TWI778052B - 流感病毒複製之抑制劑 - Google Patents

Abstract

抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製、減小生物樣品或患者之流感病毒之量及治療患者之流感的方法包括向所述生物樣品或患者投與安全且有效量之由式I至式III中之任一者表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一種醫藥組合物包括安全且有效量的此化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。

Description

流感病毒複製之抑制劑

本發明通常係關於流感病毒複製之抑制劑，及藉由向需要治療流感感染的患者投與所述抑制劑而治療或預防流感感染的方法。

流感以季節性流行方式在全世界擴散，導致每年數十萬人死亡，在大流行性年份中數百萬人死亡。舉例而言，20世紀出現了三種流感大流行病，殺死數千萬人，每一種所述大流行病均由人類病毒的新病毒株的出現而引起。通常，這些新病毒株係由於現存流感病毒自其他動物物種擴散至人類而產生。

流感主要經由受感染個人咳嗽或打噴嚏時產生的較大病毒攜帶液滴在人與人之間傳播；這些較大液滴之後可能停留於在受感染個人附近(例如，約6呎內)的易感個人之上呼吸道之黏膜表面上。傳播亦可經由與呼吸道分泌物直接接觸或間接(諸如觸摸被流感病毒污染之表面且隨後觸摸眼、鼻或口)而發生。成人可能會在出現症狀之前1天至症狀開始後約5天內將流感傳播給其他人。幼兒及免疫系統較弱的個人可能在症狀發作後10天或10天以上具傳染性。

流感病毒為正黏液病毒科之RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒屬、B型流感病毒屬、C型流感病毒屬、傳染性鮭魚貧血症病毒屬(Isavirus)及托高土病毒屬(Thogoto virus)。

A型流感病毒屬可引起季節性流感及世界流感大流行。其具有一個物種-A型流感病毒，且野生水鳥為多種A型流感之天然宿主。偶爾，病毒會 傳播至其他物種且隨後可能在家禽中引起破壞性爆發或引起人類流感大流行。A型病毒為三種流感類型之中最具毒性的人類病原體，且引起最嚴重之疾病。A型流感病毒可基於抗體對這些病毒之反應再分為不同的血清型。確認存在於人類、藉由已知人類大流行性死亡之數目排序的血清型為：H1N1(其於1918年引起西班牙型流感)、H2N2(其於1957年引起亞洲流感)、H3N2(其於1968年引起香港流感)、H5N1(2007至2008年流感季節之大流行性威脅)、H7N7(其具有罕見人畜共生潛能)、H1N2(存在於人類及豬的地方病)、H9N2、H7N2、H7N3及H10N7。

B型流感病毒屬引起季節性流感，且具有一個物種-B型流感病毒。B型流感幾乎完全感染人類且與A型流感相比較不普遍。已知易受B型流感感染影響的唯一一種其他動物為海豹。此類型之流感以相比A型慢2至3倍之速率突變，且因此基因多樣性較低，僅具有一種B型流感血清型。由於這種抗原多樣性缺乏，通常在早期獲得對B型流感之一定程度的免疫性。然而，B型流感充分突變使得持續免疫性係不可能的。抗原變化之此降低速率結合其受限宿主範圍(抑制交叉物種抗原轉移)確保不會發生B型流感之大流行。

C型流感病毒屬具有一個物種-C型流感病毒，其感染人類及豬且可引起嚴重疾病及局部流行。然而，C型流感相比其他類型較不普遍，且似乎通常引起兒童之輕度疾病。

流感病毒之結構極其類似。流感病毒基因組由填充至尺寸變化之棒狀結構的八個單股RNA組成，被稱為核糖核蛋白複合物(RNP)。各RNP含有獨特病毒RNA、支架核蛋白之多個複本及由PA、PB1及PB2子單元組成的異源三聚病毒聚合酶，所述異源三聚病毒聚合酶催化病毒基因組之轉錄及複製。流感聚合酶複合物之近期生物化學及結構研究提供對藉由流感聚合酶的奪帽(cap-snatching)及RNA合成之深刻機理理解。簡言之，PB2端帽結合域首先結 合於其5'端帽而隔離宿主前驅傳訊RNA。PA-核酸內切酶子單元隨後分解端帽下游的所捕捉前驅傳訊RNA 10-13核苷酸。PB2子單元隨後旋轉約700以將加帽引子導引至PB1聚合酶活性位點中。PB1子單元與PB2及PA子單元直接相互作用。這些子單元在不同流感病毒株中含有高度保守域，且作為有吸引力的抗流感藥物標靶而被吸引。除聚合酶複合物以外，流感基因組編碼其自身神經胺糖酸苷酶(NA)、血球凝集素(HA)、核蛋白(NP)、基質蛋白M1與M2及非結構蛋白NS1與NS2。NA為抗病毒藥物奧司他韋(oseltamivir)(Tamiflu)及紮那米韋(zanamivir)(Relenza)之標靶。這些藥物為抑制NA之酶活性，從而減緩後代病毒自經感染細胞釋放的唾液酸類似物。

流感歸因於生產力喪失及相關醫療治療而產生直接成本，且由於防治性措施而產生間接成本。在美國，流感每年造成總共超過100億美元之成本，而據估計未來之大流行可能引起數千億美元之直接及間接成本。防治性成本亦較高。全世界政府已花費數十億美元來為潛在H5N1禽流感大流行做準備及計劃，其中費用與購買藥物及疫苗以及進行災難演習及發展針對改良邊境管制之策略相關聯。

用於流感之當前治療選項包含疫苗接種及使用抗病毒藥物進行化療或化學預防。使用流感疫苗進行針對流感之疫苗接種通常推薦用於高風險群組，諸如兒童及老年人，或患有哮喘、糖尿病或心臟病的人。然而，有可能接種後仍患上流感。所述疫苗每個季節針對幾個特殊流感病毒株進行重新調配，但可能無法包含在所述季節在世界範圍內有效感染人群的所有病毒株。製造商花費約六個月調配及生產應對季節性流行所需的數百萬劑量；偶爾，新的或被忽略的病毒株在那期間變得突出且感染已經接種之人群(如2003至2004流感季中的H3N2福建流感)。亦可能恰巧在疫苗接種之前被感染，且感染所述疫苗應該預防的特定病毒株，因為疫苗需要約兩週才能起效。

另外，這些流感疫苗之有效性多變。歸因於病毒之高突變率，特定流感疫苗通常提供不超過幾年之保護。針對某一年調配之疫苗在下一年可能無效，因為流感病毒隨時間推移而快速變化，且不同之病毒株佔據優勢。

又，由於不存在RNA改正酶，流感vRNA之RNA依賴性RNA聚合酶大致每一萬核苷酸(其為流感vRNA之大致長度)產生一次核苷酸插入錯誤。因此，幾乎每一新製造流感病毒均為突變型抗原漂移。將基因組分離成vRNA之八個獨立片段允許當超過一個病毒株感染單個細胞時混合或再配vRNA。引起的病毒遺傳學之迅速變化產生抗原轉移且允許病毒感染新宿主物種及快速戰勝保護性免疫。

抗病毒藥物亦可用於治療流感，其中NA抑制劑尤其有效，但病毒可對批准之NA抗病毒藥物產生耐藥性。又，已很好地記錄了多重耐藥性大流行性A型流感病毒的出現。耐藥性A型流感變成重大公共衛生威脅。除耐藥性A型流感病毒以外，NA抑制劑經批准用於治療早期流感感染(流感症狀發作48小時內)。

因此，仍需要用於治療流感感染之藥物，諸如具有延長治療時間及/或對病毒滴度之降低敏感性的藥物。

本發明通常係關於治療流感的方法，抑制流感病毒之複製的方法，降低流感病毒之量的方法及可用於這些方法的化合物及組合物。

在一個態樣中，本發明係關於一種抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製的方法。在一個實施例中，所述方法包括向所述生物樣品或患者投與安全且有效量的本文所揭示化合物。

本文提供具有式I至式III中之任一者的結構：

其中虛線表示單鍵或雙鍵，L為：i)H，ii)-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OCONR₂、-C_1-6烷基-CONR₂、C_1-6烷基-CO₂R、C_1-6烷基-COR、C_1-6烷基-NRC(O)NR₂、C_1-6烷基-NRC(O)OR、C_1-6烷基-NRC(O)R及C_1-6烷基-NR₂，其中所述C_2-6烷基可視情況包含雙鍵；iii)C_5-6環烷基-OCONR₂、C_5-6環烷基-CONR₂、C_5-6環烷基-CO₂R、C_5-6環烷基-COR、C_5-6環烷基-NRC(O)NR₂、C_5-6環烷基-NRC(O)OR、C_5-6環烷基-NRC(O)R及C_5-6環烷基-NR₂，其中所述環烷基環可經1至3個C_1-6烷基取代，且其中所述C_5-6環烷基環可視情況包含雙鍵、氧或NR基團；iv)-C_1-6烷基-C_5-6環烷基、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-OCONR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-CONR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-CO₂R、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-COR、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)NR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)OR、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)R及-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NR₂，其中所述環烷基環可經1至3個C_1-6烷基取代，且其中所述C_5-6環烷基環可視情況包含雙鍵、氧或氮；v)2.2.2雙環辛基-OCONR₂、2.2.2雙環辛基-CONR₂、2.2.2雙環辛基-CO₂R、2.2.2雙環辛基-COR、2.2.2雙環辛基-NRC(O)NR₂、2.2.2雙環辛基-NRC(O)OR、 2.2.2雙環辛基-NRC(O)R及2.2.2雙環辛基-NR₂，其中所述2.2.2雙環辛基環可視情況包含雙鍵；R為H、C_1-6烷基、C_1-6烷基-CO₂R¹、-CO₂R¹、CON(R¹)₂或C_1-6烷基-CON(R¹)₂，且R¹為H或C_1-6烷基；各R²獨立地為H、鹵基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、CO₂R、CONR₂、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基視情況經選自由以下組成之群的一或多個(例如，1或2個)取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、C_2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C_1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基、鹵素、鹵烷基(例如，CF₃)、N₃、CN、N(R')₂、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)₂NR'₂、S(O)₂R'，且各R'獨立地為H或C_1-6烷基；R³為H或-SO₂-苯基，其中所述苯基視情況經選自由以下組成之群的一或多個(例如，一或兩個)取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、C_2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C_1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基、鹵素、鹵烷基(例如，CF₃)、N₃、CN、N(R')₂、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)₂NR'₂、S(O)₂R'，且各R'獨立地為H或C_1-6烷基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基部分無論出現在何處可視情況經不進一步經取代且獨立地選自由以下組成之群的1至3個取代基取代：-CN、硫基、芳基-C_1-6烷基、吡啶基、乙氧基甲基-吡啶基、吲哚啉基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-C_3-6環烷基、C_3-6環烷基、-C_1-6硫烷基、C_1-6鹵烷基、-C_1-6羥烷基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、CO₂H、CO₂C_1-6烷基、CO₂NH₂、CO₂NHC_1-6烷基及-CO₂N(C_1-6烷基)₂；以及其中若兩個烷基存在於醯胺部分上，則其可視情況與所述醯胺部分的氮一起形成5員至7員環； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，所述方法包括向生物樣品或患者投與安全且有效量的由式I至式III表示之化合物。

在另一實施例中，本發明係關於一種降低生物樣品或患者之流感病毒之量的方法。所述方法包括向所述生物樣品或患者投與安全且有效量的由式I至式III中之任一者表示之化合物，所述式各獨立地如上文所描述。

在又一實施例中，本發明係關於一種治療或預防患者之流感的方法，包括向所述患者投與安全且有效量的由式I至式III表示之化合物，所述式各獨立地如上文所描述。

在又一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，包括由式I至式III中之任一者表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其中式中之變數之值各獨立地如上文關於本發明化合物所描述。

本發明亦提供本文所描述之化合物的用途，其用於抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製，用於降低生物樣品或患者之流感病毒之量，或用於治療患者之流感。

本發明亦提供本文所描述之化合物的用途，其用於製造用於治療患者之流感之藥劑，用於降低生物樣品或患者之流感病毒之量，或用於抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製。

本文提供化合物及其用於治療或預防流感感染的用途。亦提供本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或包括此化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之組合物的用途，其用於抑制生物樣品或患者之流感病毒之複製，用於降低生物樣品或患者之流感病毒之量(降低病毒滴度)，及用於治療患者之流感。

參考以下定義將更好地理解本發明。

定義及通用術語

出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本，《化學及物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics)》，第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「有機化學(Organic Chemistry)」,Thomas Sorrell，《大學科學叢書(University Science Books)》,Sausalito：1999及「馬徹的高等有機化學(March's Advanced Organic Chemistry)」，第5版，編者：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley & Sons，紐約：2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。

如本文中所描述，本發明化合物可視情況經諸如下文所大致示出或藉由本發明之特定類別、亞類物種所例示的一或多個取代基取代。應瞭解，片語「視情況經取代」與片語「經取代或未經取代」可互換地使用。"一般而言，術語「經取代」無論是否放在術語「視情況」之後皆係指給定結構中之一或多個氫基團經具有特定取代基之基團置換。除非另有指示，否則視情況經取代之基團可在所述基團之每一可取代位置處具有一取代基。當給定結構中之超過一個位置可經選自特定群組之超過一個取代基取代時，所述取代基在每一位置處可相同或不同。當術語「視情況經取代之」之後為一清單時，所述術語係指所述清單中所有後續可取代基團。若取代基或結構未經鑑別或定義為「視情況經取代之」，則所述取代基或結構未經取代。舉例而言，若X視情況經C₁-C₃烷基 或苯基取代，則X可視情況經C₁-C₃烷基取代或視情況經苯基取代。同樣，若術語「視情況經取代之」在一清單後，則所述術語亦指先前清單中之所有可取代基團，除非另有指示。例如：若X為C₁-C₃烷基或苯基，其中X視情況且獨立地經J^X取代，則C₁-C₃烷基及苯基兩者可視情況經J^X取代。如本領域中一般熟習此項技術者顯而易見，諸如H、鹵素、NO₂、CN、NH₂、OH或OCF₃之基團為不可取代基團。

如本文所用，片語「至多」係指等於或小於片語之後之數字的零或任何整數數字。舉例而言，「至多3」意謂0、1、2及3中之任一者。如本文中所描述，原子之特定數目範圍包含其中之任何整數。舉例而言，具有1至4個原子之基團可具有1、2、3或4個原子。

本發明預想的取代基之選擇及取代基之組合為形成穩定或化學上可行之化合物的那些選擇及組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經歷允許其生產、偵測及特定而言其回收、純化及針對本文中所揭示之目的中之一或多者之使用的條件時基本上不變化。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物為當在不存在濕氣或其他化學反應性條件下保持於40℃或更低之溫度下時基本上不變化達至少一週的化合物。僅涵蓋產生穩定結構的取代基之那些選擇及組合。這些選擇及組合對於本領域中一般熟習此項技術者將顯而易見，且可在無需過度實驗的情況下判定。

如本文所用，術語「脂族基」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有不飽和但為非芳族之一或多個單元的直鏈(亦即，未分支)或分支烴鏈。除非另外說明，否則脂族基含有1至20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至10個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至8個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至6個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。脂族基可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基 或炔基。具體實例包含(但不限於)甲基、乙基、異丙基、正丙基、第二丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基以及第三丁基及乙炔。

如本文所用之術語「烷基」意謂飽和、直鏈或分支鏈烴。如本文所用之術語「烯基」意謂包括一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴。如本文所用之術語「炔基」意謂包括一或多個參鍵之直鏈或分支鏈烴。如本文所用之「烷基」、「烯基」或「炔基」中之每一者可視情況如下文所闡述經取代。在一些實施例中，「烷基」為C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基。在一些實施例中，「烯基」為C₂-C₆烯基或C₂-C₄烯基。在一些實施例中，「炔基」為C₂-C₆炔基或C₂-C₄炔基。

術語「環脂族基」(或「碳環」或「碳環基」或「碳環的」)係指可飽和或含有不飽和之一或多個單元的非芳族的僅含碳之環系統，具有3至14個環碳原子。在一些實施例中，碳原子數為3至10。在其他實施例中，碳原子數為4至7。在其他實施例中，碳原子數為5或6。所述術語包含單環、雙環或多環融合螺接或橋連碳環系統。所述術語還包含多環系統，其中碳環可與一或多個非芳族碳環或雜環或一或多個芳族環或其組合「稠合」，其中基團或連接點處於所述碳環上。「稠合」雙環系統包括共用兩個毗連環原子的兩個環。橋連雙環基團包括共用3或4個相鄰環原子的兩個環。螺接雙環系統共用一個環原子。環脂族基之實例包含(但不限於)環烷基及環烯基。具體實例包含(但不限於)環己基、環戊烯基、環丙基及環丁基。

如本文所用之術語「雜環」(或「雜環基」或「雜環的」或「非芳族雜環」)係指可飽和或含有不飽和之一或多個單元的非芳族環系統，具有3至14個環原子，其中一或多個環碳經諸如N、S或O之雜原子置換，且所述系統中之各環含有3至7個成員。在一些實施例中，非芳族雜環在環內包括選自N、S及O的至多三個雜原子。在其他實施例中，非芳族雜環在環系統內包括選自N、S及O的至多兩個雜原子。在其他實施例中，非芳族雜環在環系統內包括選自N 及O的至多兩個雜原子。所述術語包含單環、雙環或多環融合螺接或橋連雜環系統。所述術語還包含多環系統，其中雜環可與一或多個非芳族碳環或雜環或一或多個芳族環或其組合稠合，其中基團或連接點處於所述雜環上。雜環之實例包含(但不限於)：哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫咪唑基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、三氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基三氮雜環辛基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、氧氮雜環辛基、氧氮雜環庚烷基、噻氮環庚烷基、噻氮環辛基、苯并咪唑酮基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻吩基、N-嗎啉基，包含例如3-N-嗎啉基、4-N-嗎啉基、2-N-硫代嗎啉基、3-N-硫代嗎啉基、4-N-硫代嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-四氫咪唑基、2-四氫咪唑基、4-四氫咪唑基、5-四氫咪唑基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并二硫雜環戊烷基、苯并二噻烷基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基及1,3-二氫-咪唑-2-酮基。

在「芳烷基」、「芳烷氧基」、「芳氧基烷基」或「雜芳基」中單獨或作為較大部分之部分使用的術語「芳基」(或「芳環」或「芳基基團」)係指碳環或雜環芳族環系統兩者。

「碳環芳族環」或「碳環芳環」基團僅具有碳環原子(通常6至14個或6至10個)且包含諸如苯基之單環芳族環及稠合多環芳族環系統，其中兩個或大於兩個碳環芳族環彼此稠合。實例包含1-萘基、2-萘基、1-蒽基及2-蒽基。本文所使用的術語「碳環芳族環」或「碳環芳族基」之範疇內亦包含其中芳族環與一或多個非芳族環(碳環或雜環)「稠合」的基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基，其中基團或連接點處於芳族 環上。

「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」中單獨或作為較大部分之部分使用的術語「雜芳基」、「雜芳族基」、「雜芳基環」、「雜芳基」、「芳族雜環」或「雜芳族基團」係指具有5至14個成員之雜芳族環基團，包含單環雜芳族環及多環芳族環，其中單環芳族環與一或多個其他芳族環稠合。雜芳基具有一或多個環雜原子。本文所使用的術語「雜芳基」的範疇內亦包含芳族環與一或多個非芳族環(碳環或雜環)「稠合」的基團，其中基團或連接點處於芳族環上。如本文所用，例如，雙環6.5雜芳族環為與第二五員環稠合的六員雜芳族環，其中基團或連接點處於六員環上。雜芳基之實例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，包含(例如)2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-由吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、吖啶基、苯并異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及異喹啉基(例如，1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。

如本文所用，「環」、「環狀」、「環基」或「環狀部分」包含單環、雙環及三環環系統，包含環脂族基、雜環脂族基、碳環芳基或雜芳基， 先前已定義以上各者。

如本文所用，「雙環環系統」包含形成兩個環的8至12(例如，9、10或11)員結構，其中兩個環具有共同的至少一個原子(例如，共同的2個原子)。雙環系統包含雙環脂族基(例如，雙環烷基或雙環烯基)、雙環雜脂族基、雙環碳環芳基及雙環雜芳基。

如本文所用，「橋連雙環環系統」係指其中環經橋連的雙環雜環脂族環系統或雙環環脂族環系統。橋連雙環環系統之實例包含(但不限於)金剛烷基、降冰片烷基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.2.3]壬基、2-氧雜-雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基及2,6-二氧雜-三環[3.3.1.03,7]壬基。橋連雙環環系統可視情況包含橋連雙環環系統中的雙鍵。橋連雙環環系統可視情況經一或多個取代基取代，所述一或多個取代基諸如烷基(包含羧烷基、羥烷基及鹵烷基，諸如三氟甲基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、碳環芳基、雜芳基、烷氧基、環烷基氧基、雜環烷氧基、(碳環芳基)氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、(環烷基烷基)羰胺基、(碳環芳基)羰胺基、芳烷基羰胺基、(雜環烷基)羰胺基、(雜環烷基烷基)羰胺基、雜芳基羰胺基、雜芳烷基羰胺基、氰基、鹵基、羥基、醯基、氫硫基、烷基磺醯基、硫氧基、尿素、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。

如本文所用，「橋鍵」係指連接分子之兩個不同部分的一鍵或一原子或原子之未分支鏈。藉由橋鍵鏈接之兩個原子(通常為但未必總是為兩個第三碳原子)經指示為「橋頭(bridgehead)」。

如本文所用，術語「螺接」係指具有在兩個環之間作為唯一共同原子的一個原子(通常第四碳)的環系統。

術語「環原子」為處於芳族基、環烷基或非芳族雜環之環中的諸如C、N、O或S的原子。

芳族基中之「可取代環原子」為與氫原子結合的環碳或氮原子。氫可視情況經合適取代基置換。因此，術語「可取代環原子」不包含兩個環稠合時共用的環氮或碳原子。另外，「可取代環原子」在結構描繪其已連接至除氫外之部分時不包含環碳或氮原子。

術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包含氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹽基態氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR⁺(如N取代之吡咯啶基中))。

如本文所用，視情況經取代之芳烷基可在烷基及芳基部分兩者上經取代。除非另有指示，否則如本文所用，視情況經取代之芳烷基在芳基部分上視情況經取代。

在一些實施例中，脂族或雜脂族基或非芳族雜環可含有一或多個取代基。脂族或雜脂族基或非芳族雜環的飽和碳上的合適取代基係選自上文例如在通篇論述之化合物結構之定義中所列之那些取代基。一些合適取代基包含以適合於碳環芳基或雜芳基之不飽和碳的形式所列之那些取代基且另外包含以下：=O、=S、=NNHR^*、=NN(R^*)₂、=NNHC(O)R^*、=NNHCO₂(烷基)、=NNHSO₂(烷基)或=NR^*，其中各R^*獨立地選自氫或視情況經取代之C_1-6脂族基。R^*之脂族基上的可選取代基係選自NH₂、NH(C_1-4脂族基)、N(C_1-4脂族基)₂、鹵素、C_1-4脂族基、OH、O(C_1-4脂族基)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基)、O(鹵基C_1-4脂族基)或鹵基(C_1-4脂族基)，其中R^*之前述C_1-4脂族基中之每一者未經取代。

在一些實施例中，非芳族雜環之氮上的可選取代基包含：-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、 -C(=S)N(R⁺)₂、-C(=NH)-N(R⁺)₂或-NR+SO₂R⁺；其中R⁺為氫、視情況經取代之C_1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之-O(Ph)、視情況經取代之-CH₂(Ph)、視情況經取代之-(CH₂)_1-2(Ph)、視情況經取代之-CH=CH(Ph)或具有獨立地選自氧、氮或硫之1至4個雜原子的未經取代之5員至6員雜芳基或雜環；或者同一取代基或不同取代基上R⁺之兩次獨立出現與各R⁺基所結合原子一起形成5員至8員雜環基、碳環芳基或雜芳基環或者3員至8員環烷基環，其中所述雜芳基或雜環基環具有獨立地選自氮、氧或硫之1至3個雜原子。R⁺之脂族基或苯環上的可選取代基係選自NH₂、NH(C_1-4脂族基)、N(C_1-4脂族基)₂、鹵素、C_1-4脂族基、OH、O(C_1-4脂族基)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基)、O(鹵基C_1-4脂族基)或鹵基(C_1-4脂族基)，其中R⁺之前述C_1-4脂族基中之每一者未經取代。

在一些實施例中，碳環芳基(包含芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及類似基團)或雜芳基(包含雜芳烷基及雜芳烷氧基及類似基團)可含有一或多個取代基。碳環芳基或雜芳基之不飽和碳原子上的合適取代基係選自上文所列之那些取代基。其他合適的取代基包含：鹵素、-R^o、-OR^o、-SR^o、1,2-亞甲二氧基、1,2-伸乙二氧基、視情況經R^o取代之苯基(Ph)、視情況經R^o取代之-O(Ph)、視情況經R^o取代之-(CH₂)_1-2(Ph)、視情況經R^o取代之-CH=CH(Ph)、-NO₂、-CN、-N(R^o)₂、-NR^oC(O)R^o、-NR^oC(S)R^o)₂、-NR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oC(S)N(R^o)₂、-NR^oCO₂R^o、-NR^oNR^oC(O)R^o、-NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oNR^oCO₂R^o、-C(O)C(O)R^o、-C(O)CH₂C(O)R^o、-CO₂R^o、-C(O)R^o、-C(S)R^o、-C(O)N(R^o)₂、-C(S)N(R^o)₂、-OC(O)N(R^o)₂、-OC(O)R^o、-C(O)N(OR^o)R^o、-C(NOR^o)R^o、-S(O)₂R^o、-S(O)₃R^o、-SO₂N(R^o)₂、-S(O)R^o、-NR^oSO₂N(R^o)₂、-NR^oSO₂R^o、-N(OR^o)R^o、-C(=NH)-N(R^o)₂或-(CH₂)_0-2NHC(O)R^o；其中R^o之各獨立出現係選自氫、視情況經取代之C_1-6脂族基、未經取代之5員至6員雜芳基或雜環、苯基、-O(Ph)或-CH₂(Ph)，或者同一取代基或不同取代基上R^o之兩次獨立出現與各R^o基所結合之 原子一起形成5員至8員雜環基、碳環芳基或雜芳基環或者3員至8員環烷基環，其中所述雜芳基或雜環基環具有獨立地選自氮、氧或硫之1至3個雜原子。R^o之脂族基上的可選取代基係選自NH₂、NH(C_1-4脂族基)、N(C_1-4脂族基)₂、鹵素、C_1-4脂族基、OH、O(C_1-4脂族基)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基)、O(鹵基C_1-4脂族基)或鹵基C_1-4脂族基、CHO、N(CO)(C_1-4脂族基)、C(O)N(C_1-4脂族基)，R^o的前述C_1-4脂族基中之每一者未經取代。

於環氮上經取代且在環碳原子處連接至分子之剩餘部分的非芳族含氮雜環被稱為N取代的。舉例而言，N烷基哌啶基在哌啶基環之兩個、三個或四個位置處連接至分子之剩餘部分且在環氮處經烷基取代。於環氮上經取代且在第二環氮原子處連接至分子之剩餘部分的諸如吡嗪基之非芳族含氮雜環被稱為N'取代-N-雜環。舉例而言，N'醯基N-吡嗪基在一個環氮原子處連接至分子之剩餘部分且在第二環氮原子處經醯基取代。

如本文所用，術語「不飽和」意謂一部分具有不飽和之一或多個單元(例如，雙鍵及/或參鍵)。

如上文所詳述，在一些實施例中，R^o(或R⁺，或在本文中類似地定義之任何其他變數)之兩次獨立出現可與各變數所結合之原子一起形成5員至8員雜環基、碳環芳基或雜芳基環或者3員至8員環烷基環。R^o(或R⁺，或在本文中類似地定義之任何其他變數)之兩次獨立出現與各變數結合之原子一起形成的例示性環包含(但不限於)以下：a)R^o(或R⁺，或在本文中類似地定義之任何其他變數)之兩次獨立出現與同一原子結合且與所述原子一起形成環，舉例而言，N(R^o)₂，其中R^o之兩次出現與氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；以及b)R^o(或R⁺，或在本文中類似地定義之任何其他變數)之兩次獨立出現與不同原子結合且與所述原子中之兩個一起形成環，例如其中苯基經OR^o之兩次 出現取代

R^o之這些兩次出現與其所結合之氧原子一起形成稠合6 員含氧環：

。應瞭解，各種其他環可在R^o(或R⁺，或在本文中類似地定義之任何其他變數)之兩次獨立出現與各變數所結合之原子在一起時形成，且上文所詳述之實例不意欲為限制性的。

如本文所用，「胺基」係指-NR^XR^Y，其中R^X及R^Y中之每一者獨立地為-H、C₁-C₆脂族基、C_3-7非芳族碳環、5員至6員碳環芳基或雜芳基或4員至7員非芳族雜環，其各獨立地在本文中定義且視情況經取代。碳環、碳環芳基、雜芳基及雜環之合適取代基各獨立地包含鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-OC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)及-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂，其中所述烷基中之每一者視情況且獨立地經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)及-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。C₁-C₆脂族基(包含C₁-C₆烷基)之合適取代基包含鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-O(C₁-C₆烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-OC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、苯基、5員至6員雜芳基、5員至6員非芳族雜環及C₃-C₇碳環，其中所述烷基中之每一者視情況且獨立地經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基，且其中所述苯基、雜芳基、雜環及碳環中之每一者視情況且獨立地經由R^X及R^Y 表示的碳環、碳環芳基、雜芳基及雜環的上文所描述之一或多個取代基取代。在一些實施例中，R^X及R^Y中之每一者獨立地為-H、視情況經取代之C_1-6脂族基或視情況經取代之C₃-₈非芳族碳環。在一些實施例中，R^X及R^Y中之每一者獨立地為-H或視情況經取代之C_1-6脂族基。在一些實施例中，R^X及R^Y中之每一者獨立地為-H或視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代之C_1-6烷基：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。胺基之實例包含-NH₂、脂族胺基、烷胺基、二烷胺基或芳胺基。

如本文所用，「脂族胺基」係指-NR^XR^Y，其中R^X為如上文所描述視情況經取代之C_1-6脂族基；且R^Y為-H或如上文所描述視情況經取代之C_1-6脂族基。如本文所用，「烷胺基」係指-NHR^X，其中R^X為如上文所描述視情況經取代之C_1-6烷基。如本文所用，「二烷胺基」係指-NR^XR^Y，其中R^X及R^Y中之每一者獨立地為如上文所描述視情況經取代之C_1-6烷基。如本文所用，「芳胺基」係指-NR^XR^Y，其中R^X為5員至6員碳環芳基或雜芳基，且R^Y為-H或5員至6員碳環芳基或雜芳基，其中所述碳環芳基及雜芳基中之每一者如上文所描述獨立地及視情況經取代。當術語「胺基」不為端基(例如，烷基羰基胺基)時，其由-NR^X-表示。R^X具有如上文所定義之相同含義。在一個實施例中，胺基為-NH₂或脂族胺基。在另一實施例中，胺基為-NH₂、烷胺基或二烷胺基。在又一實施例中，胺基為-NH₂或芳胺基。在又一實施例中，胺基為-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)或-N(C₁-C₆烷基)₂，其中烷基中之每一者視情況且獨立地經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。

如本文所用，「醯胺基」涵蓋「胺基羰基」及「羰胺基」兩者。 這些術語在單獨或結合另一基團使用時係指N醯胺基，諸如在末端使用時係指N(R^XR^Y)-C(O)-或R^YC(O)-N(R^X)-且在內部使用時係指-C(O)-N(R^X)-或-N(R^x)-C(O)-，其中R^X及R^Y如上文所定義。醯胺基之實例包含烷基醯胺基(諸如烷基羰基胺基，或者烷基羰基胺基或烷胺基羰基)(雜環脂族)醯胺基、(雜芳烷基)醯胺基、(雜芳基)醯胺基、(雜環烷基)烷基醯胺基、芳基醯胺基、芳烷基醯胺基、(環烷基)烷基醯胺基、或環烷基醯胺基。在一些實施例中，醯胺基為-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)或-C(O)NH(C₁-C₆烷基)₂，其中所述烷基中之每一者視情況且獨立地經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。在一些實施例中，醯胺基為-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)或-C(O)NH(C₁-C₆烷基)₂，其中烷基中之每一者視情況且獨立地經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。

如本文所用，「脲」基係指結構-NR^X-CO-NR^YR^Z，且「硫脲」基當在末端使用時係指結構-NR^X-CS-NR^YR^Z且當在內部使用時係指-NR^X-CO-NR^Y-或-NR^X-CS-NR^Y-，其中R^X、R^Y及R^Z各獨立地如上文所定義。

如本文所用，「醯基」係指甲醯基或R^X-C(O)-(諸如-烷基-C(O)-，亦被稱作「烷基羰基」)，其中先前已定義R^X及「烷基」。乙醯基及特戊醯基為醯基之實例。

如本文所用，「羧基」在用作端基時係指-COOH、-COOR^X、-OC(O)H、-OC(O)R^X；或在用作內部基團時係指-OC(O)-或-C(O)O-，其中R^X如 上文所定義。

術語「羥基(hydroxyl或hydroxy)」或「醇部分」係指-OH。

如本文所用，單獨或結合另一基團使用的由術語羧基涵蓋的「烷氧基羰基」係指諸如(烷基-O)-C(O)-之基團。

如本文所用，「羰基」係指-C(O)-。

如本文所用，「側氧基」係指=O。

如本文所用，如本文所用之術語「烷氧基」或「烷硫基」係指如先前所定義經由氧(「烷氧基」，例如-O-烷基)或硫(「烷硫基」，例如-S-烷基)原子連接至分子的烷基。

如本文所用，術語鹵素「鹵基」及「鹵」意謂F、Cl、Br或I。

如本文所用，術語「氰基」或「腈」係指-CN或-C≡N。

術語「烷氧基烷基」、「烷氧基烯基」、「烷氧基脂族基」及「烷氧基烷氧基」意謂視具體情況經一或多個烷氧基取代之烷基、烯基、脂族基或烷氧基。

術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵基脂族基」及「鹵基烷氧基」意謂視具體情況經一或多個鹵素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。此術語包含全氟烷基，諸如-CF₃及-CF₂CF₃。

術語「氰烷基」、「氰烯基」、「氰基脂族基」及「氰基烷氧基」意謂視具體情況經一或多個氰基取代之烷基、烯基、脂族基或烷氧基。在一些實施例中，氰烷基為(NC)-烷基-。

術語「胺基烷基」、「胺基烯基」、「胺基脂族基」及「胺基烷氧基」意謂視具體情況經一或多個胺基取代之烷基、烯基、脂族基或烷氧基，其中胺基如上文所定義。在一些實施例中，胺基脂族基為經一或多個-NH₂基團取代之C₁-C₆脂族基。在一些實施例中，胺基烷基係指結構(R^XR^Y)N-烷基-，其中 R^X及R^Y中之每一者獨立如上文所定義。在一些具體實施例中，胺基烷基為經一或多個-NH₂基團取代之C₁-C₆烷基。在一些具體實施例中，胺基烯基為經一或多個-NH₂基團取代之C₁-C₆烯基。在一些實施例中，胺基烷氧基為-O(C₁-C₆烷基)，其中烷基經一或多個-NH₂基團取代。

術語「羥烷基」、「經基脂族基」及「羥基烷氧基」意謂視具體情況經一或多個-OH基團取代之烷基、脂族基或烷氧基。

術語「烷氧基烷基」、「烷氧基脂族基」及「烷氧基烷氧基」意謂視具體情況經一或多個烷氧基取代之烷基、脂族基或烷氧基。舉例而言，「烷氧基烷基」係指烷基，諸如(烷基-O)-烷基-，其中烷基如上文所定義。

術語「羧烷基」意謂一或多個羧基經取代之烷基，其中烷基及羧基如上文所定義。

在一些實施例中，關於上文式I至式III之變數的描述中所提及之胺基中之每一者獨立地為-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-NH(C₃-C₆碳環)、-N(C₁-C₆烷基)₂或-N(C₁-C₆烷基)(C₃-C₆碳環)，其中所述烷基及碳環基團各視情況且獨立地經獨立地選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基；關於式I至式III之變數的描述中所提及之羧基中之每一者可獨立地為-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-OC(O)(C₁-C₆烷基)、-C(O)O(C₃-C₆碳環)、-OC(O)(C₃-C₆碳環)或-CO₂H，其中所述烷基及碳環基團各視情況且獨立地經獨立地選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。

關於上文式I至使III之變數的描述中所提及之醯胺基中之每一者獨立地為-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH(C₁-C₆ 烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)(C₃-C₆碳環)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₃-C₆碳環)、-C(O)NH(C₃-C₆碳環)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)(C₃-C₆碳環)或-C(O)NH₂，其中所述烷基及碳環基團各視情況且獨立地經獨立地選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。

關於上文式I、式II或式III之變數的描述中所提及之胺基烷基中之每一者獨立地為經獨立地選自由以下組成之群的一或多個胺基取代的C₁-C₆烷基：-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)及-N(C₁-C₄烷基)₂。

關於上文式I、式II或式III之變數的描述中所提及之胺基烷氧基中之每一者獨立地為-O(C₁-C₆烷基)，其中烷基經獨立地選自由以下組成之群的一或多個一或多個胺基取代：-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)及-N(C₁-C₄烷基)₂。

在一些實施例中，關於上文式I至式III之變數的描述中所提及之胺基中之每一者獨立地為-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)或-N(C₁-C₆烷基)₂，其中所述烷基各視情況且獨立地經獨立地選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。

關於上文式I至式III之變數的描述中所提及之羧基中之每一者獨立地為-C(O)O(C₁-C₆烷基)、-OC(O)(C₁-C₆烷基)或-CO₂H，其中所述烷基各視情況且獨立地經獨立地選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。

關於上文式I至式III之變數的描述中所提及之醯胺基中之每一者獨立地為-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH(C₁-C₆ 烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂或-C(O)NH₂，其中所述烷基各視情況且獨立地經獨立地選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)及C₁-C₄烷氧基。

關於上文式I至式III之變數的描述中所提及之胺基烷基中之每一者獨立地為經獨立地選自由以下組成之群的一或多個胺基取代的C₁-C₆烷基：-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)及-N(C₁-C₄烷基)₂；且關於上文式I至式III之變數的描述中所提及之胺基烷氧基中之每一者為-O(C₁-C₆烷基)，其中烷基經獨立地選自由以下組成之群的一或多個一或多個胺基取代：-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)及-N(C₁-C₄烷基)₂。

如本文所用之術語「保護基(protecting group)」及「保護性基團(protective group)」為可互換的且係指用以暫時阻斷具有多個反應性位點的化合物中之一或多個所要官能基之試劑。在某些實施例中，保護基具有一或多個或特定言之所有以下特徵：a)以良好產率選擇性添加至官能基，得到b)對於在其他反應性位點中之一或多者處發生之反應穩定的經保護基質；以及c)可選擇性地藉由不攻擊再生之脫除保護官能基的試劑以良好產率移除。如本領域中熟習此項技術者所瞭解，在一些情況下，試劑不攻擊化合物中之其他反應基。在其他情況下，所述試劑亦可與化合物中之其他反應基反應。保護基之實例詳述於Greene,T.W.、Wuts,P.G的「有機合成中之保護性基團(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第三版，John Wiley & Sons，紐約：1999(及所述書籍之其他版本)中，其全部內容以引用之方式併入本文中。如本文所用之術語「氮保護基」係指用以暫時阻斷多官能化合物中之一或多個所要氮反應性位點之試劑。較佳氮保護基亦具有上文關於保護基所例示的特性，且某些例示性氮保護基亦詳述於Greene,T.W.、Wuts,P.G的「有機合成中之保護性基團(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第三版，John Wiley & Sons，紐約：1999的第7章中。

如本文所用，術語「可移位部分」或「離去基」係指與如本文所定義的脂族基或芳族基相關聯且藉由親核試劑之親核攻擊經歷移位的基團。

除非另有指示，否則本文中所描繪之結構亦欲包含結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構、順反異構、構形異構及旋轉異構)形式。舉例而言，除非特定指示僅異構體中之一者，否則本發明中包含每一不對稱中心、(Z)及(E)雙鍵異構體及(Z)與(E)構形異構體之R與S構形。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構、順/反異構、構形異構及旋轉異構混合物屬於本發明範疇內。

除非另有指示，否則本發明化合物之所有互變異構形式在本發明之範疇內。

另外，除非另有指示，否則本文中所描繪之結構亦欲包含僅在存在一或多個經同位素增濃原子方面不同之化合物。舉例而言，除了氫經氘或氚置換或碳經¹³C或¹⁴C增濃碳置換之外具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。舉例而言，在對應於R²之位置處具有-D的式I至式III化合物亦在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如生物檢定中之分析工具或探針。這些化合物、尤其氘類似物亦可為適用於治療的。

術語「一鍵」及「不存在」可互換使用以指示基團不存在。

本發明化合物在本文中藉由其化學結構及/或化學名稱定義。在藉由化學結構及化學名稱兩者提及化合物且化學結構與化學名稱衝突時，化學結構決定化合物之特性。

I、化合物

本文提供式I至式III之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中虛線表示單鍵或雙鍵，且其中L為：i)H，ii)-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-CO₂NR₂、C_1-6烷基-CO₂R、C_1-6烷基-NRC(O)NR₂、C_1-6烷基-NRC(O)OR、C_1-6烷基-NRC(O)R及C_1-6烷基-NR₂，其中C_1-6烷基可視情況包含雙鍵，iii)C_5-6環烷基-CO₂NR₂、C_5-6環烷基-CO₂R、C_5-6環烷基-NRC(O)NR₂、C_5-6環烷基-NRC(O)OR、C_5-6環烷基-NRC(O)R及C_5-6環烷基-NR₂，其中環烷基環可經1至3個C_1-6烷基取代，且其中C_5-6環烷基環可視情況包含雙鍵，iv)-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-CO₂NR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-CO₂R、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)NR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)OR、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)R及-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NR₂，其中環烷基環可經1至3個C_1-6烷基取代，且其中C_5-6環烷基環可視情況包含雙鍵、氧或NR基團，v)2.2.2雙環辛基-CO₂NR₂、2.2.2雙環辛基-CO₂R、2.2.2雙環辛基-NRC(O)NR₂、2.2.2雙環辛基-NRC(O)OR、2.2.2雙環辛基-NRC(O)R及2.2.2雙環辛基-NR₂，其中2.2.2雙環辛基可視情況包含雙鍵，其中具有開放效價之環氮連接至選自由以下組成之群的部分：H、-C(O)R、-C(O)NR₂、烷基-CO₂R及烯基-CO₂R，其中R=H、烷基、烷基-CO₂H、烷基-CO₂烷基、烷基-CONR¹ ₂，R¹為H或C_1-6烷基，R²為H、鹵基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6炔基、CO₂R、CO₂NR₂、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基，(其中吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪 唑基可視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、C_2-8烷氧基烷基，烷氧基羰基、C_1-8烷基，芳基烷氧基羰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基、鹵素(F、Cl、Br、I)，鹵烷基、CF₃、N₃、CN、N(R')₂、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)₂NR'₂、S(O)₂R'。各R'獨立地為H、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環烷基、芳基、雜芳基、烷芳基、芳基烷基，或若兩個R'存在於同一氮原子上，則其可聚集在一起以形成不含或含獨立地選自N、O及S之一個雜原子的烷基環(C_3-6)；其中R'基團可經如上文所定義之一或多個取代基(例如羥烷基、胺基烷基及烷氧基烷基)取代；R³為H或-SO2-苯基，(其中苯基可視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、C_2-8烷氧基烷基，烷氧基羰基、C_1-8烷基，芳基烷氧基羰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基、鹵素(F、Cl、Br、I)、鹵烷基、CF₃、N₃、CN、N(R')₂、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)₂NR'₂、S(O)₂R'。各R'獨立地為H、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環烷基、芳基、雜芳基、烷芳基、芳基烷基，或若兩個R'存在於同一氮原子上，則其可聚集在一起以形成不含或含獨立地選自N、O及S之一個雜原子的烷基環(C_3-6)；其中R'基團可經如上文所定義之一或多個取代基(例如羥烷基、胺基烷基及烷氧基烷基)取代，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基部分(包含酯或醯胺部分上存在之那些部分)可視情況經1至3個以下各者取代：-CN、硫基、芳基-C_1-6烷基、C_1-6烷基、-C_1-6硫烷基、C_1-6鹵烷基、-C_1-6羥烷基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、-C_1-6硫烷基、CO₂R¹及-CO₂NR¹ ₂部分，且醯胺部分上之兩個R基團可視情況鍵聯以形成5員至7員氮雜環。

在各種情況下，本文所揭示化合物具有以下的結構：

其中虛線表示單鍵或雙鍵，L為：i)H，ii)-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OCONR₂、-C_1-6烷基-CONR₂、C_1-6烷基-CO₂R、C_1-6烷基-COR、C_1-6烷基-NRC(O)NR₂、C_1-6烷基-NRC(O)OR、C_1-6烷基-NRC(O)R及C_1-6烷基-NR₂，其中C_2-6烷基可視情況包含雙鍵；iii)C_5-6環烷基-OCONR₂、C_5-6環烷基-CONR₂、C_5-6環烷基-CO₂R、C_5-6環烷基-COR、C_5-6環烷基-NRC(O)NR₂、C_5-6環烷基-NRC(O)OR、C_5-6環烷基-NRC(O)R及C_5-6環烷基-NR₂，其中環烷基環可經1至3個C_1-6烷基取代，且其中C_5-6環烷基環可視情況包含雙鍵、氧或NR基團；iv)-C_1-6烷基-C_5-6環烷基、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-OCONR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-CONR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-CO₂R、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-COR、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)NR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)OR、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)R及-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NR₂，其中環烷基環可經1至3個C_1-6烷基取代，且其中C_5-6環烷基環可視情況包含雙鍵、氧或氮；v)2.2.2雙環辛基-OCONR₂、2.2.2雙環辛基-CONR₂、2.2.2雙環辛基-CO₂R、2.2.2雙環辛基-COR、2.2.2雙環辛基-NRC(O)NR₂、2.2.2雙環辛基-NRC(O)OR、2.2.2雙環辛基-NRC(O)R及2.2.2雙環辛基-NR₂，其中2.2.2雙環辛基環可視情況包含雙鍵；R為H、C_1-6烷基、C_1-6烷基-CO₂R¹、-CO₂R¹、CON(R¹)₂或C_1-6烷基-CON(R¹)₂， 且R¹為H或C_1-6烷基；各R²獨立地為H、鹵基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、CO₂R、CONR₂、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，其中苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基視情況經選自由以下組成之群的一或多個(例如，1或2個)取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、C_2-8烷氧基烷基，烷氧基羰基、C_1-8烷基，芳基烷氧基羰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基、鹵素、鹵烷基(例如，CF₃)、N₃、CN、N(R')₂、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)₂NR'₂、S(O)₂R'，且各R'獨立地為H或C_1-6烷基；R³為H或-SO2-苯基，其中苯基視情況經選自由以下組成之群的一或多個(例如，一或兩個)取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、C_2-8烷氧基烷基，烷氧基羰基、C_1-8烷基，芳基烷氧基羰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基、鹵素、鹵烷基(例如，CF₃)、N₃、CN、N(R')₂、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)₂NR'₂、S(O)₂R'，且各R'獨立地為H或C_1-6烷基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基部分無論出現在何處可視情況經不進一步經取代且獨立地選自由以下組成之群的1至3個取代基取代：-CN、硫基、芳基-C_1-6烷基、吡啶基、乙氧基甲基-吡啶基、吲哚啉基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-C_3-6環烷基、C_3-6環烷基、-C_1-6硫烷基、C_1-6鹵烷基、-C_1-6羥烷基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、CO₂H、CO₂C_1-6烷基、CO₂NH₂、CO₂NHC_1-6烷基及-CO₂N(C_1-6烷基)₂；以及其中若兩個烷基存在於醯胺部分上，則其可視情況與醯胺部分的氮一起形成5員至7員環；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些情況下，式I具有IA之結構：

。在一些情況 下，式II具有IIA之結構：

。在一些情況下，式III具有IIIA之結 構：

。

在各種實施例中，L為C_1-6烷基CONR₂。在一些情況下，L為CH₂CONHMe、CH₂CONMe₂、CH₂CH₂CONHMe、CH₂CH₂CONMe₂、CH₂CH(Me)CONHMe、CH₂CH(Me)CONMe₂、C(Me)(Et)CONHCH₂CF₃、CH₂CONHCH₂CO₂H、CH₂CH₂CONHCH₂CO₂H、CH₂CONHCH(Me)CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(Me)CO₂H、CH₂CONHCH(CH₂OH)CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(CH₂OH)CO₂H、CH₂CONHCH(CH₂Ph)CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(CH₂Ph)CO₂H、CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CO₂H、CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CONH₂、CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CO₂H、CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CONH₂、CH₂CONHCH₂CO₂Me、CH₂CH₂CONHCH₂CO₂Me、CH₂CONHCH(Me)CO₂Me、CH₂CH₂CONHCH(Me)CO₂Me、CH₂CONHCH(CH₂OH)CO₂Me、CH₂CH₂CONHCH(CH₂OH)CO₂Me、CH₂CONHCH(CH₂Ph)CO₂Me、CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CO₂Me、CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CO₂Me、

在一些情況下，L為C_1-6烷基-CO₂R。舉例而言，L可為CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂H、CH=CHCO₂H、CH₂CH=CHCO₂H、CH(CMe₃)CO₂H、 CH₂CH(CMe₃)CO₂H、CH₂CH(Me)CO₂H、CH(Me)CO₂H、CH(Me)CH₂CO₂H、CH₂CO₂Me、CH₂CH₂CO₂Me、CH=CHCO₂Me、CH₂CH=CHCO₂Me、CH(CMe₃)CO₂Me、CH₂CH(CMe₃)CO₂Me、CH₂CH(Me)CO₂Me、CH(Me)CO₂Me、CH(Me)CH₂CO₂Me、CH₂CO₂Et、CH₂CH₂CO₂Et、CH=CHCO₂Et、CH₂CH=CHCO₂Et、CH(CMe₃)CO₂Et、CH₂CH(CMe₃)CO₂Et、CH₂CH(Me)CO₂Et、CH(Me)CO₂Et、CH(Me)CH₂CO₂Et、CH₂CO₂CMe₃、CH₂CH₂CO₂CMe₃、CH=CHCO₂CMe₃、CH₂CH=CHCO₂CMe₃、CH(CMe₃)CO₂CMe₃、CH₂CH(CMe₃)CO₂CMe₃、CH₂CH(Me)CO₂CMe₃、CH(Me)CO₂CMe₃或CH(Me)CH₂CO₂CMe₃。

在一些情況下，L為C_1-6烷基-NRC(O)R、C_1-6烷基-NRC(O)OR或C_1-6烷基-NRC(O)NR。舉例而言，L可為CH₂CH₂NHCOMe、CH₂CH₂NHCO₂CMe₃、CH₂CH₂NHCONHMe、CH₂CH₂NHCO₂Me或CH₂CH₂NHCONMe₂。

在一些情況下，L為X-A，其中X為一鍵、CH₂或CH₂CH₂；且A 為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。在本文之一些實施例中，R為H、Me、Et或CMe₃。

在一些情況下，L為C_5-6環烷基-CONR₂、C_5-6環烷基-NRCONR₂、C_5-6環烷基-NRCOR、C_5-6環烷基-COR或C_5-6環烷基-NR₂。舉例而言，L可為X-A；X為一鍵、CH₂或CH₂CH₂；且A為

、

、

、

、

、

、

及

；各R^a獨立地為H或Me；且各R^b獨立地為H、Me、CMe₃、(CH₂CH₂O)₃Et、CH₂O(CH₂CH₂O)₂Et、CH₂CH₂OCH₂CH₂O(CH₂)₃Me、(CH₂)₅O(CH₂)₄Me、(CH₂)₄O(CH₂)₄Me、CH₂CH₂O(CH₂)₅OEt、CH₂CH₂OCH₂CH₂O(CH₂)₄Me、(CH₂)₅OCH₂CH₂OEt、(CH₂)₄OCH₂CH₂OEt、CH₂OCH₂CH₂O(CH₂)₄Me、吡啶基，或

或

。

在一些情況下，L為

或

；E為CO₂R^a、CONR^aR^b、NR^aR^b、NR^aCONR^aR^b、NR^aCOR^a或NR^aCO₂R^a；各R^a獨立地為H、Me、Et或CMe₃；且各R^b獨立地為H、Me、Et、CH₂CONHMe、CH₂CONMe₂或CH₂CONH₂。在一 些情況下，L為

。

在一些態樣中，對於式I至式III中之任一者，各R²及R³獨立地為H、F或Cl。在各種情況下，至少一個R²為F。在一些情況下，至少一個R²為Cl。在一些情況下，一個R²為F且其他R²為F或Cl。在一些情況下，至少一個R²為H。在一些情況下，各R²為H。在一些情況下，至少一個R²為苯基、吡啶基、羥基苯基、CF₃、-C≡C-CH₂環丙基、-C≡C-環丙基、呋喃基、噻吩基、甲基、咪唑基、CH(CH₃)₂、-(CH₂)₂吡啶基、-C≡C-(CH₂)₂SCH₃、CN、-(CH₂)₄SCH₃、-(CH₂)₄CN、CO₂H、CONHCH₃、-C≡C-(CH₂)₂CN、CON(CH₃)₂、CO₂CH₂CH₃、-CH=CH₂、氟吡啶基、氯吡啶基或氰基吡啶基。在一些情況下，R³為H。

應理解，各變數之值的選擇為使得形成穩定或化學上可行之化合物的那些選擇。

涵蓋之特定化合物包含下表中之化合物。展示特定立體異構中心之化合物指示至少一種相對立體異構性。不指示特定立體異構性之具有對掌性中心之化合物指示所述對掌性中心處之立體異構中心之混合物。

所述化合物可為表A中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

特定式I化合物包含表B中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

特定式II化合物包含表C中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

特定式III之化合物包含表D中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在一些情況下，化合物係選自B25、B26、B27、B28、B29、B30、B50、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B100、B52、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43、B44、B45、B46、B47及B49，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些情況下，化合物係選自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B48、B51、B54、B55、B56、B57、B58、B59、B60、B61、B62、B63、B64、B65、B66、B67、B68、B69、B70、B71、B72、B73、B74、B75、B76、B77、B78、B79、B80、B81、B82、B83、B84、B85、B86、B87、B88、B89、B90、B91、B92、B93、B94、B95、B96、B97、B98、B99、B101、B102及B103，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些情況下，化合物係選自B120、B121、B122、B123、B124、B125、B126、B127、B128、B129、B130、B131、B132、B133、B134、B135、B136、B137、B138、B139、B140、B141、B142、B143、B144、B145、B146、B147、B148、B149、B150、B151、B152、B153、B154、B160、B161、B162、B163、B164、B165、B166、B167、B168、B169、B170、B171、B172、B173、B174、B175、B176、B177、B178、B179、B180、B181、B182、B183、B184、B185、B186、B187、B188、B190、B191、B192、B193、B194、B195、B196、B197、B198、B199、B200、B201、B202、B203、B204、B205、B206、B207、B208、B209、B210、B211、B212、B213、B214、B215、B216、B217、B218、B219、B220、B221及B222，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些情況下，化合物係選自B120、B121、B122、B123、B124、B126、B127、B128、B129、B213、B130、B131、B132、B133、B134、B135、B136、B137、B138、B139、B221、B140、B141、B143、B144、B146、B148、B149、B222、B166、B167、B168、B171、B172、B188、B194、B195、B198、B199、B200、B205、B206、B207及B208，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些情況下，化合物係選自B120、B122、B123、B124、B127、B130、B131、B132、B133、B135、B136、B137、B138、B139、B140、B143、 B144、B213、B221及B222，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些情況下，本文中所揭示之化合物為立體異構體。「立體異構體」係指一或多個立體異構中心之對掌性不同的化合物。立體異構體包含對映異構體及非對映異構體。本文中所揭示之化合物可能以單一立體異構體或立體異構體混合物形式存在。除非另外論述，否則上表中所展示之化合物的立體化學為相對立體化學，而非絕對立體化學。如本文中所指示，單一立體異構體、非對映異構體或對映異構體係指為至少50%以上所指示立體異構體非對映異構體或對映異構體且更佳地至少90%所指示立體異構體、非對映異構體或對映異構體的化合物。

舉例而言，B15為具有所指示結構之立體異構體混合物，而B17為具有所指示結構之一個對映異構體且B24為具有所指示結構之另一對映異構體。B21及B22各為所指示結構之不同立體異構體。B95為具有所指示結構之立體異構體混合物，而B93為具有所指示結構之一個對映異構體且B94為具有所指示結構之另一對映異構體。B52及B100各為具有所指示結構之不同立體異構體。B120為具有所指示結構之立體異構體混合物，而B122為具有所指示結構之一個對映異構體且B123為具有所指示結構之另一對映異構體。B132及B133各為具有所指示結構之不同立體異構體。B136及B137各為具有所指示結構之不同立體異構體。B138及B139各為具有所指示結構之不同立體異構體。B143及B144各為具有所指示結構之不同立體異構體。B187為具有所指示結構之立體異構體混合物，而B189為具有所指示結構之一個對映異構體且B190為具有所指示結構之其他對映異構體。B194及B195各為具有所指示結構之不同立體異構體。

本文中所揭示之化合物可用作生物樣本或患者之流感病毒複製之抑制劑。這些化合物亦可適用於降低生物樣品或患者之流感病毒之量(病毒滴度)。其亦可適用於生物樣品或患者之由流感病毒引起的感染的治療性及預 防性治療。

醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、前藥及其他衍生物

本文所描述之化合物可能以游離形式或在適當時以鹽形式存在。醫藥學上可接受之那些鹽備受關注，因為其適用於投與下文描述之用於醫療用途的化合物。醫藥學上不可接受之鹽適用於製造過程，用於分離及純化用途，及在一些情況下用於分離本發明化合物或其中間物之立體異構形式。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指合理醫療判斷範疇內適合用於接觸人類及低等動物之組織而無不當副作用(諸如毒性、刺激、過敏反應及類似者)且與合理利益/風險比相當的化合物之鹽。

醫藥學上可接受之鹽為本領域中眾所周知的。舉例而言，S.M.Berge等人在以引用之方式併入本文中之《藥物科學雜誌1977,66,1-19(J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19)》，中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽包含衍生自合適無機酸及鹼以及有機酸及鹼之那些鹽。可在化合物之最終分離及純化期間就地製備這些鹽。

在本文所描述之化合物含有鹼基或足夠鹼性之生物電子等排物體的情況下，酸加成鹽可藉由1)使呈其游離鹼形式之經純化化合物與合適有機或無機酸反應及2)分離因此形成之鹽來製備。在實踐中，酸加成鹽可為供使用之更適宜形式，且所述鹽之使用相當於游離鹼形式之使用。

醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用本領域中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二 烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似物。

在本文所描述之化合物含有羧基或足夠酸性之生物電子等排物體的情況下，鹼加成鹽可藉由1)使呈其酸形式之經純化化合物與合適有機或無機鹼反應及2)分離因此形成之鹽來製備。在實踐中，鹼加成鹽之使用可為更適宜形式，且所述鹽形式本身之使用相當於游離酸形式之使用。衍生自適當鹼之鹽包含鹼金屬(例如，鈉、鋰及鉀)鹽、鹼土金屬(例如，鎂及鈣)鹽、銨鹽及N⁺(C_1-4烷基)₄鹽。本發明亦涵蓋本文中所揭示化合物之含任何鹽基態氮之基團之四級銨化。可藉由此四級銨化來獲得水或油溶性或分散性產物。

鹼性加成鹽包含醫藥學上可接受之金屬鹽及胺鹽。合適金屬鹽包含鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂及鋁。鈉鹽及鉀鹽通常為較佳的。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包含使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳數烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。合適無機鹼加成鹽由金屬鹼製備，所述金屬鹼包含氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅及類似物。合適胺鹼加成鹽由因其低毒性及醫療用途之可接受性而時常用於藥物化學的胺製備。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、 二乙胺、哌嗪、參(羥基甲基)-胺基甲烷、四甲基銨氫氧化物、三乙胺、二苯甲基胺、二苯羥甲胺(ephenamine)、去氫樅胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸、二環己胺及類似物。

其他酸及鹼在其本身並非醫藥學上可接受時可用於製備在獲得本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽時用作中間物的鹽。

應理解，本文所揭示化合物可能以不同醫藥學上可接受之鹽之混合物/組合的形式存在。亦涵蓋游離形式之化合物及醫藥學上可接受之鹽的混合物/組合。

除本文所描述之化合物以外，這些化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)及晶籠化合物亦可用於治療或預防本文中經鑑別之病症的組合物中。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」為由一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子與本文所描述之化合物中之一者的結合形成的溶劑合物。術語溶劑合物包含水合物(例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及類似物)。

如本文所用，術語「水合物」意謂進一步包含化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之水的本文所描述化合物或其鹽。

如本文所用，術語「晶籠化合物(clathrate)」意謂呈含有內部俘獲有客體分子(例如溶劑或水)之間隙(例如通道)的晶格形式的本文所描述化合物或其鹽。

除本文所描述之化合物以外，這些化合物之醫藥學上可接受之衍生物或前藥亦可用於治療或預防本文中經鑑別之病症的組合物中。

「醫藥學上可接受之衍生物或前藥」包含在向接受者投與後能夠 直接或間接提供本文所描述化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物的本文所描述化合物之任何醫藥學上可接受之酯、酯之鹽或其他衍生物或其鹽。尤其有利之衍生物或前藥為在向患者投與化合物時增加這些化合物之生物可用性(例如藉由使得經口投與之化合物更容易被吸收至血液中)或相對於母體物質增強母體化合物向生物代謝區(例如腦或淋巴系統)之遞送的衍生物或前藥。

如本文所用且除非另外指示，否則術語「前藥」意謂化合物之衍生物，其在生物條件(活體外或活體內)下可水解、氧化或以其他方式反應以得到本文所描述化合物。前藥可在生物條件下進行此類反應時變得具有活性，或其呈其未反應形式可具有活性。本發明中涵蓋之前藥的實例包含(但不限於)包括可生物水解部分之本發明化合物之類似物或衍生物，所述可生物水解部分諸如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物。前藥之其他實例包含本文所描述之化合物的衍生物，包括-NO、-NO₂、-ONO或-ONO₂部分。前藥通常可使用熟知方法製備，所述方法諸如《伯格之藥物化學與藥物發現(1995)172-178,949-982(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982)》(Manfred E.Wolff編，第5版)。

「醫藥學上可接受之衍生物」為在向有需要之患者投與後能夠直接或間接提供如本文中另外描述之化合物或其代謝物或殘餘物的加合物或衍生物。醫藥學上可接受之衍生物之實例包含(但不限於)酯及這些酯之鹽。

本文所描述化合物之醫藥學上可接受之前藥包含(但不限於)酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。

II、治療方法

本文提供本文所描述之化合物(例如，上文所描述的式I至式III化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)的用途。本文所描述之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽可用於降低生物樣品(例如，受感染細胞培養物)或人類之病毒效價(例如，患者之肺病毒效價)。

如本文所用之術語「流感病毒介導之病況」、「流感感染」或「流感」可互換使用以意謂由被流感病毒感染而引起的疾病。

流感為由流感病毒引起的感染鳥類及哺乳動物的傳染病。流感病毒為正黏液病毒科之RNA病毒，所述正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒屬、B型流感病毒屬、C型流感病毒屬、傳染性鮭魚貧血症病毒屬及托高土病毒屬。A型流感病毒屬具有一個物種-A型流感病毒，其可基於抗體對這些病毒之反應再分為不同血清型：H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3及H10N7。B型流感病毒屬具有一個物種一B型流感病毒。B型流感幾乎完全感染人類且相比A型流感較不普遍。C型流感病毒屬具有一個物種-C型流感病毒，其感染人類及豬且可引起嚴重疾病及局部流行。然而，C型流感相比其他類型較不普遍，且似乎通常引起兒童之輕度疾病。

在一些實施例中，本文所使用之化合物用於治療與A或B型流感病毒相關聯之流感或流感病毒。在一些實施例中，流感或流感病毒與A型流感病毒相關聯。在一些具體實施例中，A型流感病毒為H1N1、H2N2、H3N2或H5N1。

在一些實施例中，本文中所揭示之化合物可用於治療流感，其中所述化合物與游離病毒結合、與前驅傳訊RNA結合PB2結合或與三聚聚合酶複合物結合。在一些情況下，所述化合物可靶向所有三者(游離病毒、前驅傳訊RNA結合PB2及三聚聚合酶複合物)。

對於人類，流感之共同症狀為發冷、發熱、咽炎、肌肉疼痛、嚴重頭痛、咳嗽、虛弱及渾身不適。在更嚴重情況下，流感引起肺炎，其可致命，特別是對於幼兒及老年人而言。儘管其通常與感冒混淆，但流感為嚴重得多之疾病且由不同病毒類型引起。流感可引起噁心及嘔吐，尤其對於兒童，但這些 症狀更像是不相關之胃腸炎之特徵，其有時被稱作「胃部流感(stomach flu)」或「24小時流感」。

流感之症狀可能在感染之後一至兩天十分突然地出現。通常，第一個症狀為發冷或畏寒，但發熱在感染早期亦普遍，其中體溫範圍為38℃至39℃(大約100℉至103℉)。許多人病情嚴重以致臥床數天，其全身疼痛不適，所述疼痛不適在其背部及腿部較嚴重。流感之症狀可包含：全身疼痛(尤其關節及咽喉)、極端寒冷及發熱、乏力、頭痛、眼部刺激流淚、眼部發紅、皮膚(尤其面部)紅腫、口腔紅腫、咽喉紅腫及鼻部發紅、腹痛(患B型流感之兒童)。流感之症狀對於許多病原體(流感類疾病)並非特定的，而是疊加的。通常，需要實驗室資料以便確認診斷。

術語「疾病」、「病症」及「病況」在本文可互換使用以指代流感病毒介導之醫學或病理學病況。

如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換地使用。術語「個體」及「患者」係指動物(例如，諸如雞、鵪鶉或火雞之鳥類，或哺乳動物)，特定而言包含非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、羊、家兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗及小鼠)及靈長類動物(例如，猴、黑猩猩及人類)的「哺乳動物」，且更特定而言人類。在一個實施例中，個體為非人類動物，諸如家畜(例如，馬、牛、豬或羊)，或寵物(例如，狗、貓、天竺鼠或家兔)。在一較佳實施例中，個體為「人類」。

如本文所用之術語「生物樣品」包含(但不限於)：細胞培養物或其提取物；由哺乳動物所獲得之活組織檢查材料或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。

如本文所用，「感染倍率」或「MOI」為感染物(例如，噬菌體或病毒)與感染靶標(例如，細胞)之比率。舉例而言，當體積使用傳染性病 毒粒子接種之細胞之群時，感染倍率或MOI為由沈積於孔中之傳染性病毒粒子的數目除以存在於所述孔中之標靶細胞的數目來定義的比率。

如本文所用，術語「抑制流感病毒之複製」包含降低病毒複製之量(例如，降低至少10%及完整遏制病毒複製(亦即100%降低病毒複製之量)兩者。在一些實施例中，將流感病毒之複製抑制至少50%、至少65%、至少75%、至少85%、至少90%或至少95%。

可藉由本領域中已知之任何合適的方法量測流感病毒複製。舉例而言，可量測生物樣品(例如，受感染細胞培養物)或人類之流感病毒效價(例如，患者之肺病毒效價)。更特定言之，對於基於細胞之檢定，在細胞經活體外培養之每一情況下，在存在或不存在測試藥劑之情況下將病毒添加至培養物，且在合適時間長度後評估病毒依賴性端點。對於典型的檢定，可使用適於流感病毒株A/Puerto Rico/8/34的Madin-Darby犬腎細胞(MDCK)及標準組織培養物。可用於本發明的第一類細胞檢定視經感染標靶細胞之死亡，亦即被稱作細胞病變效應(CPE)之過程而定，其中病毒感染引起細胞來源之耗竭及細胞之最終溶解。在第一類細胞檢定中，微量滴定盤之孔中的較小部分細胞經感染(通常1/10至1/1000)，使病毒在48至72小時內經歷若干輪複製，隨後使用細胞ATP含量相較於未感染對照物之減小來量測細胞死亡之量。可用於本發明的第二類細胞檢定視經感染細胞中的病毒特異性RNA分子之倍增而定，其中使用分支鏈DNA雜交方法(bDNA)直接量測RNA含量。在第二類細胞檢定中，較低數目之細胞最初於微量滴定盤之孔中經感染，使病毒在經感染細胞中複製且擴散至額外輪次之細胞，隨後所述細胞經溶解且病毒RNA含量經量測。通常在18至36小時後提早停止此檢定，此時所有標靶細胞仍有活性。病毒RNA藉由雜交至固定於檢定培養盤之孔的特異性寡核苷酸探針、隨後藉由與連接至報導酶之額外探針雜交而放大信號來定量。

如本文所用，「病毒滴度(或滴度)」為病毒濃度之量度。效價測試可採用連續稀釋以自本身僅評估正或負之分析性程序獲得近似數量信息。滴度對應於仍產生正讀數之最高稀釋因數；舉例而言，前8次連續兩倍稀釋中之正讀數轉換為1：256之滴度。具體實例為病毒滴度。為判定所述滴度，將準備若干次稀釋，諸如10^-1、10^-2、10^-3…10^-8。仍感染細胞之病毒最低濃度為病毒滴度。

如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指治療性及預防性治療兩者。舉例而言，治療性治療包含藉由投與一或多種療法(例如一或多種治療劑，諸如本發明之化合物或組合物)降低或改善流感病毒介導病況之進展、嚴重度及/或持續時間，或改善流感病毒介導病況之一或多個症狀(特定言之，一或多個可辨別的症狀)。在具體實施例中，治療性治療包含改善流感病毒介導之病況的至少一個可量測物理參數。在其他實施例中，治療性治療包含在物理上藉由例如穩定可辨別症狀、在生理上藉由例如穩定物理參數或兩者來抑制流感病毒介導之病況之進展。在其他實施例中，治療性治療包含降低或穩定流感病毒介導之感染。抗病毒藥物可用於社區環境以治療已患有流感之人群，以降低症狀之嚴重度且減少其患病之天數。

術語「化療」係指使用例如小分子藥物(而非「疫苗」)之藥物治療病症或疾病。

如本文所用之術語「預防」或「預防性用途」及「預防性治療」係指目的在於預防而非治療或治癒疾病的任何醫學或公共衛生程序。如本文所用，術語「預防(prevent/prevention/preventing)」係指降低患上或發展給出病況的風險，或者降低或抑制並未不適但已成為或可能接近成為帶病人員的個體之復發或所述病況。術語「化學預防」係指使用例如小分子藥物(而非「疫苗」)之藥物預防病症或疾病。

如本文所用，預防性用途包含在已偵測到爆發之情形下的使用， 以預防感染在處於嚴重流感併發症之高風險下的大量人群彼此緊密接觸的場所(例如，醫院病房、日托中心、監獄、養老中心等)的接觸傳染或擴散。其亦包含在需要保護以免患流感但在疫苗接種後並未獲得保護(例如，歸因於較弱免疫系統)之人群之中的使用，或在疫苗對其不可用時或在其由於副作用無法獲得疫苗時的使用。其亦包含在疫苗接種後兩週內的使用，因為在所述時間期間疫苗仍為無效的。預防性用途亦可包含治療並未患流感或不認為處於併發症之高風險的個人，以便降低感染流感及將其傳染給與其緊密接觸之高風險個人(例如，醫療保健工作人員、養老中心工作人員等)的機會。

根據美國疾病控制中心(United States Center for Disease Control；US CDC)，流感「爆發」經定義為在緊密接近彼此之人群中(例如，在輔助生活設施之同一區域中，在同一家庭中等)於48至72小時時段內發生的急性發熱性呼吸道疾病(AFRI)相對於正常先前技術速率的急劇提高或當所分析之群體中的任何個體測試為流感陽性時。藉由任何測試方法確認之流感的一種情況被認為是爆發。

「叢集」經定義為在緊密接近彼此之人群中(例如，在輔助生活設施之同一區域中，在同一家庭中等)於48至72小時時段內發生的AFR1之三個或三個以上病例的群組。

如本文所用，「指示病例(index case)」、「原發病例(primary case)」或「零號患者(patient zero)」為流行病研究之族群樣品中的首個患者。當通常用於指代流行病研究中的這些患者時，所述術語並未經首字母大寫。當術語用以指具體之個人而不是那個人在關於特定研究之報告內的名稱時，所述術語大寫為Patient Zero。通常，科學家搜尋指示病例以判定疾病擴散之程度及哪一儲主在爆發之間攜帶所述疾病。應注意，指示病例為指示爆發存在之第一個患者。可發現更早之病例，且其經標記為原發、繼發、三發等。

在一些實施例中，本發明之方法為針對易患由流感病毒之感染引起的併發症的患者(特定而言人類)的防治性或「預防性」措施。如本文例如在預防性用途、「預防性地(prophylacticly)」等中所用之術語「預防性」為在已確認「指示病例」或「爆發」之情形下的預防性使用，以便防止感染在社區或人口群之其餘者中的擴散。

在實施例中，本發明之方法用作對社區或人口群之成員(特定而言人類)的「預防性」措施，以便防止感染擴散。

如本文所用，「有效量」係指足以引起所要生物反應之量。在本發明中，所要生物反應為抑制流感病毒之複製，降低流感病毒之量或降低或改善流感病毒感染之嚴重度、持續時間、進展或發作，預防流感病毒感染之加快，預防與流感病毒感染相關聯之症狀的復發、發展、發作或進展，或增強或改進針對流感感染使用之另一療法的預防性或治療效應。向個體投與之化合物之精確量將視投與模式、感染之類型及嚴重度以及個體之特徵(諸如總體健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性)而定。熟習此項技術者將能夠根據此等及其他因素判定適當的劑量。當與其他抗病毒劑共同投與時，例如當與抗流感藥物共同投與時，第二藥劑之「有效量」將視使用之藥物的類型而定。批准藥劑之合適劑量係已知的且可由熟練的業內人士根據個體之病況、所治療病況之類型及所使用的本文所描述之化合物之量進行調整。在未明確地標註量之情況下，應假設安全且有效的量。舉例而言，本文所描述之化合物可能以約0.01至100毫克/公斤體重/天之間的劑量範圍向個體投與以用於治療性或預防性治療。

通常，給藥方案可根據各種因素進行選擇，所述因素包含：所治療之病症及病症之嚴重度；採用之特定化合物之活性；採用之特定組合物；患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及膳食；採用之特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；個體之腎及肝功能；及採用之特定化合物或其鹽、治療之 持續時間；與採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫學領域中熟知之類似因素。熟練的業內人士可容易地判定及開立用於治療、預防、抑制(完全或部分)或遏制疾病進展所需之本文所描述之化合物的有效量。

用於本文中所描述之用途的化合物之劑量的範圍可介於約0.01至約100毫克/公斤體重/天、約0.01至約50毫克/公斤體重/天、約0.1至約50毫克/公斤體重/天或約1至約25毫克/公斤體重/天之間。應理解，可能以單次劑量投與或可能以多次給藥投與每天之總量，諸如一天兩次(例如，每隔12小時)、每天三次(例如，每隔8小時)或每天四次(例如，每隔6小時)。

對於治療性治療，可在症狀(例如，鼻塞、咽喉痛、咳嗽、疼痛、乏力、頭痛及發冷/盜汗)之發作之例如48小時內(或40小時內、或小於2天、或小於天、或24小時內)向患者投與本文所描述之化合物。治療性治療可持續任何合適的持續時間，例如，5天、7天、10天、14天等。對於社區爆發期間之預防性治療，可例如在指示病例之症狀之發作的例如2天內向患者投與本文所描述之化合物，且可持續任何合適的持續時間，例如7天、10天、14天、20天、28天、35天、42天等。

流感為造成季節性及大流行性流感之嚴重病毒性傳染病。由於流感為高度傳染性的，與受感染個人接觸之個人患上流感之風險增加。出於此原因，許多患者每年進行疫苗接種以預防及/或控制流感感染。除疫苗外或代替疫苗，患者可使用本文所描述之化合物來不僅治療活性感染而且預防發生感染。

可在本發明中採用各種類型之投與方法，且所述方法在下文以標題為「投與方法」之部分詳細地描述。

組合療法

本文所描述之化合物可結合其他抗流感化合物及結合疫苗接種而使用。在患者可能暴露於超過一種形式之流感病毒的情況下，組合療法可能 尤其有利。

可在單獨地或與額外合適治療劑(例如抗病毒劑或疫苗)組合採用式I至式III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)的本發明之方法或醫藥組合物中達成安全且有效的量。當採用「組合療法」時，可使用第一量之式I至式III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)以及第二量之額外合適治療劑(例如，抗病毒劑或疫苗)來達成安全且有效的量。

在實施例中，式I至式III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)以及額外治療劑各自以安全且有效量(亦即，各自以在單獨投與時將在治療上有效的量)投與。在其他實施例中，式I至式III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)以及額外治療劑各自以不單獨提供治療效應的量(低於治療劑量)投與。在其他實施例中，式I至式III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)可能以安全且有效的量投與，而額外治療劑以低於治療劑量投與。在其他實施例中，式I至式III中任一者之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)可能以低於治療劑量投與，而額外治療劑(例如合適抗病毒治療劑)以安全且有效的量投與。

如本文所用，術語「組合」或「共同投與」可互換使用以指代使用超過一種療法(例如，一或多種預防劑及/或治療劑)。術語之使用不限制向個體投與療法(例如，預防劑及/或治療劑)的次序。

共同投與涵蓋以基本上同時之方式，諸如以單一醫藥組合物形式，例如具有固定比率之第一量及第二量之膠囊或錠劑，或以多個各自分開之膠囊或錠劑形式投與第一量及第二量的共同投與之化合物。另外，所述共同投與亦涵蓋以任一次序以依序方式使用各化合物。

在實施例中，本發明係關於使用本文中所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I至式III中任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)抑制生物樣本或患者之流感病毒複製或治療或預防患者之流感病毒感染的組合療法的方法。因此，醫藥組合物亦包含包括與展現抗流感病毒活性之抗病毒化合物組合的如本文中所揭示之化合物(例如，流感病毒複製之抑制劑)的彼等醫藥組合物。

本文中所揭示之化合物及組合物的使用方法亦包含化療與式I至式III中之任一者之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)的組合或本發明之化合物或組合物與另一抗病毒劑及使用流感疫苗之疫苗接種的組合。

當共同投與涉及單獨投與第一量之式I至式III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)以及第二量之額外治療劑時，在時間上足夠接近具有所要治療效應來投與所述化合物。舉例而言，可產生所要治療效應之各投與之間的時間段的範圍可介於數分鐘與數小時之間，且可考慮到各化合物之特性(諸如效力、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況)來判定。舉例而言，式I至式III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)以及第二治療劑可按任何次序彼此間隔約24小時、彼此間隔約16小時、彼此間隔約8小時、彼此間隔約4小時、彼此間隔約1小時或彼此間隔約30分鐘地投與。

更特定而言，第一療法(例如，諸如本發明化合物之預防劑或治療劑)可在向個體投與第二療法(例如，諸如抗癌劑之預防劑或治療劑)之前(例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、與其同時或在其之後(例如，之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45 分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)進行投與。

應理解，第一量之式I至式III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)以及第二量之額外治療劑的共同投與方法可產生增強或協同治療效應，其中組合效應大於原本由單獨投與第一量之式I至式III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)以及第二量之額外治療劑產生的累加效應。

如本文所用，術語「協同」係指與療法之累加效應相比更有效的本文所揭示之化合物與另一療法(例如，預防劑或治療劑)之組合。療法之組合(例如，預防劑或治療劑之組合)的協同效應可允許使用較低劑量之療法中之一或多者及/或較不頻繁地向個體投與所述療法。能夠利用較低劑量之療法(例如，預防劑或治療劑)及/或較不頻繁地投與所述療法可降低與向個體投與所述療法相關聯的毒性而不降低所述療法在預防、管理或治療病症方面的功效。另外，協同效應可使得藥劑在預防、管理或治療病症方面的功效改良。最後，療法之組合(例如，預防劑或治療劑之組合)的協同效應可避免或降低與任一單獨療法之使用相關聯的不利或不希望的副作用。

當使用如本文中所揭示之化合物(例如式I至式III中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，水合物)的組合療法與流感疫苗組合時，可投與兩種治療劑以使得各投與之間的時間段可延長(例如，數天、數週或數月)。

協同效應之存在可使用用於評定藥物相互作用之合適方法判定。合適方法包含例如Sigmoid-Emax方程式(Holford,N.H.G.及Scheiner,L.B.，《臨床藥物動力學6：429-453(1981)(Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))》)、Loewe相加性方程式(Loewe,S及Muischnek,H.，《實驗病理學與藥理學檔案114： 313-326(1926)(Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326(1926))》)及中位數效應方程式(Chou,T.C.及Talalay,P.，《酶調節22：27-55(1984)(Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))》22：27-55(1984))。上文提及之各方程式可應用於實驗資料以產生幫助評定藥物組合之效應的對應圖表。與上文提及之方程式相關之對應圖表分別為濃度-效應曲線、等效線圖曲線及組合指數曲線。

抗流感疫苗

本文所描述之化合物可預防性地結合抗流感疫苗投與。這些疫苗可例如經由皮下或鼻內投與來投與。經由皮下注射之疫苗接種通常在血清中誘導具有中和活性之IgG抗體，且對於預防病況發展成諸如肺炎及類似者之更嚴重病況極其有效。然而，在作為感染位點之上呼吸道黏膜中，IgA為主要預防組分。由於IgA並不藉由皮下投與誘導，故其對於經由鼻內途徑投與疫苗亦可能有利。

抗病毒抑制劑

可與本文所描述之化合物組合使用各種其他化合物以治療或預防流感感染。批准之化合物包含神經胺糖酸苷酶(NA)抑制劑、離子通道(M2)抑制劑、聚合酶(PB1)抑制劑及其他流感抗病毒劑。

存在用於抵禦流感病毒之三種FDA批准流感抗病毒藥物，包含Relenza(紮那米韋)、Tamiflu(奧司他韋磷酸鹽)及Rapivab(帕拉米韋；peramivir)更早期藥物Symmetrel(阿曼他丁；amantadine)及Flumadine(金剛乙胺；rimantadine)經批准用於治療及預防A型流感。

神經胺糖酸苷酶(NA)抑制劑為阻斷神經胺糖酸苷酶的一類藥物。其常用作抗病毒藥物，因為其藉由透過自宿主細胞出芽而防止流感病毒之繁殖來阻斷流感病毒之病毒神經胺糖酸苷酶之功能。代表性之神經胺糖酸苷酶抑制劑包含奧司他韋(Tamiflu)、紮那米韋(Relenza)、拉尼娜米韋(Inavir)及帕拉米韋。

亦可使用M2抑制劑。基質-2(M2)蛋白為質子選擇性離子通道蛋白，整體處於A型流感病毒之病毒包膜中。已提出藥物相互作用之兩個不同位點。一個為2個相鄰跨膜螺旋之間的面向脂質之囊袋(Asp-44周圍)，藥物在此處結合且異位地抑制質子傳導。另一個在微孔內部(Ser-31周圍)，藥物在此處直接阻斷質子通過。

抗流感病毒藥物阿曼他丁為M2 H+通道之專用阻斷劑。在阿曼他丁之存在下，病毒脫殼不完全，且RNP核心未能促進感染。金剛烷胺(Aminoadamantane)(包含阿曼他丁及金剛乙胺)已因病毒耐藥性而廣泛地被捨棄，但組合療法可減輕藥物抗性之發展，因為對一種活性劑變得具有抗性之病毒仍可由組合療法中之另一藥劑處理。

流感RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)之抑制劑包含法匹拉韋(favipiravir)及PCT WO 2013/138236中所描述之化合物。額外化合物揭示於Muratore等人之「藉由妨礙病毒聚合酶之子單元相互作用而起作用的A型及B型流感病毒之小分子抑制劑(Small molecule inhibitors of influenza A and B viruses that act by disrupting subunit interactions of the viral polymerase)」，《美國科學院院報(PNAS)》第109卷第16期6247-6252(2012年4月)中，包含以下：

可與本文所描述之化合物共同投與的具體實例包含：神經胺糖酸苷酶抑制劑，諸如奧司他韋(Tamiflu®)及紮那米韋(Rlenza®)；病毒離子通道(M2蛋白)阻斷劑，諸如阿曼他丁(Symmetrel®)及金剛乙胺(Flumadine®)；以及描述於WO 2003/015798中之抗病毒藥物，包含日本Toyama Chemical正在開發中的T-705。(亦參見Ruruta等人的《抗病毒研究82：95-102(2009)(Antiviral Research,82：95-102(2009))》，「T-705(flavipiravir)及相關化合物：RNA病毒感染之新穎廣效抑制劑」)。在一些實施例中，本文所描述之化合物可與傳統的流感疫苗共同投與。

III、化合物製備

本文亦提供製備本文中所揭示之化合物的方法。在實施例中，方法係針對製備由式I至式III表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

亦提供製備本文中所揭示之化合物的方法。本文所描述之化合物及其醫藥鹽皆包含共同核心，所述共同核心包含與二氮雜吲哚環偶合之氮雜吲哚環。

其中L為2.2.2雙環辛基或雙環辛烯基的那些式II化合物可如下製備：

若需要氟化，則可進行以下步驟：

展示其中進行氟化的以下偶合步驟，但所述偶合步驟可在添加或未添加氟之情況下進行。

使用HCI於二噁烷中/乙腈處理來提供所要化合物。

代替展示於以上反應流程中之環氟或環氯，可使用已知鹵化條件提供其他鹵素。

在這個反應流程中，X可為-CO₂NR₂、_-CO₂R、-NRC(O)NR₂、-NRC(O)OR、-NRC(O)R或-NR₂。無論所述環為2.2.2雙環辛環抑或2.2.2雙環辛烯環，所述化學反應基本上相同。

若需要式I或式III化合物，則勝於在第一步驟使用化合物

，吾人將使用化合物

或

來分別製備式I化合物及式III化合物。

對於其中L為H之那些化合物，可能期望在兩個環連接之前保護偶合化學反應中未涉及的胺基，隨後在偶合化學反應之後脫除環之保護。代表性反應流程展示於下方，其中「Pr」指示保護基：

如同先前描述之化學反應，以上反應流程展示式II化合物之合成，其中L為H。若需要式I或式III化合物(其中L為H)，則吾人將使用化合物

或

來分別製備式I化合物及式III化合物。

為了合成式II化合物，其中L為如上文所論述之(ii)、(iii)或(iv)， 勝於以式

之化合物起始偶合反應，吾人將以來自基團ii)、iii)或iv)而非保護基Pr之適當部分起始。

如同先前描述之偶合化學反應，這種方法涉及式II化合物之合成，何處L為基團ii)、iii)或iv)中之一者。若需要式I或式III化合物，吾人將使用 類似於

或

之化合物，其中胺基藉基團ii)、iii)或iv)官能化以分別製備式I化合物及式III化合物。

可例如藉由使用作為親核試劑的二氮雜吲哚環上之胺以及具有 合適離去基之化合物進行親核取代反應來使L部分連接至二氮雜吲哚環。若具有離去基之化合物上的酯部分相比具有離去基之碳更快速地與二氮雜吲哚環上之胺反應，則可適當地保護酯部分，隨後在偶合化學反應完成後轉換成酯。

在偶合化學反應完成後，若需要，具有開放效價之環氮(以第一流程中所展示之中間物19中之甲苯磺酸根或Ts部分道形式經保護)可參與與具有離去基之合適化合物地類似親核取代反應，以形成選自由-C(O)R、-C(O)NR₂、烷基-CO₂R及烯基-CO₂R組成之群的部分。

骨架

除上文所描述的合成方法以外，亦可使用一或多個骨架簡化本文所描述之化合物之合成。舉例而言，下式中之一者之骨架可與適當官能化之二氮雜吲哚環反應以形成包含彼此連接之氮雜吲哚及二氮雜吲哚環的核心結構。

，其中Ts為甲苯磺酸鹽，亦稱為「甲苯磺醯基(tosyl)」或「甲苯磺酸根(tosylate)」。

所述式中之變數與定義本文所描述之化合物之部分中提供的定義相同，或者在由所述變數定義之官能基在本文中所描述之反應條件下將不穩定的情況下，可為所述官能基之經保護形式或所述基團之合成組元。保護基之實例詳述於Greene,T.W.、Wuts,P.G的「有機合成中之保護性基團(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第三版，John Wiley & Sons，紐約：1999(及所述書籍之其他版本)中，其全部內容以引用之方式併入本文中。

可採用本領域中已知的，例如PCT WO 2005/095400及PCT WO 2007/084557中的用於二氧雜硼戊環與氯二氮雜吲哚之偶合的任何合適的反應條 件。舉例而言，這些前驅體之間都反應可在Pd(PPh₃)₄存在下進行。具體例示性條件描述於本申請案之實例部分中的實施例中。

在本文中所描述之化學反應的一些實施例中，離去基為甲苯磺酸根基團，且甲苯磺酸根基團經「去甲苯磺醯化」以在偶合化學反應完成後產生式I、式II或式III之化合物。可在本發明中採用本領域中已知的用於脫除Ts基團之保護的任何合適條件。具體例示性條件描述於實施例中。去甲苯磺醯化可產生式I、式II或式III之化合物，其中L為-H。若需要，所述位置可藉由本領域中已知之任何合適方法烷基化以形成式I、式II或式III之化合物，其中L為例如ii)、iii)、iv)或v)中之部分。具體例示性合成方法在下文更詳細地描述於實施例中。

對掌性分離

本文所描述之化合物可具有不對稱中心且以外消旋體、外消旋混合物、個別非對映異構體或對映異構體形式存在，其中所有異構體形式包含在本發明中。具有對掌性中心之本發明化合物可呈光學活性及外消旋形式存在且經分離。一些化合物可展現多形現象。本發明涵蓋具有本文中所描述之適用特性的本發明化合物之外消旋、光學活性、多形或立體異構形式或其混合物。光學活性形式可藉由例如用再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成、或藉由使用對掌性固定相之層析分離或藉由酶促解析來製備。吾人可純化相應化合物，隨後衍生化所述化合物以形成本文所描述之化合物或純化所述化合物本身。

可使用本領域中已知的任何方法製備化合物之光學活性形式，包含(但不限於)藉由用再結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成或藉由使用對掌性固定相層析分離。

獲得光學活性物質之方法之實例至少包含以下。

i)結晶之物理分離：藉以將個別對映異構體之宏觀結晶手動分離之技術。若 獨立對映異構體之晶體存在，亦即，物質為聚結物且晶體在視覺上明顯，則可使用這種技術；ii)同時結晶：藉以降個別對映異構體分別自外消旋體之溶液結晶的技術，僅在外消旋體為固態聚結物時才可能；iii)酶促解析：藉助於對映異構體與酶之反應速率不同而部分或完全分離外消旋體的技術；iv)酶促不對稱合成：合成之至少一個步驟使用酶促反應以獲得所要對映異構體之對映異構純或富含合成前驅體的合成技術；v)化學不對稱合成：在於產物中產生不對稱性(亦即對掌性)之條件下自非對掌性前驅體合成所要對映異構體的合成技術，其可使用對掌性催化劑或對掌性助劑達成；vi)非對映異構體分離：藉以使外消旋化合物與將個別對映異構體轉化為非對映異構體之對映異構純試劑(對掌性助劑)反應的技術。隨後所得非對映異構體藉由層析或結晶藉助於其現在更明顯之結構差異經分離且隨後對掌性助劑經移除以獲得所要對映異構體；vii)第一及第二級不對稱轉化：如下技術，其中來自外消旋體之非對映異構體平衡以優先溶解來自所要對映異構體之非對映異構體，或其中來自所要對映異構體之非對映異構體優先結晶干擾平衡以使得最終大體上所有物質均轉化為來自所要對映異構體之結晶非對映異構體。隨後所要對映異構體自非對映異構體釋放；viii)動力學解析：這種技術係指藉助於對映異構體與對掌性非外消旋試劑或催化劑在動力學條件下不相等之反應速率達成外消旋體之部分或完全解析(或部分解析化合物之進一步解析)；ix)自非外消旋前驅體進行對映異構特異性合成：自非對掌性起始物質獲得 所要對映異構體且其中立體化學完整性在合成過程中不會或僅最低限度地受損的合成技術；x)對掌性液相層析：外消旋體之對映異構體藉助於其與固定相之不同相互作用(包含(但不限於)經由對掌性HPLC)以液體行動相分離之技術。固定相可由對掌性物質製得或行動相可含有另一對掌性物質以引起不同相互作用；xi)對掌性氣相層析：外消旋體揮發且對映異構體藉助於其在氣體行動相中與含有固定非外消旋手性吸附劑相之管柱之不同相互作用分離的技術；xii)用對掌性溶劑萃取：藉助於一種對映異構體優先溶解於特定對掌性溶劑中來分離對映異構體的技術；xiii)跨越對掌性膜轉運：藉以使外消旋體與薄膜障壁接觸的技術。障壁通常分離兩種可互溶流體，一種含有外消旋體，且驅動力(諸如濃度或壓力差)引起跨越膜障壁之優先轉運。分離藉由膜之非外消旋對掌性性質而進行，所述性質使得外消旋體中僅一種對映異構體可穿過。

一個實施例中使用對掌性層析，包含(但不限於)模擬移動床層析。多種對掌性固定相可購得。

IV、醫藥組合物

本文所描述之化合物可經調配成更包括醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物。在實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，包括上文所描述之化合物或其鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。在實施例中，所述醫藥組合物包括安全且有效量的本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。醫藥學上可接受之載劑包含例如關於預期投與形式適當地選擇且符合習知醫藥慣例的醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑。

「有效量」包含「治療有效量」及「預防有效量」。術語「治療 有效量」係指在治療及/或改善患者之流感病毒感染方面有效的量。術語「預防有效量」係指在預防及/或實質上減輕流感病毒感染爆發之機會或規模方面有效的量。

醫藥學上可接受之載劑可含有並不過度抑制化合物之生物活性的惰性成分。醫藥學上可接受之載劑應為生物相容的，例如無毒、非炎性、非免疫原性或在向個體投與後無其他非所要反應或副作用。可採用標準醫藥調配技術。

如本文所用之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包含適用於所要特定劑型之形式的任何溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及類似物。《雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥學上可接受之組成物之各種載劑及其已知製備技術。除非任何習知載劑介質諸如因產生任何不期望之生物效應或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分相互作用而與本文所描述化合物不相容，否則預期其使用屬於本發明之範疇內。如本文所用，片語「副作用」涵蓋療法(例如，預防劑或治療劑)的不希望及不良之效應。副作用始終是不希望的，但不希望的效應不一定是不利。療法(例如，預防劑或治療劑)之不良效應可為有害或不適或有風險的。副作用包含(但不限於)發熱、發冷、嗜睡、胃腸道毒性(包含胃腸潰瘍及糜爛)、噁心、嘔吐、神經毒性、腎毒性、腎臟毒性(包含如乳頭狀壞死及慢性間質性腎炎之病況)、肝毒性(包含血清肝臟酶含量升高)、骨髓毒性(包含白血球減少症、骨髓抑制、血小板減少症及貧血)、口腔乾燥、金屬味、妊娠延長、無力、嗜眠、疼痛(包含肌肉疼痛、骨痛及頭痛)、脫髮、乏力、眩暈、椎體外症狀、靜坐不能、心血管紊亂及性功能障礙。

可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包含(但不限於)：離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白(諸如人血清白蛋白)；緩衝物質(諸如吐溫80、磷酸酯、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)；飽和蔬菜脂肪酸、水、鹽或電解質之部分甘油酯混合物(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉或鋅鹽)；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚環氧丙烷嵌段共聚物；甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；黃蓍粉末；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二元醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理鹽水；林格氏溶液；乙醇；及磷酸酯緩衝溶液；且根據調配者之判斷，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂之其他無毒相容潤滑劑以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。

用於經肺遞送之調配物

在一些實施例中，本文中所揭示之醫藥組合物適用於藉由吸入直接經由呼吸道投與至下呼吸道(例如，肺)。藉由吸入投與之組合物可呈可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧劑形式，且可能以標準形式使用粉末吸入裝置或氣溶膠分配裝置來投與。這些裝置已熟知。對於藉由吸入投與，粉末狀調配物通常包括活性化合物以及惰性固體粉末狀稀釋劑(諸如乳糖或澱粉)。可吸入乾粉組合物可存在於明膠或類似物質之膠囊及藥筒或者用於吸入器或吹入器之層壓鋁箔的泡殼中。各膠囊或藥筒可通常含有例如約10mg至約100g各活性化合物。或者，組合物可呈現為不含賦形劑。

可吸入組合物可經封裝用於單位劑量或多劑量遞送。舉例而言，組合物可按類似於以下中所描述之方式經封裝用於多劑量遞送：GB 2242134、美國專利第6,632,666號、第5,860,419號、第5,873,360號及第5,590,645號(皆說明了「Diskus」裝置)；或者GB2i78965、GB2129691、GB2169265、美國專利第4,778,054號、第4,811,731號及第5,035,237號(其說明了「Diskhaler」裝置)；或者EP 69715(「Turbuhaler」裝置)或GB 2064336及美國專利第4,353,656號(「Rotahaler」裝置)。

用於藉由吸入局部遞送至肺的噴霧組合物可經調配為水溶液或懸浮液或自加壓包裝遞送之氣溶膠，諸如定劑量吸入器(MDI)，其中使用合適液化推進劑，包含氫氟烷烴，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及尤其1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-n-丙烷及其混合物。適合於吸入之氣溶膠組合物可呈懸浮液或溶液形式。

藉由吸入投與之藥物通常具有對照粒徑。用於吸入至支氣管系統中之最佳粒徑通常為約1μm至約10μm，且在一些實施例中，約2μm至約5μm。具有約20μm以上之粒徑的粒子一般在吸入時過大而不能達至較小呼吸道。為達成所述粒徑，活性成分之粒子可經歷諸如微米尺寸化之粒徑減小處理過程。可藉由風選或篩分分離出所要粒徑部分。較佳地，所述粒子將為結晶。

鼻內噴霧劑可使用水性或非水性媒劑添加諸如增稠劑、緩衝鹽或調節pH之酸或鹼、等張調節劑或抗氧化劑之試劑來調配。

用於藉由霧化吸入之溶液可使用水性媒劑添加諸如酸或鹼、緩衝鹽、等張調節劑或抗菌劑之試劑來調配。其可藉由過濾或在高壓釜中加熱來滅菌，或呈現為非滅菌產品。霧化器以自調配物水溶液產生之薄霧形式供應氣溶膠。

在一些實施例中，本文中所揭示之醫藥組合物可調配有補充活性 成分。

在一些實施例中，本文中所揭示之醫藥組合物係自乾粉吸入器投與。在其他實施例中，本文中所揭示之醫藥組合物藉由氣溶膠分配裝置視情況結合諸如「Volumatic®」吸入室之吸入室來投與。

載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、液體聚乙二醇及類似物)、其合適混合物及/或植物油之溶劑或分散介質。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散之情況下藉由維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。藉由添加抗細菌及/或抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉及類似物)來達成預防本文中所揭示之組合物中的微生物之作用。在多數情況下，將較佳地包含等張劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。

在一些實施例中，醫藥組合物可處於控制組合物之釋放的基質內。在一些實施例中，所述基質可包括：脂質，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚己內酯，聚(乙醇酸)，聚(乳酸)，聚己內酯，聚乳酸，聚酸酐，聚乳酸交酯-共-乙交酯，聚胺基酸，聚氧化乙烯，丙烯酸封端聚氧化乙烯，聚醯胺，聚乙烯，聚丙烯腈，聚磷氮烯，聚(原酸酯)，蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)，及其組合，以及例如美國專利第6,667,371號、第6,613,355號、第6,596,296號、第6,413,536號、第5,968,543號、第4,079,038號、第4,093,709號、第4,131,648號、第4,138,344號、第4,180,646號、第4,304,767號、第4,946,931號中所揭示之其他聚合物，所述美國專利中之每一者明確地以全文引用之方式併入本文中。在這些實施例中，所述基質持續釋放藥物。

醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑亦可包含任何溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及/或抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑以及類似物。這類介 質及試劑用於醫藥活性物質之用途為本領域中所熟知。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於醫藥組合物中。

醫藥組合物可根據習知技術經調配以供投與。參見例如Remington《藥學科學與實踐(The Science and Practice of Pharmacy)》(第20版，2000)。舉例而言，本發明之鼻內醫藥組合物可經調配為氣溶膠(這個術語包含液體及乾粉氣溶膠兩者)。如本領域中熟習此項技術者所已知，液體粒子之氣溶膠可藉由任何合適手段製備，諸如使用壓力驅動氣溶膠霧化器或超音波霧化器。參見例如美國專利第4,501,729號。固體粒子之氣溶膠(例如，凍乾、冷凍乾燥等)可同樣使用任何固體微粒藥劑氣溶膠產生器藉由醫藥領域中已知之技術來產生。作為另一實例，醫藥組合物可經調配為按需可溶形式，其提供醫藥組合物之凍乾部分及醫藥組合物之溶解溶液部分。

在一些實施例中，醫藥組合物呈水性懸浮液形式，其可由溶液或懸浮液製備。對於溶液或懸浮液，劑型可由親脂性物質、脂質體(磷脂小泡/膜)及/或脂肪酸(例如，棕櫚酸)之微胞組成。在特定實施例中，醫藥組合物為能夠溶解於由經投與、應用及/或遞送醫藥組合物之組織之上皮黏膜分泌的流體中的溶液或懸浮液，其可有利地增強吸收。

醫藥組合物可為水溶液、非水溶液或水溶液及非水溶液之組合。合適水溶液包含(但不限於)：水凝膠、水性懸浮液、水性微球體懸浮液、水性微球體分散液、水性脂質體分散液、脂質體之水性微胞、水性微乳液及前述之任何組合或可溶解於鼻腔黏膜分泌之流體中的任何其他水溶液。例示性非水溶液包含(但不限於)：非水凝膠、非水性懸浮液、非水性微球體懸浮液、非水性微球體分散液、非水性脂質體分散液、非水性乳液、非水性微乳液及前述之任何組合或可溶解或混合於黏膜分泌之流體中的任何其他非水溶液。

粉末調配物之實例包含(但不限於)：純粉末混合物、微米尺寸 化粉劑、冷凍乾燥粉末、凍乾粉末、粉末微球、包衣粉末微球、脂質體分散液及前述之任何組合。粉末微球可由各種多醣及纖維素形成，包含(但不限於)澱粉、甲基纖維素、三仙膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄胺糖及其任何組合。

在特定實施例中，組合物為至少部分或甚至大量(例如，至少80%、90%、95%或大於95%)可溶於黏膜分泌之流體中以便有助於吸收的組合物。或者或另外，組合物可調配有促進藥劑溶解於分泌物內的載劑及/或其他物質，包含(但不限於)脂肪酸(例如，棕櫚酸)、神經節苷脂(例如，GM-1)、磷脂(例如，磷脂醯絲胺酸)及乳化劑(例如，聚山梨醇酯80)。

本領域的技術人員將瞭解，對於鼻內投與或遞送，由於投與之醫藥組合物的量通常較小，故鼻分泌物可能改變所投與劑量之pH，因為鼻腔中的pH範圍可寬達5至8。所述改變可影響可供吸收之未游離化藥物的濃度。因此，在代表性實施例中，醫藥組合物更包括緩衝劑以就地維持或調節pH。典型的緩衝劑包含(但不限於)抗壞血酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、麩蛋白、碳酸鹽及磷酸鹽緩衝劑。

在實施例中，選擇醫藥組合物之pH以使得黏膜組織之內部環境在投與後處於酸性至中性，這(1)可提供未游離化形式之活性化合物以供吸收，(2)阻止更可能出現於鹼性環境中之病原菌之生長，及(3)降低黏膜刺激之可能性。

對於液體及粉末噴霧劑或氣溶膠，醫藥組合物可經調配以具有任何合適的及所要的粒徑或液滴大小。在說明性實施例中，粒子或液滴之大部分及/或平均粒徑的範圍為等於或大於約1、2.5、5、10、15或20微米及/或等於或小於約25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400或425微米(包含前述之所有組合)。大部分及/或平均粒徑或液滴大小之合適範圍之代表性實例包含(但不限於)約5至100微米、 約10至60微米、約175至325微米及約220至300微米，其有助於安全且有效量之活性化合物例如在鼻腔中(例如，在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅區及/或通向嗅覺神經通路之鼻竇區中)的沈積。一般而言，小於約5微米之粒子或液滴將沈積於氣管或甚至肺中，而為約50微米或大於50微米之粒子或液滴通常不能到達鼻腔且沈積於鼻前部。

國際專利公開案WO 2005/023335(Kurve Technology,Inc.)描述了具有適合於實踐本文中所揭示之醫藥組合物之代表性實施例的直徑大小的粒子及液滴。在特定實施例中，粒子或液滴具有約5至30微米、約10至20微米、約10至17微米、約10至15微米、約12至17微米、約10至15微米或約10至12微米的平均直徑。粒子可「基本上」具有如本文中所描述之平均直徑或大小，即至少約50%、60%、70%、80%、90%或95%或大於95%之粒子具有所指示直徑或大小範圍。

醫藥組合物能夠以具有如上文所描述之液滴大小的噴霧化或霧化液體形式遞送。

根據包括鼻內遞送方法的本發明特定實施例，可能期望延長醫藥組合物在鼻腔中(例如，在鼻腔上部三分之一、上鼻道、嗅區及/或鼻竇區中)之滯留時間，例如以增強吸收。因此，醫藥組合物可視情況經調配有生物黏附聚合物、膠(例如，三仙膠)、聚葡萄胺糖(例如，高度純化陽離子多醣)、果膠(或當施用至鼻黏膜時如同凝膠一樣稠化或乳化的任何碳水化合物)、微球體(例如，澱粉、白蛋白、聚葡萄糖、環糊精)、明膠、脂質體、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄胺糖及/或纖維素(例如，甲基或丙基纖維素；羥基或羧基纖維素；羧甲基或羥丙基纖維素)，其為增加在鼻腔中之滯留時間的試劑。作為另一方法，增大調配物之黏度亦可提供延長藥劑與鼻上皮之接觸的手段。醫藥組合物可經調配為鼻乳液、軟膏或凝膠，其由於其黏度 而提供局部施用之優勢。

潮濕及高度血管化膜可有助於迅速吸收；因此，醫藥組合物可視情況包括保濕劑，尤其在凝膠類組合物之情況下，以確保足夠之鼻內濕氣含量。合適保濕劑之實例包含(但不限於)丙三醇或甘油、礦物油、植物油、膜調節劑、舒緩劑及/或糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇及/或甘露糖醇)。保濕劑在醫藥組合物中之濃度將視所選藥劑及調配物而變化。

醫藥組合物亦可視情況包含吸收增進劑，諸如抑制酶活性、降低黏液的黏度或彈性、降低黏膜纖毛清除效應、打開緊密結合及/或溶解活性化合物的試劑。化學增進劑為本領域中已知且包含螯合劑(例如，EDTA)、脂肪酸、膽酸鹽、界面活性劑及/或防腐劑。當調配展現較差膜滲透性、缺乏親脂性及/或由胺基肽酶降解之化合物時，用於滲透之增進劑可尤其適用。吸收增進劑在醫藥組合物中之濃度將視所選藥劑及調配物而變化。

為了延長儲存壽命，可視情況將防腐劑添加至醫藥組合物。合適防腐劑包含(但不限於)苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、乙汞硫柳酸鈉、氯丁醇及氯化苯甲烴銨以及前述之組合。防腐劑之濃度將視使用之防腐劑、所調配之化合物、調配物及類似物而變化。在代表性實施例中，防腐劑以約2重量%或小於2重量%之量存在。

本文中所描述之醫藥組合物可視情況含有氣味劑，例如如EP 0 504 263 B1中所描述，以提供對氣味之感覺，以便有助於吸入組合物，從而促進至嗅區之遞送及/或藉由嗅覺神經元觸發轉運。

作為另一選項，組合物可包括調味劑，例如以增強味道及/或個體對組合物之可接受性。

經肺投與之多孔粒子

在一些實施例中，粒子為多孔的，使得其具有適當密度以避免在 經由吸入器投與時沈積於咽喉後部。相對較大之粒徑及相對較低之密度的組合避免肺中之噬菌作用，提供適當靶向之遞送，避免組分之全身遞送且在肺內提供高濃度之組分。

用於製備這類粒子及用於遞送這類粒子之代表性方法描述於以下中：例如標題為「用於經肺遞送之粒子組合物(Particulate compositions for pulmonary delivery的)」美國專利第7,384,649號；標題為「用於經肺遞送之粒子組合物(Particulate compositions for pulmonary delivery)」的美國專利第7,182,961號；標題為「吸入裝置及方法(Inhalation device and method)」的美國專利第7,146,978號；標題為「用於吸入之具有持續釋放特性的粒子(Particles for inhalation having sustained release properties)」的美國專利第7,048,908號；標題為「穩定噴霧乾燥蛋白調配物(Stable spray-dried protein formulations)」的美國專利第6,956,021號；標題為「吸入裝置(Inhalation device)」的美國專利第6,766,799號；及標題為「吸入裝置及方法(Inhalation device and method)」的美國專利第6,732,732號。

揭示這類粒子之額外專利包含：標題為「噴霧乾燥多孔大粒子之調配(Formulation for spray-drying large porous particles)」的美國專利第7,279,182號；標題為「使用純胺基酸形成多孔粒子(Use of simple amino acids to form porous particles)」的美國專利第7,252,840號；標題為「吸入裝置及方法(Inhalation device and method)」的美國專利第7,032,593號；標題為「用於生產乾燥粒子之方法和設備(Method and apparatus for producing dry particles)」的美國專利第7,008,644號；標題為「生產多孔大粒子之過程濕度的控制(Control of process humidity to produce large,porous particles)」的美國專利第6,848,197號；及標題為「噴霧乾燥多孔大粒子之調配(Formulation for spray-drying large porous particles)」的美國專利第6,749,835號。

標題為「用於吸入之具有持續釋放特性的粒子(Particles for inhalation having sustained release properties)」的美國專利第7,678,364號揭示用於將粒子遞送至肺部系統的方法，包括：向需要治療、預防或診斷之患者的呼吸道投與安全且有效量的乾粉，所述乾粉包括：a)與治療劑、預防劑或診斷劑複合之多價金屬陽離子，b)醫藥學上可接受之載劑，以及c)含多價金屬陽離子之組分，其中所述乾粉經噴霧乾燥且具有為試劑總重量之約10% w/w或大於0% w/w的多價金屬陽離子總量、約0.4g/cm³或小於0.4g/cm³之敲緊密度、約5微米至約30微米之中值幾何直徑及約1至約5微米之空氣動力直徑。

存在於粒子中的本文所描述之化合物或其鹽的量範圍可介於約0.1重量%至約95重量%，但在一些情況下可甚至高達100%。舉例而言，約1至約50%，諸如約5至約30%。化合物分佈於整個粒子中，這樣的粒子可為較佳的。

在一些實施例中，粒子包含上文所描述之除磷脂外的界面活性劑。如本文所用，術語「界面活性劑」係指較佳地吸收至兩種不可混溶相之間的界面(諸如水與有機聚合物溶液之間的界面、水/空氣界面或有機溶劑/空氣界面)的任何試劑。界面活性劑通常具有親水性部分及親脂性部分，使得其在吸收至粒子後易於使各部分到達不吸引類似包衣之粒子的外部環境，從而減少粒子集結。界面活性劑亦可促進治療劑或診斷劑之吸收且提高試劑之生物可用性。

可用於製造本文中所揭示之粒子的合適界面活性劑包含(但不限於)：十六烷醇；脂肪醇，諸如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂醚；表面活性脂肪酸，諸如棕櫚酸或油酸；甘膽酸鹽；表面活性肽(surfactin)；泊洛沙姆(poloxamer)；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯(Span 85)；Tween®80；及泰洛沙泊(tyloxapol)。

界面活性劑可按介於範圍約0至約5重量%內之量存在於粒子中。較佳地，其可按介於範圍約0.1至約1.0重量%內之量存在於粒子中。

具有小於約0.4g/cm³之敲緊密度、至少約5μm之中值直徑及約1μm至約5μm或約1μm至約3μm之空氣動力直徑的粒子更能夠避免慣性及重力沈積於口咽區，且靶向呼吸道或肺深部。使用較大之更多孔粒子是有利的，因為其能夠比較小之更緻密氣溶膠粒子(諸如當前用於吸入療法的那些粒子)更有效地氣霧化。

脂質體遞送

本文中所描述之組合物經遞送至肺，以在實際或潛在流感感染之位點處提供化合物。這可藉由經肺遞送經由定劑量吸入器或其他經肺遞送裝置實現，且亦藉由使粒子進入肺中之肺泡周圍的微血管床實現。

包含較小單層囊泡之奈米載劑(諸如脂質體)展示優於用於將藥物遞送至肺之其他習知方法的若干優勢，包含延長之藥物釋放及細胞特異性靶向藥物遞送。奈米大小之藥物載劑亦可有利於遞送水溶性較差之藥物，且本文所描述之化合物中之某些水溶性較差。額外優勢包含其提供受控釋放、保護以免代謝及降解、降低之藥物毒性及靶向能力的能力。

脂質體(較佳地單層囊泡)如藉由動態光散射量測具有小於200nm之大小，且較佳地特徵在於由化學上純淨之合成磷脂組成，最佳地具有長度至少16個碳的脂族側鏈，且含有本文所描述之化合物中之一或多者或足以將一定量之其化合物較佳地遞送(亦即，靶向)至肺泡周圍的微血管床的其醫藥學上可接受之鹽。可例如藉由動態光散射使用氦-氖100mW NEC氣體雷射及K7027相關器量測囊泡直徑，理想地每次產生至少兩個或三個量測值以用於各大小判定。

表達「化學上純淨之磷脂」旨在定義基本上不含有害淨化部分及引起其形成之較小單層囊泡(SUV)之聚合的雜質且純度超過97%的磷脂。較佳地，脂質體之直徑絕大多數為約50至約160nm，電荷基本上為中性，且併入側 鏈長度為16至18個碳原子的磷脂。更佳地，脂質體由二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)製備且包含作為囊泡穩定劑之膽固醇(最佳地，量為全部脂質之10%至50%)。

亦可能有利的是脂質體具有大於體溫(亦即大於37℃)之熔點。因此，可能有利的是使用純磷脂，較佳地飽和且具有至少16個碳、較佳地16個碳與18個碳之間的碳鏈長度的磷脂。二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)為較佳之磷脂。

膽固醇有助於穩定脂質體且較佳地以足以提供脂質體穩定性之量添加。最佳地，脂質體更包括聚乙二醇化磷脂，諸如DSPEPEG。所述方法包含向患者之血流中引入一定量脂質體，所述脂質體大小小於200nm(較佳地為單層囊泡)且較佳地特徵在於由化學上純淨之合成磷脂組成，最佳地具有長度為至少16個碳的脂族側鏈，且含有本文所描述之化合物或足以將一定量化合物優先遞送(亦即，靶向)至肺中肺泡周圍的微血管床的其醫藥學上可接受之鹽或前藥。

本文所描述之化合物可與如本文中亦描述之其他抗流感藥劑。這類額外藥劑亦可存在於所述脂質體中，可存在於不同脂質體中，或可經由不同途徑共同投與。

所述脂質體包含本文所描述之化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽，且可視情況包含其他抗流感藥劑。所述脂質體可藉由將磷脂及膽固醇溶解於諸如氯仿之適當有機溶劑中及蒸發溶劑以形成脂質膜來製備。若採用離子載體來將本文所描述之化合物載入脂質體中，則可在蒸發前將離子載體添加至脂質溶液。隨後將乾燥脂質膜於適當水相中復水，所述水相諸如磷酸鹽緩衝生理鹽水或其他生理學上適當之溶液。水溶性藥物或治療劑可含於水合溶液中，但若需要遠距離裝載，則可將諸如上文所描述之螯合劑之裝載劑添加 至水合溶液以包封於脂質體之內部水空間內。

在添加水合溶液後，不同大小之脂質體自發地形成且包封一部分水相。其後，使脂質體及懸浮水溶液經受諸如擠壓之剪切力、音波處理或根據描述於美國專利第4,753,788號中之方法經由均質機進行之處理，以產生特定大小內之囊泡。

隨後可處理脂質體以自懸浮溶液移除不期望之化合物，例如未包封藥物，這可經由諸如凝膠層析或超過濾之處理程序實現。

用於靶向肺之遞送道乾粉氣溶膠中的脂質體之用途描述於例如Willis等人《肺(Lung)》2012年6月，190(3)：251-262中。一個優勢在於用於製備脂質體之磷脂類似於內生肺界面活性劑。

投與方法

視所治療感染之嚴重度而定，上文所描述之化合物及醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(作為粉劑、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或經鼻噴霧、至經肺系統(諸如藉由使用吸入器，諸如定劑量吸入器(MDI))或類似途徑向人類及其他動物投與。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物或組合物係經口、經由吸入或經靜脈內投與的。

用於經口投與之液體劑型包含(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有本領域中常用之惰性稀釋劑，諸如：水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑 及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。

可根據已知技術使用合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可接受之媒劑及溶劑可採用水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何溫和的不揮發性油，包含合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，在製備可注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。

可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。

為延長本文所描述之化合物之效應，通常期望減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。這可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製得可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存式可注射調配物。

用於經直腸或經陰道投與之組合物特定地為栓劑，其可藉由將本文所描述化合物與合適非刺激性賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，所述賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。

用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在這類固體劑型中，活性化合物可與以下混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。

亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似物。

活性化合物亦可呈具有一或多種如上文所述之賦形劑之微膠囊化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在這類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如在一般實踐中，這類劑型亦可包括除惰性稀釋劑以外之額外物質，例如製錠 潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。

用於局部或經皮投與本文所描述之化合物之劑型包含軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供化合物之受控遞送的附加優勢。這類劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜抑或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。

本文中所描述之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用之術語「非經腸」包含(但不限於)皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑液內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些情況下，經口、腹膜內或靜脈內投與組合物。

本文中所描述之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。這些懸浮液可根據本領域中已知之技術使用合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可接受媒劑及溶劑可採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何溫和不揮發性油，包含合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接 受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。這些油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包含乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。

本文中所描述之醫藥組合物可用任何經口可接受之劑型經口投與，所述劑型包含(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包含(但不限於)乳糖及玉米澱粉。亦通常添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包含乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。

或者，本文中所描述之醫藥組合物可用供經直腸投與之栓劑形式投與。這些栓劑可藉由將試劑與合適非刺激性賦形劑混合來製備，所述賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。這些物質包含(但不限於)可可脂、蜂臘及聚乙二醇。

本文中所描述之醫藥組合物亦可局部投與，尤其是當治療目標包含局部施用可容易地接近的區域或器官時，所述治療目標包含眼、皮膚或低位腸道之疾病。容易製備合適的局部調配物用於所述區域或器官中之每一者。

用於低位腸道之局部施用可用經直腸栓劑調配物(參見上文)形式或用合適灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。

為了局部施用，醫藥組合物可按含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的合適軟膏形式調配。用於本發明之化合物之局部投與的載劑包含(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可按含有懸浮或溶解於一或多種醫 藥學上可接受之載劑中之活性組分的合適洗劑或乳膏形式調配。合適載劑包含(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。

針對眼用用途，醫藥組合物可經調配為於等張pH經調節無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或特定地為於等張pH經調節無菌生理鹽水中之溶液，其具有抑或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)。或者，針對眼用用途，醫藥組合物可按軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。

醫藥組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入投與。這類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他合適的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。

用於本發明方法中之化合物可按單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於經受治療之個體的物理離散單元，其中各單元含有經計算以產生所要治療效應的預定量之活性物質，其視情況與合適之醫藥載劑結合。單位劑型可用於單一日劑量或多種日劑量(例如，每天約1至4次或大於四次)之一。當使用多種日劑量時，用於各計量之單位劑型可相同或不同。

將參考以下非限制性實例更好地理解本發明。

實例

實例1：側鏈製備

本文所描述之化合物中之一些包含相對較長之側鏈部分。在下方展示一些所述側鏈的前驅體之合成。

側鏈-1 2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酸( 側鏈-1)

在0℃下向2-(2-乙氧基乙氧基)乙-1-醇1(2.68g，20mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(1.2g，30mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。隨後冷卻至0℃，將2-溴乙酸第三丁酯2(7.8g，40mmol)及18-冠醚(250mg)添加至反應混合物並在室溫下攪拌16h。在起始物質耗盡後，用冰水(200mL)稀釋混合物，用乙醚(2×100mL)進行萃取。用濃縮HCl(30mL)酸化分離水層(pH~2)，且用二氯甲烷(2×250mL)進行萃取。用水(2×100mL)及鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈棕色液體之純2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酸側鏈-1(1.5g，7.8mmol，39%產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷：R_f：0.10

側鏈-2

4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(2)

在0℃下向2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇1(5.0g，28.05 mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(2.28g，57.22mmol)於水(10mL)中之溶液，隨後在0℃下添加對甲苯磺醯氯(6.84g，35.90mmol)於THF(10mL)中之溶液。隨後使混合物達至室溫且攪拌4h。在起始物質耗盡後，用水(100mL)淬滅混合物，且用醚(2×100mL)萃取，用冰水(2×25mL)、鹽水溶液(25mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥及濃縮，得到呈無色油狀物之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(9.02g，27.16mmol，96%產率)。TLC系統：40%乙酸乙酯/己烷；R_f：0.3 LCMS：m/z=332.83(M+H)⁺

2-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(3)

在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(6g，18.07mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(4.418g，23.85mmol)，隨後在110℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，添加醚(50mL)且在室溫下攪拌15分鐘，過濾，用醚洗滌。用1M NaOH溶液(50mL)、水(50mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌濾液，經Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮以獲得呈黃色油狀液體之2-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮3(3.5g，11.40mmol，63%)。TLC系統：40%乙酸乙酯/己烷；R_f：0.50；LCMS：m/z=308.11(M+H)⁺

2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(側鏈-2)

向2-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮3(500mg，1.62mmol)於乙醇(5mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(5mL)且在110℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用甲苯(2×50mL)萃取且用鹽水溶液(25mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮以獲得呈黃色油狀液體之2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(側鏈2)(150mg，0.84mmol，52%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷，R_f：0.10

側鏈-3 2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙-1-胺(側鏈-3)

在50℃下將密封管中的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯1(化合物1之合成已報導於側鏈-2中)(500mg，1.50mmol)及33%甲胺/乙醇溶液(3mL)加熱16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，將粗產物溶解於水(25mL)中，且用二氯甲烷(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(25mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥及濃縮，得到呈黃色油狀液體之2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙-1-胺側鏈-3(210mg，1.09mmol，73%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷；R_f：0.20

側鏈-4

2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-硫醇(2)

向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯1(化合物1之合成已報導於側鏈-2中)(2.2g，6.626mmol)於乙醇(10mL)、THF(1mL)中之攪拌溶液中添加水合硫化氫鈉(3.7g，66.26mmol)且在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，用水(100ml)稀釋粗產物，且萃取至乙酸乙酯(2×100mL)中。用鹽水溶液(100mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮以獲得呈淺棕色液體之2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-硫醇2(1.1g，5.67mmol，85%)。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷；R_f：0.20

2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-磺醯基氯化物(側鏈-4)

在0℃下向2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-硫醇2(1.4g，7.21mmol)及硝酸鉀(2.41g，18.04mmol)之攪拌溶液中添加硫醯氯(1.5ml)且在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，添加水(200mL)且用DCM(2×200mL)萃取，將有機層用鹽水溶液(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥及濃縮，得到呈棕色液體之2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-磺醯氯側鏈-4(1.4g，5.38mmol，74%)。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷；R_f：0.40

側鏈-5

在0℃下向2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙醇1(50g，333.3mmol)於二氯甲烷(1.5L)中之攪拌溶液中添加二氫哌喃(20g，233.3mmol)及對甲苯磺酸(6.3g，33.33mmol)，且在室溫下攪拌4h。用水(1000mL)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(3×800mL)進行萃取，用鹽水(2×200mL)洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥及經濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽石)使用3%甲醇/二氯甲烷純化殘餘物，得到呈無色油狀液體之2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇2(3g，12.82mmol，10%產率)。TLC系統：15%丙酮/二氯甲烷；R_f：0.35

2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(4)

在0℃下向2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇2(2.7g，11.54mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之攪拌溶液中添加NaH(554mg，23.08mmol)且在室溫下攪拌30min。隨後在0℃下將2-溴乙酸乙酯3(2.3g，13.84mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液添加至以上反應 混合物且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)進行萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥，減壓蒸發。藉由combi-flash層析使用40%乙酸乙酯/己烷純化粗殘餘物，得到呈淡黃色油狀液體之2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯4(550mg，1.7187mmol，15%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/己烷；R_f：0.50

2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(側鏈-5)

在0℃下向2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯3(550mg，1.7187mmol)於THF：H₂O(3：1)(12mL)之混合物中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(288mg，6.875mmol)且在室溫下攪拌16h。濃縮反應混合物以移除有機揮發物，向粗產物添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×20mL)進行萃取。用檸檬酸飽和溶液將水層酸化，且用10%甲醇/二氯甲烷(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且經濃縮，得到呈淡黃色膠狀液體之2-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(340mg，1.1643mmol，68%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷；R_f：0.10

側鏈-6

4-甲基苯磺酸2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(2)

在0℃下向2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇1(9.5g，40.598mmol，(化合物1之合成報導於側鏈-5中))於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(3.25g，81.196mmol)及對甲苯磺醯氯(9.3g，48.718mmol)，隨後在室溫下攪拌16h。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，且用冰水(2×20mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈無色油狀液體之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2(14g，36.08mmol，粗產物)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚：R_f：0.50；LCMS：m/z=305.04(M-THP)⁺

2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(3)

在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2(14g，36.08mmol)於DMF(35mL)中之攪拌溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(8.8g，47.62mmol)，隨後在110℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，將反應混合物濃縮，將殘餘物懸浮於乙醚中且攪拌15分鐘並過濾，用1M NaOH溶液(2×100mL)、水(100mL)及鹽水溶液(100mL)洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈黃色油狀液體之2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮3(9g，24.79mmol，69%產率)。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚：R_f：0.50；LCMS：m/z=364(M+H)⁺

2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(4)

向2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮3(9g，24.79mmol)於乙醇中之攪拌溶液中添加水合肼(18mL)且在110℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗產物添加水(100mL)且用甲苯(3×200mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮，得到呈無色液體之2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺4(3.4g，14.59mmol，59%)。TLC系統：15%丙酮/二氯甲烷-R_f：0.10；LCMS：m/z=234(M+H)⁺

(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(5)

向2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺4(3.2g，13.7mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中添加(Boc)₂O(3.15mL，13.73mmol)及0.1當量之DMAP(167mg，1.37mmol)，隨後在室溫下攪拌2h。如TLC指示反應完成後，向反應混合物添加水(100ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且經濃縮。藉由100-200矽膠管柱層析、用25%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗化合物，得到呈無色液體之(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯5(2.8g，8.408mmol，61%)。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚；R_f：0.50

(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(6)

在0℃下向(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯5(2.8g，8.408mmol)於甲醇(30mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(1.4g，5.885mmol)且在室溫下攪拌16h。蒸餾出有機溶劑，向粗產物添加水(100mL)，且用乙酸乙酯(3×150mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。經由急驟管柱層析(100-200矽石)使用50%乙酸乙酯/石油醚來純化粗化合物，得到呈無色膠狀液體之(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯6(1.8g，7.229mmol，86%產率)。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.10

2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸乙酯(8)

在0℃下用NaH(30mg，1.255mmol)處理(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯6(125mg，0.502mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將含2-溴乙酸乙酯7(125mg，0.7530mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)添加至以上反應混合物，且在室溫下於氬氣氛圍下攪拌混合物16h。用冰水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)進行萃取。用鹽水溶液(20mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓蒸發。藉由combi-flash層析使用70%乙酸乙酯/石油醚來純化粗殘餘物，得到呈無色液體之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸乙酯8(35mg，0.144mmol，20%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.20；導引質譜：m/z=236.1(M-Boc)⁺

2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸(側鏈-6)

在室溫下向2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸乙酯8(300mg，0.895mmol)於THF：H₂O(4：1)之混合物(20mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(112mg，2.685mmol)，歷時16h。濃縮反應混合物以移除有機揮發物，向殘餘物添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈無色液體之粗化合物2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-酸側鏈-6(280mg，0.9120mmol，粗產物)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.10；直接質譜：m/z=208.07(M-Boc)⁺

側鏈-7

2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙醇(2)

在0℃下向2,2'-氧基二乙醇1(25g，235.58mmol)於二氯甲烷(750mL)中之攪拌溶液中添加二氫哌喃(13.8g，164.85mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(4.48g，23.55mmol)，且在室溫下攪拌混合物4h。用水(600mL)稀釋反應混合物，萃取至二氯甲烷(3×250mL)中，用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥及經濃縮。藉由管柱層析(100-200矽石)使用2%甲醇/二氯甲烷來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀液體2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙醇2(7.8g，41.0mmol，17%產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.3

3-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(4)

在0℃下向NaH(1.74g，43.42mmol)於THF(70mL)中之攪拌懸浮液添加2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙醇2(5.5g，28.947mmol)於THF(20mL)中之溶液，且在室溫下攪拌30min。在0℃下將含3-溴丙酸乙酯3(7.85g，43.42mmol)之THF(10mL)添加至以上反應混合物，且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌16h。用冰水(200mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)進行萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥，減壓蒸發。藉由管柱層析(100-200矽石)使用20%乙酸乙酯/石油醚來純化粗殘餘物獲得呈淡黃色油狀液體之3-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4(3.4g，11.72mmol，40%產率)。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50

3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(5)

在0℃下向3-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4(4.3g，14.827mmol)於甲醇(40mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(1.86g，7.413mmol)且在室溫下攪拌16h。在減壓下蒸餾出溶劑以獲得殘餘物，用水(50ml)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×50mL)進行萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且經濃縮。藉由管柱層析(100-200矽石)使用70%乙酸乙酯/石油醚來純化粗殘餘物，得到呈淡黃色膠狀液體之3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯5(2.6g，12.62mmol，86%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.20

3-(2-(2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(6)

在0℃下用NaH(0.35g，14.65mmol)處理3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯5(2.0g，9.708mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之攪拌溶液且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將含2-溴乙酸第三丁酯(2.27g，11.65mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)添加至以上反應混合物，且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌3h。用冰水(50ml)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)進行萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥，減壓蒸發。藉由管柱層析(100-200矽石)使用20%乙酸乙酯/石油醚來純化粗殘餘物，得到呈淡黃色油狀液體之3-(2-(2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯6(600mg，1.875mmol，19%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.6

12-側氧基-3,6,9,13-四氧雜十五烷-1-酸(側鏈-7)

向3-(2-(2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯6(600mg，1.875mmol)於二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中添加4N HCl/二噁烷(1mL)，隨後在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，用水(50ml)稀釋粗產物，且萃取至乙酸乙酯(2×30mL)中。用鹽水溶液(30mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮。藉由用乙醚(30mL)濕磨來純化粗化合物以獲得呈淡黃色油狀液體之12-側氧基-3,6,9,13-四氧雜十五烷-1-酸(側鏈-7)(400mg，1.51mmol，81%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20

2,2-二甲基-4-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸(側鏈-8)

在0℃下向3-(2-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(200mg，0.625mmol，化合物1之合成報導於側鏈-7中)於THF：H₂O(4：1)之混合物(10mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(26mg，0.625mmol)，隨後在室溫下攪拌4h。濃縮反應混合物以移除有機揮發物，添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×30mL)進行萃取。用鹽水溶液(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析、用20%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗殘餘物，得到呈無色油狀液體之2,2-二甲基-4-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸側鏈-8(70mg，0.239mmol，38%)。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.40

側鏈-9

2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(2)

在0℃下向2,2'-((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙-1-醇)1(10g，51.546mmol)於二氯甲烷(100mL)中之攪拌溶液中添加二氫哌喃(2.8 mL，30.6mmol)及對甲苯磺酸(979mg，5.154mmol)，且在室溫下攪拌4h。用水(100mL)稀釋反應混合物，用二氯甲烷(3×200mL)進行萃取，用鹽水(2×75mL)洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥及經濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200矽石)使用2%甲醇/二氯甲烷來純化殘餘物，得到呈黃色濃稠液體之2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇2(2.2g，7.913mmol，15.4%產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20

4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(3)

在0℃下向2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇2(1g，4.27mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加Et₃N(0.8ml，5.55mmol)及對甲苯磺醯氯(1.05g，5.55mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3h。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，且用冰水(2×20mL)、NaHCO₃溶液(2×20mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且經濃縮。藉由combi-flash層析來純化粗化合物且用50%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈淺棕色液體之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯3(1g，2.31mmol，54%產率)。TLC系統：100%乙酸乙酯-R_f：0.50；LCMS：m/z=455.39(M+Na)⁺

2-(2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(4)

在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯3(500Mg，1.15mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶 液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(282mg，1.52mmol)，隨後在110℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，向反應混合物添加冰水(2×200mL)且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且經濃縮以獲得呈淺棕色液體之2-(2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮4(400mg，9.828mmol，84%)。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.20；LCMS：m/z=429.97(M+Na)⁺

2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(側鏈-9)

向2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮4(400g，0.98mmol)於乙醇(3mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(3ml)且在110℃下攪拌12h。如TLC指示反應完成後，向反應混合物添加甲苯(10ml)，形成兩個層，且將兩個層分離。用鹽水溶液(10mL)洗滌甲苯層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮以獲得呈棕色液體之2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈-9(150mg，0.541mmol，55%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20

側鏈-10 N-甲基-2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(側鏈-10)

在室溫下向密封管中的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯1(500mg，1.15mmol，化合物-1之合成報導於側鏈-9中)之攪拌溶液添加33% MeNH₂/乙醇(5mL)，隨後在60℃下攪 拌12h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，將碳酸氫鈉溶液(20mL)添加至殘餘物，且用10%甲醇/二氯甲烷(3×20mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，且經濃縮，得到呈棕色液體之N-甲基-2-(2-(2-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈-10(150mg，0.515mmol，44%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20

側鏈-11

2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十七烷-17-酸乙酯(3)

在0℃下用NaH(240mg，10.04mmol)將(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯1(1g，4.01mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之攪拌溶液處理至室溫，歷時30min。在0℃下將含3-溴丙酸乙酯2(1.1g，6.02mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)添加至以上反應混合物，且在室溫下於氬氣氛圍下攪拌16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)進行萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥，減壓蒸發。藉由管柱層析、用70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗殘餘物，得到呈無色液體之2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十七烷-17-酸乙酯3(310mg，0.925mmol，24% 產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50；直接質譜：m/z=372.15(M+Na)⁺.

3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(側鏈-11)

在室溫下向2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十七烷-17-酸乙酯3(310mg，0.888mmol)於二噁烷(1mL)中之攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(4M，3mL)且在氬氣氛圍下攪拌16h。蒸餾出有機溶劑且與二氯甲烷共蒸餾，得到呈無色液體之3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯側鏈11(260mg，1.044mmol，粗產物)。TLC系統：20%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.10；直接質譜：m/z=250.12(M+H)⁺

側鏈-12

3-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(3)

在0℃下用NaH(1.3g，53.417mmol)處理2-(2-(2-(四氫-2H-哌 喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇1(化合物1之合成報導於側鏈-5中)(5g，21.367mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之攪拌溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將含3-溴丙酸乙酯2(5.8g，32.05mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)添加至以上反應混合物，且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)進行萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥，減壓蒸發。藉由Combi-flash層析使用30%乙酸乙酯/己烷來純化粗殘餘物，得到呈淡黃色油狀液體之3-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯3(1g，2.994mmol，14%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.60

3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(4)

在0℃下向3-(2-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯3(1g，2.994mmol)於甲醇(10mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(376mg，1.497mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓移除揮發物，添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×30mL)進行萃取。用鹽水溶液(30mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且經濃縮，得到呈淡黃色油狀液體之3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4(580mg，2.32mmol，77%產率)。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20

3-(2-(2-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯(5)

在0℃下向3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯4(580mg，2.32mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(186mg，4.64mmol) 且在室溫下攪拌15min。隨後冷卻至0℃，將對甲苯磺醯氯(530mg，2.784mmol)添加至反應混合物，且在室溫下攪拌16h。在根據TLC起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，且用冰水(2×40mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且經濃縮得到呈淡黃色油狀液體之3-(2-(2-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙基)乙基)乙氧基)丙酸乙酯5(750mg，1.856mmol，80%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.70

5,8,11-三氧雜-2-氮雜十四烷-14-酸乙酯(側鏈-12)

將3-(2-(2-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯5(750mg，1.856mmol)放置在密封管中，溶解於乙醇(5mL)中，且在室溫下添加33% MeNH₂/乙醇(0.9mL，9.282mmol)，隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，減壓移除揮發物，添加水(50mL)，且用1N HCl酸化至pH=2。用乙酸乙酯(50mL)、鹽水溶液(30mL)萃取水層，經Na₂SO₄乾燥，且經濃縮得到呈紅棕色膠狀液體之側鏈-12(200mg，0.7604mmol，41%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.10

側鏈-13

4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(2)

在0℃下向2,2'-((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙-1-醇)1(2g，10.30mmol)於二氯甲烷(30mL)中之攪拌溶液中添加氧化銀(3.5g，15.46mmol)、對甲苯磺醯氯(2.3g，12.37mmol)、碘化鉀(342mg，2.06mmol)。在0℃下攪拌攪拌混合物30min。在起始物質耗盡後，經由矽藻土墊過濾混合物，且使用DCM洗滌所述墊若干次。用水、鹽水溶液(50mL)洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥，且經濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物且用3%甲醇/二氯甲烷溶離，得到呈無色油狀液體之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2(2.6g，7.471mmol，72%產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.50；LCMS：m/z =371.19(M+Na)⁺

5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-醇(3)

在密封管中，在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯2(600mg，1.724mmol)於乙醇(5mL)中之攪拌溶液中添加33% MeNH₂/乙醇(0.8mL)(267mg，8.62mmol)，隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑(10mL)，得到呈無色膠狀液體之5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-醇3(650mg，3.14mmol，粗產物)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20；直接質譜：m/z=208.15(M+H)⁺

(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(4)

在0℃下向5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-醇3(2.9g，14.09mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(3.8mL，28.01mmol)及二碳酸二第三丁酯(3.2mL，14.09mmol)，隨後在室溫下攪拌2h。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物且用冰水(2×20mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由100-200矽膠管柱層析、用5%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗化合物，得到呈淺棕色液體之(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4(1.8g，5.863mmol，42%產率)。TLC系統：100%乙酸乙酯-R_f：0.50；LCMS：m/z=330.04(M+Na)⁺

4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基酯(5)

在0℃下向(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4(1.85g，6.026mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(485mg，12.052mmol)及對甲苯磺醯氯(1.63g，7.231mmol)，隨後在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，且用冰水(2×20mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由100-200矽膠管柱層析、用40%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗化合物，得到呈無色膠狀液體之4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基酯5(2.5g，5.423mmol，90%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50；LCMS：m/z=484.4(M+Na)⁺

(2-(2-(2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(6)

在室溫下向4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基酯5(2.5g，5.423mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(1.3g，7.049mmol)，隨後在110℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後添加乙醚(100mL)且攪拌15分鐘，過濾。用1M NaOH溶液(50mL)、水(100mL)、鹽水溶液(100mL)洗滌濾液，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮，得到呈淺棕色膠狀液體之(2-(2-(2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯6(1.65g，3.784mmol，粗產物)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50；LCMS：m/z=459.45(M+Na)

2-(5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-基)異吲哚啉-1,3-二酮(側鏈-13)

向(2-(2-(2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯6(1.55g，3.555mmol)於二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中添加4N含HCl之二噁烷(5mL)，隨後在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，將水(50mL)添加至粗產物，使用碳酸氫鈉溶液(100mL)鹼化，且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀液體之2-(5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-基)異吲哚啉-1,3-二酮側鏈-13(700mg，2.083mmol，粗產物)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.10；LCMS：m/z=337.41(M+H)⁺

側鏈-14

5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸乙酯(3)

在0℃下向2-乙氧基乙醇1(500mg，5.555mmol)於四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液中添加NaH(267mg，11.11mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將含5-溴無酸乙酯2(1.74g，8.333mmol之四氫呋喃(5mL)添加至以 上反應混合物且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌16h。用冰水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)進行萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓蒸發。藉由100-200矽膠層析使用6%乙酸乙酯/己烷來純化粗殘餘物，得到呈無色油狀液體之5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸乙酯3(220mg，1.009mmol，18%產率)。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.45

5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸(側鏈-14)

在室溫下向5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸乙酯3(220mg，1.009mmol)於THF：H₂O(3：1)之混合物(4mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(127mg，3.027mmol)，且攪拌16h。濃縮反應混合物以移除有機揮發物，向粗產物添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×20mL)進行萃取。用檸檬酸飽和溶液將水溶液酸化，且用10%甲醇/二氯甲烷(2×30mL)進行萃取。用鹽水溶液(15mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且經濃縮，得到呈無色油狀液體之5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸側鏈-14(110mg，0.5789mmol，57%)。TLC系統：70%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.10

側鏈-15

5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1醇(3)

在0℃下用60% NaH(4.5g，116.34mmol)處理1,5-戊二醇1(11g，105.76mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之攪拌溶液且在室溫下攪拌30min。在0℃下將含1-溴-2-乙氧乙烷2(12mL，105.76mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)添加至以上反應混合物，且在室溫下攪拌並在氬氣氛圍下攪拌16h。用冰水(200mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×250mL)進行萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥，減壓蒸發。藉由管柱層析(100-200矽膠)使用30%乙酸乙酯/己烷來純化粗殘餘物，得到呈油狀液體之5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1醇3(5.1g，28.97mmol，27%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.50；LCMS：m/z=199.12(M+Na)⁺

4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯(4)

在0℃下向5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1醇3(4.6g，26.136mmol)於DCM(45mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(11mL，78.40mmol)。在0℃下攪拌混合物10min。隨後冷卻至0℃，添加對甲苯磺醯氯(5.95g，31.36mmol)且向反應混合物添加DMAP(31mg，0.261mmol)，且在室溫下攪拌16h。在起始物質耗盡後，用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，且用冰水(2×50mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由combi-flash層析純化粗化合物且用35%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈黃色油狀液體之4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯4(3.9g，11.81mmol，45%產率)。TLC系統：50% 乙酸乙酯/己烷-R_f：0.60；LCMS：m/z=353.20(M+Na)⁺

1-疊氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷(5)

在室溫下向4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯4(1.4g，4.242mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液中添加NaN₃(441mg，6.787mmol)，隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗產物添加水(200ml)，且用乙醚(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且經濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200)、用30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗化合物，得到呈液體之1-疊氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷5(750mg，3.731mmol，88%)。TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.40

5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺(側鏈-15)

在0℃下向1-疊氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷5(840mg，4.179mmol)於THF：H₂O(4：1)(10mL)中之攪拌溶液中添加1M含P(Me)₃之THF(8.3mL，8.358mmol)，隨後在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑以完成乾燥，且獲得呈液體之5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺側鏈-15(1.1g，粗產物)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.10；LCMS：m/z=176.18(M+H)⁺

5-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基戊-1-胺(側鏈-16)

在70℃下攪拌4-甲基苯磺酸5-(2-乙氧基乙氧基)戊酯1(化合物1之合成報導於側鏈-15中)(3g，9.090mmol))於1M甲胺於乙醇溶液中之溶液 (70mL)16h。如TLC指示反應完成後，蒸發反應混合物，且用乙酸乙酯(150mL)稀釋。使用三乙胺鹼化有機層，添加水且用乙酸乙酯(2×100ml)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮以獲得呈棕色油狀液體之5-(2-乙氧基乙氧基)-N-甲基戊-1-胺側鏈-16(1.6g，8.465mmol，粗產物)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷/三乙胺-R_f：0.20；直接質譜：m/z=190(M+H)⁺

側鏈-17

N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊醯胺(2)

在室溫下向5-(2-乙氧基乙氧基)戊酸1(化合物1之合成報導於側鏈-14中)(500mg，2.64mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(1.4mL，7.9mmol)、HATU(2g，5.28mmol)，且攪拌10分鐘，隨後添加苯甲胺(420mg，3.96mmol)且在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，向反應混合物添加冰水(50ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由combi-flash層析純化粗化合物且用25%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈淡黃色液體之N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊醯胺2(400mg，1.43mmol，54%產率)。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.40；LCMS：m/z=280.39(M+H)⁺

N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺(側鏈17)

在0℃下向N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊醯胺2(400mg，1.43mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加1M硼烷於THF中之溶液(5.7ml，5.73mmol)，且在室溫下攪拌混合物4h。如TLC指示反應完成後，用1ml甲醇、冰水(50ml)謹慎地淬滅過量硼烷，且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥並減壓蒸發，得到呈淡黃色液體之N-苯甲基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺側鏈17(300mg，1.13mmol，79%產率)。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.50；LCMS：m/z=288.14(M+Na)⁺

側鏈-18

5-乙氧基戊-1-醇(2)

在0℃下向戊烷-1,5-二醇1(500mg，4.807mmol))於四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液中添加NaH(115mg，4.807mmol)且在室溫下攪拌1h。在0℃下將含碘乙烷(740mg，4.807mmol)之四氫呋喃(5mL)添加至以上反 應混合物，且在60℃下於氮氣氛圍下攪拌16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓蒸發。藉由100-200矽膠層析使用35%乙酸乙酯/己烷來純化粗殘餘物，得到呈紅棕色油狀液體之5-乙氧基戊-1-醇2(310mg，2.348mmol，49%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.50

2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸第三丁酯(4)

向5-乙氧基戊-1-醇2(500mg，3.7878mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.6g，11.363mmol)及2-溴乙酸第三丁酯3(1.85g，9.4697mmol)，隨後在80℃下於氮氣氛圍下攪拌16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(20mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓蒸發。藉由100-200矽膠層析使用8%乙酸乙酯/己烷來純化粗殘餘物，得到呈無色油狀液體之2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸第三丁酯4(600mg，2.439mmol，64%產率)。TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.50

2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸(側鏈-18)

向2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸第三丁酯4(2g，8.13mmol))於二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加4N HCl/二噁烷(15mL)，隨後在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物，向粗產物添加水(100ml)，且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用1N HCl溶液酸化水層至pH=2且隨後用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮，得 到呈無色膠狀液體之2-(5-乙氧基戊氧基)乙酸側鏈-18(1.3g，6.842mmol，83%)。TLC系統：100%乙酸乙酯-R_f：0.10

側鏈-19

5-乙氧基戊-1-醇(2)

在0℃下向NaH(3.8g，96.15mmol)之攪拌懸浮液添加戊烷-1,5-二醇1(10g，96.15mmol)於THF(100mL)之溶液，且在室溫下攪拌1h。在0℃下將含碘乙烷(3.7ml，96.15mmol)之THF(50mL)添加至以上反應混合物，且在室溫下於氬氣氛圍下攪拌16h。用冰水(200mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×200mL)進行萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓蒸發。藉由管柱層析、用40%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗殘餘物，得到呈油狀液體之5-乙氧基戊-1-醇2(6.5g，49.24mmol，49%產率)。TLC 系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50；直接質譜：m/z=133.36(M+H)⁺

((2-溴乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯(4)

在0℃下向2-溴乙-1-醇3(7g，56mmol)於DCM(175mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(15.5mL，112mmol)及三苯氯甲烷，且在室溫下攪拌3h。如TLC指示反應完成後，用水(300ml)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(2×200mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。經由100-200矽膠管柱層析藉由用5%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗化合物，得到呈灰白色固體之((2-溴乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯4(4.5g，12.295mmol，22%產率)。TLC系統：10%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.60；LCMS：m/z=367.24(M+H)⁺

((2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯(5)

在0℃下向NaH(568mg，23.67mmol))之攪拌懸浮液添加5-乙氧基戊-1-醇2(1.25g，9.469mmol)於DMF(20mL)中之溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。隨後在0℃下將含((2-溴乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯4(4.5g，12.31mmol)之DMF(5mL)添加至以上反應混合物，且在室溫下於氬氣氛圍下攪拌16h。用冰水(200mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)進行萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓蒸發。藉由100-200矽膠管柱層析、用5%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗殘餘物，得到呈無色油狀液體之((2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙氧基)甲烷三苯甲基三苯5(2.5g，5.980mmol， 63%產率)。TLC系統：5%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.40；LCMS：m/z=441.46(M+Na)⁺

2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-醇(6)

在0℃下向((2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙氧基)甲烷三苯甲基)三苯5(12g，28.70mmol)於二噁烷(60mL)中之攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(4N，24mL)，隨後在室溫下攪拌1h。如TLC指示反應完成後，濃縮反應混合物，向殘餘物添加水(50ml)，使用碳酸氫鈉溶液(100mL)鹼化且用乙酸乙酯(2×200mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。經由100-200矽膠管柱層析藉由用70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗化合物，得到呈無色油狀液體之2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-醇6(4.4g，25.0mmol，88%產率)。TLC系統：50%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.30；直接質譜：m/z=177.22(M+H)⁺

4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯(7)

在0℃下向2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-醇6(3g，17.04mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(1.3g，34.09mmol)及對甲苯磺醯氯(3.8g，20.45mmol)，且在室溫下攪拌16h。在起始物質耗盡後，用水(200mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且經濃縮。經由100-200矽膠管柱層析藉由用20%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗化合物，得到呈液體之4-甲基苯磺酸 2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯7(5.2g，15.75mmol，92%產率)。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50；LCMS：m/z=331.04(M+H)⁺

1-(2-疊氮基乙氧基)-5-乙氧基戊烷(8)

在室溫下向4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯7(3.5g，10.60mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液中添加NaN₃(1.1g，16.96mmol)，隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，用水(200ml)淬滅反應混合物且用乙醚(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。經由管柱層析、用15%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗化合物，得到呈無色油狀液體之1-(2-疊氮基乙氧基)-5-乙氧基戊烷8(1.95g，9.702mmol，92%)。TLC系統：20%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50

2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-胺(側鏈-19)

在0℃下向1-疊氮基-5-(2-乙氧基乙氧基)戊烷8(900mg，4.477mmol)於THF：H₂O(4：1)(12.5mL)中之攪拌溶液中添加1M含P(Me)₃之THF(8.9mL，8.955mmol)，隨後在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向殘餘水(100mL)，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀液體之5-(2-乙氧基乙氧基)戊-1-胺側鏈-19(240mg，1.371mmol，粗產物)。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.10；直接質譜：m/z=176.31(M+H)⁺

側鏈-20 2-((5-乙氧基戊基)氧基)-N-甲基乙-1-胺(側鏈-20)

在室溫下向密封管中的4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯1(化合物1之合成報導於側鏈-19中)(1g，3.030mmol)於乙醇(3mL)中之攪拌溶液中添加含MeNH₂之乙醇(1M，5mL)，隨後在60℃下於密封管中攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑。向粗產物添加水(10mL)，用HCl溶液(6N，50mL)酸化且用二氯甲烷(2×100mL)洗滌。用NaOH溶液(100mL)鹼化水層且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮，得到呈無色油狀液體之2-((5-乙氧基戊基)氧基)-N-甲基乙-1-胺側鏈-20(240mg，1.269mmol，41%)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.10；直接質譜：m/z=190.18(M+H)⁺

側鏈-21 N-苯甲基-2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-胺(側鏈-21)

在室溫下向密封管中的4-甲基苯磺酸2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙酯1(化合物1之合成報導於側鏈-19中)(65mg，0.196mmol)於乙醇(4mL)中之攪拌溶液中添加苯甲胺(63mg，0.5908mmol)，隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗產物添加水(50ml)，且用乙酸乙酯(2×20mL)進行萃取。用鹽水溶液(30mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮，得到呈無色膠狀液體之粗化合物N-苯甲基-2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-胺側鏈-21(95mg，0.358mmol，粗產物)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.40；LCMS：m/z=266.29(M+H)⁺

側鏈-22

2-(戊氧基)乙-1-醇(3)

在室溫下將金屬鈉(0.6g，0.025mmol)添加至乙二醇1(5g，0.083mmol)且在80℃下加熱。隨後，在100℃下將1-溴戊烷2(3.7g，0.025mmol)添加至反應混合物，且繼續攪拌反應混合物4h。過濾混合物以移除無機物質，且用冰水(200mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×200mL)進行萃取。用鹽水溶液洗滌有機層，乾燥(Na₂SO₄)以獲得呈黃色液體之純2-(戊氧基)乙-1-醇3(2.2g，0.0186mmol，55%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.5

2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酸(側鏈-22)

在室溫下向2-(戊氧基)乙-1-醇3(500mg，4.23mmol))於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.84g，21.12mmol)。在室溫下攪拌混合物15min。隨後將2-溴乙酸第三丁酯4(1.3mL，8.47mmol)及18-冠醚(25mg)添加至反應混合物，且在室溫下攪拌18h。在起始物質耗盡後，用冰水(50mL)稀釋混合物，用乙醚(2×50mL)進行萃取。使用濃縮HCl酸化分離之水層(pH~2)且用10%甲醇/二氯甲烷混合物(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且經濃縮以獲得呈濃稠棕色液體之純2-(2-(戊 氧基)乙氧基)乙酸側鏈-22(200mg，1.05mmol，24%產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.10

側鏈-23

2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-醇(3)

向甲基2,2'-氧基雙(乙-1-醇)1(10g，66.25mmol)於50%NaOH水溶液(250ml)中之攪拌溶液中添加1-溴戊烷2且在100℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，向反應混合物添加水(200ml)且用乙酸乙酯(2×500mL)進行萃取。用鹽水溶液(200mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮，得到呈棕色液體之2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-醇3(8.4g，47.72mmol，72%)。TLC系統：100%乙酸乙酯-R_f：0.50

4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯(4)

在0℃下向2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-醇3(4g，22.72mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(1.8g，45.45mmol)水溶液(10mL)。在室溫下攪拌反應混合物15min，隨後冷卻至0℃，向反應混合物添加對甲苯磺醯氯(5.1g，27.27mmol)，且在室溫下攪拌4h。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，且用冰水(2×30mL)、鹽水溶液(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由100-200目矽膠管柱層析、用30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗化合物，得到呈棕色液體之4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯4(5.4g，16.36mmol，72%產率)。TLC系統：70%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50；LCMS：m/z=331.09(M+H)⁺

1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)戊烷(5)

在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯4(2g，6.06mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中添加NaN₃(630mg，9.696mmol)，隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗產物添加冰水(2×50ml)且用乙醚(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮，得到呈棕色液體之1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)戊烷5(1.1g，5.97mmol，91%)。TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.30；LCMS：m/z=202(M+H)⁺

2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺(側鏈-23)

在0℃下向1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)戊烷5(1.1g，5.47mmol))於THF：H₂O(4：1)(10mL)中之攪拌溶液中添加含P(Me)₃之THF(1M，11mL，10.94mmol)，且在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有 機溶劑，得到呈棕色液體之2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈-23(1.1g，6.285mmol，粗產物)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.1

N-甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺(側鏈-24)

在室溫下將4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯1(化合物1之合成報導於側鏈-23中)(500mg，1.51mmol)添加至含甲胺之乙醇(1M，5mL)，隨後在80℃下攪拌12h。如TLC指示反應完成後，蒸發反應混合物，用水(50mL)稀釋，用1N HCl酸化(pH~2)，且用乙醚(2×50mL)洗滌。使用NaHCO₃飽和溶液鹼化分離之水層，用10%甲醇/二氯甲烷(2×100mL)進行萃取，用鹽水溶液(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮以獲得呈棕色油狀液體之N-甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈-24(240mg，1.27mmol，84%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷(1滴Et₃N)-R_f：0.20

N-苯甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺(側鏈25)

在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙酯1(化合物1之合成報導於側鏈-23中)(500g，1.515mmol)於DMF(5ml)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(2g，15.15mmol)及苯甲胺(256mg，2.424mmol)，隨後在70℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，向反應混合物添加冰水(30ml)且用乙酸乙酯(2×30mL)進行萃取。用鹽水溶液(30mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。藉由combi-flash層析、用10%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗化合物，得到呈灰白色固體之N-苯甲基-2-(2-(戊氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈25(300mg，1.132mmol，74.8%產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20；LCMS： m/z=266.43(M+H)⁺

側鏈-26

4-甲基苯磺酸十一酯 (2)

在0℃下向十一烷-1-醇1(2.0g，11.6mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.93g，23.2mmol)。在室溫下攪拌混合物15min。隨後冷卻至0℃，向反應混合物添加對甲苯磺醯氯(2.65g，13.92mmol)且在室溫下攪拌16h。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，且用冰水(2×20mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且經濃縮。藉由100-200目矽膠管柱層析、用20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗化合物，得到呈灰白色固體之4-甲基苯磺酸十一酯2(2.6g，7.97mmol，68%產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.70；LCMS：m/z=325.56(M-H)^-

N-甲基十一烷-1-胺(側鏈-26)

在室溫下向密封管中的4-甲基苯磺酸十一酯2(600mg，1.84mmol)於甲醇(2mL)中之攪拌溶液中添加1M含MeNH₂之甲醇(2.5mL)，隨後在80℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑。向粗產物添加水(20ml)，且用乙酸乙酯(3×30mL)進行萃取。用1N HCl溶液(20mL)及NaHCO₃飽和溶液(20mL)、鹽水溶液(100mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾 燥且經濃縮，得到呈棕色油狀液體之N-甲基十一烷-1-胺(側鏈-26)(190mg，1.02mmol，粗產物)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20；LCMS：m/z=186.40(M+H)⁺

N-苯甲基十一烷-1-胺(側鏈-27)

在室溫下向密封管中的4-甲基苯磺酸十一酯1(化合物1之合成報導於側鏈-26中)(600mg，1.84mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液中添加苯甲胺(0.6mL)，隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗產物添加水(20ml)且用乙酸乙酯(3×30mL)進行萃取。用1N HCl溶液(20mL)及NaHCO₃飽和溶液(20mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮獲得粗產物。藉由100-200目矽膠管柱層析、用40%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗化合物，得到呈灰白色半固體之N-甲基十一烷-1-胺側鏈-27(350mg，1.34mmol，72%產率)。TLC系統：50%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.20；LCMS：m/z=262.47(M+H)⁺

側鏈-28

(3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇(2)

在0℃至室溫下用NaH(1.17g，29.197mmol)處理1,3-伸苯基二甲醇(1)(5g，36.496mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液，歷時30min。在℃下將含碘乙烷(2.3ml，29.197mmol)之THF(10mL)添加至以上反應混合物，且在50℃下於氮氣氛圍下攪拌16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)進行萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥，減壓蒸發。藉由Combi-flash層析、使用20%乙酸乙酯/石油醚來純化粗殘餘物，得到呈淡黃色油狀液體之(3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇3(2.1g，12.65mmol，34%產率)。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50；LCMS：m/z=120.99(M-46)⁺

2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸第三丁酯(4)

在0℃下向(3-(乙氧基甲基)苯基)甲醇2(750mg，4.158mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(542mg，13.55mmol)。在室溫下攪拌混合物15min，隨後冷卻至0℃，添加2-溴乙酸第三丁酯3(1.76g，9.036mmol)及18-冠醚(40mg)，且在室溫下攪拌16h。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，且用冰水(50mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由combi-flash層析純化粗化合物且用10%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈無色油狀液體之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸第三丁酯4(900mg，3.21mmol，71.1%產率)。TLC系統：30%乙酸乙酯/石油醚-R_f： 0.50

2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸(側鏈-28)

在室溫下向密封管中的2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸第三丁酯4(300mg，1.0714mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之攪拌溶液中添加4M含HCl之1,4-二噁烷(2.5mL)，隨後在室溫下攪拌2h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗產物添加水(50ml)且用乙酸乙酯(2×30mL)進行萃取。用鹽水溶液(30mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。藉由用乙醚(30mL)濕磨純化粗化合物且獲得呈淡黃色油狀液體之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸側鏈-28(190mg，0.848mmol，79.1%產率)。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20；LCMS：m/z=225.41(M+H)⁺

側鏈-29

2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙醇(2)

在0℃下向2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酸第三丁酯1(化合物1 之合成報導於側鏈-28中)(500mg，1.7857mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加1M含LiAlH₄之THF(5.3mL，5.357mmol)，歷時3h。如TLC指示反應完成後，用NH₄Cl飽和溶液(20mL)及鹽水溶液(20ml)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮以獲得呈無色油狀液體之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙醇2(350mg，1.666mmol，93%)。TLC系統：40%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.20；LCMS：m/z=233.33(M+Na)⁺

4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯(3)

在0℃下向2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙醇2(1.1g，5.23mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中添加NaOH(0.42g，10.47mmol)。在室溫下攪拌混合物15min。隨後冷卻至0℃，向反應混合物添加對甲苯磺醯氯(1.2g，6.28mmol)且在室溫下攪拌16h。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，且用冰水(2×50mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且經濃縮。藉由100-200目矽膠管柱層析純化粗化合物且用10%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈無色油狀液體之4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯3(1.6g，4.39mmol，84%產率)。TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.70；LCMS：m/z=386.98(M+Na)⁺

1-((2-疊氮基乙氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)苯(4)

在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯3(1.7g，4.39mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液中添加NaN₃(0.48g，7.47mmol)， 隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，向粗產物添加水(2×100ml)且用乙醚(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮。藉由使用正戊烷(100mL)洗滌來純化粗化合物以獲得呈棕色膠狀液體之1-((2-疊氮基乙氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)苯4(1.1g，4.68mmol，定量的)。TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.70

2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙胺(側鏈-29)

向1-((2-疊氮基乙氧基)甲基)-3-(乙氧基甲基)苯4(600mg，2.564mmol)於THF：H₂O(20mL)中之攪拌溶液中添加1M含P(Me)₃之THF(7.7ml，7.69mmol)，隨後在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑且將粗化合物與甲苯(50mL)共蒸餾以獲得呈棕色半固體之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙胺側鏈-29(500mg，2.39mmol，93%)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20；LCMS：m/z=210.32(M+H)⁺

側鏈-30 2-((3-(乙氧基甲基)苯甲基)氧基)-N-甲基乙-1-胺(側鏈-30)

在室溫下向密封管中的4-甲基苯磺酸2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)乙酯3(化合物3之合成報導於側鏈-29中)(500mg，1.373mmol)於甲醇(3mL)中之攪拌溶液中添加1M含MeNH₂之甲醇(5mL)，隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，用水(50ml)稀釋粗產物，且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用1N HCl溶液(20mL)及NaHCO₃飽和溶液(20mL)、 鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮，得到呈黃色固體之2-(3-(乙氧基甲基)苯甲氧基)-N-甲基乙胺側鏈-30(300mg，1.345mmol，粗產物)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20；LCMS：m/z=224.38(M+H)⁺

側鏈-31 2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙酸(側鏈-31)

在室溫下向2-(3-羥基苯基)乙酸1(2.0g，13.157mmol)於10%NaOH溶液(10ml)及DMSO(20ml)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物15min。隨後向反應混合物添加1-溴-2-乙氧乙烷2(2.01g，13.15mmol)且在80℃下攪拌3h。在起始物質耗盡後，用1N HCl溶液(20mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)進行萃取，且用鹽水溶液(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且經濃縮。藉由(100-200目矽膠)管柱層析純化粗化合物，且用40%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈灰白色固體之2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙酸側鏈-31(520mg，2.32mmol，18%)。TLC系統：100%乙酸乙酯-R_f：0.60；LCMS：m/z=225.08(M+H)⁺

側鏈-32

3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛(3)

在80℃下向3-羥基苯甲醛1(15g，122.9mmol)於DMSO(100mL)及10%NaOH水溶液中之攪拌溶液中逐滴添加含1-溴-2-乙氧乙烷2(34mL，307.3mmol)之DMSO(50mL)，隨後在相同溫度下攪拌10h。如TLC指示反應完成後，將反應混合物倒入1M HCl溶液(200ml)中且用乙醚(2×500mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮，得到呈無色油狀液體之3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛3(5.4g，27.83mmol，22%)。TLC系統：30%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50；LCMS：m/z=195.31(M+H)⁺

(E)-1-(2-乙氧基乙氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯(4)

在室溫下向3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛(200mg，1.03mmol)於硝基甲烷(0.55mL，10.3mmol)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(88mg，1.133mmol)，隨後在100℃下攪拌12h。如TLC指示反應完成後，用水(50ml)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×30mL)進行萃取。用鹽水溶液(20mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。經由Grace管柱層析、用60%的含乙腈之0.1%甲酸/水溶離來純化粗化合物，得到呈無色膠狀液體之(E)-1-(2-乙氧基乙氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯4(120mg，0.506mmol，49%)。TLC系統：100%二氯甲烷-R_f：0.50；LCMS：m/z=238.31(M+H)⁺

2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙-1-胺(側鏈-32)

在0℃下向(E)-1-(2-乙氧基乙氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯4(1.25g，5.27mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液中添加含LAH之THF(1M，26.3mL，26.37mmol)，隨後在回流下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，用冰水(100mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮，得到呈紅棕色膠狀液體之2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙-1-胺側鏈-32(310mg，1.483mmol，粗產物)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.10；LCMS：m/z=210.32(M+H)⁺

側鏈-33

2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙醯胺(2)

在0℃下向2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙酸1(化合物1之合成報導於側鏈-31中)(400mg，1.785mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液中添加甲胺鹽酸鹽(299mg，4.464mmol)、HATU(458mg，2.678mmol)及DIPEA(1.24mL，7.143mmol)，且在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，向粗殘餘物添加水(50ml)稀釋粗產物，且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(30mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓濃 縮。經由100-200矽膠管柱層析藉由用2%甲醇/二氯甲烷溶離來純化粗化合物，得到呈灰白色固體之2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙醯胺2(270mg，1.139mmol，粗產物)。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.50；LCMS：m/z=238.28(M+H)⁺

2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺(側鏈-33)

在0℃下向2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙醯胺2(165mg，0.696mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液中添加1M BH₃-THF(2.08mL，2.088mmol)，隨後在室溫下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，用甲醇(20mL)淬滅反應混合物，且蒸發有機溶劑。向粗殘餘物中添加水(50mL)，且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(30mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且減壓濃縮，得到呈紅棕色液體之2-(3-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺側鏈-33(125mg，0.560mmol，粗產物)。TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.70

側鏈-34

4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(2)

在0℃下向2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇1(8.5g，47.69 mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中添加含NaOH(3.89g，97.415mmol)之水(10ml)。在室溫下攪拌混合物15min。隨後冷卻至0℃，向反應混合物添加對甲苯磺醯氯(11.63g，61.04mmol)且在室溫下攪拌16h。在根據TLC起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，且用冰水(2×20mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且經濃縮。藉由100-200目矽膠管柱層析、用20%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗化合物，得到呈棕色液體之4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(4g，12.048mmol，25%產率)。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚-R_f：0.50

N-苯甲基-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(側鏈-34)

在室溫下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酯2(500g，1.506mmol)於DMF(5ml)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(2g，15.06mmol)及苯甲胺(273mg，2.409mmol)且在80℃下攪拌18h。反應完成(藉由TLC指示)後，向反應混合物添加冰水(100ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且減壓濃縮。藉由combi-flash層析、用10%甲醇/DCM溶離來純化粗化合物，得到呈黃色液體之N-苯甲基-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺側鏈34(500mg，0.93mmol，62產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.20

側鏈-35

5-(戊氧基)戊酸乙酯(3)

在0℃下向戊-1-醇1(1.0g，11.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之攪拌溶液中添加NaH(450mg，11.63mmol)且在室溫下攪拌30min。在0℃下將含5-溴戊酸乙酯2(1.99ml，12.49mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)添加至以上反應混合物，且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌16h。用氯化銨水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×30mL)進行萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥，減壓蒸發。藉由管柱層析使用2%乙酸乙酯/己烷純化粗殘餘物，得到呈淡黃色油狀液體之5-(戊氧基)戊酸乙酯3(200mg，0.925mmol，8%產率)。LC系統：5%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.30

5-(戊氧基)戊酸(側鏈-35)

在0℃下向5-(戊氧基)戊酸乙酯(200mg，0.92mmol)於THF：H2O之混合物(4：1，5mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(88mg，3.073mmol)且在室溫下攪拌16h。減壓蒸發反應混合物，用乙醚洗滌粗殘餘物，用1N HCl水溶液酸化，且用乙酸乙酯(3×10ml)進行萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮。用戊烷(2×30mL)洗滌殘餘物，得到呈油狀液體之側鏈-35(150mg，0.797mmol，86%產率)。LC系統：50%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.10；LCMS：m/z=189.21(M+H)⁺

側鏈-36

5-(戊氧基)戊-1-醇(3)

在0℃下向戊烷-1,5-二醇1(10g，96.153mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(70mL)中之攪拌溶液中添加60%的NaH(4.2g，105.768mmol)且在室溫下攪拌1h。隨後在0℃下將1-溴戊烷(14.5g，96.153mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液添加至以上反應混合物且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌16h。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)進行萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，且經Na₂SO₄乾燥，減壓蒸發。藉由100-200矽膠管柱層析、使用20%乙酸乙酯/己烷來純化粗殘餘物，得到呈淡黃色油狀液體之5-(戊氧基)戊-1-醇3(7g，40.23mmol，43%產率)。LC系統：50%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.50

4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯(4)

在0℃下向5-(戊氧基)戊-1-醇3(4g，22.98mmol)於DCM(40mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(7g，68.94mmol)及DMAP(0.28g，2.298mmol)。 在室溫下攪拌混合物15min。隨後冷卻至0℃，向反應混合物添加對甲苯磺醯氯(6.58g，34.48mmol)且在室溫下攪拌1h。在起始物質耗盡後，用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，且用冰水(2×200mL)、鹽水溶液(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由combi-flash層析、用10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗化合物，得到呈無色油狀液體之4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯4(6g，18.29mmol，80%產率)。LC系統：20%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.50

1-疊氮基-5-(戊氧基)戊烷(5)

在室溫下向4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯4(4.0g，12.195mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液中添加NaN₃(1.2g，18.292mmol)，隨後在60℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑。向粗殘餘物添加水(2×200ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮。藉由用戊烷(3×25mL)洗滌來純化粗化合物以獲得呈油狀液體之1-疊氮基-5-(戊氧基)戊烷5(2.3g，11.55mmol，95%)。TLC系統：20%乙酸乙酯/己烷R_f：0.80

5-(戊氧基)戊-1-胺(側鏈-36)

向1-疊氮基-5-(戊氧基)戊烷(5)(2.3g，11.55mmol)於THF：H₂O(30mL)中之攪拌溶液中添加1M含P(Me)₃之THF(23ml，23.11mmol)，隨後在室溫下攪拌12h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑，得到呈油狀液體之5-(戊氧基)戊-1-胺側鏈-36(2.8g，16.185mmol，粗產物)。LC系統：50%乙酸乙酯/己烷-R_f：0.10

N-甲基-5-(戊氧基)戊-1-胺(側鏈-37)

在室溫下向密封管中的4-甲基苯磺酸5-(戊氧基)戊酯1(化合物1之合成報導於側鏈-36中)(6g，18.29mmol)於乙醇(20mL)中之攪拌溶液中添加1M含甲胺之乙醇(91mL，91.45mmol)，隨後在80℃下攪拌16h。如TLC指示反應完成後，蒸發有機溶劑。向粗殘餘物添加水(2×200ml)且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。用1%三乙胺水溶液(200mL)、鹽水溶液(100mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且經濃縮，得到呈淡黃色油狀液體之N-甲基-5-(戊氧基)戊-1-胺(側鏈-37)(2.6g，13.90mmol，76%)。LC系統：10%甲醇/二氯甲烷-R_f：0.10

實例2：化合物製備

下方展示某些本文所描述之化合物以及用於製備這些化合物之中間物之合成的代表性實例。用於下方展示之反應流程的某些術語定義如下：SFC=製備型超臨界流體對掌性分離；Borsm=以回收之起始物質計

中間物-013

5-氟-3-碘吡啶-2-胺(2)

在0℃下向5-氟吡啶-2-胺(1)(10g，89.28mmol)於2M H₂SO₄水溶液(150mL)中之攪拌溶液中添加偏高碘酸鈉(7.5g，35mmol)且在100℃下加熱。隨後，在相同溫度下逐滴添加碘化鈉(13.5g，89.28mmol)之水溶液(30mL)且維持3h。在起始物質耗盡後，將混合物倒入至冰水(300mL)中，用固體NaHCO₃鹼化(pH~8)且用乙酸乙酯(2×500mL)進行萃取。用硫代硫酸鈉溶液(2×200mL)、水(200mL)、隨後之鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析使用100-200矽石純化粗化合物，且用15%至20%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈棕色固體之5-氟-3-碘吡啶-2-胺(2)(12g，50mmol，56%)。TLC系統：30% EtOAc/己烷R_f：0.5 LCMS(ESI)：m/z 239[M+H]⁺

5-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(3)

使用氬氣使5-氟-3-碘吡啶-2-胺(化合物2)(12g，50mmol)，三甲基矽烷基乙炔(10mL，75mmol)及三乙胺(40mL)於DMF(20mL)中之混合物脫氣，歷時15min。隨後，添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(350mg，0.5mmol)及CuI(280mg，1.5mmol)，將反應混合物加熱至50℃且攪拌2h。在起始物質耗盡後，經由矽藻土墊過濾混合物，用乙酸乙酯充分地洗滌所述墊。合併之濾液用水、鹽水溶液洗滌，經乾燥(無水Na₂SO₄)且經濃縮。藉由管柱層析使用100-200矽石純化粗化合物，且使用5%至10%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物以獲得呈黃色濃稠液體之5-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(3)(8g，38mmol，76%)。TLC系統：20% EtOAc/己烷R_f：0.4 LCMS(ESI)：m/z 209[M+H]⁺

5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)

在室溫下向5-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(3)(500mg，2.4mmol)於NMP(5mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(430mg，3.8mmol)。在130℃下攪拌反應混合物2h。如TLC指示反應完成後，將混合物倒入至氯化鈉飽和水溶液(50mL)中且用乙醚(3×100mL)進行萃取。用冰水(2×50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且經濃縮以獲得呈淺棕色固體之5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)(200mg，1.47mmol，61%)。TLC系統：20% EtOAc/己烷R_f：0.3 LCMS(ESI)：m/z 137[M+H]⁺.

3-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5)

在0℃下向5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.5g，33mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液中逐份添加NBS(6.4g，36mmol)且維持2h。如TLC指示反應完成後，將反應混合物倒入至冰水(100mL)中，過濾沈澱之固體，且在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體之3-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5)(4.6g，21mmol，64%)。TLC系統：20% EtOAc/己烷R_f：0.5 LCMS(ESI)：m/z 215[M+H]⁺.

3-溴-5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6)

在0℃下向NaH(1.3g，34mmol)於DMF(30mL)中之攪拌懸浮液中添加含3-溴-5-氟1H吡咯并[2,3-b]吡啶5(4.6g，21mmol)之DMF。在1h後，在相同溫度下緩慢添加p-TsCl(5.7g，30mmol)於DMF(20mL)中之溶液且攪拌2h。如TLC指示反應完成後，將混合物倒入至冰水(200mL)中，過濾沈澱之固體，且乾燥，得到呈灰白色固體之3-溴-5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6)(6.2g，16mmol，76%)。TLC系統：10% EtOAc/己烷R_f：0.8 LCMS(ESI)：m/z 369[M+H]⁺

5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中間物-13-1)

在室溫下向3-溴-5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶6(1g，2.7mmol)於二噁烷(10mL)中之氬淨化溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(2g，8.1mmol)、乙酸鉀(0.8g，8.1mmol)及PdCl₂(dppf)(0.2g，0.27mmol)。在60℃下於密封管中加熱反應混合物16h。在起始物質耗盡後，用冰水(50mL)稀釋混合物且用EtOAc(3×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(2×50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且經濃縮。藉由combi-flash層析純化粗殘餘物，得到呈白色固體之5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中間物13-1)(620mg，1.49mmol，55%產率)。TLC系統：20% EtOAc/己烷R_f：0.3 LCMS(ESI)：m/z 417[M+H]⁺.

三氟(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸鉀(中間物-13-2)

在室溫下向5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中間物-13-1)(36g，0.086mol)於MeOH(100mL)中之攪拌溶液中添加4.5M KHF₂(29g，0.389mol)，且攪拌混合物6h。在起始物質耗盡後，減壓濃縮反應混合物，且使用MeOH共蒸餾3至4次。將粗化合物溶解於丙酮(200mL)中且過濾以移除未溶解的無機固體。減壓濃縮濾液，且用乙醚濕磨所得粗化合物直至較不極性之斑點消失於TLC上為止，以獲得呈棕色固體之三氟(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸鉀(中間物-13-2)，11g，27.7mmol，32%。TLC系統：10% MeOH/DCMR_f：0.1 LCMS(ESI)：m/z 397[M+H]⁺.

3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙酸甲酯

在室溫下向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1(1.0g，6.51mmol)於ACN(8mL)中之攪拌溶液中添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(0.49mL，3.255mmol)及丙烯酸甲酯(2)(0.7mL，7.812mmol)，且在80℃下攪拌混合物16h。在起始物質耗盡之後，用水(25mL)淬滅混合物且用EtOAc(3×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(2×20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且經濃縮。藉由combi-flash層析純化粗殘餘物，得到呈白色固體之3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙酸甲酯3(1.2g，5.02mmol，77%產率)。TLC系統：5% MeOH/DCMR_f：0.3 LCMS(ESI)：m/z 240.2(M+H)⁺

中間物-013-18

3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2)

在0℃下向5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1(5.0g，32.89mmol)於 丙酮(50mL)中之攪拌溶液中逐份添加NBS(7.02g，39.46mmol)且攪拌2h。如TLC指示反應完成後，在真空下濃縮反應混合物。用水(50mL)稀釋粗產物且用EtOAc(3×10mL)進行萃取。用鹽水溶液(2×50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且經濃縮，得到呈淺棕色固體之3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2(7.0g，30.43mmol，92%)。TLC系統：20% EtOAc/己烷R_f：0.5 LCMS(ESI)：m/z 230.8[M+H]⁺.

3-溴-5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)

在0℃下向NaH(1.4g，58.33mmol)於DMF(30mL)中之攪拌懸浮液中添加含3-溴-5-氯1H吡咯并[2,3-b]吡啶2(7.0g，30.43mmol)之DMF。在1h後，在相同溫度下緩慢添加p-TsCl(6.3g，33.47mmol)於DMF(20mL)中之溶液且攪拌2h。反應完成(藉由TLC指示)後，將混合物倒入至冰水(200mL)中，過濾沈澱之固體且經乾燥，得到呈灰白色固體之3-溴-5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3(8.5g，22.14mmol，73%)。TLC系統：10% EtOAc/己烷R_f：0.8 LCMS(ESI)：m/z 386.4[M+H]⁺

5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)

在室溫下向3-溴-5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3(2.8g，7.29mmol)於DMF(10mL)中之氬淨化溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(3.71 g，14.58mmol)、乙酸鉀(2.14g，21.87mmol)及PdCl₂(dppf)(678mg，0.729mmol)。在密封管中將反應混合物在60℃下加熱16h。在起始物質耗盡後，用冰水(50mL)稀釋混合物，且用EtOAc(3×100mL)進行萃取。用鹽水溶液(2×50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且經濃縮。藉由combi-flash層析純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4(602mg，1.39mmol，19%產率)。TLC系統：20% EtOAc/己烷R_f：0.3 LCMS(ESI)：m/z 432.7[M+H]⁺.

(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三氟硼酸鉀(13-int-18)

在室溫下向5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4(9.0g，20.83mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液中添加4.5M KHF₂(7.32g，93.74mmol)，歷時6h。在起始物質耗盡後，減壓濃縮反應混合物，且使用MeOH共蒸餾3至4次。將粗化合物溶解於丙酮(100mL)中且過濾未溶解的無機固體。減壓濃縮濾液以獲得粗化合物，用乙醚濕磨粗化合物直至較不極性之斑點消失於TLC上為止。隨後過濾及乾燥固體以獲得呈棕色固體之三氟(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸鉀中間物13-18(3.2g，7.766mmol，37%)。TLC系統：10% MeOH/DCMR_f：0.1 LCMS(ESI)：m/z 351[M-60]⁺.

中間物-013-19

(1R,4R)-雙環[2.2.2]oct-5-烯-2-羧酸乙酯(2)

將環己-1,3-二烯1(15.0g，187.19mmol)、丙烯酸乙酯(18.74g，187.19mmol)及亞甲基藍(119mg，0.37mmol)置於密封管中，且在140℃下加熱混合物16h。在起始物質耗盡後，藉由分餾(在70℃及0.1mmHg下)得到呈無色油狀物之(1R,4R)-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸乙酯2(20.0g，111.11mmol，59%產率)。1HNMR符合。TLC系統：5% EA/石油醚Rf：0.5

(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(3)

在帕爾震盪設備中，向(1R,4R)-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸乙酯2(20.0g，111.11mmol)於EtOH(100mL)中之溶液添加10% Pd/C(2.0g，10% w/w)。在50Psi之H₂氣體下攪拌反應混合物18h。在起始物質耗盡後，經由矽藻土墊過濾混合物，使用乙醇充分地洗滌所述墊。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色油狀物之(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯3(18.5g，101.64mmol，91%產率)。1HNMR符合。TLC系統：5% EtOAc/石油醚Rf：0.5

(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羧酸乙酯(4)

在0℃向剛經蒸餾之DIPA(7.68mL，54.94mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中添加2.5M n-BuLi溶液(於己烷中，19.78mL，49.45mmol)且攪拌30min。在-78℃下添加(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯3(5.0g，27.47mmol)於THF(10mL)中之溶液，且在相同溫度下攪拌1h。隨後在-78℃下添加PhSeBr(9.724g，41.20mmol)於THF中之溶液，且使其升溫至0℃並攪拌30min。隨後在0℃添加H₂O(35mL)、H₂O₂(20mL)、隨後之AcOH(7.5mL)，且在室溫下攪拌1h，用乙酸乙酯稀釋且分離兩個層，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用水、鹽水溶液洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且經濃縮。藉由管柱層析使用100-200矽石純化粗化合物，且用5%至10%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到呈黃色液體之(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羧酸乙酯4(4.02g，22.33mmol，81%產率)。TLC系統：5% EtOAc/石油醚Rf：0.5 LCMS(ESI)：m/z 181.1(M+H)⁺

抗流感化合物之合成

中間物-19之合成：

中間物-18之製備 3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2)

在0℃下向5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1)(50g，0.3289mol)於DMF(200mL)中之攪拌溶液中逐份添加N-溴丁二醯亞胺(70.26g，0.3947mol)且攪拌2h。如TLC指示反應完成後，將反應混合物倒入至冰水(600mL)中以形成棕色沈澱，過濾且風乾所述沈澱，得到呈淺棕色固體之3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2)(70g，0.3043mol，92%產率)。TLC系統：20% EtOAc/己烷R_f：0.5 LCMS(ESI)：m/z 230.8[M+H]⁺

3-溴-5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)

在0℃下向60%氫化鈉(5.7g，143mmol)之攪拌懸浮液添加含3-溴-5-氯基1H吡咯并[2,3-b]吡啶(2)(30g，130mmol)之DMF(200mL)。1h後，在相同溫度下緩慢添加4-甲苯磺醯氯(37.17g，195mmol)於DMF(100mL)中之溶液，且攪拌2h。反應完成(藉由TLC指示)後，將混合物倒入至冷水(500mL)中，過濾沈澱之固體且減壓乾燥，得到呈灰白色固體之3-溴-5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)(40g，103mmol，80%產率)。TLC系統：10% EtOAc/己烷R_f：0.8 LCMS(ESI)：m/z 386.4[M+H]⁺

5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)

在室溫下向3-溴-5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)(2×50g，129mmol)於1,2-DME(2×500mL)中之氬淨化溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(2×49.6g，194mmol)、乙酸鉀(2×38.1g，389mol)及[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(2×9.4g，12.9mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16h。在起始物質耗盡後，經由矽藻土床過濾反應混合物，隨後用冰水(500mL)稀釋濾液，且用乙酸乙酯(3×200mL)進行萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，經過濾及濃縮，獲得粗殘餘物(130g)。粗化合物不經任何純化直接用於下一步驟。TLC系統：20% EtOAc/己烷R_f：0.3

(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三氟硼酸鉀(中間物-18)

在室溫下向5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)(130g(粗產物)於甲醇(650mL)中之攪拌溶液中添加氟化氫鉀(164g，2.10mol)於水(260mL)中之水溶液，歷時48h。減壓濃縮反應混合物，且用甲醇共蒸餾2次。將粗化合物溶解於丙酮(350mL)中且過濾未溶解的無機固體。減壓濃縮濾液以獲得粗化合物，用乙醚及DCM濕磨粗化合物(直至較不極性之斑點消失於TLC上為止)，得到呈棕色固體之純(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三氟硼酸鉀(中間物-18)(80g，0.194mol，74%產率)。TLC系統：10% MeOH/DCMR _f ：0.2 LCMS(ESI)：m/z 351 (針對對應硼酸)。

中間物-19之製備 (1R,4R)-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸乙酯(7)

將環己-1,3-二烯(5)(48.0g，600.0mmol)、丙烯酸乙酯6(50.0g，500.0mmol)及亞甲基藍(320mg，1.0mmol)置於密封管中，且在140℃下攪拌混合物16h。在起始物質耗盡後(藉由HNMR監測)，蒸餾反應混合物(在70-80℃及0.1mmHg下分餾)，得到呈無色液體之(1R,4R)-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸乙酯(7)(60.0g，333.0mmol，67%產率)。

(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(8)

在帕爾震盪設備中，向(1R,4R)-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸乙酯(7)(100.0g，555.0mmol)於乙醇(250mL)中之溶液添加10% Pd/C(8.0g，8% w/w)。在室溫下在50Psi之H₂氣體下攪拌反應混合物16h。在起始物質耗盡後，經由矽藻土墊過濾混合物，且用乙醇(3×)洗滌矽藻土墊。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色液體之(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(8)(100g，mmol，98%產率)。TLC系統：5% EtOAc/石油醚Rf：0.5

(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羧酸乙酯(中間物-19)

在-78℃下向剛蒸餾之二異丙胺(69mL，494.5mmol)於THF(230 mL)中之攪拌溶液中添加2.5M正丁基鋰溶液(於己烷中，178mL，445.05mmol)且攪拌30min，隨後使其達至0℃，且攪拌30min。將反應混合物冷卻至-78℃，添加(1S,4S)--雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(8)(45.0g，247.25mmol)於THF(45mL)中之溶液，且在相同溫度下攪拌1h。隨後在-78℃下添加苯硒醯溴(75.85g，321.42mmol)於THF(150mL)中之溶液，且使其升溫至0℃，且攪拌30min。如TLC指示起始物質耗盡後，用NH₄Cl飽和溶液(250mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(250mL)進行萃取。隨後分離有機層，且放入單獨的裝配有冷凝器之RB燒瓶，且冷卻至0℃。隨後在相同溫度下極緩慢地添加水(150mL)、過氧化氫(100mL)、繼之以乙酸(30mL)(觀察到放熱及起泡)，且在室溫下攪拌1h。隨後，用乙酸乙酯(2×300mL)稀釋混合物。用水(100mL)、鹽水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析(100-200矽石)純化粗化合物且用5%至10%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈黃色液體之(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羧酸乙酯(中間物-19)(40g，222mmol，90%產率)。TLC系統：5% EtOAc/石油醚Rf：0.5 LCMS(ESI)：m/z 181.1(M+H)⁺注意：亦使用苯硒醯氯(1.5當量)代替苯硒醯溴(1.3當量)。

中間物-19之替代流程 (1R,4S)-雙環[2.2.2]八-2,5-二烯-2-羧酸乙酯(7a)

在0℃下向AlCl₃(1.98g，14.270mmol)於庚烷(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三辛基鋁(15mL，7.135mmol)，且在相同溫度下持續攪拌1h。在0℃下添加丙炔酸乙酯(5a)(2g，20.387mmol)、繼之以1,3環己二烯(2.1g，26.50mmol)。使反應物保持在室溫下攪拌16h。反應完成後，將反應混合物冷卻至0℃，且用10%草酸/水(40mL)淬滅[觀察到放熱]，隨後用乙醚 (2×30mL)進行萃取，用水(2×30mL)洗滌合併之有機層。有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析、使用SiO₂(100-200)及洗脫液3%至5%乙酸乙酯/己烷來純化所述粗產物，得到呈淺綠色液體之(1R,4S)-雙環[2.2.2]八-2,5-二烯-2-羧酸乙酯(6a)(2.5g，14.04mmol)。

(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羧酸乙酯(中間物-19)

向(1R,4S)-雙環[2.2.2]八-2,5-二烯-2-羧酸乙酯(6a)(2.5g，14.04mmol)於丙酮(10mL)中之攪拌溶液中添加威爾金森催化劑(Wilkinson's catalyst)(60mg，0.064mmol)、繼之以丙炔酸乙酯(50μL，催化)，且將其轉移至氫化器中。在室溫下將反應物保持於60psi之氫氣壓力下2天。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用丙酮洗滌。減壓蒸發濾液，得到粗產物。藉由管柱層析、使用SiO₂(100-200)、用洗脫液2%至3%乙酸乙酯/己烷純化所述粗產物，得到呈無色液體之(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羧酸乙酯(中間物-19)(1.8g，10.04mmol)。

(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(10)

在密封管中，向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶9(15.0g，97.7mmol)於ACN(150mL)中之溶液中添加DBU(14.85g，97.7mmol)(觀察到淡黃色澄清溶液)。隨後在相同溫度下添加(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羧酸乙酯中間物-19(19.342，107.49mmol)且在110℃下加熱24h。隨後，減壓移除ACN， 用水(150mL)稀釋殘餘物，且用乙酸乙酯(2×200mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且經過濾。減壓濃縮濾液。用乙醚(~100mL)濕磨粗化合物，且經過濾以分離未反應起始物質9，且用二乙醚(50mL)洗滌固體。減壓濃縮合併之濾液層，藉由管柱層析使用100-200矽石純化獲得之粗化合物，且用5%乙酸乙酯/石油醚溶離以分離未反應起始物質中間物-19(7g)，進一步使用15%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈灰白色固體之所要(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯10(7g，21.02mmol，21%)。TLC系統：40% EtOAc/石油醚Rf：0.6 LCMS(ESI)：m/z 334.1(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(11)(外消旋)

在室溫下在100mL RBF中向(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(10)(4g，12.00mmol)於環丁碸(40mL)中之攪拌溶液中添加氟試劑(5.1g，14.4mmol)。將RBF浸漬於95℃下之經預加熱油槽中，且攪拌3h。如TLC指示起始物質耗盡後，將反應物冷卻至室溫，用水(60mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100mL)進行萃取，用水(50mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。將粗化合物溶解於乙醚中，且用冷水洗滌以移除剩餘之環丁碸。濃縮醚層且藉由管柱層析使用230-400矽石純化殘餘物，且用7%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(11)(1.2g，3.41mmol，28%)。TLC系統：20% EtOAc/石油醚Rf：0.5 LCMS (ESI)：m/z 352.0(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(11)(對映異構體-2)

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(12)

使用氬氣使(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸酯(11)(對映異構體-2)(1.5g，4.27mmol)、中間物-18(3.85g，9.39mmol)及碳酸鈉(2.26g，21.35mmol)於水(10mL)及1,2-DME(50mL)中之攪拌溶液脫氣，歷時15min。隨後，添加肆(三苯基膦)鈀(1.48g，1.28mmol)，且再次使用氬氣脫氣，歷時30min。在90℃下加熱反應物16h。在起始物質耗盡後，用水(30mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×70mL)進行萃取，用鹽水溶液(15mL)洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，經過濾及減壓濃縮。藉由管柱層析使用100-200矽石純化粗化合物，且使用20%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(12)(1.5g，2.41mmol，56%產率)。TLC系統：40% EtOAc/石油醚Rf：0.4 LCMS (ESI)：m/z 621.9(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(13)

在密封管中，向(2S,3S)-3-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(12)(3.0g，4.83mmol)於乙腈(30mL)中之溶液添加4N含氯化氫之二噁烷(15mL)，蓋緊密封管之蓋子，且在70℃下加熱3h。如TLC指示反應完成後，將反應物冷卻至室溫，用乙醚(50mL)稀釋以形成黃色沈澱，經過濾及乾燥，得到呈黃色固體之(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(13)(2.5g，HCl鹽)。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚Rf：0.2 LCMS(ESI)：m/z 468.0(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(14A)

在0℃下向(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(13)(2.5g，4.97mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(2.08g，49.7mmol) 於水(10mL)中之溶液，隨後使其達至室溫並攪拌24h。減壓移除揮發物，且用水(10mL)稀釋粗產物，藉由6N HCl酸化以調整至pH~3以形成灰白色固體，過濾所述固體並用水洗滌，風乾，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(2.0g，4.55mmol，兩個步驟後為94%)。TLC系統：10% MeOH/DCM Rf：0.5 LCMS(ESI)：m/z 424.14(M+H)⁺

(對映異構體-2)

(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(10)

在密封管中，向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶9(15.0g，97.7mmol)於ACN(150mL)中之溶液中添加DBU(14.85g，97.7mmol)(觀察到淡黃色澄清溶液)。隨後在相同溫度下添加(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羧酸乙酯中間物-19(19.34g，107.49mmol)且在110℃下加熱24h。隨後，減壓移除ACN，用水(150mL)稀釋殘餘物，且用乙酸乙酯(2×200mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且經過濾。減壓濃縮濾液。用乙醚(~100mL)濕磨粗化合物，且經過濾以分離未反應起始物質9，且用二乙醚(50mL)洗滌固體。減壓濃縮合併之濾液層，藉由管柱層析使用100-200矽石純化獲得之粗化合物，且用5%乙酸乙酯/石油醚溶離以分離未反應之起始物質中間物-19(7g)，進一步使用15%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈灰白色固體之所要(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯10(7g，21.02mmol，21%)。TLC系統：40% EtOAc/石油醚Rf：0.6 LCMS(ESI)：m/z 334.1(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(11)

在室溫下向(2S,3S)-3-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(10)(3g，9.00mmol)於環丁碸(30mL)中之攪拌溶液中添加氟試劑(3.82g，10.8mmol)。將反應物浸沒於經預加熱油槽中且維持於90℃下3h。將反應物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×75mL)進行萃取，用水(30mL)、鹽水溶液(35mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且經過濾。減壓濃縮濾液。經由較小矽膠塞使用7%至15% EtOAc/石油醚過濾 粗化合物，且藉由管柱層析使用230-400矽石再純化濃縮後之粗產物，且用7%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(11)(1.0g，2.84mmol，31%)。TLC系統：20% EtOAc/石油醚Rf：0.5 LCMS(ESI)：m/z 352.0(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(12)

用氬氣使(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸酯(3)(3g，8.54mmol)中間物-18(7.747g，18.8mmol)及碳酸鈉(4.52g，42.73mmol)於水(25mL)及1,2-DME(100mL)中之攪拌溶液脫氣，歷時15min。隨後，添加肆(三苯基膦)鈀(1.48g，1.28mmol)且再次使用氬氣脫氣，歷時10min。在90℃下加熱反應物16h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取，用鹽水溶液(15mL)洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，經過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析使用100-200矽石純化粗化合物，且用20%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(12)(3g，4.83mmol，56%產率)。TLC系統：40% EtOAc/石油醚Rf：0.4 LCMS(ESI)：m/z 621.9(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(13)

在密封管中，向(2S,3S)-3-(5-氟-2-(5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(12)(8.0g，12.88mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加4N含氯化氫之1,4-二噁烷(25mL)，蓋緊蓋子，且在70℃下加熱3h。如TLC指示反應完成後，將反應物冷卻至室溫，用乙醚(50mL)稀釋以形成黃色沈澱，過濾且真空乾燥黃色沈澱，得到呈黃色固體之(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(13)(7.5g)。TLC系統：40%乙酸乙酯/石油醚Rf：0.2 LCMS(ESI)：m/z 468.0(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(外消旋14A)

在0℃下向(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(13)(7.5g，14.89mmol)於THF(75mL)及MeOH(25mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(2.97g，74.47mmol)於水(25mL)之溶液，隨後使其達至室溫並攪拌16h。真空移除揮發物，且藉由1N HCl酸化粗產物以調整至PH-3以形成白色沈澱，經過濾、用水洗滌且風乾，得到呈灰白色固體之外消旋(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(5.2g，11.84mmol，兩個步驟之總產率92%)。注意：在LCMS中觀察到4%酯基轉移，之後用氫氧化鋰代替氫氧化鈉，其中未觀測到酯基轉移。TLC系統：10% MeOH/DCMRf：0.5 LCMS(ESI)：m/z 440.14(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(14A對映異構體)

藉由對掌性SFC使用管柱(如Chiralcel-OD-H(250×30)mm,5μ)分離3.6g外消旋(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(14A)，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(14A)(1g，95.8%對映異構體過量)。注意：藉由SFC Chiralcel-AD-H再純化1.0g/95.8%對映異構體過量之14A以獲得呈灰白色固體之(600mg/99.04%對映異構體過量)。

涉及在麥克爾加成之前的氟化的反應流程

2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)

在室溫下向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1)(5.0g，32.57mmol)於乙腈(250mL)及乙酸(50mL)中之攪拌溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(氟試劑)(17.29g，48.85)。將反應混合物加熱至70℃且攪拌6h。在起始物質耗盡後，減壓濃縮混合物，用水(150mL)稀釋粗化合物，且用乙酸乙酯(2×250mL)進行萃取。用NaHCO₃飽和溶液、鹽水溶液(50ml)洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，經過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體之2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)(2.45g，14.32mmol，44%產率)。TLC系統：50% EtOAc/石油醚Rf：0.6 LCMS(ESI)：m/z 172.0(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(3)

在小瓶中，在室溫下向(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羧酸乙酯(中間物-19)(1.157g，6.43mmol)於ACN(7mL)中之溶液中添加2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)(1.0g，5.84mmol)及DBU(0.887g，5.84mmol)。於微波中使反應物保持在120℃下3h。減壓濃縮反應混合物。用水(50mL)稀釋粗化合物並用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取，用鹽水溶液(15mL)洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，經過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析使用100-200矽石純化粗化合物且用15%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(3)(50mg，0.14mmol，3%產率)。注意：回收~700mg之中間物-19。TLC系統：20% EtOAc/石油醚Rf：0.6 LCMS(ESI)：m/z 352.1(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(4)

使用氬氣使(2S,3S)-3-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯3(95mg，0.2706mmol)中間物-18(334.5mg，0.812mmol)及2M碳酸鈉水溶液(4mL)於1,2-DME(16mL)中之溶液脫氣，歷時 15min。隨後，添加肆(三苯基膦)鈀(31mg，1.3535mmol)且在90℃下加熱16h。在起始物質耗盡後，用水(25mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(50mL)進行萃取並用水(3×15mL)、鹽水溶液(15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且經減壓濃縮。藉由管柱層析使用100-200矽石純化粗化合物，且用20%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯4(65mg，0.1046mmol，38.6%產率)。TLC系統：30% EtOAc/石油醚Rf：0.3 LCMS(ESI)：m/z 622.42(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(5)

在密封件中，在室溫至70℃下向(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯4(65mg，0.1046mmol)於乙腈(2mL)中之攪拌溶液中添加4N含氯化氫之二噁烷(1mL)，歷時16h。如TLC指示反應完成後，藉由真空移除揮發性溶劑。使用NaHCO3飽和溶液鹼化粗產物並用10%甲醇/二氯甲烷(2×50mL)進行萃取，且使用鹽水(20mL)洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥及減壓濃縮，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(5)(31mg，0.066mmol，64%產率)。TLC系統：5% MeOH/DCMRf：0.4 LCMS(ESI)：m/z 468.21(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基) 雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(14A，外消旋混合物)

在0℃下向(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(5)(25mg，0.0535mmol)於THF(3mL)及MeOH(1mL)中之攪拌溶液中添加2M氫氧化鈉溶液(1ml)。隨後使其達至室溫且攪拌16h。真空濃縮揮發物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體之(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(14A)(外消旋混合物)(3.0mg，0.0068mmol，12%)。TLC系統：10% MeOH/DCMRf：0.3 LCMS(ESI)：m/z 440.21(M+H)⁺

(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(14A對映異構體1及2)

使100mg(2S,3S)-3-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(14A)(外消旋混合物)溶於乙腈、乙醇及二氯甲烷中，藉由Thar SFC-200-005且使用管柱(如Chiralcel-OD-H(250×30)mm,5μ)分離各對映異構體，且用100%甲醇進行溶離。收集對映異構體級分，減壓濃縮且乾燥，得到呈灰白色固體之14A對映異構體-1(20mg) 及14A對映異構體-2(20mg)。

製備型超臨界流體對掌性分離(SFC)條件：

管柱/尺寸：Chiralcel OD-H(250 X30)mm,5μ

% CO2：65.0%

% Co溶劑：35.0%(100%甲醇)

總流量：70.0g/min

背壓：100.0巴

UV：273nm

堆疊時間：3.6min

負載/Inj：1.7mg

溶解度：ACN+DCM+乙醇

注射總數：60

製備型超臨界流體對掌性分離(SFC)條件：

管柱/尺寸：Chiralcel OD-H(250 X30)mm,5μ

% CO2：65.0%

% Co溶劑：35.0%(100%甲醇)

總流量：70.0g/min

背壓：100.0巴

UV：273nm

堆疊時間：3.6min

負載/Inj：1.7mg

溶解度：ACN+DCM+乙醇

注射總數：60

中間物13-4-X及衍生自此中間物之最終化合物之製備

目標化合物

1-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-((1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)脲(中間物-4-06)

在0℃向(1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己-1-胺中間物16(70mg，0.20mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.3mL，2.0mmol)及(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苯酯(1a)(89mg，0.3mmol)，隨後在80℃下攪拌16h。向反應混合物添加水(20mL)，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。用鹽水溶液(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且經減壓濃縮，得到粗化合物，藉由製備型HPLC將其純化以獲得呈灰白色固體之1-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-((1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)脲(20mg，0.036mmol，18%)。

亦採用所述合成流程，使用中間物16但使用不同胺基甲酸酯(RNHCOOPh)以產生一系列最終化合物(產率約8%至19%)。下文提供展示所述中間物及最終化合物的表格。

中間物13-4-13之合成

(S)-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1-(3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)乙-1-酮

在0℃下向(S)-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽中間物17(50mg，0.13mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(側鏈1)(34mg，0.177mmol)、HATU(92mg，0.241mmol)及二異丙基乙胺(62mg，0.483mmol)，隨後在室溫下攪拌16h。向反應混合物添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。經由製備型HPLC方法純化粗化合物，得到呈棕色膠狀液體之(S)-2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1-(3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(中間物13-4-13)(23mg，0.045mmol，34%產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷Rf：0.5 LCMS(ESI)：m/z 511.41(M+H)⁺

(S)-N-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲醯胺之合成

向(S)-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽中間物17(100mg，0.268mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苯酯(96mg，0.322mmol)及三乙胺(0.11mL，0.805mmol)，隨後在60℃下攪拌16h。向反應混合物添加水(50mL)並用乙酸乙酯(50mL)進行萃取，且用冰水(2×75mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，經過濾且減壓濃縮。經由Grace管柱純化藉由用54%的乙腈於0.1%甲酸/水中溶離來純化粗化合物，得到呈深棕色膠狀固體之(S)-N-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲醯胺(20mg，0.037mmol，14%產率)。TLC系統：10%甲醇/二氯甲烷Rf：0.5 LCMS(ESI)：m/z 540.13(M+H)⁺

自中間物013製備之化合物

在0℃下向2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙-1-胺(側鏈-19)(260mg，1.48mmol)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.6mL，4.44mmol)及氯甲酸苯酯(460mg，2.96mmol)，隨後在室溫下攪拌1h。向反應混合物添加水(50mL)，且用過量二氯甲烷(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL) 洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥及減壓濃縮，得到呈淡黃色液體之粗化合物-1(330mg，1.11mmol，75%)。

使用所述通用反應流程但使用不同側鏈製備一系列額外化合物。產率之範圍為35%至75%。

乙氧基戊基)氧基)乙基)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲醯胺(中間物13-4-18)

在0℃下向(S)-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽中間物17(75mg，0.201mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.28mL，2.01mmol)及(2-((5-乙氧基 戊基)氧基)乙基)胺基甲酸苯酯(1)(88mg，0.30mmol)，隨後在80℃下攪拌16h。向反應混合物中添加水(20mL)且用乙酸乙酯(3×30mL)進行萃取。用鹽水溶液(20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥及減壓濃縮，得到粗化合物，藉由製備型HPLC將其純化以獲得呈灰白色固體之(S)-N-(2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙基)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲醯胺(中間物18)(20mg，0.036mmol，18%)。

藉由使中間物17與不同之胺反應來製備一系列額外化合物。此步驟中之產率的範圍為18%至37%。

使用中間物13製備之額外化合物

在室溫下向(1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己-1-胺(中間物16)(70mg，0.2mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加2-((5-乙氧基戊基)氧基)-N-甲基乙-1-胺(側鏈-20)(38mg，0.2mmol)及羰基二咪唑(48mg，0.3mmol)，且在70℃下攪拌16h。向反應混合物中添加水(20mL)且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈灰白色固體之1-(2-((5-乙氧基戊基)氧基)乙基)-3-((1R,3S)-3-(2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環己基)-1-甲基脲(中間物13-4-17)(26mg，23%)。

使用上文展示之流程且使中間物16與各種側鏈反應來製備一系列化合物，其中總產率之範圍為4%至23%。

使用如上文所描述之反應流程來合成本文中所揭示之其他特定化合物，其中使用適當起始物質及側鏈。下文於表E中提供本文中所揭示之化合物的質譜。

實例3：關於所選化合物之資料

如下文可見，許多本文所描述之化合物展示對於經A/PR/8/34感染細胞之存活率的積極效應及對於A/PR/8/34流感病毒之複製的抑制效應。

活體外抗病毒檢定

流感抗病毒檢定：藉由XTT染料還原來量測對病毒誘導之細胞病變效應(CPE)之抑制及MDCK細胞(雌性可卡犬腎臟上皮細胞，ATCC CCL-34)在A型流感(病毒株A/PR/8/34，ATCC VR-95)或B型流感(適於病毒株B/Lee/40，ATCC VR-1535之細胞培養物)複製之後的細胞存活率(Appleyard等人之《抗微生物化學療法期刊1(4增刊)：49-53,1975(J Antimicrob Chemother.1(4 Suppl)：49-53,1975)》及Shigeta等人之《抗微生物藥化學療法41(7)：1423-1427,1997(Antimicrob Agents Chemother.41(7)：1423-1427,1997)》)使用補充有10%加熱不活化胎牛血清(FBS)、2mML-麩醯胺酸、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、1mM丙酮酸鈉及0.1mM NEAA之達爾伯克氏最低必需培養基(Dulbecco's Minimum Essential Medium；DMEM)以100微升/孔之體積使MDCK細胞(1×10⁴細胞/孔)生長至96孔平底組織培養盤中之單層。在檢定開始之日，使用DPBS洗滌細胞單層三次。自ATCC獲得病毒且使其在MDCK細胞中生長以供產生病毒原液池。以所要起始濃度之兩倍將測試化合物稀釋至檢定培養基(DMEM、2mML-麩醯胺酸、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、50ng/ml TPCK處理胰蛋白酶、0.1mM NEAA及1mM丙酮酸鈉)中，且連續稀釋。以100微升/孔之體積一式三份地添加測試化合物以用於測定效力、一式兩份地添加以用於測定細胞毒性且以單一每孔濃度添加以用於在添加經稀釋之病毒前不久進行比色評估。將利巴韋林及奧司他韋羧酸酯作為對照化合物同時進行評估。自冰箱(-80℃)取出病毒之預滴定等分試樣，且在生物安全性櫃中快速解凍。將病毒在檢定培養基中進行稀 釋，使得體積100μL的添加至每孔的病毒量為經判定在感染後4天得到85%至95%細胞殺滅率的量。在37℃下在4小時培育後藉由甲

染料XTT來量測且在450nm下(參考波長為650nm)使用Softmax Pro 4.6軟體以分光光度法量測僅含有培養基之細胞對照物、含有培養基及病毒之病毒感染對照物、含有培養基及以下各項的細胞毒性對照物：在37℃下培育，5% CO₂處理四天，CPE之抑制(增加細胞存活率)。使用微軟Excel XLfit4藉由四參數曲線擬合分析來計算病毒感染孔之CPE還原百分比及未感染藥物控制孔之細胞存活率百分比。

PB2結合檢定用於針對PB2抑制劑之IC50s之測定而設計對均相、高通量結合/置換檢定。檢定之原理回復藉由PB2抑制劑實現的來自其複合物之螢光探針(m7GTP類似物)與PB2的競爭性置換。簡言之，將經純化PB2與螢光m7GTP類似物一起培育，且將測試抑制劑添加至反應混合物。使用Perkin Elmer Envision來辨認螢光m7GTP之置換。

在下文表F中提供關於多種化合物之資料。流感PB2親和力(如IC50)如下所指示：++++：IC₅₀,<1uM；+++：IC₅₀,1-10uM；++：IC₅₀,10-100uM；+：IC₅₀,>100uM

本文提供之所有參考文獻以全文引用的方式併入本文中。如本文所用，所有縮寫、符號及定則符合當代科學文獻中所用之縮寫、符號及定則。參見例如Janet S.Dodd編的《ACS樣式指南：作家與編輯手冊(The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors)》第2版，華盛頓哥倫比亞特區：美國化學學會，1997。

應理解，雖然本發明已結合其實施方式進行描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇係由所附申請專利範圍之範疇限定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (17)

1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中所述化合物具有下式中之一者的結構：

   

   其中虛線表示單鍵或雙鍵，L為：i)H，ii)-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OCONR₂、-C_1-6烷基-CONR₂、C_1-6烷基-CO₂R、C_1-6烷基-COR、C_1-6烷基-NRC(O)NR₂、C_1-6烷基-NRC(O)OR、C_1-6烷基-NRC(O)R及C_1-6烷基-NR₂，其中當C_1-6烷基為除了C₁烷基以外者時，其可視情況包含雙鍵；iii)C_5-6環烷基-OCONR₂、C_5-6環烷基-CONR₂、C_5-6環烷基-CO₂R、C_5-6環烷基-COR、C_5-6環烷基-NRC(O)NR₂、C_5-6環烷基-NRC(O)OR、C_5-6環烷基-NRC(O)R及C_5-6環烷基-NR₂，其中所述環烷基環可經1至3個C_1-6烷基取代，且其中所述C_5-6環烷基環可視情況包含雙鍵、氧或NR基團；iv)-C_1-6烷基-C_5-6環烷基、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-OCONR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-CONR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-CO₂R、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-COR、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)NR₂、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)OR、-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NRC(O)R及-C_1-6烷基-C_5-6環烷基-NR₂，其中所述環烷基環可經1至3個C_1-6烷基取 代，且其中所述C_5-6環烷基環可視情況包含雙鍵、氧或氮；v)2.2.2雙環辛基-OCONR₂、2.2.2雙環辛基-CONR₂、2.2.2雙環辛基-CO₂R、2.2.2雙環辛基-COR、2.2.2雙環辛基-NRC(O)NR₂、2.2.2雙環辛基-NRC(O)OR、2.2.2雙環辛基-NRC(O)R及2.2.2雙環辛基-NR₂，其中所述2.2.2雙環辛基環可視情況包含雙鍵；R為H、C_1-6烷基、C_1-6烷基-CO₂R¹、-CO₂R¹、CON(R¹)₂或C_1-6烷基-CON(R¹)₂，且R¹為H或C_1-6烷基；各R²獨立地為H、鹵基、-CN、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、CO₂R、CONR₂、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、C_2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C_1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基、鹵素、鹵烷基、N₃、CN、N(R')₂、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)₂NR'₂、S(O)₂R'，且各R'獨立地為H或C_1-6烷基；R³為H或-SO₂-苯基，其中所述苯基視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、C_1-6烷氧基、C_2-8烷氧基烷基、烷氧基羰基、C_1-8烷基、芳基烷氧基羰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基、鹵素、鹵烷基、N₃、CN、N(R')₂、SR'、OCOR'、N(COR')R'、N(COR')COR'、SCOR'、S(O)₂NR'₂、S(O)₂R'，且各R'獨立地為H或C_1-6烷基；其中L、R、R²及R³中的C_1-6烷基、R²及R³中的C_2-6烯基與R²及R³中的C_2-6炔基部分可視情況經獨立地選自由以下組成之群的1至3個取代基取代：-CN、硫基、芳基-C_1-6烷基、吡啶基、乙氧基甲基-吡啶基、吲哚啉基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-C_3-6環烷基、C_3-6環烷基、-C_1-6硫烷基、C_1-6鹵烷基、-C_1-6羥烷基、-C_1-6烷氧基、-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、CO₂H、CO₂C_1-6烷基、 CONH₂、CONHC_1-6烷基及-CON(C1-₆烷基)₂；以及其中若兩個烷基存在於醯胺部分上，則其可視情況與所述醯胺部分的氮一起形成5員至7員環。
2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IA、IIA、或IIIA結構：

   
3. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為(i)C_1-6烷基CONR₂；(ii)C_1-6烷基-CO₂R；(iii)C_1-6烷基-NRC(O)R、C_1-6烷基-NRC(O)OR、或C_1-6烷基-NRC(O)NR；(iv)X-A；其中X是鍵、CH₂、或CH₂CH₂；且A是

   

   、

   

   、

   

   

   、或

   

   ；(v)C_5-6環烷基-CONR₂、C_5-6環烷基-NRCONR₂、C_5-6環烷基-NRCOR、C_5-6環烷基-COR、或C_5-6環烷基-NR₂；或 (vi)X-A；其中X是鍵、CH₂、或CH₂CH₂；且A是

   

   、

   

   、

   

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、及

   

   ；各R^a獨立地是H或Me；且各R^b獨立地是H、Me、CMe₃、(CH₂CH₂O)₃Et、CH₂O(CH₂CH₂O)₂Et、CH₂CH₂OCH₂CH₂O(CH₂)₃Me、(CH₂)₅O(CH₂)₄Me、(CH₂)₄O(CH₂)₄Me、CH₂CH₂O(CH₂)₅OEt、CH₂CH₂OCH₂CH₂O(CH₂)₄Me、(CH₂)₅OCH₂CH₂OEt、(CH₂)₄OCH₂CH₂OEt、CH₂OCH₂CH₂O(CH₂)₄Me、吡啶基、或

   

   、或

   

   。
4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為 (i)CH₂CONHMe、CH₂CONMe₂、CH₂CH₂CONHMe、CH₂CH₂CONMe₂、CH₂CH(Me)CONHMe、CH₂CH(Me)CONMe₂、C(Me)(Et)CONHCH₂CF₃、CH₂CONHCH₂CO₂H、CH₂CH₂CONHCH₂CO₂H、CH₂CONHCH(Me)CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(Me)CO₂H、CH₂CONHCH(CH₂OH)CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(CH₂OH)CO₂H、CH₂CONHCH(CH₂Ph)CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(CH₂Ph)CO₂H、CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CO₂H、CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CONH₂、CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CO₂H、CH₂CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CO₂H、CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CONH₂、CH₂CONHCH₂CO₂Me、CH₂CH₂CONHCH₂CO₂Me、CH₂CONHCH(Me)CO₂Me、CH₂CH₂CONHCH(Me)CO₂Me、CH₂CONHCH(CH₂OH)CO₂Me、CH₂CH₂CONHCH(CH₂OH)CO₂Me、CH₂CONHCH(CH₂Ph)CO₂Me、CH₂CONHCH(CO₂Me)CH₂CO₂Me、CH₂CONHCH(CO₂H)CH₂CO₂Me、

   

   或

   

   ；(ii)CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂H、CH=CHCO₂H、CH₂CH=CHCO₂H、CH(CMe₃)CO₂H、CH₂CH(CMe₃)CO₂H、CH₂CH(Me)CO₂H、CH(Me)CO₂H、CH(Me)CH₂CO₂H、CH₂CO₂Me、CH₂CH₂CO₂Me、CH=CHCO₂Me、CH₂CH=CHCO₂Me、CH(CMe₃)CO₂Me、CH₂CH(CMe₃)CO₂Me、CH₂CH(Me)CO₂Me、CH(Me)CO₂Me、CH(Me)CH₂CO₂Me、CH₂CO₂Et、CH₂CH₂CO₂Et、CH=CHCO₂Et、CH₂CH=CHCO₂Et、CH(CMe₃)CO₂Et、CH₂CH(CMe₃)CO₂Et、CH₂CH(Me)CO₂Et、CH(Me)CO₂Et、CH(Me)CH₂CO₂Et、CH₂CO₂CMe₃、CH₂CH₂CO₂CMe₃、CH=CHCO₂CMe₃、CH₂CH=CHCO₂CMe₃、 CH(CMe₃)CO₂CMe₃、CH₂CH(CMe₃)CO₂CMe₃、CH₂CH(Me)CO₂CMe₃、CH(Me)CO₂CMe₃或CH(Me)CH₂CO₂CMe₃；或(iii)CH₂CH₂NHCOMe、CH₂CH₂NHCO₂CMe₃、CH₂CH₂NHCONHMe、CH₂CH₂NHCO₂Me或CH₂CH₂NHCONMe₂。
5. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為H、Me、Et或CMe₃。
6. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為

   

   或

   

   ；E為CO₂R^a、CONR^aR^b、NR^aR^b、NR^aCONR^aR^b、NR^aCOR^a或NR^aCO₂R^a；各R^a獨立地為H、Me、Et或CMe₃；以及各R^b獨立地為H、Me、Et、CH₂CONHMe、CH₂CONMe₂或CH₂CONH₂。
7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為

   

   。
8. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中(i)至少一個R²為F；(ii)至少一個R²為Cl；或(iii)一個R²為F且其他R²為Cl或F。
9. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中(i)至少一個R²為H；或(ii)各R²為H。
10. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R²為苯基、吡啶基、羥基苯基、CF₃、-C≡C-CH₂環丙基、-C≡C-環丙基、呋喃基、噻吩基、甲基、咪唑基、CH(CH₃)₂、-(CH₂)₂吡啶基、-C≡C-(CH₂)₂SCH₃、CN、-(CH₂)₄SCH₃、-(CH₂)₄CN、CO₂H、CONHCH₃、-C≡C-(CH₂)₂CN、CON(CH₃)₂、CO₂CH₂CH₃、-CH=CH₂、氟吡啶基、氯吡啶基或氰基吡啶基。
11. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³為H。
12. 一種表A中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    。
13. 一種具有以下結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

    

    。
14. 一種如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防流感之藥劑。
15. 如申請專利範圍第14項之用途，其更包括使用選自由以下組成之群的一或多種額外活性劑：神經胺糖酸苷酶(NA)抑制劑、離子通道(M2)抑制劑及聚合酶(PB1)抑制劑。
16. 如申請專利範圍第14項或第15項之用途，其中所述藥劑經調配用於(i)靜脈內投與；或(ii)經肺或鼻內投與。
17. 一種用於治療個體之流感感染的醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑，其中所述組合物視情況包括選自神經胺糖酸苷酶抑制劑、離子通道抑制劑及聚合酶抑制劑的額外藥劑。