EA012264B1 - Фармацевтические композиции, основанные на антагонистах nk2, для применения в педиатрической практике - Google Patents

Фармацевтические композиции, основанные на антагонистах nk2, для применения в педиатрической практике Download PDF

Info

Publication number
EA012264B1
EA012264B1 EA200700949A EA200700949A EA012264B1 EA 012264 B1 EA012264 B1 EA 012264B1 EA 200700949 A EA200700949 A EA 200700949A EA 200700949 A EA200700949 A EA 200700949A EA 012264 B1 EA012264 B1 EA 012264B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclo
antagonist
rye
antagonists
eey
Prior art date
Application number
EA200700949A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700949A1 (ru
Inventor
Альберто Алеотти
Мария Альтамура
Карло Альберто Маджи
Original Assignee
Лаборатори Гуидотти С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатори Гуидотти С.П.А. filed Critical Лаборатори Гуидотти С.П.А.
Publication of EA200700949A1 publication Critical patent/EA200700949A1/ru
Publication of EA012264B1 publication Critical patent/EA012264B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны фармацевтические композиции, содержащие антагонисты NK2, пригодные для лечения детских колик.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим антагонист тахикининов, в особенности нейрокинин А, для лечения детских колик.
Уровень техники
Тахикинины относятся к семейству нейропептидов, в состав которых входят субстанция Р (8Р) и нейрокинины Α (ΝΚΑ) и В (ΝΚΒ), чьи рецепторы широко представлены в центральной и периферической нервных системах.
В частности, ΝΚΑ рецептор (ΝΚ2) широко представлен в периферической нервной системе млекопитающих. К числу многочисленных эффектов, вызванных избирательной стимуляцией ΝΚ2 рецептора, относятся модуляция сокращения гладкой мускулатуры и висцеральная болевая чувствительность. Антагонисты ΝΚ2 могут рассматриваться как вещества, способные контролировать усиленные сокращения гладкой мускулатуры при любом патологическом состоянии, как, например, раздражения или спазмы, при которых выделение тахикининов способствует развитию нарушения. В частности, бронхоспастический компонент астмы, кашель, легочные раздражения, кишечные раздражения, кишечные спазмы, очаговые спазмы мочевого пузыря и мочеточника во время цистита, инфекции почек и колики могут рассматриваться как состояния, при которых использование антагонистов ΝΚ2 может являться эффективным (АЬ Мадпап е! а1., ИеигорерИйек, 1993, 24, 199). В последнее время синдром раздраженной кишки (ΙΒ8) также рассматривается в качестве возможной терапевтической мишени тахикининовых антагонистов (М СашШей, Са81гоеп1его1оду, 2001, 120, 652). ΙΒ8 клинически характеризуется хронической абдоминальной болью, связанной с нарушенным стулом (запор и/или диарея). Пациент с ΙΒ8 проявляет сниженный порог восприятия висцеральной боли: это означает, что низкая интенсивность висцерального стимула (например, колоректальное растяжение), который не воспринимается как болезненный у здорового субъекта, воспринимается при этом как болезненный и ослабляющий у пациента с ΙΒ8 (висцеральная гипералгезия).
В прошлом терапевтические подходы к устранению боли у пациентов с ΙΒ8 были направлены на изменение моторики кишечника путем использования спазмолитиков, слабительных средств и прокинетических или антидиарейных средств. В последнее время висцеральная гипералгезия признается как принципиально патофизиологическое явление в симптомологии ΙΒ8 (ЕА Мауег & ЕС СеЬНагЕ Сайгоеп!его1оду, 1994, 107, 271). Предполагается, что лекарства, способные устранять висцеральную гипералгезию, будут представлять значительный успех в лечении ΙΒ8.
В экспериментальных моделях на животных доказано, что антагонисты ΝΚ2 способны снижать висцеральную гиперчувствительность, вызванную различными стимулами (РМ Ап1оп е! а1., Раш, 2001, 92, 219; РС МеЬеап е! а1., Еиг 1 Рйагшаео1, 1997, 337, 279).
Различные лекарственные средства с антагонистической активностью по отношению к тахикининам в целом и особенно относительно ΝΚΑ описаны в патентной литературе за последние годы. К ним относятся примеры лекарственных средств с характеристиками комбинированных антагонистов ΝΚ2/ΝΚ3, ΝΚ1/ΝΚ2 и ΝΚ1/ΝΚ2/ΝΚ3.
В \УО 93/21227 описаны антагонисты ΝΚ2 с бициклической структурой; их очень низкая растворимость в воде до сих пор не позволяет их использовать в любом возможном фармацевтическом применении, несмотря на их занимательную активность ш νίΙΐΌ.
В ЕР 815126 описаны антагонисты ΝΚ2 с такой же бициклической структурой, что и в XVО 93/21227, но с гидрофильной частью, которая делает их более пригодными для фармацевтического применения. Одно из веществ, описанное в ЕР 815126, непадутант, устраняет гипералгезию на экспериментальной модели ΙΒ8 (М Тои1ои8е, Вг 1 Рйагшаео1, 2000, 129, 193).
Несмотря на это, антагонисты ΝΚ2, описанные в ЕР 815126, все еще проявляют низкую биодоступность при пероральном применении, что делает такой путь введения абсолютно неудовлетворительным. Непадутант, в частности, проявляет очень низкую биодоступность при пероральном применении (1%) при введении как крысам в форме раствора (Α Ορρί е! а1., Игид Ме!аЬ Όίκρ, 1998, 26, 1077), так и здоровым добровольцам в форме сухого порошка в капсулах.
В качестве некоторых примеров из патентной литературы по данной теме, можно привести νθ 0129066, где описаны моноциклические антагонисты ΝΚ2, и νθ 3037916 с линейными антагонистами ΝΚ2 с основными характеристиками.
Детские колики ЦС) являются широко распространенным заболеванием у детей грудного возраста, причины которых точно не выяснены. Повышенная плаксивость является ответом на болезненные кишечные сокращения, возможно связанные с аллергией на коровье молоко, непереносимостью лактозы или скоплением газов, в процессе физиологического созревания желудочно-кишечного тракта, что может характеризоваться транзиторным повышением восприимчивости кишечника. Пароксизмальные колики встречаются как у детей, вскармливаемых грудью, так и у детей, находящихся на искусственном вскармливании. Несмотря на благоприятное и кратковременное клиническое течение детских колик, данное заболевание является очень тяжелым для пациентов, многие из которых обращаются за медицинской помощью.
Очень мало лекарств, обычно представляемых и используемых, с различными действиями, для ле
- 1 012264 чения колик взрослых являются или, по меньшей мере, считаются, теоретически применимыми для лечения детских колик. Это происходит потому, что колики у детей грудного возраста основаны на этиопатогенезе, который не может быть соотнесен с любыми желудочно-кишечными нарушениями взрослых и из-за невозможности использования лекарств в педиатрической практике, принятых для взрослых, до тех пор, пока не будут обеспечены гарантии безопасности и переносимости. Это препятствует использованию антихолинергических средств для лечения детских колик из-за возникновения нежелательных эффектов (1. Χνίΐΐίαιηκ с1 а1., ΒτίΐίκΗ Мей. 1. 1984, 288: 901), и в то же время различные попытки вмешательства в рацион детского питания для лечебных целей не привели к клинически значимым результатам (8. Vайе е1 а1. ΒτίίίκΗ Мей. 1. 2001, 323: 437). Использование лекарств, которые поглощают кишечный газ (полисилоксаны, симетикон), также находится под вопросом, вследствие недостатка клинических данных (эффект оказывается не лучше, чем у плацебо: Т.Т. Ме1са1£ е1 а1. Рей1а1пск, 1994, 94: 29-34; В ИашеИкоп е1 а1., Ле1а Раей1а1т. 8сапй. 1985, 74: 446-50).
Принимая во внимание вышеуказанные различия между кишечными расстройствами взрослых и коликами детей грудного возраста, применение тахикининовых антагонистов, в особенности антагонистов ΝΚ2 или комбинированных антагонистов ΝΚ2/ΝΚ3, ΝΚ1/ΝΚ2 и ΝΚ1/ΝΚ2/ΝΚ3, никогда до настоящего времени не предполагалось для лечения последнего.
Подробное описание изобретения
Несмотря на отсутствие окончательных выводов, объясняющих причины детских колик, неожиданно было обнаружено, что лекарство, способное устранять болевую симптоматику и повышенную моторику кишечника без изменения основных функций детского кишечника, может с успехом применяться для лечения детских колик.
В этой связи профиль действия, проявляемый тахикининовыми антагонистами, особенно антагонистами ΝΚ2 или комбинированными антагонистами ΝΚ2/ΝΚ3, ΝΚ1/ΝΚ2 и ΝΚ1/ΝΚ2/ΝΚ3, может использоваться в приготовлении фармацевтических композиций, эффективных для лечения детских колик.
На крысятах антагонисты ΝΚ2 действительно показывают способность, после перорального введения, препятствовать ускоренному кишечному транзиту, вызванному применением избирательного агониста ΝΚ2, без нарушения кишечной базальной подвижности.
Активность, продемонстрированная на крысятах, может быть использована как показатель лечения детских колик у млекопитающих в целом, и конкретно у людей.
В ЕР 815126 описываются серии антагонистов ΝΚ2, в частности, непадутант, как потенциальное средство для лечения патологий взрослых.
Однако констатировано, что такие антагонисты, включая непадутант, представляют проблемы, заключающиеся в плохой биодоступности при пероральном введении в исследованиях, выполненных как на животных, так и на людях.
Неожиданно нами было обнаружено, что биодоступностъ этих соединений, включая непадутант, главным образом, увеличивалась, когда составы, содержащие эти активные компоненты, вводились крысятам, делая эти вещества пригодными, главным образом, для применения при детских коликах млекопитающих, при которых пероральное введение является наиболее удобным и простым способом применения.
Предпочтительной группой антагонистов ΝΚ2 являются те, которые описаны в ЕР 815126, в частности, соединения формулы (I), как определено в пп.1-10, более конкретно, соединения, включенные в группу, состоящую из цикло((Акп(в-О-2-дезокси-2-ацетамидо-61с)-Акр-Тгр-Рйе-Пар-Ееи)цикло(2в-5в)), (непадутант, пример 4), цикло((Акп(в-О-галактопиранозил)-Акр-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)) (пример 12), цикло((Акп(4-О-(а-О-61с)-в-О-О1с)-Акр-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)) (пример 17), цикло((Пар(лактобионил)-Акр-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)).
Фармацевтическими составами, пригодными для лечения пароксизмальных колик, являются формы для перорального применения, а именно педиатрические капли, сиропы.
Для приготовления вышеуказанных фармацевтических форм тахикининовый антагонист, а именно антагонист ΝΚ2, использующийся в качестве активного компонента, присутствует в концентрации от 0,01 до 50 мг/мл, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/мл. Указанные составы могут использоваться один или более раз в день, при необходимости, и на основании рекомендации лечащего врача.
Также присутствуют фармацевтически приемлемые наполнители для применения в педиатрической практике, как, например, подсластители (сахара, включая глюкозу), ароматические усилители (например, фруктовый ароматизатор, клубничный ароматизатор, малиновый ароматизатор, сливочный ароматизатор), растворители (например, полисорбат, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза), консерванты и антиоксиданты (например, сорбиновая кислота и аскорбиновая кислота) и другие.
Эти наполнители также предназначены для маскировки возможного горького привкуса использующегося активного компонента.
При введении их пациенту эти составы могут добавляться в продукты, использующиеся для детско- 2 012264 го питания, особенно в молоко.
Примеры
Представлены следующие не ограничивающиеся примеры настоящего изобретения.
Пример 1. Состав в форме капель для применения раствора):
Непадутант - 0,20 г
Полисорбат 80 - 1,25 г
Глюкоза - 40 г
Сорбиновая кислота - 0,10 г
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2,0 г
Малиновый ароматизатор - 0,0035 г Сливочный ароматизатор - 0,0015 г.
Пример 2. Состав в форме капель для применения раствора):
Непадутант - 0,20 г
Полисорбат 80 - 1,25 г
Глюкоза - 25 г
Сорбиновая кислота - 0,10 г
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2,0 г
Малиновый аромат изатор - 0,0035 г Сливочный ароматизатор - 0,0015 г.
Пример 3. Состав в форме капель для применения раствора):
Непадутант - 0,20 г
Полисорбат 80 - 1,0 г
Глюкоза - 40 г
Сорбиновая кислота - 0,10 г
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2,0 г
Поливинилпирролидон (Повидон Г12) - 2,0 г.
Пример 4. Состав в форме капель для применения раствора):
Непадутант - 0,20 г
Полисорбат 80 - 0,5 г
Глюкоза - 40 г
Сорбиновая кислота - 0,10 г Гидроксипропил бетадекс - 10 г. Пример 5. Состав в форме капель для применения в педиатрии, содержащий: 6-Метил-бензо[Ь]тиофен-2-карбоновая кислота [1-(2-фенил-1В-{[1-(тетрагидропиран-4илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид - 10 мг
Диэтилен гликоль моноэтил эфир - 250 мг
Полисорбат 20 - 250 мг
Лимонная кислота - 10 мг.
педиатрии, педиатрии, педиатрии, педиатрии, содержащий (на содержащий (на содержащий (на содержащий (на
100
100
100
100 мл мл мл мл водного водного водного водного
Биологическая активность
Составы настоящего изобретения были протестированы на их биологическую активность ίη νίνο на крысятах согласно следующему способу.
a) Избирательный агонист ΝΚ2 β-Α1α8-ΝΚΑ(4-10) был введен внутрибрюшинно крысятам в возрасте между 7 и 10 днями как самцам, так и самкам, в дозе 15 мкг/кг. Затем животным перорально вводилось 10% суспензии углерода в 1% метилцеллюлозе в объеме 15 мл/кг. Такая же суспензия на основе углерода вводилась контрольной группе, которой агонист ΝΚ2 не вводился.
Было обнаружено, что введение β-Α1;·ι8-ΝΚΑ(4-10) в дозе 15 мкг/кг интраперитонеально (ί.ρ.) способствует образованию значительного ускорения в кишечном транзите.
b) Состав, содержащий непадутант, вводился перорально крысятам в возрасте между 7 и 10 днями как самцам, так и самкам, в дозе 0,5 и 2,5 мг/кг за 2, 4 и 6 ч, соответственно, до внутрибрюшинного введения избирательного агониста ΝΚ2 β-Α1α8-ΝΚΑ(4-10) в дозе 15 мкг/кг ί.ρ., выбранная как доза, способная стимулировать значительное ускорение кишечного транзита. Подтверждено, что применение непадутанта способно препятствовать ускорению кишечного транзита, вызванного стимулированием рецепторов ΝΚ2 агонистом β-Α1α8-ΝΚΑ(4-10) главным образом.
c) Без введения агониста β-Α1;·ι8-ΝΚΑ(4-10). применение составов, содержащих непадутант, не оказывало действия на базальный кишечный транзит у крысят, измеренный через 6 ч после введения, в дозе 2,5 мг/кг.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение тахикининового антагониста для изготовления фармацевтических составов для использования в педиатрии при лечении младенческих колик, при котором указанные составы находятся в приемлемой для орального введения форме, а тахикининовые антагонисты представляют собой антагонист ΝΚ2, выбранный из группы, состоящей из цикло((А8п(в-О-2-деокси-2-ацетамидо-61с)-А8р-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)), (непадутант), цикло((А8п((в-О-галактопиранозил)-А8р-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)), цикло((А8п(4-О-(а-О61с)-в-О-61с)-А8р-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)), цикло((Пар(лактобионил)-А8р-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)).
  2. 2. Применение по п.1, при котором антагонист ΝΚ2 представляет собой непабутант.
  3. 3. Применение по п.1, при котором указанная форма для орального введения представляет собой педиатрические капли или сироп.
  4. 4. Применение по пп.1-3, при котором тахикининовый антагонист присутствует в концентрации от 0,01 до 50 мг/мл.
  5. 5. Применение по п.4, при котором тахикининовый антагонист присутствует в концентрации от 0,1 до 10 мг/мл.
  6. 6. Пероральная фармацевтическая композиция для использования в педиатрии, содержащая тахикининовый антагонист в форме педиатрических капель или сиропа, в которых тахикининовый антагонист представляет собой антагонист ΝΚ2, выбранный из группы, состоящей из цикло((А8р(в-О-2-деокси-2-ацетамидо-61с)-А8р-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)), (непадутант), цикло((А8п(в-О-галактопиранозил)-А8р-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)), цикло((А8п(4-О-(а-О61с)-в-О-61с)-А8р-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)), цикло((Пар(лактобионил)-А8р-Тгр-Рйе-Оар-Ееи)цикло(2в-5в)).
  7. 7. Композиция по п.6, в которой антагонист ΝΚ2 представляет собой непадутант.
  8. 8. Композиция по п.6, в которой тахикининовый антагонист присутствует в концентрации от 0,01 до 50 мг/мл.
  9. 9. Композиция по п.6, в которой тахикининовый антагонист присутствует в концентрации от 0,1 до 10 мг/мл.
  10. 10. Пищевой продукт для грудного вскармливания, включающий фармацевтическую композицию по пп.6-9.
  11. 11. Пищевой продукт по п.10, представляющий собой молоко.
EA200700949A 2004-10-27 2005-10-26 Фармацевтические композиции, основанные на антагонистах nk2, для применения в педиатрической практике EA012264B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000221A ITFI20040221A1 (it) 2004-10-27 2004-10-27 Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
PCT/EP2005/055575 WO2006045820A1 (en) 2004-10-27 2005-10-26 Pharmaceutical compositions based on nk2 antagonists for pediatric use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700949A1 EA200700949A1 (ru) 2007-10-26
EA012264B1 true EA012264B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=35613882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700949A EA012264B1 (ru) 2004-10-27 2005-10-26 Фармацевтические композиции, основанные на антагонистах nk2, для применения в педиатрической практике

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7727955B2 (ru)
EP (1) EP1809267B1 (ru)
JP (1) JP2008517977A (ru)
CN (1) CN101052386A (ru)
AR (1) AR051595A1 (ru)
AT (1) ATE422881T1 (ru)
AU (1) AU2005298629B2 (ru)
CA (1) CA2584481C (ru)
CY (1) CY1109803T1 (ru)
DE (1) DE602005012857D1 (ru)
DK (1) DK1809267T3 (ru)
EA (1) EA012264B1 (ru)
ES (1) ES2325413T3 (ru)
HK (1) HK1109335A1 (ru)
HR (1) HRP20090225T1 (ru)
IT (1) ITFI20040221A1 (ru)
MX (1) MX2007004461A (ru)
NO (1) NO338586B1 (ru)
NZ (1) NZ555380A (ru)
PL (1) PL1809267T3 (ru)
PT (1) PT1809267E (ru)
RS (1) RS50780B (ru)
SI (1) SI1809267T1 (ru)
UA (1) UA91988C2 (ru)
WO (1) WO2006045820A1 (ru)
ZA (1) ZA200703909B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0614970D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 R & D Sosei Ltd Compounds For Use In Therapy
IT1394304B1 (it) * 2009-05-21 2012-06-06 Malesci Sas Processo per la preparazione di ibodutant (men15596) e relativi intermedi
ITRM20120331A1 (it) * 2012-07-12 2014-01-13 Guidotti & C Spa Labor Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.
US9867857B2 (en) 2014-08-21 2018-01-16 Food Industry Research And Development Institute Acetobacter and gluconacetobacter strains and their metabolites for use in inhibiting xanthine oxidase
US20160051596A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Food Industry Research And Development Institute Novel acetobacter and gluconacetobacter strains and their metabolites for use in inhibiting xanthine oxidase

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996028467A1 (en) * 1995-03-13 1996-09-19 A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition
WO2001029066A2 (en) * 1999-10-21 2001-04-26 Menarini Ricerche S.P.A. Basic monocyclic compounds having nk2 antagonist action, processes for their preparation, and formulations containing them
WO2003037916A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Malesci Istituto Farmacobiologico S.P.A. Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
WO2004037266A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Novartis Ag Compounds for the treatment of cough

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0219318A (ja) * 1988-06-30 1990-01-23 Carl R Thornfeldt 疝痛及び生歯に対する治療

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996028467A1 (en) * 1995-03-13 1996-09-19 A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition
WO2001029066A2 (en) * 1999-10-21 2001-04-26 Menarini Ricerche S.P.A. Basic monocyclic compounds having nk2 antagonist action, processes for their preparation, and formulations containing them
WO2003037916A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Malesci Istituto Farmacobiologico S.P.A. Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
WO2004037266A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Novartis Ag Compounds for the treatment of cough

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIULIANI S. ET AL.: "EFFECT OF A TACHYKININ NK2 RECEPTOR ANTAGONIST, NEPADUTANT, ON CARDIOVASCULAR AND GASTROINTESTINAL FUNCTION IN RATS AND DOGS", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, AMSTERDAM, NL, vol. 415, 2001, pages 61-71, XP002945503, ISSN: 0014-2999, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005298629B2 (en) 2011-02-17
DE602005012857D1 (de) 2009-04-02
WO2006045820A1 (en) 2006-05-04
CA2584481A1 (en) 2006-05-04
AU2005298629A1 (en) 2006-05-04
HK1109335A1 (en) 2008-06-06
US20080090795A1 (en) 2008-04-17
NO20072720L (no) 2007-07-09
ES2325413T3 (es) 2009-09-03
PL1809267T3 (pl) 2009-07-31
NZ555380A (en) 2008-12-24
NO338586B1 (no) 2016-09-12
HRP20090225T1 (en) 2009-05-31
UA91988C2 (ru) 2010-09-27
DK1809267T3 (da) 2009-05-18
EP1809267A1 (en) 2007-07-25
EA200700949A1 (ru) 2007-10-26
JP2008517977A (ja) 2008-05-29
ITFI20040221A1 (it) 2005-01-27
CY1109803T1 (el) 2014-09-10
US7727955B2 (en) 2010-06-01
EP1809267B1 (en) 2009-02-18
RS50780B (sr) 2010-08-31
MX2007004461A (es) 2007-07-11
AR051595A1 (es) 2007-01-24
ATE422881T1 (de) 2009-03-15
SI1809267T1 (sl) 2009-06-30
CA2584481C (en) 2014-07-15
ZA200703909B (en) 2008-09-25
CN101052386A (zh) 2007-10-10
PT1809267E (pt) 2009-05-28
US20100234284A1 (en) 2010-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060130175A (ko) 미다졸람을 고농도로 포함하는 제약학적 조성물
JP2711759B2 (ja) 止瀉剤組成物
EP2222273A2 (en) Liquid compositions comprising valsartan
EA012264B1 (ru) Фармацевтические композиции, основанные на антагонистах nk2, для применения в педиатрической практике
AU2015384083A1 (en) Use of albiflorin or pharmaceutically acceptable salt for prevention and/or treatment of irritable bowel syndrome
JPH0344324A (ja) 性機能賦活剤
JPS5938203B2 (ja) 補酵素ｑを主成分とする脳循環障害治療剤
AU770073B2 (en) Prucalopride oral solution
PT866711E (pt) Montirelina para inibição da apneia do sono
KR20210078500A (ko) 야간 다뇨의 치료 또는 예방제
KR20070028462A (ko) 메니에르병의 예방 및/또는 치료제
JP2015221806A (ja) ヒトの血小板レベルを増加させるための組成物および方法
WO2000074685A1 (fr) Preparations orales d'etidronate disodique
JP5567484B2 (ja) 機能性消化管障害の予防及び／又は治療剤
JP6864964B2 (ja) 経口睡眠改善剤
KR20170034662A (ko) 실리비닌을 유효성분으로 포함하는 뇌전증의 예방 또는 치료용 조성물
US11944635B1 (en) Compositions and methods for treating epilepsy
KR102489247B1 (ko) 리나릴 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물
KR102473858B1 (ko) 시력 증강 목적을 갖는 자일라진의 용도
ES2907081T3 (es) Composición para el tratamiento del estreñimiento
JP6935930B2 (ja) 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤
WO2020085612A1 (ko) 크레아틴 및 타우린의 혼합물을 함유하는 우울장애 및 불안장애의 치료용 약학적 조성물
JP2024505539A (ja) ラクトバチルス・パラカゼイ由来小胞を含むウイルス感染疾患または呼吸器疾患の予防、治療、または改善用組成物
KR20210135835A (ko) 움벨리페론을 유효성분으로 함유하는 외상 후 스트레스장애 예방 또는 치료용 조성물
RU2546300C1 (ru) Композиция, обладающая действием на центральную нервную систему и ее применение

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU