SK15192001A3

SK15192001A3 - Perorálny roztok prucalopridu

Info

Publication number: SK15192001A3
Application number: SK1519-2001A
Authority: SK
Inventors: Proost Eddy Andr� Jos�E De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-04-29
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2002-03-05
Also published as: CN1165345C; CZ294070B6; BRPI0010150B1; EP1176982A1; HRP20010764B1; EA200101150A1; DE60006799D1; CA2371178A1; BG106031A; KR100669175B1; DE60006799T2; EE05264B1; TW592709B; HRP20010764A2; BRPI0010150B8; CZ20013735A3; NO20014794D0; ID30397A; CN1348386A; SI1176982T1

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka perorálneho roztoku obsahujúceho prucaloprid alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyselej adičnej soli majúcej dobré organoleptické vlastnosti.

Doterajší stav techniky

Prucaloprid, ktorý je generickým názvom pre (1:1) adičnú soľ kyseliny jantárovej 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[l-(3metoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurán-karboxamidu, má enterokinetické vlastnosti, t.j. má silnú gastrointestinálnu prokinetickú aktivitu.

CH -O-(CH.

prucaloprid

Prucaloprid uľahčuje cholinergnú aj necholinergnú (NANC) excitačnú neurotransmisiu a stimuluje u živočíchov motilitu čreva a defekáciu. Nemá žiadnu aktivitu na 5-HT a 5-HT

2A 3 receptory, ale je účinným a selektívnym agonistom 5-ΗΤ_λ receptorov. Prucaloprid indukuje výrazné kontrakcie hrubého čreva, ktoré propagujú pozdĺž celej dĺžky hrubého čreva ako peristaltická vlna a majú preto významné zvyšujúce účinky na motilitu hrubého čreva.

- 2 Preparáty obahujúce prucaloprid by mali mať potencionálne využitie v liečbe stavov združených so zle fungujúcim močovým mechúrom, napríklad močovou inkontinenciou alebo močovou retenciou.

Prucaloprid je genericky popísaný v patente EP EP-0,445, 862-A1 publikovanom 11. septembra 1991 a je špecificky uvedený vo WO-96/16060 publikovanom 30. mája 1996.

Podanie perorálnej dávkovej formy je prednostným spôsobom podania pre mnoho farmaceutík, pretože poskytuje l’ahlý a lacný spôsob podania. Avšak niektorí pacienti, ako sú napríklad deti alebo starší ľudia, majú problémy s prehítaním pevných preparátov, ako sú napríklad tablety alebo kapsle, z tohoto dôvodu je teda žiadúci vývoj perorálnych tekutých preparátov, pretože tie poskytujú lepšiu spoluprácu pacienta.

Patent EP-0,445,862-Al uvádza perorálny roztok, ktorý obsahuje prucaloprid iba v generickej podobe.

-Pepía vynálezu

Keď bol perorálny roztok obsahujúci prucaloprid pripravený v zhode s príkladom 22, strana 36 patentu EP-0,445,862-A2, a podaný skupine 24 ľudských dobrovoľníkov v slepej štúdii, bolo zistené, že takýto perorálny roztok má nežiadúce organoleptické vlastnosti, najmä že väčšina dobrovoľníkov pociťovala anestezujúce pocity na jazyku.

Neočakávane bolo zistené, že perorálny roztok prucalopridu podľa predkladaného vynálezu obsahujúci kyselinu benzoovú nevedie k anestezujúcim pocitom na jazyku a má teda prijateľné organoleptické vlastnosti. Ďalej sa zlepšilo všeobecné vnímanie sladkej chuti aj chuti vôbec.

r r e e

- 3 Termín prucaloprid, ako je tu používaný, zahrnuje voľnú bázu a jej farmaceutický prijateľnú kyselú adičnú soľ. Príslušné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, ako sú nypríklad hydrohalové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsuľf ónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Termín adičná soľ použitý vyššie tiež zahrnuje solváty, ktqré je prucaloprid rovnako tak ako jeho soli schopný vytvárať. Takýmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

Prednostné farmaceutický prijateľné kyselé adičné soli 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurán-karboxamidu sú adičné soli kyseliny chlorovodíkovej (1:1) a kyseliny jantárovej (1:1).

Roztoky podľa predkladaného vynálezu majú pH od 2 do 5, prednostne od 3,5 do 4,5, najprednostnejšie okolo 4, pH preparátov je udržiavané pufrovým systémom. Pufrový systém obsahuje zmesi príslušných množstiev kyselín, ako je napríklad kyselina fosforečná, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina mliečna alebo kyselina citrónová, a zásady, najmä hydroxidu sodného alebo dvojsodného hydrogénfosfátu. Pufor má ideálne dostatočnú kapacitu, aby udržal pH rozpätie po nariedení neutrálnym, slabo kyselým alebo slabo bázickým roztokom.

Konzervačné látky sú v preparátoch zahrnuté za účelom kynoženia alebo inhibície zavlečených počas výroby rastu mikroorganizmov nechtiac alebo použitia, a sú preto esenciálnymi látkami. Voľba vhodnej konzervačnej látky na prípravu závisí na pH, kompatibilite s ďaľšími zložkami, spôsobom podania, dávke a frekvencii podávania preparátu, rozdeľovačich koeficientoch medzi zložkami a obalmi alebo uzávermi, stupňom a typom kontaminácie, vyžadovanej koncentrácii a stupňom antimikrobiálneho účinku.

Naviac k výhodným organoleptickým vlastnostiam kyseliny benzoovej je táto kyselina tiež konzervačnou látkou a je použitá k prevencii mikrobiálnej kontaminácie perorálnych roztokov s prucalopridom v koncentrácii od 0,5 mg/ml do 3 mg/ml, prednostne od 1 mg/ml do 2 mg/ml, najprednostnejšie 1,5 mg/ml.

Farmaceutický prijateľné sladiace látky zahrnujú prednostne aspoň jednu intenzívnu sladiacu látku, ako je napríklad sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, aspartam, acesulfam draselný, cykLamát sodný, alitam, dihydrochalkon, monelin, steviosid alebo sukralózu (4,ľ,6'-trichloro-4,l',6'trideoxygalaktosacharózu), prednostne sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, a voliteľne objemnú sladiacu látku, ako sú napríklad sorbítol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med.

Intenzívna sladiaca látka je vhodne použitá v nízkych koncentráciách. Napríklad v prípade sodného sacharínu sa môže koncentrácia pohybovať v rozpätí od 0,01 % do 0,1 % (w/v) v závislosti na celkovom objeme finálneho preparátu a prednostne je okolo 0,05 % (w/v).

- 5 Objemné sladiace látky, ako je napríklad sorbitol, môžu byť účinne použité vo väčších množstvách pohybujúcich sa od zhruba 10 % do zhruba 35 % (w/v), prednostne od zhruba 15 % do 30 % (w/v), najprednostnejšie okolo 30 % (w/v).

Ak je použitý sorbitol ako objemná sladiaca látka, je prednostne použitý ako vodný roztok obsahujúci 70 % (w/v) sorbitolu.

Farmaceutický prijateľné dochucujúce látky, ktoré môžu maskovať zložky s horkou chuťou v preparátoch o nízkej dávke, sú prednostne s ovocnou chuťou, ako napríklad čerešňová chuť, malinová chuť, chuť čiernych ríbezlí, jahodová chuť, karamelovo-čokoládová chuť, matová chuť, fantastická chuť a podobné farmaceutický prijateľné silné dochucujúce látky. Každá dochucujúca látka môže byť prítomná vo finálnom preparáte v koncentračnom rozpätí od 0,05 % do 1 % (w/v).

S výhodou sú používané kombinácie uvedených silných dochucujúcich látok. Prednostne sú používané dochucujúce látky, ktoré nepodliehajú zmenám alebo strate chuti a farby za kyselých podmienok preparátu.

Predmetné roztoky môžu byť v obaloch známych v obore, ako sú napríklad fľaše, sprejovacie zariadenia, vrecká a podobne. Roztoky sú voliteľne vyrábané v jednotkových dávkovacích kontejneroch, napríklad v jednotkových dávkovacích vrecúškach alebo jednotkových dávkovacích fľašiach.

Predkladaný vynález sa ďalej týka prípravy popísaných roztokov. Príprava zahrnuje dôkladné premiešanie aktívnej zložky so zložkami nosiča.

Všeobecne sa zamýšľa, že terapeuticky účinné množstvo prucalopridu je od zhruba 0,001 mg/kg do zhruba 1 mg/kg ŕ f

- 6 telesnej váhy, prednostne od zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 0,5 mg/kg telesnej váhy. Spôsob liečby môže tiež zahrnovať podanie prucalopridu v režime užívania dva alebo štyrikrát denne.

Množstvo prucalopridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyselej adičnej soli vyžadovanej ako denná liečebná dávka sa bude líšiť nielen iba spôsobom podania, charakterom liečeného ochorenia a veku, váhy a ochorenia pacienta a bude v zásade na uvážení ošetrujúceho lekára. Vhodná denná dávky však bude v rozpätí od zhruba 0,05 do zhruba 50 mg denne, osobitne od zhruba 0,1 do zhruba 20 mg denne, konkrétnejšie od zhruba 0,5 do 10 mg denne, prednostne od 2 do 4 mg denne. Vhodná denná dávka na použitie v profylaxii bude všeobecne v rovnakom rozpätí. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku rozdelenú do dvoch, troch, štyroch alebo viacej dávok v príslušných intervaloch v priebehu dňa. Podanie môže byť pred alebo po podaní potravy (t.j. preprandiálrie alebo postprandiálne).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 : Komparatívna štúdia

Bolo klasifikované vnímanie chuti a nasledovných chuťových vjemov 2 dochucujúcich látok (čerešňová chuť 2 a jahodová chuť) v kombinácii s 2 sladidlami (sorbitol 70 % (w/v) a sodný sacharín dihydrát). Preto boli v slepej štúdii hodnotené u 24 dobrovoľníkov perorálne tekuté preparáty obsahujúce jednu z dvoch dochucujúcich látok na sladkosť, ovocnú chuť, pocity anestézie jazyka a všeobecné vnímanie.

- 7 Tabuľka 1 : Zloženie testovaných preparátov

Slúčenina	Preparát (1) Koncentrácia	Preparát (2) Koncentrácia
Čerešňová príchuť 2	XI	-
Jahodová príchuť	-	Y2
Sorbitol (70 % w/v)	X2	Y2
Sodný sacharín dihydrát	X3	Y3
Metylparahydroben z oát	1,8 mg	1,8 mg
Propylparahydrobenzoát	0,2 mg	0,2 mg

Do obidvoch preparátov (1) a (2) bol k úprave pH na 4 pridaný hydroxid sodný, a ďalej purifikovaná voda do celkového objemu 1 ml.

Na zhodnotenie účinku sladkosti, ovocnej chuti, pocitov anestézie a vnímania boli aplikované dva tri-faktorové, dva-úrovňové celkom faktoriálne systémy.

Tabuľka la : Nezávislé premenné a experimentálne faktory prvej série preparátov

Faktor Koncentrácia Koncentrácia

XI	1 mg/ml	3 mg/ml
X2	150 mg/ml	300 mg/ml
X3	0,5 mg/ml	1 mg/ml

XI : Koncentrácia čerešňovej chuti 2 X2 : Koncentrácia sorbitolu 70 % (w/v)

X3 : Koncentrácia sodného sacharín dihydrátu

Tabuľka lb : Nezávislé premenné a experimentálne faktory
Faktor	série preparátov
Koncentrácia	Koncentrácia
Yl	1 mg/ml	3 mg/ml
Y2	150 mg/ml	300 mg/ml
Y3	0,5 mg/ml	1 mg/ml

Yl : Koncentrácia jahodovej chuti

Y2 : Koncentrácia sorbitolu 70 % (w/v)

Y3 : Koncentrácia sodného sacharín dihydrátu

K testovaniu na skupine 24 dobrovoľníkov boli teda použité dva preparáty (1) a dva preparáty (2).

Závislé (odpoveď) premenné (sladkosť, ovocná chuť, pocit a celkové skóre) boli klasifikované na stupnici od 1 do 10.

Celkovo bol sodný sacharín dihydrát klasifikovaný lepšie v koncentrácii 0,5 mg/ml, sorbitol 70 % (w/v) v koncentrácii 300 mg/ml.

Jahodová chuť bola klasifikovaná lepšie ako čerešňová chuť

2. Jahodová chuť ovplyvnila sladkosť menej ako čerešňová chuť 2 a ovocná chuť bola viacej vyjadrená.

Anestezujúci pocit na jazyku bol však vnímaný vo všetkých preparátoch. kvôli anestežujúcemu pocitu na jazyku, pravdepodobne spôsobenému použitím parahydroxybenzoátov (parabénov) ako konzervačnej látky, bol uskutočnený ďalší experiment s kyselinou benzoovou ako konzervačnou látkou.

r r

- 9 Príklad 2 í Komparatívna štúdia

Perorálne tekuté preparáty obsahujúce jednu z dvoch konzervačných látok (parahydroybenzoáty alebo kyselinu benzoovú) boli posudzované v slepej štúdii na 6 dobrovoľníkoch na sladkosť, ovocnú chuť a pocit anestézie na jazyku, a celkového vnímania.

Tabuľka 2 : Zloženie testovaných preparátov

Slúčenina	Preparát (3) Koncentrácia	Preparát (4) Koncentrácia
Jahodová príchuť	3 mg	3 mg
Sorbitol (70 % w/v)	Zl	Zl
Sodný sacharín dihydrát	0,5 mg	0,5 mg
Metylparahydrobenzoát	1,8 mg	-
Propylparahydrobenzoát	0,2 mg	-
Kyselina benzoová	-	2 mg

Do obidvoch preparátov (3) a (4) bol k úprave pH na 4 pridaný hydroxid sodný, a ďalej purifikovaná voda do celkového objemu i ml.

Na zhodnotenie účinku sladkosti, ovocnej chuti, pocitov anestézie a vnímania bol aplikovaný užívateľom špecifikovaný systém hodnotenia.

Závislé (odpoveď) premenné (sladkosť, ovocná chuť, pocit a celkové skóre) boli klasifikované na stupnici od 1 do 10. Výsledky boli analyzované za použitia jednocestného ANOVA testu za účelom určenia signifikantných rozdielov medzi jednotlivými priemermi.

Celkovo nebol za prítomnosti kyseliny benzoovej pozorovaný pocit anestézie na jazyku, zatiaľ kým tento pocit bol vždy pozorovaný u perorálnych roztokov obsahujúcich parabény (t.j.

metylparahydroxybenzoát a propylparahydroxybenzoát).

V tabuľke 3 je uvedené zloženie najlepšie prijímané a doporučované skupinou dobrovoľníkov.

Tabuľka 3 : Prednostné zloženie

Slúčenina

Preparát (3) Koncentrácia

Jahodová príchut	3 mg	0,3 %	(W/V)
Sorbitol (70 % w/v)	300	30 %	(w/v)
Sodný sacharín dihydrát	0,5 mg	0,05 %	(w/v)
Kyselina benzoová	2 mg	0,2 %	(w/v)

K úprave pH na 4 bol pridaný hydroxid sodný, a ďalej purifikovaná voda do celkového objemu 1 ml.

Príklad 3 : Perorálny roztok (0,2 mg/ml prucalopridu)

Nasledujúci roztok obsahuje 0,2 mg/ml prucalopridu vo forme voľnej báze ako aktívnu zložku, alebo 0,264 mg/ml prucalopridu vo forme adičnej soli kyseliny jantárovej (1:1).

Prucaloprid vo forme adičnej soli

kyseliny jantárovej (1:1)	264	mg
Kyselina benzoová	1500	mg
Sorbitol (70 % w/v)	230	ml
Sodný sacharín	500	mg
Jahodová chuť	3000	mg

+ hydroxid sodný k úprave pH na hodnotu 4 + purifikovanú voda do celkového objemu 1000 ml

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Perorálny voľný roztok majúci pH v rozpätí od 2 do 5 a obsahujúci ako aktívnu zložku prucaloprid alebo jeho farmaceutický prijateľné kyselé adičné soli, a ďalej obsahujúci kyselinu benzoovú.
2. Perorálny roztok podľa patentového nároku l, kde je množstvo kyseliny benzoovej v rozpätí od 0,5 mg/ml do 3 mg/ml.
3. Perorálny roztok podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 2, kde farmaceutický prijateľná adičná soľ prucalopridu je adičná soľ,kyseliny jantárovej (1:1).
4. Perorálny roztok podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 2, kde farmaceutický prijateľná adičná soľ prucalopridu je adičná soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:1).
5. Perorálny roztok podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich patentových nárokov, kde pH je v rozpätí od 3,5 do 4,5.
6. Perorálny roztok podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich patentových nárokov ďalej obsahujúci objemnú sladiacu látku v koncentračnom rozpätí od 10 % do 35 % (w/v) a intenzívnu sladiacu látku v koncentračnom rozpätí od 0,01 % do 0,05 % (w/v).
7. Perorálny roztok podľa patentového nároku 1, kde objemná sladiaca látka je sorbitol a intenzívna sladiaca látka je sodný sacharín.
8. Perorálny roztok podľa patentového nároku 1 obsahujúci nasledujúce zložky :

Prucaloprid vo forme adičnej soli kyseliny jantárovej (1:1) Kyselina benzoová Sorbitol (70 % w/v)

Sodný sacharín Jahodová chuť

264 mg 1500 mg

230 ml

500 mg 3000 mg + hydroxid sodný k úprave pH na hodnotu 4 + purifikovaná voda do celkového objemu 1000 ml
9. Spôsob prípravy organolepticky prijateľného a perorálneho vodného roztoku a obsahujúceho ako aktívnu zložku prucaloprid alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyselú adičnú soľ, ktorý zahrnuje začlenenie kyseliny benzoovej do takého roztoku a úpravu pH do rozpätia od zhruba 2 až do 5.