CN101052386A - 儿科使用的基于nk2拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

儿科使用的基于nk2拮抗剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含有NK2拮抗剂的药物组合物，用于治疗婴儿腹痛。

Description

儿科使用的基于NK2拮抗剂的药物组合物
发明领域
本发明涉及含速激肽，特别是神经激肽A拮抗剂的药物组合物，用于治疗婴儿腹痛。
现有技术
速激肽是一个神经肽家族，包含P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，其受体广泛存在于中枢和外周神经系统。
特别是神经激肽A受体(NK2)在哺乳动物的外周神经系统中被广泛表达。在由NK2受体的选择性刺激所产生的各种作用中有调节平滑肌收缩和内脏对疼痛敏感度的作用。在炎症，痉挛等病症条件下，速激肽的释放加剧了病症的发展，此时可以考虑用NK2拮抗剂来控制平滑肌的过分收缩。特别是，哮喘、咳嗽等气管痉挛，肺部刺激、肠内刺激、肠痉挛，以及膀胱炎引起的膀胱与输尿管局部痉挛，肾脏感染与腹痛等都被认为是施用NK2拮抗剂有效的(AL Magnan等，Neuropeptides，1993，24，199)的情况。近来，肠易激综合症(IBS)也被考虑是速激肽拮抗剂可能的治疗目标(M Camilleri，Gastroenterology，2001，120，652)。临床上，IBS的特征是急性腹部疼痛，与肠道习性受到破坏(便秘或腹泻)有关。IBS患者表现为对内脏疼痛敏感阈值降低，这意味着健康人察觉不到疼痛的低强度内脏刺激(如：直肠膨胀)IBS患者(内脏痛觉过敏)却感到疼痛并且身体变得虚弱。
过去，IBS患者缓解疼痛的治疗方法是用抗痉挛药物、轻泻药和促胃肠蠕动药或者抗腹泻药物来改变肠道运动。近来，内脏痛觉过敏被认为是IBS症候学方面基本的病理学问题(EA Mayer & FG Gebhart，Gastroenterology，1994，107，271)。这暗示，能够校正内脏痛觉过敏的药物将大大改善对IBS的治疗。
在动物模型中，NK2拮抗剂已经被证明能够降低由各种刺激引起的内脏痛觉过敏(PM Anton等，Pain，2001，92，219；PG McLean等，Eur J Pharmacol，1997，337，279)。
过去的几年中，专利文献中描述了对一般的速激肽以及特别是对NKA有拮抗活性的各种化合物。还有很多以NK2/NK3，NK1/NK2，NK1/NK2/NK3混合拮抗剂为特征的的混合物的例子。
在专利WO 93/21227中，报道了具有双环结构的NK2拮抗剂，直到现在其低水溶性仍然阻碍着其可能的医药应用，尽管它们有让人感兴趣的体外活性。
在EP815126中，报道了与WO 93/21227具有一样的双环结构的NK2拮抗剂，但是其还具有一个亲水部分，这让它更适宜于医药开发。在EP815126所描述了的分子中，一种称为奈帕坦特(nepadutant)分子可以校正IBS动物模型的痛觉过敏(M Toulouse，BrJ Pharmacol，2000，129，193)。
尽管如此，在EP815126中描述的NK2拮抗剂的口服生物利用度证实仍然很低，这这使得这种给药途径不能让人完全满意。尤其是，不管是作为溶液给老鼠给药(A Lippi等Drug Metab Disp，1998，26，1077)，还是以干粉胶囊给人志愿者给药，奈帕坦特都表现出极低的口服生物利用度(1％)。
我们能引用的关于NK2拮抗剂的众多的专利文献例子中，WO0129066中描述了单环结构的NK2拮抗剂，并且WO03037916中描述了具有碱性性质的线性NK2拮抗剂。
婴儿腹痛(IC)是婴儿的常发病，它的发病原因还没有被准确阐明。在以肠道的敏感度暂时增加为特征的胃肠道生理成熟期间，婴儿过度哭闹似乎是对肠道收缩疼痛的反应，这可能与牛奶过敏，乳糖不耐或者肠胃胀气有关。婴儿腹痛不但影响母乳喂养的婴儿而且影响人工喂养婴儿。尽管婴儿腹痛是一个有利的短期临床过程，但它会给婴儿父母造成压力，许多父母会选择就医。
人们没有或至少没有考虑过通过改变药效将成人腹痛推荐使用的常用药用于治疗婴儿腹痛。这是由于婴儿腹痛发病机理不是成人的任何肠胃失调；以及由于在儿科水平上使用成人允许的药物，而同时确保安全和耐受，这是不可能的。因为会产生副作用，所以不能用抗胆碱药治疗婴儿腹痛(J.Williams等British Med.J.1984，288：901)，而各种出于治疗的目的干涉婴儿饮食的尝试也没有取得很好的临床效果(S.Wade等，British Med.J.2001，323：437)。用于吸收肠道气体的药(聚硅氧烷，西甲硅油)由于缺乏临床证据也被质疑(其药效与安慰剂一样：TJ Metcalf等，Pediatrics，1994，94：29-34；B Danielsson等Acta Paediatr.Scand.1985，74：446-450)。
从前述的成人肠道失调与婴儿腹痛间的区别来看，迄今为止，速激肽拮抗药，尤其是NK2拮抗药或NK2/NK3，NK1/NK2或者NK1/NK2/NK3混合拮抗剂都没有被推荐用于治疗婴儿腹痛。
发明详述
尽管缺乏明确的结论解释婴儿腹痛的原因，人们惊奇地发现一种药物可以成功用于治疗婴儿腹痛。这种药物可以阻止疼痛症状和肠道的过度运动，而不改变婴儿肠道的基本功能。就活性而言，速激肽拮抗剂特别是NK2拮抗剂或者NK2/NK3，NK1/NK2与NK1/NK2/NK3混合拮抗剂可以用于制备有效治疗婴儿腹痛的药物组合物来。
给幼鼠口服NK2拮抗剂后，证明NK2拮抗剂确实具有阻止服用NK2选择性激动剂诱导增加的肠道运输的能力，而不影响肠道的基础运动。幼鼠中证明的活性可以用作治疗一般哺乳动物幼儿期腹痛，尤其是婴儿腹痛的预测指标。
在专利EP815126中，描述了一系列NK2拮抗剂，尤其是奈帕坦特，可以作为治疗成人病症的潜在药物。
但是值得注意的是这些拮抗剂包括奈帕坦特，不管动物还是人口服给药测试吸收时，都有生物利用度极低的问题。
当将含有这些活性成分的配方给幼鼠给药时，我们惊奇地发现这些化合物(包括奈帕坦特)的生物利用度会大大增加。这使得这些产品特别适用于哺乳动物幼儿期腹痛，其中口腔给药是最简便的给药方式。
优选的一组NK2拮抗剂是在专利EP815126中所描述的那些，特别是权利要求1-10定义的式(I)的产品，更优选的产品是含有下面成分：
-环(天门冬氨酰(β-D-2-脱氧-2-乙酰胺基-葡萄糖基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙氨酰-二氨基庚二酰-亮氨酸)环(2β-5β))(奈帕坦特，例4)
-环(天门冬氨酰(β-D-吡喃型半乳糖基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙氨酰-二氨基庚二酰-亮氨酸)环(2β-5β))(例12)
-环(天门冬氨酰(4-0-(α-D-葡萄糖基)-β-D-葡萄糖基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙氨酰-二氨基庚二酰-亮氨酸)环(2β-5β))(例17)
-环(二氨基庚二酰(乳糖醛酸酰基(lactobionyl))-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙氨酰-二氨基庚二酰-亮氨酸)环(2β-5β))。
根据本发明，更优选的一组NK2拮抗剂化合物是专利WO03037916中所描述的化合物，特别是权利要求1-8中定义的式(I)的产品更优选的化合物含有下列成分：
-Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羰基]-D-苯丙氨酸-N-[3(吗啉基-4-基)丙基]酰胺(例1)
-6-溴代-苯并[b]噻吩-2-羰酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺三氟乙酸盐(例69)
-6-溴代-萘-2羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺(例72)，
-5-碘代-苯并呋喃-2-羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺(例127)
-6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺(例139)
以及专利WO0129066中描述的化合物，特别是权利要求1-3中描述的式(I)的产品，更优选的化和物含有下列成分：
-环{-琥珀酰[1-(R)-2(4-吗啉基-4-基哌啶-1-基)乙酰氨基]-色氨酰-苯丙氨酰-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(例2)
-环{-琥珀酰[1-(R)-2(4-吗啉基-4-哌啶-1-基)乙酰氨基]-色氨酰(5-氟)-苯丙氨酰-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(例4)
对本发明的目的而言，更优选的一组物质是从包括如下的组中选择的NK2拮抗剂化合物或者NK2/NK3，NK1/NK2与NK1/NK2/NK3混合拮抗剂混合物：
(S)-N-[4-(乙酰氨基-4-苯基哌啶基-1-基)-2-(3，4二氯苯基)-丁基]-N-甲基苯甲酰胺(沙瑞度坦(saredutant)，SR48968，赛诺菲-安万特公司)
4-[1-[2-[1-环丙基甲基-3(S)-(3，4二氟苯基)-6-氧-哌啶-3-基]乙基]氮杂环丁基-3-基]哌嗪-1-磺胺(UK224671，辉瑞)
(+)-(R)-N-1-[2-[4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-苯基哌啶-4-基]-N’，N’-二甲基尿素(SR144190，赛诺菲-安万特公司)
5(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(4，4-二氟环己基甲基)-5-[2-[3-(4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁基-1-基]乙基]哌啶-2-酮(UK290795，辉瑞)
N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[螺环[苯并[b]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺硫-氧(YM38336，山内制药株式会社)
N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-氧-1，2，3，4-四氢螺环[异喹啉-1，4’-哌啶]-1’-基)丁基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺延胡索酸盐(YM44781，山内制药株式会社)
2-苯基-3-[4-(1-哌啶基)哌啶-1-基甲基]-N-[1(S)，2，2-三甲基丙基]喹啉-4-甲酰胺(SB414240，兰素史克公司)
2-苄基-4-(2-苄氧乙基)-1-(N-叔丁氨甲酰基-L-谷氨酰-L-色氨酰基)氨基脲(TAC363，UCB公司)
5-(3，4-二氯苯基)-4(R)-[N-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺基]-N-[2-氧全氢氮杂卓-3(R)-基]-2(E)-二乙烯丙醋胺(DNK333，诺华公司)
3-氰基-N-[2(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[4-甲氧基-2-[[S(S)]-甲基亚硫酰基]苯基]哌啶-1-基]丁基]-N-甲基萘-1-甲酰胺柠檬酸盐(ZD2249，阿斯利康制药有限公司)
3-氰基-N-[2(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[2-[(S)-甲基亚硫酰基]苯基]哌啶-1-基]丁基]-N-甲基萘-1-甲酰胺延胡索酸盐(ZD6021，阿斯利康制药有限公司)
N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-氧-1，2，3，4-四氢螺环[异喹啉-1，4’-哌啶]-1’-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(YM44778，山内制药株式会社)
1’-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧苯甲酰基)-吗啉-2-基]乙基]螺环[苯并[c]噻吩-1(3H)-4’-哌啶]2(S)-氧盐酸盐(R113281，三共公司株式会社)
N-[3(R)-(3，4-二氯苯基)-5-[4-[3(R)-(N-甲基氨甲酰甲基)-2-氧哌啶-1-基]哌啶-1-基]-2(Z)-(甲氧亚氨基)基-戊基]-N-甲基-3，5-二氯苯甲酰胺(SCH206272，先灵公司)
适合治疗婴儿腹痛的药物配方采用口服的形式，特别是：
-儿科滴剂
-糖浆。
为制备前述药物形式，以速激肽拮抗剂特别是NK2拮抗剂为主要活性物质，浓度为从0.01-50mg/ml，优选浓度为0.1-10mg/ml。所述配方根据需要及医生的建议可以一日一次或一日多次。
也可含有儿科使用的医药上可接受的辅料，如甜味剂(如糖，包括葡萄糖)，风味增强剂(如水果味、草莓味、木莓味、奶油味)，增溶剂(如聚山梨酯、聚维酮、羧甲基纤维素)，防腐剂和抗氧化剂(如山梨酸、抗坏血酸)与其它辅料。
这些辅料也用来掩盖所用活性成分可能有的苦味。
在对患者给药时，可将这些配方加入食物中喂给婴儿，尤其是牛奶。
例子：
下面是本发明的非限制实例。
例1
儿科用滴剂配方(/100ml水溶液)
奈帕坦特            0.20克
聚山梨酯80          1.25克
葡萄糖                 40克
山梨酸                 0.10克
羧甲基纤维素钠         2.0克
木莓香料               0.0035克
奶油香料               0.0015克
例2
儿科用滴剂配方(/100ml水溶液)
奈帕坦特               0.20克
聚山梨酯80             1.25克
葡萄糖                 25克
山梨酸                 0.10克
羧甲基纤维素钠         2.0克
木莓香料               0.0035克
奶油香料               0.0015克
例3
儿科用滴剂配方(/100ml水溶液)
奈帕坦特               0.20克
聚山梨酯80             1.0克
葡萄糖                 40克
山梨酸                 0.10克
羧甲基纤维素钠         2.0克
聚维酮F12              2.0克
例4
儿科用滴剂配方(/100ml水溶液)
奈帕坦特               0.20克
聚山梨酯80             0.5克
葡萄糖                 40克
山梨酸                 0.10克
羟丙基-β-环糊精       10克
例5
儿科用滴剂配方
6-甲基-苯并噻吩-2-羧酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢吡喃-4基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨甲酰}-乙基氨甲酰)-环戊基]-酰胺10毫克
二乙烯甘油单乙酯     250毫克
聚山梨酯20           250毫克
柠檬酸               10毫克
生物活性
在新出生老鼠体内检测本发明药物配方生物活性的方法如下：
a)按15μg/kg剂量，分别向7-10天的雌，雄幼鼠腹腔注射NK2选择性激动剂β-丙氨酸8-神经激肽A(4-10)。然后，按15ml/kg体积给试验动物口服10％碳-1％甲基纤维素悬浮液。也给没有接受NK2激动剂的对照组同样的碳悬浮液。
腹腔注射了15μg/kg剂量的β-丙氨酸8-神经激肽A(4-10)的幼鼠，肠道运输显著升高。
b)在按15μg/kg剂量，腹腔注射NK2选择性激动剂β-丙氨酸8-神经激肽A(4-10)之前2，4和6小时，分别给7-10天的雌、雄幼鼠口服0.5mg/kg和2.5mg/kg的含有奈帕坦特的药物配方15μg/kg剂量为能够诱导肠道运输显著增加的剂量。证实服用奈帕坦特可以显著阻止β-丙氨酸8-神经激肽A(4-10)激动剂刺激NK2受体产生的肠道运输。
c)在不给β-丙氨酸8-神经激肽A(4-10)的情况下，按2.5mg/Kg的剂量，给幼鼠服用含奈帕坦特的配方，6小时后检测发现，其对新生老鼠的基础肠道运输没有影响。

Claims (20)

1.速激肽拮抗剂在制备用于治疗儿科婴儿腹痛的药物配方的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的配方是适合口服的形式。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的口服形式包含儿科滴剂。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的口服形式是糖浆。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述的速激肽拮抗剂是NK2拮抗剂或者NK2/NK3，NK1/NK2或NK1/NK2/NK3的混合拮抗剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的NK2拮抗剂从包括下列的组中选择：
-Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯丙氨酸-N-[3(吗啉基-4-基)丙基]酰胺，
-6-溴代-苯并[b]噻吩-2-羰酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺三氟乙酸盐，
-6-溴代-萘-2羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺，
-5-碘代-苯并呋喃-2-羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺，
-6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的NK2拮抗剂从包括下列的组中选择：
-环(天门冬氨酰(β-D-2-脱氧-2-乙酰胺基-葡萄糖基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙氨酰-二氨基庚二酰-亮氨酸)环(2β-5β))(奈帕坦特)，
-环(天门冬氨酰(β-D-吡喃型半乳糖基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙氨酰-二氨基庚二酰-亮氨酸环(2β-5β))，
-环(天门冬氨酰(4-O-(α-D-葡萄糖基)-β-D葡萄糖基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙胺酰-二氨基庚二酰-亮氨酸环(2β-5β))，
-环(二氨基庚二酰(乳糖醛酸酰基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙氨酰-二氨基庚二酰-亮氨酸环(2β-5β))。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的NK2拮抗剂是奈帕坦特。
9.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的NK2拮抗剂从包括下列组中选择：
-环{-琥珀酰[1-(R)-2(4-吗啉基-4-基哌啶-1-基)乙酰氨基]-色氨酰-苯丙氨酰-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}，
-环{-琥珀酰[1-(R)-2(4-吗啉基-4-哌啶-1-基)乙酰氨基]-色氨酰(5-氟)-苯丙胺酰-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}。
10.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述NK2拮抗剂或NK2/NK3，NK1/NK2或者NK1/NK2/NK3的混合拮抗剂从包括下列组中选择：
(S)-N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3，4二氯苯基)-丁基]-N-甲苯酰胺(沙瑞度坦)，
4-[1-[2-[1-环丙基甲基-3(S)-(3，4二氯苯基)-6-氧-哌啶-3-基]乙基]氧杂环丁基-3-基]哌嗪-1-磺胺，
(+)-(R)-N-1-[2-[4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-苯基哌啶-4-基]-N’，N’-二甲基尿素，
5(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(4，4-二氟环己基甲基)-5-[2-[3-(4-氟哌啶-1-基)氧杂环丁基-1-基]乙基]哌啶-2-酮，
N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[螺环[苯并[b]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]丁基]-N-甲基苯酰胺硫-氧，
N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-氧-1，2，3，4-四氢螺环[异喹啉-1，4’-哌啶]-1’-基)丁基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺延胡索酸盐，
2-苯基-3-[4-(1-哌啶基)哌啶-1-基甲基]-N-[1(S)，2，2-三甲基丙基]喹啉-4-甲酰胺，
2-苄基-4-(2-苄氧乙基)-1-(N-叔丁基氨甲酰基-L-谷胺酰-L-色氨酰基)氨基脲，
5-(3，4-二氯苯基)-4(R)-[N-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺基]-N-[2-氧全氢氮杂卓-3(R)-基]-2(E)-二乙烯丙醋酰胺，
3-氰基-N-[2(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[4-甲氧基-2-[[S(S)]-甲基亚硫酰基]苯基]哌啶-1-基]丁基]-N-甲基萘-1-甲酰胺柠檬酸盐，
3-氰基-N-[2(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[2-[(S)-甲基亚硫酰基]苯基]哌啶-1-基]丁基]-N-甲基萘-1-甲酰胺延胡索酸盐，
N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-氧-1，2，3，4-四氢螺环[异喹啉-1，4’-哌啶]-1’-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
1’-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5--三甲氧基苯甲酰基)-吗啉-2-基]乙基]螺环[苯并[c]噻吩-1(3H)-4’-哌啶]2(S)-氧盐酸盐，
N-[3(R)-(3，4-二氯苯基)-5-[4-[3(R)-(N-甲基氨甲酰甲基)-2-氧哌啶-1-基]哌啶-1-基]-2(Z)-(甲氧亚胺基)基-戊基]-N-甲基-3，5-二氯苯甲酰胺。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其特征在于，所述的速激肽拮抗剂浓度为0.01-50mg/ml。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的速激肽拮抗剂浓度为0.1-10mg/ml。
13.一种儿科用口服药物组合物，其特征在于，含有速激肽拮抗剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物形式为儿科滴剂或者糖浆。
15.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其特征在于，所述的速激肽拮抗剂是NK2拮抗剂或者NK2/NK3，NK1/NK2或NK1/NK2/NK3混合拮抗剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述的拮抗剂从包括下列的组中选择：
-Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯丙氨酸-N-[3(吗啉基-4-基)丙基]酰胺，
-6-溴代-苯并[b]噻吩-2-羰酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺三氟乙酸盐，
-6-溴代-萘-2羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺，
-5-碘代-苯并呋喃-2-羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺，
-6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]氨甲酰}-乙基氨甲酰)环戊基]-酰胺，
-环(天门冬氨酰(β-D-2-脱氧-2-乙酰胺基-葡萄糖基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙胺酰-二氨基庚二酰-亮氨酸)环(2β-5β))(奈帕坦特)，
-环(天门冬氨酰(β-D-吡喃型半乳糖基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙胺酰-二氨基庚二酰-亮氨酸)环(2β-5β))，
-环(天门冬氨酰(4-O-(α-D-葡萄糖基)-β-D葡萄糖基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙胺酰-二氨基庚二酰-亮氨酸)环(2β-5β))，
-环(二氨基庚二酰(乳糖醛酸酰基)-天门冬氨酰-色氨酰-苯丙氨酰-二氨基庚二酰-亮氨酸)环(2β-5β))
-环{-琥珀酰[1-(R)-2(4-吗啉基-4-基哌啶-1-基)乙酰氨基]-色氨酰-苯丙氨酰-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}，
-环{-琥珀酰[1-(R)-2(4-吗啉基-4-哌啶-1-基)乙酰氨基]-色氨酰(5-氟)-苯丙氨酰-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}，
(S)-N-[4-(乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3，4二氯苯基)-丁基]-N-甲基苯甲酰胺(沙瑞度坦)，
4-[1-[2-[1-环丙基甲基-3(S)-(3，4二氯苯基)-6-氧-哌啶-3-基]乙基]氧杂环丁基-3-基]哌嗪-1-磺胺，
(+)-(R)-N-1-[2-[4-苄基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-苯基哌啶-4-基]-N’，N’-二甲基尿素，
5(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(4，4-二氟环己基甲基)-5-[2-[3-(4-氟哌啶-1-基)氧杂环丁基-1-基]乙基]哌啶-2-酮，
N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[螺环[苯并[b]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺硫-氧，
N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-氧-1，2，3，4-四氢螺环[异喹啉-1，4’-哌啶]-1’-基)丁基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺延胡索酸盐，
2-苯基-3-[4-(1-哌啶基)哌啶-1-基甲基]-N-[1(S)，2，2-三甲基丙基]喹啉-4-甲酰胺，
2-苄基-4-(2-苄氧乙基)-1-(N-叔丁基氨甲酰基-L-谷胺酰-L-色氨酰基)氨基脲，
5-(3，4-二氯苯基)-4(R)-[N-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺基]-N-[2-氧全氢氮杂卓-3(R)-基]-2(E)-二乙烯丙醋酰胺，
3-氰基-N-[2(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[4-甲氧基-2-[[S(S)]-甲基亚硫酰基]苯基]哌啶-1-基]丁基]-N-甲基萘-1-甲酰胺柠檬酸盐，
3-氰基-N-[2(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[2-[(S)-甲基亚硫酰基]苯基]哌啶-1-基]丁基]-N-甲基萘-1-甲酰胺延胡索酸盐，
N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-氧-1，2，3，4-四氢螺环[异喹啉-1，4’-哌啶]-1’-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
1’-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5--三甲氧基苯甲酰)-吗啉-2-基]乙基]螺环[苯并[c]噻吩-1(3H)-4’-哌啶]2(S)-氧盐酸盐，
N-[3(R)-(3，4-二氯苯基)-5-[4-[3(R)-(N-甲基氨甲酰甲基)-2-氧哌啶-1-基]哌啶-1-基]-2(Z)-(甲氧亚氨基)基-戊基]-N-甲基-3，5-二氯苯甲酰胺。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的速激肽拮抗剂浓度为0.01-50mg/ml。
18.根据权利要求13-16所述的药物组合物，其特征在于，所述的速激肽拮抗剂浓度为0.1-10mg/ml。
19.婴儿食品，其特征在于，含有权利要求17或18所述的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的食品，其特征在于，所述的食品是牛奶。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104507476A (zh) * 2012-07-12 2015-04-08 里拉通生产企业 含奈帕坦特的儿科口服液体组合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0614970D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 R & D Sosei Ltd Compounds For Use In Therapy
IT1394304B1 (it) * 2009-05-21 2012-06-06 Malesci Sas Processo per la preparazione di ibodutant (men15596) e relativi intermedi
US20160051596A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Food Industry Research And Development Institute Novel acetobacter and gluconacetobacter strains and their metabolites for use in inhibiting xanthine oxidase
US9867857B2 (en) 2014-08-21 2018-01-16 Food Industry Research And Development Institute Acetobacter and gluconacetobacter strains and their metabolites for use in inhibiting xanthine oxidase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0219318A (ja) * 1988-06-30 1990-01-23 Carl R Thornfeldt 疝痛及び生歯に対する治療
IT1277835B1 (it) * 1995-03-13 1997-11-12 Menarini Farma Ind Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche
IT1307809B1 (it) * 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
GB0224788D0 (en) 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104507476A (zh) * 2012-07-12 2015-04-08 里拉通生产企业 含奈帕坦特的儿科口服液体组合物
CN104507476B (zh) * 2012-07-12 2017-10-17 里拉通生产企业 含奈帕坦特的儿科口服液体组合物

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