向(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4 （1.85 g，6.026 mmol）於THF（20 mL）中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉（485 mg，12.052 mmol）及對甲苯磺醯氯（1.63 g，7.231 mmol），接著在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，用乙酸乙酯（150 mL）稀釋混合物且用冰冷水（2×20 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由100-200矽膠管柱層析用40%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈無色膠質液體狀之4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酯5 （2.5 g，5.423 mmol，產率90%）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 484.4 (M+Na)+ (2-(2-(2-(2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯（ 6 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酯5 （2.5 g，5.423 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀（1.3 g，7.049 mmol），接著在110℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加乙醚（100 mL）且攪拌15分鐘，過濾。用1 M NaOH溶液（50 mL）、水（100 mL）、鹽水溶液（100 mL）洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到呈淡棕色膠質液體狀之(2-(2-(2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯6 （1.65 g，3.784 mmol，粗物質）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 459.45 (M+Na)+ 2-(5,8,11- 三氧雜 -2- 氮雜十三烷 -13- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮（側鏈 -13 ）
向(2-(2-(2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯6 （1.55 g，3.555 mmol）於二噁烷（5 mL）中之攪拌溶液中添加4 N於二噁烷中之HCl（5 mL），接著在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，將水（50 mL）添加至粗物質中，用碳酸氫鈉溶液（100 mL）鹼化，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到呈淡黃色油性液體狀之2-(5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-基)異吲哚啉-1,3-二酮側鏈 -13 （700 mg，2.083 mmol，粗物質）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.10；LCMS：m/z = 337.41 (M+H)+ 側鏈 -14 5-(2- 乙氧基乙氧基 ) 戊酸乙酯（ 3 ）
在0℃下向2-乙氧基乙醇1 （500 mg，5.555 mmol）於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中添加NaH（267 mg，11.11 mmol）且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將於四氫呋喃（5 mL）中之5-溴戊酸乙酯2 （1.74 g，8.333 mmol）添加至以上反應混合物中且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。用冰冷水（50 mL）淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。用鹽水（50 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓蒸發。粗殘餘物藉由100-200矽膠層析使用6%於己烷中之乙酸乙酯純化，得到呈無色油性液體狀之5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸乙酯3 （220 mg，1.009 mmol，產率18%）。TLC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯；Rf : 0.455-(2- 乙氧基乙氧基 ) 戊酸（側鏈 -14 ）
在室溫下向5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸乙酯3 （220 mg，1.009 mmol）於THF：H2 O之混合物（3:1）（4 mL）中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰（127 mg，3.027 mmol），且攪拌16小時。濃縮反應混合物以移除有機揮發物，將水（50 mL）添加至粗物質中且用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取。用飽和檸檬酸溶液酸化水溶液且用10%於二氯甲烷中之甲醇（2×30 mL）萃取。用鹽水溶液（15 mL）洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈無色油性液體狀之5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸側鏈-14 （110 mg，0.5789 mmol，57 %）。TLC系統：70%於己烷中之乙酸乙酯；Rf ：0.10側鏈 -15 5-(2- 乙氧基乙氧基 ) 戊 -1 醇（ 3 ）
在0℃下用60% NaH（4.5 g，116.34 mmol）處理1,5-戊二醇1 （11 g，105.76 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中之攪拌溶液且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中之1-溴-2-乙氧乙烷2 （12 mL，105.76 mmol）添加至以上反應混合物中，且在室溫下在氬氣氛圍下攪拌16小時。用冰水（200 mL）淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×250 mL）萃取。用鹽水（2×100 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析（100-200矽膠）使用30%於己烷中之乙酸乙酯純化，得到呈油性液體狀之5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1醇3 （5.1 g，28.97 mmol，產率27%）。TLC系統：70%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 199.12 (M+Na)+ 4- 甲基苯磺酸 5-(2- 乙氧基乙氧基 ) 戊酯（ 4 ）
在0℃下向5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1醇3 （4.6 g，26.136 mmol）於DCM（45 mL）中之攪拌溶液中添加三乙胺（11 g，78.40 mmol）。在0℃下攪拌混合物10分鐘。接著冷卻至0℃，添加對甲苯磺醯氯（5.95 g，31.36 mmol）且向反應混合物中添加DMAP（31 mg，0.261 mmol），且在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡後，用二氯甲烷（100 mL）稀釋混合物且用冰冷水（2×50 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由組合急驟層析且用35%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈黃色油性液體狀之4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯4 （3.9 g，11.81 mmol，產率45%）。TLC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.60；LCMS：m/z = 353.20 (M+Na)+ 1- 疊氮基 -5-(2- 乙氧基乙氧基 ) 戊烷（ 5 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯4 （1.4 g，4.242 mmol）於DMF（15 mL）中之攪拌溶液中添加NaN3 （441 mg，6.787 mmol），接著在60℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，將水（200 ml）添加至粗物質中且用乙醚（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析（矽膠100-200）用30%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈液體狀之1-疊氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷5 （750 mg，3.731 mmol，88%）。TLC系統：30%於己烷中之乙酸乙酯，Rf : 0.405-(2- 乙氧基乙氧基 ) 戊 -1- 胺（側鏈 -15 ）
在0℃下向1-疊氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷5 （840 mg，4.179 mmol）於THF：H2 O（4:1）（10 mL）中之攪拌溶液中添加1 M於THF中之P(Me)3 （8.3 mL，8.358 mmol），接著在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑獲得呈液體狀之5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺側鏈 -15 （1.1 g，粗物質）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.10；LCMS：m/z = 176.18 (M+H)+ 5-(2- 乙氧基乙氧基 )-N- 甲基戊 -1- 胺（側鏈 -16 ）
在70℃下攪拌4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯1 （化合物1之合成報導於側鏈-15中）（3 g，9.090 mmol）於1 M甲胺於乙醇溶液中之溶液中之溶液（70 mL）6小時。如TLC指示反應完成後，蒸發反應混合物且用乙酸乙酯（150 mL）稀釋。用三乙胺鹼化有機層，添加水且用乙酸乙酯（2×100 ml）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈棕色油性液體狀之5-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基戊-1-胺側鏈 -16 （1.6 g，8.465 mmol，粗物質）。TLC系統：10%二氯甲烷/三乙胺，Rf ：0.20；直接質量：m/z = 190 (M+H)+ 側鏈 -17 N- 苯甲基 -5-(2- 乙氧基乙氧基 ) 戊醯胺（ 2 ）
在室溫下向5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸1 （化合物1之合成報導於側鏈-14 中）（500 mg，2.64 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺（1.4 mL，7.9 mmol）、HATU（2 g，5.28 mmol），且攪拌10分鐘，接著添加苯甲胺（420 mg，3.96 mmol）且在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，向反應混合物中添加冰冷水（50 ml）且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌合併之有機層，乾燥（Na2 SO4 ）且濃縮。粗化合物藉由組合急驟層析純化且用25%於石油醚中之乙酸乙酯溶離，得到呈淡黃色液體狀之N -苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊醯胺2 （400 mg，1.43 mmol，產率54%）。TLC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.40；LCMS：m/z = 280.39 (M+H)+ N- 苯甲基 -5-(2- 乙氧基乙氧基 ) 戊 -1- 胺（側鏈 17 ）
在0℃下向N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊醯胺2 （400 mg，1.43 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加1M硼烷於THF中之溶液（5.7 ml，5.73 mmol），且在室溫下攪拌混合物4小時。如TLC指示反應完成後，用1 ml甲醇、冰水（50 ml）謹慎地淬滅過量硼烷且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用鹽水（50 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發，得到呈淡黃色液體狀之N -苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺側鏈 17 （300 mg，1.13 mmol，產率79%）。TLC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 288.14 (M+Na)+ 側鏈 -18 5- 乙氧基戊 -1- 醇（ 2 ）
在0℃下向戊烷-1,5-二醇1 （500 mg，4.807 mmol)）於四氫呋喃（10 mL）中之攪拌溶液中添加NaH（115 mg，4.807 mmol）且在室溫下攪拌1小時。在0℃下將於四氫呋喃（5 mL）中之碘乙烷（740 mg，4.807 mmol）添加至以上反應混合物中，且在60℃下在氮氣氛圍下攪拌48小時。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用鹽水（20 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓蒸發。粗殘餘物藉由100-200矽膠層析使用35%於己烷中之乙酸乙酯純化，得到呈紅棕色油性液體狀之5-乙氧基戊-1-醇2 （310 mg，2.348 mmol，產率49%）。TLC系統：70%於己烷中之乙酸乙酯；Rf ：0.502-(5- 乙氧基戊氧基 ) 乙酸第三丁酯（ 4 ）
向5-乙氧基戊-1-醇2 （500 mg，3.7878 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（1.6 g，11.363 mmol）及2-溴乙酸第三丁酯3 （1.85 g，9.4697 mmol），接著在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（20 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓蒸發。粗殘餘物藉由100-200矽膠層析使用8%於己烷中之乙酸乙酯純化，得到呈無色油性液體狀之2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸第三丁酯4 （600 mg，2.439 mmol，產率64%）。TLC系統：30%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.502-(5- 乙氧基戊氧基 ) 乙酸（側鏈 -18 ）
向2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸第三丁酯4 （2 g，8.13 mmol)）於二噁烷（10 mL）中之攪拌溶液中添加4N於二噁烷中之HCl（15 mL），接著在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，將水（100 ml）添加至粗物質中且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用1N HCl溶液酸化水層達至pH = 2且接著用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈無色膠質液體狀之2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸側鏈 -18 （1.3 g，6.842 mmol，83%）。TLC系統：100%乙酸乙酯，Rf ：0.10側鏈 -19 5- 乙氧基戊 -1- 醇（ 2 ）
在0℃下向NaH（3.8 g，96.15 mmol）之攪拌懸浮液中添加戊烷-1,5-二醇1 （10 g，96.15 mmol）於THF（100 mL）中之溶液，且在室溫下攪拌1小時。在0℃下將於THF（50 mL）中之碘乙烷（3.7 ml，96.15 mmol）添加至以上反應混合物中，且在室溫下在氬氣氛圍下攪拌16小時。用冰冷水(200 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。用鹽水（100 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析用40%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈油性液體狀之5-乙氧基戊-1-醇2 （6.5 g，49.24 mmol，產率51%）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；直接質量：m/z = 133.36 (M+H)+ ((2- 溴乙氧基 ) 甲烷三苯甲基 ) 三苯（ 4 ）
在0℃下向2-溴乙-1-醇3 （7 g，56 mmol）於DCM（175 mL）中之攪拌溶液中添加三乙胺（15.5 mL，112 mmol）及三苯甲基氯，且在室溫下攪拌3小時。如TLC指示反應完成後，用水（300 ml）稀釋反應混合物，且用二氯甲烷（2×200 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。粗化合物經由100-200矽膠管柱層析藉由用5%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之((2-溴乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯4 （4.5 g，12.295 mmol，產率22%）。TLC系統：10%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.60；LCMS：m/z = 367.24 (M+H)+ ((2-((5- 乙氧基戊基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 甲烷三苯甲基 ) 三苯（ 5 ）
在0℃下向NaH（568 mg，23.67 mmol)）之攪拌懸浮液中添加5-乙氧基戊-1-醇2 （1.25 g，9.469 mmol）於DMF（20 mL）中之溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。接著在0℃下將於DMF（5 mL）中之((2-溴乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯4 （4.5 g，12.31 mmol）添加至以上反應混合物中，且在室溫下在氬氣氛圍下攪拌16小時。用冰冷水（200 mL）淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。用鹽水（100 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓蒸發。粗殘餘物藉由100-200矽膠管柱層析用5%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈無色油性液體狀之((2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙氧基)甲烷三苯甲基三苯5 （2.5 g，5.980 mmol，產率63%）。TLC系統：5%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.40；LCMS：m/z = 441.46 (M+Na)+ 2-((5- 乙氧基戊基 ) 氧基 ) 乙 -1- 醇（ 6 ）
在0℃下向((2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯5 （12 g，28.70 mmol）於二噁烷（60 mL）中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之HCl（4 N，24 mL），接著在室溫下攪拌1小時。如TLC指示反應完成後，濃縮反應混合物，將水（50 ml）添加至殘餘物中，用碳酸氫鈉溶液（100 mL）鹼化且用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。粗化合物經由100-200矽膠管柱層析用70%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈無色油性液體狀之2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-醇6 （4.4 g，25.0 mmol，產率88%）。TLC系統：50%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.30；直接質量：m/z = 177.22 (M+H)+ 4- 甲基苯磺酸 2-((5- 乙氧基戊基 ) 氧基 ) 乙酯（ 7 ）
在0℃下向2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-醇6 （3 g，17.04 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.3 g，34.09 mmol）及對甲苯磺醯氯（3.8 g，20.45 mmol），至反應混合物中，且在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡後，用水（200 mL）淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物經由100-200矽膠管柱層析用20%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈液體狀之4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯7 （5.2 g，15.75 mmol，產率92%）。TLC系統：20%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 331.04 (M+H)+ 1-(2- 疊氮基乙氧基 )-5- 乙氧基戊烷（ 8 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯7 （3.5 g，10.60 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌溶液中添加NaN3 （1.1 g，16.96 mmol），接著在60℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，用水（200 ml）淬滅反應混合物且用乙醚（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。粗化合物經由管柱層析用15%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈無色油性液體狀之1-(2-疊氮基乙氧基)-5-乙氧基戊烷8 （1.95 g，6.414 mmol，92%）。TLC系統：20%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.502-((5- 乙氧基戊基 ) 氧基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 -19 ）
在0℃下向1-疊氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷8 （900 mg，4.477 mmol）於THF：H2 O（4:1）（12.5 mL）中之攪拌溶液中添加1 M於THF中之P(Me)3 （8.9 mL，8.955 mmol），接著在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，將水（100 mL）添加至殘餘物中且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液(100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈淡黃色油性液體狀之5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺側鏈 -19 （240 mg，1.371 mmol，粗物質）。TLC系統：5%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.10；直接質量：m/z = 176.31 (M+H)+ 側鏈 -20 2-((5- 乙氧基戊基 ) 氧基 )-N- 甲基乙 -1- 胺（側鏈 -20 ）
在室溫下向密封管中之4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯1 （化合物1 之合成報導於側鏈-19 中）（1 g，3.030 mmol）於乙醇（3 mL）中之攪拌溶液中添加於乙醇中之MeNH2 （1 M，5 mL），接著在60℃下於密封管中攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑。向粗物質中添加水（10 mL），用HCl溶液（6 N，50 mL）酸化且用二氯甲烷（2×100 mL）洗滌。用NaOH溶液（100 mL）鹼化水層且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈無色油性液體狀之2-((5-乙氧基戊基)氧基)-N-甲基乙-1-胺側鏈 -20 （240 mg，1.269 mmol，41%）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.10；直接質量：m/z = 190.18 (M+H)+ 側鏈 -21 N- 苯甲基 -2-((5- 乙氧基戊基 ) 氧基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 -21 ）
在室溫下向密封管中之4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯1 （化合物1 之合成報導於側鏈-19 中）（65 mg，0.196 mmol）於乙醇（4 mL）中之攪拌溶液中添加苯甲胺（63 mg，0.5908 mmol），接著在70℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗物質中添加水（50 ml）且用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取。用鹽水溶液（30 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈無色膠質液體狀之粗化合物N-苯甲基-2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-胺側鏈 -21 （95 mg，0.358 mmol，粗物質）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.40；LCMS：m/z = 266.29 (M+H)+ 側鏈 -22 2-( 戊氧基 ) 乙 -1- 醇（ 3 ）
在室溫下將金屬鈉（0.6 g，0.025 mmol）添加至乙二醇1 （5 g，0.083 mmol）中且在80℃下加熱。接著，在相同溫度下將1-溴戊烷2 （3.7 g，0.025 mmol）添加至反應混合物中，且持續攪拌反應混合物4小時。過濾混合物以移除無機物質且用冰水（200 mL）稀釋，用乙酸乙酯（2×200 mL）萃取。用鹽水溶液洗滌有機層，乾燥（Na2 SO4 ）且濃縮，得到呈黃色液體狀之純2-(戊氧基)乙-1-醇3 （2.2 g，0.0186 mmol，55%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.52-(2-( 戊氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸（側鏈 -22 ）
在室溫下向2-(戊氧基)乙-1-醇3 （500 mg，4.23 mmol）於1,4-二噁烷（10 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.84 g，21.12 mmol）。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著將2-溴乙酸第三丁酯4 （1.3 mL，8.47 mmol）及18-冠醚（25 mg）添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌18小時。在起始物質耗盡後，用冰冷水（50 mL）稀釋混合物，用乙醚（2×50 mL）萃取。用濃HCl酸化分離之水層（pH約2）且用10%於二氯甲烷中之甲醇混合物（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈濃稠棕色液體狀之純2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酸側鏈 -22 （200 mg，1.05 mmol，產率24%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.10側鏈 -23 2-(2-( 戊氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 醇（ 3 ）
向甲基2,2'-氧基雙(乙-1-醇)1 （10 g，66.25 mmol）於50% NaOH水溶液（250 ml）中之攪拌溶液中添加1-溴戊烷2 且在100℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，將水添加至反應混合物（200 ml）中且用乙酸乙酯（2×500 mL）萃取。用鹽水溶液（200 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到呈棕色液體狀之2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-醇3 （8.4 g，47.72 mmol，72%）。TLC系統：100%乙酸乙酯，Rf ：0.504- 甲基苯磺酸 2-(2-( 戊氧基 ) 乙氧基 ) 乙酯（ 4 ）
在0℃下向2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-醇3 （4 g，22.72 mmol）於THF（30 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（1.8 g，45.45 mmol）於水（10 mL）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，接著冷卻至0℃，將對甲苯磺醯氯（5.1 g，27.27 mmol）添加至反應混合物中且在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯（150 mL）稀釋混合物且用冰冷水（2×30 mL）、鹽水溶液（30 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析用30%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈棕色液體狀之4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯4 （5.4 g，16.36 mmol，產率72%）。TLC系統：70%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 331.09 (M+H)+ 1-(2-(2- 疊氮基乙氧基 ) 乙氧基 ) 戊烷（ 5 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯4 （2 g，6.06 mmol）於DMF（20 mL）中之攪拌溶液中添加NaN3 （630 mg，9.696 mmol），接著在60℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗物質中添加冰水（2×50 ml）且用乙醚（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到呈棕色液體狀之1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)戊烷5 （1.1 g，5.97 mmol，91%）。TLC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.30；LCMS：m/z = 202 (M+H)+ 2-(2-( 戊氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 -23 ）
在0℃下向1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)戊烷5 （1.1 g，5.47 mmol）於THF：H2 O（4:1）（10 mL）中之攪拌溶液中添加於THF中之P(Me)3 （1M，11 mL，10.94 mmol），且在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，得到呈棕色液體狀之2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈 -23 （1.1 g，6.285 mmol，粗物質）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.1側鏈 -24 N- 甲基 -2-(2-( 戊氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 -24 ）
在室溫下將4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯1 （化合物1 之合成報導於側鏈-23 中）（500 mg，1.51 mmol）添加至於乙醇中之甲胺（1 M，5 mL）中，接著在80℃下攪拌12小時。如TLC指示反應完成後，蒸發反應混合物，用水（50 mL）稀釋，用1 N HCl酸化（pH約2），且用乙醚（2×50 mL）洗滌。接著用飽和NaHCO3 溶液鹼化分離之水層且用10%於二氯甲烷中之甲醇（2×100 mL）萃取，用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈棕色油性液體狀之N-甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈 -24 （240 mg，1.27 mmol，84%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇（1滴Et3 N），Rf ：0.20側鏈 -25 N- 苯甲基 -2-(2-( 戊氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 25 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯1 （化合物1之合成報導於側鏈-23 中）（500 g，1.515 mmol）於DMF（5 ml）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（2 g，15.15 mmol）及苯甲胺（256 mg，2.424 mmol），接著在80℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，向反應混合物中添加冰水（30 mL）且用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取。用鹽水溶液（30 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由組合急驟層析用10%於二氯甲烷中之甲醇溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之N-苯甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈 25 （300 mg，1.132 mmol，產率74.8%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.20；LCMS：m/z = 266.43 (M+H)+ 側鏈 -26 4- 甲基苯磺酸十一烷酯（ 2 ）
在0℃下向十一烷-1-醇1 （2.0 g，11.6 mmol）於THF（20 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.93 g，23.2 mmol）。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著冷卻至0℃，將對甲苯磺醯氯（2.65 g，13.92 mmol）添加至反應混合物中且在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯（150 mL）稀釋混合物，且用冰冷水（2×20 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析用20%於己烷中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之4-甲基苯磺酸十一烷酯2 （2.6 g，7.97 mmol，產率68%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.70；LCMS：m/z = 325.56 (M-H)- N- 甲基十一烷 -1- 胺（側鏈 -26 ）
在室溫下向密封管中之4-甲基苯磺酸十一烷酯2 （600 mg，1.84 mmol）於甲醇（2 mL）中之攪拌溶液中添加1 M於甲醇中之MeNH2 （2.5 mL），接著在80℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑。向粗產物添加水（20 ml）且用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。用1 N HCL溶液（20 mL）及飽和NaHCO3 溶液（20 mL）、鹽水溶液（100 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈棕色油性液體狀之N-甲基十一烷-1-胺（側鏈 -26 ）（190 mg，1.02 mmol，粗物質）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.20；LCMS：m/z = 186.40 (M+H)+ 側鏈 -27 N- 苯甲基十一烷 -1- 胺（側鏈 -27 ）
在室溫下向密封管中之4-甲基苯磺酸十一酯1 （化合物1 之合成報導於側鏈-26 中）（600 mg，1.84 mmol）於乙醇（10 mL）中之攪拌溶液中添加苯甲胺（0.6 mL），接著在60℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗物質中添加水（20 ml）且用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。用1 N HCL溶液（20 mL）及飽和NaHCO3 溶液（20 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗物質。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析用40%於己烷中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈灰白色半固體狀之N-甲基十一烷-1-胺側鏈 -27 （350 mg，1.34 mmol，產率72%）。TLC系統：50%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.20；LCMS：m/z = 262.47 (M+H)+ 側鏈 -28 (3-( 乙氧基甲基 ) 苯基 ) 甲醇（ 2 ）
在0℃至室溫下用NaH（1.17 g，29.197 mmol）處理1,3-伸苯基二甲醇（1）（5 g，36.496 mmol）於THF（100 mL）中之攪拌溶液30分鐘。在℃下將於THF（10 mL）中之碘乙烷（2.3 ml，29.197 mmol）添加至以上反應混合物中，且在60℃下在氮氣氛圍下攪拌6小時。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。用鹽水（2×100 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發。粗殘餘物藉由組合急驟層析使用20%於石油醚中之乙酸乙酯來純化，得到呈淡黃色油性液體狀之(3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇3 （2.1 g，12.65 mmol，產率34%）。TLC系統：40%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 120.99 (M-46)+ 2-(3-( 乙氧基甲基 ) 苯甲氧基 ) 乙酸第三丁酯（ 4 ）
在0℃下向(3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇2 （750 mg，4.158 mmol）於1,4-二噁烷（10 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（542 mg，13.55 mmol）。在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著冷卻至0℃，添加2-溴乙酸第三丁酯3 （1.76 g，9.036 mmol）及18-冠醚（40 mg），且在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯（50 mL）稀釋反應混合物且用冰冷水（50 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由組合急驟層析純化且用10%於石油醚中之乙酸乙酯溶離，得到呈無色油性液體狀之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸第三丁酯4 （900 mg，3.21 mmol，產率71.1%）。TLC系統：30%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.502-(3-( 乙氧基甲基 ) 苯甲氧基 ) 乙酸（側鏈 -28 ）
在室溫下向密封管中之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸第三丁酯4 （300 mg，1.0714 mmol）於1,4-二噁烷（2 mL）中之攪拌溶液中添加4M於1,4-二噁烷中之HCl（2.5 mL），接著在回流下攪拌4小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，將水（50 ml）添加至粗物質中且用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取。用鹽水溶液（30 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由用乙醚（30 mL）濕磨純化且獲得呈淡黃色油性液體狀之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸側鏈 -28 （190 mg，0.848 mmol，產率79.1%）。TLC系統：5%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.20；LCMS：m/z = 225.41 (M+H)+ 側鏈 -29 2-(3-( 乙氧基甲基 ) 苯甲氧基 ) 乙醇（ 2 ）
在0℃下向2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸第三丁酯1 （化合物1之合成報導於側鏈-28 中）（500 mg，1.7857 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中添加1M於THF中之LiAlH4 （5.3 mL，5.357 mmol）3小時。如TLC指示反應完成後，用飽和NH4 Cl溶液（20 mL）及鹽水溶液（20 ml）淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈無色油性液體狀之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙醇2 （350 mg，1.666 mmol，93%）。TLC系統：40%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.20；LCMS：m/z = 233.33 (M+Na)+ 4- 甲基苯磺酸 2-(3-( 乙氧基甲基 ) 苯甲氧基 ) 乙酯（ 3 ）
在0℃下向2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙醇2 （1.1 g，5.23 mmol）於THF（30 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.42 g，10.47 mmol）。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著冷卻至0℃，將對甲苯磺醯氯（1.2 g，6.28 mmol）添加至反應混合物中且在室溫下攪拌16小時。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋混合物，且用冰冷水（2×50 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析純化且用10%於己烷中之乙酸乙酯溶離，得到呈無色油性液體狀之4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯3 （1.6 g，4.39 mmol，產率84%）。TLC系統：30%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.70；LCMS：m/z = 386.98 (M+Na)+ 1-((2- 疊氮基乙氧基 ) 甲基 )-3-( 乙氧基甲基 ) 苯（ 4 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯3 （1.7 g，4.39 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌溶液中添加NaN3 （0.48 g，7.47 mmol），接著在60℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，向粗物質中添加水（2×100 ml）且用乙醚（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗化合物藉由用正戊烷（100 mL）洗滌來純化，以獲得呈棕色膠質液體狀之1-((2-疊氮基乙氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)苯4 （1.1 g，4.68 mmol，定量）。TLC系統：30%於己烷中之乙酸乙酯；Rf ：0.702-(3-( 乙氧基甲基 ) 苯甲氧基 ) 乙胺（側鏈 -29 ）
向1-((2-疊氮基乙氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)苯4 （600 mg，2.564 mmol）於THF:H2 O（20 mL）中之攪拌溶液中添加1 M於THF中之P(Me)3 （7.7 ml，7.69 mmol），接著在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑且將粗化合物與甲苯（50 mL）共蒸餾以獲得呈棕色半固體狀之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙胺側鏈 -29 （500 mg，2.39 mmol，93%）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.20；LCMS：m/z = 210.32 (M+H)+ 側鏈 -30 2-((3-( 乙氧基甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 )-N- 甲基乙 -1- 胺（側鏈 -30 ）
在室溫下向密封管中之4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯3 （化合物3之合成報導於側鏈-29 中）（500 mg，1.373 mmol）於甲醇（3 mL）中之攪拌溶液中添加1 M於乙醇中之MeNH2 （5 mL），接著在80℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑且用水（50 ml）稀釋粗殘餘物，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用1N HCL溶液（20 mL）及飽和NaHCO3 溶液（20 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)-N-甲基乙胺側鏈 -30 （300 mg，1.345 mmol，粗物質）。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷，Rf ：0.20；LCMS：m/z = 224.38 (M+H)+ 側鏈 -31 2-(3-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苯基 ) 乙酸（側鏈 -31 ）
在室溫下向2-(3-羥基苯基)乙酸1 （2.0 g，13.157 mmol）於10% NaOH溶液（10 ml）及DMSO（20 ml）中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著將1-溴-2-乙氧乙烷2 （2.01 g，13.15 mmol）添加至反應混合物中且在80℃下攪拌4小時。在起始物質耗盡後，用1 N HCl溶液（20 mL）淬滅混合物且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取，且用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由（100-200目矽膠）管柱層析純化，且用40%於己烷中之乙酸乙酯溶離，得到呈灰白色固體狀之2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙酸側鏈 -31 （520 mg，2.32 mmol，18%）。TLC系統：100%乙酸乙酯，Rf ：0.60；LCMS：m/z = 225.08 (M+H)+ 側鏈 -32 3-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苯甲醛（ 3 ）
在80℃下向3-羥基苯甲醛1 （15 g，122.9 mmol）於DMSO（100 mL）及10% NaOH水溶液中之攪拌溶液中逐滴添加於DMSO（50 mL）中之1-溴-2-乙氧乙烷2 （34 mL，307.3 mmol），接著在相同溫度下攪拌10小時。如TLC指示反應完成後，將反應混合物傾入1 M HCl溶液（200 ml）中且用乙醚（2×500 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到呈無色油性液體狀之3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛3 （5.4 g，27.83 mmol，22%）。TLC系統：30%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 195.31 (M+H)+ (E)-1-(2- 乙氧基乙氧基 )-3-(2- 硝基乙烯基 ) 苯（ 4 ）
在室溫下向3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛（200 mg，1.03 mmol）於硝基甲烷（0.55 mL，10.3 mmol）中之攪拌溶液中添加乙酸銨（88 mg，1.133 mmol），接著在100℃下攪拌12小時。如TLC指示反應完成後，用水（50 ml）稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（2×30 mL）萃取。用鹽水溶液（20 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。粗化合物經由格雷斯管柱層析用60%於0.1%甲酸水溶液中之乙腈溶離來純化，得到呈無色膠膠質液體狀之(E)-1-(2-乙氧基乙氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯4 （120 mg，0.506 mmol，49%）。TLC系統：100%二氯甲烷，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 238.31 (M+H)+ 2-(3-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 -32 ）
在0℃下向(E)-1-(2-乙氧基乙氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯4 （1.25 g，5.27 mmol）於THF（15 mL）中之攪拌溶液中添加於THF中之LAH（1 M，26.3 mL，26.37 mmol），接著在75℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，用冰水（100 mL）稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈紅棕色膠質液體狀之2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙-1-胺側鏈 -32 （310 mg，1.483 mmol，粗物質）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.10；LCMS：m/z = 210.32 (M+H)+ 側鏈 -33 2-(3-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苯基 )-N- 甲基乙醯胺（ 2 ）
在0℃下向2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙酸1 （化合物1 之合成報導於側鏈-31 中）（400 mg，1.785 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加甲胺鹽酸鹽（299 mg，4.464 mmol）、HATU（458 mg，2.678 mmol）及DIPEA（1.24 mL，7.143 mmol），且在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑且向粗殘餘物中添加水（50 ml）且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（30 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。粗化合物經由100-200矽膠管柱層析用2%於二氯甲烷中之甲醇溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙醯胺2 （270 mg，1.139 mmol，粗物質）。TLC系統：5%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.50；LCMS：m/z = 238.28 (M+H)+ 2-(3-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苯基 )-N- 甲基乙 -1- 胺（側鏈 -33 ）
在0℃下向2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙醯胺2 （165 mg，0.696 mmol）於THF（2 mL）中之攪拌溶液中添加1 M BH3 -THF（2.08 mL，2.088 mmol），接著在室溫下攪拌4小時。如TLC指示反應完成後，用甲醇（20 mL）淬滅反應混合物且蒸發有機溶劑。向粗殘餘物中添加水（50 mL）且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取。用鹽水溶液（30 mL）洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到呈紅棕色液體狀之2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺側鏈 -33 （125 mg，0.560 mmol，粗物質）。TLC系統：5%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.70側鏈 -34 4- 甲基苯磺酸 2-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酯（ 2 ）
在0℃下向2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇1 （8.5 g，47.69 mmol）於THF（30 mL）中之攪拌溶液中添加於水（10 ml）中之NaOH（3.89 g，97.415 mmol）。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著冷卻至0℃，將對甲苯磺醯氯（11.63 g，61.04 mmol）添加至反應混合物中且在室溫下攪拌16小時。在根據TLC起始物質耗盡後，用乙酸乙酯（150 mL）稀釋混合物且用冰冷水（2×20 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由100-200目矽膠管柱層析用20%於石油醚中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈棕色液體狀之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2 （4 g，12.048 mmol，產率25%）。TLC系統：40%於石油醚中之乙酸乙酯，Rf ：0.50N- 苯甲基 -2-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 胺（側鏈 -34 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2 （500 g，1.506 mmol）於DMF（5 ml）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（2 g，15.06 mmol）及苯甲胺（273 mg，2.409 mmol）且在80℃下攪拌16小時。反應完成（藉由TLC指示）後，將冰水添加至反應混合物（100 ml）中且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由組合急驟層析用10%於DCM中之甲醇溶離來純化，得到呈黃色液體狀之N-苯甲基-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈 34 （500 mg，0.93 mmol，產率62%）。LC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.20側鏈 -35 5-( 戊氧基 ) 戊酸乙酯（ 3 ）
在0℃下向戊-1-醇1 （1.0 g，11.36 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中之攪拌溶液中添加NaH（450 mg，11.63 mmol）且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中之5-溴戊酸乙酯2 （1.99 ml，12.49 mmol）添加至以上反應混合物中，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。用鹽水（2×50 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析使用2%於己烷中之乙酸乙酯純化，得到呈淡黃色油性液體狀之5-(戊氧基)戊酸乙酯3 （200 mg，1.7187 mmol，產率8%）。LC系統：5%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.30 5-(戊氧基)戊酸（側鏈 -35 ）
在0℃下向5-(戊氧基)戊酸乙酯（200 mg，0.92 mmol）於THF: H2 O之混合物（4:1，5 mL）中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰（88 mg，3.073 mmol）且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓蒸發且用乙醚洗滌粗殘餘物且用1N HCl水溶液酸化且用乙酸乙酯（3×10 ml）萃取。用鹽水（2×15 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥且濃縮。用戊烷（2×30 mL）洗滌殘餘物，得到呈油性液體狀之側鏈 -35 （150 mg，0.797 mmol，產率86%）。LC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.10；LCMS：m/z = 189.21 (M+H)+ 側鏈 -36 5-( 戊氧基 ) 戊 -1- 醇（ 3 ）
在0℃下向戊烷-1,5-二醇1 （10 g，96.153 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（70 mL）中之攪拌溶液中添加60%之NaH（4.2 g，105.768 mmol）且在室溫下攪拌1小時。在0℃下將1-溴戊烷（14.5g，96.153 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中之溶液添加至以上反應混合物中且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。用鹽水（2×100 mL）洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓蒸發。粗殘餘物藉由100-200矽膠管柱層析使用20%於己烷中之乙酸乙酯來純化，得到呈淡黃色油性液體狀之5-(戊氧基)戊-1-醇3 （7 g，40.23 mmol，產率43%）。LC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.504- 甲基苯磺酸 5-( 戊氧基 ) 戊酯（ 4 ）
在0℃下向5-(戊氧基)戊-1-醇3 （4 g，22.98 mmol）於DCM（40 mL）中之攪拌溶液中添加三乙胺（7 g，68.94 mmol）及DMAP（0.28 g，2.298 mmol）。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著冷卻至0℃，將對甲苯磺醯氯（6.58 g，34.48 mmol）添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1小時。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯（200 mL）稀釋混合物，且用冰冷水（2×200 mL）、鹽水溶液（100 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由組合急驟層析用10%於己烷中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈無色油性液體狀之4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯4 （6 g，18.29 mmol，產率80%）。LC系統：20%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.501- 疊氮基 -5-( 戊氧基 ) 戊烷（ 5 ）
在室溫下向4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯4 （4.0 g，12.195 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌溶液中添加NaN3 （1.2 g，18.292 mmol），接著在60℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑。向粗殘餘物添加水（2×200 ml）且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用鹽水溶液（100 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗化合物藉由用戊烷（3×25 mL）洗滌來純化以獲得呈油性液體狀之1-疊氮基-5-(戊氧基)戊烷5 （2.3 g，11.55 mmol，95%）。TLC系統：20%於己烷中之乙酸乙酯；Rf : 0.805-( 戊氧基 ) 戊 -1- 胺（側鏈 -36 ）
向1-疊氮基-5-(戊氧基)戊烷（ 5 ） （2.3 g，11.55 mmol）於THF: H2 O（30 mL）中之攪拌溶液中添加1M於THF中的P(Me)3 （23 ml，23.11 mmol），接著在室溫下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，得到呈油性液體狀之5-(戊氧基)戊-1-胺側鏈 -36 （2.8 g，16.185 mmol，粗物質）。LC系統：50%於己烷中之乙酸乙酯，Rf ：0.10側鏈 -37 N- 甲基 -5-( 戊氧基 ) 戊 -1- 胺（側鏈 -37 ）
在室溫下向密封管中之4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯1 （化合物1 之合成報導於側鏈 -36 中）（6 g，18.29 mmol）於乙醇（20 mL）中之攪拌溶液中添加1 M於乙醇中之甲胺（91 mL，91.45 mmol），接著在80℃下攪拌16小時。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑。向粗殘餘物中添加水（2×200 ml）且用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。用1%三乙胺水溶液（200 mL）、鹽水溶液（100 mL）洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈淡黃色油性液體狀之N-甲基-5-(戊氧基)戊-1-胺（側鏈 -37 ）（2.6 g，13.90 mmol，76%）。LC系統：10%於二氯甲烷中之甲醇，Rf ：0.10 實例2：化合物製備中間物 1 及 2 實驗： 5- 氟 -3- 碘吡啶 -2- 胺（ 2 ）
在0℃下向5-氟吡啶-2-胺(1 )（10 g，89.28 mmol）於2 M H2 SO4 水溶液（150 mL）中之攪拌溶液中添加偏過碘酸鈉（7.5 g，35 mmol）且在100℃下加熱。接著，在相同溫度下逐滴添加於水（30 mL）中之碘化鈉（13.5 g，89.28 mmol）且維持2小時。在起始物質耗盡後，將混合物傾入冰冷水（300 mL）中，用固體NaHCO3 鹼化（pH約8）且用乙酸乙酯（2×500 mL）萃取。依序用硫代硫酸鈉溶液（2×200 mL）、水（200 mL）、鹽水溶液（100 mL）洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用100-200矽石純化，且用15%至20%於石油醚中之乙酸乙酯溶離，得到呈棕色固體狀之5-氟-3-碘吡啶-2-胺(2 )（12 g，50 mmol，56%）。TLC系統：30%於己烷中之EtOAc，Rf ：0.5 LCMS (ESI): m/z 239 [M+H]+ 5- 氟 -3-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 胺（ 3 ）
用氬氣使5-氟-3-碘吡啶-2-胺（12 g，50 mmol）、三甲基矽烷基乙炔（10 mL，75 mmol）及三乙胺（40 mL）於DMF（20 mL）中之混合物脫氣持續15分鐘。接著，添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)（350 mg，0.5 mmol）及CuI（280 mg，1.5 mmol），將反應混合物加熱至50℃且攪拌2小時。在起始物質耗盡後，經由矽藻土襯墊過濾混合物，用乙酸乙酯充分洗滌所述襯墊。用水、鹽水溶液洗滌合併之濾液，乾燥（無水Na2 SO4 ）且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用100-200二氧化矽純化且用5%至10%於石油醚中之乙酸乙酯溶離化合物，以獲得呈黃色濃稠液體狀之5-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-胺（3 ）（8 g，38 mmol，76%）。TLC系統：20%於己烷中之EtOAc，Rf ：0.4 LCMS (ESI): m/z 209 [M+H]+ 5- 氟 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶（ 4 ）
在室溫下向5-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-胺（3 ）（500 mg，2.4 mmol）於NMP（5 mL）中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀（430 mg，3.8 mmol）。在130℃下攪拌反應混合物2小時。如TLC指示反應完成後，將混合物傾入飽和氯化鈉水溶液（50 mL）中且用乙醚（3×100 mL）萃取。用冰冷水（2×50 ml）洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得呈淡棕色固體狀之5-氟-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶（4 ）（200 mg，1.47 mmol，61%）。TLC系統：20%於己烷中之EtOAc，Rf ：0.3 LCMS (ESI): m/z 137 [M+H]+ 。3- 溴 -5- 氟 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶（ 5 ）
在0℃下向5-氟-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶（4.5 g，33 mmol）於DMF（50 mL）中之攪拌溶液中逐份添加NBS（6.4 g，36 mmol）且靜置2小時。如TLC指示反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水（100 mL）中，過濾沈澱之固體且真空乾燥，得到呈淡棕色固體狀之3-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5 ）（4.6 g，21 mmol，64%）。TLC系統：20%於己烷中之EtOAc，Rf ：0.5 LCMS (ESI): m/z 215 [M+H]+ 3- 溴 -5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶（ 6 ）
在0℃下向NaH（1.3 g，34 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌懸浮液中添加於DMF中之3-溴-5-氟1H 吡咯并[2,3-b]吡啶5 （4.6 g，21 mmol）。在1小時後，在相同溫度下緩慢添加p -TsCl（5.7 g，30 mmol）於DMF（20 mL）中之溶液且攪拌2小時。如TLC指示反應完成後，將混合物傾入冰冷水（200 mL）中，且過濾沈澱之固體，且乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-溴-5-氟-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶（ 6 ） （6.2 g，16 mmol，76%）。TLC系統：10%於己烷中之EtOAc，Rf ：0.8 LCMS (ESI): m/z 369 [M+H]+ 5- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶中間物 1
在室溫下向3-溴-5-氟-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶6 （1 g，2.7 mmol）於二噁烷（10 mL）中之氬淨化溶液中添加雙頻哪醇根基二硼（2 g，8.1 mmol）、乙酸鉀（0.8 g，8.1 mmol）及PdCl2 (dppf)（0.2 g，0.27 mmol）。在密封管中在60℃下加熱反應混合物16小時。在起始物質耗盡後，用冰冷水（50 mL）稀釋混合物且用EtOAc（3×100 mL）萃取。用鹽水溶液（2×50 mL）洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由組合急驟層析純化，得到呈白色固體狀之5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶（中間物 1 ）（620 mg，1.49 mmol，產率55%）。TLC系統：20%於己烷中之EtOAc，Rf ：0.3 LCMS (ESI): m/z 417 [M+H]+ 。三氟 (5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 硼酸鉀（中間物 2 ）
在室溫下向5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶（中間物 1 ）（36 g，0.086 mol）於MeOH（100 mL）中之攪拌溶液中添加4.5 M KHF2 （29 g，0.389 mol），且攪拌混合物6小時。在起始物質耗盡後，減壓濃縮反應混合物且與MeOH共蒸餾3至4次。將粗化合物溶解於丙酮（200 mL）中且過濾以移除未溶解之無機固體。減壓濃縮濾液，且用乙醚濕磨所得粗化合物直至TLC上較不極性之斑點消失為止，以獲得呈棕色固體狀之三氟(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸鉀（中間物 2 ）。TLC系統：10%於DCM中之MeOH，Rf ：0.1 LCMS (ESI): m/z 397 [M+H]+ 。中間物 12 (1S , 3R )-N 1-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 環己烷 -1,3- 二胺（ 3 ）
在0℃下向(1R , 3S )-環己烷-1,3-二胺（1 ）（5 g，43 mmol）於DMF（40 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加於DMF（10 mL）中之DIPEA（4 mL，24 mmol）及2,4-二氯-5-氟嘧啶（2 ）（3.8 g，23 mmol）。在相同溫度下攪拌反應混合物15分鐘。在根據TLC起始物質耗盡後（不存在化合物2 ），用乙酸乙酯（200 mL）稀釋混合物且用冰冷水（3×150 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用100-200矽膠純化且用10%於DCM及Et3 N中之MeOH溶離，得到呈白色固體狀之(1S ,3R )-N 1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)環己烷-1,3-二胺（3 ）（4 g，16.3 mmol，產率71%）。TLC系統：10%於DCM（2滴Et3 N）中之MeOH，Rf：0.1 LCMS (ESI): m/z 245.2 (M+H)+ (1S ,3R )-N 1-(5- 氟 -2-(5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環己烷 -1,3- 二胺（中間物 12 ）
用氬氣脫氣(1S ,3R )-N 1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)環己烷-1,3-二胺（3）（3 g，12.3 mmol）、中間物 2 （7.3 g，18.4 mmol）及碳酸鈉水溶液（2M，4 mL）於1,2-DME（30 mL）中之混合物15分鐘。接著，添加肆(三苯基膦)鈀（0.7 g，0.6 mmol）且在100℃下攪拌混合物16小時。起始物質耗盡後，減壓濃縮混合物。粗化合物藉由管柱層析使用100-200二氧化矽純化且用10%於DCM及Et3 N中之MeOH溶離化合物，得到呈棕色固體狀之(1S ,3R )-N 1-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環己烷-1,3-二胺（中間物 12 ）（3.5 g，7.02 mmol，58%）。TLC系統：10%於DCM（2滴Et3 N）中之MeOH，Rf：0.2 LCMS (ESI): m/z 498.98 (M+H)+ 中間物 13 (R)-3-((2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在0℃下向(R )-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯（1 ）（1.437 g，7.18 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加於DMF（10 mL）中之DIPEA（1.56 mL，8.98 mmol）及2,4-二氯-5-氟嘧啶（2 ）（1.0 g，5.98 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在根據TLC起始物質耗盡後（不存在化合物2 ），用乙酸乙酯（50 mL）稀釋混合物且用冰冷水（3×10 mL）、鹽水溶液（10 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用100-200矽石純化且用20%於石油醚中之EA溶離，得到呈灰白色固體狀之(R)-3-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（ 3 ） （1.6 g，4.84 mmol，產率81%）。TLC系統：30%於石油醚中之EA，Rf：0.5 LCMS (ESI): m/z 330.74 (M+H)+ ( R )-3-((5- 氟 -2-(5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
用氬氣脫氣(R )-3-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（3 ）（600 mg，1.81 mmol）、中間物 Int-2 （1.0 g，2.54 mmol）及碳酸鈉水溶液（2 M，3 mL）於1,2-DME（12 mL）中之混合物15分鐘。接著，添加肆(三苯基膦)鈀（104 mg，0.09 mmol）且再次用氬氣脫氣10分鐘。在90℃下攪拌反應混合物16小時。起始物質耗盡後，減壓濃縮混合物。粗化合物藉由管柱層析使用100-200矽石純化，且用30%乙酸乙酯-石油醚溶離化合物，得到呈灰白色固體狀之(R )-3-((5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4 （750 mg，1.28 mmol，產率71%）。TLC系統：30%於石油醚中之EA，Rf：0.5 LCMS (ESI): m/z 585.12 (M+H)+ (R)-5- 氟 -2-(5- 氟 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-N -( 哌啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺鹽酸鹽
在密封管中放入(R )-3-((5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（4 ）（300 mg，0.51 mmol）、乙腈（4 mL）及4N於二噁烷中之HCl（2 mL）。接著在70℃加熱16小時。在起始物質耗盡後，用乙醚濕磨混合物以形成白色沈澱物，將其過濾且進一步用乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之(R )-5-氟-2-(5-氟-1H 吡咯并[2,3-b]吡啶-3基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽（中間物 13 ）（147 mg，0.40 mmol，產率78%）。TLC 系統 ：10% MeOH-DCMRf ：0.3 LCMS (ESI): m/z 331.37 (M+1)+ 中間物 14 (S )-3-((2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在0℃下向(S )-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯（1 ）（1.437 g，7.18 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加於DMF（2 mL）中之DIPEA（1.56 mL，8.98 mmol）及2,4-二氯-5-氟嘧啶（2 ）（1.0 g，5.98 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在根據TLC起始物質耗盡後（不存在化合物2 ），用乙醚（75 mL）稀釋混合物且用冰冷水（3×50 mL）、鹽水溶液（25 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之(S )-3-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（3 ）（1.670 g，5.06 mmol，產率84%）。TLC 系統： 30%於石油醚中之EA，Rf ： 0.5LCMS (ESI): m/z 331.44 (M+1)+ (S )-3-((5- 氟 -2-(5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
用氬氣脫氣(S )-3-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸酯（3 ）（2.5 g，7.57 mmol）、中間物 2 （4.49 g，11.36 mmol）及碳酸鈉水溶液（2 M，10 mL）於1,2-DME（40 mL）中之混合物15分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀（0.437 g，0.37 mmol）且再次用氬氣脫氣10分鐘。在90℃下加熱反應混合物16小時。起始物質耗盡後，減壓濃縮混合物。粗化合物藉由管柱層析使用100-200二氧化矽純化且用30%乙酸乙酯-石油醚溶離化合物，得到呈棕色固體狀之(S )-3-((5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4 （3.650 g，6.25 mmol，產率82%）。TLC系統：40%於石油醚中之EtOAc，Rf：0.5 LCMS (ESI): m/z 585.48 (M+H)+ (S)-5- 氟 -2-(5- 氟 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-N-( 哌啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺鹽酸鹽
在密封管中添加於乙腈（40 mL）中之(S )-3-((5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（4 ）（3.5 g，5.99 mmol）及4N於二噁烷中之HCl（20 mL）。接著在70℃下加熱16小時，在起始物質耗盡後，用乙醚濕磨混合物，將沈澱之白色固體過濾且進一步用乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之(S )-5-氟-2-(5-氟-1H 吡咯并[2,3-b]吡啶-3基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽（中間物 14 ）（2.020 g，5.51 mmol，產率92%）。TLC 系統： 10% MeOH-DCMRf ： 0.3LCMS (ESI): m/z 331.02 (M+H)+ 中間物 18 3- 溴 -5- 氯 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶（ 2 ）
在0℃下向5-氯-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶1 （5.0 g，32.89 mmol）於丙酮（50 mL）中之攪拌溶液中逐份添加NBS（7.02 g，39.46 mmol）且攪拌2小時。如TLC指示反應完成後，真空濃縮反應混合物。用水（50 mL）稀釋粗物質且用EtOAc（3×100 mL）萃取。用鹽水溶液（2×50 mL）洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2 （7.0 g，30.43 mmol，92%）。TLC系統：20%於己烷中之EtOAc，Rf ：0.5 LCMS (ESI): m/z 230.8 [M+H]+ 3- 溴 -5- 氯 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶（ 3 ）
在0℃下向NaH（1.4 g，58.33 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌懸浮液中添加於DMF中之3-溴-5-氯1H 吡咯并[2,3-b]吡啶2 （7.0 g，30.43 mmol）。在1小時後，在相同溫度下緩慢添加p- TsCl（6.3 g，33.47 mmol）於DMF（20 mL）中之溶液且攪拌2小時。反應完成（如TLC指示）後，將混合物傾入冰冷水（200 mL）中，過濾沈澱之固體且乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-溴-5-氟-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶3（8.5 g，22.14 mmol，73%）。TLC系統：10%於己烷中之EtOAc，Rf ：0.8 LCMS (ESI): m/z 386.4 [M+H]+ 5- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 㖦 -2- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶（ 4 ）
在室溫下向3-溴-5-氯-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶3 （2.8 g，7.29 mmol）於DMF（10 mL）中之氬淨化溶液中添加雙頻哪醇根基二硼（3.71 g，14.58 mmol）、乙酸鉀（2.14 g，21.87 mmol）及PdCl2 (dppf)（678 mg，0.729 mmol）。在密封管中在60℃下加熱反應混合物16小時。在起始物質耗盡後，用冰冷水（50 mL）稀釋混合物且用EtOAc（3×100 mL）萃取。用鹽水溶液（2×50 mL）洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由組合急驟層析純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶4 （602 mg，1.39 mmol，產率19%）。TLC系統：20%於己烷中之EtOAc，Rf ：0.3 LCMS (ESI): m/z 432.7 [M+H]+ 。(5- 氯 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 三氟硼酸鉀（中間物 18 ）
在室溫下向5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶4 （9.0 g，20.83 mmol）於MeOH（50 mL）中之攪拌溶液中添加4.5 M KHF2 （7.32 g，93.74 mmol）6小時。在起始物質耗盡後，減壓濃縮反應混合物且與MeOH共蒸餾3至4次。將粗化合物溶解於丙酮（100 mL）中且過濾未溶解之無機固體。減壓濃縮濾液，得到粗化合物，其用乙醚濕磨直至TLC上較不極性之斑點消失為止。接著過濾且乾燥固體以獲得呈棕色固體狀之三氟(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸鉀中間物 18 （3.2 g，7.766 mmol，37%）。TLC系統：10%於DCM中之MeOH；Rf ：0.1 LCMS (ESI): m/z 351 [M-60]+ 。中間物 19 (1R , 4R )- 雙環 \[2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 甲酸乙酯（ 2 ）
在密封管中置放環己-1,3-二烯1 （15.0 g，187.19 mmol）、丙烯酸乙酯（18.74 g，187.19 mmol）及亞甲基藍（119 mg，0.37 mmol），且在140℃下加熱混合物16小時。在起始物質耗盡後，藉由分餾（在70℃及0.1 mmHg下）得到呈無色油狀之(1R ,4R )-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯2 （20.0 g，111.11 mmol，產率59%）。1HNMR符合。TLC系統：5%於石油醚中之EA，Rf ：0.5(1S, 4S)- 雙環 \[2.2.2] 辛烷 -2- 甲酸乙酯（ 3 ）
在帕爾震盪設備中，向(1R ,4R )-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯2 （20.0 g，111.11 mmol）於EtOH（100 mL）中之溶液中添加10% Pd/C（2.0 g，10% w/w）。在H2 氣體下在50 Psi下攪拌反應混合物16小時。在起始物質耗盡後，經由矽藻土襯墊過濾混合物，用乙醇充分洗滌所述襯墊。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色油狀之(1S ,4S )-雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯3 （18.5 g，101.64 mmol，產率91%）。1HNMR符合，TLC系統：5%於石油醚中之EtOAc，Rf：0.5(1S , 4S )- 雙環 \[2.2.2] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 - 乙酯（ 4 ）
在0℃向剛新近蒸餾之DIPA（7.68 mL，54.94 mmol）於THF（50 mL）中之攪拌溶液中添加2.5 M n-BuLi溶液（於己烷中，19.78 mL，49.45 mmol）且攪拌30分鐘。在-78℃下添加(1S ,4S )-雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯3 （5.0 g，27.47 mmol）於THF（10 mL）中之溶液，且在相同溫度下攪拌1小時。接著在-78℃下添加PhSeBr（9.724 g，41.20 mmol）於THF中之溶液，且使其升溫至0℃且攪拌30分鐘。接著在0℃下依序添加H2 O（35 mL）、H2 O2 （20 mL）、AcOH（7.5 mL），且在室溫下攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋且分離兩個層，且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取水層。用水、鹽水溶液洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用100-200二氧化矽純化，且用5%至10%於石油醚中之乙酸乙酯溶離化合物，得到呈黃色液體狀之(1S ,4S )-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸乙酯4 （4.02 g，22.33 mmol，產率81%）。TLC 系統 ：5%於石油醚中之EtOAc，R f：0.5 LCMS (ESI): m/z 181.1 (M+H)+ 中間物 20 2- 氯 -5- 氟 -4-( 甲硫基 ) 嘧啶
在-30℃下向2,4-二氯-5-氟嘧啶1 （5.0 g，29.94 mmol）於THF (40 mL）中之攪拌溶液中添加15%甲硫醇鈉之水溶液（15.36 mL，32.93 mmol）且攪拌2小時。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（2×150 mL）萃取。用鹽水溶液（50 mL）洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-氯-5-氟-4-(甲硫基)嘧啶2 （5.0 g，28.08 mmol，93%）。TLC系統：5%於石油醚中之EtOAc，Rf：0.6 LCMS (ESI): m/z 179.08 (M+1)+ 5- 氟 -3-(5- 氟 -4-( 甲硫基甲）嘧啶 -2- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶
用氬氣脫氣2-氯-5-氟-4-(甲硫基)嘧啶2 （1 g，5.61 mmol）中間物 2 （2.66 mg, 6.74 mmol）及碳酸鈉水溶液（2 M，5 mL）於1,2-DME（25 mL）中之混合物15分鐘。接著，添加肆(三苯基膦)鈀（324 mg，0.28 mmol）且在90℃下攪拌混合物16小時。在起始物質耗盡後，將混合物傾入水（200 mL）中，將沈澱之棕色固體過濾且乾燥，得到粗物質5-氟-3-(5-氟-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶3 （2 g）及痕量之三苯基膦氧化物，其未經進一步純化即用於下一步驟。TLC 系統： 20%於石油醚中之EtOAc，Rf ： 0.6LCMS (ESI): m/z 433.15 (M+1)+ 5- 氟 -3-(5- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶及 5- 氟 -3-(5- 氟 -4-( 甲磺醯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶
在0℃下5-氟-3-(5-氟-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶3 （300 mg，0.69 mmol）於二氯甲烷（15 mL）中之混合物中逐份添加70% m-CPBA（188 mg，0.76 mmol）30分鐘，接著使達到室溫且攪拌4小時。起始物質耗盡後，用飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅混合物且用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取且用鹽水溶液（25 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用100-200二氧化矽純化，且用20%乙酸乙酯-石油醚溶離，得到呈灰白色固體狀之5-氟-3-(5-氟-4-(甲磺醯基)嘧啶-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶中間物 20A （90 mg），以及用80%乙酸乙酯-石油醚溶離，得到呈灰白色固體狀之5-氟-3-(5-氟-4-(甲基亞磺醯基)嘧啶-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶中間物 20 （60 mg）。兩種化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。用於中間物20a之TLC系統：40%於石油醚中之EtOAc，Rf：0.4 LCMS (ESI): m/z 433.15 (M+1)+ ；用於中間物20之TLC系統：40%於石油醚中之EtOAc，Rf：0.1 LCMS (ESI): m/z 433.15 (M+1)+ 目標化合物 2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基胺基甲酸第三丁酯（ 3 ）
在室溫下向2,2,2-三氟乙醇1 （3.0 g，30.00 mmol）於甲苯中之攪拌溶液中依序添加2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯2 （0.97 g，6.00 mmol）、1,1'-(氮雜二羰基)二哌啶（3.0 g，12.00 mmol）、三丁基膦（3.0 ml，12.00 mmol）且在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物。粗化合物藉由管柱層析（矽膠100-200）純化，用8%於石油醚中之乙酸乙酯溶離化合物，得到化合物2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯3 （2.0 g，8.23 mmol，產率27%）。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚；Rf ：0.62-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙胺鹽酸鹽（ 4 ）
在0℃下向2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯（3）（2.0 g，8.23 mmol）於二噁烷中之攪拌溶液中添加4M於二噁烷中之HCl（5 ml）且在室溫下於密封管中攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物。粗化合物藉由用乙醚（3×25 ml）濕磨純化，得到化合物2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙胺鹽酸鹽4 （1.4 g，6.17 mmol，95%）。TLC 系統： 100%EtOAc ； Rf ： 0.1 2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基胺基甲酸 (2-((1R,3S)-3-(5- 氟 -2-(5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基胺基 ) 環己基胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲酯（ 5 ）
在室溫下向N-((1R,3S)-3-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基)-4-(羥基甲基)吡啶甲醯胺（中間物 23 ）（200 mg，0.315 mmol）於DMF中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑（130 mg，0.789 mmol）且在室溫下攪拌1小時。在室溫下向反應混合物中添加-(2,2,2-三氟乙氧基)乙胺鹽酸鹽4 （0.11 g，0.63 mmol）且在60℃下攪拌6小時。添加冰水（20 mL），過濾且乾燥，且粗化合物藉由管柱層析（矽膠100-200）純化。化合物用50% EtOAc/石油醚溶離，得到(2-((1R,3S)-3-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基胺甲醯基)吡啶-4-基)甲基2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基胺基甲酸酯（5 ）（180 mg，0.224 mmol，產率72%）。TLC系統：100 %EtOAc；Rf：0.5 LCMS (ESI): m/z 803.38(M+H)+ 2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基胺基甲酸 (2-((1R,3S)-3-(5- 氟 -2-(5- 氟 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基胺基 ) 環己基胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲酯
在0℃下於THF（5.0 mL）及水（5.0 mL）中之Cpd-5之2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基胺基甲酸(2-((1R,3S)-3-(5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基胺甲醯基)吡啶-4-基)甲酯：（180 mg，0.22 mmol）中添加氫氧化鋰（21 mg 0.89 mmol）且在室溫下攪拌48小時。蒸餾出有機溶劑且向粗物質中添加水（5 mL）且用硫代硫酸鈉水溶液酸化且減壓乾燥過濾之固體。粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到灰白色固體(2-((1R,3S)-3-(5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基胺甲醯基)吡啶-4-基)甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基胺基甲酸酯（70 mg，0.108 mmol，產率48%）。TLC系統：100% EtOAc；Rf：0.4；LCMS (ESI): m/z 649.14 (M+H)+ 4-((4- 甲氧基苯甲基胺甲醯氧基 ) 甲基 ) 吡啶甲酸甲酯（ 3 ）
在室溫下向4-(羥基甲基)吡啶甲酸甲酯1 （150 mg，0.898 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑（291 mg 1.796 mmol）且在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加(4-甲氧基苯基)甲胺（246 mg，1.796 mmol）且在70℃下攪拌16小時。反應完成後，向混合物中添加冰水（30 mL）且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。用冰水（2×20 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌分離之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮以獲得粗物質4-((4-甲氧基苯甲基胺甲醯氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯3 （150 mg，粗物質）。粗化合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。TLC系統：70%乙酸乙酯/己烷；Rf ：0.3；LCMS: m/z = 331.12(M+H)+ 4-((4- 甲氧基苯甲基胺甲醯氧基 ) 甲基 ) 吡啶甲酸（ 4 ）
向4-((4-甲氧基苯甲基胺甲醯氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯3 （150 mg，0.454）於THF:H2 O (2:1) 10 mL中之攪拌溶液中添加LiOH（32 mg，1.363 mmol）且在室溫下攪拌16小時。減壓蒸發有機溶劑，得到殘餘物，用2N HCl酸化且過濾沈澱之固體且乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-((4-甲氧基苯甲基胺甲醯氧基)甲基)吡啶甲酸（4）（90 mg，0.284 mmol，產率63%）。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷；Rf ：0.1；LCMS: m/z = 317.0 (M+H)+ 4- 甲氧基苯甲基胺基甲酸 (2-((1S,3R)-3-(5- 氟 -2-(5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基胺基 ) 環己基胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲酯（ 5 ）
在0℃下向4-((4-甲氧基苯甲基胺甲醯氧基)甲基)吡啶甲酸（4 ） （50 mg，0.158 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中依序添加(1R,3S)-N1-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環己烷-1,3-二胺（中間物 12 ，對映異構體 2 （ Ent-2 ） ）（94 mg，0.189 mmol）、HATU（120 mg，0.316 mmol）、DIPEA（0.087 mL，0.474 mmol）且在室溫下攪拌16小時。反應完成後，用冰冷水（20 mL）稀釋反應混合物且過濾沈澱之固體。此物質藉由格雷斯逆相層析純化，得到呈灰白色固體狀之4-甲氧基苯甲基胺基甲酸(2-((1S,3R)-3-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基胺甲醯基)吡啶-4-基)甲酯（5 ）（90 mg，0.113 mmol，產率72%）。TLC系統：100%乙酸乙酯；Rf ：0.6；LCMS: m/z = 797.2 (M+H)+ 4- 甲氧基苯甲基胺基甲酸 (2-((1S,3R)-3-(5- 氟 -2-(5- 氟 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基胺基 ) 環己基胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲酯
向4-甲氧基苯甲基胺基甲酸(2-((1S,3R)-3-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基胺甲醯基)吡啶-4-基)甲酯（5）（90 mg，0.113 mmol）於THF:H2 O之混合物（3:1）8 mL中之攪拌溶液中添加LiOH（13 mg，0.565 mmol）且在室溫下攪拌16小時。反應完成後，混合物用水稀釋且用乙酸乙酯（3×25 mL）、水（20 mL）、鹽水溶液（15 mL）萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物。此粗物質藉由格雷斯逆相層析純化，得到呈灰白色固體狀之苯甲基胺基甲酸(2-((1R,3S)-3-(5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基胺基)環己基胺甲醯基)吡啶-4-基)甲酯（28 mg，0.043 mmol，產率38%）。TLC系統：70%於石油醚中之EtOAc；Rf：0.30；LCMS: m/z = 643.0 (M+H)+ 目標化合物 N-((1R,3S)-3-((5- 氟 -2-(5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-4-( 羥基甲基 ) 吡啶甲醯胺（中間物 23 ）
在0℃下向4-(羥基甲基)吡啶甲酸1 （461 mg，3.012 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺（0.8 mL，4.518 mmol)及HATU（1.14 g，3.012 mmol）。20分鐘後添加(1S,3R)-N1-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環己烷-1,3-二胺（中間物 12 ，對映異構體 2 （ Ent-2 ） ）（750 mg，1.506 mmol）且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，用冰冷水（100 mL）稀釋混合物且過濾沈澱之固體，得到呈棕色固體狀之純化合物N-((1R,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)-4-(羥基甲基)吡啶甲醯胺（中間物 23 ）（950 mg，75%之LCMS純度）。TLC系統：10%於二氯甲烷中之MeOH；Rf：0.6；LCMS (ESI): m/z 634.31(M+H)+ (((2-(((1R,3S)-3-((5- 氟 -2-(5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )-D- 纈胺酸甲酯（ 3 ）
在室溫下向N-((1R,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)-3-(羥基甲基)苯甲醯胺（中間物23 ）（100 mg，0.157 mmol）於DMF中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑（64 mg 0.394 mmol）且在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加冰水（30 mL）且過濾且乾燥，將粗物質溶解於DMF中，添加D-纈胺酸甲酯鹽酸鹽2 （53 mg，0.3159 mmol）且在70℃下攪拌3小時。反應完成後，用冰水（30 mL）稀釋混合物，過濾且乾燥。粗化合物藉由管柱層析純化，用50%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到化合物(((2-(((1R,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)吡啶-4-基)甲氧基)羰基)-D-纈胺酸甲酯3 （65 mg，0.082 mmol，產率52%）。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚；Rf：0.6；LCMS (ESI): m/z 791.38(M+H)+ (((2-(((1R,3S)-3-((5- 氟 -2-(5- 氟 -1H- 吡咯并 \[2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )-D- 纈胺酸
在0℃下向(((2-(((1R,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)吡啶-4-基)甲氧基)羰基)-D-纈胺酸甲酯3 （140 mg，0.1772mmol）於1,4二噁烷（1.5 mL）及水（0.5 mL）中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀（39 mg 0.708 mmol），接著在室溫下攪拌24小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗化合物，用水（5 mL）稀釋且用檸檬酸溶液酸化直至pH約6。接著，將沈澱之固體過濾且減壓乾燥。粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到灰白色固體(((2-(((1R,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)胺甲醯基)吡啶-4-基)甲氧基)羰基)-D-纈胺酸（17 mg，0.0273 mmol，產率15%）。TLC 系統 ：10%於二氯甲烷/ 乙酸中之甲醇；Rf ：0.1；LCMS (ESI): m/z 623.40(M+H)+ 實例3：關於所選化合物之資料 活體外抗病毒分析 流感抗病毒分析：
MDCK細胞（雌性可卡犬腎上皮細胞，ATCC CCL-34）中A型流感（病毒株A/PR/8/34，ATCC VR-95）或B型流感（細胞培養適應病毒株B/Lee/40，ATCC VR-1535）複製後病毒誘發之細胞病變效應（CPE）及細胞存活力之抑制藉由XTT染料還原量測（Appleyard等人，《抗生素化學治療（J Antimicrob Chemother）》1(增刊4): 49-53, 1975及Shigeta等人 《抗菌物及化學療法（Antimicrob Agents Chemother）》41(7): 1423-1427, 1997.）。使用補充有10%加熱不活化胎牛血清（FBS）、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/mL青黴素、100 µg/ml鏈黴素、1 mM丙酮酸鈉及0.1 mM NEAA之達爾伯克最低必需培養基（Dulbecco’s Minimum Essential Medium，DMEM），以每孔體積100 µL使MDCK細胞（每孔1×104 個細胞）於96孔平底組織培養盤中生長成單層。分析設置當天，細胞單層用DPBS洗滌三次。自ATCC獲得病毒且使其在MDCK細胞中生長以供產生病毒原液池。以所需起始濃度之兩倍將測試化合物稀釋至分析培養基（DMEM、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/mL青黴素、100 µg/mL鏈黴素、50 ng/ml TPCK處理之胰蛋白酶、0.1 mM NEAA及1 mM丙酮酸鈉）中，且連續稀釋。以100微升/孔之體積一式三份地添加測試化合物以用於測定功效、一式兩份地添加以用於測定細胞毒性且以單一每孔濃度添加以用於在即將添加經稀釋之病毒前進行比色評估。將利巴韋林及奧司他韋羧酸酯作為對照化合物同時進行評估。自冰箱（-80℃）取出病毒之預滴定等分試樣，且在生物安全性櫃中快速解凍。病毒用分析培養基稀釋，使得體積100 µL的添加至各孔的病毒量為經判定在感染後4天得到85%至95%細胞殺滅率的量。僅含有培養基之細胞對照、含有培養基及病毒之病毒感染對照、含有培養基之細胞毒性對照且各在37℃、5% CO2 下培育四天之後，在37℃下4小時培育後藉由甲䐶染料XTT還原來量測且在450 nm下（參考波長為650 nm）使用Softmax Pro 4.6軟體以分光光度法量測對CPE（增加之細胞存活率）之抑制。使用微軟Excel XLfit4藉由四參數曲線擬合分析來計算病毒感染孔之CPE降低百分比及未感染藥物控制孔之細胞存活率百分比。
（2）PB2結合分析用於設計用於測定PB2抑制劑之IC50的均相、高通量結合/置換分析。分析之原理回復藉由PB2抑制劑實現的來自其複合物之螢光探針（m7GTP類似物）與PB2的競爭性置換。簡言之，將純化之PB2與螢光m7GTP類似物一起培育，且將測試抑制劑添加至反應混合物中。使用Perkin Elmer Envision來讀取螢光m7GTP之置換。效能報導於如下表B中：+++++：IC50，＜ 5 µM；++++：IC50，5 - 25 µM；+++：IC50，25 - 50 µM；++：IC50，50 - 100 µM；及+：IC50，＞ 100 µM表 B
亦比較若干A型流感病毒株之PB2結合分析。IC50值報導於如下表C中：+++++：EC50，＜ 5 µM；++++：EC50，5 - 25 µM；+++：EC50，25 - 50 µM；++：EC50，50 - 100 µM；及+：EC50，＞ 100 µM，-：未測試。表 C
無
無

Claims (20)

  1. 一種式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108126537-A0305-02-0204-45
     其具有以下結構：
    Figure 108126537-A0305-02-0204-2
     其中：Het/Ar為C6-C10芳基或具有1至3個選自N、O及S之環雜原子的5至10員雜芳基；及L為C1-C14烷基-OC(O)NH-C1-C14烷基-Rz；Rz為H、C1-C6烷基或C1-C6烷基-CO2R5，且所述烷基視情況經一或多個以下者取代：羥基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-C1-C4烷基、-CO2H及-CO2C1-C4烷基；R5為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C6-C10芳基、CO2H、CO2-C1-C6烷基、CONH2、CONH-C1-C6烷基、CON(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基-CO2H、C1-C6烷基-CO2-C1-C6烷基、C1-C6烷基-CONH2、C1-C6烷基-CONH(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-CON(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基-C6-C10芳基、5至10員雜芳基或C1-C6烷基-5至10員雜芳基，其中所述雜芳基包括1至3個選自O、N及S之環雜原子；或 (ii)
    Figure 108126537-A0305-02-0205-3
    或
    Figure 108126537-A0305-02-0205-4
    ，其中：R"為-H或C1-C6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下者所組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、胺基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6胺基烷氧基、C1-C6氰基烷氧基、C1-C6羥基烷氧基及C2-C6烷氧基烷氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Het/Ar為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、呋喃基、哌喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、苯基或萘基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Het/Ar為吡啶基或苯基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Het/Ar為吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為C1-C14烷基-OC(O)NH-C1-C14烷基-Rz。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為C1-C6烷基-OC(O)NH-C1-C6烷基-Rz。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其 中R"為C1-C6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6胺基烷氧基、C1-C6羥基烷氧基及C2-C6烷氧基烷氧基。
  8. 一種如表A中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108126537-A0305-02-0206-5
    Figure 108126537-A0305-02-0207-6
    Figure 108126537-A0305-02-0208-7
    Figure 108126537-A0305-02-0209-8
    Figure 108126537-A0305-02-0210-9
    Figure 108126537-A0305-02-0211-10
    Figure 108126537-A0305-02-0212-11
    Figure 108126537-A0305-02-0213-12
    Figure 108126537-A0305-02-0214-13
    Figure 108126537-A0305-02-0215-14
    Figure 108126537-A0305-02-0216-15
    Figure 108126537-A0305-02-0217-16
    Figure 108126537-A0305-02-0218-17
    Figure 108126537-A0305-02-0219-18
    Figure 108126537-A0305-02-0220-19
    Figure 108126537-A0305-02-0221-20
    Figure 108126537-A0305-02-0222-21
    Figure 108126537-A0305-02-0223-22
    Figure 108126537-A0305-02-0224-23
    Figure 108126537-A0305-02-0225-24
    Figure 108126537-A0305-02-0226-25
    Figure 108126537-A0305-02-0227-26
    Figure 108126537-A0305-02-0228-27
    Figure 108126537-A0305-02-0229-28
    Figure 108126537-A0305-02-0230-29
    Figure 108126537-A0305-02-0231-30
    Figure 108126537-A0305-02-0232-31
    Figure 108126537-A0305-02-0233-32
    Figure 108126537-A0305-02-0234-33
    Figure 108126537-A0305-02-0235-34
    Figure 108126537-A0305-02-0236-35
    Figure 108126537-A0305-02-0237-36
    Figure 108126537-A0305-02-0238-37
    Figure 108126537-A0305-02-0239-38
    Figure 108126537-A0305-02-0240-39
    Figure 108126537-A0305-02-0241-40
    Figure 108126537-A0305-02-0242-41
    Figure 108126537-A0305-02-0243-42
    Figure 108126537-A0305-02-0244-43
    Figure 108126537-A0305-02-0245-44
     。
  9. 一種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1項或第8項所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  10. 一種如申請專利範圍第1項或第8項之化合物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療流感之用之醫藥品。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該醫藥品係經調配以用於靜脈內投予。
  12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該醫藥品係經調配以用於經肺或鼻內投予。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該醫藥品包含多孔粒子，所述多孔粒子之大小經設定以經肺投予至肺之肺泡區域。
  14. 一種如申請專利範圍第1項或第8項之化合物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供減少生物樣品或患者中流感病毒之量之用之醫藥品。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該醫藥品係經調配以用於靜脈內投予。
  16. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該醫藥品係經調配以用於經肺或鼻內投予，視需要其中該醫藥品包含多孔粒子，所述多孔粒子之大小經設定以經肺投予至肺之肺泡區域。
  17. 一種如申請專利範圍第1項或第8項所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之一或多種額外活性劑之用途，其係用於製備供治療個體之流感感染之用之醫藥品，該額外活性劑選自由以下組成之群：神經胺糖酸酶抑制劑、離子通道抑制劑及聚合酶抑制劑。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該醫藥品係經調配以用於靜脈內投予。
  19. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該醫藥品係經調配以用於經肺或鼻內投予。
  20. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該醫藥品包含多孔粒子，所述多孔粒子之大小經設定以經肺投予至肺之肺泡區域。
TW108126537A 2018-07-27 2019-07-26 流感病毒複製之抑制劑 TWI821343B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862711177P 2018-07-27 2018-07-27
US62/711,177 2018-07-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202019927A TW202019927A (zh) 2020-06-01
TWI821343B true TWI821343B (zh) 2023-11-11

Family

ID=67551718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108126537A TWI821343B (zh) 2018-07-27 2019-07-26 流感病毒複製之抑制劑

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20210121462A1 (zh)
EP (1) EP3829719A1 (zh)
JP (1) JP7522722B2 (zh)
KR (1) KR20210038908A (zh)
CN (1) CN112638477B (zh)
AU (1) AU2019311117A1 (zh)
CA (1) CA3106556A1 (zh)
MX (1) MX2021000917A (zh)
TW (1) TWI821343B (zh)
WO (1) WO2020023813A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022150962A1 (en) * 2021-01-12 2022-07-21 Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors, preparation, and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010148197A1 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
TWI441825B (zh) * 2005-09-22 2014-06-21 必治妥施貴寶公司 作為激酶調節劑之稠合雜環化合物
TW201446774A (zh) * 2013-01-15 2014-12-16 Kineta Inc 抗病毒化合物
WO2017133664A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives and their use in the treatment， amelioration or prevention of influenza

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4180646A (en) 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4131648A (en) 1975-01-28 1978-12-26 Alza Corporation Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices
US4079038A (en) 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
US4304767A (en) 1980-05-15 1981-12-08 Sri International Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols
US4353656A (en) 1980-10-14 1982-10-12 Xerox Corporation Moving coil, multiple energy print hammer system including a closed loop servo
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
BR8305562A (pt) 1982-10-08 1984-05-15 Glaxo Group Ltd Dispositivo para administrar medicamento a pacientes e embalagem
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
US4753788A (en) 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
AU591152B2 (en) 1985-07-30 1989-11-30 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
US4946931A (en) 1989-06-14 1990-08-07 Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. Polymers containing carboxy-ortho ester and ortho ester linkages
DE69031279T2 (de) 1989-12-05 1998-03-19 Ramsey Foundation Neurologische wirkstoffe zur nasalen verabreichung an das gehirn
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5968543A (en) 1996-01-05 1999-10-19 Advanced Polymer Systems, Inc. Polymers with controlled physical state and bioerodibility
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
AU6526100A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Drug releasing biodegradable fiber implant
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US6632666B2 (en) 2000-01-14 2003-10-14 Biolife Solutions, Inc. Normothermic, hypothermic and cryopreservation maintenance and storage of cells, tissues and organs in gel-based media
US6613355B2 (en) 2000-05-11 2003-09-02 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
WO2002013897A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device and method
EP1345629A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6848197B2 (en) 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
PL209765B1 (pl) 2001-08-14 2011-10-31 Toyama Chemical Co Ltd Pirazynowy analog nukleotydu i jego zastosowanie
US6524606B1 (en) 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
WO2003043585A2 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
JP5144070B2 (ja) 2003-09-05 2013-02-13 カーブ テクノロジー，インコーポレイティド 鼻腔深部及び副鼻腔に薬剤を点鼻送達するための一体型ネブライザ及び粒子分散チャンバ
ATE508129T1 (de) 2004-03-30 2011-05-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von jak und anderen proteinkinasen geeignete azaindole
WO2007084557A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
MX2013006836A (es) * 2010-12-16 2013-09-26 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza.
EP2651938A1 (en) * 2010-12-16 2013-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
UA118010C2 (uk) * 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9474759B2 (en) * 2011-09-27 2016-10-25 Kansas State University Research Foundation Broad-spectrum antivirals against 3C or 3C-like proteases of picornavirus-like supercluster: picornaviruses, caliciviruses and coronaviruses
JP6242378B2 (ja) 2012-03-13 2017-12-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス処置のための２’−置換カルバヌクレオシド類似体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI441825B (zh) * 2005-09-22 2014-06-21 必治妥施貴寶公司 作為激酶調節劑之稠合雜環化合物
WO2010148197A1 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
TW201446774A (zh) * 2013-01-15 2014-12-16 Kineta Inc 抗病毒化合物
WO2017133664A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives and their use in the treatment， amelioration or prevention of influenza

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020023813A1 (en) 2020-01-30
US20210121462A1 (en) 2021-04-29
MX2021000917A (es) 2021-06-23
KR20210038908A (ko) 2021-04-08
CN112638477A (zh) 2021-04-09
JP2021532149A (ja) 2021-11-25
CN112638477B (zh) 2024-01-26
AU2019311117A1 (en) 2021-02-04
TW202019927A (zh) 2020-06-01
CA3106556A1 (en) 2020-01-30
EP3829719A1 (en) 2021-06-09
JP7522722B2 (ja) 2024-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6259855B2 (ja) インフルエンザウイルス複製の阻害剤
TWI778052B (zh) 流感病毒複製之抑制劑
JP2013545817A (ja) インフルエンザウイルス複製阻害物質
CN113286793B (zh) 吡咯并吡嗪和吡啶并三嗪类流感病毒复制抑制剂
TWI821343B (zh) 流感病毒複製之抑制劑
WO2020112716A1 (en) Inhibitors of influenza virus replication