GR1009069B - Ποσιμα διαλυματα υψηλης συγκεντρωσης που περιεχουν υδροχλωρικη ρανιτιδινη - Google Patents
Ποσιμα διαλυματα υψηλης συγκεντρωσης που περιεχουν υδροχλωρικη ρανιτιδινη Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009069B GR1009069B GR20150100003A GR20150100003A GR1009069B GR 1009069 B GR1009069 B GR 1009069B GR 20150100003 A GR20150100003 A GR 20150100003A GR 20150100003 A GR20150100003 A GR 20150100003A GR 1009069 B GR1009069 B GR 1009069B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- ranitidine
- solution
- concentration
- ranitidine hydrochloride
- sodium
- Prior art date
Links
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 26
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 9
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 claims description 4
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 4
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 11
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 9
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930188195 rebaudioside Natural products 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002243 Anastomotic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027423 Metabolic alkalosis Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N N1'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methylthio]ethyl]-N1-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- -1 color Chemical compound 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940108322 zantac Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Υδατικά πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα τα οποία περιλαμβάνουν υδροχλωρική ρανιτιδίνη σε υψηλές συγκεντρώσεις και έναν υδατικό φορέα που περιλαμβάνει υδροξυαιθυλοκυτταρίνη και γλυκαντικούς παράγοντες.Τα διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν εξαιρετική γεύση.
Description
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ
ΠΟΣΙΜΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΥΨΗΛΗΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗ ΡΑΝΙΤΙΔΙΝΗ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε εύγευστα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα που περιλαμβάνουν υψηλές συγκεντρώσεις υδροχλωρικής ρανιτιδίνης.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΕΦΕΥΡΕΣΗ
Η ρανιτιδίνη (Χημικός Τύπος I) είναι ένας ιδιαίτερα αποτελεσματικός Η2 ανταγωνιστής. Η δράση της είναι επίσης πολύ γρήγορη. Αναστέλλει την βασική και την μετά από διέγερση γαστρική έκκριση, μειώνοντας τον όγκο και την περιεκτικότητα της σε οξύ και πεψίνη. Η χρήση της ρανιτιδίνης συνιστάται κυρίως σε έλκος βολβού δωδεκαδακτύλου, στομάχου και αναστωμοτικό. Καταστάσεις γαστρικής υπερέκκρισης (σύνδρομο ZOLLINGER-ELLISON, σύνδρομο βραχέος εντέρου, συστηματική μαστοκύττωση κ.λ.π ). Επίσης οισοφαγίτιδα από γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, πρόληψη αιμορραγικής γαστρίτιδας σε βαρέως πάσχοντες, μεταβολικής αλκαλώσεως σε ασθενείς με παρατεταμένη γαστρική αναρρόφηση. Πρόληψη της εισρόφησης γαστρικού περιεχομένου στις αναπνευστικές οδούς κατά τη διάρκεια της γενικής αναισθησίας και του τοκετού. Πρόληψη του δωδεκαδακτυλικού έλκους που συνδέεται με τη θεραπεία με μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.
Το υδροχλωρικό άλας της ρανιτιδίνης, η υδροχλωρική ρανιτιδίνη, διατίθεται στην αγορά με το εμπορικό όνομα Zantac®, το οποίο χορηγείται μεταξύ άλλων ως σιρόπι (πόσιμο διάλυμα) το οποίο περιλαμβάνει υδροχλωρική ρανιτιδίνη σε συγκέντρωση 15 mg/ml, αιθανόλη 96%, υγρή σορβιτόλη, υδροξυμεθυλοκυτταρίνη, αντιμικροβιακά συντηρητικά, παράγοντες ρύθμισης του pH, νατριούχα σακχαρίνη, γεύση μέντας και κεκαθαρμένο νερό.
Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό GB 565966 περιγράφει μια υδατική σύνθεση για ενδοφλέβια χορήγηση και μία άλλη για από του στόματος χορήγηση. Και οι δύο συνθέσεις περιέχουν επαρκή ποσότητα υδροχλωρικού οξέος για να επιτευχθεί pH διαλύματος ίσο με 5.
Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό GB 2142820 περιγράφει υδατικές συνθέσεις με βάση τη ρανιτιδίνη όπου το pH του διαλύματος ρυθμίζεται στην περιοχή από 6.5 έως 7.5. Οι συνθέσεις περιλαμβάνουν επίσης υδροξυπροπυλομεθυλο κυτταρίνη ως παράγοντα ενίσχυσης του ιξώδους, ένα συντηρητικό (paraben), ένα γλυκαντικό παράγοντα και ένα άρωμα. Αυτές οι συνθέσεις έχουν σημαντικά μεγαλύτερη διάρκεια ζωής έναντι εκείνων που περιγράφονται στο δίπλωμα GB 1565966.
Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό GB 2198352 αποκαλύπτει μία φαρμακευτική σύνθεση η οποία είναι ένα υδατικό διάλυμα ρανιτιδίνης κατάλληλη για από του στόματος χορήγηση και η οποία περιέχει 150 mg ρανιτιδίνης ανά 10 ml δόση εκφραζόμενη ως ελεύθερη βάση. Η εν λόγω σύνθεση έχει pH στην περιοχή από 7.0 έως 7.3 και περιλαμβάνει μία σταθεροποιητική ποσότητα αιθανόλης για επίτευξη μεγαλύτερου χρόνου ζωής.
Η αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό WO 9904788 αποκαλύπτει μία φαρμακευτική σύνθεση η οποία είναι ένα υδατικό διάλυμα κατάλληλο για από του στόματος χορήγηση που περιλαμβάνει ρανιτιδίνη, χρώμα, σουκρόζη και άλλα έκδοχα. Σύμφωνα με το εν λόγω έγγραφο η χρήση σουκρόζης έχει ως αποτέλεσμα τη βελτιωμένη σταθερότητα του διαλύματος, καθώς και την κάλυψη της δυσάρεστης γεύσης της ρανιτιδίνης. Επίσης, η χρήση σουκρόζης συμβάλλει έτσι ώστε η ποσότητα της αλκοόλης που απαιτείται για σταθεροποίηση του διαλύματος να μπορεί να μειωθεί σημαντικά.
Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό ΕΡ 0835653 αναφέρεται σε υγρές αντιόξινες συνθέσεις με ενισχυμένη αντιμικροβιακή αποτελεσματικότητα και οι οποίες περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες ενώσεις εξουδετέρωσης οξέων σε συνδυασμό με ένα συντηρητικό και ένα ρυθμιστικό διάλυμα τρι- ή δι-εστέρα για τη διατήρηση του pH σε τιμές μικρότερες από 8. Σύμφωνα με την ευρεσιτεχνία, βελτιωμένη γεύση είναι δυνατό να επιτευχθεί στα συγκεκριμένα υγρά σκευάσματα.
Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό ΕΡ 0721785 αναφέρεται σε εύγεστα παρασκευάσματα που περιέχουν ρανιτιδίνη και πολυκαρβοξυλικά οξέα, όπως τα συμπολυμερή του ακρυλικού και / ή μεθακρυλικού οξέος με κατώτερους αλκυλεστέρες αυτών.
Η αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό WO 2007/022105 αναφέρεται σε υγρές αλκοολούχες συνθέσεις ρανιτιδίνης που περιλαμβάνουν μία σταθεροποιητική ποσότητα κυτταρίνης, αμύλου ή σακχαριτών.
Το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης των πόσιμων διαλυμάτων υδροχλωρικής ρανιτιδίνης του εμπορίου, αποκαλύπτει ένα δοσολογικό σχήμα, όπου για τη συνήθη περιεκτικότητα των 15 mg/ml σε ρανιτιδίνη απαιτούνται μεγάλοι όγκοι δόσης με αποτέλεσμα τη δυσκολία διαχείρισής τους από ορισμένους ασθενείς (όπως για παράδειγμα τα παιδιά και οι ηλικιωμένοι). Έτσι , η συγκεκριμένη περιεκτικότητα δεν είναι αναγκαστικά μια βολική επιλογή για αυτούς τους ασθενείς ενώ αυτή η έλλειψη άνεσης οδηγεί σε υψηλή συχνότητα περιστατικών μη συμμόρφωσης και αναποτελεσματική θεραπεία.
Η εισαγωγή μίας νέας περιεκτικότητας όπως π.χ. η περιεκτικότητα των 30 mg/ml θα μπορούσε να συμβάλλει στην αύξηση των ποσοστών τήρησης της θεραπείας από τους ασθενείς μέσω της ελαχιστοποίησης του όγκου δόσης.
Έτσι, η ανάπτυξη πόσιμων φαρμακευτικών διαλυμάτων με υψηλότερες συγκεντρώσεις σε υδροχλωρική ρανιτιδίνη τα οποία θα μπορούν να επιτρέπουν τη χορήγηση μικρότερης δόσης, ως ένα μέσο για την εξασφάλιση ευελιξίας στην τιτλοποίηση της δόσης και την προηγμένη συμμόρφωση του ασθενούς, είναι σίγουρα μια υπάρχουσα ανάγκη.
Μολονότι η υδροχλωρική ρανιτιδίνη είναι ευδιάλυτη στο νερό η επιθυμία ανάπτυξης ενός πόσιμου διαλύματος υψηλής συγκέντρωσης σε υδροχλωρική ρανιτιδίνη περιπλέκεται από το γεγονός ότι αυτή είναι εξαιρετικά πικρή.
Η ρανιτιδίνη όπως και άλλες πολλές φαρμακευτικές ουσίες έχει μια εγγενώς πικρή γεύση, και αυτό αποτελεί ένα μειονέκτημα τόσο για τις συνθέσεις του εμπορίου όσο και για εκείνες που περιγράφονται στα παραπάνω διπλώματα. Ωστόσο αυτό το είδος των προβλημάτων αγνοείται εντελώς στα διπλώματα GB 1565966, GB 2142820 και GB 2198352, ενώ σύμφωνα με τα διπλώματα ή αιτήσεις WO 9904788, ΕΡ 0835653 και WO 200722105 η κάλυψη της γεύσης επιτυγχάνεται μόνο εν μέρει σε διαλύματα χαμηλής συγκέντρωσης σε ρανιτιδίνη.
Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει τα προβλήματα της προϋπάρχουσας τεχνικής γνώσης κατά πλεονεκτικό τρόπο παρέχοντας εύγευστα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα υψηλής συγκέντρωσης σε υδροχλωρική ρανιτιδίνη.
ΣΥΝΟΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε εύγευστα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα που περιλαμβάνουν υψηλές συγκεντρώσεις υδροχλωρικής ρανιτιδίνης σε συνδυασμό με ένα φαρμακευτικά αποδεκτό υγρό φορέα.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια φαρμακευτική σύνθεση η οποία περιλαμβάνει υδροχλωρική ρανιτιδίνη ως δραστικό συστατικό και έναν υγρό φορέα που περιλαμβάνει υδροξυαιθυλοκυτταρίνη και ένα γλυκαντικό το οποίο ανήκει στην ομάδα που αποτελείται από τη σουκραλόζη, την ασπαρτάμη, την στεβιοσίδη και την ρεμπαουδιοσίδη. Οι συνθέσεις της εφεύρεσης παρέχουν μία συνεργιστική επίδραση συγκάλυψης της γεύσης. Ο όρος “συνεργική επίδραση συγκάλυψης της γεύσης" σημαίνει μια επίδραση συγκάλυψης της γεύσης που δεν είναι προσθετική, όπως θα μπορούσε να προβλεφθεί από την μεμονωμένη δράση κάθε εκδόχου ξεχωριστά, αλλά αντίθετα επίδραση η οποία δίνει ένα επίπεδο συγκάλυψης της γεύσης υψηλότερο εκείνου που θα μπορούσε να προβλεφθεί, δηλαδή, είναι συνεργιστική.
Η τιμή της πικρότητας τόσο της υδροχλωρικής ρανιτιδίνης όσο και των συνθέσεων που περιλαμβάνουν υδροχλωρική ρανιτιδίνη μετράται ακολουθώντας τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας (Ph.Eur. 8.0 - παράγραφος 2.8.15).
Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής ρανιτιδίνης σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση εμφανίζουν εξαιρετική επίδραση στην συγκάλυψη της γεύσης, ενώ την ίδια στιγμή επιτρέπουν τη βέλτιστη επιλογή της συγκέντρωσης των εκδόχων συγκάλυψης της γεύσης στο χαμηλότερο εφικτό επίπεδο.
Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής ρανιτιδίνης σύμφωνα με την εφεύρεση μπορούν επίσης προαιρετικά να περιέχουν πρόσθετα συστατικά που συνήθως χρησιμοποιούνται κατά την παρασκευή πόσιμων υγρών φαρμακευτικών συνθέσεων, όπως αντιμικροβιακά συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους, γευστικούς παράγοντες και παρόμοια συστατικά.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει εύγεστα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής ρανιτιδίνης.
Οι πρώιμες έρευνες των εφευρετών επιβεβαίωσαν ότι η υδροχλωρική ρανιτιδίνη έχει είναι πολύ έντονα πικρή υπολογίζοντας μία τιμή πικρότητας πολύ μεγαλύτερη από 100.000 (εκατό χιλιάδες), χρησιμοποιώντας μία ομάδα ενήλικων γευσιγνωστών που αποτελείται από 8 άτομα και ακολουθώντας τη μέθοδο της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας 8.0 - παράγραφος 2.8.15.
Εντούτοις, βρέθηκε απροσδόκητα ότι η αντικατάσταση της υδροξυμεθυλοκυτταρίνης με την υδροξυαιθυλοκυτταρίνη και ιδιαίτερα σε συνδυασμό με συγκεκριμένα γλυκαντικά, δηλαδή, την σουκραλόζη, την αστταρτάμη, την στεβιοσίδη και την ρεμτταουδιοσίδη προσδίδουν μία συνεργιστική επίδραση συγκάλυψης της γεύσης η οποίο δεν μπορούσε να προβλεφθεί από την επίδραση συγκάλυψης της γεύσης της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης και των γλυκαντικών ως μεμονωμένων παραγόντων.
Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνουν 20 mg/ml έως 40 mg/ml υδροχλωρική ρανιτιδίνη, υδροξυαιθυλοκυπαρίνη, ένα ή περισσότερα γλυκαντικά που επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από την σουκραλόζη, την ασπαρτάμη, την στεβιοσίδη και την ρεμπαουδιοσίδη, 150 mg/ml έως 170 mg/ml υγρή σορβιτόλη 70%, 70 mg/ml έως 90 mg/ml αιθανόλη 96% και νερό, όπου το pH του διαλύματος είναι από 6.9 έως 7.3.
Κατά προτίμηση, η συγκέντρωση της υδροχλωρικής ρανιτιδίνης στις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης είναι από 25 mg/ml έως 35 mg/ml.
Κατά προτίμηση, η συγκέντρωση της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης στις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης είναι από 1 mg/ml έως 5 mg/ml.
Κατά προτίμηση, τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας περιλαμβάνουν ως γλυκαντικό την σουκραλόζη.
Οποιοδήποτε κατάλληλο σύστημα το οποίο λειτουργεί ως ρυθμιστικό, στην περιοχή τιμών pH γύρω από το 7, μπορεί να χρησιμοποιηθεί στις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης. Τέτοια ρυθμιστικά συστήματα περιλαμβάνουν τα ρυθμιστικά φωσφορικών όπως τα ρυθμιστικά των μονοβασικών φωσφορικών αλάτων νατρίου και καλίου, τα ρυθμιστικά των κιτρικών αλάτων νατρίου, καλίου και ασβεστίου, καθώς και άλλα φαρμακευτικά αποδεκτά ρυθμιστικά διαλύματα.
Τα ρυθμιστικά διαλύματα λειτουργούν αποτελεσματικά εάν έχουν επαρκή ρυθμιστική ικανότητα ώστε να αντιστέκονται στη μεταβολή του pH που αναμένεται κατά τη διάρκεια της παραγωγής ή της περιόδου αποθήκευσης. Τα ρυθμιστικά διαλύματα όταν χρησιμοποιούνται στις συνθέσεις της εφεύρεσης πρέπει να παρασκευάζονται τουλάχιστον με μια ελάχιστη ρυθμιστική ικανότητα, ώστε να επιτυγχάνουν τιμές pH του πόσιμου διαλύματος στην περιοχή από 6.9 έως 7.3.
Τα πόσιμα υδατικά διαλύματα υδροχλωρικής ρανιτιδίνης σύμφωνα με την εφεύρεση μπορούν επίσης προαιρετικά να περιέχουν πρόσθετα έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως κατά την παρασκευή πόσιμων υγρών συνθέσεων, όπως, αντιμικροβιακά συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, ρυθμιστικούς παράγοντες του ιξώδους, και γευστικούς παράγοντες.
Παραδείγματα συντηρητικών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη παρούσα εφεύρεση είναι ο μεθυλο-ρ-υδροξυβενζοϊκός εστέρας, ο προπυλο-ρ-υδροξυβενζοϊκός εστέρας, ο αιθυλο-ρ-υδροξυβενζοϊκός εστέρας και τα μετά νατρίου άλατά τους, το σορβικό οξύ, το βενζοϊκό νάτριο και οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.
Τα αντιοξειδωτικά που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, το βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο, τη βουτυλοϋδροξυανισόλη, το αιθυλενοδιάμινο τετραοξικό οξύ ("EDTA"), το ασκορβικό οξύ, το μεταδιθειώδες νάτριο, τον προπύλιο - εστέρα του γαλλικού οξέως και οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.
Οι παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους μπορεί να είναι για παράδειγμα η νατριούχα καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, η μεθυλοκυτταρίνη, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.
Οι κατάλληλοι γευστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν οποιουσδήποτε από τους πολλούς μη-τοξικούς φυσικούς ή τεχνητούς γευστικούς παράγοντες που είναι γνωστοί στην καθημερινή πρακτική εφαρμογή. Ειδικότερα, οι γευστικοί παράγοντες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους παράγοντες από μια ποικιλία φυσικών ή τεχνητών γεύσεων φρούτων. Εναλλακτικά ή επιπρόσθετα, οι γευστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες φυσικές ή τεχνητές γεύσεις βανίλιας, σοκολάτας, και καραμέλας, μεταξύ άλλων.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας μεθόδους που είναι ευρέως γνωστές στην τεχνική. Για παράδειγμα μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας την παρακάτω διαδικασία:
• Το κεκαθαρμένο νερό προστίθεται στο κύριο δοχείο το οποίο είναι εξοπλισμένο με αναδευτήρα
• Η υδροχλωρική ρανιτιδίνη προστίθεται και αναμειγνύεται μέχρι πλήρους διάλυσης.
• Η υγρή σορβιτόλη και η αιθανόλη προστίθενται διαδοχικά στο ίδιο δοχείο και αναμειγνύονται μέχρι πλήρους διάλυσης.
• Το συντηρητικό, αν είναι παρόν, προστίθεται στο ίδιο δοχείο και αναμειγνύεται μέχρι πλήρους διάλυσης.
• Η σουκραλόζη προστίθεται και αναμειγνύεται μέχρι πλήρους διάλυσης.
• Η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη προστίθεται σε αυτό και αναμειγνύεται μέχρι πλήρους διάλυσης.
• Το ρυθμιστικό διάλυμα παρασκευάζεται σε βοηθητικό δοχείο προσθέτοντας τους ρυθμιστικούς παράγοντες στο νερό και αναδεύοντας μέχρι πλήρους διάλυσης. Το ρυθμιστικό διάλυμα μεταφέρεται στο κύριο δοχείο όπου και αναμειγνύεται.
• Το γλυκαντικό και ο γευστικός παράγοντας προστίθενται και αναμιγνύονται μέχρι πλήρους διάλυσης.
• To pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται, εάν απαιτείται, στην επιθυμητή τιμή.
• Ο όγκος του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στον επιδιωκόμενο όγκο παρτίδας με την προσθήκη ρυθμιστικού διαλύματος.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επιρροή του προτεινόμενου, σύμφωνα με την εφεύρεση, φορέα, στην ευγευστότητα της υδροχλωρικής ρανιτιδίνης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1
Πέντε υγρές συνθέσεις μελετήθηκαν σε σχέση με τη γεύση τους. Οι συνθέσεις υποβλήθηκαν σε οργανοληπτική αξιολόγηση από ομάδα τεσσάρων ατόμων σε σχέση με την πικρή γεύση. Η αξιολόγηση, πραγματοποιήθηκε ταξινομώντας τις πικρές γεύσεις στις ακόλουθες τρεις κατηγορίες:
Επίπεδο 3: Ισχυρά πικρή γεύση - Επίπεδο 2: Μερικά πικρή γεύση - Επίπεδο 1 : Καθόλου πικρή γεύση.
Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν μέσω μιας διαδικασίας παραγωγής, όπου ποσότητα κεκαθαρμένου νερού που αντιστοιχεί σε περίπου 30% του συνολικού όγκου παρτίδας προστίθεται σε ένα δοχείο ανάμιξης (κύριο δοχείο ανάμιξης). Το δραστικό συστατικό προστίθεται στο ανωτέρω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Η υγρή σορβιτόλη και η αιθανόλη προστίθενται διαδοχικά στο ίδιο δοχείο και αναμειγνύονται μέχρι πλήρους διάλυσης. Η υδροξυμεθυλοκυτταρίνη ή η υδροξυαιθυλοκυπαρίνη προστίθεται σε αυτό και αναμειγνύεται μέχρι πλήρους διάλυσης. Ένα ρυθμιστικό διάλυμα παρασκευάζεται σε ένα βοηθητικό δοχείο με προσθήκη άνυδρου φωσφορικού δινατρίου και μονοϋδρικού δισόξινου φωσφορικού νατρίου, και ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Το ρυθμιστικό διάλυμα μεταφέρεται στο κύριο δοχείο και αναμιγνύεται. Το γλυκαντικό και η γεύση προστίθενται και αναμιγνύονται διαδοχικά έως ότου διαλυθούν πλήρως. To pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται, εάν χρειάζεται, στην επιθυμητή τιμή με την προσθήκη μιας ποσότητας υδατικού διαλύματος φωσφορικού οξέος (10%) ή/και καυστικού νατρίου (1Ν). Ο όγκος του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στον επιθυμητό όγκο παρτίδας με την προσθήκη ρυθμιστικού διαλύματος.
Πίνακας 1
Όπως αποκαλύπτεται, όταν η συγκέντρωση της ρανιτιδίνης αυξάνεται πέρα από τα 20 mg/ml, το πόσιμο διάλυμα καθίσταται ιδιαίτερα προβληματικό όσον αφορά στην εύκολη επικάλυψη της γεύσης με την προσθήκη υδροξυμεθυλοκυτταρίνης, γλυκαντικών παραγόντων και γευστικών παραγόντων .
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2
Έξι υγρές συνθέσεις μελετήθηκαν σε σχέση με την εμφάνιση και την τιμή πικρότητάς τους, σύμφωνα με τη μέθοδο που περιγράφεται στην παράγραφο 2.8.15 της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας Ph.Eur-8.0. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιήθηκε μια ομάδα ενήλικων γευσιγνωστών που αποτελείται από 7 άτομα.
Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν μέσω μιας διαδικασίας παραγωγής, όπως αυτή που περιγράφηκε στο παράδειγμα 1.
Πίνακας 2:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3
Οι πίνακας 3 δείχνει προτιμώμενες συνθέσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση. Οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν μέσω μιας διαδικασίας παραγωγής, όπως αυτή που περιγράφηκε στο παράδειγμα 1 .
Πίνακας 3:
Claims (3)
1. Ένα υδατικό πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα το οποίο περιλαμβάνει υδροχλωρική ρανιτιδίνη ως δραστικό συστατικό σε συγκέντρωση η οποία αντιστοιχεί σε συγκέντρωση ρανιτιδίνης από 20 mg/ml έως 40 mg/ml, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, ένα ή περισσότερα γλυκαντικά που επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από την σουκραλόζη, την ασπαρτάμη, την στεβιοσίδη και την ρεμπαουδιοσίδη, 150 mg/ml έως 170 mg/ml υγρή σορβιτόλη 70%, 70 mg/ml έως 90 mg/ml αιθανόλη 96% και νερό, όπου το pH του διαλύματος είναι από 6.9 έως 7.3.
2. Ένα υδατικό πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1 όπου η συγκέντρωση της υδροχλωρικής ρανιτιδίνης είναι από 25 mg/ml έως 35 mg/ml.
3. Ένα υδατικό πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 2 όπου η συγκέντρωση της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης είναι από 1 έως 5 mg/ml.
4. Ένα υδατικό πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3 όπου το γλυκαντικό είναι η σουκραλόζη.
5. Ένα υδατικό πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, το οποίο αποτελείται από
33.5 mg/ml υδροχλωρική ρανιτιδίνη που αντιστοιχεί σε 30 mg/ml ρανιτιδίνης
157.0 mg/ml υγρή σορβιτόλη 70%,
80.0 mg/ml αιθανόλη 96%,
3.0 mg/ml υδροξυαιθυλοκυτταρίνη
5.11 mg/ml φωσφορικό δινάτριο, άνυδρο
2.185 mg/ml δισόξινο φωσφορικό νάτριο, μονοϋδρικό
6.0 mg/ml νατριούχα σακχαρίνη,
2.0 mg/ml σουκραλόζη,
5.0 mg/ml γεύση tutti frutti,
καυστικό νάτριο, κεκαθαρμένο νερό και το pH του διαλύματος είναι 7.0.
6. Ένα υδατικό πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, το οποίο αποτελείται από
33.5 mg/ml υδροχλωρική ρανιτιδίνη που αντιστοιχεί σε 30 mg/ml ρανιτιδίνης
157.0 mg/ml υγρή σορβιτόλη 70%,
80.0 mg/ml αιθανόλη 96%,
1 .5 mg/ml υδροξυαιθυλοκυτταρίνη
5.11 mg/ml φωσφορικό δινάτριο, άνυδρο
2.185 mg/ml δισόξινο φωσφορικό νάτριο, μονοϋδρικό
3.0 mg/ml νατριούχα σακχαρίνη,
1.0 mg/ml σουκραλόζη,
2.5 mg/ml γεύση tutti frutti,
καυστικό νάτριο, κεκαθαρμένο νερό και το pH του διαλύματος είναι 7.0.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20150100003A GR1009069B (el) | 2015-01-05 | 2015-01-05 | Ποσιμα διαλυματα υψηλης συγκεντρωσης που περιεχουν υδροχλωρικη ρανιτιδινη |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20150100003A GR1009069B (el) | 2015-01-05 | 2015-01-05 | Ποσιμα διαλυματα υψηλης συγκεντρωσης που περιεχουν υδροχλωρικη ρανιτιδινη |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR20150100003A GR20150100003A (el) | 2016-09-06 |
| GR1009069B true GR1009069B (el) | 2017-07-07 |
Family
ID=56990139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20150100003A GR1009069B (el) | 2015-01-05 | 2015-01-05 | Ποσιμα διαλυματα υψηλης συγκεντρωσης που περιεχουν υδροχλωρικη ρανιτιδινη |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009069B (el) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR20190100342A (el) * | 2019-08-08 | 2021-03-16 | Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας & Αναπτυξης Α.Ε. | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν χαμηλη συγκεντρωση υδροχλωρικης ρανιτιδινης καταλληλα για παιδιατρικη χρηση |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2198352A (en) * | 1986-12-12 | 1988-06-15 | Glaxo Group Ltd | Aqueous ethanolic compositions of ranitidine |
| EP0431759A1 (en) * | 1989-11-10 | 1991-06-12 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of a ranitidine resin absorbate |
| EP0835653A1 (en) * | 1996-10-10 | 1998-04-15 | McNEIL-PPC, INC. | Liquid antacid compositions |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
| US20110136851A1 (en) * | 2001-07-31 | 2011-06-09 | Wyeth Llc | Sucralose Formulations To Mask Unpleasant Tastes |
-
2015
- 2015-01-05 GR GR20150100003A patent/GR1009069B/el active IP Right Grant
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2198352A (en) * | 1986-12-12 | 1988-06-15 | Glaxo Group Ltd | Aqueous ethanolic compositions of ranitidine |
| EP0431759A1 (en) * | 1989-11-10 | 1991-06-12 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of a ranitidine resin absorbate |
| EP0835653A1 (en) * | 1996-10-10 | 1998-04-15 | McNEIL-PPC, INC. | Liquid antacid compositions |
| US20110136851A1 (en) * | 2001-07-31 | 2011-06-09 | Wyeth Llc | Sucralose Formulations To Mask Unpleasant Tastes |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR20190100342A (el) * | 2019-08-08 | 2021-03-16 | Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας & Αναπτυξης Α.Ε. | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν χαμηλη συγκεντρωση υδροχλωρικης ρανιτιδινης καταλληλα για παιδιατρικη χρηση |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR20150100003A (el) | 2016-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2463060C2 (ru) | Жидкая фармацевтическая композиция (варианты) и способ связывания фосфора в желудочно-кишечном тракте | |
| ES2259098T3 (es) | Composiciones que comprenden ipatropio y xilometazolina para el tratamiento del resfriado comun. | |
| EP3003384B1 (en) | Oral solution comprising atomoxetine hydrochloride | |
| CN109893502B (zh) | 一种枸橼酸托法替布组合物及其制备方法 | |
| KR20100087002A (ko) | 발사르탄을 포함하는 액체 조성물 | |
| GB2564444A (en) | Liquid pharmaceutical composition of flecainide | |
| JP6410814B2 (ja) | フェキソフェナジンを含む経口投与用液体医薬組成物 | |
| JP3805646B2 (ja) | 医薬液剤 | |
| MXPA01010953A (es) | Solucion oral de prucalopride. | |
| GR1009069B (el) | Ποσιμα διαλυματα υψηλης συγκεντρωσης που περιεχουν υδροχλωρικη ρανιτιδινη | |
| JP4373649B2 (ja) | 経口用液剤 | |
| JP4959864B2 (ja) | グルタミン酸塩含有液剤 | |
| KR102083621B1 (ko) | 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 안정성이 개선된 경구용 액상 제제 | |
| CA2754281A1 (en) | Antiviral combination of zinc and trimethoprim | |
| US20060100271A1 (en) | Stabilized aqueous ranitidine compositions | |
| GR1009513B (el) | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν καρβοκυστεϊνη | |
| KR20150127483A (ko) | 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 및 이의 제조방법 | |
| JP4195218B2 (ja) | 弱アルカリで安定化される薬剤を含む医薬用液剤 | |
| US6265449B1 (en) | Aqueous compositions comprising ranitidine and LCMT sucrose | |
| JPH05194232A (ja) | トリメトプリム経口液剤 | |
| JP2003342186A (ja) | 鼻炎用内服液剤組成物 | |
| JP2010053048A (ja) | 苦味が緩和されたイルベサルタン含有医薬組成物 | |
| GR20190100342A (el) | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν χαμηλη συγκεντρωση υδροχλωρικης ρανιτιδινης καταλληλα για παιδιατρικη χρηση | |
| ES2684594B1 (es) | Solución acuosa de ranitidina exenta de etanol | |
| JP5433508B2 (ja) | ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20171023 |