CN113413365B - 一种稳定的法维拉韦口服溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体的涉及一种稳定的法维拉韦口服溶液制剂及其制备方法。本发明的法维拉韦口服溶液制剂包含法维拉韦和媒介物以及其他药学上可接受的辅料；所述的媒介物包括水和pH调节剂，所述pH调节剂选自磷酸及其磷酸盐、柠檬酸及其柠檬酸盐、乳酸及其乳酸盐、碳酸及其碳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。本发明的法维拉韦口服液体制剂主要解决了法维拉韦片剂量较大服用不方便，所采用的pH调节剂种类少、安全性能好，口感好、制备工艺简单。

Description

一种稳定的法维拉韦口服溶液制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体的涉及一种稳定的法维拉韦口服溶液制剂及其制备方法。
背景技术
Favipiravir是由日本福山化学有限公司(Toyama Chemical Co.,Ltd)原研的病毒RNA聚合酶口服抑制剂，抑制病毒的复制。该药于2014年获日本的条件性许可，商品名Avigan。由于其特定的作用机制，法维拉韦被认为除流感病毒外，还可以对抗其他多种RNA病毒，如HIV、黄热病、SARS、埃博拉等。按照《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》确定Avigan Tablets 200mg/片100片/瓶为参比制剂。参比制剂的规格为200mg/片，片型为8.7mm的双凸圆形薄膜包衣片。
在健康受试者、特殊人群和患者中进行了单剂量、多剂量的药代动力学研究，以研究法维拉韦的药代动力学性质。一般情况下法维拉韦经口吸收良好，生物利用度高。在日本健康男性受试者(n＝100)中，法维拉韦口服2400毫克单剂量给药Cmax和AUC值的平均值分别为92.17μg/mL和1297.56μg·h/mL，中位Tmax和平均半衰期分别为3和4.5小时。法维拉韦400毫克(bid)多次给药，第8天的Cmax和AUC值的平均值分别为43.83μg/mL和244.31μg·h/mL，中位Tmax和平均半衰期值分别为0.6和5.2小时。
法维拉韦溶于水，法维拉韦在水性介质(pH 1.2-6.8)中溶解度约为10mg/mL。但是法维拉韦的剂量非常大，第一天服用两次，每次1600mg，2到5天每天服用两次，每次600mg，片剂服用量较大。因此，增加法维拉韦溶解度液体制剂非常重要的。CN111249229A(法维拉韦注射剂专利)中采用磺丁基醚-β-环糊精钠及包含碱调节剂，来提高法维拉韦的溶解度，制备技术较为复杂，不利于工业生产，且对溶解性提升的作用有限，注射剂的患者顺应性较低，剂量较大，相比口服溶液无明显优势。
发明内容
针对现有技术存在的问题，法维拉韦在水性介质中溶解度低，本发明采用pH调节剂制备一种口感好、制备工艺简单的法维拉韦口服液体制剂，具有明显的临床优势。
本发明所提供的法维拉韦口服溶液制剂，包含法维拉韦和媒介物以及其他药学上可接受的辅料；所述的媒介物包括水和pH调节剂，所述pH调节剂选自磷酸及其磷酸盐、柠檬酸及其柠檬酸盐、乳酸及其乳酸盐、碳酸及其碳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；更进一步的，所述的pH调节剂优选碳酸钠和/或磷酸氢二钠。
进一步的，其特征在于，所述pH调节剂在液体制剂中的浓度为2％-30％(w/v)，所述浓度优选为5％-20％(w/v)。
进一步的，其特征在于，所述的法维拉韦口服液体制剂的pH范围为4.0-9.0；更进一步的，所述的pH范围为6.0-8.0。
进一步的，其特征在于，所述的法维拉韦口服液体制剂优选为口服溶液剂、糖浆剂或混悬剂。
进一步的，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料，包括矫味剂、增溶剂、防腐剂、芳香剂中的一种或几种。
所述法维拉韦口服溶液制剂的各组分含量配比为：法维拉韦3％-10％(w/v)、pH调节剂2％-15％(w/v)、矫味剂0.01％-5％(w/v)、增溶剂0.01％-3％(w/v)、防腐剂0.01％-2％(w/v)、芳香剂0.02％-1％(w/v)，其余为纯化水；优选的，所述含量配比为：法维拉韦4％-8％(w/v)、pH调节剂3％-10％(w/v)、矫味剂0.02％-1％(w/v)、增溶剂0.02％-1％(w/v)、防腐剂0.02％-1％(w/v)、芳香剂0.02％-0.05％(w/v)，其余为纯化水。
进一步的，其特征在于，所述的矫味剂选自木糖醇、甘露醇、三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷中的一种或几种；更进一步的，所述矫味剂优选木糖醇及甘露醇。
进一步的，其特征在于，所述的增溶剂选自吐温80、十二烷基硫酸钠、甘油中的一种或几种；更进一步的，所述增溶剂优选吐温80。
进一步的，其特征在于，所述的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸钾中的一种或几种；更进一步的，所述防腐剂优选山梨酸钾。
进一步的，其特征在于，其特征在于，所述的芳香剂选自薄荷香精、草莓香精、香蕉香精、芒果香精、葡萄香精、柠檬香精、蓝莓香精、菠萝香精、橙子香精等的一种或几种；更进一步的，所述芳香剂优选薄荷香精和草莓香精。
本发明还提供了一种法维拉韦口服液体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)称取处方量的法维拉韦、pH调节剂、和其他药学上可接受的辅料；
(2)将处方量的法维拉韦加入到pH调节剂和纯化水中，加热、搅拌至法维拉韦完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至配液量的50％-80％，加入其他药学上可接受的辅料，搅拌溶解；
(4)定溶至配液量，搅拌均匀，灌装，即得。
有益效果：
本发明的法维拉韦口服液体制剂，主要是解决了法维拉韦规格大，片剂服用量大的问题。本发明的法维拉韦口服液体制剂，增溶剂用量少，口感好、制备工艺简单。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是：下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
实施例1
配方比例：
成分 浓度
法维拉韦 100kg
山梨酸钾 5kg
碳酸氢钠 80kg
柠檬酸钠 40kg
吐温80 7kg
木糖醇 2kg
甘露醇 2.5kg
薄荷香精 1.5kg
纯化水至 2000L
制备工艺：
(1)称取处方量的法维拉韦、山梨酸钾、碳酸氢钠、柠檬酸钠、吐温80、木糖醇、甘露醇、薄荷香精；
(2)将处方量的法维拉韦及碳酸氢钠、柠檬酸钠，加入约500L水中、搅拌至法维拉韦完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至1000L左右，加入山梨酸钾、吐温80、木糖醇、甘露醇、薄荷香精，搅拌溶解；
(4)定容至2000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例2
配方比例：
成分 浓度
法维拉韦 100kg
苯甲酸钠 3.5kg
磷酸氢二钠 75kg
十二烷基硫酸钠 5kg
木糖醇 3kg
菠萝香精 3kg
纯化水至 1000L
制备工艺：
(1)称取处方量的法维拉韦、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、十二烷基硫酸钠、木糖醇、菠萝香精；
(2)将处方量的法维拉韦及磷酸氢二钠，加入约500L水中，搅拌至法维拉韦完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至1000L左右，加入苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、木糖醇、菠萝香精，搅拌溶解；
(4)定容至1000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例3
配方比例：
成分 浓度
法维拉韦 100kg
尼泊金甲酯 2kg
碳酸钠 55kg
十二烷基硫酸钠 5kg
山梨醇 5kg
橘子香精 5kg
纯化水至 2000L
制备工艺：
(1)称取处方量的法维拉韦、尼泊金甲酯、碳酸钠、十二烷基硫酸钠、山梨醇、橘子香精；
(2)将处方量的法维拉韦及碳酸钠，加入约500L水中、搅拌至法维拉韦完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至1000L左右，加入尼泊金甲酯、十二烷基硫酸钠、山梨醇、橘子香精，搅拌溶解；
(4)定容至2000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例4
配方比例：
Figure BDA0003189438740000051
Figure BDA0003189438740000061
制备工艺：
(1)称取处方量的法维拉韦、苯甲酸、氢氧化钠、磷酸二氢钠、三氯蔗糖、蓝莓香精；
(2)将处方量的法维拉韦、氢氧化钠、磷酸二氢钠，加入约500L水中、搅拌至法维拉韦完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至800L左右，加入苯甲酸、三氯蔗糖、蓝莓香精，搅拌溶解；
(4)定容至2000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例5
配方比例：
成分 浓度
法维拉韦 100kg
甘油 15kg
乳酸钠 25kg
磷酸氢二钠 30kg
安赛蜜 3.5kg
香蕉香精 2kg
纯化水至 2000L
制备工艺：
(1)称取处方量的法维拉韦、甘油、乳酸钠、磷酸氢二钠、安赛蜜、香蕉香精；
(2)将处方量的法维拉韦、乳酸钠、磷酸氢二钠，加入约500L水中、搅拌至法维拉韦完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至1000L左右，加入甘油、安赛蜜、香蕉香精，搅拌溶解；
(4)定容至2000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例6
配方比例：
成分 浓度
法维拉韦 100kg
甘油 15kg
苹果酸钠 45kg
苯甲酸钠 2kg
三氯蔗糖 3kg
薄荷香精 2kg
纯化水至 2000L
制备工艺：
(1)称取处方量的法维拉韦、甘油、苹果酸钠、苯甲酸钠、三氯蔗糖、薄荷香精；
(2)将处方量的法维拉韦、苹果酸钠，加入约800L水中、搅拌至法维拉韦完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至1000L左右，加入甘油、苯甲酸钠、三氯蔗糖、薄荷香精，搅拌溶解；
(4)定容至2000L，搅拌均匀，静置24h后，罐底有部分固体析出，不能完全溶解。
实施例7
配方比例：
成分 浓度
法维拉韦 100kg
苯甲酸 2kg
醋酸钠 50kg
吐温80 7kg
三氯蔗糖 4kg
菠萝香精 2kg
纯化水至 2000L
制备工艺：
(1)称取处方量的法维拉韦、苯甲酸、醋酸钠、吐温80、三氯蔗糖、菠萝香精；
(2)将处方量的法维拉韦、醋酸钠，加入约600L水中、搅拌至法维拉韦完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至1200L左右，加入苯甲酸、吐温80、三氯蔗糖、菠萝香精，搅拌溶解；
(4)定容至2000L，搅拌均匀，罐装即得。
试验例1口感评价
口感评价结果基于20名健康受试者，对色、香、味有较强分辨力和较高的灵敏度，在感官评定前用温水漱口以保持口腔清爽，评价标准为6分可接受，10分满分，具体感官评价结果见表1。
表1实施例1-7的口感评价结果
Figure BDA0003189438740000081
实施例1-5和实施例7的样品口感均能接受，且实施例2样品口感最佳，不同的矫味剂和芳香剂均能改善法维拉韦口服液体制剂的口味，并且这些辅料均不影响法维拉韦的药效，提高了法维拉韦口服液体制剂的依从性。但实施例6的口感不能被受试者接受，说明苹果酸钠作pH调节剂时，不能适用于法维拉韦口服液体制剂，导致有部分固体析出，从而也影响了口感。
试验例2稳定性研究
稳定性研究基于6个月的稳定性研究实验(加速条件，样品密封放置于40℃RH75％的条件下)，不同实施例的含量测定结果进行对比，从而比较溶液体系的稳定性。
表2实施例1-7的稳定性研究结果
Figure BDA0003189438740000091
实施例1-5的样品加速6月的含量测定结果均能在限度内，说明多数种类的pH调节剂用于法维拉韦口服液体制剂中，值得的口服液体制剂稳定性都能满足需要。其中实施例3样品含量最高，说明碳酸钠作pH调节剂时，法维拉韦口服液体制剂的稳定性最好；但实施例7的样品含量显著降低，说明该法维拉韦口服液体制剂的稳定性难以满足制剂要求，醋酸钠不适用于作为pH调节剂。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通计时人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种法维拉韦口服溶液制剂，其特征在于，
所述法维拉韦口服溶液制剂包含法维拉韦和媒介物以及其他药学上可接受的辅料；所述的媒介物为纯化水和pH调节剂，所述pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、乳酸钠中的一种或几种；
所述的其他药学上可接受的辅料为矫味剂、增溶剂、防腐剂和芳香剂；
所述法维拉韦口服溶液制剂的各组分含量配比为：法维拉韦3％-10％(w/v)、pH调节剂2％-15％(w/v)、矫味剂0.01％-5％(w/v)、增溶剂0.01％-3％(w/v)、防腐剂0.01％-2％(w/v)、芳香剂0.02％-1％(w/v)，其余为纯化水；
所述的矫味剂选自木糖醇、甘露醇、三氯蔗糖中的一种或几种；
所述的增溶剂选自吐温80、十二烷基硫酸钠、甘油中的一种或几种；
所述的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯甲酯、山梨酸钾中的一种或几种；
所述的芳香剂选自薄荷香精、香蕉香精、蓝莓香精、菠萝香精、橙子香精中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的法维拉韦口服溶液制剂，其特征在于，
所述的法维拉韦口服溶液制剂的pH范围为4.0-9.0。
3.根据权利要求2所述的法维拉韦口服溶液制剂，其特征在于，
所述的pH范围为6.0-8.0。
4.根据权利要求1所述的法维拉韦口服溶液制剂，其特征在于，
所述法维拉韦口服溶液制剂的各组分含量配比为：法维拉韦4％-8％(w/v)、pH调节剂3％-10％(w/v)、矫味剂0.02％-1％(w/v)、增溶剂0.02％-1％(w/v)、防腐剂0.02％-1％(w/v)、芳香剂0.02％-0.05％(w/v)，其余为纯化水。
5.一种如权利要求1-4任一所述的法维拉韦口服溶液制剂的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
(1)称取处方量的法维拉韦、pH调节剂、和其他药学上可接受的辅料；
(2)将处方量的法维拉韦加入到pH调节剂和纯化水中，加热、搅拌至法维拉韦完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至配液量的50％-80％，加入其他药学上可接受的辅料，搅拌溶解；
(4)定溶至配液量，搅拌均匀，灌装，即得。
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