ES2317943T3

ES2317943T3 - Composiciones que comprenden compuestos de modafinilo.

Info

Publication number: ES2317943T3
Application number: ES01979747T
Authority: ES
Inventors: Martin J. Jacobs; Bradley T. Mcintyre; Piyush R. Patel
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 2000-10-11
Filing date: 2001-10-11
Publication date: 2009-05-01
Anticipated expiration: 2021-10-11
Also published as: EP1330244B1; AU1167702A; DK1330244T3; ATE417608T1; HK1054688A1; JP4593074B2; CZ20031020A3; CZ306618B6; NZ525236A; EP1330244A1; DE60137069D1; BR0114814A; PT1330244E; CY1110061T1; JP2004517052A; WO2002030414A1

Abstract

Una composición formadora de partículas que comprende un compuesto de modafinilo, al menos un tensioactivo, y un disolvente orgánico, que se caracteriza porque la composición forma espontáneamente una suspensión estable de partículas no cristalinas que comprenden el compuesto de modafinilo cuando se ponen en contacto con un medio acuoso, en la que las partículas no cristalinas tienen un diámetro de 1 a 1.000 nm.

Description

Composiciones que comprenden compuestos de modafinilo.

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones formadoras de partículas que comprenden un compuesto de modafinilo. La invención también está dirigida a composiciones de partículas suspendidas que se forman cuando las composiciones formadoras de partículas se ponen en contacto con un medio acuoso. La invención además está dirigida a procedimientos de preparación de las composiciones y al uso de las composiciones en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades en un sujeto que lo necesite.

Antecedentes de la invención

El modafinilo (C_{15}H_{15}NO_{2}S) es 2-(benzhidril-sulfinil)acetamida, y también se conoce como 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida.

El modafinilo se ha descrito como que presenta un "espectro neuropsicofarmacológico caracterizado por la presencia de excitación con hiperactividad y de hipermotilidad-, y por la ausencia de estereotipia (excepto a dosis elevadas) y de potenciación de los efectos de la apomorfina y la anfetamina'' (patente de EE.UU. 4.177.290; en lo sucesivo la patente 290". Una única administración de modafinilo tiene como resultado un incremento de la actividad locomotora en ratones y un incremento de la actividad nocturna en monos (Duteil y col., Eur. J. Pharmacol. 180: 49 (1990)). El modafinilo se ha probado con éxito en seres humanos para el tratamiento de la hipersomnia idiopática y la narcolepsia (Bastuji y col., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12: 695 (1988).

Otros usos del modafinilo se han presentado en la patente de EE.UU. 5.180.745, que describe el uso de modafinilo para proporcionar un efecto neuroprotector en seres humanos y, en particular, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La forma levorrotatoria del modafinilo, es decir (-)-benzhidrilsulfinil-acetamida, puede tener un potencial beneficio para el tratamiento de la depresión, el hipersomnia y la enfermedad de Alzheimer (patente de EE.UU. 4.927.855). La solicitud europea publicada 547952 (publicada el 23 de junio de 1993) describe el uso de modafinilo como agente anti-isquémico. La solicitud europea publicada 594507 (publicada el 27 de abril de 1994) describe el uso de modafinilo para tratar la incontinencia urinaria.

En la patente de EE.UU. nº 5.618.845 se describen preparaciones de modafinilo que tienen un tamaño de partícula sólida definido y en la patente de EE.UU. nº 4.927.855 se describen preparaciones de un isómero levorrotatorio de modafinilo. En la solicitud de patente de EE.UU. nº 60/204.789 se describen derivados heterocíclicos de
modafinilo.

El modafinilo se ha aprobado para usar en seres humanos en formas monodosis de 100 mg y 200 mg en EE.UU. También es deseable formular el modafinilo en composiciones líquidas. Se ha observado que el modafinilo tiene una muy escasa solubilidad en agua y en lípidos y, por tanto, es difícil solubilizar el modafinilo en composiciones farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones sólidas y líquidas convencionales que incluyen modafinilo se describen en la patente ''290. En la patente de EE.UU. nº 5.618.845 se mencionaron suspensiones líquidas o emulsiones de modafinilo. En la patente de EE.UU. nº 5.180.745 se publicó una suspensión de modafinilo. En Rambert, F. A., y col. Neuropsychopharmacology, 10 (3S), Parte 2 (mayo 1994) se describió una solución de ciclodextrina acuosa de modafinilo. También en el documento WO 9421371 se describen partículas liofilizadas de modafinilo.

Una técnica recientemente desarrollada para formular composiciones farmacéuticas líquidas para agentes que muestran una hidrosolubilidad muy baja implica un sistema de liberación de fármacos autoemulsionables, conocido como "SEDDS". Estos sistemas de liberación de fármacos son mezclas isotrópicas de lípidos o de compuestos liposolubles y un tensioactivo que forman rápidamente micropartículas termodinámicamente estables tras el contacto con agua. Véase, por ejemplo, Shah y col., Internacional Journal of Pharmaceutics (Países Bajos), 106: 15-23 (1994).

A pesar de la baja liposolubilidad de modafinilo se ha descubierto que el modafinilo se puede formular para producir composiciones formadoras de partículas, en las que las composiciones son capaces de formar partículas que comprenden un compuesto de modafinilo tras el contacto con agua. Se ha descubierto que estas composiciones solubilizan con eficacia el modafinilo en un componente acuoso y que proporcionan una liberación eficaz biodisponible de modafinilo en un sujeto que lo necesite.

Resumen de la invención

De acuerdo con esto, un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones formadoras de partículas que comprenden un compuesto de modafinilo. Particularmente, las composiciones formadoras de partículas de la presente invención no son acuosas y comprenden un disolvente orgánico y una cantidad de al menos un tensioactivo suficiente para permitir la formación de una composición de partículas tras el contacto de la composición formadora de partículas con un medio acuoso.

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Es otro objeto de la invención proporcionar composiciones de partículas en un medio acuoso, en las que las partículas comprenden un compuesto de modafinilo. Preferentemente, las composiciones de partículas comprenden una suspensión estable, en las que las partículas suspendidas comprenden un compuesto de modafinilo.

Preferentemente, tanto las composiciones formadoras de partículas como las composiciones de partículas, en las que las partículas comprenden un compuesto de modafinilo, son composiciones farmacéuticamente aceptables y permiten la liberación biodisponible de un compuesto de modafinilo tras la administración oral a un sujeto que lo necesite.

Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento para formar una composición de partículas en un medio acuoso, que comprende poner en contacto las composiciones formadoras de partículas que comprenden un compuesto de modafinilo con un medio acuoso.

Es otro objeto de la invención proporcionar el uso de cualquiera de las composiciones de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto.

Estos y otros objetos, que se harán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el descubrimiento de los inventores de que, a pesar de su mala solubilidad en agua y en lípidos, se puede formular un compuesto de modafinilo para proporcionar una biodisponibilidad eficaz tras la administración a un sujeto que lo necesite.

Descripción detallada de la invención

Por tanto, en una primera forma de realización, la presente invención proporciona una composición formadora de partículas que comprende un compuesto de modafinilo, al menos un tensioactivo y un disolvente orgánico, que se caracteriza porque la composición forma de modo espontáneo una suspensión estable de partículas no cristalinas, que comprende el compuesto de modafinilo cuando se pone en contacto con un medio acuoso, en la que las partículas no cristalinas tienen un diámetro de 1 a 1.000 nm. Preferentemente, la composición formadora de partículas comprende modafinilo.

En una segunda forma de realización, la presente invención proporciona una composición acuosa de partículas no cristalinas, que comprende al menos un tensioactivo, un disolvente orgánico y un compuesto de modafinilo, en la que las partículas no cristalinas tienen un diámetro de 1 a 1.000 nm y en la que la composición es liquida, homogénea, estable; traslúcida y óptimamente isotrópica. Preferentemente, las partículas comprenden modafinilo.

En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones son farmacéuticamente aceptables.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "las composiciones" se refiere colectivamente a las composiciones formadoras de partículas y las composiciones de partículas en las que las partículas comprenden un compuesto de modafinilo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "composiciones no acuosas" se refiere a una composición que contiene de 0-10% de agua en peso.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "medio acuoso" se refiere a cualquier medio compuesto por más de un 10% de agua.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "composición formadora de partículas" se refiere a una composición que es capaz de formar partículas tras el contacto con un medio acuoso. Preferentemente, la composición formadora de partículas es una solución líquida o sólida.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "partícula" o "partículas" se refiere a estructuras sustancialmente no cristalinas, preferentemente una agregación de moléculas en una pequeña estructura no cristalina, tales como una micela, microesfera, gota, coloide o glóbulo. Preferentemente, las partículas comprenden un compuesto de modafinilo y, más preferentemente, comprenden modafinilo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "composición de partículas" se refiere a una composición que comprende una partícula en la que la partícula comprende un compuesto de modafinilo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "suspensión estable" se refiere a una mezcla de partículas que permanecen intactas y dispersas en un medio líquido de modo que la suspensión se puede almacenar y administrar de un modo farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "un compuesto de modafinilo" o "compuesto de modafinilo" se refiere a modafinilo, sus mezclas racémicas, isómeros individuales, sales de adición de ácido, tales como ácido metabólico de modafinilo, ácidos benzhidrilsulfinilacético, y sus formas sulfota, formas hidroxiladas y formas polimórficas. En ciertas formas de realización preferidas, el compuesto de modafinilo es modafinilo.

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Como se usa en la presente memoria descriptiva, con "biodisponible" se quiere decir una porción de la dosis administrada que se absorbe en la corriente sanguínea y puede determinarse con facilidad mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante la medición del nivel de suero sanguíneo de un compuesto.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del firme juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sin producir una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones proporcionales a un cociente beneficios/riesgos razonable.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano o un niño humano, que está afectado, o tiene el potencial de verse afectado, por una o más de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria descriptiva.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz en la reducción, eliminación, tratamiento, prevención o control de los síntomas de las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria descriptiva. Con el término "control" se pretende hacer referencia a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentización, interrupción, parada o cese de la progresión de las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria descriptiva, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y la afección, y se pretende incluir el tratamiento profiláctico.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "monodosis" quiere decir una única dosis que es capaz de administrarse a un sujeto y que puede manejarse, envasarse con facilidad, que permanece como una monodosis física y químicamente estable que comprende bien un compuesto de modafinilo o bien una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de modafinilo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "alcohol alquílico inferior" se refiere a un alcohol alquílico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcohol isobutílico, alcohol sec-butílico, alcohol t-butílico, pentanol, hexanol; en los que entre los alcoholes alquílicos menores se incluyen etanol, propanol e isopropanol.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcohol arilalquílico" se refiere a alcoholes alquílicos C_{1}-C_{6} sustituidos con arilo, tales como alcohol bencílico, alcohol fenetílico, alcohol difenilmetílico (benzhidrol); entre los alcoholes arilalquílicos preferidos se incluyen alcohol bencílico, alcohol \alpha-fenetílico y alcohol \beta-fenetílico.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, con "antioxidante" se quiere indicar cualquier sustancia útil para retrasar el deterioro por la oxidación o inhibir las reacciones estimuladas por oxígeno o peróxidos.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, con "lípido" se quiere indicar una grasa, aceite, cera, esterol, glicerol éter, triglicérido o combinación de los mismos.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores \pm 10% de un valor especificado. Por ejemplo, la frase "aproximadamente un 50%" incluye \pm 10% de 50 o de 45 a 55%.

En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones comprenden un compuesto de modafinilo a una concentración de 1 a 500 mg/ml. En ciertas formas de realización más preferidas, un compuesto de modafinilo está presente de 1 a 200 mg/ml y, más preferentemente, de 20 a 80 mg/ml. Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un tensioactivo. En otras formas de realización preferidas, existen tres tensioactivos y otras formas de realización más preferidas incluyen uno o dos tensioactivos. En ciertas formas de realización, el tensioactivo actúa como el agente solubilizante principal. En otras formas de realización, las composiciones comprenden de 0,5% a 50% o de 1% a 20% del tensioactivo total. La cantidad del tensioactivo total es, más preferentemente, de al menos 5% y menos de aproximadamente 40%, en función del tensioactivo y de los componentes adicionales de la composición. Preferentemente, tensioactivos adecuados son aquéllos que, cuando se mezclan con un compuesto de modafinilo, tienen como resultado composiciones formadoras de partículas y composiciones de partículas, y, más preferentemente, en suspensiones estables. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad el tensioactivo o la combinación de tensioactivos adecuados y sus cantidades relativas mediante el uso de técnicas convencionales y observando las características de la composición resultante. Se pueden considerar varios factores incluidos, por ejemplo, la solubilidad del compuesto de modafinilo en la solución, el grado de precipitación del compuesto de modafinilo, el grado de solubilización o emulsificación de la solución y la estabilidad de la solución durante un periodo de tiempo.

Los tensioactivos incluyen ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, éteres de polietilenglicol, glicéridos poliglicolizados saturados, ésteres de ácido graso de polietilenglicoles, monoglicéridos de cadena media, ésteres de ácido graso de cadena media, polietilenglicol succinato de d-\alpha-tocoferilo, copolímeros de polietileno/propilenglicol, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, estearatos de polioxilo, aceites de ricino etoxilados y ácidos hidroxiesteáricos etoxilados. En The Handbook of Pharmaceutical Excipientes, 2ª edición (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association (1994)), un texto habitual en el campo, se pueden encontrar tensioactivos adicionales.

Los ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano (polisorbatos) son tensioactivos no iónicos (detergentes) que pueden comprender una mezcla de ácidos grasos. Ejemplos comercialmente disponibles son monolaurato de polioxietilen (20) sorbitano (como Tween® 20), monopalmitato de polioxietilen (40) sorbitano (como Tween® 40), monooleato de polioxietilen (80) sorbitano (Tween® 80) y monolaurato de sorbitano (tal como Span® 20). Ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano preferidos son monooleato de polioxietilen (80) sorbitano (en particular, Tween® 80) y monolaurato de sorbitano (en particular Span®). Entre los glicéridos poliglicolizados saturados se incluyen, por ejemplo, mono, di o triglicéridos. Los ésteres de diácidos grasos de polietilenglicoles incluyen, por ejemplo, Gelucire® 44/14 (principalmente un éster de ácido graso de PEG-1500, disponible en Gattefossé, Saint-Priest, Francia). Los monoglicéridos de cadena media, en los que la longitud de la cadena es de 6 a 10 átomos de carbono, incluyen, por ejemplo, monocaprilato de glicerilo (Imwitor® 308), monocaproato de glicerilo (Capmul® MCM C-8), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul® MCM) y una mezcla de caprilato de polioxietilen glicerilo y caproato de polioxietilen glicerilo (Labrasol®). Los ésteres de ácidos grasos de cadena media incluyen triglicéridos de cadena de longitud media, tales como una mezcla de tricaprato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo (Miglyol® 612). Los copolímeros de bloque de óxido de etileno y de óxido de propileno incluyen, por ejemplo, copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic® F-68). Los estearatos de polioxilo incluyen ácido esteárico polietoxilado (40) (Myrj® 52). Los aceites de ricino etoxilados incluyen, por ejemplo, aceite de ricino polietoxilado (60) (Cremophor® EL). Los ácidos hidroxiesteáricos etoxilados incluyen, por ejemplo: hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (Solutol® HS 15). Algunos tensioactivos son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente, por ejemplo monocaprilato de glicerilo y Gelucire® 44/14.

Ejemplos de tensioactivos que son particularmente eficaces como el principal agente solubilizante, tales como las composiciones en las que el tensioactivo comprende más del 50% de la composición, incluyen aceite de ricino hidrogenado polietoxilado (60) (tal como Cremophor® EL), hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (tal como Solutol® HS 15), ácido esteárico polietoxilado (40) (tal como Myrj® 52) y monooleato de polioxietilen (80) sorbitano (tal como Tween® 80).

En otras formas de realización preferidas, las composiciones comprenden más de un tensioactivo. En ciertas formas de realización, los tensioactivos adicionales pueden seleccionarse de cualquiera de los tensioactivos mencionados en lo que antecede. Preferentemente, un tensioactivo adicional, o segundo tensioactivo, es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, y, más preferentemente, es monooleato de polioxietilen (80) sorbitano (en particular Tween® 80) y monolaurato de sorbitano (en particular, Span® 20).

En otras formas de realización, las composiciones comprenden un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, preferentemente monooleato de polioxietilen (80) sorbitano (en particular Tween® 80); monoglicéridos de cadena media, en particular caprilato/caprato de glicerilo (Capmul® MCM), y triglicéridos de cadena de longitud media, tales como una mezcla de tricaprato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo (En particular, Miglyol® 612). Una composición preferida comprende Tween® 80, Capmul® MCM y Miglyol® 612).

De acuerdo con la invención, la composición comprende al menos un disolvente orgánico. En ciertas formas de realización preferidas existen tres disolventes y otras formas de realización más preferidas incluyen uno o dos disolventes. En ciertas formas de realización preferidas, las cantidades de cualquier disolvente adicional comprenden de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 50% (v/v) de la composición, con una cantidad más preferida de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% (v/v) y una cantidad más preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (v/v).

Preferentemente, un disolvente orgánico adecuado es uno que incrementa la solubilidad de un compuesto de modafinilo en una composición formadora de partículas y que no afecta de forma adversa a la formación de partículas suspendidas.

En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones comprenden al menos un disolvente orgánico, incluidos glicerina, propilenglicol, éter etílico de dietilenglicol, carbonato de propileno, tetraglicol (también conocido como glicofurol), monoglicéridos de cadena de longitud media o polietilenglicoles. Los monoglicéridos de cadena de longitud media incluyen monocaprilato de glicerilo (Imwitor®), caprilato/caprato de glicerilo (tal como Capmul®) y caproato de polioxietilen glicerilo (tal como Labrasol®). Entre los disolventes orgánicos preferidos se incluyen polietilenglicoles o "PEG", que se refieren a un polímero líquido o sólido de la fórmula general H(OCH_{2})CH_{2})_{n}OH, en la que n es al menos 4. El PEG preferido tiene un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 1500 y entre los materiales de PEG comercialmente disponibles se incluyen PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 y PEG-1450. Todos están disponibles comercialmente en, por ejemplo, Union Carbide Corporation, en grados tanto alimentario como farmacéutico. Entre los disolventes de PEG para usar en la presente composición se incluyen PEG-300, PEG-400 y PEG-1450, siendo más preferidos PEG-300 y PEG-400.

En ciertas formas de realización, las composiciones comprenden glicol y un tensioactivo. Preferentemente, el tensioactivo es un ácido hidroxiesteárico etoxilado y, en particular, es hidroxiestearato de polietilenglicol 660. En ciertas formas de realización preferidas, la proporción entre el glicol y el tensioactivo es de 1:1.

En otras formas de realización preferidas, las composiciones comprenden un disolvente adicional, o un segundo disolvente, que, preferentemente, es un alcohol alquílico inferior o un alcohol alquilarílico, y, más preferentemente, alcohol bencílico, alcohol \alpha-fenetílico, o alcohol \beta-fenetílico. En formas de realización más preferidas, el sistema de disolvente incluye mezclas de un polietilenglicol y un alcohol arilalquílico. Entre las formas de realización más preferidas se incluyen mezclas de PEG-400 y alcohol bencílico, PEG-400 y alcohol \alpha-fenetílico y PEG-400 y alcohol \beta-fenetílico. Una forma de realización más preferida incluye una mezcla de 95:5 (v/v) de PEG-400:alcohol bencílico.

En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones comprenden un compuesto de modafinilo o, preferentemente, modafinilo, a una concentración de 1 a 100 mg/ml, preferentemente de 1 a 60 mg/ml y, más preferentemente, de 20 a 50 mg/ml; un primer tensioactivo seleccionado de un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, un éter de polietilenglicol, un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de un polietilenglicol, un monoglicérido de cadena media, un éster de ácido graso de cadena media, succinato de polietilenglicol de d-\alpha-tocoferilo, un copolímero de polietileno/propilenglicol, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, un estearato de polioxilo, un aceite de ricino etoxilado y un ácido hidroxiesteárico etoxilado; y puede comprender, adicionalmente, un segundo tensioactivo seleccionado de un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano; y puede además comprender adicionalmente un disolvente orgánico seleccionado de glicerina, propilenglicol, éter etílico de dietilenglicol, carbonato de propileno, un monoglicérido de cadena de longitud media y un polietilenglicol. En una forma de realización más preferida, las composiciones son farmacéuticamente aceptables.

En ciertas formas de realización más preferidas, el primer tensioactivo es un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de un polietilenglicol o un monoglicérido de cadena media; el segundo tensioactivo es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano; y el disolvente orgánico es un polietilenglicol. En formas de realización más preferidas, el primer tensioactivo es caprilato/caprilato/caprato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo o ácido esteárico polietoxilado (40); el segundo tensioactivo es monolaurato de sorbitano; y el disolvente orgánico es PEG-300 o PEG-400.

En ciertas formas de realización más preferidas, las composiciones comprenden 90% de PEG-400, 5% de monolaurato de sorbitano, 5% de caprilato/caprato de glicerilo (p/p/p) o, en particular, 90% de PEG-400, 5% de Span® 20, 5% de Capmul® MCM (p/p/p). En otras formas de realización más preferidas, las composiciones comprenden 90% de PEG-400, 5% de monolaurato de sorbitano, 5% de monocaprilato de glicerilo (p/p/p) o, en particular, 90% de PEG-400, 5% de Span® 20, 5% de Imwitor® 308 (p/p/p). En otra forma de realización más preferida, las composiciones comprenden 90% de PEG-400, 5% de monolaurato de sorbitano, 5% de ácido esteárico polietoxilado (40) (p/p/p) o, en particular, 90% de PEG-400, 5% de Span® 20, 5% de Myrj® 52 (p/p/p).

En otras formas de realización más preferidas, el primer tensioactivo es caprilato/caprato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, ácido esteárico polietoxilado (40) o una mezcla de caprilato de polioxietilen glicerilo y caproato de polioxietilen glicerilo; el segundo tensioactivo es monooleato de polioxietilen (80) sorbitano; y el disolvente orgánico es PEG-300 o PEG-400.

En otras formas de realización más preferidas, las composiciones comprenden 70% de PEG-400, 15% de monooleato de polioxietilen (80) sorbitano, 15% de caprilato/caprato de glicerilo (p/p/p), en particular, 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80, 15% de Capmul® MCM (p/p/p). En otra forma de realización más preferida, las composiciones comprenden 70% de PEG-400, 55% de monooleato de polioxietilen (80) sorbitano, 15% de monocaprilato de glicerilo (p/p/p), en particular 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80, 15% de Imwitor® 308 (p/p/p). En otra forma de realización más preferida, las composiciones comprenden 70% de PEG-400, 15% de monooleato de polioxietilen (80) sorbitano, 15% de ácido esteárico polietoxilado (40) (p/p/p), en particular 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80, 15% de Myrj® 52 (p/p/p). en una forma de realización adicional más preferida, las composiciones comprenden 70% de PEG-400, 15% de monooleato polioxietilen (80) sorbitano, 15% de una mezcla de caprilato de polioxietilen glicerilo y caproato de polioxietilen glicerilo (p/p/p), en particular, 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80, 15% de Labrasol® (p/p/p).

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición de partículas, en la que las partículas comprenden un compuesto de modafinilo, que comprende poner en contacto una composición formadora de partículas de la invención con un medio acuoso. Preferentemente, el compuesto de modafinilo es modafinilo.

En una forma de realización preferida, la cantidad de tensioactivo es de 1% a 50% en peso de la composición. En una forma de realización preferida, el compuesto de modafinilo es modafinilo. En otra forma de realización preferida, la composición de partículas se forma poniendo en contacto la composición formadora de partículas con el medio acuoso in vitro.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de modafinilo o, preferentemente, modafinilo, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de una enfermedad o trastorno.

En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de la somnolencia, tal como excesiva somnolencia diurna asociada con narcolepsia, o somnolencia asociada con apneas del sueño, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, ictus, apneas del suelo, trastornos de la alimentación, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, disfunción cognitiva o fatiga, tal como fatiga resultante de la esclerosis múltiple ("fatiga por EM"); y para la estimulación de la alerta, estimulación del apetito o estimulación de la ganancia de peso.

En ciertas formas de realización, el médico que establece el diagnóstico, como un experto en la técnica, puede determinar con facilidad la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición mediante el uso de técnicas convencionales y mediante la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, el médico encargado de establecer el diagnóstico considera una serie de factores, incluido la especie del sujeto; su tamaño, edad y estado de salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; la biodisponibilidad característica de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de modafinilo variará en función de una serie de factores, incluidos la dosificación del fármaco que se va a administrar, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) de los compuestos empleados, la potencia de los compuestos, el tipo de enfermedad, el estado patológico del paciente y la vía de administración. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, que se pueden aumentar en pequeños incrementos hasta obtener el efecto deseado óptimo en las circunstancias.

En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones comprenden una o más monodosis de un compuesto de modafinilo. En ciertas formas de realización más preferida, las composiciones comprenden una monodosis de modafinilo. Preferentemente, las dosis diarias de modafinilo varían de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal. A modo de guía general, las dosis diarias para seres humanos varían de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2000 mg. Preferentemente, el intervalo de monodosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, en incluso más preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, de una a dos veces al día. En ciertas formas de realización preferidas, la monodosis es 100 ó
200 mg. En otras formas de realización preferidas, una monodosis es una que es necesaria para alcanzar un nivel en suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a 30 \mug/ml, y, más preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \mug/ml, en un sujeto.

Tras la administración de cualquiera de las composiciones a un sujeto, el compuesto de modafinilo tiene un nivel en suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 \mug/ml en dicho sujeto. En una forma de realización preferida, el compuesto de modafinilo tiene un nivel en suero sanguíneo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \mug/ml en dicho sujeto. En otra forma de realización preferida, la composición que se administra para alcanzar los niveles en suero sanguíneo deseados es una composición formadora de partículas que comprende un compuesto de modafinilo. En otra forma de realización preferida, la composición que se administra para alcanzar los niveles en suero sanguíneo deseados es una composición acuosa de partículas, en la que las partículas comprenden un compuesto de modafinilo. En formas de realización más preferidas, el compuesto de modafinilo es modafinilo.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona composiciones que son adecuadas para administración oral a un sujeto. La administración oral incluye la ingestión en forma de una composición líquida, tal como un jarabe, elixir, emulsión; o una cápsula. Una forma de realización preferida está en forma de una cápsula, y más preferentemente en forma de cápsulas duras, que comprende gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa ("celulosa") o almidón. Otra forma de realización más preferida está en forma de cápsulas de gelatina blanda. En particular, las cápsulas de gelatina blandas comprenden una composición no acuosa. En formas de realización preferidas adicionales, la composición que se está usando para administración oral es una composición formadora de partículas que comprende un compuesto de modafinilo. En otra forma de realización preferida, la composición que se está usando para administración oral es una composición acuosa de partículas, en la que las partículas comprenden un compuesto de
modafinilo.

En otras formas de realización de la invención, las composiciones también se pueden preparar en mezcla con excipientes o componentes adicionales farmacéuticamente aceptables para estimular más el uso terapéutico eficaz. Los excipientes pueden incluir lípidos, por ejemplo aquéllos que son útiles para cambiar el tamaño de partícula; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparaben; antioxidantes tales como ácido ascórbico, bisulfito sódico y ésteres de ácidos grasos de ácido ascórbico, tales como palmitato de ascorbilo; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la toxicidad tales como cloruro sódico o dextrosa; y otros excipientes tales como aromatizantes, agentes edulcorantes y agentes colorantes. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente otros excipientes adecuados y puede además incluir los que se encuentran en el The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª Edición, (The Pharmaceutical Press, London an American Pharmaceutical Association (1994)).

Las composiciones de la presente invención comprenden compuestos de modafinilo, que un experto en la técnica puede preparar con facilidad usando procedimientos convencionales. En la patente de EE.UU. nº 4.177.290 aparecen procedimientos para preparar modafinilo y varios derivados, y en las patentes de EE.UU. nº 4.927.855, 5.719.168 y en la solicitud de patente de EE.UU. nº 60/204.789 aparecen procedimientos para preparar otros compuestos de modafinilo.

Existe una amplia libertad en la formulación de las composiciones de la presente invención. Las composiciones de partículas se pueden formar poniendo en contacto las composiciones formadoras de partículas que comprenden un compuesto de modafinilo con un medio acuoso in vitro, es decir, sometidas a predilución, antes de la ingestión por el sujeto, o in vivo, por ejemplo contacto con el contenido acuoso de la composición gastrointestinal del sujeto. Si la composición está prediluida, una proporción de dilución preferible es de aproximadamente 1:1000 (1 parte de formulación con 999 partes de medio acuoso) a aproximadamente 1:2 (1 parte de formulación con 1 parte de medio acuoso). Más preferentemente, la proporción de dilución es de aproximadamente 1:500 (1 parte de formulación con 499 partes de medio acuoso) a aproximadamente 1:3 (1 parte de formulación con 2 partes de medio acuoso). A modo de guía general, pata la administración a seres humanos, una proporción conveniente es de aproximadamente 1:250, que es una correspondencia aproximada a una monodosis de 1ml dispersada en un vaso de 226,8 g de un líquido acuoso.

En ciertas formas de realización preferidas, cuando la composición formadora de partículas se pone en contacto con un medio acuoso se forma una composición homogénea estable que comprende partículas suspendidas. Preferentemente, las partículas comprenden un compuesto de modafinilo. Tópicamente, las partículas son termodinámicamente estables y se forman de forma espontánea tras la mezcla, sin agitación mecánica externa. Preferentemente, las partículas están dentro del intervalo de tamaño de micropartículas con un diámetro de 1 a 1000 nm. Más preferentemente, las partículas tienen un diámetro de 1 a 400 nm; y más preferentemente de 1 a 100 nm.

Una característica de estas composiciones preferidas es que son traslúcidas y óptimamente isotrópicas. Una indicación útil del tamaño de partícula es el grado de transparencia óptica de un volumen de agua dado, que comprende una cantidad dada de la formulación. Esto se debe a la dispersión de la luz visible por las partículas, en la que las partículas más grandes causan mayor dispersión. En general, cuando mayor es la transparencia óptica, menor es el tamaño de partícula. Generalmente, una transparencia óptica elevada, es decir una neblina azulada invisible o casi invisible, indica un tamaño de partícula inferior a 100 nm. Generalmente, una neblina azulada clara indica un tamaño de partícula de 100 nm a 400 nm. Sin quedar limitado por ninguna teoría, se observa que el tamaño de partícula tiende a ser esencialmente constante para una formulación dada, con independencia de la proporción de dilución. Si no se forman partículas, se puede usar un incremento en la proporción de la dilución o un ajuste en la cantidad y el tipo de tensioactivo para estimular la formación de partículas.

Una característica adicional de estas composiciones preferidas es que permanecen físicamente estables, lo que permite un uso deseable y eficaz de las composiciones como formulaciones farmacéuticamente aceptables. Una indicación de composiciones estables es la retención del mismo aspecto externo y las mismas propiedades durante un periodo prolongado de tiempo, suficiente para conservar la aceptabilidad farmacéutica. En las composiciones estables, generalmente las partículas permanecen intactas y suficientemente dispersas o suspendidas en el medio líquido. Normalmente, la formación de crema o sedimentación es mínima o, en caso contrario, las partículas se pueden redispersar tras una leve agitación. Adicionalmente, las partículas no se agregan, coalescen o, por el contrario, vuelven a dos fases grandes separadas fácilmente o irreversiblemente.

Las composiciones de la presente invención pueden ser líquidas, semisólidas o sólidas a temperatura ambiente. Si son líquidas, las composiciones pueden estar contenidas en una cápsula. Si son semisólidas o sólidas, las composiciones pueden estar en forma de una cápsula o comprimido.

Que una composición de acuerdo con la invención sea líquida, semisólida o sólida a temperatura ambiente puede depender de la selección de los componentes o de otros aspectos tales como la viabilidad comercial y la administración. Por ejemplo, una formulación semisólida o sólida es conveniente para fabricar monodosis de de compuesto de modafinilo en forma de una cápsula, incluidas las cápsulas tanto de gelatina dura como de gelatina blanda, y comprimidos. Cuando la formulación líquida o sólida entra en contacto con un medio acuoso, por ejemplo líquidos gastrointestinales, la formulación se dispersa en partículas suspendidas en las que el compuesto de modafinilo está biológicamente disponible.

Las composiciones cuyos componentes inertes o no activos (es decir, componentes distintos al modafinilo) son todos líquidos a temperatura ambiente, se pueden preparar simplemente mezclando los componentes sin calentar. La cantidad deseada de un compuesto de modafinilo se puede pesar y disolver en la mezcla de componentes inertes, sin calentar. Se puede aplicar un calentamiento moderado, preferentemente de menos de 60ºC, para acelerar la mezcla completa de los componentes inertes, para acelerar la disolución de un compuesto de modafinilo, o para ambas
cosas.

La preparación de composiciones que comprenden uno o más componentes que son sólidos a temperatura ambiente se lleva a cano a una temperatura moderadamente elevada, preferentemente inferior a 60 a.C. Aunque el calentamiento moderado puede ser útil, un calentamiento excesivo puede producir descomposición de uno o más componentes de la formulación. Por ejemplo, la descomposición de polisorbato 80 puede producirse a temperaturas superiores a 60ºC. La descomposición de polisorbato 80 puede producirse si se mantiene a 90ºC durante más de una hora. Como apreciará un experto en la técnica, todos los efectos perjudiciales del calor se acumulan con el tiempo. Por tanto, cuando se aplica calor, normalmente se equilibrarán el tiempo y la temperatura.

Se pretende que los materiales, procedimientos y ejemplos que se presentan en la presente memoria descriptiva sean ilustrativos. A menos que se defina otra cosa, se pretende que todos los términos técnicos y científicos tengan sus significados reconocidos en la técnica.

Ejemplos A. Materiales

Todos los materiales en los ejemplos siguientes están comercialmente disponibles o pueden ser preparados fácilmente por un experto en la técnica mediante procedimientos conocidos o fácilmente disponibles en la literatura. Se usaron tensioactivos suministrados sin purificación o dilución adicionales. Se emplearon disolventes de grado USP/NF o mejor.

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B. Procedimientos 1. HPLC

Para medir el contenido en modafinilo en las composiciones se usó el siguiente procedimiento de HPLC: Un frasco de suero de 10 ml o un vial de tapa enroscable de 4 ml que contiene la solución de tensioactivo saturada con modafinilo se filtró a través de un filtro de jeringa de 1,2 \mum tal y como se indica en las preparaciones de muestra que se describen en lo sucesivo. Se diluyeron 10 \mul de la solución transparente hasta 1 ml con 990 \mul de dimetilsulfóxido (grado ACS de certificación Fischer). Para cada inyección en el análisis HPLC para determinar el contenido de modafinilo en cada mezcla se usaron 10 \mul de la solución diluida. Las condiciones de la columna se enumeran más adelante.

Caudal: 1,2 ml/min.

Columna; DOS, 4,6 x 20 mm, Temp. de la columna: 30ºC

Fase móvil: 80% (65% de acetonitrilo/35% de tampón fosfato 1M) 20% de agua

Tiempo de análisis: 5 minutos

Longitud de onda: 222 nanómetros

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La concentración se calculó mediante comparación con el área de un modafinilo estándar usado a 0,4 mg/ml con la dilución adecuada. Los resultados se muestran en el Ejemplo 8, Tabla 1. Cada determinación de la concentración fue una media de dos inyecciones.

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2. Dispersión en H_{2}O

Para determinar si una formulación sería adecuada como una SEDDS se preparó una dilución de 1:20 de cada formulación problema con agua y se tomó el tiempo para la formación de una turbidez o aparición de un precipitado. En la mayoría de los casos, el fallo de la SEEDS se notó observando una emulsión gruesa (puesta de manifiesto por la turbidez) o una obvia precipitación de partículas sólidas en un plazo de aproximadamente 10 minutos desde la mezcla.

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3. Procedimiento para medir el nivel en sangre en ratas a las que se ha administrado formulaciones de modafinilo

Antes de usar, 12 ratas Sprague-Dawley macho adultas (peso corporal: 359 \pm 6 gramos) se dejaron en ayunas durante la noche. Cada formulación oral se administró mediante sonda oral (n= 3/formulación). La dosis de modafinilo administrada fue de 100 mg/kg usando un volumen de dosis de 3,3 ml/kg. La sangre se obtuvo de la vena lateral de la cola a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosis. La sangre se recogió en hielo seco y se agitó a 13,000 RPM durante 10 minutos. Se recogió el sobrenadante (plasma) y se congeló en hielo seco. Las muestras se almacenaron a -70ºC hasta su análisis. Los niveles en suero sanguíneo de modafinilo en estos experimentos se midieron mediante CL/EM, como se muestra en el Ejemplo 9, Tabla 2.

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Ejemplo 1 Preparación de 90% de PEG-400, 5% de Span® 20,5% de Capmul® MCM (p:p:p)

A 90 gramos de PEG-400 se añadieron 5 gramos de Span® 20 y 5 gramos de Capmul® MCM con agitación hasta que la solución fue homogénea. A un contenedor aparte se añadieron 0,1 gramos de modafinilo y 1 ml del disolvente/tensioactivo mezclados con agitación y calentamiento hasta 55-60ºC. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y todo el sólido sin disolver se eliminó mediante filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 \mul.

Ejemplo 2 Preparación de 90% de PEG-400, 5% de Span® 20,5% de Imwitor® 308 (p:p:p)

Una cantidad de Inwitor® 308 sólido se fundió y a 90 gramos de PEG-400 y 5 gramos de Span® 20 se añadieron 5 gramos. A un contenedor aparte se añadieron 0,1 gramos de modafinilo y 1 ml del disolvente/tensioactivo mezclados con agitación y calentamiento hasta 55-60ºC. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Dado que esta mezcla es semisólida, fue necesario un calentamiento suave hasta aproximadamente 35-40ºC antes de que la viscosidad fuera lo suficientemente baja para permitir la filtración para eliminar todo el modafinilo sin disolver mediante filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 y \mul.

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Ejemplo 3 Preparación de 90% de PEG-400, 5% de Span® 20,5% de Myrj® 52 (p:p:p)

Una cantidad de Myrj® 52 sólido se fundió y a 90 gramos de PEG-400 y 5 gramos de Span® 20 se añadieron 5 gramos con agitación hasta que la solución fue homogénea. A un contenedor aparte se añadieron 0,1 gramos de modafinilo y 1 ml del disolvente/tensioactivo mezclados con agitación y calentamiento hasta 55-60ºC. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Dado que esta mezcla es semisólida, fue necesario un calentamiento suave hasta aproximadamente 35-40ºC antes de que la viscosidad fuera lo suficientemente baja para permitir la filtración para eliminar todo el modafinilo sin disolver mediante filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 y \mul.

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Ejemplo 4 Preparación de de 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80, 15% de Labrasol® (p:p:p)

A 70 gramos de PEG-400 se añadieron 15 gramos de Tween® 80 (Polisorbato 80) y 15 gramos de Labrasol® con agitación hasta que la solución fue homogénea. A un contenedor aparte se añadieron 0,1 gramos de modafinilo y 1 ml del disolvente/tensioactivo mezclados con agitación y calentamiento hasta 55-60ºC. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y todo el sólido sin disolver se eliminó mediante filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 y \mul.

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Ejemplo 5 Preparación de de 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80, 15% de Myrj® 52 (p:p:p)

Una cantidad de Myrj® 52 sólido se fundió y a 70 gramos de PEG-400 y 15 gramos de Tween® 80 se añadieron 15 gramos con agitación hasta que la solución fue homogénea. A un contenedor aparte se añadieron 0,1 gramos de modafinilo y 1 ml del disolvente/tensioactivo mezclados con agitación y calentamiento hasta 55-60ºC. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Dado que esta mezcla es semisólida, fue necesario un calentamiento suave hasta aproximadamente 35-40ºC antes de que la viscosidad fuera lo suficientemente baja para permitir la filtración para eliminar todo el modafinilo sin disolver mediante filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 y \mul.

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Ejemplo 6 Preparación de de 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80, 15% de Capmul® MCM (p:p:p)

A 70 gramos de PEG-400 SE AÑADIERON 15 gramos de Tween® 80 (Polisorbato 80) y 15 gramos de Champú ® MCM con agitación hasta que la solución fue homogénea. A un contenedor aparte se añadieron 0,1 gramos de modafinilo y 1 ml del disolvente/tensioactivo mezclados con agitación y calentamiento hasta 55-60ºC. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y todo el sólido sin disolver se eliminó mediante filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 y \mul.

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Ejemplo 7 Preparación de de 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80, 15% de Imwitor® 308 (p:p:p)

Una cantidad de Imwitor® 308 sólido se fundió y a 70 gramos de PEG-400 y 15 gramos de Tween® 80 se añadieron 15 gramos con agitación hasta que la solución fue homogénea. A un contenedor aparte se añadieron 0,1 gramos de modafinilo y 1 ml del disolvente/tensioactivo mezclados con agitación y calentamiento hasta 55-60ºC. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Dado que esta mezcla es semisólida, fue necesario un calentamiento suave hasta aproximadamente 35-40ºC antes de que la viscosidad fuera lo suficientemente baja para permitir la filtración para eliminar todo el modafinilo sin disolver mediante filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 y \mul.

Ejemplo 8 Solubilidad de modafinilo en las composiciones formadoras de partículas

La solubilidad de modafinilo en las composiciones de los Ejemplos 1-7, medida mediante HPLC, se muestra en la Tabla 1 a continuación.

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TABLA 1

1

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Ejemplo 9 Niveles en suero sanguíneo de modafinilo en ratas

Los niveles en suero sanguíneo de modafinilo en ratas, tras la administración de composiciones de los Ejemplos 1-6, se muestra a continuación en la Tabla 2. Se pretende que la composición Oraplus® imite la biodisponibilidad de modafinilo sólido administrado en dosis por vía oral, tal como un comprimido, pero sin las dificultades de administrar un comprimido a la rata. Oraplus® es un vehículo de suspensión oral que está comercialmente disponible (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN) y está compuesta principalmente por agua purificada, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, goma xantán, goma carragenina, ácido cítrico y fosfato sódico (como tampones), simeticona (agente antiespumante) y sorbato potásico y metilparaben (conservantes).

TABLA 2

2

Claims

1. Una composición formadora de partículas que comprende un compuesto de modafinilo, al menos un tensioactivo, y un disolvente orgánico, que se caracteriza porque la composición forma espontáneamente una suspensión estable de partículas no cristalinas que comprenden el compuesto de modafinilo cuando se ponen en contacto con un medio acuoso, en la que las partículas no cristalinas tienen un diámetro de 1 a 1.000 nm.

2. Una composición acuosa de partículas no cristalinas, que comprende al menos un tensioactivo, un disolvente orgánico y un compuesto de modafinilo, en la que las partículas no cristalinas tienen un diámetro de 1 a 1.000 nm, y en la que la composición es líquida, homogénea, estable, traslúcida y óptimamente isotrópica.

3. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la composición farmacéuticamente aceptable.

4. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el tensioactivo o tensioactivos comprenden de 0,5% a 50% (p/p) de la composición.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el tensioactivo o tensioactivos comprenden del 1% al 20% (p/p) de la composición.

6. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el tensioactivo o tensioactivos es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, u polietilenglicol éter, un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de polietilenglicol, un monoglicérido de cadena media, un éster de ácido graso de cadena media, polietilenglicol succinato de d-\alphatocoferilo, un copolímero de polietileno/propilenglicol, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, un estearato de polioxilo, un aceite de ricino etoxilado o un ácido hidroxiesteárico etoxilado.

7. La composición de la reivindicación 6, que comprende un segundo tensioactivo.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que el segundo tensioactivo es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que el segundo tensioactivo es monolaurato de sorbitano o polisorbato 80.

10. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición comprende polisorbato 80, caprilato/caprato de glicerilo y una mezcla de tricaprato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo.

11. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el disolvente orgánico es glicerina, propilenglicol, éter etílico de dietilenglicol, carbonato de propileno, un monoglicérido de cadena de longitud media o un polietilenglicol.

12. La composición de la reivindicación 11, que además comprende alcohol bencílico, alcoholes \alpha-fenetílicos o alcohol \beta-fenetílico.

13. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende una o más monodosis de un compuesto de modafinilo.

14. La composición de la reivindicación 13, que comprende una monodosis de un compuesto de modafinilo.

15. La composición de la reivindicación 14, en la que la monodosis es 200 mg.

16. La composición de la reivindicación 14, en la que la monodosis es 100 mg.

17. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición es adecuada para la administración oral a un sujeto.

18. La composición de la reivindicación 17, en la que la composición está encapsulada dentro de una cápsula.

19. La composición de la reivindicación 18, en la que la cápsula es una cápsula de gelatina blanda.

20. La composición de la reivindicación 18, en la que la cápsula es una cápsula dura.

21. La composición de la reivindicación 17, en la que la composición es un jarabe, elixir o emulsión.

22. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto de modafinilo es modafinilo.

23. La composición de la reivindicación 22, en la que modafinilo está presente a una concentración de 1 a
500 mg/ml.

24. La composición de la reivindicación 23, en la que modafinilo está presente a una concentración de 1 a
200 mg/ml.

25. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que un compuesto de modafinilo está presente a una concentración de 1 a 100 mg/ml, un primer tensioactivo seleccionado de un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, un polietilenglicol éter, un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de un polietilenglicol, un monoglicérido de cadena media, un éster de ácido graso de cadena media, polietilenglicol succinato de d-\alpha-tocoferilo, un copolímero de polietileno/propilenglicol, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, un estearato de polioxilo, un aceite de ricino etoxilado y un ácido hidroxiesteárico etoxilado; un segundo tensioactivo seleccionado de un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano; y un disolvente orgánico seleccionado de glicerina, propilenglicol, éster etílico de dietilenglicol, carbonato de propileno, un monoglicérido de cadena de longitud media o un polietilenglicol.

26. La composición de la reivindicación 25, en la que el compuesto de modafinilo es modafinilo.

27. La composición de la reivindicación 26, en la que el primer tensioactivo es un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de un polietilenglicol, o un monoglicérido de cadena media; el segundo tensioactivo es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano; y el disolvente orgánico es un polietilenglicol.

28. La composición de la reivindicación 27, en la que el primer tensioactivo es caprilato/caprato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo o ácido esteárico polietoxilado (40); el segundo tensioactivo es monolaurato de sorbitano; y el disolvente orgánico es PEG-300 o PEG-400.

29. La composición de la reivindicación 28, en la que la composición comprende 90% de PEG-400, 5% de monolaurato de sorbitano, 5% de caprilato/caprato de glicerilo (p/p/p).

30. La composición de la reivindicación 28, en la que la composición comprende 90% de PEG-400, 5% de monolaurato de sorbitano, 5% de monocaprilato de glicerilo (p/p/p).

31. La composición de la reivindicación 28, en la que la composición comprende 90% de PEG-400, 5% de monolaurato de sorbitano, 5% de ácido esteárico polietoxilado (40) (p/p/p).

32. La composición de la reivindicación 27, en la que el primer tensioactivo es caprilato/caprato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, ácido esteárico polietoxilado (40) o una mezcla de caprilato de polioxietilen glicerilo y caproato de polioxietilen glicerilo; el segundo tensioactivo es monooleato de polioxietilen (80) sorbitano; y el disolvente orgánico es PEG-300 o PEG-400.

33. La composición de la reivindicación 32, en la que la composición comprende 70% de PEG-400, 15% de monooleato de polioxietilen (80) sorbitano, 15% de caprilato/caprato de glicerilo (p/p/p).

34. La composición de la reivindicación 32, en la que la composición comprende 70% de PEG-400, 15% de monooleato de polioxietilen (80) sorbitano, 15% de monocaprilato de glicerilo (p/p/p).

35. La composición de la reivindicación 32, en la que la composición comprende 70% de PEG-400, 15% de monooleato de polioxietilen (80) sorbitano, 15% de ácido esteárico polietoxilado (40) (p/p/p).

36. La composición de la reivindicación 32, en la que la composición comprende 70% de PEG-400, 15% de monooleato de polioxietilen (80) sorbitano, 15% de una mezcla de caprilato de polioxietilen glicerilo y caproato de polioxietilen glicerilo (p/p/p).

37. La composición de cualquier reivindicación precedente, en la que el compuesto de modafinilo es (-)benzhidril-
sulfinil-acetamida.

38. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para usar como medicamento.

39. Un procedimiento para preparar una composición de partículas, que comprende poner en contacto una composición formadora de partículas de la reivindicación 1 con un medio acuoso.

40. El procedimiento de las reivindicaciones 39, en el que la composición formadora de partículas se pone en contacto con un medio acuoso in Vitro.

41. El procedimiento de la reivindicación 39, en el que el compuesto de modafinilo es modafinilo.

42. El uso de la composición formadora de partículas de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto.

43. El uso de la composición de partículas no cristalinas de la reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto.

44. El uso de la reivindicación 42 o de la reivindicación 43, en el que el compuesto de modafinilo es modafinilo.

45. El uso de la reivindicación 42 o de la reivindicación 43, en el que el tratamiento es de somnolencia, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, ictus, apneas del sueño, trastornos de la alimentación, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, disfunción cognitiva o fatiga; y para la estimulación de la alerta, estimulación del apetito o estimulación de ganancia de peso en un paciente que lo necesite.

46. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 45, en el que el compuesto de modafinilo es (-)benzhidrilsulfinil-acetamida.

47. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que las partículas no cristalinas tienen un diámetro de 1 a 400 nm.

48. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que las partículas no cristalinas tienen un diámetro de 1 a 100 nm.