ES2939148T3

ES2939148T3 - Combinaciones de inhibidores de la replicación del virus de la influenza

Info

Publication number: ES2939148T3
Application number: ES19801437T
Authority: ES
Inventors: Irina Jacobson; Biing Lin; Sam Lee
Original assignee: Cocrystal Pharma Inc
Current assignee: Cocrystal Pharma Inc
Priority date: 2018-10-17
Filing date: 2019-10-17
Publication date: 2023-04-19
Anticipated expiration: 2039-10-17
Also published as: EP3866778B1; EP3866778A1; AU2019361038A1; CA3115823A1; KR20210080413A; US20210353629A1; WO2020081751A1; TW202024090A; FI3866778T3; PL3866778T3; DK3866778T3; MX2021004215A; TWI829785B; PT3866778T; CN112969457A; JP2022505183A; IL282018A; BR112021007275A2

Abstract

En el presente documento se proporcionan combinaciones de compuestos que pueden inhibir la replicación de los virus de la influenza, reducir la cantidad de virus de la influenza y/o tratar la influenza. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinaciones de inhibidores de la replicación del virus de la influenza

CAMPO

[0001] Esta descripción se refiere en general a combinaciones de inhibidores de la replicación del virus de la influenza y métodos para tratar o prevenir una infección o replicación de la influenza mediante la administración de las combinaciones a un paciente que necesita su tratamiento.

FONDO

[0002] La gripe se propaga por todo el mundo en epidemias estacionales, dando como resultado la muerte de cientos de miles de personas al año, millones en años de pandemia. Por ejemplo, tres pandemias de influenza ocurrieron en el siglo XX y mataron a decenas de millones de personas, y cada una de estas pandemias fue causada por la aparición de una nueva cepa del virus en humanos. A menudo, estas nuevas cepas son el resultado de la propagación de un virus de influenza existente a humanos de otras especies animales.

[0003] La gripe se transmite principalmente de persona a persona a través de gotitas grandes cargadas de virus que se generan cuando las personas infectadas tosen o estornudan; estas gotas grandes pueden asentarse en las superficies mucosas de las vías respiratorias superiores de las personas susceptibles que están cerca (dentro de unos 6 pies) de las personas infectadas. La transmisión también puede ocurrir por contacto directo o indirecto con secreciones respiratorias, como tocar superficies contaminadas con el virus de la influenza y luego tocarse los ojos, la nariz o la boca. Los adultos pueden transmitir la influenza a otras personas desde 1 día antes de presentar los síntomas hasta aproximadamente 5 días después de que comiencen los síntomas. Los niños pequeños y las personas con sistemas inmunitarios debilitados pueden ser infecciosos durante 10 o más días después de la aparición de los síntomas.

[0004] Los virus de la gripe son virus de ARN de la familia Orthomyxoviridae, que comprende cinco géneros: virus de la gripe A, virus de la gripe B, virus de la gripe C, Isavirus y Thogotovirus.

[0005] El género de virus de influenza A es responsable de las epidemias de gripe estacional y gripe pandémica. Tiene una especie, el virus de la influenza A, y las aves acuáticas silvestres son los huéspedes naturales de una gran variedad de influenza A. Ocasionalmente, los virus se transmiten a otras especies y luego pueden causar brotes devastadores en las aves domésticas o dar lugar a pandemias de influenza humana. Los virus tipo A son los patógenos humanos más virulentos entre los tres tipos de influenza y causan la enfermedad más grave. El virus de la influenza A se puede subdividir en diferentes serotipos según la respuesta de anticuerpos a estos virus. Los serotipos que se han confirmado en humanos, ordenados por el número de muertes humanas conocidas por la pandemia, son: H1N1 (que causó la influenza española en 1918), H2N2 (que causó la influenza asiática en 1957), H3N2 (que causó la gripe de Hong Kong en 1968), H5N1 (una amenaza pandémica en la temporada de influenza 2007-08), H7N7 (que es una amenaza pandémica potencial, H1N2 (endémica en humanos y cerdos), H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7.

[0006] La gripe estacional y tiene una especie, el virus de la influenza B. La influenza B infecta casi exclusivamente a los humanos y es menos común que la influenza A. El único otro animal que se sabe que es susceptible a la infección por influenza B es la foca. Este tipo de influenza muta a un ritmo de 2 a 3 veces más lento que el tipo A y, en consecuencia, es menos diverso genéticamente, con solo un serotipo de influenza B. Debido a esta falta de diversidad antigénica, generalmente se adquiere un grado de inmunidad a la influenza B a una edad temprana. Sin embargo, la influenza B muta lo suficiente como para que no sea posible una inmunidad duradera. Esta tasa reducida de cambio antigénico, combinada con su gama limitada de huéspedes (que inhibe el cambio antigénico entre especies), asegura que no ocurran pandemias de influenza B.

[0007] El género del virus de la influenza C tiene una especie, el virus de la influenza C, que infecta a humanos y cerdos y puede causar enfermedades graves y epidemias locales. Sin embargo, la influenza C es menos común que los otros tipos y generalmente parece causar una enfermedad leve en los niños.

[0008] Los virus de la gripe tienen una estructura muy similar entre serotipos y géneros. El genoma del virus de la influenza consta de ocho ARN monocatenarios empaquetados en estructuras similares a varillas de tamaño variable, conocidas como complejo de ribonucleoproteína (RNP). Cada RNP contiene un ARN viral único, múltiples copias de la nucleoproteína de andamiaje y una polimerasa viral heterotrimérica que consta de las subunidades PA, PB1 y PB2, que cataliza la transcripción y replicación del genoma viral. Recientes estudios bioquímicos y estructurales del complejo de la polimerasa de la influenza brindan información sobre la comprensión mecánica del arrebatamiento de la tapa y la síntesis de ARN por parte de la polimerasa de la influenza. Brevemente, el dominio de unión a la caperuza de PB2 primero secuestra los pre-ARNm del huésped uniéndose a su caperuza 5'. PA, la subunidad de la endonucleasa, luego escinde el pre-ARNm capturado 10-13 nucleótidos aguas abajo de la tapa. La subunidad PB2 gira posteriormente alrededor de 700 para dirigir el cebador protegido hacia el sitio activo de la polimerasa PB1. La subunidad PB1 interactúa directamente con las subunidades PB2 y PA. Estas subunidades contienen dominios altamente conservados entre diferentes cepas de influenza y se han convertido en un objetivo atractivo para fármacos contra la influenza. Además del complejo de polimerasa, el genoma de la gripe codifica su propia neuraminidasa (NA), hemaglutinina (HA), nucleoproteína (NP), proteínas de matriz, M1 y M2, y proteínas no estructurales, NS1 y NS2. NA es el objetivo de los medicamentos antivirales oseltamivir (Tamiflu®), laninamivir (Inavir®), peramivir y zanamivir (Relenza®). Estos fármacos inhiben la actividad enzimática de la NA, lo que ralentiza la liberación de la progenie del virus de las células infectadas.

[0009] La influenza produce costos directos por pérdida de productividad y tratamiento médico asociado, así como costes indirectos de las medidas preventivas. En los Estados Unidos, la influenza es responsable de un costo total de más de $10 mil millones por año, mientras que se ha estimado que una futura pandemia podría causar cientos de miles de millones de dólares en costos directos e indirectos. Los costos preventivos también son altos. Los gobiernos de todo el mundo han gastado miles de millones de dólares estadounidenses en preparación y planificación para una posible pandemia de influenza aviar H5N1, con costos asociados con la compra de medicamentos y vacunas, así como con el desarrollo de simulacros de desastres y estrategias para mejorar los controles fronterizos.

[0010] Opciones de tratamiento actuales para la influenza incluyen vacunación y quimioterapia o quimioprofilaxis con medicamentos antivirales. La vacunación contra la influenza con una vacuna contra la influenza a menudo se recomienda para grupos de alto riesgo, como niños y ancianos, o en personas que tienen asma, diabetes o enfermedades del corazón. Sin embargo, es posible vacunarse y aun así contraer influenza. La vacuna se reformula cada temporada para algunas cepas de influenza específicas, pero no es posible que incluya todas las cepas que infectan activamente a las personas en el mundo para esa temporada. Los fabricantes tardan unos seis meses en formular y producir los millones de dosis necesarias para hacer frente a las epidemias estacionales; ocasionalmente, una cepa nueva o pasada por alto se vuelve prominente durante ese tiempo e infecta a las personas a pesar de que han sido vacunadas (como en el caso de la gripe H3N2 Fujian en la temporada de influenza 2003-2004). También es posible infectarse justo antes de la vacunación y enfermarse con la misma cepa que se supone que la vacuna previene, ya que la vacuna tarda unas dos semanas en hacer efecto.

[0011] Además, la eficacia de estas vacunas contra la gripe es variable. Debido a la alta tasa de mutación del virus, una vacuna contra la influenza en particular generalmente confiere protección por no más de unos pocos años. Una vacuna formulada para un año puede ser ineficaz el año siguiente, ya que el virus de la influenza cambia rápidamente con el tiempo y diferentes cepas se vuelven dominantes.

[0012] Debido a la ausencia de enzimas correctoras de ARN, la ARN polimerasa dependiente de ARN del ARNv de influenza comete un error de inserción de un solo nucleótido aproximadamente cada 10 mil nucleótidos, que es la longitud aproximada del ARNv de influenza. Por lo tanto, casi todos los virus de influenza recién fabricados son una deriva antigénica mutante. La separación del genoma en ocho segmentos separados de ARNv permite la mezcla o el reordenamiento de los ARNv si más de una línea viral ha infectado una sola célula. El rápido cambio resultante en la genética viral produce cambios antigénicos y permite que el virus infecte a nuevas especies huésped y supere rápidamente la inmunidad protectora.

[0013] Los fármacos antivirales también se pueden usar para tratar la influenza, siendo particularmente efectivos los inhibidores de NA, pero los virus pueden desarrollar resistencia a los fármacos antivirales de NA aprobados. Además, se ha documentado bien la aparición de virus de influenza pandémica A multirresistentes. La influenza pandémica A resistente a los medicamentos se convierte en una amenaza importante para la salud pública. Además de los virus de influenza A resistentes a los medicamentos, los inhibidores de NA están aprobados para el tratamiento de la infección temprana de influenza (dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas de influenza).

[0014] Por lo tanto, todavía hay una necesidad de fármacos para tratar infecciones de gripe, como fármacos con ventana de tratamiento ampliada y/o sensibilidad reducida al título viral.

RESUMEN

[0015] La presente invención se refiere en general a una combinación que comprende ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un segundo agente antiviral.

[0016] En el presente documento se proporcionan métodos para tratar o prevenir la infección o la replicación de la gripe en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2) un segundo agente terapéutico contra la gripe seleccionado del grupo que consiste en baloxavir marboxil, baloxavir, un inhibidor de neuraminidasa y favipiravir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

[0017] Además, la descripción proporciona una combinación que comprende (1) ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y (2) baloxavir o baloxavir marboxil, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y (3) un inhibidor de neuraminidasa, tal como oseltamivir, ácido de oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

[0018] Se proporcionan además métodos para administrar a una muestra biológica o a un paciente una cantidad segura y eficaz de una combinación como se describe en el presente documento.

[0019] También se proporcionan métodos de reducir la cantidad de influenza en una muestra biológica o en un paciente administrando a dicha muestra biológica o paciente una cantidad segura y eficaz de una combinación como se describe en este documento.

[0020] Se proporcionan además métodos para tratar o prevenir una infección por Influenza A o Influenza B en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad segura y eficaz de una combinación como se describe en el presente documento.

[0021] También se proporcionan usos de una combinación descrita en el presente documento para inhibir o reducir la replicación de virus de influenza en una muestra biológica o paciente, para reducir la cantidad de virus de influenza en una muestra biológica o paciente o para tratar la gripe en un paciente.

[0022] Además, en el presente documento se proporcionan usos de una combinación descrita en el presente documento para la fabricación de un medicamento para tratar la influenza en un paciente, para reducir la cantidad de virus de la influenza en una muestra biológica o en un paciente, o para inhibir la replicación de los virus de la influenza. en una muestra biológica o paciente.

[0023] Las combinaciones descritas en el presente documento se pueden coformular o se pueden administrar por separado al sujeto, paciente o huésped.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0024]

La FIG. 1 es un gráfico MacSynergy™ II que muestra el efecto de las combinaciones del Compuesto 1 y baloxavir en un ensayo de replicación del virus de la influenza A/PR/8/34 (H1N1) en células MDCK. Se muestra la sinergia/antagonismo en comparación con los intervalos de confianza del 95 %. En todo momento, el Compuesto 1 se refiere a ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico.

La FIG. 2 es un gráfico MacSynergy™ II que muestra el efecto de las combinaciones del Compuesto 1 y el ácido de oseltamivir en un ensayo de replicación del virus de la influenza A/PR/8/34 (H1N1) en células MDCK. Se muestra la sinergia/antagonismo en comparación con los intervalos de confianza del 95 %.

La FIG. 3 es un gráfico de MacSynergy™ II que muestra el efecto de las combinaciones del Compuesto 1 y favipiravir en un ensayo de replicación del virus de la influenza A/PR/8/34 (H1N1) en células MDCK. Se muestra la sinergia/antagonismo en comparación con los intervalos de confianza del 95 %.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0025] En el presente documento se describen combinaciones de compuestos anti-influenza (agentes antivirales), y usos de estas combinaciones, para inhibir la actividad del virus de la influenza. En algunos aspectos, la presente descripción generalmente se relaciona con el uso de las combinaciones descritas en el presente documento para inhibir la replicación de los virus de influenza en una muestra biológica o en un paciente, para reducir la cantidad de virus de influenza (reducción del título viral) en una muestra biológica o en un paciente, y para tratar o prevenir la gripe en un paciente. Las combinaciones descritas en el presente documento se pueden formular conjuntamente o se pueden administrar por separado al sujeto, paciente o huésped.

[0026] Las combinaciones comprenden, entre otras cosas, ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables como ingrediente eficaz, denominado alternativamente en el presente documento como "Compuesto 1". Se cree que este compuesto es un inhibidor del dominio PB2 que se une a CAP.

[0027] En varias formas de realización, el Compuesto 1 se usa en combinación con un segundo agente antiviral como profiláctico o terapéutico contra la influenza, por ejemplo, contra la replicación o infección del virus de la influenza. La influenza puede ser una pandemia o un virus de influenza pandémica/estacional resistente a los medicamentos. En algunos casos, la influenza es influenza A o influenza B. El segundo agente antiviral puede ser un inhibidor de la polimerasa, un inhibidor de la endonucleasa, un inhibidor de la neuraminidasa o una vacuna contra la gripe. A continuación, se proporciona una discusión adicional sobre el momento de la administración del Compuesto 1 y el segundo agente antiviral.

[0028] En algunos aspectos, se proporciona una combinación que comprende ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un segundo agente antiviral, y en algunos casos, el segundo agente antiviral se selecciona del grupo que consta de baloxavir, baloxavir marboxil, un inhibidor de la neuraminidasa y favipravir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

[0029] Cuando se administran por separado, la administración del Compuesto 1 y un segundo agente antiviral puede ser simultánea (p. ej., dentro de aproximadamente 5-10 minutos entre uno y otro), o separada por 1 o más horas (p. ej., 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 26 horas, 48 horas o 72 horas). En algunos casos, el Compuesto 1 se puede administrar antes que el segundo agente antiviral. En algunos otros casos, el Compuesto 1 se puede administrar después del segundo agente antiviral. A continuación, se proporciona una discusión adicional sobre el momento de la administración del Compuesto 1 y el segundo agente antiviral.

[0030] En otros aspectos, se proporciona una combinación que comprende a) una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente antiviral, y en algunos casos, el segundo agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en baloxavir, baloxavir marboxil, un inhibidor de neuraminidasa y favipiravir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

[0031] En otros aspectos, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación como se describe en el presente documento para el tratamiento o la prevención de la infección o replicación del virus de la influenza en un paciente humano. Por ejemplo, el virus de la gripe puede ser un virus de la gripe pandémica o estacional/pandémica resistente a los medicamentos. En algunos casos, el virus de la influenza puede ser influenza A o influenza B. A continuación, se describen otros virus de la influenza.

[0032] En otros aspectos, se proporciona el uso de ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con un segundo agente antiviral y, en algunos casos, el segundo agente antiviral se selecciona del grupo compuesto por baloxavir, baloxavir marboxil, un inhibidor de la neuraminidasa y favipravir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección o replicación del virus de la influenza.

[0033] En otros aspectos, se proporciona el uso de ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con un segundo agente antiviral y, en algunos casos, el segundo agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en baloxavir, baloxavir marboxil, un inhibidor de neuraminidasa y favipiravir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para inhibir la infección o replicación del virus de la influenza.

[0034] En otros aspectos, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la infección o replicación del virus de la influenza, que comprende administrar a un paciente humano que tiene o está en riesgo de infección por el virus de la influenza una combinación de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente antiviral, que en algunos casos se selecciona del grupo que consiste en baloxavir, baloxavir marboxil, un inhibidor de la neuraminidasa, y favipravir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

[0035] En otros aspectos, se proporciona un método para tratar o prevenir la infección o replicación del virus de la influenza, que comprende administrar a un paciente humano que tiene o está en riesgo de infección por influenza ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en una dosis de aproximadamente 10-1000 mg/kg y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente antiviral, que en algunos casos se selecciona del grupo que consiste en baloxavir, baloxavir marboxil, un inhibidor de la neuraminidasa y favipravir, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.

[0036] En otros aspectos, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la infección o replicación del virus de la influenza en un paciente, que comprende ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables como ingrediente eficaz, donde la composición se administra en combinación con un segundo agente antiviral y, en algunos casos, el segundo agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en baloxavir, baloxavir marboxil, un inhibidor de neuraminidasa y favipravir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

[0037] En otros aspectos, se proporciona un método para inhibir la actividad endonucleasa de la polimerasa de influenza en un virus de influenza A o B, que comprende poner en contacto el virus con una combinación del Compuesto 1 y un segundo agente antiviral como se describe en este documento.

[0038] En otros aspectos, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por Influenza A o Influenza B en un huésped, que comprende administrar al huésped una cantidad terapéutica de una combinación del Compuesto 1 y un segundo agente antiviral como se describe en este documento.

[0039] En otros aspectos, se proporciona un método para reducir la actividad endonucleasa de la polimerasa de influenza en un virus de influenza A o B en un huésped, que comprende administrar al huésped una cantidad terapéutica de una combinación del Compuesto 1 y un segundo agente antiviral como revelado en este documento.

[0040] En otros aspectos, se proporciona un método para reducir la replicación del virus de la influenza en un huésped, que comprende administrar al huésped una cantidad terapéutica de una combinación del Compuesto 1 y un segundo agente antiviral como se describe en el presente documento.

[0041] En algunas formas de realización, se proporcionan métodos de uso de una combinación del Compuesto 1 y un segundo agente antiviral como se describe, que además comprenden poner en contacto el virus de la gripe con o administrar al huésped una cantidad terapéuticamente eficaz de un tercer agente antiviral. Por ejemplo, en algunas formas de realización, los métodos pueden comprender además administrar al huésped una vacuna contra la influenza antes, después o al mismo tiempo que la combinación. En algunos casos, los métodos descritos comprenden administrar el Compuesto 1 y una vacuna contra la influenza sin otro agente antiviral (es decir, la vacuna es el segundo agente antiviral). En algunos casos, el Compuesto 1 se administra al mismo tiempo que la vacuna contra la gripe. En algunos casos, el Compuesto 1 se formula conjuntamente con la vacuna contra la gripe.

[0042] En otros aspectos, se proporciona el uso de una combinación del Compuesto 1 y un segundo agente antiviral como se describe en el presente documento en un tratamiento para una infección por el virus de la Influenza A o Influenza B.

[0043] En otros aspectos, se proporciona el uso de una combinación del Compuesto 1 y un segundo agente antiviral como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el virus de la influenza A o influenza B.

[0044] En otros aspectos, se proporciona una combinación que comprende a) ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, b) baloxavir, baloxavir marboxil, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y c) un inhibidor de la neuraminidasa.

[0045] El inhibidor de neuraminidasa para uso en los métodos descritos en el presente documento puede ser oseltamivir, ácido de oseltamivir, zanamavir (Relenza®), laninamivir (Inavir®) o peramivir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Puede usarse un inhibidor de endonucleasas en los métodos descritos en el presente documento y, en algunos casos, un inhibidor de endonucleasas se denomina inhibidor de "PA". En diversas formas de realización, el inhibidor de endonucleasas puede ser baloxavir o baloxavir marboxil o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se puede usar un inhibidor de la polimerasa en los métodos descritos en el presente documento y, en algunos casos, un inhibidor de la polimerasa se denomina inhibidor "PB1". En diversas formas de realización, el inhibidor de la polimerasa puede ser favipravir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se puede usar una vacuna contra la influenza en los métodos descritos en el presente documento.

[0046] En varias formas de realización de los aspectos descritos en el presente documento, el segundo agente antiviral es baloxavir, baloxavir marboxil o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otras formas de realización de los aspectos descritos en el presente documento, el segundo agente antiviral es un inhibidor de la neuraminidasa (p. ej., más específicamente, oseltamivir, ácido de oseltamivir o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables). En otras formas de realización de los aspectos descritos en el presente documento, el segundo agente antiviral es favipravir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Métodos de uso

[0047] Las combinaciones descritas en este documento se pueden usar para reducir el título viral en una muestra biológica (p. ej., un cultivo celular infectado) o en seres humanos (p. ej., el título viral pulmonar en un paciente).

[0048] Los términos "afección mediada por el virus de la influenza", "infección por influenza" o "influenza", tal como se usan en el presente documento, se usan indistintamente para referirse a la enfermedad causada por una infección con un virus de la influenza.

[0049] La gripe es una enfermedad infecciosa que afecta a aves y mamíferos causada por virus de la gripe. Los virus de la gripe son virus de ARN de la familia Orthomyxoviridae, que comprende cinco géneros: virus de la gripe A, virus de la gripe B, virus de la gripe C, Isavirus y Thogotovirus. El género del virus de la influenza A tiene una especie, el virus de la influenza A, que se puede subdividir en diferentes serotipos según la respuesta de anticuerpos a estos virus: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, H7N9 y H10N7. El género del virus de la influenza B tiene una especie, el virus de la influenza B. La influenza B infecta casi exclusivamente a los humanos y es menos común que la influenza A. El género del virus de la influenza C tiene una especie, el virus de la influenza C, que infecta a los humanos y los cerdos y puede causar enfermedades graves y epidemias locales. Sin embargo, el virus de la influenza C es menos común que los otros tipos y, por lo general, parece causar una enfermedad leve en los niños.

[0050] En algunas formas de realización, la influenza o los virus de la influenza están asociados con el virus de la influenza A o B. En algunas formas de realización, la influenza o los virus de la influenza están asociados con el virus de la influenza A. En algunas formas de realización específicas, el virus de la influenza A es H1N1, H2N2, H3N2, H7N9 o H5N1. En algunas formas de realización, las combinaciones descritas son eficaces para inhibir el crecimiento o la replicación de un virus pandémico o pandémico/de influenza estacional resistente a fármacos.

[0051] En los humanos, los síntomas comunes de la influenza son escalofríos, fiebre, faringitis,dolores musculares, dolor de cabeza intenso, tos, debilidad y malestar general. En los casos más graves, la gripe provoca neumonía, que puede ser mortal, sobre todo en niños pequeños y ancianos. Aunque a menudo se confunde con el resfriado común, la influenza es una enfermedad mucho más grave y es causada por un tipo de virus diferente. La influenza puede producir náuseas y vómitos, especialmente en los niños, pero estos síntomas son más característicos de la gastroenteritis no relacionada, que a veces se denomina "gripe estomacal" o "gripe de 24 horas".

[0052] Los síntomas de la influenza pueden comenzar repentinamente uno o dos días después de la infección. Por lo general, los primeros síntomas son escalofríos o una sensación de frío, pero la fiebre también es común al comienzo de la infección, con temperaturas corporales que oscilan entre 38 y 39 °C (aproximadamente entre 100 y 103 °F). Muchas personas están tan enfermas que están confinadas en cama durante varios días, con dolores y molestias en todo el cuerpo, que empeoran en la espalda y las piernas. Los síntomas de la influenza pueden incluir: dolores en el cuerpo, especialmente en las articulaciones y la garganta, frialdad extrema y fiebre, fatiga, dolor de cabeza, ojos irritados y llorosos, ojos, piel (especialmente la cara), boca, garganta y nariz enrojecidos, dolor abdominal (en niños con influenza B). Los síntomas de la influenza no son específicos y se superponen con muchos patógenos ("enfermedad similar a la influenza"). Por lo general, se necesitan datos de laboratorio para confirmar el diagnóstico.

[0053] Los términos "enfermedad", "trastorno" y "condición" se pueden usar indistintamente en el presente documento para referirse a una condición médica o patológica mediada por el virus de la influenza.

[0054] Como se usa en este documento, los términos "sujeto", "huésped" y "paciente" se usan indistintamente. Los términos "sujeto", "huésped" y "paciente" pueden referirse a un animal (p. ej., un ave como un pollo, una codorniz o un pavo, o un mamífero), específicamente a un mamífero, como un no primate (p. ej., una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja, un conejo, un conejillo de Indias, una rata, un gato, un perro o un ratón) o un primate (p. ej., un mono, un chimpancé o un ser humano), y más específicamente un ser humano. En algunas formas de realización, el sujeto es un animal no humano como un animal de granja (p. ej., un caballo, una vaca, un cerdo o una oveja) o una mascota (p. ej., un perro, un gato, un conejillo de Indias o un conejo). En una forma de realización preferida, el sujeto es un ser humano.

[0055] El término "muestra biológica", como se usa en este documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

[0056] Tal como se usa en el presente documento, el término "inhibición de la replicación de los virus de la influenza" incluye tanto la reducción en la cantidad de replicación del virus (p. ej., una reducción de al menos un 10 %) hasta la detención completa de la replicación del virus (es decir, 100 % de reducción en la cantidad de replicación del virus). En algunas formas de realización, la replicación de los virus de la gripe se inhibe en al menos un 50 %, al menos un 65 %, al menos un 75 %, al menos un 85 %, al menos un 90 % o al menos un 95 %.

[0057] La replicación del virus de la gripe puede medirse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, puede medirse el título viral de influenza en una muestra biológica (p. ej., un cultivo celular infectado) o en seres humanos (p. ej., el título viral pulmonar en un paciente). Más específicamente, para los ensayos basados en células, en cada caso las células se cultivan in vitro, se agrega el virus al cultivo en presencia o ausencia de un agente de prueba y, después de un período de tiempo adecuado, se evalúa un punto final dependiente del virus. Para los ensayos típicos, se pueden usar las células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) y la cepa de influenza adaptada al cultivo tisular estándar, A/Puerto Rico/8/34. Un primer tipo de ensayo celular que se puede utilizar depende de la muerte de las células diana infectadas, un proceso denominado efecto citopático (ECP), en el que la infección por el virus provoca el agotamiento de los recursos celulares y la lisis final de la célula. En el primer tipo de ensayo celular, se infecta una pequeña fracción de células en los pozos de una placa de microtitulación (típicamente 1/10 a 1/1000), se permite que el virus pase por varias rondas de replicación durante 48-72 horas, luego se mide la cantidad de muerte celular usando una disminución en el contenido de ATP celular en comparación con los controles no infectados. Un segundo tipo de ensayo celular que puede emplearse depende de la multiplicación de moléculas de ARN específicas del virus en las células infectadas, y los niveles de ARN se miden directamente usando el método de hibridación de ADN de cadena ramificada (ADNb). En el segundo tipo de ensayo celular, inicialmente se infecta un número bajo de células en pocillos de una placa de microtitulación, se permite que el virus se replique en las células infectadas y se propague a rondas adicionales de células, luego se lisan las células y se elimina el a Rn viral. se mide el contenido. Este ensayo se detiene temprano, generalmente después de 18 a 36 horas, mientras todas las células objetivo aún son viables. El ARN viral se cuantifica mediante hibridación con sondas de oligonucleótidos específicas fijadas a pocillos de una placa de ensayo, luego se amplifica la señal mediante hibridación con sondas adicionales unidas a una enzima informadora.

[0058] Como se usa aquí, un "título viral" o "título" es una medida de la concentración de virus. Las pruebas de títulos pueden emplear diluciones en serie para obtener información cuantitativa aproximada de un procedimiento analítico que inherentemente solo se evalúa como positivo o negativo. El título corresponde al factor de dilución más alto que aún arroja una lectura positiva; por ejemplo, las lecturas positivas en las primeras 8 diluciones dobles en serie se traducen en un título de 1:256. Un ejemplo específico es el título viral. Para determinar el título se prepararán varias diluciones, como 10 -1, 10-2, 10-3,.., 10-8. La concentración más baja de virus que aún infecta las células es el título viral.

[0059] Como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratado" se refieren a tratamientos tanto terapéuticos como profilácticos. Por ejemplo, los tratamientos terapéuticos incluyen la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de las condiciones mediadas por el virus de la influenza, o la mejora de uno o más síntomas (específicamente, uno o más síntomas perceptibles) de las condiciones mediadas por el virus de la influenza, resultante de la administración de una o más terapias (p. ej., uno o más agentes terapéuticos tales como un compuesto o composición descritos en el presente documento). En formas de realización específicas, el tratamiento terapéutico incluye la mejora de al menos un parámetro físico medible de una condición mediada por el virus de la influenza. En otras formas de realización, el tratamiento terapéutico incluye la inhibición de la progresión de una afección mediada por el virus de la influenza, ya sea físicamente, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otras formas de realización, el tratamiento terapéutico incluye la reducción o estabilización de infecciones mediadas por virus de la gripe. Los medicamentos antivirales se pueden usar en el entorno comunitario para tratar a las personas que ya tienen influenza para reducir la gravedad de los síntomas y reducir la cantidad de días que están enfermos.

[0060] Los términos "profilaxis", "profiláctico", "uso profiláctico" y "tratamiento profiláctico", tal como se usan aquí, se refieren a cualquier procedimiento médico o de salud pública cuyo propósito es prevenir, en lugar de tratar o curar una enfermedad. Como se usa en este documento, los términos "prevenir", "prevención" y "prevenir" se refieren a la reducción del riesgo de adquirir o desarrollar una determinada condición, o la reducción o inhibición de la recurrencia o dicha condición en un sujeto que no está enfermo, pero que ha estado o puede estar cerca de una persona con la enfermedad. El término "quimioprofilaxis" se refiere al uso de medicamentos, por ejemplo, fármacos de molécula pequeña, en lugar de vacunas para la prevención de un trastorno o enfermedad.

[0061] El uso profiláctico incluye el uso en situaciones en las que se ha detectado un brote para prevenir el contagio o la propagación de la infección en lugares donde muchas personas que corren un alto riesgo de complicaciones graves de la influenza viven en estrecho contacto entre sí (p. ej., en un sala de hospital, guardería, prisión, residencia de ancianos, etc.). También incluye el uso entre poblaciones que requieren protección contra la influenza pero que no obtienen protección después de la vacunación (p. ej., debido a un sistema inmunitario débil), para quienes la vacuna no está disponible o que no pueden recibir la vacuna debido a los efectos secundarios. También incluye el uso durante las dos semanas posteriores a la vacunación, o durante cualquier período posterior a la vacunación, pero antes de que la vacuna sea efectiva. El uso profiláctico también puede incluir el tratamiento de una persona que no está enferma de influenza o que no se considera de alto riesgo de complicaciones, para reducir las posibilidades de infectarse con la influenza y transmitirla a una persona de alto riesgo en contacto cercano con él o ella (ej., trabajadores de la salud, trabajadores de hogares de ancianos, etc.).

[0062] Como se usa en este documento, y de acuerdo con el uso de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (US CDC), un "brote" de influenza se define como un aumento repentino de la enfermedad respiratoria febril aguda (AFRI) que ocurre dentro de un período de 48 - a un período de 72 horas, en un grupo de personas que están cerca unas de otras (p. ej., en la misma área de un centro de vida asistida, en el mismo hogar, etc.) por encima de la tasa normal de fondo o cuando cualquier sujeto de la población siendo analizado da positivo a influenza.

[0063] En algunas formas de realización, las combinaciones son útiles como medida preventiva o profiláctica para un paciente, específicamente un ser humano, que tiene una predisposición a las complicaciones resultantes de la infección por un virus de la gripe. Las combinaciones pueden ser útiles en métodos profilácticos en situaciones en las que se ha confirmado un caso índice o un brote, para evitar la propagación de la infección en el resto de la comunidad o grupo de población.

[0064] Como se utiliza en este documento, una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. En la presente descripción, la respuesta biológica deseada es inhibir la replicación del virus de la influenza, reducir la cantidad de virus de la influenza o reducir o mejorar la gravedad, duración, progresión o inicio de una infección por el virus de la influenza, prevenir el avance de una infección por el virus de la influenza, prevenir la recurrencia, el desarrollo, el inicio o la progresión de un síntoma asociado con una infección por el virus de la influenza, o potenciar o mejorar los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia utilizada contra las infecciones por influenza. La cantidad precisa de compuesto administrado a un sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y la gravedad de la infección y de las características del sujeto, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos. El experto en la materia podrá determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores.

[0065] Por lo tanto, cuando ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2] octano-2-carboxílico se administra junto con otros agentes antivirales, por ejemplo, cuando se administra junto con un medicamento contra la influenza, la cantidad efectiva del segundo agente dependerá del tipo de droga utilizada. Una cantidad segura es aquella con un número y una gravedad de efectos secundarios mínimos o aceptables, como pueden determinar fácilmente los expertos en la técnica. Se conocen dosis adecuadas para agentes aprobados y pueden ser ajustadas por el experto en la materia de acuerdo con la condición del sujeto, el tipo de condición(es) que se está(n) tratando y la cantidad de un compuesto descrito en este documento que se está usando. En los casos en que no se señale expresamente un monto, se debe suponer un monto seguro y efectivo. Por ejemplo, ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables puede administrarse a un sujeto en un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día para tratamiento terapéutico o profiláctico.

[0066] Como se usa en el presente documento, una "cantidad segura y eficaz" de un compuesto o composición descrita en el presente documento es una cantidad eficaz del compuesto o composición que no provoca efectos secundarios excesivos o perjudiciales en un paciente.

[0067] En general, los regímenes de dosificación se pueden seleccionar de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la función renal y hepática del sujeto; y el compuesto particular o sal del mismo empleado, la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El experto en la materia puede determinar y prescribir fácilmente una cantidad segura y eficaz de los compuestos descritos en el presente documento necesarios para tratar, prevenir, inhibir (total o parcialmente) o detener el progreso de la enfermedad.

[0068] Las dosis de los compuestos descritos en el presente documento pueden oscilar entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día, entre 0,01 y 50 mg/kg de peso corporal/día, entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal/día, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal/día. Se entiende que la cantidad total por día se puede administrar en una dosis única o se puede administrar en dosis múltiples, como dos veces al día (p. ej., cada 12 horas), tres veces al día (p. ej., cada 8 horas), o cuatro veces al día (p. ej., cada 6 horas).

[0069] Para el tratamiento terapéutico, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar a un paciente dentro de, por ejemplo, 48 horas (o dentro de las 40 horas, o menos de 2 días, o menos de 1,5 días, o dentro de las 24 horas) del inicio de síntomas (p. ej., congestión nasal, dolor de garganta, tos, dolores, fatiga, dolores de cabeza y escalofríos/sudores). El tratamiento terapéutico puede durar cualquier duración adecuada, por ejemplo, durante 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, etc. Para el tratamiento profiláctico durante un brote comunitario, los compuestos descritos en este documento se pueden administrar a un paciente dentro, por ejemplo, de, 2 días desde el inicio de los síntomas en el caso índice, y puede continuarse por cualquier duración adecuada, por ejemplo, durante 7 días, 10 días, 14 días, 20 días, 28 días, 35 días, 42 días, etc.

Terapia de combinación

[0070] Una combinación descrita en el presente documento se puede administrar sola o en combinación adicional con un agente terapéutico adecuado adicional, por ejemplo, un tercer agente antiviral o una vacuna. Cuando se emplea una terapia combinada, se puede lograr una cantidad segura y eficaz usando una primera cantidad del Compuesto 1, es decir, ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, el segundo agente antiviral y un cantidad de uno o más de terceros agentes antivirales. En algunos casos, el tercer agente antiviral es un compuesto antiviral de pirazinacarboxamida, un inhibidor de la neuraminidasa de la influenza o un inhibidor del dominio de la polimerasa PB1 de la influenza. Se pueden lograr combinaciones terapéuticas adicionales con un agente terapéutico adecuado adicional (p. ej., un agente antiviral o una vacuna).

[0071] Entre los segundos agentes antivirales adecuados para usar en estas combinaciones se encuentra el baloxavir (n.° CAS 1985605-59-1), que está en desarrollo como profármaco marboxil (n.° CAS 1985606-14-1; nombre comercial Xofluza®), por Shionogi Co., una compañía farmacéutica japonesa, para el tratamiento de la influenza A y la influenza B.

[0072] También entre los segundos agentes antivirales adecuados para usar en estas combinaciones está el fosfato de oseltamivir (n.° CAS 204255-11-8; nombre comercial (Tamiflu®), que es un inhibidor de la neuraminidasa que está desarrollando la compañía farmacéutica Roche, como un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por influenza.

[0073] También entre los segundos agentes antivirales adecuados para usar en estas combinaciones se encuentra el favipiravir (n.° CAS 259793-96-9; T-705; nombre comercial Avigan®), que es un derivado de pirazinacarboxamida desarrollado por Toyama Chemical Co., Ltd., una compañía farmacéutica japonesa, para el tratamiento de los virus de ARN, incluida la influenza A y la influenza B. El uso de la tableta de 200 mg para tratar la influenza está aprobado en Japón. Para adultos, el favipiravir se puede administrar por vía oral en cantidades de 10 mg a 10.000 mg por día. En algunas formas de realización, el favipiravir se puede administrar por vía oral en cantidades de 100 mg a 4000 mg por día. En algunas formas de realización, el favipiravir se puede administrar por vía oral en cantidades de 1600 mg dos veces al día el día 1 y 600 mg de favipiravir dos veces al día desde el día 2 hasta el día 5, siendo el período de administración total de cinco días.

[0074] Kitano et al. informan que las combinaciones de baloxavir con inhibidores de neuraminidasa inhibieron sinérgicamente la replicación del virus de la influenza A/H1N1 en células MDCK (Open Forum Infectious Diseases, 4, Issue suppl_1, 1 octubre 2017, Pages S371). Por consiguiente, en algunas formas de realización se proporciona una combinación que comprende ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico y baloxavir o baloxavir marboxil y un inhibidor de neuraminidasa. Los inhibidores de neuraminidasa adecuados para usar en tales combinaciones incluyen, por ejemplo, oseltamivir, ácido de oseltamivir, zanamivir, laninamivir y peramivir, o más específicamente, fosfato de oseltamivir, ácido de oseltamivir, hidrato de zanamivir, laninamivir y trihidrato de peramivir.

[0075] En algunas formas de realización de esta divulgación, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente antiviral, se administran cada uno en una cantidad segura y eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que sería terapéuticamente eficaz si se administrara solo).). En algunas formas de realización, el Compuesto 1 y el segundo agente antiviral se administran cada uno en una cantidad que por sí sola no proporciona un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica). En algunas formas de realización, el Compuesto 1 se puede administrar en una cantidad segura y eficaz, mientras que el segundo agente antiviral se administra en una dosis subterapéutica. En algunas formas de realización, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosis subterapéutica, mientras que el segundo agente antiviral se administra en una cantidad segura y eficaz.

[0076] Como se usa en el presente documento, los términos "terapia de combinación", "en combinación" y "coadministración" o "coadministración" se pueden usar indistintamente para referirse al uso de más de una terapia (p. ej., una o más profilácticas y/o agentes terapéuticos). El uso de los términos no restringe el orden en que se administran las terapias (p. ej., agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un sujeto.

[0077] La coadministración puede abarcar la administración de la primera y la segunda cantidad de los compuestos de la combinación de una manera esencialmente simultánea, como en una sola composición farmacéutica, por ejemplo, una cápsula o tableta que tenga una proporción fija de la primera y la segunda cantidad, o en múltiples cápsulas o tabletas separadas para cada uno. Además, dicha coadministración también puede abarcar el uso de cada compuesto de la combinación de manera secuencial en cualquier orden.

[0078] En algunas formas de realización, la presente divulgación está dirigida a métodos de terapia de combinación para inhibir la replicación del virus de la influenza en muestras biológicas o pacientes, o para tratar o prevenir infecciones por el virus de la influenza en pacientes que usan los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la divulgación. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también incluyen aquellas que comprenden 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d ácido]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico en combinación con un segundo agente antiviral que exhibe actividad contra el virus de la influenza.

[0079] Los métodos de uso también incluyen la combinación del Compuesto 1 y un segundo agente antiviral, en combinación adicional con otro agente antiviral y/o vacunación con una vacuna contra la gripe.

[0080] Cuando la coadministración implica la administración por separado de una primera cantidad de ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico y una segunda cantidad de un segundo agente antiviral, el ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico y el segundo agente antiviral se administran lo suficientemente cerca en el tiempo para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período entre cada administración puede oscilar entre minutos y horas y puede seleccionarse teniendo en cuenta las propiedades de cada compuesto, como la potencia, la solubilidad, la biodisponibilidad, la vida media plasmática y el perfil cinético, para lograr el efecto terapéutico deseado. efecto. Por ejemplo, ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico y un segundo agente antiviral pueden administrarse en cualquier orden con una diferencia de aproximadamente 24 horas, con una diferencia de aproximadamente 16 horas, con una diferencia de aproximadamente 8 horas, con una diferencia de aproximadamente 4 horas entre sí, dentro de aproximadamente 1 hora entre sí o dentro de aproximadamente 30 minutos entre sí.

[0081] Más específicamente, la ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico se puede administrar antes de (p. ej., 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitante o posterior a (p. ej., 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración del segundo agente antiviral a un sujeto.

[0082] El método de coadministración de una cantidad de ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico y una cantidad de un segundo agente antiviral como se establece en este documento pueden dar como resultado un efecto terapéutico potenciado o sinérgico, en el que la combinación observada el efecto es mayor que el efecto aditivo que se habría esperado que resultara de la administración separada de una cantidad de Compuesto 1 y una cantidad de un segundo agente antiviral.

[0083] Como se usa en el presente documento, el término "sinérgico" se refiere a una combinación de la descripción que es más eficaz que los efectos aditivos de los compuestos componentes. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (p. ej., una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede permitir el uso de dosis más bajas de una o más de las terapias y/o la administración menos frecuente de dichas terapias a un sujeto. La capacidad de utilizar dosis más bajas de una terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) y/o administrar dicha terapia con menos frecuencia puede reducir la toxicidad asociada con la administración de dicha terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de dicha terapia en el prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado una eficacia mejorada de los agentes en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (p. ej., una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir los efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de cualquiera de las terapias sola.

[0084] Además, cuando se usa la terapia de combinación de la presente divulgación, los agentes terapéuticos componentes pueden administrarse de modo que el período entre cada administración pueda ser más largo (p. ej., días, semanas o meses).

[0085] La presencia de un efecto sinérgico se puede determinar utilizando métodos adecuados para evaluar la interacción farmacológica. Los métodos adecuados incluyen, por ejemplo, la ecuación Sigmoid-Emax (Holford, NHG and Scheiner, LB, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S, and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto mediano (Chou, TC y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Cada ecuación mencionada anteriormente se puede aplicar con datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para ayudar a evaluar los efectos de la combinación de medicamentos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de efecto de concentración, la curva de isobolograma y la curva de índice de combinación, respectivamente. MacSynergy™ II es un software gráfico bien establecido, útil para calcular índices de combinación (Prichard y Shipman, 1990).

Vacunas Antigripales

[0086] Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse profilácticamente junto con vacunas antigripales. Estas vacunas se pueden administrar, por ejemplo, por vía subcutánea o intranasal. La vacunación mediante inyección subcutánea induce típicamente un anticuerpo IgG que tiene una actividad neutralizante en el suero y es muy eficaz para prevenir la progresión de la afección a una más grave, como neumonía y similares. Sin embargo, en la mucosa de la vía aérea superior, que es el sitio de infección, la IgA es el principal componente profiláctico. Dado que la IgA no se induce por administración subcutánea, también puede ser ventajoso administrar vacunas por vía intranasal.

Definiciones y terminología general

[0087] Los compuestos descritos en este documento se definen en este documento por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto tanto por una estructura química como por un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química determina la identidad del compuesto.

Sales y solvatos farmacéuticamente aceptables

[0088] Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en forma libre o, en su caso, como sales. Aquellas sales que son farmacéuticamente aceptables son de particular interés ya que son útiles para administrar los compuestos que son componentes de las combinaciones descritas para fines médicos. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables son útiles en procesos de fabricación, con fines de aislamiento y purificación y, en algunos casos, para usar en la separación de formas estereoisómeras de los compuestos descritos en este documento o intermedios de los mismos.

[0089] Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de un compuesto que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin efectos secundarios indebidos, como toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y se corresponden con una proporción razonable de beneficio/riesgo.

[0090] Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos.

[0091] Cuando el compuesto descrito en este documento contiene un grupo básico, o un bioisóstero suficientemente básico, las sales de adición de ácido se pueden preparar 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislando la sal así formada. En la práctica, las sales de adición de ácido podrían ser una forma más conveniente para el uso y el uso de las cantidades de sal para el uso de la forma básica libre.

[0092] Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato., hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares.

[0093] Cuando el compuesto descrito en este documento contiene un grupo de ácido carboxílico o un bioisóstero suficientemente ácido, las sales de adición de base se pueden preparar 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislando la sal así formada. En la práctica, el uso de la sal de adición de base podría ser más conveniente y el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (p. ej., sodio, litio y potasio), metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio y calcio), amonio y N+(alquilo C¹-⁴K Esta descripción también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos descritos en el presente documento. Mediante tal cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite.

[0094] Las sales de adición básicas incluyen sales de aminas y metales farmacéuticamente aceptables. Las sales metálicas adecuadas incluyen las de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Normalmente se prefieren las sales de sodio y potasio. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases metálicas que incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc y similares. Las sales de adición de base de amina adecuadas se preparan a partir de aminas que se usan con frecuencia en química médica debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para uso médico. Amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, diciclohexilamina y similares.

[0095] Se pueden emplear otros ácidos y bases, aunque no sean farmacéuticamente aceptables en sí mismos, en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos descritos en el presente documento y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.

[0096] Estos componentes de las combinaciones pueden incluir mezclas/combinaciones de diferentes sales farmacéuticamente aceptables y mezclas/combinaciones de compuestos en forma libre y sales farmacéuticamente aceptables.

[0097] Los componentes de las combinaciones pueden presentarse en forma de solvato. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto (incluida una de sus sales) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las que se utilizan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para un receptor, por ejemplo, agua, etanol, dimetilsulfóxido, acetona y otros disolventes orgánicos comunes. El término "hidrato" se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto y agua.

Composiciones farmacéuticas

[0098] Los compuestos descritos en este documento se pueden formular en composiciones farmacéuticas que además comprenden además un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la presente descripción incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, por por ejemplo, diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.

[0099] Una "cantidad eficaz" incluye una "cantidad terapéuticamente eficaz" y una "cantidad profilácticamente eficaz". El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar y/o mejorar una infección por el virus de la influenza en un paciente. El término "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para prevenir y/o reducir sustancialmente las posibilidades o el tamaño del brote de infección por el virus de la gripe.

[0100] Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes que no inhiban indebidamente la actividad biológica de los compuestos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben ser biocompatibles, por ejemplo, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o desprovistos de otras reacciones no deseadas o efectos secundarios tras la administración a un sujeto. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéutica estándar.

[0101] El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier disolvente, diluyente u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según se adapte a la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed., E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe varios vehículos utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio de transporte convencional sea incompatible con los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, al producir algún efecto biológico indeseable o al interactuar de otra manera de forma nociva con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso esté dentro de el alcance de esta divulgación.

[0102] Como se usa en el presente documento, la frase "efectos secundarios" abarca los efectos adversos y no deseados de una terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico). Los efectos secundarios siempre son no deseados, pero los efectos no deseados no son necesariamente adversos. Un efecto adverso de una terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) puede ser dañino, incómodo o riesgoso. Los efectos secundarios incluyen, pero no se limitan a fiebre, escalofríos, letargo, toxicidades gastrointestinales (incluyendo ulceraciones y erosiones gástricas e intestinales), náuseas, vómitos, neurotoxicidades, nefrotoxicidades, toxicidades renales (incluyendo condiciones tales como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica), toxicidades hepáticas (incluyendo niveles elevados de enzimas hepáticas en suero), mielotoxicidades (incluyendo leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia), boca seca, sabor metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (incluyendo dolor muscular, dolor de huesos y dolor de cabeza), cabello pérdida, astenia, mareos, síntomas extrapiramidales, acatisia, alteraciones cardiovasculares y disfunción sexual.

[0103] Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (como albúmina sérica humana), sustancias tampón (como twin 80, fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio), mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos (como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio o sales de zinc), sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos como el laurilsulfato de sodio y el estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presente en la composición, a juicio del formulador.

Formulaciones para administración pulmonar

[0104] En formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento están adaptadas para administrarse en el tracto respiratorio inferior (p. ej., los pulmones) directamente a través de las vías respiratorias por inhalación. Las composiciones para administración por inhalación pueden tomar la forma de composiciones de polvo inhalables o aerosoles de líquido o polvo, y pueden administrarse en forma estándar usando dispositivos inhaladores de polvo o dispositivos dispensadores de aerosol. Dichos dispositivos son bien conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones en polvo típicamente comprenden el compuesto activo junto con un diluyente en polvo sólido inerte tal como lactosa o almidón. Las composiciones de polvo seco inhalables pueden presentarse en cápsulas y cartuchos de gelatina o un material similar, o ampollas de papel de aluminio laminado para usar en un inhalador o insufladores. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 g de cada compuesto activo. Alternativamente, la composición descrita en este documento se puede presentar sin excipientes.

[0105] Las composiciones inhalables se pueden envasar para administración en dosis unitarias o en dosis múltiples. Por ejemplo, las composiciones se pueden envasar para administración multidosis de manera análoga a la descrita en GB 2242134, patente de EE. UU. Nos 6.632.666, 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 (todas ilustrando el dispositivo "Diskus"), o GB2178965, GB2129691, GB2169265, Patente de EE. UU. Nos 4.778.054, 4.811.731 y 5.035.237 (que ilustran el dispositivo "Diskhaler"), o E^p69715 (dispositivo "Turbuhaler"), o GB 2064336 y Patente de EE. UU. N° 4.353.656 (dispositivo "Rotahaler").

[0106] Las composiciones de pulverización para administración tópica al pulmón por inhalación se pueden formular como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados desde paquetes presurizados, como un inhalador de dosis medida (MDI), con el uso de un propulsor licuado adecuado, que incluye hidrofluoroalcanos, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoron-propano y mezclas de los mismos. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden presentarse como suspensiones o como soluciones.

[0107] Los medicamentos para la administración por inhalación normalmente tienen un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema bronquial es normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 gm, y en algunas formas de realización, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 gm. Las partículas que tienen un tamaño superior a unos 20 gm generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para lograr estos tamaños de partículas, las partículas del ingrediente activo pueden someterse a un proceso de reducción de tamaño, como la micronización. La fracción del tamaño deseado se puede separar por clasificación por aire o tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas.

[0108] Los sprays intranasales se pueden formular con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales tampón o ácidos o álcalis para ajustar el pH, agentes de ajuste isotónicos o antioxidantes.

[0109] Las soluciones para inhalación por nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácidos o álcalis, sales tampón, agentes de ajuste isotónico o agentes antimicrobianos. Pueden esterilizarse por filtración o calentamiento en autoclave, o presentarse como producto no estéril. Los nebulizadores suministran el aerosol como una neblina creada a partir de una formulación acuosa.

[0110] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden formular con ingredientes activos complementarios.

[0111] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra desde un inhalador de polvo seco.

[0112] En otras formas de realización, la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra mediante un dispositivo dispensador de aerosol, opcionalmente junto con una cámara de inhalación tal como la cámara de inhalación "Volumatic"®.

[0113] El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y/o aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como, por ejemplo, lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos en las composiciones descritas en el presente documento se logra mediante la adición de agentes antibacterianos y/o antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0114] En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar dentro de una matriz que controla la liberación de la composición. En algunas formas de realización, la matriz puede comprender lípido, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, policaprolactona, ácido poli(glicólico), ácido poli(láctico), policaprolactona, ácido poliláctico, polianhídridos, polilactida-coglicólidos, poliaminoácidos, óxido de polietileno, óxido de polietileno terminado en acrílico, poliamidas, polietilenos, poliacrilonitrilos, polifosfacenos, poli(ortoésteres), isobutirato de acetato de sacarosa (SAIB) y combinaciones de los mismos y otros polímeros tales como los descritos, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. Nos 6.667.371; 6.613.355; 6.596.296; 6.413.536; 5.968.543; 4.079.038; 4.093.709; 4.131.648; 4.138.344; 4.180.646; 4.304.767; 4.946.931. En estas formas de realización, la matriz libera el fármaco de forma sostenida.

[0115] Vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables también pueden incluir cualquier disolvente, medio de dispersión, recubrimiento, antibacteriano y/o antifúngico, isotónico y retardador de la absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones farmacéuticas.

[0116] Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden formularse para su administración de acuerdo con técnicas convencionales. Véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20a Ed.

2000). Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas intranasales de la presente descripción se pueden formular como un aerosol (este término incluye tanto aerosoles líquidos como de polvo seco). Los aerosoles de partículas líquidas se pueden producir por cualquier medio adecuado, tal como con un nebulizador de aerosol accionado por presión o un nebulizador ultrasónico, como saben los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. N° 4.501.729. Los aerosoles de partículas sólidas (p. ej., liofilizados, liofilizados, etc.) se pueden producir igualmente con cualquier generador de aerosoles de medicamentos en partículas sólidas, mediante técnicas conocidas en la técnica farmacéutica. Como otro ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden formular como una forma soluble bajo demanda, que proporciona una parte liofilizada de la composición farmacéutica y una parte de disolución de la composición farmacéutica.

[0117] En algunas formas de realización de la presente descripción, la composición farmacéutica está en forma de suspensión acuosa, que se puede preparar a partir de soluciones o suspensiones. Con respecto a las soluciones o suspensiones, las formas de dosificación pueden estar compuestas por micelas de sustancias lipófilas, liposomas (vesículas/membranas de fosfolípidos) y/o un ácido graso (p. ej., ácido palmítico). En formas de realización particulares, la composición farmacéutica es una solución o suspensión que es capaz de disolverse en el fluido secretado por las membranas mucosas del epitelio del tejido al que se administra, aplica y/o entrega, lo que puede mejorar ventajosamente la absorción.

[0118] La composición farmacéutica puede ser una solución acuosa, una solución no acuosa o una combinación de una solución acuosa y no acuosa.

[0119] Las soluciones acuosas adecuadas incluyen, pero no se limitan a geles acuosos, suspensiones acuosas, suspensiones acuosas de microesferas, dispersiones acuosas de microesferas, dispersiones acuosas de liposomas, micelas acuosas de liposomas, microemulsiones acuosas y cualquier combinación de los anteriores, o cualquier otra solución acuosa que puede disolverse en el líquido secretado por las membranas mucosas de la cavidad nasal. Ejemplos de soluciones no acuosas incluyen, pero no se limitan a geles no acuosos, suspensiones no acuosas, suspensiones de microesferas no acuosas, dispersiones de microesferas no acuosas, dispersiones liposomales no acuosas, emulsiones no acuosas, microemulsiones no acuosas y cualquier combinación de las anteriores, o cualquier otra solución no acuosa que pueda disolverse o mezclar en el líquido secretado por las membranas mucosas.

[0120] Los ejemplos de formulaciones de polvo incluyen, sin limitación, mezclas de polvos simples, polvos micronizados, polvos liofilizados, polvos liofilizados, microesferas de polvos, microesferas de polvos revestidos, dispersiones liposomales y cualquier combinación de los anteriores. Las microesferas de polvo se pueden formar a partir de diversos polisacáridos y celulosas, que incluyen, entre otros, almidón, metilcelulosa, goma de xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómero, alginato, alcohol polivinílico, acacia, quitosanos y cualquier combinación de los mismos.

[0121] En formas de realización particulares, la composición inhalable es una que es al menos parcialmente, o incluso sustancialmente (p. ej., al menos 80 %, 90 %, 95 % o más) soluble en los fluidos que secreta la mucosa para facilitar la absorción. La composición se puede formular con un vehículo y/u otras sustancias que fomentan la disolución del agente dentro de las secreciones, incluidos, entre otros, ácidos grasos (p. ej., ácido palmítico), gangliósidos (p. ej., GM-1), fosfolípidos (p. ej., fosfatidilserina), y emulsionantes (p. ej., polisorbato 80).

[0122] Los expertos en la técnica apreciarán que, para la administración o entrega intranasal, debido a que el volumen de la composición farmacéutica administrada es generalmente pequeño, las secreciones nasales pueden alterar el pH de la dosis administrada ya que el rango de pH en la cavidad nasal puede variar. tan amplio como 5 a 8. Tales alteraciones pueden afectar la concentración de fármaco no ionizado disponible para la absorción. Por consiguiente, en formas de realización representativas, la composición farmacéutica comprende además un tampón para mantener o regular el pH in situ. Los tampones típicos incluyen, entre otros, tampones de ascorbato, acetato, citrato, prolamina, carbonato y fosfato.

[0123] En algunas formas de realización, el pH de la composición farmacéutica se selecciona de modo que el entorno interno del tejido de la mucosa después de la administración sea neutro o ácido, lo que (1) puede proporcionar el compuesto activo en una forma no ionizada para la absorción, (2) inhibe el crecimiento de bacterias patógenas, que es más probable que ocurra en un ambiente alcalino, y (3) reduce la probabilidad de irritación de la mucosa.

[0124] Para pulverizaciones o aerosoles de líquidos y polvos, la composición farmacéutica se puede formular para tener cualquier tamaño de partícula o gotita adecuado y deseado. En formas de realización ilustrativas, la mayoría y/o el tamaño medio de las partículas o gotitas oscila entre aproximadamente 1,2,5, 5, 10, 15 o 20 micras o más y/o igual o menos de aproximadamente 25, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400 o 425 micrones (incluidas todas las combinaciones de los anteriores). Ejemplos representativos de rangos adecuados para la mayoría y/o el tamaño medio de partículas o gotitas incluyen, sin limitación, de alrededor de 5 a 100 micras, de alrededor de 10 a 60 micras, de alrededor de 175 a 325 micras, y de alrededor de 220 a 300 micras que facilitar el depósito de una cantidad segura y eficaz del compuesto activo, por ejemplo, en la cavidad nasal (p. ej., en el tercio superior de la cavidad nasal, el meato superior, la región olfativa y/o la región del seno para apuntar al olfato vía neural). En general, las partículas o gotitas menores de aproximadamente 5 micras se depositarán en la tráquea o incluso en el pulmón, mientras que las partículas o gotitas de aproximadamente 50 micras o más generalmente no alcanzan la cavidad nasal y se depositan en la parte anterior de la nariz.

[0125] La publicación de la patente internacional WO 2005/023335 describe partículas y gotitas que tienen un tamaño de diámetro adecuado para la práctica de formas de realización representativas de la presente descripción. En formas de realización particulares, las partículas o gotitas tienen un diámetro medio de alrededor de 5 a 30 micras, alrededor de 10 a 20 micras, alrededor de 10 a 17 micras, alrededor de 10 a 15 micras, alrededor de 12 a 17 micras, alrededor de 10 a 15 micras o alrededor de 10 a 12 micras. Las partículas pueden tener "sustancialmente" un diámetro o tamaño medio como se describe en este documento, es decir, al menos aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 o más de las partículas tienen el diámetro o rango de tamaño indicado.

[0126] La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede administrarse como un líquido nebulizado o atomizado que tiene un tamaño de gota como el descrito anteriormente.

[0127] De acuerdo con formas de realización particulares que comprenden métodos de administración intranasal, puede ser deseable prolongar el tiempo de residencia de la composición farmacéutica en la cavidad nasal (p. ej., en el tercio superior de la cavidad nasal, el meato superior, la región olfativa y/o en la región del seno), por ejemplo, para mejorar la absorción. Así, la composición farmacéutica puede formularse opcionalmente con un polímero bioadhesivo, una goma (p. ej., goma xantana), quitosano (p. ej., polisacárido catiónico altamente purificado), pectina (o cualquier carbohidrato que se espese como un gel o emulsione cuando se aplica en la mucosa nasal).), una microesfera (p. ej., almidón, albúmina, dextrano, ciclodextrina), gelatina, un liposoma, carbamer, alcohol polivinílico, alginato, acacia, quitosano y/o una celulosa (p. ej., metilo o propilo; hidroxilo o carboxi; o carboximetil o hidroxipropil celulosa), que son agentes que mejoran el tiempo de residencia en la cavidad nasal. Como enfoque adicional, aumentar la viscosidad de la formulación también puede proporcionar un medio para prolongar el contacto del agente con el epitelio nasal. La composición farmacéutica se puede formular como una emulsión nasal, pomada o gel, que ofrece ventajas para la aplicación local debido a su viscosidad.

[0128] Las membranas húmedas y altamente vascularizadas pueden facilitar una absorción rápida. En consecuencia, la composición farmacéutica puede comprender opcionalmente un humectante, particularmente en el caso de una composición basada en gel para asegurar un contenido de humedad intranasal adecuado. Los ejemplos de humectantes adecuados incluyen, entre otros, glicerina o glicerol, aceite mineral, aceite vegetal, acondicionadores de membrana, agentes calmantes y/o alcoholes de azúcar (p. ej., xilitol, sorbitol y/o manitol). La concentración del humectante en la composición farmacéutica variará dependiendo del agente seleccionado y la formulación.

[0129] La composición farmacéutica también puede incluir opcionalmente un potenciador de la absorción, tal como un agente que inhibe la actividad enzimática, reduce la viscosidad o elasticidad de la mucosa, disminuye los efectos de aclaramiento mucociliar, abre uniones estrechas y/o solubiliza el compuesto activo. Los potenciadores químicos son conocidos en la técnica e incluyen agentes quelantes (p. ej., EDTA), ácidos grasos, sales de ácidos biliares, tensioactivos y/o conservantes. Los potenciadores de la penetración pueden ser particularmente útiles cuando se formulan compuestos que exhiben una permeabilidad de membrana deficiente, falta de lipofilicidad y/o son degradados por aminopeptidasas. La concentración del potenciador de la absorción en la composición farmacéutica variará dependiendo del agente seleccionado y la formulación.

[0130] Para extender la vida útil, opcionalmente se pueden agregar conservantes a la composición farmacéutica. Los conservantes adecuados incluyen, entre otros, alcohol bencílico, parabenos, timerosal, clorobutanol y cloruro de benzalconio, y combinaciones de los anteriores. La concentración del conservante variará dependiendo del conservante utilizado, el compuesto que se formula, la formulación y similares. En formas de realización representativas, el conservante está presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % en peso o menos.

[0131] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden contener opcionalmente un odorante, por ejemplo, como se describe en el documento EP 0504 263 B1, para proporcionar una sensación de olor, para ayudar en la inhalación de la composición para promover el suministro a la región olfativa y/o a desencadenar el transporte por las neuronas olfatorias.

[0132] Como otra opción, la composición puede comprender un agente aromatizante, por ejemplo, para mejorar el sabor y/o la aceptabilidad de la composición por parte del sujeto.

Partículas porosas para administración pulmonar

[0133] En algunas formas de realización, las partículas son porosas, de modo que tienen una densidad adecuada para evitar el depósito en la parte posterior de la garganta cuando se administran a través de un inhalador. La combinación de un tamaño de partícula relativamente grande y una densidad relativamente baja evita la fagocitosis en los pulmones, proporciona una administración dirigida apropiadamente, evita la administración sistémica de los componentes y proporciona una alta concentración de los componentes en el pulmón.

[0134] Métodos representativos para preparar dichas partículas y para administrar dichas partículas se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. N° 7.384.649, Patente de EE. UU. N° 7.182.961, Patente de EE. UU. N° 7.146.978, Patente de EE. UU. N° 7.048.908, Patente de EE. UU. N° 6.956.021, Patente de EE. UU. N° 6.766.799 y la Patente de EE. UU. N26.732.732.

[0135] Las patentes adicionales que describen dichas partículas incluyen la patente de EE. UU. N° 7.279.182, Patente de EE. UU. N27.252.840, Patente de EE. UU. N27.032.593, Patente de EE. UU. N27.008.644, Patente de EE. UU. N2 6.848.197 y la Patente de EE. UU. N26.749.835.

[0136] Patente de EE. UU. N° 7.678.364 describe métodos para administrar partículas al sistema pulmonar que comprenden: administrar al tracto respiratorio de un paciente que necesita tratamiento, profilaxis o diagnóstico una cantidad segura y eficaz de un polvo seco que comprende: a) un catión de metal multivalente que es complejado con un agente terapéutico, profiláctico o de diagnóstico; b) un vehículo farmacéuticamente aceptable; y c) un componente que contiene un catión de metal multivalente en el que el polvo seco se seca por pulverización y tiene una cantidad total de catión de metal multivalente que es aproximadamente el 10 % p/p o más del peso total del agente, una densidad aparente de aproximadamente 0,4 g/cm3 o menos, un diámetro geométrico medio de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 30 micrómetros y un diámetro aerodinámico de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros.

[0137] La cantidad de los compuestos descritos en el presente documento, o sales de los mismos, presentes en las partículas puede oscilar entre aproximadamente 0,1 % en peso y 0,1 % en peso a aproximadamente 95 % en peso, aunque en algunos casos, incluso puede llegar al 100 %. Por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 wt. %, tal como de alrededor de 5 a alrededor de 30 % % en peso Pueden preferirse las partículas en las que el fármaco se distribuye por toda una partícula.

[0138] En algunas formas de realización, las partículas incluyen un tensioactivo distinto de los fosfolípidos descritos anteriormente. Como se usa aquí, el término "tensioactivo" se refiere a cualquier agente que se absorbe preferentemente en una interfaz entre dos fases inmiscibles, como la interfaz entre el agua y una solución de polímero orgánico, una interfaz agua/aire o una interfaz disolvente orgánico/aire. Los tensioactivos generalmente poseen una fracción hidrófila y una fracción lipófila, de modo que, al absorberse en partículas, tienden a presentar fracciones al ambiente externo que no atraen partículas recubiertas de manera similar, reduciendo así la aglomeración de partículas. Los tensioactivos también pueden promover la absorción de un agente terapéutico o de diagnóstico y aumentar la biodisponibilidad del agente.

[0139] Los tensioactivos adecuados que se pueden emplear en la fabricación de las partículas descritas en el presente documento incluyen, entre otros, hexadecanol; alcoholes grasos tales como polietilenglicol (PEG); polioxietilen-9-lauril éter; un ácido graso tensioactivo, como el ácido palmítico o el ácido oleico; glicocolato; surfactina; un poloxámero; un éster de ácido graso de sorbitán tal como trioleato de sorbitán (Span 85); Tween® 80 y tiloxapol.

[0140] El tensioactivo puede estar presente en las partículas en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0 y aproximadamente 5 % % en peso Preferiblemente, puede estar presente en las partículas en una cantidad que oscila entre 0,1 % y 1 % en peso, por ejemplo, 1,0 % en peso

[0141] Partículas que tienen una densidad de penetración inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3, diámetros medios de al menos aproximadamente 5 gm y un diámetro aerodinámico de aproximadamente 1 gm a aproximadamente 5 gm, o de aproximadamente 1 gm hasta aproximadamente 3 gm, son más capaces de escapar de la deposición gravitatoria e inercial en la región orofaríngea, y se dirigen a las vías respiratorias o al pulmón profundo. El uso de partículas más grandes y porosas es ventajoso ya que se pueden aerosolizar de manera más eficiente que las partículas más pequeñas y más densas, como las que se usan actualmente para las terapias de inhalación.

Administración liposomal

[0142] Las composiciones descritas en el presente documento se administran ventajosamente a los pulmones, para proporcionar los compuestos en el sitio de una infección de gripe real o potencial. Esto se puede lograr mediante la administración pulmonar a través de inhaladores de dosis medida u otros dispositivos de administración pulmonar, y también mediante el alojamiento de partículas en los lechos capilares que rodean los alvéolos de los pulmones.

[0143] Los nanoportadores, como los liposomas, incluidas las vesículas unilaminares pequeñas, muestran varias ventajas sobre otros enfoques convencionales para administrar fármacos a los pulmones, incluida la liberación prolongada de fármacos y la administración de fármacos dirigidos específicos de células. Los vehículos de fármacos de tamaño nanométrico también pueden ser ventajosos para administrar fármacos poco solubles en agua, y algunos de los compuestos descritos en el presente documento son poco solubles en agua. Las ventajas adicionales incluyen su capacidad para proporcionar una liberación controlada, protección contra el metabolismo y la degradación, disminución de la toxicidad del fármaco y capacidades de orientación.

[0144] Los liposomas (preferiblemente vesículas unilamelares) tienen un tamaño inferior a 200 nm medido por dispersión de luz dinámica, y preferiblemente se caracterizan por estar compuestos de fosfolípidos sintéticos químicamente puros, lo más preferiblemente que tienen cadenas laterales de una longitud de al menos 16 carbonos, y que contiene uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, suficiente para suministrar preferentemente (es decir, dirigir) una cantidad de los compuestos de los mismos a los lechos capilares que rodean los alvéolos. El diámetro de la vesícula se puede medir, por ejemplo, mediante dispersión de luz dinámica utilizando un láser de gas NEC de helio-neón de 100 mW y un correlador Malvern K7027, idealmente con al menos dos o tres mediciones realizadas para cada determinación de tamaño.

[0145] La expresión "fosfolípidos químicamente puros" pretende definir fosfolípidos que están esencialmente libres de restos detergentes nocivos e impurezas que provocan la agregación de pequeñas vesículas unilamelares (SUV) formadas a partir de ellos, y que tienen una pureza de más del 97 %. Preferiblemente, los liposomas tienen un diámetro predominantemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 160 nm, tienen una carga esencialmente neutra e incorporan fosfolípidos que tienen una longitud de cadena lateral de 16 a 18 átomos de carbono. Más preferiblemente, los liposomas se preparan a partir de diestearoil fosfatidilcolina (DSPC) e incluyen colesterol (lo más preferiblemente en una cantidad de 10 a 50 % del lípido total) como estabilizador de vesículas.

[0146] También puede ser ventajoso que los liposomas tengan un punto de fusión por encima de la temperatura corporal (es decir, por encima de 37 °C). Por este motivo, puede ser ventajoso utilizar fosfolípidos puros, preferiblemente saturados, y con una longitud de cadena carbonada de al menos 16 carbonos, preferiblemente entre 16 y 18 carbonos. La diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) es un fosfolípido preferido. El colesterol ayuda a estabilizar los liposomas y preferiblemente se añade en una cantidad suficiente para proporcionar estabilidad a los liposomas. Lo más preferiblemente, los liposomas comprenden además un fosfolípido pegilado, tal como DSPEPEG. El método implica introducir en el torrente sanguíneo de un paciente una cantidad de liposomas, de un tamaño de menos de 200 nm (preferiblemente vesículas unilamelares) y preferiblemente caracterizados por estar compuestos de fosfolípidos sintéticos químicamente puros, más preferiblemente con cadenas laterales de una longitud de al menos 16 carbonos, y que contiene los compuestos descritos en el presente documento, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, suficiente para suministrar preferentemente (es decir, dirigir) una cantidad de los compuestos a los lechos capilares de los pulmones, que rodean los alvéolos.

[0147] Los compuestos descritos en el presente documento se pueden combinar con otros agentes antigripales, como también se describe en el presente documento. Dichos agentes adicionales también pueden estar presentes en los liposomas, pueden estar presentes en diferentes liposomas o pueden coadministrarse a través de una ruta diferente.

[0148] Los liposomas incluyen uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y pueden incluir opcionalmente otros agentes antigripales. Los liposomas se pueden preparar disolviendo el fosfolípido y el colesterol en un disolvente orgánico apropiado, como cloroformo, y evaporando el disolvente para formar una película lipídica. Si se emplea un ionóforo para cargar los compuestos descritos en el presente documento en los liposomas, el ionóforo se puede añadir a la solución lipídica antes de la evaporación. A continuación, la película lipídica seca se rehidrata en una fase acuosa adecuada, como una solución salina tamponada con fosfato u otra solución fisiológicamente adecuada. La solución hidratante puede contener fármacos o agentes terapéuticos solubles en agua, aunque si se desea una carga remota, se puede añadir un agente de carga tal como un agente quelante descrito anteriormente a la solución hidratante para encapsularla dentro del espacio acuoso interno del liposoma.

[0149] Tras la adición de la solución hidratante, los liposomas de tamaño variable y encapsulan una parte de la fase acuosa. A continuación, los liposomas y la solución acuosa de suspensión se someten a una fuerza de cizallamiento tal como extrusión, sonicación o procesamiento a través de un homogeneizador según el método descrito en la patente de EE. UU. N° 4.753.788; para producir vesículas dentro del tamaño especificado.

[0150] A continuación, los liposomas se pueden procesar para eliminar los compuestos indeseables de la solución de suspensión, por ejemplo, el fármaco no encapsulado, lo que se puede lograr mediante procesos como la cromatografía en gel o la ultrafiltración.

[0151] El uso de liposomas en aerosoles de polvo seco para el suministro pulmonar dirigido se describe, por ejemplo, en Willis et al., Lung, junio de 2012, 190(3):251 -262.

Métodos de administración

[0152] Los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables descritos anteriormente se pueden administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, oral o nasal. pulverización, al sistema pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador, tal como un inhalador de dosis medida (MDI), o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando.

[0153] Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, EtOAc, alcohol bencílico., benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

[0154] Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, la USP y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.

[0155] Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.

[0156] Para prolongar el efecto de un compuesto descrito en el presente documento, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

[0157] Las composiciones para administración rectal o vaginal son específicamente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos descritos en el presente documento con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura ambiente. temperatura corporal y por lo tanto se derriten en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

[0158] Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores, como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes como glicerol, d) agentes disgregantes como agar-agar, carbonato de calcio, patata o almidón de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución como parafina, f) aceleradores de absorción como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.

[0159] Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el o los principios activos únicamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

[0160] Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el o los principios activos únicamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.

[0161] Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto descrito en el presente documento incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón que se requiera. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta divulgación. Además, la presente divulgación contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

[0162] Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Específicamente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.

[0163] Las formas inyectables estériles de las composiciones descritas en el presente documento pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse para fines de formulación.

[0164] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, entre otras, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente utilizados incluyen, pero no se limitan a lactosa y almidón de maíz. También se suelen añadir agentes lubricantes, como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

[0165] Alternativamente, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

[0166] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluidas enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.

[0167] La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches transdérmicos tópicos.

[0168] Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos descritos en el presente documento incluyen, entre otros, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, entre otros, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

[0169] Para el uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, específicamente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento tal como vaselina.

[0170] Los compuestos para usar en los métodos descritos en el presente documento se pueden formular en forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitaria para sujetos sometidos a tratamiento, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una sola dosis diaria o una de múltiples dosis diarias (p. ej., aproximadamente de 1 a 4 o más veces al día). Cuando se utilizan dosis diarias múltiples, la forma de dosificación unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis.

[0171] La divulgación se entenderá más completamente con referencia a los ejemplos descritos en el presente documento que detallan formas de realización ejemplares. Sin embargo, estos ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la descripción.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 - Ensayo de efecto citopático

[0172] Se realizó un estudio para evaluar los efectos de combinación in vitro de un compuesto de prueba de ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico con otros antivirales contra la influenza en ensayos basados en células del virus de la influenza para determinar el efecto citopático (CPE).

[0173] El virus de la influenza A/PR/8/34 (H1N1) (ATCC VR-1469) se obtuvo de la ATCC. Las células MDCK (ATCC CCL-34) se obtuvieron de la ATCC y se mantuvieron en Minimal Essential Medium Eagle (Sigma M2279) suplementadas con suero bovino fetal al 10 % (Corning R35-076-CV), L-glutamina al 1 % (Gibco 25030081), 1 % de aminoácidos no esenciales (NEAA, Gibco 11140050) y 1 % de penicilina-estreptomicina (PS, Hyclone SV30010).

[0174] El medio de prueba para las células MDCK fue el medio OptiPRO SFM (Gibco 12309019) complementado con 1 % de Lglutamina, 1 % de NEAA, 1 % de PS y 2,5 pg/mL de tripsina como medio de prueba para las células MDCK.

[0175] En placas de 384 pocillos, se sembraron células MDCK a razón de 2000 células por pocillo y se cultivaron a 37 °C y CO²al 5 % durante la noche. Al día siguiente, cada uno de los pares de combinación de 2 fármacos se analizó utilizando un patrón cruzado de tablero de ajedrez de siete concentraciones de fármaco de cada compuesto, incluido cada compuesto solo, en placas por triplicado. Pimodivir (VX-787) se evaluó en paralelo como compuesto de control. Los compuestos (en DMSO) se colocaron en placas con el dispensador digital Tecan HP D300. A continuación, se añadió virus (2 TCID 90 /pocillo). Las concentraciones de ensayo de los compuestos fueron valores de 0,125, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 8x CE⁵⁰. Las combinaciones de compuestos se enumeran en la Tabla 4. La concentración final de DMSO (Sigma 34869) en el medio de cultivo celular fue del 0,5 %. Los cultivos resultantes se incubaron a 37 °C y CO²al 5 % durante 5 días más hasta que la infección por el virus en el control del virus mostró un CPE significativo (evaluado por la reducción del número de células viables). Para evaluar la viabilidad celular, se añadió a cada pocillo la solución del kit CCK-8 (sistema colorimétrico de una botella, Biolite 35004) y las células se incubaron a 37 °C durante 3 horas. Se midió la absorbancia (460 nm) utilizando un lector de placas SpectraMax 340PC384 (Molecular Devices).

[0176] La actividad antiviral y la citotoxicidad de las combinaciones de compuestos se expresaron como % de inhibición y % de viabilidad, respectivamente, y se calcularon con las siguientes ecuaciones:

Inhibición (%) = (datos brutoscpd - PromediovC) / (Promedios - PromediovC)*100

Viabilidad (%) = (datos brutoscpd - PromedioMC) / (PromedioCC - PromedioMC)*100

[0177] Los datos brutoscpd representan los valores de absorbancia de los pocillos tratados con el compuesto; PromediovC, PromedioCC y PromedioMC son los valores de absorbancia promedio del control de virus (VC; células infectadas con virus, sin compuesto), control de células (CC; células sin virus o compuesto) y control de medio (MC, solo medio), respectivamente. Los índices de combinación se calcularon utilizando el software MacSynergy™ II (Prichard y Shipman, 1990). A continuación, se calcularon los gráficos de volumen de sinergia (95 %). Un valor de índice de combinación positivo indica sinergismo y un valor de índice de combinación negativo indica antagonismo.

[0178] Como se muestra en las tablas siguientes, ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico mostró un fuerte efecto sinérgico con los medicamentos antivirales contra la influenza, incluido el baloxavir (forma hidroxilo libre del profármaco baloxavir marboxil), el ácido oseltamivir y el favipiravir en los ensayos de CPE antivirales contra la influenza contra IFV A/PR/8/34 (H1N1).

[0179] Un valor de índice de combinación absoluto de <25 (es decir, volumen de sinergia 95 %) indica un efecto aditivo. Un valor de índice de combinación absoluto de 25-50 indica un ligero sinergismo o antagonismo. Un valor de índice de combinación absoluto de 50-100 indica sinergismo o antagonismo moderados. Un valor de índice de combinación absoluto de >100 indica un fuerte sinergismo o antagonismo.

[0180] Las Figuras 1-3 proporcionan representaciones visuales de los respectivos gráficos calculados para las tres combinaciones de prueba.

[0181] Estas mismas tres combinaciones del Compuesto 1 con baloxavir (forma hidroxilo libre del profármaco baloxavir marboxil), ácido de oseltamivir y favipiravir también exhiben actividad antiviral contra la influenza B.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un segundo agente antiviral.

2. La combinación de la reivindicación 1, en la que el segundo agente antiviral es un inhibidor de la neuraminidasa, un inhibidor de la polimerasa, un inhibidor de la endonucleasa o una vacuna contra la influenza.

3. La combinación de la reivindicación 1, en donde el segundo agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en baloxavir marboxil, baloxavir, un inhibidor de la neuraminidasa y favipiravir y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas.

4. La combinación de la reivindicación 2 o 3, donde el inhibidor de neuraminidasa es oseltamivir, ácido de oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, preferiblemente en los que el inhibidor de neuraminidasa es oseltamivir, ácido de oseltamivir o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

5. La combinación de la reivindicación 1, donde el segundo agente antiviral es:

baloxavir marboxil, baloxavir, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

6. La combinación de la reivindicación 1, donde el segundo agente antiviral es favipiravir, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.

7. La combinación de la reivindicación 1, en la que el segundo agente antiviral es una vacuna contra la influenza.

8. Una combinación que comprende a) ácido 3-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, b) baloxavir, baloxavir marboxil o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y c) un inhibidor de neuraminidasa.

9. La combinación de la reivindicación 8, en la que el inhibidor de la neuraminidasa es oseltamivir, ácido de oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, preferiblemente en la que el inhibidor de neuraminidasa es oseltamivir, ácido de oseltamivir o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

10. La combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento o prevención de la infección por el virus de la influenza o replicación.

11. La combinación para uso de la reivindicación 10, en la que el ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y el segundo agente antiviral están coformulados.

12. La combinación para uso de la reivindicación 10, donde el ácido 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y el segundo agente antiviral están en formulaciones separadas.

13. La combinación para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el virus de la influenza es pandémico o resistente a medicamentos al virus de la influenza pandémica/estacional.

14. La combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento o prevención de una infección de la Influenza A o Influenza B en un huésped.

15. La combinación para uso de la reivindicación 14, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un tercer agente antiviral.