CZ306618B6 - Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu - Google Patents
Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306618B6 CZ306618B6 CZ2003-1020A CZ20031020A CZ306618B6 CZ 306618 B6 CZ306618 B6 CZ 306618B6 CZ 20031020 A CZ20031020 A CZ 20031020A CZ 306618 B6 CZ306618 B6 CZ 306618B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- surfactant
- polyethylene glycol
- polyoxyethylene
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 247
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 63
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- -1 modafinil compound Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 66
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 29
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 26
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 23
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 21
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 21
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 claims description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 15
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 14
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 14
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical group CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 12
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 10
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940080812 glyceryl caprate Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 6
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 5
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 5
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 claims 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 1
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 claims 1
- PKIDMDXXGGEQEM-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylsulfinylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)NC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PKIDMDXXGGEQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RRZWKUGIZRDCPB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(O)CO RRZWKUGIZRDCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002575 Polyethylene Glycol 540 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000004597 appetite gain Effects 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003191 potassium methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález popisuje směsi obsahující sloučeniny modafinylu, které tvoří částice, a vodné směsi částic, kde částice obsahují sloučeniny modafinylu, způsoby jejich výroby a jejich využití při léčení chorob.
Description
Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu
Oblast techniky
Vynález se týká kompozice obsahujících sloučeninu modafinylu, které tvoří částice. Vynález se dále týká směsí suspendovaných částic, které vznikají, když se směsi tvořící částice setkají, s vodným médiem. Vynález se dále týká způsobu přípravy těchto směsí, a použití směsí při léčbě nemocí.
Dosavadní stav techniky
Modafinyl (C15H15NO2S) je 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamid, který je též znám jako 2-[(difenylmethyl)sulfinyl]acetamid.
Modafinyl se popisuje jako látka mající „neuropsycho-farmako logické spektrum charakterizované přítomností excitace s hyperaktivitou a hypermobilitou, a absencí stereotypů (s výjimkou vysokých dávek) a potenciálizací účinků apomorfinu a amfetaminu“ (severoamerický patent 4,177,290, v dalším nazýván jen patent 290, který je zde uveden v celém znění jako referenční). Ojedinělé podání modafinylu vede ke zvýšené pohybové aktivitě u myší a zvýšené noční aktivitě u opic (Duteil a kol., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). Modafinyl byl úspěšně vyzkoušen na lidech při léčbě idiopatické hypersomnie a narkolepsie (Bastuii a kol, Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).
Uvádějí se i další příklady použití modafinylu. Severoamerický patent 5,180,745, který je zde uveden v celém znění jako referenční, uvádí využití modafinylu kvůli jeho neuroprotektivnímu účinku na lidi, a zejména pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Levorotační forma modafinylu, tj. (-)benzhydrylsulfinylacetamidu, může mít kladný efekt při léčbě deprese, hypersomnie a Alzheimerovy nemoci (severoamerický patent 4,927,855, uvedený zde v celém znění jako referenční). European Publisher Application 547952 (vydáno 23. června 1993) uvádí využití modafinylu jako antiischemického přípravku. European Publisher Application 594507 (vydáno 27. dubna 1994) uvádí využití modafinylu při léčbě močové inkontinence.
Přípravky s modafinylem, které mají definovanou velikost pevných částic, byly uvedeny v severoamerickém patentu 5,618,845, který je zde uveden v celém znění jako referenční, a přípravky s levorotačním izomerem modafinylu byly popsány v severoamerickém patentu 4,927,855. Heterocyklické deriváty modafinylu byly uvedeny v severoamerické patentové přihlášce 60/204,789, který je zde uveden v celém znění jako referenční.
Modafinyl byl schválen pro humánní použití ve Spojených Státech v dávkách 100 mg a 200 mg v pevné formě. Dále je žádoucí formulovat modafinyl v tekutých směsích. Bylo pozorováno, že modafinyl má velmi špatnou rozpustnost ve vodě a lipidech, a proto je obtížné vytvořit farmaceuticky přijatelný roztok směsi modafinylu. Konvenční pevné a tekuté formulace obsahující modafinyl bylo popsáno v patentu 290. Tekuté suspenze nebo emulze s obsahem modafinylu byly zmíněny v severoamerickém patentu 5,618,845. Suspenze modafinylu byla zmíněna v severoamerickém patentu 5,180,745. Vodný cyklodextrinový roztok modafinylu byl popsán v materiálu Rambert F. A. a kol., Neuropsychopharmacology, 10 (3S), část 2 (květen 1994).
V poslední době byla vyvinuta technologie pro formulaci tekutých farmaceutických směsí pro prostředky, které vykazují velmi nízkou rozpustnost ve vodě. Tato technologie se nazývá autoemulgační systém podávání léků (SEDDS). Tento systém podávání léků zahrnuje izotopickou směs lipidů nebo sloučenin rozpustných v lipidech a povrchově aktivních látek, která při kontaktu s vodou rychle tvoří termodynamicky stabilní mikročástice. Viz např. Shah a kol., International Journal of Pharmaceutics (Nizozemí), 106:15-23 (1994), který je zde uveden v celém znění jako referenční.
Přes nízkou rozpustnost modafinylu v lipidech bylo zjištěno, že modafinyl lze formulovat tak, aby vznikly směsi tvořící částice, přičemž směsi mohou při kontaktu s vodou vytvářet částice obsahující sloučeninu modafinylu. Bylo zjištěno, že tyto směsi účinně rozpouštějí modafinyl ve vodné složce a zajišťují účinné podávání modafinylu subjektům, které jej potřebují.
Podstata vynálezu
V souladu s tím je prvním cílem předmětu vynálezu poskytnout směsi, které by byly tvořeny částicemi obsahující sloučeniny modafinylu. Částice tvořící směsi podle předmětu vynálezu neobsahují vodu a volitelně obsahují určité množství alespoň jedné povrchově aktivní látky postačující k tomu, aby se při styku směsi vytvářející částice s vodným médiem vytvořily částice.
Druhým cílem předmětu vynálezu je poskytnout směs částic ve vodném médiu, přičemž tyto částice obsahují sloučeninu modafinylu. Směs částic přednostně obsahuje stabilní suspenzi, přičemž částice suspenze obsahují sloučeninu modafinylu.
Jak směsi vytvářející částice, tak směsi částic, přičemž tyto Částice obsahují sloučeninu modafinylu, jsou přednostně farmaceuticky přípustné sloučeniny a dovolují biologicky přijatelné podávání sloučenin modafinylu orální cestou subjektům, které jej potřebují.
Třetím cílem předmětu vynálezu je poskytnout způsob vytváření směsi částic ve vodném médiu, jehož částí je setkávání směsí vytvářejících částice obsahující sloučeninu modafinylu s vodným médiem.
Čtvrtým cílem předmětu vynálezu je poskytnout způsob léčby nemocí nebo onemocnění subjektu, který zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinného množství některé ze směsí podle předmětu vynálezu.
Těchto a dalších cílů, které se stanou zřejmými z následujícího podrobného popisu předmětu vynálezu, bylo dosaženo díky vynálezcovu zjištění, že navzdory špatné rozpustnosti modafinylu ve vodě i lipidech lze sloučeniny modafinylu formulovat tak, že se dosáhne dobré biologické účinnosti podáváním subjektu, který je potřebuje.
Podrobný popis vynálezu
V první realizaci poskytuje předmět vynálezu směs vytvářející částice, které obsahují sloučeninu modafinylu. Tato částice vytvářející směs přednostně neobsahuje vodu. Tato částice vytvářející směs přednostně obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku. Tato částice vytvářející směs přednostně obsahuje modafinyl.
Ve druhé realizaci poskytuje předmět vynálezu směs částic ve vodném médiu, které obsahují sloučeninu modafinylu. Tato směs částic přednostně obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku. Tato směs částic přednostně obsahuje modafinyl. Tato směs části je přednostně stabilní suspenzí.
V některých upřednostňovaných realizacích jsou směsi farmaceuticky přijatelné.
Výraz „směsi“, jak je zde používán, zastupuje všechny směsi vytvářející částice a směsi částic, přičemž tyto částice obsahují sloučeninu modafinylu.
Výraz „bezvodá směs“, jak je zde používán, znamená směs, která obsahuje od 0 do 10 % hmotnostních vody.
-2CZ 306618 B6
Výraz „vodné médium“, jak je zde používán, znamená jakékoliv médium, které obsahuje více než 10% vody.
Výraz „směs tvořící částice“, jak je zde používán, se vztahuje na směsi, které jsou schopné při styku s vodným médiem tvořit částice. Směs tvořící částice je přednostně tuhý nebo kapalný roztok.
Výraz „částice“, jak je zde používán, se vztahuje především na nekrystalické struktury, přednostně na agregáty molekul v diskrétních nekrystalických strukturách, jako jsou mi cely, mikrokuličky, kapičky, koloidy nebo globule. Tyto částice přednostně obsahují nějakou sloučeninu modafinylu, nebo ještě lépe, obsahují přímo modafinyl.
Výraz „směs částic“, jak je zde používán, se vztahuje na směsi, které obsahují částice, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafmylu.
Výraz „stabilní suspenze“, jak je zde používán, se vztahuje na směs částic, které zůstávají intaktní a rozptýlené v nějakém tekutém médiu tak, že tato suspenze může být skladována a podávána farmaceuticky přijatelným způsobem.
Výraz „směs modafmylu“ nebo „modafinylová směs“ a podobně, jak je zde používán, se vztahuje na modafinyl, jeho racemické směsi, jednotlivé izomery, kyselé adiční soli, jako je metabolická kyselina modafmylu, kyseliny benzhydryl-sulfinyloctové, jeho sulfonové formy, hydroxylované formy, polymorfické formy, analogy, deriváty, jeho kogenery a prekurzory. Prekurzory jsou v oboru známy jako sloučeniny, které se přemění v aktivní činidlo (sloučeninu modafmylu) v těle léčeného subjektu. V některých upřednostňovaných realizacích je sloučeninou modafmylu sám modafinyl.
Výraz „biologicky dostupný“, jak je zde používán, se chápe jako ta část podávané dávky, která se absorbuje krevním oběhem a lze ji snadno určit běžnými technikami, jako je například zjišťování hladiny sloučeniny v krevním séru.
Výraz „farmaceuticky přijatelný“, jak je zde používán, se vztahuje na ty sloučeniny, materiály, směsi, a/nebo lékové formy, které jsou v rámci spolehlivého lékařského posouzení vhodné ke kontaktu s tkáněmi lidí a zvířat bez nadměrné toxicity, a nevyvolávají podráždění, alergické reakce, ani jiné problematické komplikace při zachování rozumného poměru výhoda:riziko.
Výraz „subjekt“, jak je zde používán, se vztahuje na teplokrevné živočichy, jako jsou savci, přednostně člověk nebo lidské dítě, který je postižen, nebo potenciálně může být postižen, jednou nebo několika nemocemi či stavy popsanými dále.
Výraz „terapeuticky účinné množství“, jak je zde používán, se vztahuje na množství, které je účinné pro snížení, odstranění, léčbu, předcházení nebo řízení příznaků zde popsaných nemocí nebo stavů. Výrazem „řízení“ se zde míní všechny postupy, jimiž lze zpomalit, přerušit, zabrzdit nebo zastavit postup nemocí nebo stavů zde popsaných, ale nemusí nutně znamenat úplné odstranění všech příznaků nemocí a stavů, a může zahrnovat preventivní léčbu.
Výraz Jednotková dávka“ Jak je zde používán, znamená základní dávku, která může být podána subjektu, se kterou lze snadno zacházet a kterou lze snadno balit, přičemž je fyzikálně a chemicky stabilníjednotkovou dávkou obsahující buď nějakou sloučeninu modafmylu nebo farmaceuticky přijatelnou směs obsahující nějakou sloučeninu modafmylu.
Výraz „nižší alkylalkohol“Jak je zde používán, se vztahuje na rozvětvený nebo lineární alkylalkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, n—propanol, izopropanol, n— butanol, izobutylalkohol, sec-butylalkohol, t-butylalkohol, pentanol, hexanol, apod., přičemž mezi upřednostňované nižší alkylalkoholy patří ethanol, propanol a izopropanol.
-3 CZ 306618 B6
Výraz „arylalkylalkohol“, jak je zde používán, se vztahuje na arylem substituovaný Ci-C6 alkylalkohol, jako je benzylalkohol, fenethylalkohol, difenylmethylalkohol (benzhydrol) apod., přičemž mezi upřednostňované arylalkylalkoholy patří benzylalkohol, α-fenethylalkohol a βfenethylalkohol.
Výraz „antioxidant“, jak je zde používán, se vztahuje na jakoukoliv látku užitečnou ke zpomalení degradace způsobené oxidací nebo k vyloučení reakcí podporovaných kyslíkem nebo peroxidy.
Výraz „lipid“, jak je zde používán, se vztahuje na jakýkoliv tuk, olej, vosk, sterol, glycerin, éther, triglycerid nebo jejich kombinaci.
Výraz „asi“, jak je zde používán, se vztahuje na rozsah hodnot ± 10% od udané hodnoty. Například výraz „asi 50%“ znamená ± 10% z 50, neboli od 45 do 55%.
V některých upřednostňovaných realizacích obsahuje směs sloučeninu modafinylu v koncentraci od asi 1 do asi 500 mg/ml. V realizacích, jimž se dává větší přednost, je sloučenina modafinylu přítomna v koncentraci od asi 1 do asi 200 mg/ml, a v realizacích, jimž se dává největší přednost, je to od asi 20 do asi 80 mg/ml.
V některých realizacích obsahují směsi alespoň jednu povrchově aktivní látku. V realizacích, jimž se dává větší přednost, jsou povrchově aktivní látky tři, a v realizacích, jimž se dává největší přednost, to bývá jedna nebo dvě povrchově aktivní látky. V některých realizacích účinkuje povrchově aktivní látka jako primární rozpustidlo. V jiných realizacích obsahují směsi od asi 0,5% do asi 50% povrchově aktivní látky. Celkové množství povrchově aktivní látky by mělo být přednostně větší než 5% a menší než 40% v závislosti na jejím druhu a na dalších složkách směsi. Přednost se dává vhodným povrchově aktivním látkám, což jsou takové, které po smíchání se sloučeninou modafinylu tvoří směsi vytvářející částice a směsi částic, a ještě lépe takové, které vytvářejí stabilní suspenze. Odborník snadno určí vhodnou povrchově aktivní látku nebo jejich směs a jejich vzájemný poměr pomocí obvyklých technik a pozorování vlastností výsledné směsi. Přitom je třeba vzít v úvahu několik faktorů, mezi nimi např. rozpustnost sloučeniny modafinylu v roztoku, stupeň srážení sloučeniny modafinylu, stupeň solubilizace nebo emulzifikace roztoku a stabilitu roztoku v čase.
Mezi povrchově aktivní látky patří, avšak nejen, polyoxyethylensorbitan esterů mastných kyselin, polyethylenglykoléthery, nasycené polyglykolizované glyceridy, estery mastných kyselin polyethylenglykolů, monoglyceridy se střední délkou řetězce, estery mastných kyselin se střední délkou řetězce, d-a-tokoferylpolyethylenglykolsuccináty, kopolymery polyethylenu a propylenglykolu, blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, polyoxylstearáty, ethoxylované ricinové oleje, a ethoxylované hydroxystearové kyseliny. Další povrchově aktivní látky lze nalézt v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association (1994)), což je obecný text týkající se oblasti, který je zde uveden jako reference platná v celé své šíři.
Polyoxyethtylénsorbitanestery mastných kyselin (polysorbáty) jsou neiontové povrchově aktivní látky, které mohou obsahovat směs mastných kyselin. Jejich komerčně, dostupnými příklady mohou být polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát (Tween® 20), polyoxyethylen(40)sorbitanmonopalmitát (Tween® 40), polyoxyethylen(80)sorbitanmonooleát (Tween® 80) a sorbitanmonolaurát (Span® 20). Mezi upřednostňované nasycené polyglykolizované sorbitany esterů mastných kyselin patří polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleát (zejména Tween® 80) a sorbitanmonolaurát (zejména Span® 20). Mezi nasycené polyglykolizované glyceridy patří např. mono-, dinebo triglyceridy. Mezi diestery mastných kyselin polyethylenglykolů patří např. Gelucire® 44/14 (v zásadě ester mastné kyseliny PEG-1500, dostupný od firmy Gattefossé, Saint-Priest, Francie). Mezi monoglyceridy se střední délkou řetězce, kde tato délka je od 6 do 10 uhlíkových atomů, patří například glycerylmonokaprylát (Imwitor® 308), glycerylmonokaproát (Capmul® MCM C-8), glycerylkaprylát/kaprát (Capmul® MCM) a směs polyoxyethylenglycerylkaprylátu
-4CZ 306618 B6 a polyoxythylén-glycerylkaproátu (Labrasol®). Mezi estery mastných kyselin patří triglyceridy se střední délkou řetězce, jako je směs glyceryltrikaprátu a glyceryltrikaprilátu (Miglyol® 612). Mezi blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu patří např. polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer (Pluronic® F-68). Mezi polyoxylstearáty patří polyethoxil(40)kyselina stearová (Myr® 52). Mezi ethoxylované ricinové oleje patří polyethoxyl(60)hydrogenricinový olej (Cremophor® EL). Mezi ethoxylované hydroxystearové kyseliny patří např. polyethylenglykol(60)hydroxystearát (Solutol® HS 15). Některé povrchově aktivní látky jsou při pokojové teplotě tuhé nebo polotuhé látky, např. glycerylmonokaprylát a Gelucire® 44/14.
Příkladem povrchově aktivních látek, které jsou zvláště účinné jako primární rozpustidla, tedy takových směsí, kde povrchově aktivní látka tvoří více ne 50% směsi, jsou polyethoxylovaný(60)hydrogenovaný ricinový olej (např. Cremophor® EL), polyethoxylénglykol(660)hydroxystearát (např. Solutol® HS 15), polyethoxylovaná(40)stearová kyselina (např. Myrj® 52) a polyoxyethylen(80)sorbitanmonooleát (např. Tween® 80).
V dalších upřednostňovaných realizacích obsahují směsi více než jednu povrchově aktivní látku. V některých realizacích mohou být další povrchově aktivní látky vybrány z látek dříve uvedených. Dodatečnou nebo druhou povrchově aktivní látkou je polyoxythylénsorbitan esteru mastné kyseliny, nebo lépe polyoxyethylen(80)sorbitanmonooleát (zejména Tween® 80) a sorbitanmonolaurát (zejména Span® 20).
V jiných realizacích směsi obsahují polyoxyethylensorbitan esteru mastné kyseliny, přednostně polyoxyethylen(80)sorbitan-monooleát (zejména Tween® 80), monoglyceridy se střední délkou řetězce, jako je směs glyceryltrikaprátu a glyceryltrikaprylátu (zejména Miglyol® 612). Upřednostňovaná směs obsahuje Tween® 80, Capmul® MCM a Miglyol® 612.
V některých realizacích předmětu vynálezu obsahují směsi alespoň jedno organické rozpustidlo. V některých upřednostňovaných realizacích se používají tři rozpustidla a další realizace s ještě vyšší předností využívají jednoho nebo dvou rozpustidel. V některých upřednostňovaných realizacích je množství přídavných rozpustidel od asi 0,5% do asi 50% objemových, lépe od asi 1% do asi 50% objemových, nejlépe od asi 5% do asi 20% objemových.
Vhodné organické rozpustidlo je přednostně takové, které zvyšuje rozpustnost sloučeniny modafinylu ve směsi tvořící částice a nemá nežádoucí vliv na vytváření suspendovaných částic.
V některých upřednostňovaných realizacích obsahují směsi alespoň jedno organické rozpustidlo, mezi něž patří glycerin, propylenglykol, diethylenglykolethyléther, propylenkarbonát, tetraglykol (známý také jako glykofurol), monoglyceridy se střední délkou řetězce nebo polyethylenglykoly. Mezi monoglyceridy se střední délkou řetězce patří glycerylmonokaprylát (Imwitor® 308), glycerylkaprylát/kaprát (Capmul®) a polyoxyethylenglycerylkaproát (Labrasol®). Mezi upřednostňovaná organická rozpustidla patří polyethylenglykol neboli „PEG“, což je označení, které se vztahuje na kapalné nebo pevné polymery s obecným vzorcem H(OCH2CH2)nOH, kde n je rovno alespoň 4. Upřednostňované PEG mají průměrnou molekulární hmotnost od asi 200 do asi 1500, a mezi komerčně dostupné materiály PEG patří PEG-200, PEG-300, PEG^IOO, PEG-540, PEG600, PEG-800, PEG-1000 a PEG-1450. Všechny jsou komerčně dostupné od např. firmy Union Carbide Corporation jak pro potravinářské, tak pro farmaceutické využití. Mezi upřednostňovaná rozpustidla pro využití ve směsích podle předmětu vynálezu patří PEG-300, PEG-400 a PEG1450, přičemž PEG-300 a PEG-400 se dává větší přednost.
Směsi v některých realizacích obsahují glykol a povrchově aktivní látku. Povrchově aktivní látkou je přednostně ethoxylovaná kyselina hydroxystearová, a zejména polyethylenglykol(600)hydroxystearát. V některých upřednostňovaných realizacích je poměr glykolu k povrchově aktivní látce 1:1.
-5CZ 306618 B6
V dalších upřednostňovaných realizacích obsahují směsi dodatečné či druhé rozpustidlo, kterým je přednostně nižší alkylalkohol nebo alkylarylalkohol, nebo lépe benzylalkohol, a-fenethylalkohol nebo β-fenethylalkohol. V některých více upřednostňovaných realizacích obsahuje systém rozpustidel směsi polyethylenglykolu a arylalkylalkoholu. Více upřednostňované realizace využívají směsi PEG—400 a benzylalkoholu, PEG-400 a a-fenethylalkoholu nebo PEG-400 a βfenethylalkoholu. Nejvíce upřednostňované realizace používají směs PEG-400 a benzylalkoholu v objemovém poměru 95:5.
V některých upřednostňovaných realizacích obsahují směsi nějakou sloučeninu modafinylu nebo lépe přímo modafinyl, a to v koncentraci od asi 1 do asi 100 mg/ml, lépe od asi 1 do asi 60 mg/ml, a ještě lépe od asi 20 do asi 50 mg/ml; jako první povrchově aktivní látku některou z následujících: polyoxyethylensorbitanester mastné kyseliny, polyethylenglykoléther, nasycený polyglykolizovaný glycerid, polyethylenglykolester mastné kyseliny, monoglycerid se střední délkou řetězce, ester mastné kyseliny se střední délkou řetězce, d-a-tokoferylpolyethylenglykolsuccinát, kopolymer polyethylen/propylenglykol, blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, polyoxylstearát, ethoxylovaný ricinový olej a ethoxylovaná kyselina hydroxystearová; a může případně obsahovat jako druhou povrchově aktivní látku polyoxyethylensorbitanester mastné kyseliny; a může případně obsahovat nějaké organické rozpustidlo vybrané z následujících: glycerin, propylenglykol, diethylenglykolethyléther, propylenkarbonát, monoglycerid se střední délkou řetězce a polyethylenglykol. Ve více upřednostňovaných realizacích jsou směsi farmaceuticky přijatelné.
V některých dalších upřednostňovaných realizacích je první povrchově aktivní látkou nasycený polyglykolizovaný glycerid, polyethylenglykolester mastné kyseliny nebo monoglycerid se střední délkou řetězce; druhou povrchově aktivní látkou je rozpustidlem je polyethylenglykol. Ve více upřednostňovaných realizacích je první povrchově aktivní látkou glycerinkaprylát/kaprát, glycerylmonokaprylát nebo polyethoxylovaná(40)kyselina stearová; druhou povrchově aktivní látkou je sorbitanmonolaurát; a organickým rozpustidlem je PEG-300 nebo PEG-400
V některých nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 90 % hmotnostních PEG400, 5% sorbitanmonolaurátu, 5% glycerylkaprylátu/kaprátu, nebo konkrétně 90 % hmotnostních PEG-400, 5% Span® 20, 5% Capmul® MCM. V jiných nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 90 % hmotnostních PEG-400, 5% sorbitanmonolaurátu, 5% glycerylmonokaprylátu, nebo konkrétně 90 % hmotnostních PEG-400, 5% Span® 20, 5% Imwitor® 308. V jiných nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 90 % hmotnostních PEG-400, 5% sorbitanmonolaurátu, 5% polyethoxylované(40)kyseliny stearové, nebo konkrétně 90 % hmotnostních PEG-400, 5% Span® 20, 5% Myrj® 52.
V některých více upřednostňovaných realizacích je první povrchově aktivní látkou glycerylkaprylát/kaprát, glycerylmonokaprylát, polyethoxylovaná(40)kyselina stearová nebo směs polyoxyethylenglycerylkaprylátu a polyoxyethylenglycerylkaproátu, druhou povrchově aktivní látkou je polyoxyethylen(80)sorbitanmonooleát a organickým rozpustidlem je PEG-300 nebo PEG-400.
V dalších nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 70% hmotnostních PEG-400, 15% polyoxyethylen(80)sorbitanmonooleátu, 15% glycerylkaprylátu/kaprátu, tj. konkrétně 70 % hmotnostních PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Capmul® MCM. V jiných nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 70 % hmotnostních PEG-400, 15% polyoxyethylen(80)sorbitanmonooleátu, 15% glycerylmonokaprylátu, tj. konkrétně 70% hmotnostních PEG—W0, 15% Tween® 80, 15% Imwitor® 308. V dalších nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 70 % hmotnostních PEG-400, 15% polyoxyethylen(80)sorbitanmonooleátu, 15% polyethoxysilované(40)kyseliny stearové, tj. konkrétně 70 % hmotnostních PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Myrj® 52. V dalších nejvíce upřednostňovaných realizacích obsahují směsi 70 % hmotnostních PEG—400, polyoxyethylen(80)sorbitanmonooleátu, 15% směsi polyoxyethylenglycerylkaprylátu a polyoxyethylenglycerylkaproátu, tj. konkrétně 70 % hmotnostních PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Labrasol®.
-6CZ 306618 B6
V další realizaci přináší předmět vynálezu způsob přípravy směsi částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafinylu, která při styku s vodným médiem vytváří částice. Sloučeninou modafinylu je přednostně sám modafinyl.
V ještě další realizaci přináší předmět vynálezu způsob přípravy směsi částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafinylu, přičemž tento způsob zahrnuje:
a) rozpouštění sloučeniny modafinylu v tekutině obsahující alespoň jednu povrchově aktivní látku, aby se tak vytvořila směs vytvářející částice,
b) styk směsi vytvářející částice s vodným médiem tak, aby se vytvořily částice. V upřednostňované realizaci je množství povrchově aktivní látky od asi 1% do asi 50% hmotnosti směsi. V upřednostňované realizaci je sloučeninou modafinylu sám modafinyl. V další upřednostňované realizaci je směs částic vytvořena stykem se směsí vytvářející částice s vodným médiem in vitro. Ještě v další upřednostňované realizaci je směs částic vytvořena stykem se směsí vytvářející částice s vodným médiem in vivo.
V další realizaci předmětu vynálezu se podává způsob léčby chorob nebo stavů subjektu, který sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny modafinylu, nebo přednostně modafinylu samotného, ve směsi tvořící částice, která obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku. V upřednostňované realizaci se směs tvořící částice setkává s vodným médiem in vivo, takže vytváří směs, která je terapeuticky účinná.
V ještě další realizaci předmětu vynálezu se podává způsob léčby chorob nebo stavů subjektu, který sestává z:
a) styku sloučeniny modafinylu ve směsi vytvářející částice, která obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku, s vodným médiem, čímž vznikne směs částic, přičemž tyto částice obsahují sloučeninu modafinylu, a
b) podávání terapeuticky účinného množství směsi částic subjektu. V upřednostňované realizaci je sloučeninou modafinylu sám modafinyl.
V další realizaci předmětu vynálezu se podává využití sloučeniny modafinylu, nebo přednostně modafinylu samotného, pro přípravu farmaceutických směsí vhodných při léčbě nemocí nebo chorobných stavů.
V jistých upřednostňovaných realizacích jsou tyto farmaceutické směsi vhodné pro léčbu spavosti, jako je nadměrná spavost v denní době spojená s narkolepsií, nebo spavosti spojené se spánkovou apnoe, únavou, Parkinsonovou nemocí, cerebrální ischemií, mozkovou příhodou, spánkovou apnoe, stravovacími zlozvyky, nedostatkem pozornosti, hyperaktivitou, kognitivní dysfunkcí nebo únavou, jako je únava vyplývající z roztroušené sklerózy („MS fatigue“), a dále k podpoře bdělosti, chuti k jídlu, a přibývání na váze.
V některých realizacích může být terapeuticky účinná dávka této směsi snadno stanovena ordinujícím diagnostikem pomocí obvyklých technik a srovnáváním s výsledky získanými za obdobných okolností. Při určování terapeuticky účinné dávky je nutno, aby ordinující diagnostik vzal v úvahu řadu faktorů, mezi něž patří, avšak nejen: druh subjektu, jeho velikost, věk a obecný zdravotní stav, jeho specifické choroby, stupeň zasažení nebo vážnost těchto chorob, odezva individuálního subjektu, konkrétní podávaná sloučenina, způsob jejího podávání, charakteristika biologické dostupnosti podávaného preparátu, zvolená dávková životospráva, další souběžné medikace a další okolnosti, které mají význam.
Terapeuticky účinná dávka sloučeniny modafinylu se bude měnit v závislosti na množství faktorů, jako je dávkování předepsané drogy, chemické vlastnosti (např. hydrofóbnost) použitých sloučenin, účinnost těchto sloučenin, druh nemoci, stádium nemoci pacienta, a cesta podávání. Léčba se obecně začíná malými dávkami, které pak lze pomalu zvyšovat, až je dosaženo optimálního žádaného efektu za daných okolností.
-7 CZ 306618 B6
Při některých upřednostňovaných realizacích obsahují směsi alespoň jednu jednotkovou dávku nějaké sloučeniny modafinylu. Při některých více upřednostňovaných realizacích obsahují směsi jednu jednotkovou dávku modafinylu. Denní dávka modafinylu je přednostně od asi 0,01 do asi 100 mg/kg tělesné váhy. Obecným pravidlem je, že denní dávka pro člověka se pohybuje od asi 0,1 mg do asi 2000 mg. Denní dávka je přednostně od asi 1 do asi 500 mg a podává se jednou až čtyřikrát za den, lépe od asi 10 mg do asi 400 mg a podává se jednou až dvakrát za den. Při některých upřednostňovaných realizacích je jednotková dávka 100 nebo 200 mg. V jiných upřednostňovaných realizacích je jednotková dávka taková, aby bylo dosaženo hladiny modafinylu v krevním séru od asi 0,05 do 30 pg/ml, lépe od asi 1 do 20 pg/ml.
V další realizaci podává předmět vynálezu směsi obsahující nějakou sloučeninu modafinylu a alespoň jednu povrchově aktivní látku, přičemž při podání některé z těchto směsí subjektu se dosáhne hladiny modafinylu v jeho krevním séru od asi 0,05 do asi 30 pg/ml. Při upřednostňované realizaci má sloučenina modafinylu v krevním séru hladinu od asi 1 do asi 20 pg/ml. Při jiné upřednostňované realizaci je směs, která se podává za účelem dosažení požadované hladiny v krevním séru, směsí vytvářející částice, která obsahuje nějakou sloučeninu modafinylu. Při další upřednostňované realizaci je směs, která se podává za účelem dosažení požadované hladiny v krevním séru, vodnou směsí částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafinylu. Ve více upřednostňovaných realizacích je sloučeninou modafinylu samotný modafinyl.
V další realizaci podává předmět vynálezu směsi, které jsou vhodné pro orální podávání subjektu. Orální podávání zahrnuje polknutí ve formě tekuté směsi, jako je sirup, elixír, emulze, nebo ve formě kapslí. Upřednostňovaná realizace využívá formu kapsle, nebo lépe tvrdé kapsle, obsahující želatinu, hydroxypropylmethyl-celulózu („celulózu“) nebo škrob. Další více upřednostňovaná realizace využívá formu měkké želatinové kapsle. Měkké želatinové kapsle obsahují konkrétně bezvodou směs. Při dalších upřednostňovaných realizacích je směs používaná pro orální podávání směsí vytvářející částice, která obsahuje nějakou sloučeninu modafinylu. Při další upřednostňované realizaci je směs, která se používá pro orální podávání, vodnou směsí částic, přičemž tyto částice obsahují nějakou sloučeninu modafinylu.
Při jiných realizacích předmětu vynálezu mohou být směsi také jako přísada k dalším farmaceuticky přijatelným excipientům nebo složkám, pro další podpoření účinného terapeutického využití. Mezi excipienty mohou patřit lipidy, např. takové, které mohou užitečně změnit velikost částic, dále antibakteriální činidla jako např. benzylalkohol nebo methylparaben, antioxidanty jako kyselina askorbová, siřičitan sodný, a estery mastných kyselin kyseliny askorbové, jako např. askorbylpalmitát, dále chelátující činidla jako kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry jako octany, citráty nebo fosfáty a dále činidla pro nastavení toxicity jako chlorid sodný nebo dextróza, a dále ostatní excipienty jako esence, sladidla a barviva. Ostatní vhodné excipienty odborník snadno určí, a může dále použít i další, které najde v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association (1994)).
Směsi podle předmětu vynálezu obsahují sloučeniny modafinylu, které může odborník snadno připravit obvyklými způsoby. Způsoby přípravy modafinylu a jeho různých derivátů byly uvedeny v U.S. 4,927,855,5,719,168 a v U.S. 60/204,789.
Formulací předmětu vynálezu existuje velké množství. Směs částic může vzniknout stykem směsi vytvářející částice obsahující nějakou sloučeninu modafinylu svodným médiem in vitro, tj. předběžným ředěním před tím, než ji subjekt polkne, nebo in vivo, tj. stykem s vodným obsahem gastrointestinálního traktu subjektu. Je-li formulace předem naředěna, vhodný poměr ředění je od asi 1:1000 (1 díl formulace k 999 dílům vodného roztoku) do asi 1:2 (1 díl formulace k 1 dílu vodného roztoku). Lepší poměr ředění je od asi 1:500 (1 díl formulace k 499 dílům vodného roztoku) do asi 1:3 (1 díl formulace ke 2 dílům vodného roztoku). Obecné pravidlo pro podávání lidem zní, že vhodný poměr ředění je asi 1:250, což zhruba odpovídá 1 ml jednotkové dávce rozptýlené v jedné nádobce s vodným médiem, která má objem 8 uncí.
-8CZ 306618 B6
V některých upřednostňovaných realizacích dojde po styku směsi tvořící částice s vodným médiem k vytvoření stabilní směsi obsahující suspendované částice. Tyto částice přednostně obsahují nějakou sloučeninu modafinylu. Tyto částice jsou typicky termodynamicky stabilní a vytvoří se spontánně po smíšení, aniž by bylo nutno použít vnější mechanické promíchávání. Tyto částice mají přednostně velikost v oblasti mikročástic s průměrem od asi 1 do asi 1000 nm. Lépe mají tyto částice průměr od asi 1 do asi 400 nm, ještě lépe od asi 1 do asi 100 nm.
Vlastností těchto upřednostňovaných směsí je, že jsou průsvitné a opticky izotropní. Užitečným měřítkem velikosti částic je stupeň optické průhlednosti daného objemu vody s rozmíchaným daným množstvím formulace. To vyplývá z rozptylu viditelného světla na částicích, přičemž větší částice způsobují větší rozptyl. Obecně lze říci, že čím větší je optická průhlednost, tím menší je velikost částic. Vysoká optická transparence, tedy když je namodralý odstín neviditelný či téměř neviditelný, obecně znamená velikost částic pod 100 nm. Zřetelný namodralý odstín znamená velikost částic od asi 100 do asi 400 nm. Aniž bychom se zde chtěli zabývat teorií, bylo zjištěno, že velikost částic je pro danou formulaci obecně konstantní, a to bez ohledu na poměr ředění. Pokud se částice nevytvoří, lze k podpoření jejich vzniku zvýšit poměr ředění, nebo změnit množství a druh povrchově aktivní látky.
Další vlastností těchto upřednostňovaných směsí je to, že zůstávají fyzikálně stabilní, což dovoluje jejich žádoucí a účinné využití jako farmaceuticky přijatelných formulací. Známkou stabilní směsi je zachování stejného vnějšího vzhledu a vlastností po delší časové období, dostatečné k udržení farmaceutické přijatelnosti. Částice ve stabilních směsích zůstávají obecně neporušené a dostatečně dispergované nebo suspendované v kapalném médiu. Zakalení nebo sedimentace jsou typicky minimální, nebo naopak, částice lze znovu dispergovat mírným protřesením. Navíc se částice snadno neshlukují, nespojují, ani jinak nedochází k oddělování dvou původních fází.
Směsi podle předmětu vynálezu mohou být za pokojové teploty kapalné, polotuhé nebo i tuhé. Jsou-li kapalné, lze je uchovávat v kapslích. Pokud jsou polotuhé nebo tuhé, lze je formovat do kapslí nebo tablet.
Zda je směs podle předmětu vynálezu za pokojové teploty kapalná, polotuhá nebo tuhá, může záviset na výběru jejích složek, nebo okolnostech jako je obchodní realizovatelnost, způsob podávání a podobně. Například polotuhá nebo tuhá forma je výhodná pro výrobu jednotkových dávek sloučeniny modafinylu ve formě kapslí, mezi něž patří jak tvrdé, tak měkké želatinové kapsle a tablety. Když přijde kapalná nebo tuhá formulace do styku s vodným médiem, např. gastrointestinálními tekutinami, rozptýlí se do suspendovaných částic, ve kterých je sloučenina modafinylu biologicky dostupná.
Směsi, jejichž inertní nebo neaktivní složky (tj. složky jiné než modafinyl) jsou za pokojové teploty všechny kapalné, lze připravovat pouhým promícháním složek bez zahřívání. Požadované množství sloučeniny modafinylu lze odvážit a rozpustit ve směsi inertních složek bez zahřívání. Mírné zahřátí, přednostně na teplotu nižší než 60 °C, lze použít pro urychlení úplného promíchání inertních složek, pro urychlení rozpuštění sloučeniny modafinylu, nebo pro obojí.
Příprava směsí obsahujících jednu nebo více složek, které jsou za pokojové teploty tuhé, se provádí za mírně zvýšené teploty, a to přednostně na méně než 60 °C. Zatímco mírné zahřátí může být užitečné, nadměrné zahřívání může způsobit rozklad jedné nebo více složek formulace. Např. k rozkladu Polysorbate 80 může dojít již při teplotách nad 60 °C. K rozkladu Polysorbate 80 může dojít, udržuje-li se teplota 90 °C déle než jednu hodinu. Jak odborníci vědí, jakékoliv škodlivé účinky tepla se s časem zvětšují. Proto je při používání zvýšené teploty obvykle třeba pečlivě vyvážit teplotu a čas.
Materiály, postupy a příklady dále uvedené jsou míněny pro ilustraci realizací předmětu vynálezu, a v žádném případě by neměly být považovány za omezující obsah nebo rozsah předmětu
-9CZ 306618 B6 vynálezu. Není-li to výslovně uvedeno jinak, všechny technické a vědecké pojmy zde použité mají svůj původní význam.
Příklady uskutečnění vynálezu
A. Materiály:
Všechny materiály uvedené v následujících příkladech jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny odborníkem za použití známých postupů nebo postupů snadno dosažitelných v dostupné literatuře. Povrchově aktivní látky byly použity ve stavu, v jakém byly dodány, bez dalšího čistění nebo ředění. Byla použita rozpustidla třídy USP/NF nebo lepší.
B. Postupy:
1. HPLC
Následující postup HPLC byl použit pro měření obsahu modafinylu ve směsích: obsah lahvičky na sérum o objemu 10 ml nebo ampule o objemu 4 ml se šroubovacím uzávěrem obsahující roztok povrchově aktivní látky nasycený modafinylem byl přefiltrován přes 1,2 pm tlakový filtr, jak bude uvedeno v příkladu přípravy popsaném dále. 10 μΐ čirého roztoku bylo rozředěno na 1 ml pomocí 990 μΐ dimethylsolfoxidu (třída ACS podle Fischera). 10 μΙ rozředěného roztoku bylo použito pro každou injekci při analýze HPLC pro zjištění obsahu modafinylu v každé směsi. Charakteristika chromatografických sloupců:
Průtok: 1,2 ml/min
Sloupce : ODS, 4,6 x 20 mm, teplota 30 °C
Mobilní fáze : 80% (65% acetonitril/35%, 1M fosfátový pufr)+20% vody
Doba analýzy: 5 minut
Vlnová délka: 222 nm
Koncentrace byla vypočtena srovnáním s plochou modafinylového standardu 0,4 mg/ml při odpovídajícím zředění. Výsledky jsou uvedeny v Příkladu 8, Tabulka 1. Každé měření koncentrace bylo zprůměrováno ze dvou injekcí.
2. Vodní disperze
Pro určení, zda bude formulace vhodná jako SEDDS, byl připraven roztok každé testované směsi zředěný vodou v poměru 1:20 a poté měřen čas do vytvoření zakalení nebo vzniku sraženiny. Ve většině případů bylo zjištěno selhání SEEDS, protože byla pozorována hrubá emulze (zakalení) nebo viditelné pevné částice sraženiny do asi 10 minut po rozmíchání.
3. Postup měření hladiny dané formulace modafinylu v krvi krys krysích samců typu Sprague-Dawley (tělesná váha 359 ± 6g) bylo před použitím ponecháno přes noc bez potravy. Každá orální formulace byla podávána krysám nucené přímo do žaludku (n=3/formulaci). Podaná dávka modafinylu byla 100 mg/kg při objemu dávky 3,3 ml/kg. Krev byla odebrána z laterální ocasní vény po 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodinách od podání. Krev byla odstřeďována na normálním ledu při 13000 ot/min. po dobu 10 minut. Plazma byla oddělena a zmrazená na suchém ledu. Vzorky byly uloženy do doby analýzy při teplotě -70 °C. Hladina modafinylu v krevním séru při těchto pokusech byla měřena pomocí LCVMS, jak je uvedeno v Příkladu 9, Tabulka 2.
- 10CZ 306618 B6
Příklad 1: Příprava směsi 90% PEG 400, 5% Span® 20, 5% Capmul® MCM (hmotnostní %)
K 90 g PEG 400 bylo přidáno 5 g Span® 20 a 5 g Capmul® MCM a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 až 60 °C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu a nerozpuštěné pevné částečky byly odstraněny filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.
Příklad 2: Příprava směsi 90% PEG 400, 5% Span® 20, 5% Imwitor® 308 (hmotnostní %)
Určité množství tuhé látky Imwitor® 308 bylo roztaveno a 5 g bylo přidáno k 90 g PEG 400 a 5 g Span® 20 a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 až 60 °C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu. Protože směs je polotuhá, bylo ji nutno před filtrací opatrně ohřát na 35 až 40 °C, aby její viskozita dostatečně poklesla a bylo možno odstranit nerozpuštěné pevné částečky filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.
Příklad 3: Příprava směsi 90% PEG 400, 5% Span® 20, 5% Myrj® 52 (hmotnostní %)
Určité množství tuhé látky Myrj® 52 bylo roztaveno a 5 g bylo přidáno k 90 g PEG 400 a 5 g Span® 20 a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 až 60 °C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu. Protože směs je polotuhá, bylo ji nutno před filtrací opatrně ohřát na 35 až 40 °C, aby její viskozita dostatečně poklesla a bylo možno odstranit nerozpuštěné pevné částečky filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.
Příklad 4: Příprava směsi 70% PEG 400, 15% Tween® 80, 15% Labrasol® (hmotnostní %)
K 70 g PEG 400 bylo přidáno 15 g Tween® 80 (Polysorbate 80) a 15 g Labrasol® a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 až 60 °C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu a nerozpuštěné pevné částečky byly odstraněny filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΙ.
Příklad 5: Příprava směsi 70% PEG 400, 15% Tween® 80, 15% Myrj® 52 (hmotnostní %)
Určité množství tuhé látky Myrj® 52 bylo roztaveno a 15 g bylo přidáno k 70 g PEG 400 a 15 g Tween® 80 a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 až 60 °C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu. Protože směs je polotuhá, bylo ji nutno před filtrací opatrně ohřát na 35 až 40 °C, aby její viskozita dostatečně poklesla a bylo možno odstranit nerozpuštěné pevné částečky filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.
Příklad 6: Příprava směsi 70% PEG 400, 15% Tween® 80, 15% Capmul® MCM (hmotnostní %)
K 70 g PEG 400 bylo přidáno 15 g Tween® 80 (Polysorbate 80) a 15 g Capmul® MCM a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 až 60 °C. Poté se ne
-11 CZ 306618 B6 chala vychladnout na pokojovou teplotu a nerozpuštěné pevné částečky byly odstraněny filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΐ.
Příklad 7: Příprava směsi 70% PEG 400, 15% Tween® 80, 15% Imwitor® 308 (hmotnostní %).
Určité množství tuhé látky Imwitor® 308 bylo roztaveno a 15 g bylo přidáno k 70 g PEG 400 a 15 g Tween® 80 a směs byla homogenizována mícháním. Do další nádoby bylo odváženo 0,1 g modafinylu a 1 ml směsi rozpustidlo/povrchově aktivní látka a směs byla promíchána za teploty 55 až 60 °C. Poté se nechala vychladnout na pokojovou teplotu. Protože směs je polotuhá, bylo ji nutno před filtrací opatrně ohřát na 35 až 40 °C, aby její viskozita dostatečně poklesla a bylo možno odstranit nerozpuštěné pevné částečky filtrací roztoku přes tlakový filtr 1,2 μΙ.
Příklad 8: Rozpustnost modafinylu ve směsích tvořících částice
Rozpustnost modafinylu ve směsích z Příkladů 1 až 7 měřená HPLC je uvedena v Tabulce 1.
Tabulka 1
Rozpustnost modafinylu ve směsích tvořících částice
| Excipienty (hmotnostní %) | Rozpustnost (mg/ml) | |||
| Př. 1 | 90 % PEG 400 | 5 % Span® 20 | 5 % Capmul® MCM | 50 |
| Př. 2 | 90 % PEG 400 | 5 % Span® 20 | 5 % Imwitor® 308 | 52 |
| Př. 3 | 90 % PEG 400 | 5 % Span® 20 | 5 % Myrj® 52 | 57 |
| Př. 4 | 70 % PEG 400 | 15 % Tween® 80 | 15 % Labrasol® | 43 |
| Př. 5 | 70 % PEG 400 | 15 % Tween® 80 | 15 % Myrj® 52 | 47 |
| Př. 6 | 70 % PEG 400 | 15 % Tween® 80 | 15 % Capmul® MCM | 40 |
| Př. 7 | 70 % PEG 400 | 15 % Tween® 80 | 15 % Imwitor® 308 | 44 |
Příklad 9: Hladina modafinylu v krevním séru krys
Hladina modafinylu v krevním séru krys po podání směsí z Příkladů 1 až 7 je uvedena v Tabulce 2. Pro imitaci biologické dostupnosti tuhého modafinylu podávaného orálně ve formě tablet krysám, avšak s odstraněním obtížného podávání tablet krysám, byla použita směs Oraplus®. Oraplus® je orální suspenzní nosný prostředek, který je komerčně dostupný (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN) a skládá se v zásadě z čištěné vody, mikrokrystalické celulózy, karboxymethylcelulózy sodné, xantanové gumy, carrageenanu, kyseliny citrónové a fosfátu sodného (jako pufrů), simethiconu (protipěnové činidlo), sorbátu draselného a methylparabenu (konzervační činidla).
- 12 CZ 306618 B6
Tabulka 2
Hladina modafinylu v krevním séru krys
| Hladina v krevním séru (ng/ml) | |||||||
| Roztoky modafinylu | Př. 1 | Př.2 | Př. 3 | Př. 4 | Př. 5 | Př.6 | Oraplus |
| Čas (hod.) | |||||||
| 0,25 | 2,6 | 11,2 | 2,6 | 2,2 | 0,5 | 1,0 | 3,4 |
| 0,5 | 2,2 | 5,1 | 4,2 | 2,3 | 9,7 | 3,4 | 4,9 |
| 1 | 2,3 | 16,5 | 3,8 | 1,4 | 8,2 | 1,7 | 3,0 |
| 2 | 1,2 | 1,7 | 2,8 | 0,6 | 5,8 | 3,4 | 1,9 |
| 4 | 0,6 | 1,4 | 0,7 | 0,6 | 3,5 | 1,9 | 0,4 |
| 6 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,3 | 0,2 | 0,4 | 0,2 |
Jak odborník zvýše uvedených výsledků pozná, předmět vynálezu může mít množství modifikací a variací. Je proto třeba pochopit, že v rámci pozměněných patentových nároků lze předmět vynálezu používat i jinak, než je zde konkrétně popsáno, a rozsah předmětu vynálezu by tudíž měl pokrývat všechny možné variace.
Claims (48)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice vytvářející částice, která obsahuje modafinilovou sloučeninu, alespoň jednu povrchově aktivní látku a organické rozpouštědlo, vyznačující se tím, že uvedená kompozice při kontaktu s vodným médiem spontánně tvoří stabilní suspenzi nekrystalických částic obsahujících modafinilovou sloučeninu, přičemž uvedené nekrystalické částice mají průměr od 1 do 1000 nanometrů.
- 2. Vodná kompozice nekrystalických částic obsahující alespoň jednu povrchově aktivní látku, organické rozpouštědlo a modafinilovou sloučeninu, vyznačující se tím, že uvedené nekrystalické částice mají průměr od 1 do 1000 nanometrů a uvedená kompozice je tekutá, homogenní, stabilní, průsvitná a opticky izotropní.
- 3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedená kompozice je farmaceuticky přijatelná.- 13 CZ 306618 B6
- 4. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka nebo povrchově aktivní látky tvoří od 0,5 do 50 % hmotn. uvedené kompozice.
- 5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka nebo povrchově aktivní látky tvoří od 1 do 20 % hmotn. uvedené kompozice.
- 6. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka nebo povrchově aktivní látky jsou vybrané ze souboru zahrnujícího polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny, polyethylenglykolether, nasycený polyglykolizovaný glycerid, ester mastné kyseliny a polyethylenglykolu, monoglycerid o střední délce řetězce, jenž obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, ester mastné kyseliny o střední délce řetězce, jenž obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, d-a-tokoferyl-polyethylenglykolsukcinát, polyethylen/propylenglykolový kopolymer, blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, polyoxylstearát, ethoxylovaný ricinový olej a ethoxylovanou kyselinu hydroxystearovou.
- 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje první povrchově aktivní látku a druhou povrchově aktivní látku.
- 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že druhou povrchově aktivní látkou je polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny.
- 9. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že druhou povrchově aktivní látkou je sorbitanmonolaurát nebo polyoxyethylen (20) sorbitanmonooleát.
- 10. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje polyoxyethylen (20) sorbitanmonooleát, glyceryl kaprylát/kaprát a směs glyceryl trikaprátu a glyceryl trikaprylátu.
- 11. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je glycerin, propylenglykol, diethylenglykolethylether, propylenkarbonát, monoglycerid o střední délce řetězce, jenž obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, nebo polyethylenglykol.
- 12. Kompozice podle nároku 11, vy zn ač u j í c í se t í m , že dále zahrnuje benzylalkohol, a-fenethylalkohol nebo β-fenethylalkohol.
- 13. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje jednu nebo více jednotkových dávek modafinilové sloučeniny.
- 14. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnuje jednu jednotkovou dávku modafinilové sloučeniny.
- 15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jednotková dávka je 200 mg.
- 16. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jednotková dávka je 100 mg.
- 17. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je vhodná pro perorální aplikaci subjektu.
- 18. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že enkapsulovaná v kapsli.
- 19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že kapslí je měkká želatinová kapsle.- 14CZ 306618 B6
- 20. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že kapslí je tvrdá želatinová kapsle.
- 21. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že má formu sirupu, elixíru nebo emulze.
- 22. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že modafmilovou sloučeninou je modafinil.
- 23. Kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že modafinil je přítomen v koncentraci od 1 do 500 mg/ml.
- 24. Kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že modafinil je přítomen v koncentraci od 1 do 200 mg/ml.
- 25. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že modafinilová sloučenina je přítomná v koncentraci 1 až 100 mg/ml; první povrchově aktivní látka je vybranou ze souboru zahrnujícího polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny, polyethylenglykolether, nasycený polyglykolizovaný glycerid, ester mastné kyseliny a polyethylenglykolu, monoglycerid o střední délce řetězce, jenž obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, ester mastné kyseliny o střední délce řetězce, jenž obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, d-a-tokoferyl-polyethylenglykolsukcinát, polyethylen/propylenglykolový kopolymer, blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, polyoxylstearát, ethoxylovaný ricinový olej a ethoxylovanou kyselinu hydroxystearovou; druhou povrchově aktivní látku vybranou z polyoxyethylensorbitanového esteru mastné kyseliny; a organické rozpouštědlo je vybrané ze souboru zahrnujícího glycerin, propylenglykol, diethylenglykolethylether, propylenkarbonát, monoglycerid o střední délce řetězce, jenž obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku a polyethylenglykol.
- 26. Kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že modafmilovou sloučeninou je modafinil.
- 27. Kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že první povrchově aktivní látkou je nasycený polyglykolizovaný glycerid, ester mastné kyseliny a polyethylenglykolu nebo monoglycerid o střední délce řetězce, jenž obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku; druhou povrchově aktivní látkou je polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny; a organickým rozpouštědlem je polyethylenglykol.
- 28. Kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že první povrchově aktivní látkou je glyceryl-kaprylát/kaprát, glyceryl-monokaprylát nebo polyethoxylovaná (40) kyselina stearová; druhou povrchově aktivní látkou je sorbitanmonolaurát; a organickým rozpouštědlem je polyethylenglykol 300 nebo polyethylenglykol 400.
- 29. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že tato kompozice obsahuje 90 % hmotn. polyethylenglykolu 400, 5 % hmotn. sorbitanmonolaurátu, 5 % hmotn. glycerylkaprylátu/kaprátu.
- 30. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že tato kompozice obsahuje 90 % hmotn. polyethylenglykolu 400, 5 % hmotn. sorbitanmonolaurátu, 5 % hmotn. glycerylmonokaprylátu.
- 31. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že tato kompozice obsahuje 90 % hmotn. polyethylenglykolu 400, 5 % hmotn. sorbitanmonolaurátu, 5 % hmotn. polyethoxylované (40) kyseliny stearové.- 15 CZ 306618 B6
- 32. Kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že první povrchově aktivní látkou je glyceryl-kaprylát/kaprát, glycerylmonokaprylát, polyethoxylovaná (40) kyselina stearová nebo směs polyoxyethylenglycerylkaprylátu a polyoxyethylenglycerylkaproátu; druhou povrchově aktivní látkou je polyoxyethylen (80) sorbitanmonooleát; a organickým rozpouštědlem je polyethylenglykol 300 nebo polyethylenglykol 400.
- 33. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že tato kompozice obsahuje 70% hmotn. polyethylenglykolu 400, 15 % hmotn. polyoxyethylen (80) sorbitanmonooleátu, 15 % hmotn. glyceryl-kaprylátu/kaprátu.
- 34. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že tato kompozice obsahuje 70% hmotn. polyethylenglykolu 400, 15 % hmotn. polyoxyethylen (80) sorbitanmonooleátu, 15 % hmotn. glycerylmonokaprylátu.
- 35. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že tato kompozice obsahuje 70% hmotn. polyethylenglykolu 400, 15 % hmotn. polyoxyethylen (80) sorbitanmonooleátu, 15 % hmotn. polyethoxylované (40) kyseliny stearové.
- 36. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že tato kompozice obsahuje 70% hmotn. polyethylenglykolu 400, 15 % hmotn. polyoxyethylen (80) sorbitanmonooleátu, 15 % hmotn. směsi polyoxyethylenglycerylkaprylátu a polyoxyethylenglycerylkaproátu.
- 37. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že modafinilovou sloučeninou je (-)benzhydrylsulfinyl-acetamid.
- 38. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 37 pro použití jako léčivo.
- 39. Způsob přípravy kompozice částic, vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování kompozice vytvářející částice podle nároku 1 s vodným médiem in vitro.
- 40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že uvedená kompozice vytvářející částice je s vodným médiem kontaktována in vitro.
- 41. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že modafinilovou sloučeninou je modafinil.
- 42. Použití kompozice vytvářející částice podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení poruchy nebo onemocnění u subjektu.
- 43. Použití kompozice nekrystalických částic podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro léčení poruchy nebo onemocnění u subjektu.
- 44. Použití podle nároku 42 nebo 43, při kterém modafinilovou sloučeninou je modafinil.
- 45. Použití podle nároku 42 nebo 43, při kterém onemocněním nebo poruchou je ospalost, unavenost, Parkinsonova choroba, mozková ischemie, mrtvice, spánková apnoe, porucha příjmu potravy, hyperaktivita s poruchou pozornosti, kognitivní dysfunkce nebo vyčerpání a pro podporu bdělosti, stimulaci chuti k jídlu nebo stimulaci přibývání na váze u pacienta, který potřebuje takovouto léčbu nebo podporu.
- 46. Použití podle kteréhokoli z nároků 42 až 45, při kterém modafinilovou sloučeninou je (-) benzhydrylsulfinyl-acetamid.
- 47. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že nekrystalické částice mají průměr 1 až 400 nm.- 16CZ 306618 B6
- 48. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že nekrystalické částice mají průměr 1 až 100 nm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23949000P | 2000-10-11 | 2000-10-11 | |
| US64082401A | 2001-10-10 | 2001-10-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031020A3 CZ20031020A3 (en) | 2004-03-17 |
| CZ306618B6 true CZ306618B6 (cs) | 2017-04-05 |
Family
ID=26932616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1020A CZ306618B6 (cs) | 2000-10-11 | 2001-10-11 | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1330244B1 (cs) |
| JP (1) | JP4593074B2 (cs) |
| AT (1) | ATE417608T1 (cs) |
| AU (1) | AU1167702A (cs) |
| BR (1) | BR0114814A (cs) |
| CY (1) | CY1110061T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ306618B6 (cs) |
| DE (1) | DE60137069D1 (cs) |
| DK (1) | DK1330244T3 (cs) |
| ES (1) | ES2317943T3 (cs) |
| NZ (1) | NZ525236A (cs) |
| PT (1) | PT1330244E (cs) |
| WO (1) | WO2002030414A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7795246B2 (en) * | 1998-08-06 | 2010-09-14 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| US6919378B2 (en) | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| AU2003247001A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| EP1603867A2 (en) | 2003-02-24 | 2005-12-14 | Mallinckrodt Inc. | Process for preparing benzhydrylthioacetamide |
| UA94380C2 (ru) * | 2003-09-18 | 2011-05-10 | Сефалон, Інк. | Фармацевтические композиции модафинила с модифицированным высвобождением |
| EP2292213A1 (en) * | 2004-02-06 | 2011-03-09 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil |
| AU2007272501A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations of modafinil |
| CA2803004A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-12 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations of kinase inhibitors |
| MX343894B (es) | 2010-06-30 | 2016-11-28 | Poniard Pharmaceuticals Inc * | Síntesis y uso de inhibidores de cinasa. |
| FR2987267B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2015-01-16 | Debregeas Et Associes Pharma | Application du modafinil dans le traitement de substitution des cacainomanes |
| WO2018060843A1 (en) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Surfactant systems for crystallization of organic compounds |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5612379A (en) * | 1993-06-22 | 1997-03-18 | Laboratoire L. Lafon | Modafinil for the treatment of sleep apneas and ventilatory disorders of central origin |
| CZ291700B6 (cs) * | 1994-10-06 | 2003-05-14 | Cephalon, Inc. | Farmaceutický prostředek obsahující látkově homogenní směs modafinilových částic |
| CZ2003529A3 (cs) * | 2000-07-27 | 2003-09-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04164024A (ja) * | 1990-10-29 | 1992-06-09 | Sankyo Co Ltd | 医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物の製造方法 |
| FR2702968B1 (fr) * | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
| US5447729A (en) * | 1994-04-07 | 1995-09-05 | Pharmavene, Inc. | Multilamellar drug delivery systems |
| FR2771004B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
| CA2331640A1 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Elan Corporation Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
| EP1146856B1 (en) * | 1999-01-12 | 2003-07-02 | Merck Sharp & Dohme Limited | Spheronised self-emulsifying system for hydrophobic and water-sensitive agents |
-
2001
- 2001-10-11 EP EP01979747A patent/EP1330244B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 PT PT01979747T patent/PT1330244E/pt unknown
- 2001-10-11 JP JP2002533857A patent/JP4593074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 BR BR0114814-1A patent/BR0114814A/pt active Search and Examination
- 2001-10-11 DE DE60137069T patent/DE60137069D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 NZ NZ525236A patent/NZ525236A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 DK DK01979747T patent/DK1330244T3/da active
- 2001-10-11 AU AU1167702A patent/AU1167702A/xx active Pending
- 2001-10-11 WO PCT/US2001/031904 patent/WO2002030414A1/en active Search and Examination
- 2001-10-11 CZ CZ2003-1020A patent/CZ306618B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 AT AT01979747T patent/ATE417608T1/de active
- 2001-10-11 ES ES01979747T patent/ES2317943T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-03-16 CY CY20091100287T patent/CY1110061T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5612379A (en) * | 1993-06-22 | 1997-03-18 | Laboratoire L. Lafon | Modafinil for the treatment of sleep apneas and ventilatory disorders of central origin |
| CZ291700B6 (cs) * | 1994-10-06 | 2003-05-14 | Cephalon, Inc. | Farmaceutický prostředek obsahující látkově homogenní směs modafinilových částic |
| CZ2003529A3 (cs) * | 2000-07-27 | 2003-09-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1330244E (pt) | 2009-01-27 |
| EP1330244B1 (en) | 2008-12-17 |
| BR0114814A (pt) | 2005-01-25 |
| CZ20031020A3 (en) | 2004-03-17 |
| ES2317943T3 (es) | 2009-05-01 |
| AU1167702A (en) | 2002-04-22 |
| DE60137069D1 (de) | 2009-01-29 |
| ATE417608T1 (de) | 2009-01-15 |
| JP2004517052A (ja) | 2004-06-10 |
| HK1054688A1 (en) | 2003-12-12 |
| CY1110061T1 (el) | 2015-01-14 |
| NZ525236A (en) | 2004-12-24 |
| DK1330244T3 (da) | 2009-02-16 |
| WO2002030414A1 (en) | 2002-04-18 |
| EP1330244A1 (en) | 2003-07-30 |
| JP4593074B2 (ja) | 2010-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT1903866E (pt) | Distribuição melhorada de tetra-hidrocanabinol | |
| TW201114766A (en) | Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor | |
| CZ306618B6 (cs) | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu | |
| SK11722001A3 (sk) | Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia n-benzoylstaurosporínu | |
| AU2003301817A1 (en) | Pharmaceutical solutions comprising a modafinil compound and their use for the manufacture of a medicament for treating different diseases | |
| MXPA03003150A (es) | Soluciones farmaceuticas de compuestos de modafinilo. | |
| AU2001296785A1 (en) | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds | |
| US7749540B2 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| BRPI0609497A2 (pt) | formulações aprimoradas de fenofibrato | |
| CN114344309B (zh) | 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 | |
| AU2002211677B2 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| AU2002211677A1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| HK1054688B (en) | Compositions comprising modafinil compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181011 |