MXPA01010953A - Solucion oral de prucalopride. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una solucion acuosa comprende prucalopide o sales de adicion acidas farmaceuticame aceptables de la misma que tienen buenas propiedades organolepticas.

Description

SOLUCIÓN ORAL DE PRUCALOPRIDE MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una solución acuosa oral que comprende prucalopride o sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables que tienen buenas propiedades organolépticas. Prucalopride, que es el nombre genérico de la sal de adición de ácido succínico (1:1) de 4-amino-5-cioro-2,3-dihidro-?/-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil-7-benzofurancarboxamida, tiene propiedades enterocinéticas, es decir, tiene una fuerte actividad procinética gastrointestinal. prucalopride O Prucalopride facilita tanto la neurotransmisión excitadora no adrenérgica (NANC) colinérgica y no colinériga y estimula la movilidad colónica y la defecación en los animales. No tiene afinidad para los receptores 5-HT2A y 5-HT3 pero es un agonista potente y selectivo de los receptores 5-HT4. Prucalopride induce las contracciones gigantes en el colon que se propagan por toda la longitud del colon como una onda peristáltica y, por lo ^^ tanto, tiene efectos significativos para aumentar la movilidad en el intestino delgado. Las formulaciones que comprenden prucalopride se cree tienen un uso potencial para el tratamiento de las condiciones asociadas con una 5 vejiga que funciona pobremente, como por ejemplo para el tratamiento de la incontinencia urinaria o retención urinaria. Prucalopride se describe genéricamente en la EP-0.445.862-A1 , publicada el 11 de septiembre de 1991, y se describe específicamente en la WO-96/16060, publicada el 30 de mayo de 1996, correspondiente a la 10 solicitud de patente argentina N° 334.360. La administración de una forma de dosis oral es la vía preferida de administración para muchos farmacéuticos debido a que proporciona una administración fácil y de bajo costo. Sin embargo, algunos pacientes, como por ejemplo los niños y las personas mayores, pueden tener problemas 15 cuando se les pide que traguen una formulación sólida, como por ejemplo una tableta o una cápsula. Por lo tanto, es conveniente el desarrollo de una formulación oral líquida, ya que ofrece una mejor aceptación del paciente. La EP-0.445.862-A1 describe una solución oral que comprende prucalopride solamente de manera genérica. 20 Cuando se preparó una solución oral acuosa que comprende prucalopride de acuerdo con el ejemplo 22, página 36, de la EP-0.445.862-A2 y se la administró a un grupo de prueba de 24 voluntarios humanos en un estudio a ciegas, se descubrió que esta solución oral tenía propiedades liÜÜMÜía?^ihi organolépticas inconvenientes, en particular, la mayoría de los voluntarios experimentó una sensación anestesiante en la lengua. Inesperadamente, se encontró que las soluciones orales de prucalopride de acuerdo con la presente invención que contienen ácido benzoico no ofrecen esa sensación anestesiante en la lengua y, por lo tanto, tienen propiedades organolépticas aceptables. Más aun, se mejoró la percepción general de dulzor y sabor. El término prucalopride como se usa aquí comprende una forma de base libre y sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo los ácidos inorgánicos, como por ejemplo ácidos de sales hidrogenadas, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos, como por ejemplo ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. El término sal de adición como se usó aquí anteriormente, también comprende ios solvatos que son capaces de formar prucalopride así como también sus sales. Estos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Las sales de adición acida farmacéuticamente preferidas de 4-amino-5-cioro-2,3-dihidro-?/-[l-(3-metoxipropi¡)-4-piperidinill-7-benzofurancar-boxamida son la sal de adición de ácido clon id rico (1 :1) y la sal de adición de ácido succínico (1:1).

Las soluciones de acuerdo con la presente invención tienen un pH de entre 2 y 5, preferentemente de entre 3.5 y 4.5, más preferentemente de alrededor de 4. El pH de las composiciones se mantiene por medio de un sistema regulador. Los sistemas reguladores comprenden mezclas de cantidades adecuadas de un ácido, como por ejemplo el ácido fosfórico, succínico, tartárico, láctico o ácido cítrico y una base, en particular, hidróxido de sodio o fosfato ácido disódico. Idealmente, el regulador tiene una capacidad suficiente como para permanecer en el intervalo de pH pretendido luego de la dilución con un líquido neutro, levemente ácido o levemente básico. Los conservantes se incluyen en las preparaciones para matar o inhibir el crecimiento de microorganismos introducidos inadvertidamente durante la fabricación o el uso y, por lo tanto, son ingredientes esenciales. La elección del conservante adecuado para la preparación depende del pH, la compatibilidad con otros ingredientes, la vía de administración, la dosis y la frecuencia de administración de la preparación, los coeficientes de partición con ingredientes y envases o cierres, grado y tipo de contaminación, concentración requerida y velocidad del efecto antimicrobiano. Además de sus propiedades organolépticas ventajosas, el ácido benzoico también es un conservante y se utiliza para impedir el deterioro microbiano de las soluciones de prucalopride orales en una concentración de entre 0.5 mg/ml y 3 mg/ml, preferentemente de entre 1 mg/ml y 2 mg/ml, más preferentemente 1.5 mg/ml.

Los endulzantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferentemente al menos un endulzante intenso, como por ejemplo sacarina, sacarina de sodio o calcio, aspartame, acesulfame potasio, ciclamato de sodio, alitame, un endulzante de dihidrocalcona, monelina, stevioside o sucralosa (4l1,,6'-tricioro-4,1',6'-trideoxigalactosacarosa), preferentemente sacarina, sacarina de sodio o calcio y, opcionalmente, un endulzante global, como por ejemplo sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. El endulzante intenso se utiliza convenientemente en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de la sacarina de sodio, la concentración puede estar dentro de un intervalo de entre 0.01% y 0.1% (p/v) basada en el volumen total de la formulación final y preferentemente es de entre alrededor del 0.05% (p/v). El endulzante global, como por ejemplo sorbitol, puede usarse eficazmente en cantidades más grandes dentro de un intervalo de entre el 1 0% y alrededor del 35% (p/v), preferentemente de entre alrededor del 15% y el 30% (p/v), más preferentemente el 30% (p/v). Cuando se usa el sorbitol como un endulzante global preferentemente se usa como una solución acuosa que contiene el 70% (p/v) de sorbitol. Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en formulaciones de baja dosis preferentemente son los sabores a fruta, como por ejemplo cereza, frambuesa, grosella negra, sabor a fresa, sabor a chocolate de caramelo, sabor a menta fresca, sabor fantasía y los sabores fuertes farmacéuticamente aceptables. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración dentro de un intervalo de entre el 0.05% y al 1% (p/v). Las combinaciones de dichos sabores fuertes se usan ventajosamente. Preferentemente, se utiliza un sabor que no sufre ningún cambio o pérdida de sabor y color bajo las condiciones acidas de la formulación. Se pueden presentar las soluciones expuestas en los envases conocidos en la técnica, como por ejemplo botellas, dispositivos para pulverización, pequeños sacos de polvo y similares. Opcionalmente, las soluciones se preparan en envases de dosis unitaria, por ejemplo pequeños sacos de polvo de dosis unitarias o botellas de dosis unitarias. Más aun, la presente invención se refiere a la preparación de las soluciones descritas. La preparación incluye el mezclado íntimo del ingrediente activo con los ingredientes del portador. En general, se considera que una cantidad terapéuticamente efectiva de prucalopride sería de entre alrededor del 0.001 mg/kg y alrededor de 1 mg/kg del peso corporal, preferentemente de entre alrededor de 0.01 mg/kg y alrededor de 0.5 mg/kg del peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir administrar prucalopride en un régimen de entre dos o tres tomas por día.

La cantidad de prucalopride, o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable de la misma, requerida como dosis diaria en el tratamiento, variará no sólo de acuerdo con la vía de administración, sino también de acuerdo con la naturaleza de la condición a ser tratada y la edad, el peso y la condición del paciente y, en última instancia, estará a consideración del médico a cargo. En general, sin embargo, una dosis diaria adecuada estará dentro de un intervalo de entre alrededor de 0.05 y alrededor de 50 mg por día, en particular de entre alrededor de 0.1 y 20 mg por día, más particularmente de entre alrededor de 0.5 y 10 mg por día, preferentemente entre 2-y 4 mg por día. Una dosis adecuada diaria para usar en la profilaxis generalmente estará en el mismo intervalo. Puede ser adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados durante el día. La administración puede ser antes o después de las comidas (es decir preprandial o postprandial).

SECCIÓN EXPERIMENTAL EJEMPLO 1 Estudio comparativo Se evaluó la percepción del sabor y regusto de 2 sabores (sabor a cereza 2 y sabor a fresa) combinada con 2 endulzantes (sorbitol al 70% (p/v) y sacarina de sodio bihidratada. Por lo tanto, se evaluaron las formulaciones líquidas orales que contienen uno de los dos sabores en cuanto al dulzor, sabor a fruta, sensación anestesiante en la boca y la percepción general con 24 voluntarios en un estudio a ciegas.

CUADRO 1 Composición de las formulaciones de prueba En ambas formulaciones (1) y (2), se agregó hidróxido de sodio para ajustar hasta un pH a 14 y se agregó agua purificada hasta un volumen total de 1 ml. Se aplicaron dos esquemas de análisis factorial completo de dos niveles con los tres factores para evaluar los efectos del dulzor, sabor a fruta, sensación anestesiante y percepción.

CUADRO 1a Variables independientes y factores experimentales de las primeras series de formulaciones X1 : concentración de sabor a cereza 2 X2: concentración del sorbitol 70% (p/v) X3: concentración de la sacarina de sodio dihidratada CUADRO 1b Las variables independientes y factores experimentales de la segunda serie de formulaciones Y1 : concentración de sabor a fresa Y2: concentración del sorbitol 70% (p/v) Y3: concentración de la sacarina de sodio dihidratada Por lo tanto, se sometieron dos formulaciones (1) y dos formulaciones (2) al panel de prueba de 24 voluntarios. Las variables dependientes (respuesta) (dulzor, sabor a fruta, sensación y clasificación general) se evaluaron en una escala de 1 al 0. 5 La sacarina de sodio dihidratada, en total, alcanzó una mejor clasificación en la concentración de 0.5 mg/ml y el sorbitol 70% (p/v) en una concentración de 300 mg/ml. Se clasificó mejor a la fresa que al sabor a cereza 2. La fresa afectó el dulzor menos que el sabor a cereza 2 y el sabor a fruta fue más 10 pronunciado. Sin embargo, la sensación anestesiante sobre la lengua se percibió con todas las formulaciones. Debido al efecto anestesiante sobre la lengua, probablemente por el uso de parahidroxibenzoatos (parabenos) como conservantes, se 15 realizó otro experimento con ácido benzoico como conservante.

EJEMPLO 2 Estudio comparativo Las formulaciones líquidas orales que contienen uno de los dos conservantes (parahidroxibenzoatos o ácido benzoico) se evaluaron en cuanto al dulzor, sabor a fruta y sensación anestesiante sobre la lengua y, se evaluó la percepción general con 6 voluntarios en un estudio a ciegas. iai illtáiila- CUADRO 2 Composición de las formulaciones de prueba Z1 : concentración de sorbitol al 70% (p/v) es de 150 mg/ml o 300 mg/ml En ambas formulaciones (3) y (4), se agregó hidróxido de sodio para ajustar el pH a 4 y se agregó agua purificada hasta un volumen total de 1 ml. Se aplicó un esquema específico de usuario para evaluar los efectos del dulzor, el sabor a fruta y la sensación anestesiante y percepción general. Las variables dependientes (respuesta) (dulzor, sabor a fruta, sensación anestesiante y percepción general) se evaluaron en una escala de 1 a 10. Los datos se analizaron usando ANOVA una vía para determinar las diferencias significativas entre los medios individuales. En general, la sensación anestesiante no se observó ante la presencia del ácido benzoico, mientras que siempre se observó en las soluciones orales que contienen parabenos (es decir, metilparahidroxibenzoato y propilparahidroxibenzoato).

El cuadro 3 enumera las composiciones más ampliamente aceptadas y recomendadas por el panel de voluntarios.

CUADRO 3 Composición preferida Formulación (3) Compuesto Concentración Sabor a fresa 3 mg . 0.3% (p/v) Sorbitol (70% p/v) 300 mg 30% (p/v) Sacarina de sodio dihidratada 0.5 mg 0.05% (p/v) Acido benzoico 2 mg 0.2% (p/v) Se agregó hidróxido de sodio para ajustar el pH en 4, se agregó agua purificada a un volumen total de 1 ml.

EJEMPLO 3 Solución oral (0.2 mg/ml de prucalopride) La siguiente solución comprende 0.2 mg/ml de prucalopride en su forma base libre como ingrediente activo, o 0.264 mg/ml de prucalopride como su sal de adición de ácido succínico (1:1).

— .-, Sal de adición ácido succínico (1-1 ) de prucalopride 264 mg Ácido benzoico 1 ,500 mg Sorbitol (70% p/v) 230 ml Sacarina de sodio 500 mg Sabor a fresa 3.000 mg + Hidróxido de sodio para ajustar el pH a un valor de 4 + Agua purificada hasta un volumen total de 1 ,000 ml.

Claims (8)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES 5 1.- Una solución acuosa oral que tiene un pH de entre 2 y 5 y que comprende prucalopride como ingrediente activo, o su sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, y además contiene ácido benzoico. 2.- Una solución oral de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de ácido benzoico está dentro de un 10 intervalo de entre 0.5 mg/ml y 3 mg/ml. 3.- Una solución oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada además porque la sal de adición farmacéuticamente aceptable de prucalopride es la sal de adición de ácido succínico (1 :1). 15 4.- Una solución oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada además porque la sal de adición farmacéuticamente aceptable de prucalopride es la sal de adición de ácido clohídrico (1-1). 5.- Una solución oral de conformidad con cualquiera de las 20 reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el pH está dentro de un intervalo entre
3. 3.5 y
4. 4.5. 6.- Una solución oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un endulzante global mtát maáiaí^ í t^ en un intervalo de concentración de entre el 1 0% y el 35% (p/v) y un endulzante intenso en un intervalo de concentración de entre el 0.01% y el 0.05% (p/v). 7.- Una solución oral de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada además porque el endulzante global es sorbitol y el endulzante intenso es sacarina de sodio. 8.- Una solución oral de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende los siguientes ingredientes: sal de adición ácido succínico (1 :1 ) de prucalopride, 264 mg; ácido benzoico, 1 ,500 mg; sorbitol (70% p/v), 230 mi ; sacarina de sodio, 500 mg; sabor a fresa, 3,000 mg; + hidróxido de sodio para ajustar el pH a un valor de 4 + agua purificada hasta un volumen total de 1.,000 ml 9.- Un método para preparar una solución acuosa oral y organolépticamente aceptable y que comprende prucalopride como ingrediente activo o su sal de adición farmacéuticamente aceptable, que comprende Incluir al ácido benzoico en esta solución, y ajustar el pH a un intervalo de entre alrededor de 2 y
5. 5. .