KR20210080413A

KR20210080413A - 인플루엔자 바이러스 복제 억제제의 조합물

Info

Publication number: KR20210080413A
Application number: KR1020217013515A
Authority: KR
Inventors: 이리나 씨. 제이콥슨; 바이잉 위안 린; 삼 에스케이 리
Original assignee: 코크리스탈 파마, 아이엔씨.
Priority date: 2018-10-17
Filing date: 2019-10-17
Publication date: 2021-06-30
Also published as: IL282018A; WO2020081751A1; PT3866778T; DK3866778T3; BR112021007275A2; AU2019361038A1; JP2022505183A; CN112969457A; TW202024090A; ES2939148T3; TWI829785B; FI3866778T3; MX2021004215A; PL3866778T3; CA3115823A1; US20210353629A1; EP3866778A1; EP3866778B1

Abstract

인플루엔자바이러스의 복제를 억제하고, 인플루엔자바이러스의 양을 감소시키고/시키거나 인플루엔자를 치료할 수 있는 화합물들의 조합물이 본원에 제공된다.

Description

인플루엔자 바이러스 복제 억제제의 조합물

본 개시내용은 일반적으로 인플루엔자바이러스 복제 억제제의 조합물, 및 상기 조합물을 인플루엔자 감염 또는 복제의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 인플루엔자 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

인플루엔자는 계절성 전염병으로 전 세계에 퍼져, 전 세계적으로 유행하는 해마다 수십만 내지 수백만명의 사람들이 사망한다. 예를 들어, 20세기에 3번의 인플루엔자 범유행병이 발생하여, 수천만명의 사람들이 사망했는데, 이들 범유행병은 각각 인간에서 새로운 바이러스 변종의 출현으로 인해 유발된 것이다. 종종, 이러한 새로운 변종은 다른 동물 종에서 인간으로의 기존 인플루엔자바이러스의 확산에 의해 발생한다.

인플루엔자는 주로 감염된 사람이 기침 또는 재채기를 할 때 발생하는 큰 바이러스 보유 액적을 통해 사람에서 사람으로 전염되며; 이러한 큰 액적은 감염된 사람 근처(약 6 피트 이내)에 있는 민감한 개체의 상부 기도의 점막 표면에 정착할 수 있다. 전염은 인플루엔자바이러스로 오염된 표면을 만진 후, 눈, 코 또는 입을 만지는 것과 같은 호흡기 분비물과의 직접 접촉 또는 간접 접촉을 통해 발생할 수 있다. 성인은 증상이 나타나기 1일 전부터 증상이 시작된 후 대략 5일까지 다른 사람들에게 인플루엔자를 전파시킬 수 있다. 유아와 면역계가 약화된 사람들은 증상의 발생 후 10일 이상 동안 전염성이 있을 수 있다.

인플루엔자바이러스는 인플루엔자바이러스 A형, 인플루엔자바이러스 B형, 인플루엔자바이러스 C형, 이사바이러스(Isavirus) 및 토고토바이러스(Thogotovirus)의 5가지 속을 포함하는, 오르토믹소바이러스(Orthomyxoviridae) 과의 RNA 바이러스이다.

인플루엔자바이러스 A형은 계절성 독감 및 범유행성 독감 전염병의 원인이다. 한 종류의 인플루엔자 A 바이러스가 있으며, 야생의 수생 조류는 매우 다양한 인플루엔자 A의 천연 숙주이다. 때때로, 바이러스는 다른 종으로 전염되어, 가정용 가금류에서 파괴적인 집단발병을 유발하거나, 인간 인플루엔자 범유행병을 일으킬 수 있다. A형 바이러스는 3가지 인플루엔자 유형 중에서 가장 치명적인 인간 병원균으로, 가장 심각한 질환을 유발한다. 인플루엔자 A 바이러스는 이러한 바이러스에 대한 항체 반응을 기반으로 상이한 혈청형으로 세분될 수 있다. 인간에서 확인된 혈청형은 (공지된 인간 범유행병 사망자 수의 순으로) 하기와 같다: H1N1(1918년 스페인 인플루엔자의 원인), H2N2(1957년 아시아 인플루엔자의 원인), H3N2(1968년 홍콩 독감의 원인), H5N1(2007-2008년 인플루엔자 시즌의 범유행병 위협), H7N7(잠재적인 범유행병 위협), H1N2(인간 및 돼지에서의 풍토병), H9N2, H7N2, H7N3 및 H10N7.

인플루엔자바이러스 B형은 계절 독감의 원인이며, 한 종류의 인플루엔자 B 바이러스를 갖는다. 인플루엔자 B는 거의 배타적으로 인간을 감염시키며, 인플루엔자 A보다는 덜 흔하다. 인플루엔자 B 감염에 민감한 것으로 공지된 유일한 다른 동물은 물개이다. 이러한 유형의 인플루엔자는 A형보다 2배 내지 3배 느린 속도로 돌연변이되기 때문에, 유전적으로 덜 다양하며, 단 하나의 인플루엔자 B 혈청형을 갖는다. 이러한 항원 다양성의 부족으로 인해, 인플루엔자 B에 대한 어느 정도의 면역력은 통상적으로 어린 나이에 획득된다. 하지만, 인플루엔자 B는 지속적인 면역이 불가능할 정도로 충분히 돌연변이된다. 제한된 숙주 범위(종간 항원 이동 억제)와 조합된, 이러한 감소된 항원 변화율은, 인플루엔자 B의 범유행병이 발생하지 않도록 한다.

인플루엔자바이러스 C형은 인간 및 돼지를 감염시키고, 심각한 질병 및 국소 전염병을 유발할 수 있는, 한 종류의 인플루엔자 C 바이러스를 갖는다. 하지만, 인플루엔자 C는 다른 유형보다 덜 흔하며, 통상적으로 아동에서 가벼운 질환을 유발하는 것으로 보인다.

인플루엔자바이러스는 혈청형과 속에 걸쳐 구조가 매우 유사하다. 인플루엔자바이러스 게놈은 리보핵단백질 복합체(ribonucleoprotein complex, RNP)로 공지된 다양한 크기의 막대형 구조에 채워진 8개의 단일가닥 RNA로 이루어진다. 각각의 RNP는 고유한 바이러스 RNA, 스캐폴딩 핵단백질의 다수의 카피, 및 바이러스 게놈의 전사 및 복제를 촉진시키는 PA, PB1 및 PB2 서브유닛으로 이루어진 이종삼량체 바이러스 폴리머라아제를 함유한다. 인플루엔자 폴리머라아제 복합체의 최근 생화학적 및 구조적 연구는 인플루엔자 폴리머라아제에 의한 RNA 합성 및 캡-스내칭(cap-snatching)의 기계론적 이해에 대한 통찰을 제공한다. 간략하게, PB2 캡 결합 도메인은 먼저 이의 5' 캡에 결합하여 숙주 pre-mRNA를 격리시킨다. 이어서, 엔도뉴클라아제 서브유닛인 PA는 캡의 하류에서 포획된 pre-mRNA 10개 내지 13개 뉴클레오타이드를 절단한다. 이어서, PB2 서브유닛은 약 700회 회전하여, 캡핑된 프라이머를 PB1 폴리머라아제 활성 부위로 향하게 한다. PB1 서브유닛은 PB2 및 PA 서브유닛 둘 모두와 직접 상호작용한다. 이러한 서브유닛은 상이한 인플루엔자 균주 중에서 고도로 보존된 도메인을 함유하며, 매력적인 항인플루엔자 약물 표적으로서 관심을 받았다. 폴리머라아제 복합체 이외에, 인플루엔자 게놈은 그 자체의 뉴라미니다아제(neuraminidase, NA), 헤마글루티닌(HA), 핵단백질(NP), 매트릭스 단백질인 M1 및 M2, 및 비(非)구조 단백질인 NS1 및 NS2를 인코딩한다. NA는 항바이러스 약물인 오셀타미비르(oseltamivir)(Tamiflu®), 라니나미비르(laninamivir)(Inavir®), 페라미비르(peramivir) 및 자나미비르(zanamivir)(Relenza®)의 표적이다. 이러한 약물은 NA의 효소적 활성을 억제하여, 감염된 세포로부터 자손 바이러스의 방출을 늦춘다.

인플루엔자는 생산성 손실 및 관련 의학적 치료로 인한 직접 비용뿐 아니라, 예방 조치의 간접 비용을 발생시킨다. 미국에서, 인플루엔자는 연간 총 100억 달러 초과의 비용을 발생시키는 반면, 향후의 범유행병은 수천억 달러의 직접 및 간접 비용을 초래할 수 있다고 추정된다. 예방 비용 또한 높다. 전 세계 정부는 약물 및 백신을 구입하는 것뿐 아니라, 재난 훈련 및 경계 통제를 위한 개선된 전략을 개발하는 데 관련된 비용을 포함하여, 잠재적인 H5N1 조류 인플루엔자 범유행병을 준비하고 계획하는 데 수십억 달러를 지출했다.

인플루엔자에 대한 현재의 치료 옵션은 백신접종, 및 항바이러스 약물을 이용한 화학요법 또는 화학예방요법을 포함한다. 인플루엔자 백신을 이용한 인플루엔자에 대한 백신접종은 종종 아동 및 노인과 같은 고위험군이나, 천식, 당뇨병 또는 심장 질환을 앓고 있는 사람들에게 권장된다. 하지만, 백신접종을 받고도 인플루엔자에 걸릴 수 있다. 백신은 몇 가지 특정 인플루엔자 균주에 대해 계절별로 재구성되지만, 해당 계절에 대하여 전 세계 사람들을 활발하게 감염시키는 모든 균주를 포함할 수는 없다. 계절성 전염병을 다루는 데 필요한 수백만의 용량을 제형화하고 생산하는 데는 약 6개월이 소요되며, 때때로, 새로운 또는 간과된 균주가 그 기간 동안 우세해져, (2003-2004년 인플루엔자 시즌의 H3N2 푸젠(Fujian) 독감에 의한 것과 같이) 백신접종을 받은 사람들도 감염시킨다. 또한, 백신이 유효해지기 까지는 약 2주가 걸리기 때문에, 백신접종 직전에 감염되어 백신이 예방하고자 하는 바로 그 균주에 걸릴 수도 있다.

나아가, 이러한 인플루엔자 백신의 효과는 가변적이다. 바이러스의 높은 돌연변이율로 인해, 특정한 인플루엔자 백신은 통상적으로 몇 년 정도만 보호를 제공한다. 인플루엔자바이러스가 시간이 지남에 따라 급속하게 변화하여 상이한 균주가 우세해지기 때문에, 1년 동안 제형화된 백신은 다음 해에 유효하지 않을 수 있다.

RNA 교정 효소의 부재로 인해, 인플루엔자 vRNA의 RNA 의존적 RNA 폴리머라아제는, 인플루엔자 vRNA의 대략적인 길이인 1만 뉴클레오티드마다 단일 뉴클레오티드 삽입 오류를 발생시킨다. 따라서, 거의 모든 새롭게 제조된 인플루엔자바이러스는 돌연변이-항원 추이(mutant-antigenic drift)이다. 게놈을 vRNA의 8개의 개별 분절로 분리하면, 하나 초과의 바이러스 계통이 단일 세포를 감염시킨 경우, vRNA를 혼합 또는 재분류할 수 있다. 결과적으로 바이러스 유전학의 급속한 변화는 항원 이동을 일으키며, 바이러스가 새로운 숙주 종을 감염시키고, 보호 면역을 신속하게 극복할 수 있게 한다.

항바이러스 약물은 또한 NA 억제제가 특히 효과적인 인플루엔자를 치료하는 데 사용될 수 있으나, 바이러스는 승인된 NA 항바이러스 약물에 대한 내성을 발달시킬 수 있다. 또한, 다중약물 내성 범유행성 인플루엔자 A 바이러스의 출현이 널리 보고되어 있다. 약물 내성 범유행성 인플루엔자 A는 실질적인 공중 보건 위협이 된다. 약물 내성 인플루엔자 A 바이러스 이외에, NA 억제제는 초기 인플루엔자 감염 (인플루엔자 증상 발병 48시간 이내)의 치료를 위해 승인되었다.

따라서, 치료 범위가 확장되고/되거나 바이러스 역가에 대한 감수성이 감소된 약물과 같은, 인플루엔자 감염의 치료를 위한 약물이 여전히 필요하다.

본 개시는 일반적으로 인플루엔자를 치료하는 방법, 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제하는 방법, 인플루엔자 바이러스의 양을 감소시키는 방법, 및 이러한 방법에 이용될 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.

치료적 유효량의 (1) 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, (2) 발록사비르 마르복실(baloxavir marboxil), 발록사비르, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르(favipiravir), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 제2 인플루엔자 치료제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 인플루엔자 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

나아가, 본 개시내용은 (1) 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, (2) 발록사비르 또는 발록사비르 마르복실, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 (3) 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 자나미비르, 라니나미비르, 페라미비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 같은 뉴라미니다아제 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다.

본원에 개시된 바와 같은 조합물의 안전하고 유효한 양을 생물학적 샘플 또는 환자에게 투여하는 방법이 추가로 제공된다.

본원에 개시된 바와 같은 조합물의 안전하고 유효한 양을 생물학적 샘플 또는 환자에게 투여하여, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스의 양을 감소시키는 방법이 또한 본원에 제공된다.

본원에 개시된 바와 같은 조합물의 안전하고 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 추가로 제공된다.

생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스의 복제를 억제하거나 감소시키기 위한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스의 양을 감소시키기 위한, 또는 환자에서 인플루엔자를 치료하기 위한, 본원에 기재된 조합물의 용도가 또한 제공된다.

환자에서 인플루엔자를 치료하기 위한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스의 양을 감소시키기 위한, 또는 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 조합물의 용도가 추가로 본원에 제공된다.

본원에 개시된 조합물은 공동 제형화(co-formulated)되거나, 대상, 환자 또는 숙주에게 별도로 투여될 수 있다.

도 1은, MDCK 세포의 인플루엔자바이러스 A/PR/8/34(H1N1)의 복제 검정에서 화합물 1과 발록사비르의 조합 효과를 보여주는 MacSynergy™ II 그래프이다. 95% 신뢰구간과 비교한 상승작용/길항작용이 제시되어 있다. 전반에 걸쳐, 화합물 1은 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산을 나타낸다.
도 2는, MDCK 세포의 인플루엔자바이러스 A/PR/8/34(H1N1)의 복제 검정에서 화합물 1과 오셀타미비르 산의 조합 효과를 보여주는 MacSynergy™ II 그래프이다. 95% 신뢰구간과 비교한 상승작용/길항작용이 제시되어 있다.
도 3은, MDCK 세포의 인플루엔자바이러스 A/PR/8/34(H1N1)의 복제 검정에서 화합물 1과 파비피라비르의 조합 효과를 보여주는 MacSynergy™ II 그래프이다. 95% 신뢰구간과 비교한 상승작용/길항작용이 제시되어 있다.

본원에는 항인플루엔자 화합물(항바이러스제)의 조합물, 및 인플루엔자바이러스 활성을 억제하는 데 있어서의 이러한 조합물의 용도가 개시되어 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 일반적으로 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스의 복제를 억제하기 위한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스의 양을 감소(바이러스 역가를 감소)시키기 위한, 및 환자에서 인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기재된 조합물의 용도에 관한 것이다. 본원에 개시된 조합물은 공동 제형화되거나, 대상, 환자 또는 숙주에게 별도로 투여될 수 있다.

조합물은 특히, 활성 성분으로서, 대안적으로 "화합물 1"로 지칭되는, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 이러한 화합물은 CAP 결합 PB2 도메인 억제제인 것으로 여겨진다.

다양한 구현예에서, 화합물 1은 인플루엔자에 대한, 예를 들어 인플루엔자바이러스 복제 또는 감염에 대한 예방 또는 치료제로서의 제2 항바이러스제와 조합으로 사용된다. 인플루엔자는 범유행성 또는 약물 내성 범유행성/계절성 인플루엔자바이러스일 수 있다. 일부 경우에, 인플루엔자는 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B이다. 제2 항바이러스제는 폴리머라아제 억제제, 엔도뉴클레아제 억제제 또는 뉴라미니다아제 억제제, 또는 독감 백신일 수 있다. 화합물 1과 제2 항바이러스제의 투여 시기에 대한 추가의 논의는 하기에 제공되어 있다.

일부 양태에서, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 제2 항바이러스제(일부 경우에, 제2 항바이러스제는 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택됨)를 포함하는 조합물이 제공된다.

별도로 투여될 때, 화합물 1과 제2 항바이러스제의 투여는 동시에(예를 들어, 서로 약 5분 내지 10분 이내에), 또는 1시간 이상(예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 24시간, 26시간, 48시간 또는 72시간) 간격으로 이루어질 수 있다. 일부 경우에, 화합물 1은 제2 항바이러스제 전에 투여될 수 있다. 일부 다른 경우에, 화합물 1은 제2 항바이러스제 후에 투여될 수 있다. 화합물 1과 제2 항바이러스제의 투여 시기에 대한 추가의 논의는 하기에 제공되어 있다.

다른 양태에서, a) 치료적 유효량의 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, b) 치료적 유효량의 제2 항바이러스제(일부 경우에, 제2 항바이러스제는 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택됨)를 포함하는 조합물이 제공된다.

다른 양태에서, 인간 환자에서 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하기 위한, 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 조합물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 인플루엔자바이러스는 범유행성 또는 약물 내성 범유행성/계절성 인플루엔자바이러스일 수 있다. 일부 경우에, 인플루엔자바이러스는 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B일 수 있다. 다른 독감바이러스는 하기에 기재되어 있다.

다른 양태에서, 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 제2 항바이러스제(일부 경우에, 제2 항바이러스제는 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택됨)와 조합된, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.

다른 양태에서, 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 억제하기 위한, 제2 항바이러스제(일부 경우에, 제2 항바이러스제는 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택됨)와 조합된, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.

다른 양태에서, 인플루엔자바이러스 감염을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 인간 환자에게, a) 치료적 유효량의 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, b) 치료적 유효량의 제2 항바이러스제(일부 경우에, 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택됨)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 인플루엔자바이러스 감염을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 인간 환자에게, 약 10 내지 1,000 mg/kg 용량의 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 치료적 유효량의 제2 항바이러스제(일부 경우에, 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택됨)를 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 활성 성분으로서 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 환자에서 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로서, 제2 항바이러스제(일부 경우에, 제2 항바이러스제는 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택됨)와 병용투여되는 약학적 조성물이 제공된다.

다른 양태에서, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스를 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1과 제2 항바이러스제의 조합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에서 인플루엔자 폴리머라아제의 엔도뉴클레아제 활성을 억제하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 치료량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1과 제2 항바이러스제의 조합물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 치료량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1과 제2 항바이러스제의 조합물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주의 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에서 인플루엔자 폴리머라아제의 엔도뉴클레아제 활성을 감소시키는 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 치료량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1과 제2 항바이러스제의 조합물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 인플루엔자바이러스 복제를 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 인플루엔자바이러스를 치료적 유효량의 제3 항바이러스제와 접촉시키거나, 치료적 유효량의 제3 항바이러스제를 숙주에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 개시된 바와 같은 화합물 1과 제2 항바이러스제의 조합물의 사용 방법이 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 인플루엔자 백신을 상기 조합물 전, 후 또는 이와 동시에 숙주에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 개시된 방법은 또 다른 항바이러스제 없이 화합물 1과 인플루엔자 백신을 투여하는 것을 포함한다(즉, 백신이 제2 항바이러스제임). 일부 경우에, 화합물 1은 인플루엔자 백신과 동시에 투여된다. 일부 경우에, 화합물 1은 인플루엔자 백신과 공동 제형화된다.

다른 양태에서, 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 바이러스 감염의 치료에서의, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1과 제2 항바이러스제의 조합물의 용도가 제공된다.

다른 양태에서, 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1과 제2 항바이러스제의 조합물의 용도가 제공된다.

다른 양태에서, a) 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, b) 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 c) 뉴라미니다아제 억제제를 포함하는 조합물이 제공된다.

본원에 개시된 방법에 사용되는 뉴라미니다아제 억제제는 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 자나미비르(Relenza®), 라니나미비르(Inavir®) 또는 페라미비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물일 수 있다. 엔도뉴클레아제 억제제가 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있으며, 일부 경우에 엔도뉴클레아제 억제제는 "PA" 억제제로 지칭된다. 다양한 구현예에서, 엔도뉴클레아제 억제제는 발록사비르 또는 발록사비르 마르복실, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물일 수 있다. 폴리머라아제 억제제가 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있으며, 일부 경우에 폴리머라아제 억제제는 "PB1" 억제제로 지칭된다. 다양한 구현예에서, 폴리머라아제 억제제는 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물일 수 있다. 인플루엔자 백신이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다.

본원에 개시된 양태의 다양한 구현예에서, 제2 항바이러스제는 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 본원에 개시된 양태의 다른 구현예에서, 제2 항바이러스제는 뉴라미니다아제 억제제(예를 들어, 보다 구체적으로, 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물)이다. 본원에 개시된 양태의 다른 구현예에서, 제2 항바이러스제는 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.

사용 방법

본원에 기재된 조합물은 생물학적 샘플(예를 들어, 감염된 세포 배양물) 또는 인간에서 바이러스 역가(예를 들어, 환자에서 폐 바이러스 역가)를 감소시키는데 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "인플루엔자바이러스 매개 병태", "인플루엔자 감염" 또는 "인플루엔자"라는 용어는, 인플루엔자바이러스에 의한 감염에 의해 유발된 질환을 나타내기 위해 상호 교환적으로 사용된다.

인플루엔자는 인플루엔자바이러스에 의해 유발된 조류 및 포유류에 영향을 미치는 감염성 질환이다. 인플루엔자바이러스는 인플루엔자바이러스 A형, 인플루엔자바이러스 B형, 인플루엔자바이러스 C형, 이사바이러스 및 토고토바이러스의 5가지 속을 포함하는, 오르토믹소바이러스과의 RNA 바이러스이다. 인플루엔자바이러스 A형은 한 종류의 인플루엔자 A 바이러스를 가지며, 이는 이러한 바이러스에 대한 항체 반응을 기반으로 상이한 혈청형으로 세분될 수 있다: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, H7N9 및 H10N7. 인플루엔자바이러스 B형은 한 종류의 인플루엔자 B 바이러스를 갖는다. 인플루엔자 B는 거의 배타적으로 인간을 감염시키며, 인플루엔자 A보다는 덜 흔하다. 인플루엔자바이러스 C형은 인간 및 돼지를 감염시키고, 심각한 질병 및 국소 전염병을 유발할 수 있는, 한 종류의 인플루엔자 C 바이러스를 갖는다. 하지만, 인플루엔자바이러스 C형은 다른 유형보다 덜 흔하며, 통상적으로 아동에서 가벼운 질환을 유발하는 것으로 보인다.

일부 구현예에서, 인플루엔자 또는 인플루엔자바이러스는 인플루엔자바이러스 A형 또는 인플루엔자바이러스 B형과 연관이 있다. 일부 구현예에서, 인플루엔자 또는 인플루엔자바이러스는 인플루엔자바이러스 A형과 연관이 있다. 일부 특정 구현예에서, 인플루엔자바이러스 A형은 H1N1, H2N2, H3N2, H7N9 또는 H5N1이다. 일부 구현예에서, 상기 개시된 조합물은 범유행성 또는 약물 내성 범유행성/계절성 인플루엔자바이러스의 성장 또는 복제를 억제하는 데 효과적이다.

인간에서, 인플루엔자의 일반적인 증상은 오한, 발열, 인두염, 근육통, 심한 두통, 기침, 쇠약 및 일반적인 불편감이다. 더욱 심각한 경우, 인플루엔자는 특히 유아 및 노인들에서 치명적일 수 있는 폐렴을 유발한다. 이는 종종 감기와 혼동되지만, 인플루엔자가 훨씬 더 심각한 질환이며, 상이한 유형의 바이러스에 의해 유발된다. 인플루엔자는 특히 아동에게서 메스꺼움 및 구토를 유발할 수 있지만, 이러한 증상은 관련이 없는 위장염의 특징으로, 이는 때때로 "위 독감" 또는 "24시간 독감"이라고 불린다.

인플루엔자의 증상은 감염 1 내지 2일 후에 갑자기 시작될 수 있다. 통상적으로, 첫 번째 증상은 오한 또는 추운 느낌이지만, 38℃ 내지 39℃(대략 100℉ 내지 103℉)범위의 체온을 나타내는 발열이 또한 감염의 초기에 일반적이다. 많은 사람들이 신체 전반에 걸친 아픔 및 통증(이는 등 및 다리에서 더 심함)으로 며칠 동안 침대에 갇힐 정도로 아프다. 인플루엔자의 증상은, 신체 통증, 특히 관절 및 목구멍, 극도의 냉감 및 발열, 피로, 두통, 자극받아 흐르는 눈물, 붉어진 눈, 피부(특히 얼굴), 입, 목구멍 및 코, 복통(인플루엔자 B를 앓는 아동에서)을 포함할 수 있다. 인플루엔자의 증상은 비(非)특이적이며, 다수의 병원균과 겹친다("인플루엔자 유사 질병"). 통상적으로, 진단을 확인하기 위해 실험실 데이터가 필요하다.

"질환", "장애" 및 "병태"와 같은 용어는, 인플루엔자바이러스 매개의 의학적 또는 병리학적 상태를 나타내기 위해, 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "대상", "숙주" 및 "환자"라는 용어는, 상호 교환적으로 사용된다. "대상", "숙주" 및 "환자"라는 용어는, 동물(예를 들어, 닭, 메추라기 또는 칠면조와 같은 조류, 또는 포유류), 구체적으로 비(非)영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 래트, 고양이, 개 또는 마우스) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이, 침팬지 또는 인간)와 같은 "포유류", 보다 구체적으로 인간을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 농장 동물(예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완 동물(예를 들어, 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)과 같은 비(非)인간 동물이다. 바람직한 구현예에서, 대상은 인간이다.

본원에 사용된 "생물학적 샘플"이라는 용어에는, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류에서 채취한 생검 물질 또는 이의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액, 또는 이의 추출물이 포함된다.

본원에 사용된 "인플루엔자바이러스 복제의 억제"라는 용어는, 바이러스 복제 양의 감소(예를 들어, 적어도 10% 감소)에서 바이러스 복제의 완전한 정지(즉, 바이러스 복제 양의 100% 감소)를 포함하는 것까지를 모두 포함한다. 일부 구현예에서, 인플루엔자바이러스의 복제는 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 억제된다.

인플루엔자바이러스 복제는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플(예를 들어, 감염된 세포 배양물) 또는 인간(예를 들어, 환자에서 폐 바이러스 역가)에서 인플루엔자바이러스 역가를 측정할 수 있다. 보다 구체적으로, 세포 기반 검정의 경우에는, 각각의 경우, 세포를 시험관내에서 배양하고, 바이러스를 시험 작용제의 존재 또는 부재 하의 배양액에 첨가하고, 적절한 시간 후에, 바이러스 의존적 종말점을 평가한다. 전형적인 검정의 경우, 마딘-다비 개 신장(Madin-Darby canine kidney) 세포(MDCK) 및 표준 조직 배양 적응 인플루엔자 균주인 A/Puerto Rico/8/34를 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 첫 번째 유형의 세포 검정은, 바이러스 감염이 세포 자원의 고갈 및 결국 세포의 용해를 유발하는, 세포 변성 효과(세포병변효과, CPE)로 불리는 과정인 감염된 표적 세포의 사멸에 의존한다. 첫 번째 유형의 세포 검정에서, 마이크로티터 플레이트의 웰에서 낮은 비율의 세포를 감염시키고(전형적으로 1/10 내지 1/1000), 바이러스가 48시간 내지 72시간에 걸쳐 수 차례의 복제를 거치도록 한 후, 감염되지 않은 대조군과 비교한 세포 ATP 함량의 감소를 사용하여 세포 사멸의 양을 측정한다. 이용될 수 있는 두 번째 유형의 세포 검정은, 감염된 세포에서 바이러스 특이적 RNA 분자의 증식에 의존하며, 여기서 RNA 수준은 분지쇄 DNA 혼성화 방법(bDNA)을 사용하여 직접 측정된다. 두 번째 유형의 세포 검정에서, 마이크로티터 플레이트의 웰에서 적은 수의 세포를 초기를 감염시키고, 바이러스가 감염된 세포에서 복제되게 하고, 추가 회차의 세포로 확산되게 한 후, 세포를 용해시키고, 바이러스 RNA 함량을 측정한다. 이러한 검정은 조기에, 통상적으로 18시간 내지 36시간 후에 중단되지만, 모든 표적 세포는 여전히 생존해 있다. 바이러스 RNA를 검정 플레이트의 웰에 고정된 특정 올리고뉴클레오티드 프로브에 혼성화한 후, 리포터 효소에 연결된 추가 프로브와 혼성화하여 신호를 증폭시켜 정량화한다.

본원에 사용된 "바이러스 역가" 또는 "역가"는, 바이러스 농도의 측정치이다. 역가 시험은 본질적으로 양성 또는 음성으로만 평가되는 분석 절차로부터 대략적인 정량적 정보를 수득하기 위해 순차적 희석을 이용할 수 있다. 역가는 여전히 양의 판독값을 산출하는 최고 희석 인자에 해당하며; 예를 들어, 처음 8회 연속 2배 희석에서의 양의 판독값은 1:256의 역가로 번역된다. 특정예는 바이러스 역가이다. 역가를 결정하기 위해, 10^-1, 10^-2, 10^-3,…, 10^-8와 같은 수 개의 희석액이 제조될 것이다. 여전히 세포를 감염시키는 바이러스의 최저 농도가 바이러스 역가이다.

본원에 사용된 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"이라는 용어는, 치료적 및 예방적 치료 둘 모두를 나타낸다. 예를 들어, 치료적 치료는, 하나 이상의 요법(예를 들어, 본 개시의 화합물 또는 조성물과 같은 하나 이상의 치료제)의 투여에 의한, 인플루엔자바이러스 매개 병태의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 완화, 또는 인플루엔자바이러스 매개 병태의 하나 이상의 증상(구체적으로, 하나 이상의 식별 가능한 증상)의 완화를 포함한다. 특정 구현예에서, 치료적 치료는 인플루엔자바이러스 매개 병태의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 완화를 포함한다. 다른 구현예에서, 치료적 치료는 물리적으로, 예를 들어 식별 가능한 증상의 안정화에 의해, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 매개변수의 안정화에 의해, 또는 둘 모두에 의해 인플루엔자바이러스 매개 병태의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 치료적 치료는 인플루엔자바이러스 매개 감염의 감소 또는 안정화를 포함한다. 항바이러스 약물은 이미 인플루엔자에 걸린 사람들을 치료하여, 증상의 중증도를 감소시키고 아픈 날의 수를 감소시키기 위해 지역사회 환경에서 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "예방", "예방적", "예방적 사용" 및 "예방적 치료"라는 용어는, 질환을 치료 또는 치유하기 보다는, 예방을 목적으로 하는 임의의 의학적 또는 공중 보건 절차를 나타낸다. 본원에 사용된 "예방하다", "예방" 및 "예방하는"이라는 용어는, 주어진 병태의 획득 또는 발달 위험의 감소, 또는 병에 걸리지는 않았지만, 질환에 걸린 사람 근처에 있었거나 근처에 있을 수 있는 대상에서 상기 병태 재발의 감소 또는 억제를 나타낸다. "화학예방요법"이라는 용어는, 장애 또는 질환의 예방을 위한 약물, 예를 들어 백신이 아닌 소분자 약물의 사용을 나타낸다.

예방적 사용은 심각한 인플루엔자 합병증의 위험이 높은 다수의 사람들이 서로 밀접하게 접촉하여 살고 있는 장소(예를 들어, 병원 병동, 탁아소, 교도소, 요양원 등)에서 감염의 전염 또는 확산을 예방하기 위한, 집단발병이 검출된 상황에서의 사용을 포함한다. 이는 또한, 인플루엔자로부터의 보호를 필요로 하지만, 백신접종 후 보호를 얻지 못하거나(예를 들어, 약한 면역 체계로 인해) 또는 백신이 이용 가능하지 않은 경우, 또는 부작용으로 인해 백신을 접종할 수 없는 집단에서의 사용을 포함한다. 이는 또한 백신접종 후 2주 동안, 또는 백신접종 후 백신이 유효하기 전인 임의의 기간 동안의 사용도 포함한다. 예방적 사용은 또한 인플루엔자에 감염될 가능성과 자신과 밀접하게 접촉하는 고위험자(예를 들어, 의료 종사자, 요양원 직원 등)에게 전염시킬 가능성을 감소시키기 위해, 인플루엔자에 걸리지 않았거나 합병증의 위험이 높은 것으로 간주되지 않는 사람을 치료하는 것을 포함할 수 있다.

본원에 사용되고 미국 질병 통제예방 센터(United States Centers for Disease Control and Prevention, US CDC)의 사용과 일치하는, 인플루엔자 "집단발병(outbreak)"은, 통상의 백그라운드 비율(background rate) 이상으로 서로 근접한 곳(예를 들어, 요양 시설의 동일한 지역, 동일한 가정 등)에 있는 사람들의 그룹에서, 또는 분석 집단의 임의의 대상이 인플루엔자에 대하여 양성 반응으로 분석된 경우, 48시간 내지 72시간 기간 내에 발생하는 급성열성호흡기질환(acute febrile respiratory illness, AFRI)의 갑작스러운 증가로 정의된다.

일부 구현예에서, 상기 조합물은 인플루엔자바이러스에 의한 감염으로 인한 합병증에 대한 소인이 있는 환자, 구체적으로 인간에 대한 예방 또는 예방적 조치로서 유용하다. 상기 조합물은 지역사회 또는 집단군의 나머지에서 감염의 확산을 방지하기 위해, 지침 사례 또는 집단발병이 확인된 상황에서의 예방적 사용에 유용할 수 있다.

본원에 사용된 "유효량"은, 목적하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 나타낸다. 본 개시내용에서, 목적하는 생물학적 반응은 인플루엔자바이러스의 복제를 억제하거나, 인플루엔자바이러스의 양을 감소시키거나, 인플루엔자바이러스 감염의 중증도, 지속기간, 진행 또는 발병을 감소 또는 완화시키거나, 인플루엔자바이러스 감염의 진전을 예방하거나, 인플루엔자바이러스 감염과 관련된 증상의 재발, 발달, 발병 또는 진행을 예방하거나, 또는 인플루엔자 감염에 대하여 사용된 또 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 증강 또는 개선시키는 것이다. 대상에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 투여 방식, 감염의 유형 및 중증도, 및 대상의 특징, 예컨대 일반 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 따라 달라질 것이다. 당업자는 이러한 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.

따라서, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산이 다른 항바이러스제와 병용투여될 때, 예를 들어 항인플루엔자 약물과 병용투여될 때, 제2 작용제의 유효량은 사용되는 약물의 유형에 따라 달라질 것이다. 안전한 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 최소한 또는 허용 가능한 수 및 중증도의 부작용을 나타내는 양이다. 적합한 투여량은 승인된 작용제에 대하여 공지되어 있으며, 대상의 상태, 치료하고자 하는 병태(들)의 유형 및 사용되는 본원에 기재된 화합물의 양에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다. 양이 명확하게 명시되지 않은 경우, 안전하고 유효한 양으로 추정되어야 한다. 예를 들어, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은, 치료적 또는 예방적 치료를 위해 대략 1일 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 100 mg의 투여량 범위로 대상에게 투여될 수 있다.

본원에 사용된 바, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 "안전하고 유효한 양"은, 환자에서 과도하거나 유해한 부작용을 유발하지 않는 화합물 또는 조성물의 유효량이다.

일반적으로, 투여 요법은 치료하고자 하는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 대상의 신장 및 간 기능; 이용되는 특정한 화합물 또는 이의 염, 치료의 지속기간; 이용되는 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 당업자는 질환을 치료, 예방, 억제(완전히 또는 부분적으로)하거나 또는 질환 진행을 정지시키는 데 필요한 본원에 기재된 화합물의 안전하고 유효한 양을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 투여량은 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 1일 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 또는 1일 체중 1 kg당 약 1 mg 내지 약 25 mg의 범위일 수 있다. 1일 총량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 1일 2회(예를 들어, 12시간마다), 1일 3회(예를 들어, 8시간마다) 또는 1일 4회(예를 들어, 6시간마다)와 같은 다회 투약으로 투여될 수 있다고 이해된다.

치료적 치료의 경우, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 증상(예를 들어, 코막힘, 인후염, 기침, 통증, 피로, 두통 및 오한/발한)의 발생 48시간 이내(또는 40시간 이내, 2일 이내, 1.5일 이내 또는 24시간 이내)에 환자에게 투여될 수 있다. 치료적 치료는 임의의 적합한 지속기간 동안, 예를 들어 5일, 7일, 10일, 14일 등 동안 지속될 수 있다. 지역사회 집단발병 중 예방적 치료의 경우, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 지침 사례에서 증상의 발생 2일 이내에 환자에게 투여될 수 있으며, 임의의 적합한 지속기간 동안, 예를 들어 7일, 10일, 14일, 20일, 28일, 35일, 42일 등 동안 지속될 수 있다.

병용요법

본원에 기재된 조합물은, 단독으로, 또는 추가의 적합한 치료제, 예를 들어 제3 항바이러스제 또는 백신과 조합으로 투여될 수 있다. 병용요법이 이용되는 경우, 첫 번째 양의 화합물 1, 즉, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 제2 항바이러스제, 및 일정량의 하나 이상의 제3 항바이러스제를 사용하여 안전하고 유효한 양을 달성할 수 있다. 일부 경우에, 제3 항바이러스제는 피라진카르복사미드 항바이러스 화합물, 인플루엔자 뉴라미니다아제 억제제 또는 인플루엔자 PB1 폴리머라아제 도메인 억제제이다. 추가의 적합한 치료제(예를 들어, 항바이러스제 또는 백신)를 이용하여 추가의 치료 조합물을 달성할 수 있다.

이러한 조합물에 사용하기에 적합한 제2 항바이러스제 중에는, 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B의 치료를 위해 일본 제약회사 Shionogi Co.에서 마르복실 전구약물(CAS 번호 1985606-14-1; 상표명 Xofluza®)로서 개발 중인 발록사비르(CAS 번호 1985605-59-1)가 있다.

또한, 이러한 조합물에 사용하기에 적합한 제2 항바이러스제 중에는, 인플루엔자 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 Roche 제약회사에서 개발 중인 뉴라미니다아제 억제제인 오셀타미비르 포스페이트(CAS 번호 204255-11-8; 상표명(Tamiflu®)가 있다.

또한, 이러한 조합물에 사용하기에 적합한 제2 항바이러스제 중에는, 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B를 비롯한 RNA 바이러스의 치료를 위해 일본 제약회사 Toyama Chemical Co., Ltd.에서 개발 중인 피라진카르복사미드 유도체인 파비피라비르(CAS 번호 259793-96-9; T-705; 상표명 Avigan®)가 있다. 일본에서는 인플루엔자의 치료를 위해 200 mg 정제의 사용이 승인되었다. 성인의 경우, 파비피라비르는 1일 10 mg 내지 10,000 mg의 양으로 경구 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 파비피라비르는 1일 100 mg 내지 4,000 mg의 양으로 경구 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 파비피라비르는 총 5일의 투여 기간 동안, 1일차에 1일 2회 1,600 mg의 양으로, 2일차에서 5일차까지는 1일 2회 600 mg의 파비피라비르가 경구 투여될 수 있다.

Kitano 등은, 발록사비르와 뉴라미니다아제 억제제의 조합물이 MDCK 세포에서 인플루엔자 A/H1N1 바이러스를 상승적으로 억제했다고 보고하였다(문헌[Open Forum Infectious Diseases, 4, Issue suppl_1, 1 October 2017, Pages S371]). 따라서, 일부 구현예에서, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산과, 발록사비르 또는 발록사비르 마르복실 및 뉴라미니다아제 억제제를 포함하는 조합물이 제공된다. 이러한 조합물에 적합한 뉴라미니다아제 억제제에는, 예를 들어 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 자나미비르, 라니나미비르 및 페라미비르, 또는 보다 구체적으로 오셀타미비르 포스페이트, 오셀타미비르 산, 자나미비르 수화물, 라니나미비르 및 페라미비르 3수화물이 포함된다.

본 개시의 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 제2 항바이러스제는, 각각 안전하고 유효한 양으로(즉, 각각 단독으로 투여되는 경우 치료적으로 유효할 수 있는 양으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1과 제2 항바이러스제는 각각 단독으로는 치료 효과를 제공하지 못하는 양으로(치료적 필요량 이하로(sub-therapeutic dose)) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 안전하고 유효한 양으로 투여될 수 있으며, 제2 항바이러스제는 치료적 필요량 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 치료적 필요량 이하로 투여될 수 있으며, 제2 항바이러스제는 안전하고 유효한 양으로 투여된다.

본원에 사용된 "병용요법", "병용으로(조합으로)", "병용 투여" 또는 "병용투여"라는 용어는, 하나 초과의 요법(예를 들어, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 나타내기 위해 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 상기 용어의 사용은 요법(예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 대상에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다.

병용투여는 단일 약학적 조성물, 예를 들어 고정된 비율의 첫 번째 양과 두 번째 양을 갖는 캡슐 또는 정제, 또는 각각에 대한 다수의 개별 캡슐 또는 정제와 같이, 본질적으로 동시 방식으로, 병용되는 화합물의 첫 번째 양과 두 번째 양의 투여를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 병용투여는 또한 임의의 순서로의 순차적 방식으로 병용되는 각각의 화합물의 사용을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하여, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스 복제를 억제하기 위한, 또는 환자에서 인플루엔자바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 병용요법의 방법에 관한 것이다. 따라서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 또한 항인플루엔자바이러스 활성을 나타내는 제2 항바이러스제와 조합으로 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

사용 방법은 또한 또 다른 항바이러스제 및/또는 독감 백신을 이용한 백신접종과 추가로 조합된, 화합물 1과 제2 항바이러스제의 조합물을 포함한다.

병용투여가 첫 번째 양의 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산과, 두 번째 양의 제2 항바이러스제의 별도의 투여를 포함하는 경우, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산과 제2 항바이러스제는 목적하는 치료 효과를 나타내기 위해 충분히 가까운 시간 내에 투여된다. 예를 들어, 각각의 투여 사이의 기간은 목적하는 치료 효과를 유도하기 위해 수분 내지 수시간 범위일 수 있으며, 효능, 용해성, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일과 같은 각각의 화합물의 특성을 고려하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산과 제2 항바이러스제는, 서로 약 24시간 이내, 서로 약 16시간 이내, 서로 약 8시간 이내, 서로 약 4시간 이내, 서로 약 1시간 이내 또는 서로 약 30분 이내에, 임의의 순서로 투여될 수 있다.

보다 구체적으로, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산은, 대상에게의 제2 항바이러스제의 투여 전에(예를 들어, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 동시에, 또는 후에(예를 들어, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후) 투여될 수 있다.

일정량의 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산과 일정량의 제2 항바이러스제의 병용투여 방법은 증강된 또는 상승적 치료 효과를 유도할 수 있으며, 여기서 관찰된 조합 효과는 일정량의 화합물 1과 일정량의 제2 항바이러스제의 개별 투여를 통해 얻을 수 있을 것으로 예상되는 부가 효과보다 크다.

본원에 사용된 "상승적"이라는 용어는, 구성 화합물들의 부가 효과보다 더 효과적인 본 개시내용의 조합을 나타낸다. 요법의 조합(예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 효과는 하나 이상의 요법의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 대상에게의 상기 요법의 보다 덜 빈번한 투여를 가능하게 할 수 있다. 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 보다 낮은 투여량을 사용하고/하거나 상기 요법을 보다 덜 빈번하게 투여하는 능력은, 장애의 예방, 관리 또는 치료에서 상기 요법의 효능을 감소시키지 않으면서, 대상에게의 상기 요법의 투여와 관련된 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 상승 효과는 장애의 예방, 관리 또는 치료에서 작용제의 효능을 개선시킬 수 있다. 최종적으로, 요법의 조합(예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 효과는 단독 요법의 사용과 관련된 반대되거나 원치않는 부작용을 회피하거나 감소시킬 수 있다.

나아가, 본 개시내용의 병용요법이 사용되는 경우, 구성 치료제들은 각각의 투여 사이의 기간이 보다 길어지게(예를 들어, 수일, 수주 또는 수개월) 투여될 수 있다.

상승 효과의 존재는 약물 상호작용을 평가하는 적합한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 적합한 방법에는, 예를 들어 시그모이드 최대효과(Sigmoid-Emax) 방정식(문헌[Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)]), 로에베 상가성(Loewe additivity) 방정식(문헌[Loewe, S, and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)]) 및 중앙값 효과(median-effect) 방정식(문헌[Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)])이 포함된다. 상기 언급된 각각의 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는 데 도움을 주는 상응하는 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터와 함께 적용될 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는, 각각, 농도-효과 곡선, 이소볼로그램(isobologram) 곡선 및 조합지수(combination index) 곡선이다. MacSynergy™ II는 조합지수를 계산하는 데 유용한 잘 구축된 그래픽 소프트웨어이다(Prichard and Shipman, 1990).

항인플루엔자 백신

본원에 기재된 화합물은 항인플루엔자 백신과 함께 예방적으로 투여될 수 있다. 이러한 백신은, 예를 들어 피하 또는 비강내 투여를 통해 투여될 수 있다. 피하 주사를 통한 백신접종은 전형적으로 혈청에서 중화 활성을 갖는 IgG 항체를 유도하며, 폐렴 등과 같은 보다 심각한 병태로의 병태의 진행을 방지하는 데 매우 효과적이다. 하지만, 감염 부위인 상부 기도 점막에서는, IgA가 주요 예방 성분이다. IgA는 피하 투여에 의해 유도되지 않기 때문에, 비강내 경로를 통해 백신을 투여하는 것이 또한 유리할 수 있다.

정의 및 일반 용어

본원에 기재된 화합물은 화학 구조 및/또는 화학명으로 본원에서 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 둘 모두로 언급되고, 화학 구조와 화학명이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 정체성을 결정한다.

약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물

본원에 기재된 화합물은 유리된 형태로, 또는 적절한 경우 염으로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 의료 목적으로 기재된 조합물의 구성요소인 화합물을 투여하는 데 유용하기 때문에, 특히 관심이 있다. 약학적으로 허용 가능하지 않은 염은 제조 공정에서, 단리 및 정제 목적으로, 일부 예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 중간체의 입체이성질체 형태를 분리하는 데 사용하기에 유용하다.

본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 독성, 자극, 알레르기 반응 등과 같은 과도한 부작용 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물의 염을 나타낸다.

약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약학적으로 허용 가능한 염을 상세하게 설명하였다. 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기에서 유도된 것을 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있다.

본원에 기재된 화합물이 염기성 기 또는 충분히 염기성인 등배전자(bioisostere)를 함유하는 경우, 산 부가 염은 1) 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 2) 이와 같이 형성된 염을 단리하는 방식으로 제조될 수 있다. 실제로, 산 부가 염이 사용하기에 보다 편리한 형태일 수 있으며, 염의 사용이 유리 염기 형태의 사용에 해당할 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 비(非)독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산을 이용하여, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염에는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.

본원에 기재된 화합물이 카르복실산기 또는 충분히 산성인 등배전자를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 1) 산성 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이와 같이 형성된 염을 단리하는 방식으로 제조될 수 있다. 실제로, 염기 부가 염의 사용이 보다 편리할 수 있으며, 본질적으로 염 형태의 사용이 유리 산 형태의 사용에 해당할 수 있다. 적절한 염기에서 유도된 염에는, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 리튬 및 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N⁺(C₁-C₄알킬)₄ 염이 포함된다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유기의 4차화를 고려한다. 이러한 4차화에 의해 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득될 수 있다.

염기 부가 염에는, 약학적으로 허용 가능한 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속 염에는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 통상적으로 바람직하다. 나아가, 약학적으로 허용 가능한 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다. 적합한 무기 염기 부가 염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기에서부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가 염은, 독성이 낮고 의료용으로 허용 가능하기 때문에, 의약 화학에서 자주 사용되는 아민에서부터 제조된다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 디시클로헥실아민 등.

그 자체로는 약학적으로 허용 가능하지 않은 다른 산 및 염기는, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염을 수득하는 데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.

조합물의 이러한 구성요소는 상이한 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물/조합물, 및 유리 형태의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물/조합물을 포함할 수 있다.

조합물의 구성요소는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. "용매화물"이라는 용어는, 화합물(이의 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 나타낸다. 이러한 용매 분자는 수용체에게 무해한 것으로 공지된 약학 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올, 디메틸설폭시드, 아세톤 및 기타 통상의 유기 용매이다. "수화물"이라는 용어는, 화합물과 물을 포함하는 분자 복합체를 나타낸다.

약학적 조성물

본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 아쥬반트 또는 비히클을 추가로 포함하는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물과, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 안전하고 유효한 양과, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체에는, 예를 들어 의도된 투여 형태와 관련하여 적절하게 선택되고 통상적인 약학적 관례와 일치하는, 약학적 희석제, 부형제 또는 담체가 포함된다.

"유효량" 은, "치료적 유효량" 및 "예방적 유효량"을 포함한다. "치료적 유효량"이라는 용어는, 환자에서 인플루엔자바이러스 감염을 치료 및/또는 완화시키는 데 효과적인 양을 나타낸다. "예방적 유효량"이라는 용어는, 인플루엔자바이러스 감염 집단발병의 가능성 또는 크기를 예방 및/또는 실질적으로 감소시키는 데 효과적인 양을 나타낸다.

약학적으로 허용 가능한 담체는 화합물의 생물학적 활성을 과도하게 억제하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 생체적합성, 예를 들어 비독성, 비염증성, 비면역원성이거나, 대상에게 투여 시 다른 목적하지 않는 반응 또는 부작용이 없어야 한다. 표준 약학적 제형 기법이 이용될 수 있다.

본원에 사용된 약학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클에는, 목적하는 특정 투여 형태에 적합한, 임의의 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등이 포함된다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는, 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제형화하는 데 사용되는 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기법이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본원에 기재된 화합물과 상용 가능하지 않은 경우, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 다르게는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 경우를 제외하고, 이의 사용은 본 개시내용의 범위에 속하는 것으로 고려된다.

본원에 사용된 "부작용"이라는 구절은, 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 원치않는 효과 및 역효과를 포함한다. 부작용은 항상 원치 않지만, 원치않는 효과가 반드시 역효과는 아니다. 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)으로부터의 역효과는 유해하거나 불편하거나 위험할 수 있다. 부작용에는, 비제한적으로, 발열, 오한, 무기력, 위장 독성(위 및 장 궤양 및 미란(erosion) 포함), 구역, 구토, 신경독성, 신독성, 신장 독성(신유두 괴사 및 만성 간질성 신장염과 같은 병태 포함), 간 독성(상승된 혈청 간 효소 수치 포함), 골수 독성(백혈구감소증, 골수억제, 혈소판감소증 및 빈혈 포함), 구강 건조, 금속 맛, 임신 연장, 쇠약, 졸음, 통증(근육통, 뼈통 및 두통 포함), 탈모, 무력증, 현기증, 추체외로(extra-pyramidal) 증상, 무신경증, 심혈관 장애 및 성기능 장애가 포함된다.

약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는, 비제한적으로, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예컨대 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예컨대 twin 80, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨), 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 또는 아연 염), 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 라놀린(wool fat), 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜류; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르류; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 무발열원 수(pyrogen-free water); 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액이 포함되며, 또한 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 비독성의 상용성 윤활제뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 포뮬레이터(formulator)의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

폐 전달용 제형

일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 흡입에 의해 기도를 통해 직접 하부 호흡기관(예를 들어, 폐)에 투여되도록 조정된다. 흡입 투여용 조성물은 흡입 가능한 분말 조성물, 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있으며, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 분말화된 제형은 전형적으로 락토오스 또는 전분과 같은 불활성 고체 분말 희석제와 함께 활성 화합물을 포함한다. 흡입 가능한 건조 분말 조성물은 젤라틴 또는 유사 물질의 캡슐 및 카트리지, 또는 흡입기 또는 취입기에서 사용을 위한 라미네이트된 알루미늄 포일의 블리스터에 제공될 수 있다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각각의 활성 화합물을, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 100 g 함유할 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 조성물은 부형제 없이 제공될 수 있다.

흡입 가능한 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 전달용으로 패키징될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 GB 2242134, 미국 특허 제6,632,666호, 제5,860,419호, 제5,873,360호 및 제5,590,645호(모두 "Diskus" 장치를 예시함) 또는 GB2178965, GB2129691, GB2169265, 미국 특허 제4,778,054호, 제4,811,731호 및 제5,035,237호("Diskhaler" 장치를 예시함) 또는 EP 69715("Turbuhaler" 장치) 또는 GB 2064336 및 미국 특허 제4,353,656호("Rotahaler" 장치)에 기재된 바와 유사한 방식으로 다중 용량 전달용으로 패키징될 수 있다.

흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 분무 조성물은, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물과 같은 히드로플루오로알칸을 포함하는 적합한 액화 추진제를 사용하여, 수용액 또는 현탁액으로, 또는 가압된 팩, 예컨대 계량 용량 흡입기(MDI)로부터 전달되는 에어로졸로 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액으로 제공될 수 있다.

흡입 투여용 약제는 전형적으로 제어된 입자 크기를 갖는다. 기관지계로의 흡입을 위한 최적의 입자 크기는, 통상적으로 약 1 μm 내지 약 10 μm, 일부 구현예에서 약 2 μm 내지 약 5 μm이다. 약 20 μm 초과의 크기를 갖는 입자는, 흡입되어 작은 기도에 도달하기에는 일반적으로 너무 크다. 이러한 입자 크기를 달성하기 위해, 활성 성분의 입자는 미분화(micronization)와 같은 크기 감소 절차에 적용될 수 있다. 목적하는 크기 분획은 공기 분류 또는 체질에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정질일 것이다.

비강내 스프레이는 증점제, pH 조절용 완충염 또는 산 또는 알칼리, 등장성 조절제 또는 항산화제와 같은 작용제를 첨가하여, 수성 또는 비(非)수성 비히클과 함께 제형화할 수 있다.

분무화에 의한 흡입용 용액은 산 또는 알칼리, 완충염, 등장성 조절제 또는 항균제와 같은 작용제를 첨가하여, 수성 비히클과 함께 제형화할 수 있다. 이는 오토클레이브에서의 가열 또는 여과에 의해 멸균될 수 있거나, 비(非)멸균 제품으로 제공될 수 있다. 분무기는 수성 제형으로부터 형성된 미스트로서 에어로졸을 공급한다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 보충 활성 성분과 함께 제형화될 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 건조 분말 흡입기를 통해 투여된다.

다른 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 선택적으로 "Volumatic"® 흡입 챔버와 같은 흡입 챔버와 함께 에어로졸 분배 장치에 의해 투여된다.

담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 본원에 기재된 조성물에서의 미생물의 작용의 방지는, 항균 및/또는 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 첨가하여 달성한다. 다수의 경우, 등장화제, 예를 들어 당류 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용하여 이루어질 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 조성물의 방출을 제어하는 매트릭스 내에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 지질, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리무수물, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리아미노산, 폴리에틸렌 옥시드, 아크릴 말단화 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아미드, 폴리에틸렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리포스파젠, 폴리(오르토 에스테르), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB) 및 이들의 조합, 및 예를 들어 미국 특허 제6,667,371호; 제6,613,355호; 제6,596,296호; 제6,413,536호; 제5,968,543호; 제4,079,038호; 제4,093,709호; 제4,131,648호; 제4,138,344호; 제4,180,646호; 제4,304,767호; 제4,946,931호에 개시된 바와 같은 다른 중합체를 포함할 수 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 명시적으로 본원에 참조로서 인용된다. 이러한 구현예에서, 매트릭스는 지속적으로 약물을 방출한다.

약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제는 또한, 임의의 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및/또는 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 상용 가능하지 않는 경우를 제외하고, 약학적 조성물에서 이의 사용이 고려된다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 통상적인 기술에 따라 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed. 2000)] 참조. 예를 들어, 본 개시내용의 비강내 약학적 조성물은 에어로졸(이러한 용어는 액체 및 건조 분말 에어로졸 둘 모두를 포함함)로 제형화될 수 있다. 액체 입자의 에어로졸은 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 적합한 수단, 예컨대 압력 구동식 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기를 통해 생성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,501,729호 참조. 고체 입자의 에어로졸(예를 들어, 냉동건조된 것, 동결건조된 것 등)은 마찬가지로 약학 업계에 공지된 기술에 의해, 임의의 고체 미립자 약제 에어로졸 생성기를 통해 생성될 수 있다. 또 다른 예로서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 냉동건조된 부분 및 약학적 조성물의 용해용 용액 부분을 제공하는, 주문식 용해 가능 형태로 제형화될 수 있다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 용액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 수성 현탁액의 형태이다. 용액 또는 현탁액과 관련하여, 투여 형태는 친유성 물질의 미셀, 리포좀(인지질 소포/막) 및/또는 지방산(예를 들어, 팔미트산)으로 구성될 수 있다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 투여, 적용 및/또는 전달되는 조직 상피의 점막에 의해 분비된 유체에 용해될 수 있는 용액 또는 현탁액이며, 이는 유리하게는 흡수를 증강시킬 수 있다.

약학적 조성물은 수용액, 비수용액 또는 수용액과 비수용액의 조합일 수 있다.

적합한 수용액에는, 비제한적으로, 수성 겔, 수성 현탁액, 수성 마이크로스피어(microsphere) 현탁액, 수성 마이크로스피어 분산액, 수성 리포좀 분산액, 리포좀의 수성 미셀, 수성 마이크로에멀젼 및 상기의 임의의 조합, 또는 비강의 점막에 의해 분비된 유체에 용해될 수 있는 임의의 다른 수용액이 포함된다. 예시적인 비수용액에는, 비제한적으로, 비수성 겔, 비수성 현탁액, 비수성 마이크로스피어 현탁액, 비수성 마이크로스피어 분산액, 비수성 리포좀 분산액, 비수성 에멀젼, 비수성 마이크로에멀젼, 및 상기의 임의의 조합, 또는 점막에 의해 분비된 유체에 용해 또는 혼합될 수 있는 임의의 다른 비수용액이 포함된다.

분말 제형의 예에는, 비제한적으로, 단순 분말 혼합물, 미분화된 분말, 동결건조된 분말, 냉동건조된 분말, 분말 마이크로스피어, 코팅된 분말 마이크로스피어, 리포좀 분산액, 및 상기의 임의의 조합이 포함된다. 분말 마이크로스피어는, 비제한적으로, 전분, 메틸셀룰로오스, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르보머, 알기네이트 폴리비닐 알코올, 아카시아, 키토산 및 이들의 임의의 조합을 포함하는, 다양한 다당류 및 셀룰로오스로부터 형성될 수 있다.

특정 구현예에서, 흡입 가능한 조성물은 흡수를 촉진시키기 위해 점막에 의해 분비된 유체에 적어도 부분적으로 또는 실질적으로(예를 들어, 적어도 80%, 90%, 95% 또는 그 이상) 가용성인 조성물이다. 상기 조성물은, 비제한적으로, 지방산(예를 들어, 팔미트산), 강글리오시드(예를 들어, GM-1), 인지질(예를 들어, 포스파티딜세린) 및 유화제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하는, 분비물 내 작용제의 용해를 촉진시키는 담체 및/또는 다른 물질과 함께 제형화될 수 있다.

당업자는, 투여되는 약학적 조성물의 부피가 일반적으로 적기 때문에, 비강내 투여 또는 전달의 경우, 비강에서 pH의 범위가 5 내지 8 정도로 넓을 수 있기 때문에 비강 분비물이 투여된 용량의 pH를 변경할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 변경은 흡수에 이용 가능한 비(非)이온화된 약물의 농도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 대표적인 구현예에서, 약학적 조성물은 제자리에서 pH를 유지 또는 조절하기 위한 완충제를 추가로 포함한다. 전형적인 완충제에는, 비제한적으로, 아스코르베이트, 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카르보네이트 및 포스페이트 완충제가 포함된다.

일부 구현예에서, 약학적 조성물의 pH는 투여 후 점막 조직의 내부 환경이 중성 또는 산성이 되도록 선택되며, 이는 (1) 흡수를 위해 활성 화합물을 비이온화된 형태로 제공할 수 있고, (2) 알칼리성 환경에서 발생할 가능성이 더 높은 병원성 박테리아의 성장을 억제하고, (3) 점막의 자극 가능성을 감소시킨다.

액체 및 분말 스프레이 또는 에어로졸의 경우, 약학적 조성물은 임의의 적합한 및 목적하는 입자 또는 액적 크기를 갖도록 제형화될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 입자 또는 액적의 대다수 및/또는 평균 크기는 약 1, 2.5, 5, 10, 15 또는 20 미크론 이상 및/또는 약 25, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400 또는 425 미크론 이하(상기의 모든 조합 포함)의 범위이다. 대다수 및/또는 평균 입자 또는 액적 크기에 적합한 범위의 대표적인 예에는, 비제한적으로, 약 5 내지 100 미크론, 약 10 내지 60 미크론, 약 175 내지 325 미크론, 및 약 220 내지 300 미크론이 포함되며, 이는, 예를 들어 비강에서(예를 들어, 비강의 상부 1/3, 상비도, 후각 영역 및/또는 후각 신경 경로를 표적으로 하는 부비강 영역에서) 활성 화합물의 안전하고 유효한 양의 침착을 촉진시킨다. 일반적으로, 약 5 미크론 미만의 입자 또는 액적은 기관 또는 심지어 폐에도 침착될 것이지만, 약 50 미크론 이상의 입자 또는 액적은 일반적으로 비강에 이르지 못하고, 코 앞에 침착된다.

국제 특허 공보 WO 2005/023335에는, 본 개시내용의 대표적인 구현예의 실행에 적합한 직경 크기를 갖는 입자 및 액적이 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 입자 또는 액적은 약 5 내지 30 미크론, 약 10 내지 20 미크론, 약 10 내지 17 미크론, 약 10 내지 15 미크론, 약 12 내지 17 미크론, 약 10 내지 15 미크론 또는 약 10 내지 12 미크론의 평균 직경을 갖는다. 입자는 "실질적으로" 본원에 기재된 바와 같은 평균 직경 또는 크기를 가질 수 있으며, 즉, 입자의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 그 이상이 제시된 직경 또는 크기 범위에 있다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 액적 크기를 갖는 분무화된 또는 미립화된 액체로 전달될 수 있다.

비강내 전달 방법을 포함하는 특정 구현예에 있어서, 예를 들어 흡수를 증강시키기 위해, 비강에서(예를 들어, 비강의 상부 1/3, 상비도, 후각 영역 및/또는 부비강 영역에서) 약학적 조성물의 체류 시간을 연장시키는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 약학적 조성물은 선택적으로 비강에서 체류 시간을 증강시키는 작용제인, 생체결합성 중합체, 검(예를 들어, 잔탄검), 키토산(예를 들어, 고도로 정제된 양이온성 다당류), 펙틴(또는 비강 점막에 적용될 때 겔 또는 유화제와 같이 증점되는 임의의 탄수화물), 마이크로스피어(예를 들어, 전분, 알부민, 덱스트란, 시클로덱스트린), 젤라틴, 리포좀, 카르보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및/또는 셀룰로오스(예를 들어, 메틸 또는 프로필; 히드록실 또는 카르복시; 또는 카르복시메틸 또는 히드록실프로필 셀룰로오스)와 함께 제형화될 수 있다. 추가의 접근법으로서, 제형의 점도 증가는 또한 작용제와 비강 상피의 접촉을 연장시키는 수단을 제공한다. 약학적 조성물은 이의 점도로 인해 국소 적용에 이점을 제공하는, 비강 에멀젼, 연고 또는 겔로 제형화될 수 있다.

촉촉하고 혈관이 많은 막은 신속한 흡수를 촉진시킬 수 있다. 결과적으로, 적절한 비강내 수분 함량을 보장하기 위해, 약학적 조성물은 특히 겔 기반 조성물의 경우, 선택적으로 보습제를 포함할 수 있다. 적합한 보습제의 예에는, 비제한적으로, 글리세린 또는 글리세롤, 미네랄 오일, 식물성 오일, 막 조건화제, 진정제 및/또는 당 알코올(예를 들어, 자일리톨, 소르비톨 및/또는 만니톨)이 포함된다. 약학적 조성물에서 보습제의 농도는 선택된 작용제 및 제형에 따라 달라질 것이다.

약학적 조성물은 또한 선택적으로 흡수 증진제, 예컨대 효소 활성을 억제하고, 점막 점도 또는 탄성을 감소시키고, 점액섬모 제거 효과를 감소시키고, 타이트한(tight) 접합부를 개방시키고/시키거나 활성 화합물을 용해시키는 작용제를 포함할 수 있다. 화학적 증진제는 당업계에 공지되어 있으며, 이에는 킬레이트제(예를 들어, EDTA), 지방산, 담즙산 염, 계면활성제 및/또는 보존제가 포함된다. 침투 증강제는 불량한 막 침투성을 나타내고, 친유성이 결여되어 있고/있거나, 아미노펩티다아제에 의해 분해되는 화합물을 제형화하는 경우에 특히 유용할 수 있다. 약학적 조성물에서 흡수 증진제의 농도는 선택된 작용제 및 제형에 따라 달라질 것이다.

저장 수명을 연장시키기 위해, 보존제가 선택적으로 약학적 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 보존제에는, 비제한적으로, 벤질 알코올, 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드 및 상기의 조합이 포함된다. 보존제의 농도는 사용되는 보존제, 제형화되는 화합물, 제형 등에 따라 달라질 것이다. 대표적인 구현예에서, 보존제는 약 2 중량% 이하의 양으로 존재한다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 냄새의 감각을 제공하고, 조성물의 흡입을 도와 후각 영역으로의 전달을 촉진시키고/시키거나 후각 뉴런에 의한 수송을 촉발시키도록, 예를 들어 EP 0 504 263 B1에 기재된 바와 같은 취기제를 선택적으로 함유할 수 있다.

또 다른 옵션으로서, 상기 조성물은, 예를 들어 대상에게 조성물의 맛 및/또는 허용성을 증강시키기 위해 향미제를 포함할 수 있다.

폐 투여용 다공성 입자

일부 구현예에서, 입자는 다공성이기 때문에, 흡입기를 통해 투여될 때 목구멍의 후면에 침착되는 것을 회피하기 위해 적절한 밀도를 갖는다. 비교적 큰 입자 크기 및 비교적 낮은 밀도의 조합은 폐에서의 식균작용을 회피하고, 적절하게 표적화된 전달을 제공하며, 성분의 전신 전달을 회피하고, 폐에 고농도의 성분을 제공한다.

이러한 입자를 제조하고, 이러한 입자를 전달하기 위한 대표적인 방법은, 예를 들어 미국 특허 제7,384,649호, 미국 특허 제7,182,961호, 미국 특허 제7,146,978호, 미국 특허 제7,048,908호, 미국 특허 제6,956,021호, 미국 특허 제6,766,799호 및 미국 특허 제6,732,732호에 기재되어 있다.

이러한 입자가 개시된 추가의 특허에는, 미국 특허 제7,279,182호, 미국 특허 제7,252,840호, 미국 특허 제7,032,593호, 미국 특허 제7,008,644호, 미국 특허 제6,848,197호 및 미국 특허 제6,749,835호가 포함된다.

미국 특허 제7,678,364호에는, a) 치료제, 예방제 또는 진단제와 복합체화된 다가 금속 양이온; b) 약학적으로 허용 가능한 담체; 및 c) 다가 금속 양이온 함유 성분을 포함하는 건조 분말의 안전하고 유효한 양을, 치료, 예방 또는 진단을 필요로 하는 환자의 기도에 투여하는 것을 포함하는, 폐 시스템에 입자를 전달하는 방법으로서, 여기서 건조 분말이 분무 건조되고, 작용제의 총 중량의 약 10% w/w 이상인 다가 금속 양이온의 총량, 약 0.4 g/cm³ 이하의 탭 밀도(tap density), 약 5 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 중간 기하 직경, 및 약 1 미크론 내지 약 5 미크론의 공기역학적 직경(aerodynamic diameter)을 갖는 방법이 개시되어 있다.

입자에 존재하는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 양은, 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량% 범위일 수 있지만, 일부 경우에는 100 중량%까지 높을 수 있다. 예를 들어, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 예컨대 약 5 중량% 내지 약 30 중량%. 약물이 입자에 전체에 분포되어 있는 입자가 바람직할 수 있다.

일부 구현예에서, 입자는 상기 기재된 인지질 이외의 계면활성제를 포함한다. 본원에 사용된 "계면활성제"라는 용어는, 물과 유기 중합체 용액 사이의 계면, 물/공기 계면 또는 유기 용매/공기 계면과 같은 2개의 혼합되지 않는 상 사이의 계면에 우선적으로 흡수되는 임의의 작용제를 나타낸다. 계면활성제는 일반적으로 친수성 모이어티와 친유성 모이어티를 가지고 있으므로, 입자에 흡수될 때, 유사하게 코팅된 입자를 끌어당기지 않는 외부 환경에 모이어티를 제공하는 방식으로 입자 응집을 감소시키는 경향이 있다. 계면활성제는 또한 치료제 또는 진단제의 흡수를 촉진시키고, 작용제의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.

본원에 기재된 입자를 제작하는 데 이용될 수 있는 적합한 계면활성제에는, 비제한적으로, 헥사데칸올; 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 지방 알코올; 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 팔미트산 또는 올레산과 같은 표면 활성 지방산; 글리코콜레이트; 서팍틴(surfactin); 폴록사머; 소르비탄 트리올레이트(Span 85)와 같은 소르비탄 지방산 에스테르; Tween® 80 및 틸록사폴(tyloxapol)이 포함된다.

계면활성제는 약 0 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 입자에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량% 범위, 예를 들어 약 1.0 중량%의 양으로 입자에 존재할 수 있다.

약 0.4 g/cm³ 미만의 탭 밀도, 적어도 약 5 μm의 중간 직경, 및 약 1 μm 내지 약 5 μm 또는 약 1 μm 내지 약 3 μm의 공기역학적 직경을 갖는 입자는, 구강인두 영역에서 관성 및 중력 침착을 보다 잘 회피할 수 있으며, 기도 또는 깊은 폐를 표적으로 한다. 보다 크며 공극이 더 많은 입자의 사용은, 흡입 요법에 현재 사용되는 것보다 작고 밀도가 높은 입자보다 더 효율적으로 에어로졸화될 수 있기 때문에 유리하다.

리포좀 전달

본원에 기재된 조성물은 폐로 유리하게 전달되어, 실제 또는 잠재적인 인플루엔자 감염 부위에 화합물을 제공한다. 이는 계량 흡입기 또는 다른 폐 전달 장치를 통한 폐 전달뿐 아니라, 폐의 폐포를 둘러싸고 있는 모세혈관계에 입자를 배치하는 방식으로 달성할 수 있다.

소형 단일라멜라 소포를 포함하는 리포좀과 같은 나노담체는, 연장된 약물 방출 및 세포 특이적 표적화 약물 전달을 포함하여, 폐로의 약물 전달을 위한 다른 통상적인 접근법에 비해 몇 가지 이점을 나타낸다. 나노 크기의 약물 담체는 또한 수용해성이 불량한 약물의 전달에 유리할 수 있으며, 본원에 기재된 특정 화합물은 수용해성이 불량하다. 추가의 이점은 제어된 방출, 대사 및 분해로부터의 보호, 감소된 약물 독성 및 표적화 능력을 제공하는 이의 능력을 포함한다.

리포좀(바람직하게는 단일라멜라 소포)은 동적 광 산란에 의해 측정 시 200 nm 미만의 크기를 갖고, 바람직하게는 화학적으로 순수한 합성 인지질로 구성되고, 가장 바람직하게는 적어도 16개 탄소 길이의 측쇄를 가지며, 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 폐포를 둘러싸는 모세혈관계에 우선적으로 전달(즉, 표적화)하기에 충분한 양으로 함유하는 것을 특징으로 한다. 소포 직경은, 예를 들어 헬륨-네온 100 mW NEC 가스 레이저 및 Malvern K7027 상관기(correlator)를 사용하여 동적 광 산란에 의해 측정될 수 있으며, 이상적으로는 각각의 크기 결정을 위해 각각에 대하여 적어도 2회 또는 3회의 측정이 이루어진다.

"화학적으로 순수한 인지질"이라는 표현은, 이로부터 형성된 소형 단일라멜라 소포(SUV)의 응집을 야기하는 유해한 세제 모이어티 및 불순물을 본질적으로 함유하지 않으며, 97% 초과의 순도를 갖는 인지질을 정의하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 리포좀은 주로 약 50 nm 내지 약 160 nm의 직경을 갖고, 본질적으로 전하적 중성이며, 16개 내지 18개의 탄소 원자 길이의 측쇄를 갖는 인지질을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 리포좀은 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC)으로부터 제조되고, 소포 안정화제로서 콜레스테롤(가장 바람직하게는 총 지질의 10% 내지 50%의 양으로)을 포함한다.

또한, 리포좀이 체온 초과(즉, 37℃ 초과)의 용융점을 갖는 것이 유리할 수 있다. 이러한 이유로, 순수한 인지질, 바람직하게는 포화되고, 적어도 16개 탄소, 바람직하게는 16개 내지 18개 탄소 길이의 탄소 사슬을 갖는 것이 유리할 수 있다. 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC)이 바람직한 인지질이다. 콜레스테롤은 리포좀을 안정화시키는 것을 돕고, 바람직하게는 리포좀 안정성을 제공하기에 충분한 양으로 첨가된다. 가장 바람직하게는, 리포좀은 DSPEPEG와 같은 페길화된 인지질을 추가로 포함한다. 상기 방법은, 200 nm 미만의 크기를 갖고(바람직하게는 단일라멜라 소포), 바람직하게는 화학적으로 순수한 합성 인지질로 구성되고, 가장 바람직하게는 적어도 16개 탄소 길이의 측쇄를 가지며, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 폐포를 둘러싸는 폐의 모세혈관계에 우선적으로 전달(즉, 표적화)하기에 충분한 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 리포좀의 소정량을 환자의 혈류에 도입하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 화합물은 또한 본원에 기재된 바와 같은 다른 항인플루엔자 작용제와 조합될 수 있다. 이러한 추가의 작용제는 또한 리포좀에 존재할 수 있거나, 상이한 리포좀에 존재할 수 있거나, 또는 상이한 경로를 통해 병용투여될 수 있다.

리포좀은 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 다른 항인플루엔자 작용제를 포함할 수 있다. 리포좀은 클로로포름과 같은 적절한 유기 용매에 인지질 및 콜레스테롤을 용해시키고, 용매를 증발시켜 지질 필름을 형성하는 방식으로 제조될 수 있다. 이오노포어(ionophore)가 본원에 기재된 화합물을 리포좀에 로딩하는 데 이용되는 경우, 이오노포어는 증발 전 지질 용액에 첨가될 수 있다. 이어서, 건조된 지질 필름을 포스페이트 완충 식염수 또는 다른 생리학적으로 적절한 용액과 같은 적절한 수성상에 재수화시킨다. 수용성 약물 또는 치료제는 수화 용액에 함유될 수 있지만, 원격 로딩이 요구되는 경우에는, 상기 기재된 킬레이트제와 같은 로딩제가 수화 용액에 첨가되어 리포좀의 내부 수성 공간 내에 캡슐화될 수 있다.

수화 용액의 첨가 시, 다양한 크기의 리포좀이 자발적으로 형성되고, 수성상의 일부를 캡슐화한다. 그 후, 리포좀 및 현탁 수용액을 미국 특허 제4,753,788호에 기재된 방법에 따라 압출, 초음파 또는 균질기를 통한 처리와 같은 전단력에 적용하여; 지정된 크기 내에서 소포를 생성한다.

이어서, 리포좀은 현탁 용액으로부터 바람직하지 않은 화합물, 예를 들어 비(非)캡슐화된 약물을 제거하기 위해 처리될 수 있으며, 이는 겔 크로마토그래피 또는 한외여과와 같은 처리를 통해 달성될 수 있다.

표적화된 폐 전달을 위한 건조 분말 에어로졸에서의 리포좀의 사용은, 예를 들어 문헌[Willis et al., Lung, June 2012, 190(3):251-262]에 기재되어 있다.

투여 방법

상기 기재된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 조성물은, 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 점적액으로서), 협측으로, 계량 용량 흡입기(MDI) 등과 같은 흡입기를 사용하여 폐 시스템에 경구 또는 비강 스프레이로서, 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태에는, 비제한적으로, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, EtOAc, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.

주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성(bland) 불휘발유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.

주사용 제형은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입하여 멸균시킬 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 결국, 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시키는 방식으로 달성된다. 주사용 데포(depot) 제형은 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하는 방식으로 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 상용 가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조한다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 특히, 본원에 기재된 화합물을, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이기 때문에 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.

경구 투여용 고체 투여 형태에는, 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 불활성의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 및 제약학 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 이는 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이는 또한 활성 성분(들)을, 선택적으로 지연된 방식으로, 장관의 특정 부분에만 또는 이에 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는, 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅, 및 제약학 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 통상적인 실시와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 타정 윤활제와, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 기타 타정 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이는 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이는 또한 활성 성분(들)을, 선택적으로 지연된 방식으로, 장관의 특정 부분에만 또는 이에 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는, 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.

본원에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태에는, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 귀약(eardrop) 및 안약 또한 본 개시의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 개시내용은 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는, 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분배하는 방식으로 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 속도는 속도 제어 막을 제공하거나, 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 제어할 수 있다.

본원에 기재된 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "비경구"라는 용어에는, 비제한적으로, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 특히, 상기 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.

본원에 기재된 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 불휘발유가 이용될 수 있다. 천연 약학적으로 허용 가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태와 같은, 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세리드 유도체가, 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tween, Span과 같은 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 및 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증강제가 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.

본원에 기재된 약학적 조성물은, 비제한적으로, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는, 비제한적으로, 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제에는, 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

대안적으로, 본원에 기재된 약학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이는, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이기 때문에 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 작용제를 혼합하는 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 물질에는, 비제한적으로, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소적으로 투여될 수 있다. 각각의 이러한 영역 또는 기관에 적합한 국소 제형이 용이하게 제조된다.

하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 이루어질 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.

국소 적용의 경우, 약학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 국소 투여용 담체에는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 액체 페트롤레이텀(petrolatum), 백색 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물이 포함된다. 대안적으로, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.

안과용으로, 약학적 조성물은 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액으로, 또는 구체적으로 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제 유무 하, 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용으로, 약학적 조성물은 페트롤레이텀과 같은 연고로 제형화될 수 있다.

본원에 기재된 방법에 사용되는 화합물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. "단위 투여 형태"라는 용어는, 치료를 받는 대상을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위로서, 각각의 단위가, 선택적으로 적합한 약학적 담체와 조합으로, 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하는 단위를 나타낸다. 단위 투여 형태는 단일 1일 용량 또는 다수의 1일 용량(예를 들어, 1일 약 1회 내지 4회 이상) 중 하나에 대한 것일 수 있다. 다수의 1일 용량이 사용되는 경우, 단위 투여 형태는 각각의 용량에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다.

본 개시내용은 예시 구현예를 상세하게 설명하는 본원에 기재된 실시예를 참조로 보다 완전하게 이해될 수 있다. 하지만, 이러한 실시예가 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 본 개시내용 전반에 걸친 모든 인용문헌은 명시적으로 본원에 참조로서 인용된다.

실시예

실시예 1 - 세포병변효과(Cytopathic Effect) 검정

세포병변효과(CPE)에 대한 인플루엔자바이러스 세포 기반 검정으로 시험 화합물 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산과 다른 인플루엔자 항바이러스제의 시험관내 조합 효과를 평가하기 위해 연구를 수행하였다.

인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34(H1N1)(ATCC VR-1469)는 ATCC에서 입수하였다. MDCK 세포(ATCC CCL-34)는 ATCC에서 입수하여, 10% 소태아혈청(Corning R35-076-CV), 1% L-글루타민(Gibco 25030081), 1% 비필수 아미노산(NEAA, Gibco 11140050) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(PS, Hyclone SV30010)이 보충된 이글 최소 필수 배지(Minimal Essential Medium Eagle)(Sigma M2279)에서 유지시켰다.

MDCK 세포용 시험 배지는 1% L-글루타민, 1% NEAA, 1% PS 및 2.5 μg/mL 트립신이 보충된 OptiPRO SFM 배지(Gibco 12309019)였다.

384-웰 플레이트에, MDCK 세포를 웰당 2,000개의 세포로 씨딩하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 밤새 배양하였다. 다음날, 각각의 2-약물 조합 쌍을 각 화합물 단독을 포함하는 각 화합물의 7가지 약물 농도의 체크보드 교차 패턴을 사용하여 3중으로 시험하였다. 피모디비르(pimodivir)(VX-787)를 대조군 화합물로 함께 평가하였다. Tecan HP D300 디지털 디스펜서를 이용하여 화합물(DMSO 중)을 플레이팅하였다. 이어서, 바이러스(2 TCID₉₀/웰)를 첨가하였다. 화합물의 시험 농도는 0.125x, 0.25x, 0.5x, 1x, 2x, 4x 및 8x EC₅₀ 값이었다. 화합물 조합은 표 4에 열거되어 있다. 세포 배양 배지 중 DMSO(Sigma 34869)의 최종 농도는 0.5%였다. 바이러스 대조군의 바이러스 감염이 유의한 CPE(생존 세포 수의 감소로 평가됨)를 나타낼 때까지, 생성된 배양물을 37℃ 및 5% CO₂에서 추가 5일 동안 배양하였다. 이어서, 세포 생존능을 평가하기 위해, CCK-8 키트 용액(1-병 표색계(one-bottle colorimetric system), Biolite 35004)을 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. SpectraMax 340PC384 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 흡광도(460 nm)를 측정하였다.

화합물 조합의 항바이러스 활성 및 세포독성은, 각각, 억제율% 및 생존율%로 표시하였으며, 하기 방정식을 이용하여 계산하였다:

억제율(%) = (미가공 데이터_cpd - 평균_VC) / (평균_CC - 평균_VC)*100

생존율(%) = (미가공 데이터_cpd - 평균_MC) / (평균_CC - 평균_MC)*100

미가공 데이터_cpd는 화합물 처리된 웰의 흡광도 값을 나타내고; 평균_VC, 평균_CC 및 평균_MC는, 각각, 바이러스 대조군(VC; 바이러스 감염된 세포, 화합물 미함유), 세포 대조군(CC; 바이러스 또는 화합물 미함유 세포) 및 배지 대조군(MC, 배지만 함유)의 평균 흡광도 값이다. MacSynergy™ II 소프트웨어(Prichard and Shipman, 1990)를 사용하여 조합지수를 계산하였다. 이어서, 상승작용 부피 플롯(95%)을 계산하였다. 양의 조합지수 값은 상승작용을 나타내고, 음의 조합지수 값은 길항작용을 나타낸다.

하기 표에 제시된 바와 같이, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산은, IFV A/PR/8/34(H1N1)에 대한 인플루엔자 항바이러스 CPE 검정에서, 발록사비르(발록사비르 마르복실 전구약물의 유리 히드록실 형태), 오셀타미비르 산 및 파비피라비르를 포함하는 인플루엔자 항바이러스 약물과 강한 상승 효과를 나타냈다.

25 미만의 절대 조합지수 값(즉, 상승작용 부피 95%)은 부가 효과를 나타낸다. 25 내지 50의 절대 조합지수 값은 약한 상승작용 또는 길항작용을 나타낸다. 50 내지 100의 절대 조합지수 값은 중간 정도의 상승작용 또는 길항작용을 나타낸다. 100 초과의 절대 조합지수 값은 강한 상승작용 또는 길항작용을 나타낸다.

도 1 내지 도 3은, 3가지 시험 조합물에 대한 각각의 계산된 플롯의 시각적 표현을 제공한다.

화합물 1과 발록사비르(발록사비르 마르복실 전구약물의 유리 히드록실 형태), 오셀타미비르 산 및 파비피라비르의 이러한 동일한 3가지 조합물은 또한 인플루엔자 B에 대해 항바이러스 활성을 나타낸다.

Claims

치료적 유효량의 (1) 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, (2) 제2 항바이러스제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 뉴라미니다아제(neuraminidase) 억제제, 폴리머라아제 억제제, 엔도뉴클레아제 억제제 또는 인플루엔자 백신인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르 마르복실(baloxavir marboxil), 발록사비르, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르(favipiravir), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 뉴라미니다아제 억제제가 오셀타미비르(oseltamivir), 오셀타미비르 산, 자나미비르(zanamivir), 라니나미비르(laninamivir), 페라미비르(peramivir), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
제4항에 있어서, 상기 뉴라미니다아제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르 마르복실, 발록사비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 인플루엔자 백신인, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 상기 제2 항바이러스제 전에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 상기 제2 항바이러스제 후에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 상기 제2 항바이러스제가 동시에 투여되는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 상기 제2 항바이러스제가 공동 제형화된 것인, 방법.
제11항에 있어서, 상기 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 상기 제2 항바이러스제가 별개의 제형으로 존재하는, 방법.
3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 제2 항바이러스제를 포함하는 조합물.
제14항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 뉴라미니다아제 억제제, 폴리머라아제 억제제, 엔도뉴클레아제 억제제 또는 인플루엔자 백신인, 조합물.
제14항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르 마르복실, 발록사비르, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는, 조합물.
a) 치료적 유효량의 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, b) 치료적 유효량의 제2 항바이러스제를 포함하는 조합물.
제17항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 뉴라미니다아제 억제제, 폴리머라아제 억제제, 엔도뉴클레아제 억제제 또는 인플루엔자 백신인, 조합물.
제17항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는, 조합물.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴라미니다아제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 자나미비르, 라니나미비르, 페라미비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 조합물.
제20항에 있어서, 상기 뉴라미니다아제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 조합물.
제14항 또는 제17항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르 마르복실, 발록사비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 조합물.
제14항 또는 제17항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 조합물.
제14항 또는 제17항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 인플루엔자 백신인, 조합물.
인간 환자에서 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하기 위한, 치료적 유효량의 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
제25항에 있어서, 상기 인플루엔자바이러스가 범유행성 또는 약물 내성 범유행성/계절성 인플루엔자바이러스인, 용도.
인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 제2 항바이러스제와 조합된 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 억제하기 위한, 제2 항바이러스제와 조합된 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 뉴라미니다아제 억제제, 폴리머라아제 억제제, 엔도뉴클레아제 억제제 또는 인플루엔자 백신인, 용도.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는, 용도.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 인플루엔자 백신인, 용도.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 자나미비르, 라니나미비르 및 페라미비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에서 선택되는 뉴라미니다아제 억제제인, 용도.
제32항에 있어서, 상기 뉴라미니다아제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 용도.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르 마르복실, 발록사비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 용도.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 용도.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 인플루엔자 백신인, 용도.
인플루엔자바이러스 감염을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 인간 환자에게, a) 치료적 유효량의 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과; b) 치료적 유효량의 제2 항바이러스제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하는 방법.
제37항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 뉴라미니다아제 억제제, 폴리머라아제 억제제, 엔도뉴클레아제 억제제 또는 인플루엔자 백신인, 방법.
제37항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
인플루엔자 감염을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 인간 환자에게, 약 10 내지 1,000 mg/kg 용량의 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 치료적 유효량의 제2 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하는 방법.
제40항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 뉴라미니다아제 억제제, 폴리머라아제 억제제, 엔도뉴클레아제 억제제 또는 인플루엔자 백신인, 방법.
제40항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
제39항 또는 제42항에 있어서, 상기 뉴라미니다아제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 자나미비르, 라니나미비르, 페라미비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
제43항에 있어서, 상기 뉴라미니다아제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
제39항 또는 제42항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르 마르복실, 발록사비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
제39항 또는 제42항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
제37항 또는 제40항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 인플루엔자 백신인, 방법.
인플루엔자 A 또는 B 바이러스를 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에서 인플루엔자 폴리머라아제의 엔도뉴클레아제 활성을 억제하는 방법.
치료량의 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조합물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
치료량의 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조합물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주의 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에서 인플루엔자 폴리머라아제의 엔도뉴클레아제 활성을 감소시키는 방법.
치료량의 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조합물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 인플루엔자바이러스 복제를 감소시키는 방법.
제37항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인플루엔자바이러스를 치료적 유효량의 제3 항바이러스제와 접촉시키거나, 치료적 유효량의 제3 항바이러스제를 숙주에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제51항 또는 제52항에 있어서, 인플루엔자 백신을 상기 조합물 전, 후 또는 이와 동시에 숙주에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인플루엔자바이러스가 범유행성 또는 약물 내성 범유행성/계절성 인플루엔자바이러스인, 방법.
인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 바이러스 감염의 치료에서, 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조합물의 용도.
인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조합물의 용도.
3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 환자의 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로서, 제2 항바이러스제와 병용투여되는 약학적 조성물.
제57항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 뉴라미니다아제 억제제, 폴리머라아제 억제제, 엔도뉴클레아제 억제제 또는 인플루엔자 백신인, 약학적 조성물.
제57항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 뉴라미니다아제 억제제 및 파비피라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는, 약학적 조성물.
a) 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, b) 발록사비르, 발록사비르 마르복실, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 c) 뉴라미니다아제 억제제를 포함하는 조합물.
제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴라미니다아제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 자나미비르, 라니나미비르, 페라미비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 약학적 조성물 또는 조합물.
제61항에 있어서, 상기 뉴라미니다아제 억제제가 오셀타미비르, 오셀타미비르 산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인, 약학적 조성물 또는 조합물.