ITRM20120331A1 - Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. - Google Patents

Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. Download PDF

Info

Publication number
ITRM20120331A1
ITRM20120331A1 IT000331A ITRM20120331A ITRM20120331A1 IT RM20120331 A1 ITRM20120331 A1 IT RM20120331A1 IT 000331 A IT000331 A IT 000331A IT RM20120331 A ITRM20120331 A IT RM20120331A IT RM20120331 A1 ITRM20120331 A1 IT RM20120331A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
tpgs
nepadutant
pharmaceutical composition
composition according
aqueous
Prior art date
Application number
IT000331A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Altamura
Claudia Lewerenz
Reinhard Schmitz
Original Assignee
Guidotti & C Spa Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guidotti & C Spa Labor filed Critical Guidotti & C Spa Labor
Priority to IT000331A priority Critical patent/ITRM20120331A1/it
Priority to TW102124879A priority patent/TWI592167B/zh
Priority to EP13765492.7A priority patent/EP2872137A1/en
Priority to JP2015521135A priority patent/JP6014252B2/ja
Priority to EA201500128A priority patent/EA025618B1/ru
Priority to MX2015000491A priority patent/MX2015000491A/es
Priority to AU2013288231A priority patent/AU2013288231B2/en
Priority to PE2015000028A priority patent/PE20150865A1/es
Priority to AP2014008224A priority patent/AP2015008224A0/xx
Priority to CN201380036967.9A priority patent/CN104507476B/zh
Priority to CA2878817A priority patent/CA2878817A1/en
Priority to BR112015000647A priority patent/BR112015000647A2/pt
Priority to SG11201500095PA priority patent/SG11201500095PA/en
Priority to MA37845A priority patent/MA37845B2/fr
Priority to NZ703090A priority patent/NZ703090A/en
Priority to GEAP201313731A priority patent/GEP201606586B/en
Priority to PCT/IB2013/055754 priority patent/WO2014009926A1/en
Priority to IN966DEN2015 priority patent/IN2015DN00966A/en
Priority to KR1020157003757A priority patent/KR20150030766A/ko
Priority to US14/414,449 priority patent/US9421268B2/en
Priority to HK15105436.4A priority patent/HK1204920A1/xx
Priority to UAA201501079A priority patent/UA112905C2/uk
Publication of ITRM20120331A1 publication Critical patent/ITRM20120331A1/it
Priority to TN2014000515A priority patent/TN2014000515A1/fr
Priority to CO15002159A priority patent/CO7240380A2/es
Priority to CL2015000053A priority patent/CL2015000053A1/es
Priority to GT201500001A priority patent/GT201500001A/es
Priority to IL236667A priority patent/IL236667A0/en
Priority to NI201500001A priority patent/NI201500001A/es
Priority to PH12015500070A priority patent/PH12015500070A1/en
Priority to CR20150064A priority patent/CR20150064A/es
Priority to ZA2015/00978A priority patent/ZA201500978B/en
Priority to ECIEPI20155163A priority patent/ECSP15005163A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

COMPOSIZIONI PEDIATRICHE ORALI LIQUIDE CONTENENTI NEPADUTANT
DESCRIZIONE
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce a nuove composizioni farmaceutiche contenenti un antagonista molto poco solubile del recettore NK2 delle tachichinine, ossia nepadutant. Tali composizioni farmaceutiche sono soluzioni stabili, da somministrare oralmente, del principio attivo destinate all’uso in neonati e lattanti per patologie gastrointestinali pediatriche. L’elevata stabilità delle composizioni à ̈ dovuta all’utilizzo di TPGS come solubilizzante con l’eventuale aggiunta di un agente chelante.
Stato dell’arte
Nella maggior parte delle preparazioni animali à ̈ necessario bloccare entrambi i recettori NK1 e NK2 per far sì che si verifichi un antagonismo più efficiente, ma in alcune di queste preparazioni, compreso l’intestino umano isolato, gli antagonisti del recettore NK2 sono pienamente efficaci contro l’effetto spasmogenico indotto dalle tachichinine endogene od esogene.
In aggiunta al ruolo di stimolazione nella regolazione della motilità intestinale, l’attivazione dei recettori NK2 delle tachichinine, innesca anche meccanismi inibitori sia estrinseci che intrinseci alla parete intestinale (Giuliani et al. J. Pharmacol. Exp. Ther.
246:322-327 (1988)). Inoltre i recettori NK2 delle tachichinine regolano la permeabilità intestinale (Hallgren et al. Am. J. Physiol. 273:G1077-G1086 (1997)) e sono anche coinvolti nella regolazione della secrezione di acqua e ioni a livello dell’epitelio intestinale nei ratti e negli umani (Tough et al. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 367:104-108 (2003), e nella modulazione della sensibilità viscerale (Julia et al. Gastroenterology 107:94-102 (1994)), specialmente quando alterata da uno stato infiammatorio attivo o pregeresso o da un asituazione di stress.
Questi aspetti della farmacologia delle tachichinine hanno suggerito la valutazione di antagonisti selettivi del recettore NK2 delle tachichinine nello sviluppo di farmaci diretti contro patologie gastrointestinali caratterizzate da disturbi della motilità intestinale e da ipersensibilità viscerale quali, ad esempio, la sindrome del colon irritabile negli adulti (Lecci et al. Curr. Opin. Invest. Drugs 3:589-601 (2002)).
Nepadutant à ̈ un antagonista selettivo del recettore NK2 delle tachichinine con formula (I), originariamente descritto in EP815126. E’ un esapeptide biciclico, con un eccellente profilo di sicurezza e tollerabilità.
L’NK2 antagonista nepadutant può essere descritto come [N<4>-(2-acetilammino-2-deossi-β-D-glucopiranosil)-L-aspariginil-L-α-triptofan-L-fenilalanil-L-2,3-diaminopropionil-L-leucil]-C-4.2-N-3.5-lattame-C-1.6-N-2.1-lattame o ciclo[3-ammino-L-alanil-L-leucil-N-[2-(acetilamino)-2-deossi-β-D-glucopiranosil]-L-asparaginil-L-α-aspartil-L-triptofan-L-fenilalanil](4→1)-lattame (9CI) (CAS RN: 183747-35-5)) (alternativamente noto come MEN11420).
(I)
Nepadutant ha mostrato una buona attività in diversi modelli in vitro ed in vivo e nell’uomo nell’antagonizzare gli effetti indesiderati dell’attivazione dei recettori NK2 a livello intestinale, quali iperalgesia viscerale o alterazioni della motilità intestinale.
E’ stato recentemente scoperto che nepadutant viene assorbito quando somministrato per via orale in animali appena nati (ratti o cavie), contrariamente a quanto si riscontra negli animali adulti. Inoltre la somministrazione orale di nepadutant in ratti appena nati, à ̈ in grado di bloccare, fino a 24 ore dopo la sua somministrazione, l’aumento del transito intestinale indotto dall’attivazione dei recettori NK2, senza alterare i parametri basali. Inoltre nepadutant si à ̈ dimostrato efficace in un modello di iperalgesia nei ratti appena nati.
Questi risultati suggeriscono la potenziale biodisponibilità orale anche nei neonati e quindi l’utilizzo clinico di nepadutant nel trattamento sintomatico di disordini gastrointestinali (per esempio coliche infantili), come rivendicato in WO2006045820.
L’EMA raccomanda l’utilizzo di soluzioni orali per neonati e lattanti (da 28 giorni a 23 mesi) come forma preferita di dosaggio (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005). D’altro canto le formulazioni parenterali (ad es. intravenose) sono fortemente controindicate specialmente per patologie non potenzialmente mortali. Quindi, era indispensabile lo sviluppo di una soluzione orale di nepadutant per uso pediatrico nei disturbi gastrointestinali.
Nepadutant à ̈ scarsamente solubile ed ha un gusto amaro. Nepadutant risulta stabile allo stato secco ma le soluzioni di nepadutant sono sensibili alla degradazione ossidativa.
In WO2006045820 sono descritte composizioni farmaceutiche pediatriche contenenti nepadutant in forma liquida (pagine 7-8, esempi 1-4), e tali composizioni sono caratterizzate dall’uso di polisorbato in qualità di solubilizzante; siffatte composizioni risultano essere non completamente soddisfacenti per la loro limitata durata di conservazione a temperatura ambiente o a temperatura elevata.
EP1464341 descrive una soluzione/emulsione oftalmica comprendente TPGS (Vitamina E polietilenglicol 1000 succinato, d-alfa tocoferil polietilen glicole 1000 succinato) e il principio attivo antiossidante ubichinone. Combinazioni di ubichinone, TPGS e magnesio ascorbil-2-fosfato mostrano effetti antiossidanti sinergici. Non à ̈ descritto un effetto antiossidante sul principio attivo su un antagonista del recetore NK2 delle tachichinine in soluzioni orale contenenti TPGS.
In WO97/35587 à ̈ presentata la formazione di formulazioni liquide contenenti un inibitore della proteasi HIV, TPGS e un solvente non acquoso idrofilico miscibile con TPGS, preferite per il riempimento di capsule di gelatina morbida. Le formulazioni dimostrano una maggiore biodisponibilità dell’inibitore della proteasi HIV. Il solvente non acquoso à ̈ indispensabile per questa formulazione.
WO99/26607 descrive un sistema di distribuzione basato su una struttura a cristalli liquidi, in cui il farmaco à ̈ direttamente dissolto in TPGS. La struttura solida di ciclosporina con TPGS non richiede la presenza o assenza di emulsionanti, cosolventi, surfattanti, o altri agenti solubilizzanti per mantenere il farmaco in soluzione. I prodotti risultanti, quali capsule a rilascio controllato, compresse, pillole costituiscono forme di dosaggio orale solide. Poiché TPGS à ̈ usato come unico solvente, si rendono necessarie elevate quantità di TPGS (50 % to 99.9 %).
U.S. Patent 5,583,105 descrive emulsioni preconcentrate contenenti il principio attivo ciclosporina in un solvente lipofilico e/o anfifilico. In tale composizione TPGS à ̈ menzionato come emulsionante, adiuvante e antiossidante per oli grassi. L’effetto antiossidante su un pricipio attivo farmaceutico, e specialmente su un antagonista del recettore NK2, non à ̈ rivendicato.
WO2006036614 descrive materiali simili a surfattanti adatti per formulazioni solide. Il materiale TPGS grezzo di consistenza cerosa viene convertito in forma propriamente solida che può essere incorporata ad esempio in compresse. L’uso della forma solida per la preparazione di soluzioni e/o emulsioni non à ̈ descritto.
EP1216025 descrive l’uso di un ampio intervallo di TPGS come surfattante (da 0.1 % a 90 %) in formulazioni solide comprendenti un disperdente solubile din acqua e un composto solubile in mezzo lipidico come un inibitore di lipasi. La miscela solidificata viene caricata in capsule HPMC che rivelano un’aumento di efficacia e di potenza. Formulazioni per uso topico contenenti TPGS e strati di alfa-tocoferolo per solubilizzare o emulsionare farmaci insolubili in acqua sono menzionate in WO9531217.
TPGS viene descritto come uno stabilizzante applicato per la formazione e satbilizzazione di liposomi a doppio strato in ambiene acido (US5,364,631).
In WO9808490 à ̈ descritta la preparazione di solidi coprecipitati per la distribuzione orale di sostanze lipofiliche con scarsa biodisponobilità. Prove di distribuzione sono condotte su polveri secche.
DESCRIZIONE DELL’ INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche stabili, orali, liquide, contenenti nepadutant e l’additivo TPGS, anche ad uso pediatrico, per il trattamento di neonati e lattanti nel periodo dalla nascita ad un anno e, preferibilmente, dalla nascita a sei mesi di età.
Sorprendentemente l’uso di TPGS, sostanza insapore, solubilizzante, che à ̈ idonea e accettabile anche per l’utilizzo in neonati e lattanti, esercita un’azione solubilizzante ed antiossidante fornendo soluzioni limpide, stabili ed accettabili dal punto di vista organolettico. Ulteriori eccipienti comunemente utilizzati con TPGS, quali solventi o cosolventi lipofilici o idrofilici non acquosi, fasi lipofiliche antiossidanti ecc. non sono necessarie per generare una formulazione liquida stabile.
Pertanto oggetto della presente domanda sono composizioni farmaceutiche orali liquide acquose comprendenti, o consistenti in, nepadutant come principio attivo e TPGS come additivo.
In una specifica forma di realizzazione dell’invenzione le composizioni possono comprendere inoltre un agente chelante.
In una ulteriore forma di realizzazione dell’invenzione le composizioni comprendono oltre al TPGS altri eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Un secondo oggetto dell’invenzione sono le composizioni contenentiti nepadutant, TPGS ed eventualmente un agente chelante ed altri eccipienti per uso in un trattamento pediatrico in neonati o lattanti, in particolare per il trattamento pediatrico di patologie gastrointestinali.
Un ulteriore oggetto della presente domanda à ̈ un procedimento di preparazione delle composizione dell’invenzione.
Formulazioni volte all’uso pediatrico dovrebbero essere in forme di dosaggio liquido per somministrazione orale.
L’acqua purificata à ̈ un solvente appropriato per formulazioni pediatriche. Al fine di dissolvere una quantità farmaceutica attiva dell’antagonista del recettore NK2 delle tachichinine, nepadutant, à ̈ necessario almeno una sostanza solubilizzante, surfattante o emulsionante.
Poche sostanze solubilizzanti, surfattanti o emulsionanti sono idonee per formulazioni pediatriche, poiché la maggior parte dei solubilizzanti/surfattanti o emulsionanti hanno associati effetti collaterali indesiderati.
I polisorbati sono largamente utilizzati quali solubilizzanti in formulazioni orali, topiche e perfino parenterali. I polisorbati sono inoltre accettati come additivi alimentari in Europa (E433). Tipici esempi di composizioni di nepadutant con polisorbato 80 sono quelle descritte in WO2006045820 (es. 1-4 on pages 7-8). Uno svantaggio dei polisorbati à ̈ rappresentato dal gusto amaro dell’eccipiente. L’uso di aromi e/o dolcificanti per mascherare il sapore amaro dei principi attivi e/o degli eccipienti rappresenta l’approccio maggiormante utilizzato nelle formulazioni orali pediatriche, con gli aromi di lampone e di crema frequentemente identificati come possibili eccipienti mascheranti il sapore, che generano la sensazione di gusto preferita. Inoltre le formulazioni di nepadutant conteneti polisorbati si rivelarono scarsamente stabili a temperatura ambiente.
Allo scopo di aumentare la stabilità di soluzioni contenenti nepadutant, il confezionamento della formulazione e le procedure di riempimento dei contenitori di dosi multiple devono essere condotte in condizioni di deareazione in presenza di gas inerti quali azoto ed argon. Queste condizioni rappresentano un problema aggiuntivo nel processo indistriale di confezionamento, con un aumento dei costi totali e sono insufficienti per prevenire completamente l’instabilità delle formulazioni conteneti polisorbati.
Una potenziale alternativa alle condizioni di deareazione potrebbe essere l’uso di un antiossidante.
La presente invenzione offre quindi soluzione a tutte le criticità delle composizioni dell’arte anteriore, precisamente legate alla difficile solubilizzazione del Nepadutant, alla sua instabilità all’ossodazione e alla necessità di conseguire caratteristiche organolettiche della composizione accettabili anche dalla popolazione pediatrica. Tali problemi sono stati tutti risolti dalle composizioni dell’invenzione contenenti il TPGS.
Allo scopo di comparare l’effetto del TPGS ad quello di altri additivi, antiossidanti solubili in acqua, scelti nel gruppo del propil gallato, TPGS, acido L-ascorbico dl-alfa-tocoferol fosfato sale di potassio ed antiossidanti preformulati dispersibili come alfa tocoferolo ed alfa tocoferolo acetato, vennero aggiunti ad una tipica composizione farmaceutica contenente polisorbato (esempio 1) per studiare l’aumento di stabilità del nepadutant dissolto (tabella 1). Durante il cofezionamento e il successivo processo di riempimento non venne usata la deaerazione con gas inerti quali azoto o argon.
Tabella 1) Recupero di nepadutant dopo conservazione di soluzioni a 40°C / 75 % RH
[%] nepadutant inalterata dopo Formulazione Antiossidante Tempo [mesi] mantenimento di soluzioni at 40°C / 75
% RH Esempio 1 nessuno 0 100.0
1 82.9
2 70.3 Esempio 2 Propil gallato 0.1 mg/ml 0 100.0
1 97.5
2 95.2 Esempio 2 TPGS 3 mg/ml 0 100.0
1 94.4
2 89.5 Esempio 2 Alfa tocoferol 1.8 mg/ml 0 100.0
1 93.2
2 87.8 Esempio 2 acido L-ascorbico dl-alfa- 0 100.0
tocoferol fosfato sale di 1 83.5 potassio 2.3 mg/ml2 77.3Esempio 2 Alfa tocoferol acetato 3.9 0 100.0
mg/ml1 83.5
Tra gli antiossidanti selezionati, il propil gallato si rivela aumentare in modo accettabile la stabilità della composizioni nelle condizioni studiate. Sfortunatamente, a causa della possibilità di generare metaemoglobina nei lattanti, il promettente antiossidante propil gallato non à ̈ stato considerato adatto per l’utilizzo nelle formulazioni pediatriche (Ernest e al. JPP, 59:1043-1055(2007)).
Un interessante aumento nella stabilità à ̈ stato anche conseguito con TPGS. Sorprendentemente si à ̈ trovato che TPGS può anche funzionare in qualità di potente ed efficiente solubilizzante del nepadutant per ottenere le concentrazioni preferite nelle soluzioni acquose (tabella 2).
Tabella 2) Solubilità di nepadutant in soluzioni acquose di TPGS a 25°C
Concentrazione di solubilizzante Concentrazione di nepadutant [%] [mg/ml]
0.5 1.60
1.0 3.39
2.0 3.59
2.5 3.59
Di conseguenza TPGS può essere utilizzato come solubilizzante al posto del polisorbato 80 dando luogo ad una composizione in forma di soluzione con un gusto notevolmente migliore anche quando formulato senza aromatizzanti (Esempio 3). Sorprendentemente la composizione con TPGS quale solubilizzante si rivela essere molto stabile, rendendo non necessaria l’aggiunta di antiossidanti così come la procedura di deareazione con gas inerti.
La formulazione contenenteTPGS mostra una migliore accettazione dal punto di vista organolettico.
Tabella 4) Classifica Organolettica per differenti formulazioni di nepadutant.
Le composizioni sono state fatte assaggiare, in doppio cieco, a sei ricercatori che hanno espresso un giudizio qualitativo articolato su tre possibilità:
* cattivo gusto: lievemente sgradevole, o amaro, o presenza di retrogusti sgradevoli ** indifferente: nessun gusto apprezzabile
*** buono: gusto gradevole
Formulazione Aroma Classifica organolettica A base di Polisorbato no *
A base di Polisorbato si **
A base di TPGS si ***
A base di TPGS no ***
*Cattivo, ** Indifferente, *** Buono
La stabilità delle formulazioni (tabella 3) può essere ulteriormente aumentata se viene aggiunto un agente chelante (Esempio 4).
Tabella 3) Recupero di nepadutant dopo mantenimento di soluzioni a 40°C / 75 % RH [%] nepadutant inalterato dopo Agent
Formulazione Solubilizzante Tempo [mesi] mantenimento di chelante
soluzioni a 40°C / 75 % RH Esempio 3 TPGS nessuno 0 100.0
1 95.7 2 91.4 Esempio 4 TPGS Disodio edetate 0 100.0
1 99.2 2 96.5
Una composizione preferita, nella forma di soluzione acquosa, secondo la presente invenzione comprende:
a) da 0.01 % a 1 % w/v (cioà ̈ da 0.01 mg/100ml a 1 mg/100ml) di nepadutant b) da 0.1 % a 20 % w/v (cioà ̈ da 0.1 mg/100ml a 20 mg/100ml) di TPGS
c) eventualmente da 0.001 % to 0.1 % w / v (cioà ̈ da 0.001 mg/100ml a 0.1 mg/100ml) di un agente chelante
d) uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili
Secondo la presente invenzione la composizione farmaceutica liquida orale comprende il principio attivo nepadutant in una quantità da 0.01% a 1% w/v e preferibilmente da 0.025 % a 0.5% w/v.
La composizione comprende come solubilizzante il TPGS in una quantità di almeno 0.1% w/v, preferibilmente da 0.1% a 20 % w/v e ancora più preferibilmente da 0.5% a 5% w/v.
Nella composizione il rapporto in peso tra nepadutant e il solubilizzante TPGS à ̈ nell’intervallo da 1:1 a 1:50, preferibilmente nell’intervallo da 1:2 a 1:40 e ancora più preferibilmente nell’intervallo da 1:4 a 1:30.
La composizione secondo la presente invenzione può eventualmente comprendere un agente chelante selezionato nel gruppo dell’acido etilendiamminotetraacetico (EDTA), disodio (etilendinitrile)tetraacetato diidrato (disodio edetato), e disodio-[(etilenedinitrilo)tetraacetato]calcio calcioidrato (calcio disodio edetato). L’agente chelante può essere presente nella composizione in una quantità da 0.001% a 0.1% w/v, preferibilmente da 0.005% a 0.05% e più preferibilmente da 0.005% a 0.02% w/v. Altri eccipienti per uso pediatrico farmaceuticamente accettabili possono essere presenti, quali dolcificanti (come zuccheri, incluso destrosio), agenti solubilizzanti supplementari (come polivinilpirrolidone, sodio carbossimetilcellulosa) e conservanti (per es. acido sorbico e acido ascorbico).
Esempi di composizioni preferite sono:
a) nepadutant 0.40 mg/ml, TPGS 10.00 mg/ml, destrosio 400.00 mg/ml, acido sorbico 1.00 mg/ml, sodio carbossimetilcellulosa 20.00 mg/ml, acqua purificata qb 1.0 ml b) nepadutant 0.40 mg/ml, TPGS 10.00 mg/ml, disodio edetato 0.100 mg/ml, destrosio 400.00 mg/ml, acido sorbico 1.00 mg/ml, sodio carbossimetilcellulosa 20.00 mg/ml, acqua purificata qb 1.0 ml
c ) nepadutant 2.00 mg/ml, TPGS 10.00 mg/ml, disodio edetato 0.100 mg/ml, destrosio 400.00 mg/ml, acido sorbico 1.00 mg/ml, sodio carbossimetilcellulosa 20.0 mg/ml, acqua purificata qb 1.0 ml
Per la loro somministrazione al paziente, queste composizioni possono essere aggiunte agli alimenti usati per la nutrizione dei lattanti, particolarmente al latte.
La composizione può essere somministrata in dose giornaliera singola o multipla, a seconda delle indicazioni del medico, per il trattamento di patologie gastrointestinali nei neonati e nei lattanti in età dalla nascita ad un anno, e preferibilmente, dalla nascita a sei mesi.
La presente invenzione si riferisce inoltre ad un processo per la preparazione di composizioni farmaceutiche quali quelle sopra descritte, il quale processo comprende la miscelazione di nepadutant con TPGS, ed eventualmente un agente chelante, con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Di seguito sono mostrati alcuni esempi di soluzioni acquose confezionate in accordo con la formulazione descritta.
ESEMPI
Formulazioni contenenti polisorbato 80 come solubilizzante
Esempio 1 (utilizzato come esempio di riferimento)
La formulazione à ̈ piuttosto simile a qualla descritta in WO2006045820 ed à ̈ stata preparata in atmosfera inerte.
Viene preparata una premiscela secca costituita da destrosio, acido sorbico, sodio carbossimetilcellulosa ed aromi. Siffatta premiscela viene dissolta in acqua purificata (ca. 60% della quantità totale) ad una temperatura di 35°C – 40°C agitando ed omogeneizzando in una apposito macchinario per miscelazione.
Successivamente, la soluzione à ̈ raffreddata a temperatura di 20°C – 25°C e ad essa si aggiungono polisorbato 80, nepadutant e la restante quantità di acqua (40% della quantità totale) agitando ed omogeneizzando in atmosfera di gas inerte. La formulazione viene agitata fino ad ottenere una soluzione limpida ed omogenea.
Componente Quantità [mg / ml] Nepadutant 0.40
Polisorbato 80 12.50
Destrosio 400.00
Acido Sorbico 1.00
Sodio carbossimetilcellulosa 20.00
Aroma di lampone 0.035
Aroma di crema 0.015
Acqua, purificata qb 1.0 ml
Gas Inerte q.b.
Esempio 2 (esempio di riferimento)
Composizioni simili all’esempio 1 con un antiossidante in aggiunta
Vengono preparate composizioni in accordo con l’esempio 1 contenenti in aggiunta un antiossidante. La presenza dell’antiossidante rende la deareazione con gas inerte non necessaria.
Viene preparata una premiscela secca costituita da destrosio, acido sorbico, sodio carbossimetilcellulosa ed aromi. Siffatta premiscela viene dissolta in acqua purificata (ca. 60% della quantità totale) ad una temperatura di 35°C – 40°C agitando ed omogeneizzando in una apposito macchinario per miscelazione.
Successivamente, la soluzione à ̈ raffreddata a temperatura di 20°C – 25°C e ad essa si aggiungono polisorbato 80, l’antiossidante, nepadutant e la restante quantità di acqua (40% della quantità totale) agitando ed omogeneizzando. La formulazione viene agitata fino ad ottenere una soluzione limpida ed omogenea.
L’antiossidante utilizzato à ̈ selezionato nel gruppo: propil gallato, 0.1 mg/ml, TPGS 3 mg/ml, alfa tocoferolo (disperdibile) 1.8 mg/ml, acido L-ascorbico dl-alfa-tocoferolo fosfato sale di potassio 2.3 mg/ml, alfa tocoferolo acetato 3.9 mg/ml.
Formulazioni contenenti TPGS come solubilizzante
Esempio 3
Questo esempio illustra una formulazione liquida acquosa di nepadutant comprendente TPGS come solubilizzante. Tale formulazione venne confezionata senza deaerazione con gas inerte.
Viene preparata una premiscela secca costituita da destrosio, acido sorbico e sodio carbossimetilcellulosa. Siffatta premiscela viene dissolta in acqua purificata (ca. 60% della quantità totale) ad una temperatura di 35°C – 40°C agitando ed omogeneizzando in una apposito macchinario per miscelazione, in atmosfera di gas inerte.
Successivamente, la soluzione à ̈ raffreddata a temperatura di 20°C – 25°C e ad essa si aggiungono 20 % w / v di soluzione di TPGS, nepadutant e la restante quantità di acqua (40% della quantità totale) agitando ed omogeneizzando. La formulazione viene agitata fino ad ottenere una soluzione limpida ed omogenea.
Componente Quantità [mg / ml] Nepadutant 0.40
TPGS 10.00
Destrosio 400.00
Acido Sorbico 1.00
Sodio carbossimetilcellulosa 20.00
Acqua, purificata qb 1.0 ml
Esempio 4
Questo esempio illustra una formulazione liquida acquosa di nepadutant comprendente TPGS come solubilizzante. Tale formulazione venne confezionata senza deaerazione con gas inerte ed include in aggiunta disodio edetato come agente chelante.
Viene preparata una premiscela secca costituita da destrosio, acido sorbico e sodio carbossimetilcellulosa. Siffatta premiscela viene dissolta in acqua purificata (ca. 60% della quantità totale) ad una temperatura di 35°C – 40°C agitando ed omogeneizzando in una apposito macchinario per miscelazione.
Successivamente, la soluzione à ̈ raffreddata a temperatura di 20°C – 25°C e ad essa si aggiungono 20 % w / v di soluzione di TPGS, sodio edetato, nepadutant e la restante quantità di acqua (40% della quantità totale) agitando ed omogeneizzando in atmosfera di gas inerte.
La formulazione viene agitata fino ad ottenere una soluzione limpida ed omogenea.
Componente Quantità [mg / ml] Nepadutant 0.40
TPGS 10.00
Disodio edetato 0.10
Destrosio 400.00 Acido Sorbico 1.00
Sodio Carbossimetilcellulosa 20.00 Acqua, purificata qb 1.0 ml
Esempio 5
Allo stesso modo dell’esempio 4, può essere preparata la seguente composizione
Componente Quantità [mg / ml] Nepadutant 2.00
TPGS 10.00 Disodio edetato 0.10 Destrosio 400.00
Acido Sorbico 1.00
Sodio Carbossimetil-cellulosa 20.00 Acqua, purificata qb 1.0 ml

Claims (19)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica orale liquida acquosa comprendente nepadutant come principio attivo, un additivo, eventualmente un agente chelante ed eventualmente altri eccipienti farmaceuticamente accettabili, caratterizzata dal fatto che l’additivo à ̈ il TPGS.
  2. 2. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui nepadutant à ̈ presente in una quantità da 0.01% a 1% in peso per volume.
  3. 3. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2, in cui nepadutant à ̈ presente in una quantità da 0.025% a 0.5% in peso per volume.
  4. 4. Una composizione farmaceutica secondo una delle la rivendicazioni da 1 a 3, in cui il TPGS à ̈ presente in una quantità pari ad almeno 0.1% in peso per volume della composizione totale.
  5. 5. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, in cui il TPGS à ̈ presente in una quantità dallo 0.1% al 20% in peso per volume della composizione totale.
  6. 6. Una composizione farmaceutica acquosa secondo la rivendicazione 5, in cui il TPGS à ̈ presente in una quantità dallo 0.5% al 5% in peso per volume della composizione totale.
  7. 7. Una composizione farmaceutica acquosa secondo le rivendicazioni da 1 a 6, in cui il rapporto tra il nepadutant e il TPGS Ã ̈ da 1:1 a 1:50.
  8. 8. Una composizione farmaceutica acquosa secondo le rivendicazioni da 1 a 7, in cui il rapporto tra il nepadutant e il TPGS Ã ̈ da 1:2 a 1:40.
  9. 9. Una composizione farmaceutica acquosa secondo le rivendicazioni da 1 a 8, in cui il rapporto tra il nepadutant e il TPGS Ã ̈ da 1:4 a 1:30.
  10. 10. Una composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni da 1 a 9, comprendente in aggiunta un agente chelante selezionato nel gruppo formato da: EDTA, disodio edetato, e calcio disodio edetato.
  11. 11. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, in cui l’agente chelante à ̈ presente in una quantità compresa da 0.001 % a 0.1 % w/v.
  12. 12. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, in cui l’agente chelante à ̈ presente in una quantità compresa da 0.005 % a 0.05 % w/v.
  13. 13. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, in cui l’agente chelante à ̈ presente in una quantità compresa da 0.005 % a 0.02 % w/v.
  14. 14. Una composizione farmaceutica acquosa secondo le rivendicazioni da 1 a 13, comprendente in aggiunta eccipienti farmaceuticamente accettabili quali dolcificanti, conservanti, o agenti solubilizzanti.
  15. 15. Una composizione farmaceutica orale acquosa secondo le rivendicazioni da 1 a 14, comprendente : - da 0.01 % a 1 % w / v nepadutant - % a 20 % w / v diTPGS - eventualmente 0.001 % a 0.1 % w / v di agente chelante - uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili
  16. 16. Una composizione farmaceutica orale acquosa secondo la rivendicazioni 14, selezionata nel gruppo: a) nepadutant 0.40 mg/ml, TPGS 10.00 mg/ml, destrosio 400.00 mg/ml, acido sorbico 1.00 mg/ml, sodio carbossimetilcellulosa 20,00 mg/ml, acqua purificata qb 1.0 ml b) nepadutant 0.40 mg/ml, TPGS 10.00 mg/ml, disodio edetato 0.100 mg/ml, destrosio 400.00 mg/ml, acido sorbico 1.00 mg/ml, sodio carbossimetilcellulosa 20.00 mg/ml, acqua purificata qb 1.0 ml c ) nepadutant 2.00 mg/ml, TPGS 10.00 mg/ml, disodio edetato 0.100 mg/ml, destrosio400.00 mg/ml, acido sorbico 1.00 mg/ml, sodio carbossimetilcellulosa 20.00 mg/ml, acqua purificata qb 1.0 ml
  17. 17. Una composizione farmaceutica orale acquosa secondo le rivendicazioni da 1 a 16 per uso in un trattamento pediatrico in neonati e lattanti.
  18. 18.Una composizione farmaceutica orale acquosa secondo le rivendicazioni 17 per uso in un trattamento pediatrico di patologie gastrointestinali.
  19. 19.Processo di preparazione delle composizioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 18 comprendente una fase in cui si miscela il nepadutant con TPGS, ed eventualmente un agente chelante.
IT000331A 2012-07-12 2012-07-12 Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. ITRM20120331A1 (it)

Priority Applications (32)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000331A ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2012-07-12 Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.
TW102124879A TWI592167B (zh) 2012-07-12 2013-07-11 含奈帕坦特之小兒口服液體組成物
GEAP201313731A GEP201606586B (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
PCT/IB2013/055754 WO2014009926A1 (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
EA201500128A EA025618B1 (ru) 2012-07-12 2013-07-12 Педиатрические жидкие композиции для перорального введения, содержащие непадутант
MX2015000491A MX2015000491A (es) 2012-07-12 2013-07-12 Composiciones liquidas orales pediatricas que contienen nepadutant.
AU2013288231A AU2013288231B2 (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing Nepadutant
PE2015000028A PE20150865A1 (es) 2012-07-12 2013-07-12 Composiciones liquidas orales pediatricas que contienen nepadutant
AP2014008224A AP2015008224A0 (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
CN201380036967.9A CN104507476B (zh) 2012-07-12 2013-07-12 含奈帕坦特的儿科口服液体组合物
CA2878817A CA2878817A1 (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
BR112015000647A BR112015000647A2 (pt) 2012-07-12 2013-07-12 composições orais líquidas e pediátricas que contêm nepadutant
SG11201500095PA SG11201500095PA (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
MA37845A MA37845B2 (fr) 2012-07-12 2013-07-12 Compositions liquides orales pédiatriques contenant du nepadutant
NZ703090A NZ703090A (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
EP13765492.7A EP2872137A1 (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
IN966DEN2015 IN2015DN00966A (it) 2012-07-12 2013-07-12
HK15105436.4A HK1204920A1 (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
JP2015521135A JP6014252B2 (ja) 2012-07-12 2013-07-12 ネパデュタントを含有する小児用経口液体組成物
US14/414,449 US9421268B2 (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
KR1020157003757A KR20150030766A (ko) 2012-07-12 2013-07-12 네파듀턴트를 함유하는 유아용 구강 액체 조성물
UAA201501079A UA112905C2 (uk) 2012-07-12 2013-12-07 Педіатрична рідка композиція для перорального введення, що містить непадутант
TN2014000515A TN2014000515A1 (en) 2012-07-12 2014-12-11 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
CO15002159A CO7240380A2 (es) 2012-07-12 2015-01-06 Composiciones líquidas orales pediátricas que contienen nepadutant
CL2015000053A CL2015000053A1 (es) 2012-07-12 2015-01-08 Composicion líquida oral pediátrica que comprende nepadutant y tpgs; proceso para prepararla; util en el tratamiento de enfermedades intestinales.
GT201500001A GT201500001A (es) 2012-07-12 2015-01-08 Composiciones líquidas orales pediátricas que contienen nepadutant
IL236667A IL236667A0 (en) 2012-07-12 2015-01-11 Liquid preparations containing nepedotan for oral administration to children
NI201500001A NI201500001A (es) 2012-07-12 2015-01-12 Composiciones líquidas orales pediátricas que contienen nepadutant
PH12015500070A PH12015500070A1 (en) 2012-07-12 2015-01-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
CR20150064A CR20150064A (es) 2012-07-12 2015-02-09 Composiciones líquidas orales pediátricas que contienen nepadutant
ZA2015/00978A ZA201500978B (en) 2012-07-12 2015-02-11 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant
ECIEPI20155163A ECSP15005163A (es) 2012-07-12 2015-02-11 Composiciones líquidas orales pediátricas que contienen nepadutant

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000331A ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2012-07-12 Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITRM20120331A1 true ITRM20120331A1 (it) 2014-01-13

Family

ID=46939841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT000331A ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2012-07-12 Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9421268B2 (it)
EP (1) EP2872137A1 (it)
JP (1) JP6014252B2 (it)
KR (1) KR20150030766A (it)
CN (1) CN104507476B (it)
AP (1) AP2015008224A0 (it)
AU (1) AU2013288231B2 (it)
BR (1) BR112015000647A2 (it)
CA (1) CA2878817A1 (it)
CL (1) CL2015000053A1 (it)
CO (1) CO7240380A2 (it)
CR (1) CR20150064A (it)
EA (1) EA025618B1 (it)
EC (1) ECSP15005163A (it)
GE (1) GEP201606586B (it)
GT (1) GT201500001A (it)
HK (1) HK1204920A1 (it)
IL (1) IL236667A0 (it)
IN (1) IN2015DN00966A (it)
IT (1) ITRM20120331A1 (it)
MA (1) MA37845B2 (it)
MX (1) MX2015000491A (it)
NI (1) NI201500001A (it)
NZ (1) NZ703090A (it)
PE (1) PE20150865A1 (it)
PH (1) PH12015500070A1 (it)
SG (1) SG11201500095PA (it)
TN (1) TN2014000515A1 (it)
TW (1) TWI592167B (it)
UA (1) UA112905C2 (it)
WO (1) WO2014009926A1 (it)
ZA (1) ZA201500978B (it)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3634413A1 (en) 2017-06-09 2020-04-15 Exelixis, Inc. Liquid dosage forms to treat cancer
KR102640323B1 (ko) * 2021-11-30 2024-02-27 대우제약 주식회사 사이클로스포린의 안정한 나노 현탁액
WO2024156799A1 (en) * 2023-01-27 2024-08-02 Hyloris Developments Sa Use of vitamin e tpgs as a taste masking agent for bitter drugs

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006045820A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Laboratori Guidotti S.P.A. Pharmaceutical compositions based on nk2 antagonists for pediatric use
EP1712220A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9203804A (es) 1987-10-19 1992-07-01 Liposome Co Inc Sistemas farmaceuticos a base de tocoferol.
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
HU215966B (hu) 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
IT1277835B1 (it) 1995-03-13 1997-11-12 Menarini Farma Ind Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche
MY126358A (en) 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
WO1998008490A1 (en) 1996-09-01 1998-03-05 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5891845A (en) 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
AR025587A1 (es) 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
DE10111058A1 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten
ITRM20030153A1 (it) 2003-04-03 2004-10-04 Exall S R L Formulazione idrosolubile contenente ubichinone per uso oftalmico.
US20060068007A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Class of surfactant-like materials

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006045820A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Laboratori Guidotti S.P.A. Pharmaceutical compositions based on nk2 antagonists for pediatric use
EP1712220A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EASTMAN: "Eastman Vitamin E TPGS NF Applications and Properties passage", 20051001, no. PCI-102B, 1 October 2005 (2005-10-01), pages 1 - 24, XP007921563 *

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015500070B1 (en) 2015-03-16
US20150165034A1 (en) 2015-06-18
CN104507476A (zh) 2015-04-08
WO2014009926A1 (en) 2014-01-16
GEP201606586B (en) 2016-12-12
AU2013288231B2 (en) 2017-06-15
IN2015DN00966A (it) 2015-06-12
CO7240380A2 (es) 2015-04-17
IL236667A0 (en) 2015-02-26
CR20150064A (es) 2015-04-30
AU2013288231A1 (en) 2015-01-22
PH12015500070A1 (en) 2015-03-16
AP2015008224A0 (en) 2015-01-31
EA025618B1 (ru) 2017-01-30
CN104507476B (zh) 2017-10-17
JP6014252B2 (ja) 2016-10-25
TWI592167B (zh) 2017-07-21
MX2015000491A (es) 2015-06-03
US9421268B2 (en) 2016-08-23
CL2015000053A1 (es) 2015-07-03
HK1204920A1 (en) 2015-12-11
PE20150865A1 (es) 2015-06-10
MA37845B2 (fr) 2017-10-31
UA112905C2 (uk) 2016-11-10
BR112015000647A2 (pt) 2017-06-27
NZ703090A (en) 2016-06-24
MA20150424A1 (fr) 2015-11-30
CA2878817A1 (en) 2014-01-16
ZA201500978B (en) 2017-01-25
NI201500001A (es) 2015-09-18
TW201408336A (zh) 2014-03-01
GT201500001A (es) 2015-12-31
JP2015522063A (ja) 2015-08-03
EP2872137A1 (en) 2015-05-20
EA201500128A1 (ru) 2015-05-29
SG11201500095PA (en) 2015-02-27
TN2014000515A1 (en) 2016-03-30
KR20150030766A (ko) 2015-03-20
ECSP15005163A (es) 2016-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011005151A (es) Composicion farmaceutica de un potente inhibidor de hvc para su administracion oral.
US20240122846A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an androgen receptor inhibitor
ES2750246T3 (es) Formulaciones liquidas orales de aprepitant
ES2981002T3 (es) Formulación farmacéutica
BR112019014705A2 (pt) Tratamento que compreende a administração oral ou gástrica de edaravone
ES2868955T3 (es) Tratamiento médico que comprende la administración enteral de edaravona
ITRM20120331A1 (it) Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.
CZ306618B6 (cs) Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu
JP5547891B2 (ja) セサミン類とエピガロカテキンガレートとを含有する組成物
JP2021512864A (ja) 非経口製剤及びその使用
UA128186C2 (uk) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ 3&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;a&lt;/font&gt;-ЕТИНІЛ-3&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;b&lt;/font&gt;-ГІДРОКСІАНДРОСТАН-17-ОНУ ОКСИМУ
EP4203919B1 (en) Lipid-based composition for oral administration of bradykinin b2-receptor antagonists
ES2470333T3 (es) Composiciones y métodos para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre en humanos
JPH0892088A (ja) 経口投与用油性組成物
KR102556874B1 (ko) 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
JP5567909B2 (ja) タクロリムス含有カプセル剤
JP6084579B2 (ja) タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
OA17358A (en) Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant.
HK40088043B (en) Lipid-based composition for oral administration of bradykinin b2-receptor antagonists
HK40088043A (en) Lipid-based composition for oral administration of bradykinin b2-receptor antagonists