ES2325413T3 - Composiciones farmaceuticas basadas en nk2 antagonistas para uso pediatrico. - Google Patents

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Abstract

Tachiquinina uso de un antagonista de la preparación de formulaciones farmacéuticas para uso pediátrico para el tratamiento de cólicos infantiles, dice que las fórmulas están en una forma adecuada para la administración oral, y que el antagonista es un tachiquinina antagonista Nk2 elegidos entre:

Description

Composiciones farmacéuticas basadas en nk2 antagonistas para uso pediátrico.
Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un antagonista de tachiquininas, específicamente neuroquininas A para el tratamiento de los cólicos infantiles.
Estado de la técnica
Las tachiquininas son una familia de neuropéptidos que consta de una sustancia P (SP) y neuroquininas A (NKA) y B(NKB), cuyos receptores están ampliamente presentes en el sistema nervioso central y periférico.
El NKA receptor (nk2), en particular, es ampliamente expresado en el sistema nervioso periférico de los mamíferos. Entre los distintos efectos producidos por la estimulación selectiva de los receptores de la nk2 son la modulación de la contracción del músculo liso y la sensibilidad al dolor visceral. Los antagonistas Nk2 pueden ser considerados agentes capaces de controlar el exceso de las contracciones del músculo liso en todo estado patológico, como irritaciones o espasmos, en tachiquinina que contribuye a la liberación el desarrollo de la enfermedad. En particular, el broncospastico componente del asma, tos, irritación pulmonar, irritaciones intestinales, espasmos intestinales, los espasmos de la vejiga y el uréter en la cistitis, infecciones de riñón y cólicos, pueden considerarse las condiciones en las que la administración de un antagonista nk2 puede ser eficaz (AL y Magnan en, neuropéptidos, 1993, 24, 199). Recientemente, el síndrome de colon irritable (IBS) también ha sido considerado como un posible objetivo terapéutico de los antagonistas tachiquinina (Camilleri M, Gastroenterology, 2001, 120, 652). IBS se caracteriza clínicamente por un dolor abdominal crónico asociado con los hábitos intestinales alterados (estreñimiento y/o diarrea). El paciente con IBS presenta una reducción del umbral de sensibilidad al dolor visceral: esto significa que la baja intensidad de los estímulos viscerales (por ejemplo, distensión colorrectal) que no se percibe como dolorosa en el tema salud se percibe como dolorosa y debilitantes y por el paciente IBS (hiperalgesia visceral).
En el pasado los enfoques terapéuticos para resolver el dolor en pacientes con IBS tienen por objeto alterar la movilidad intestinal mediante el uso de agentes antiespasmódicos, laxantes y procinéticos o agentes anti-diarrea. Recientemente la hiperalgesia visceral ha sido reconocido como el principio fisiopatológico en caso de sintomatología IBS (EA Mayer & FG Gebhart, Gastroenterología, 1994 107, 271). Se ha sugerido que los fármacos capaces de corregir la hiperalgesia visceral constituirá una importante mejora en el tratamiento de IBS.
En los modelos animales, los antagonistas NK2 han demostrado capaces de reducir la hipersensibilidad visceral inducida por diversos estímulos (PM Anton et al, Dolor, 2001, 92, 219; PG McLean et al, Eur J Pharmacol, 1997, 337, 279).
Varios compuestos con actividad antagonista hacia tachiquininas, en general, y específicamente NKA han descrito en la literatura patente a través de los años. También ha habido una serie de ejemplos de compuestos con las características de NK2/NK3, NK1/NK2 y NK1/NK2/NK3 antagonistas mixtos.
En WO 93/21227 antagonistas NK2 se describen con una estructura bicíclica y su muy baja solubilidad en agua hasta ahora han impedido cualquier posible aplicación farmacéutica, a pesar de su interesante actividad in vitro. En EP815126 los antagonistas NK2 describen con la misma estructura bicíclica WO93/21227, pero con una parte hidrofilica, que ha prestados de manera más adecuada para el desarrollo farmacéutico. Una de las moléculas descritas en EP815126, nepadutante, corrige hiperalgesia en modelos animales del IBS (M Toulouse, Br J Pharmacol, 2000, 129, 193).
A pesar de ello, la NK2 antagonistas descritos en EP815126 todavía demuestran que la biodisponibilidad oral ha hecho que esta vía de administración totalmente insatisfactoria. Nepadutante expuestos, en particular, muy baja biodisponibilidad oral (1%) cuando se administra como una solución a las ratas (A Lippi et al., Drug Metab Disp, 1998, 26, 1077) o en forma de polvo seco en cápsulas de voluntarios humanos.
De los numerosos ejemplos de literatura sobre este tema, podemos citar W00129066, en la que monociclico Nk2 antagonistas se describen, y con W003037916 lineal nk2 antagonistas con características básicas.
Los cólicos infantil (CI) es un trastorno de amplia difusión, en los recién nacidos, cuyas causas no han sido precisamente aclaradas. Llanto excesivo parece ocurrir en respuesta al dolor de las contracciones intestinales, posiblemente relacionadas con la alergia a la leche de vaca, intolerancia a la lactosa o flatulencia, durante la maduración fisiológica del tracto gastrointestinal que podría caracterizarse por un aumento transitorio de la sensibilidad intestinal. Infantil cólicos afectan tanto alimentados con seno materno y los bebés alimentados artificialmente. A pesar del favorable y corto curso clínico de cólicos infantiles, esto es muy estresante para los padres, muchos de los cuales buscan ayuda médica.
Muy pocos de los medicamentos utilizados comúnmente fueron propuestos y utilizados, para variar el efecto, para cólicos de adultos, o al menos son considerados ser, potencialmente utilizables para el tratamiento de cólicos infantiles. Esto se debe a que los cólicos infantiles presentan etiopatogenesis que no puede ser referida a cualquier adulto con trastornos gastrointestinales, y debido a la imposibilidad de utilizar drogas para adultos aprobadas en el ámbito pediátrico, y al mismo tiempo, ofrecer garantías de seguridad y tolerancia. Esto ha desalentado el uso de los fármacos anticolinérgicos para el tratamiento de cólicos infantiles, a causa de la aparición de efectos adversos (J. Williams et al., British Med. J. 1984, 288: 901), mientras que varios intentos de intervención en la dieta del niño para los efectos terapéuticos no se han traducido en resultados clínicamente significativos (S. Wade et al. británica Med. J. 2001, 323: 437). El uso de drogas que absorben el gas intestinal (polisiloxanos, simeticona) también ha sido cuestionada debido a la falta de evidencia clínica(el efecto no parece ser mejor que el placebo: Metcalf TJ et al. Pediatría, 1994, 94: 29-34; Danielsson B, et al. Acta Paediatr. Scand. 1985, 74: 446-50).
En vista de las mencionadas diferencias entre los trastornos intestinales de adultos y cólicos infantil el uso de antagonistas tachiquinina, específicamente antagonistas NK2 o NK2/NK3, NK1/NK2 y antagonistas NK1/NK2/NK3 mixtas, hasta el momento nunca había sido postulado para el tratamiento de estos últimos.
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Descripción detallada de la invención
A pesar de la falta de conclusiones definitivas aclarando las causas de los cólicos infantiles, ha de sorprender que se encontró que una droga capaz de bloquear el dolor y la sintomatología de la motilidad intestinal excesiva sin alterar las funciones basales del intestino del bebé puede ser utilizado con éxito en el tratamiento de cólicos infantiles.
En este sentido, el perfil de la actividad mostrada por antagonistas tachiquinina, específicamente antagonistas Nk2 o NK2/NK3, NK1/NK2 y NK1/NK2/NK3 antagonistas mixtos, pueden ser utilizadas en la preparación de composiciones farmacéuticas eficaces para el tratamiento de cólicos infantiles.
En ratas lactantes, antagonistas Nk2 han demostrado la capacidad, después de la administración oral, para evitar el aumento de tránsito intestinal inducida por la administración de un agonista selectivo NK2, sin afectar la motilidad intestinal basal.
La actividad infantil se demuestra que las ratas pueden utilizarse como un predictor de tratamiento de los cólicos infantiles mamíferos en general, y en particular de los seres humanos.
En EP815126 una serie de antagonistas NK2 se describen, en particular nepadutante, como una droga potencial para el tratamiento de patologías de adultos.
Se observó, sin embargo, que estos antagonistas, incluyendo nepadutante, presenta los problemas de biodisponibilidad cuando se administra por vía oral en las pruebas realizadas tanto en animales como en seres humanos.
Hemos encontrado sorprendentemente que la biodisponibilidad de estos compuestos, incluidos nepadutante, fue sustancialmente aumentada cuando las formulaciones que contienen estos principios activos se han administrado a ratas lactantes, por lo que estos productos especialmente adecuados para su uso en mamíferos cólicos infantiles, en la que la administración oral es la más conveniente y más sencilla aplicación.
Un grupo preferido de antagonistas NK2 son los que se describen en EP815126, en particular, los productos de fórmula(I), tal como se define en las reivindicaciones 1- 10, en particular, los productos:
1
Farmacéuticos formulaciones adecuadas para el tratamiento de cólicos infantiles son las formas orales y, en particular:
-
Gotas pediátricas
-
Jarabes.
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Para la preparación de las mencionadas formas farmacéuticas tachiquinina el antagonista y, en particular, el antagonista nk2 utiliza como principio activo, está presente en una concentración de 0,01 a 50 mg/ml, preferentemente de 0,1 a 10 mg/ml. Dicho formulaciones puede ser usado una o más veces al día, según sea necesario, y se basa en el asesoramiento del médico responsable.
Compuestos farmacéuticamente aceptables para el uso pediátrico también están presentes, tales como edulcorantes (azúcares, incluidas la glucosa), los potenciadores del sabor (por ejemplo: los sabores de frutas, el sabor de las fresas, frambuesa, sabor, crema sabor), solubilización agentes (por ejemplo, polisorbato, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa), conservantes y antioxidantes (por ejemplo, ácido sórbico y el ácido ascórbico) y otros.
Estos excipientes también sirven para enmascarar el sabor amargo del posible principio activo utilizado.
Para su administración al paciente, esas formulaciones se pueden añadir a los alimentos utilizados para la alimentación de los lactantes, en particular leche.
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Ejemplos
Los siguientes son ejemplos de la presente invención:
Ejemplo 1 Formulación en forma de gotas para el uso pediátrico que contiene (por cada 100 ml de solución acuosa)
2
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Ejemplo 2 Formulación en forma de gotas para el uso pediátrico que contiene (por cada 100 ml de solución acuosa)
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Ejemplo 3 Formulación en forma de gotas para el uso pediátrico que contiene (por cada 100 ml de solución acuosa)
4
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Ejemplo 4 Formulación en forma de gotas para el uso pediátrico que contiene (por cada 100 ml de solución acuosa)
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Ejemplo 5 Formulación en forma de gotas para el uso pediátrico que contiene
6
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Actividad biológica
La formulación de la presente invención fueron probadas en su actividad biológica in vivo en ratas recién nacido en conformidad con el método siguiente:
a)
El agonista nk2 selectivo \beta-Ala^{8}-NKA (4-10) se administró por vía intraperitoneal a ratas lactantes de edades comprendidas entre los 7 y 10 días, tanto en hombres como en mujeres, a una dosis de 15 \mug/kg. Un 10% de suspensión de carbono en un 1% de metilcelulosa se administra por vía oral a los animales en un volumen de 15 ml/kg. El mismo carbono Basada suspensión administrado a un grupo control que no habían recibido la NK2 agonista.
\newpage
La administración de \beta-Ala^{8}-NKA (4-10) a una dosis de 15 \mug/kg i.p se encontró en condiciones de producir un aumento significativo en el tránsito intestinal.
b)
Una formulación que contiene nepadutante se administra por vía oral fue suministrado a ratas lactantes de edades comprendidas entre los 7 y 10 días, tanto machos y hembras, a dosis de 0,5 y 2,5 mg/kg a los 2, 4 y 6 horas, respectivamente, antes de la administración intraperitoneal de la nk2 \beta-agonista selectivo \beta-Ala^{8}-NKA (4-10) Una dosis de 15 \mug/kg ip, seleccionado como la dosis puede provocar un aumento significativo en el tránsito intestinal. La administración de Nepadutante capaz de prevenir el aumento del tránsito intestinal inducida por la estimulación de los receptores nk2 por el \beta-Ala^{8}-NKA (4-10) agonista de manera significativa.
c)
En ausencia de agonista \beta-Ala^{8}-NKA (4-10) de la administración, la administración de formulaciones que contienen nepadutante tiene ningún efecto sobre el tránsito intestinal basal en ratas lactantes, medido a las 6 horas después de la administración, a una dosis de 2,5 mg/kg.

Claims (11)

1. Tachiquinina uso de un antagonista de la preparación de formulaciones farmacéuticas para uso pediátrico para el tratamiento de cólicos infantiles, dice que las fórmulas están en una forma adecuada para la administración oral, y que el antagonista es un tachiquinina antagonista Nk2 elegidos entre:
7
2. Utilizar como reivindicada en la reivindicación 1 donde el antagonista Nk2 es nepadutante.
3. Utilizar como reivindicada en la reivindicación 1 en donde dice la forma de uso oral que consiste en gotas o jarabe pediátrico.
4. Utilizar como alegó en las reivindicaciones 1 a 3 que el antagonista tachiquinina está presente en una concentración de 0,01 a 50 mg/ml.
5. Utilizar como reivindicada en la reivindicación 1 donde el antagonista tachiquinina está presente en una concentración de 0,1 a 10 mg/ml.
6. Composiciones farmacéuticas orales para uso pediátrico, que comprende un antagonista tachiquinina en forma de pediatría, gotas o jarabe tachiquinina que el antagonista es un antagonista nk2 elegido a partir de:
8
7. Composiciones farmacéuticas como afirma en la reivindicación 6, en el antagonista nk2 es nepadutante.
8. Composiciones farmacéuticas como afirma en la reivindicación 6, en el antagonista tachiquinina está presente en una concentración de 0,01 a 50 mg/ml.
9. Composiciones farmacéuticas como afirma en la reivindicación 6, en el antagonista tachiquinina está presente en una concentración de 0,1 a 10 mg/ml.
10. Alimentos para la alimentación de los lactantes que comprende una composición farmacéutica de acuerdo a las reclamaciones 6 - 9.
11. Alimentos según la reivindicación 10 tal que dicho alimento es leche.
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