ES2954907T3 - Disoluciones orales que comprenden acetato de fludrocortisona - Google Patents
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Abstract
Solución farmacéutica oral fisicoquímicamente estable que comprende acetato de fludrocortisona y un vehículo líquido no acuoso que comprende uno o más triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Disoluciones orales que comprenden acetato de fludrocortisona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a disoluciones farmacéuticas orales que contienen acetato de fludrocortisona como sustancia activa.
Antecedentes de la invención
La fludrocortisona ((11p)-9-fluoro-11,17,21-trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona) es una sustancia farmacéutica activa bien establecida descrita por primera vez en 1953 a través del documento US 2771475 (Upjohn Co).
Fludrocortisona
La fludrocortisona se usa más comúnmente en su forma de acetato.
El acetato de fludrocortisona es un corticosteroide y exhibe una potente actividad mineralocorticoide junto con alguna actividad glucocorticoide adicional pero comparativamente muy débil. Al compararlo con el cortisol, se dice que tiene 10 veces la potencia de los glucocorticoides pero entre 250 y 800 veces la potencia de los mineralocorticoides y se usa para tratar el síndrome adrenogenital, hipotensión postural e insuficiencia suprarrenal. En caso de insuficiencia suprarrenal, generalmente se administra junto con hidrocortisona.
El acetato de fludrocortisona se considera un profármaco ya que se hidroliza a su forma activa fludrocortisona en el organismo humano.
El acetato de fludrocortisona es un ejemplo típico de agente terapéutico hidrófobo. Aunque es muy estable como sólido, en disoluciones acuosas y alcohólicas la cadena lateral de a-cetol, como en todos los corticosteroides, es propensa a la transposición oxidativa y degradación a pH alcalino. Se ha informado que la hidrocortisona y la prednisolona, cuando se exponen a luz ultravioleta o iluminación fluorescente ordinaria de laboratorio en disoluciones alcohólicas, sufren degradación fotolítica del anillo A. Puesto que el acetato de fludrocortisona tiene el mismo anillo A que la hidrocortisona, también es lábil bajo estas condiciones.
En la actualidad, el acetato de fludrocortisona se formula solo en formas en estado sólido y está disponible comercialmente en comprimidos de 0,1 mg con la marca Florinef® entre otros.
Aunque las formas de dosificación sólidas orales, tales como los comprimidos, son muy populares por razones que se deben principalmente a la facilidad de manejo, para ciertos usuarios (por ejemplo, niños y ancianos) estas formas no son necesariamente una opción conveniente, especialmente debido a la dificultad para su deglución. Esta falta de conveniencia da como resultado una alta incidencia de incumplimiento y terapia ineficaz.
Sin embargo, aparentemente resulta extremadamente difícil formular acetato de fludrocortisona en forma de disolución
para administración oral, ya que es un agente extremadamente hidrófobo.
Cisternino et. al., "Stability of fludrocortisone acetate solutions prepared from tablets and powder” (Estabilidad de disoluciones de acetato de fludrocortisona preparadas a partir de comprimidos y polvo), European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 55 (2003) 209-213, describe que las disoluciones orales de 40 μg/ml de acetato de fludrocortisona preparadas a partir de comprimidos y polvo muestran una degradación significativa del acetato de fludrocortisona incluso cuando se almacenan a 23 °C. El documento GB 2571 937 describe composiciones líquidas estables en suspensión que comprenden acetato de fludrocortisona en el intervalo de 0,001 mg/ml a 1 mg/ml. Najim A. AL-Awwadi et. al. "Challenges in administration of corticosteroids for the treatment of Addison’s disease: a case study of fludrocortisone acetate" (Desafíos en la administración de corticosteroides para el tratamiento de la enfermedad de Addison: un estudio de caso del acetato de fludrocortisona), J Bioanal Biomed 2017, 9:3, describe diferentes formulaciones líquidas de fludrocortisona mediante el uso de varios polímeros tales como poli(scaprolactona), Eudragit ® RS y Eudragit ® RL y diferentes procesos tales como métodos de evaporación de disolvente de aceite en agua y métodos de evaporación de suspensión en aceite en agua. Durante este estudio se desarrollaron pequeñas micropartículas a base de poli(s-caprolactona), lo que condujo a una buena eficiencia cuando se prepararon como una emulsión de aceite en agua con 7,5 mg/ml de fludrocortisona.
El documento US 6,294,192 también describe que otro enfoque convencional para formular agentes terapéuticos hidrófobos aprovecha la mayor solubilidad de los agentes terapéuticos hidrófobos en aceites (por ejemplo, triglicéridos). Los agentes terapéuticos hidrófobos, aunque poco solubles en disolución acuosa, podrían ser suficientemente lipófilos como para que se puedan preparar concentraciones terapéuticamente eficaces de los agentes terapéuticos en disolventes a base de triglicéridos. Por tanto, un enfoque convencional es solubilizar un agente terapéutico hidrófobo en un disolvente de triglicéridos bioaceptable, tal como un aceite vegetal digerible, y dispersar esta fase oleosa en una disolución acuosa. La dispersión puede estabilizarse mediante agentes emulsionantes y proporcionarse en forma de emulsión. De forma alternativa, el agente terapéutico puede proporcionarse en formulaciones exentas de agua. Sin embargo, según el documento US 6,294,192, aunque las composiciones farmacéuticas basadas en triglicéridos son útiles para solubilizar y administrar algunos agentes terapéuticos hidrófobos, dichas composiciones están sujetas a una serie de limitaciones y desventajas importantes. Por ejemplo, las emulsiones son termodinámicamente inestables y las partículas de emulsión coloidal se aglomeran espontáneamente, lo que conduciendo finalmente a una completa separación de fases.
La presente invención supera los problemas de la técnica anterior y proporciona una disolución farmacéutica oral, que comprende acetato de fludrocortisona, que presenta una estabilidad excelente y una vida útil prolongada.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona una disolución farmacéutica oral fisicoquímicamente estable que comprende acetato de fludrocortisona.
La disolución farmacéutica oral según la invención comprende de 0,001 % p/v a 0,01 % p/v de acetato de fludrocortisona y un vehículo líquido no acuoso que comprende uno o más triglicéridos de ácidos grasos saturados que tienen una cadena alifática de 6 a 10 átomos de carbono (triglicéridos de cadena media), donde la concentración total de triglicéridos de cadena media en la disolución oral es al menos 45% p/v.
La disolución farmacéutica oral según la invención presenta una excelente estabilidad fisicoquímica.
La presente invención tiene la ventaja de que proporciona una disolución farmacéutica oral estable de acetato de fludrocortisona, inhibiendo la hidrólisis y la oxidación que normalmente se producen después de un almacenamiento prolongado.
De preferencia, la disolución farmacéutica oral según la invención está exenta de etanol, propilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, glicerol, maltitol, polivinilpirrolidona, copolividona, monolaurato de sorbitán, monolaurato de propilenglicol (lauroglicol), carboximetilcelulosa y mezclas de celulosa microcristalina, así como exento de tensioactivos lipófilos como polisorbato 80, polietilenglicol, aceites de ricino y aceites de ricino hidrogenados con polietilenglicol.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una disolución farmacéutica oral que comprende acetato de fludrocortisona, en asociación con un vehículo líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable.
El término "% p/v" se refiere a g de la respectiva sustancia por 100 ml de disolución oral.
Tal como se utiliza a lo largo de la presente descripción y reivindicaciones, el término "no acuoso" significa esencialmente exento de agua.
Tal como se utiliza a lo largo de la presente descripción y reivindicaciones, el término "impurezas totales" se refiere a la suma de todas las impurezas de degradación del acetato de fludrocortisona presentes en la disolución oral, excepto la fludrocortisona.
El término "estable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a estabilidad tanto física como química, donde no más del 1,2 % p/p de fludrocortisona y no más del 1,5 % p/p de impurezas totales se forman durante el almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante un período de tres meses.
El deseo de desarrollar una disolución oral de acetato de fludrocortisona se complica por el hecho de que la molécula es susceptible a hidrólisis y se degrada significativamente, especialmente en condiciones alcalinas y oxidativas. Aunque el acetato de fludrocortisona es muy soluble en lípidos y triglicéridos, la estabilidad fisicoquímica de las disoluciones oleosas de acetato de fludrocortisona no se ha abordado en la técnica anterior.
Existen numerosos lípidos que comprenden triglicéridos de ácidos grasos disponibles comercialmente para los formuladores como excipientes para sistemas de administración de fármacos basados en lípidos. También están disponibles muchos lípidos sintéticos en los que la cadena principal de glicerol ha sido reemplazada por propilenglicol y/o polietilenglicoles. Además, el grado de esterificación de la fracción de ácidos grasos puede variar, formando mono, diglicéridos y triglicéridos, así como diferentes ésteres de propilenglicol y polietilenglicoles. Los ácidos grasos no son necesariamente de cadena larga (C11-C22); pueden ser de cadena media (C6-C10), de cadena corta, insaturada o ramificada. Debido a estas diferencias en la naturaleza química, existen numerosos lípidos o excipientes similares a lípidos disponibles comercialmente, todos los cuales se denominan coloquialmente "lípidos" en el campo farmacéutico.
El término "triglicéridos de cadena media" según la presente invención se refiere a triglicéridos de ácidos grasos saturados que tienen una cadena alifática de 6 a 10 átomos de carbono (C60 a C100).
De forma inesperada, se ha descubierto que la inclusión de muchos monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos mixtos, tales como monocaprilocarpato de glicerol (es decir, monoglicérido de cadena media (60 % p/p) y diglicérido (35 % p/p) que consiste en 83 % p/p de ácido caprílico y 17 % p/p de ácido cáprico) y dicaprilato de glicerol (es decir, diglicérido de cadena media (83 % p/p) que comprende 75 % - 85 % p/p de ácido caprílico) a disoluciones orales que comprenden acetato de fludrocortisona no mejora en realidad la estabilidad del acetato de fludrocortisona.
Se ha descubierto además que muchos tensioactivos lipófilos, usados comúnmente en sistemas vehículo de fármacos tales como polisorbato 80, aceites de ricino con polietilenglicol y aceites de ricino hidrogenados con polietilenglicol, también son ineficaces para ralentizar la descomposición del agente activo después del almacenamiento.
Por otra parte, ahora se ha descubierto que la estabilidad fisicoquímica del acetato de fludrocortisona aumenta considerablemente en vehículos líquidos no acuosos que comprenden uno o más triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Este hallazgo es inesperado ya que no se aplica a otros triglicéridos, tales como los triglicéridos de cadena larga. Por ejemplo, la adición de aceite de maíz, aceite de girasol o aceite de ricino no mejora la estabilidad del acetato de fludrocortisona en una disolución no acuosa.
La disolución farmacéutica oral según la invención comprende acetato de fludrocortisona y un vehículo líquido no acuoso que comprende uno o más triglicéridos de ácidos grasos de cadena media.
La disolución farmacéutica oral según la invención comprende de 0,001 % p/v a 0,01 % p/v de acetato de fludrocortisona.
Más preferiblemente, la disolución farmacéutica oral según la invención comprende de 0,002 % p/v a 0,005 % p/v de acetato de fludrocortisona.
La Farmacopea Europea (Ph. Eur. 6.0) describe triglicéridos de cadena media como el aceite fijo extraído de la fracción dura y seca del endospermo de Cocos nucifera L. o del endospermo seco de Elaeis guineenis Jacq. Estos comprenden una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos saturados, principalmente de ácido caprílico (C8:ü) y de ácido cáprico (C100). Estos contienen no menos del 95% p/p de ácidos grasos saturados (expresado como porcentaje (%) en peso de la mezcla total).
Según el Handbook of excipients, (Manual de excipientes), sexta edición (2009), triglicéridos de cadena media (sinónimos; aceite MCT, triglicérido caprílico/cáprico, tricaprilato/caprato de glicerilo) también pueden ser conocidos como aceite de coco fraccionado, que contiene tres cadenas lipídicas saturadas unidas a una cadena principal de glicerina y se distinguen de otros triglicéridos por la longitud de las cadenas de carbono, normalmente entre 6 y 10.
Se han usado triglicéridos de cadena media en una diversidad de formulaciones farmacéuticas que incluyen preparaciones orales, parenterales y tópicas principalmente como agentes emulsionantes o disolventes. Estos suelen ser líquidos de incoloros a ligeramente amarillos, prácticamente inodoros e insípidos, aunque se solidifican a unos 0 °C aproximadamente.
Según una forma de realización preferida, el triglicérido de cadena media según la invención es el triglicérido del ácido caprílico.
Según otra forma de realización preferida, el triglicérido de cadena media según la invención es una mezcla de ácido caprílico y triglicéridos de ácido cáprico. Preferiblemente, el triglicérido de cadena media según la invención es una mezcla de ácido caprílico y triglicéridos de ácido cáprico en una relación en peso de ácido caprílico:ácido cáprico de
4:6 a 99:1. Más preferiblemente, el triglicérido de cadena media según la invención es una mezcla de ácido caprílico y triglicéridos de ácido cáprico en una relación en peso de ácido caprílico:ácido cáprico de 4,5:5,5 a 95:5. Aún más preferentemente, el triglicérido de cadena media según la invención es una mezcla de ácido caprílico y triglicéridos de ácido cáprico en una relación en peso de ácido caprílico:ácido cáprico de 5:5 a 90:10.
Preferiblemente, el triglicérido de cadena media según la invención tiene un índice de saponificación de 320 a 380 mg de KOH/g. Más preferentemente, el triglicérido de cadena media según la invención tiene un índice de saponificación de 330 a 370 mg de KOH/g. Aún más preferentemente, el triglicérido de cadena media según la invención tiene un índice de saponificación de 335 a 365 mg de KOH/g.
Ejemplos preferibles de triglicéridos de cadena media según la invención incluyen
• triglicérido caprílico con una composición de ácidos grasos de aproximadamente 99 % p/p de ácido caprílico (C8:0) (sinónimos: tricaprilina, trioctanoato de glicerol), con un índice de saponificación de 335 a 360 mg KOH/g, por ejemplo, Captex® 8000, que es un triglicérido sintético fabricado por esterificación de ácido caprílico y glicerina.
• triglicérido caprílico/cáprico con una composición de ácidos grasos del 65 % al 80 % p/p de ácido caprílico (C8:o), 20 % a 35 % p/p de ácido cáprico, menos del 2 % p/p de ácido caproico (C6:o), menos del 2 % p/p de ácido láurico (C120) y menos del 1% p/p de ácido mirístico (C140), con un índice de saponificación de 335 a 355 mg KOH/g, por ejemplo, Miglyol® 810, BergaBest® MCT Oil 70/30 y Captex® 300.
• triglicérido caprílico/cáprico con una composición de ácidos grasos del 55 % al 70 % p/p de ácido caprílico (C8:o) y 30 % a 45 % p/p de ácido cáprico (C100), con un índice de saponificación de 330 a 360 mg KOH/g, por ejemplo, Neobee® M-5, Cromadol GTCC y Myritol® 318.
• triglicérido caprílico/cáprico con una composición de ácidos grasos del 50 al 65 % de ácido caprílico (C8:o), 30 % a 45 % p/p de ácido cáprico (C10:o), menos del 2 % p/p de ácido caproico (C6:o), menos del 2 % p/p de ácido láurico (C12o) y menos del 1 % p/p de ácido mirístico (Cu:o), con un índice de saponificación de 325 a 345 mg KOH/g, por ejemplo, Miglyol® 812, BergaBest® MCT Oil 60/40 y Captex® 355.
La concentración total de triglicéridos de cadena media en la disolución farmacéutica oral según la invención es al menos 45 % p/v. Preferiblemente, la concentración total de los triglicéridos de cadena media es al menos 60 % p/v. Aún más preferentemente, la concentración total de los triglicéridos de cadena media es al menos el 90 % p/v. Aún más preferentemente, la concentración total de los triglicéridos de cadena media es al menos el 95 % p/v.
Preferiblemente, la disolución farmacéutica oral según la invención está exenta de etanol, propilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, glicerol, maltitol, polivinilpirrolidona, copolividona, monolaurato de sorbitán, monolaurato de propilenglicol (lauroglicol), carboximetilcelulosa y mezclas de celulosa microcristalina, así como exenta de tensioactivos lipófilos como polisorbato 80, aceites de ricino con polietilenglicol y aceites de ricino hidrogenados con polietilenglicol.
Preferiblemente, la disolución farmacéutica oral según la invención está exenta de cualquier agente estabilizante que no sea un triglicérido de cadena media.
La disolución farmacéutica oral, según la invención, también puede comprender excipientes adicionales comúnmente utilizados en la preparación de composiciones líquidas orales, tales como conservantes antimicrobianos, antioxidantes, edulcorantes y agentes aromatizantes.
Conservantes antimicrobianos pueden incluir, entre otros, benzoato de sodio, ácido benzoico, ácido bórico, ácido sórbico y sus sales, alcohol bencílico, ácidos parahidroxibenzoicos y sus ésteres alquílicos, parahidroxibenzoatos de metilo, etilo y propilo y sus sales o mezclas de los mismos.
Antioxidantes que pueden usarse en la presente invención comprenden, entre otros, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido etilendiaminotetraacético ("EDTA"), ácido ascórbico, metabisulfito de sodio y galato de propilo o cualquier combinación de los mismos.
Edulcorantes pueden incluir, entre otros, aspartamo, acesulfamo potásico, taumatina, sacarina y sus sales, ciclamato sódico, glicirricina, glicirricinato monosódico, glicirricinato monoamonio o mezclas de los mismos.
La disolución farmacéutica oral, según la invención, puede comprender además sabores y/o colores para mejorar su palatabilidad y/o apariencia visual. Agentes aromatizantes y colorantes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica. El agente aromatizante puede ser un agente aromatizante natural o artificial, incluyendo una esencia, un extracto, un aceite aromatizante o combinaciones de los mismos. Sabores ejemplares incluyen, entre otros: sabor a miel, sabor a frambuesa, sabor a fresa, sabor a arándano azul, sabor a mora, sabor a uva, sabor a melocotón, sabor a albaricoque, sabor a sandía, sabor a melón, sabor a ponche de frutas, sabor a arándano rojo, sabor a mango, sabor a plátano, sabor a cítricos, sabor a naranja, sabor a limón, sabor a pomelo, sabor a cereza, sabor a vainilla, sabor a caramelo, sabor a chocolate, sabor a malvavisco, sabor a café y sabor a coco.
La disolución farmacéutica oral según la invención se suministra preferentemente como preparación multidosis. Cada dosis de un envase multidosis puede administrarse mediante un dispositivo adecuado para medir con precisión el volumen prescrito. El dispositivo suele ser una cuchara o una taza para volúmenes de 5 ml o múltiplos de ellos, o una jeringa oral para otros volúmenes. Preferiblemente, el dispositivo es una jeringa oral.
La disolución farmacéutica oral de la presente invención se puede preparar usando métodos bien conocidos en la técnica y usando equipos de fabricación habituales.
Por ejemplo, se puede preparar mediante el siguiente proceso: Se pesan la sustancia activa y los excipientes. Se añaden los triglicéridos de cadena media seleccionados a un recipiente y se calientan a 30 - 35 °C. Se añade acetato de fludrocortisona al recipiente con agitación hasta que se disuelve por completo. Los restantes excipientes, si están presentes, se añaden sucesivamente bajo agitación continua, hasta su completa disolución. Finalmente, se ajusta el volumen con una cantidad del o de los triglicéridos de cadena media.
La disolución final se filtra opcionalmente sobre un filtro de 10 gm y se llena preferiblemente en recipientes que protegen de la luz, tales como frascos de vidrio ámbar tipo III de 50 o 100 ml sellados con tapones a rosca a prueba de niños y a prueba de manipulaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1
Composiciones líquidas acuosas de acetato de fludrocortisona.
Estas composiciones de acetato de fludrocortisona se prepararon de la siguiente manera: se añadió una cantidad de agua purificada a un recipiente. Se disolvieron sucesivamente acetato de fludrocortisona y el codisolvente en agua purificada. Se añadió una disolución tampón de pH, preparada en un recipiente diferente, bajo agitación continua, hasta que se disolvió por completo el acetato de fludrocortisona. Los excipientes restantes, se añadieron sucesivamente bajo agitación continua, hasta su completa disolución. El pH de la disolución se ajustó al valor deseado. Finalmente se ajustó el volumen con agua purificada.
Tabla 1
Las condiciones de almacenamiento de temperatura (40 °C) y humedad relativa (75 %) se aplicaron durante un período de tres meses. La cuantificación del acetato de fludrocortisona y sus impurezas de degradación se realizó mediante HPLC.
Tabla 1a
Tabla 1b
Tabla 1c
Según los resultados anteriores, el acetato de fludrocortisona es inestable y se hidroliza fácilmente a su forma activa (fludrocortisona) a medida que el valor del ensayo disminuye con el paso del tiempo y aumentan los niveles de fludrocortisona.
Ejemplo 2
Suspensión líquida acuosa (Prueba 1) versus disoluciones acuosas (Prueba 2, Prueba 3) de acetato de fludrocortisona.
La suspensión acuosa de acetato de fludrocortisona se preparó de la siguiente manera:
Se añadió una cantidad de agua purificada a un recipiente. Se añadieron sucesivamente al recipiente el agente de suspensión, el o los codisolventes y el acetato de fludrocortisona con agitación. Se añadió al recipiente, bajo agitación continua, una disolución tampón de pH, preparada en un recipiente diferente. Los excipientes restantes se añadieron sucesivamente al recipiente. El pH de la disolución se ajustó al valor deseado. Finalmente se ajustó el volumen con agua purificada.
La disolución acuosa de acetato de fludrocortisona se preparó de la siguiente manera:
Se añadió una cantidad de agua purificada a un recipiente. Se disolvieron sucesivamente acetato de fludrocortisona y el o los codisolventes en agua purificada con agitación. Se añadió una disolución tampón de pH, preparada en un recipiente diferente, bajo agitación continua, hasta que el acetato de fludrocortisona se disolvió por completo. Los excipientes restantes, se añadieron sucesivamente bajo agitación continua, hasta su completa disolución. El pH de la disolución se ajustó al valor deseado. Finalmente se ajustó el volumen con agua purificada.
Tabla 2a
Las condiciones de almacenamiento de temperatura (40 °C) y humedad relativa (75 %) se aplicaron durante un período de tres meses. La cuantificación del acetato de fludrocortisona y sus impurezas de degradación se realizó mediante HPLC.
Tabla 2b
Según los resultados anteriores, la suspensión de fludrocortisona presenta un perfil de degradación similar al de las disoluciones transparentes.
Ejemplo 3
Composiciones líquidas no acuosas de acetato de fludrocortisona.
Estas disoluciones de acetato de fludrocortisona se prepararon de la siguiente manera:
Se añadió aproximadamente el 80% de la cantidad total del triglicérido de cadena media seleccionado a un recipiente y se calentó hasta 30 - 35 °C. Se añadió acetato de fludrocortisona al recipiente con agitación hasta su total disolución. Luego se añadieron los aceites o mezclas de glicéridos seleccionados bajo agitación continua. Finalmente, se ajustó el volumen con la cantidad requerida del triglicérido de cadena media anterior y/o los aceites o mezclas de glicéridos.
Tabla 3a
Las condiciones de almacenamiento de temperatura (40 °C) y humedad relativa (75 %) se aplicaron durante un período de dos meses. La cuantificación del acetato de fludrocortisona y sus impurezas de degradación se realizó mediante HPLC.
Tabla 3b
Ejemplo 4
La Tabla IV muestra composiciones de disolución oral preferidas según la presente invención.
Estas disoluciones de acetato de fludrocortisona se prepararon de la siguiente manera:
Se pesaron la sustancia activa y los excipientes. Se añadió aproximadamente el 80 % de la cantidad total de los triglicéridos de cadena media seleccionados a un recipiente y se calentó hasta 30 - 35 °C. Se añadió acetato de fludrocortisona al recipiente con agitación hasta su total disolución. Luego se añadió el aroma con agitación continua, hasta su completa disolución. Finalmente, se ajustó el volumen con la cantidad requerida de los triglicéridos de cadena media anteriores.
Tabla 4a: composiciones de disolución oral preferidas según la presente invención
Las condiciones de almacenamiento de temperatura (40 °C) y humedad relativa (75 %) se aplicaron durante un período de tres meses. La cuantificación del acetato de fludrocortisona y sus impurezas de degradación se realizó mediante HPLC.
Tabla 4b: Resultados de estabilidad
Ejemplo 5
La Tabla V muestra composiciones de disolución oral preferidas según la presente invención. Estas disoluciones de acetato de fludrocortisona se prepararon como se describe en el Ejemplo 4 anterior.
Tabla 5a: Composiciones de disolución oral preferidas según la presente invención
Las condiciones de almacenamiento de temperatura (40 °C) y humedad relativa (75 %) se aplicaron durante un período de tres meses. La cuantificación del acetato de fludrocortisona y sus impurezas de degradación, en las composiciones preparadas, se realizó mediante HPLC.
Tabla 5b: Resultados de estabilidad
Claims (14)
1. Disolución farmacéutica oral que comprende de 0,001 % p/v a 0,01 % p/v de acetato de fludrocortisona y un vehículo líquido no acuoso que comprende uno o más triglicéridos de ácidos grasos saturados que tienen una cadena alifática de 6 a 10 átomos de carbono (triglicéridos de cadena media), donde la concentración total de triglicéridos de cadena media en la disolución oral es al menos 45 % p/v.
2. Disolución farmacéutica oral según la reivindicación 1, que comprende de 0,002 % p/v a 0,005 % p/v de acetato de fludrocortisona.
3. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde la concentración total de triglicéridos de cadena media en la disolución oral es al menos 60 % p/v.
4. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la concentración total de triglicéridos de cadena media en la disolución oral es al menos 90 % p/v.
5. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la concentración total de triglicéridos de cadena media en la disolución oral es al menos 95 % p/v.
6. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el triglicérido de cadena media es un triglicérido de ácido caprílico.
7. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el uno o más triglicéridos de cadena media es una mezcla de ácido caprílico y triglicéridos de ácido cáprico en una relación en peso de ácido caprílico:ácido cáprico de 4:6 a 99:1.
8. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el uno o más triglicéridos de cadena media es una mezcla de ácido caprílico y triglicéridos de ácido cáprico en una relación en peso de ácido caprílico:ácido cáprico de 4,5:5,5 a 95:5.
9. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el uno o más triglicéridos de cadena media es una mezcla de ácido caprílico y triglicéridos de ácido cáprico en una relación en peso de ácido caprílico:ácido cáprico de 5:5 a 90:10.
10. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el uno o más triglicéridos de cadena media tienen un índice de saponificación de 320 a 380 mg de KOH/g.
11. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el uno o más triglicéridos de cadena media tienen un índice de saponificación de 330 a 370 mg de KOH/g.
12. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el uno o más triglicéridos de cadena media tienen un índice de saponificación de 335 a 365 mg de KOH/g.
13. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la disolución está exenta de etanol, propilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, glicerol, maltitol, polivinilpirrolidona, copolividona, monolaurato de sorbitán, monolaurato de propilenglicol (lauroglicol), carboximetilcelulosa y mezclas de celulosa microcristalina y tensioactivos lipófilos.
14. Disolución farmacéutica oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde la disolución está exenta de cualquier agente estabilizante que no sea un triglicérido de cadena media.
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