ES2824818T3 - Cápsulas de gelatina blanda que comprenden una suspensión de tadalafilo - Google Patents

Abstract

Una cápsula de gelatina blanda que comprende una composición en suspensión de tadalafilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo líquido, en donde el vehículo líquido comprende un aceite vegetal, un emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo menor o igual a 10, un emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo de 12 a 14, y uno o más agentes espesantes.

Description

DESCRIPCIÓN

Cápsulas de gelatina blanda que comprenden una suspensión de tadalafilo

Campo técnico

La presente invención se refiere a cápsulas de gelatina blanda que comprenden tadalafilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes de la invención

La fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) es una enzima que rompe el monofosfato cíclico de guanósido (cGMP), que cuando es inhibida aumenta el efecto vasodilatador. Se expresa en el cuerpo cavernoso del pene y, por lo tanto, la PDE-5 es un objetivo para el tratamiento de la disfunción eréctil. Sus inhibidores, tales como el tadalafilo, sildenafilo y vardenafilo, se han estudiado ampliamente para el tratamiento de la disfunción eréctil.

La solicitud de patente WO9919978 describe una serie de derivados tetracíclicos que son inhibidores potentes y selectivos de la PDE específica de cGMP que han encontrado uso en una amplia variedad de campos terapéuticos, que incluyen la disfunción eréctil y enfermedades vasculares en general, tales como hipertensión pulmonar. La solicitud de patente WO9703675 describe el uso específico de inhibidores de la fosfodiesterasa de cGMP, incluyendo tadalafilo, para el tratamiento profiláctico y curativo de la disfunción eréctil.

El tadalafilo es un derivado de la carbolina y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 comercializado por Eli Lilly en forma de comprimidos con el nombre comercial CIALIS(R) para el tratamiento de la disfunción eréctil y con el nombre comercial ADCIRCA(R) para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Su nombre químico es (6R,12aR)-6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-metil-2,3,12,12a y su estructura química se muestra a continuación (n° CAS 171596-29-5).

El tadalafilo es prácticamente insoluble en agua y muy poco soluble en etanol y otros disolventes orgánicos. Su baja solubilidad en agua lo convierte en un compuesto con velocidad de disolución baja y biodisponibilidad baja e inconsistente. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta del tadalafilo.

La poca solubilidad que caracteriza a muchas beta-carbolinas, incluyendo el tadalafilo, junto con el hecho de que se prefiere un inicio de acción rápido debido a la naturaleza de su indicación, ha iniciado numerosos estudios en torno a esas moléculas. Por ejemplo, hay publicaciones que investigan el efecto del tamaño de partículas del tadalafilo en la solubilidad y biodisponibilidad del compuesto activo, así como investigaciones de formulaciones de comprimidos, preparaciones de dispersiones sólidas y formulaciones para cápsulas de gelatina dura y blanda, en un intento por aumentar velocidad de disolución.

El documento WO0108688 describe comprimidos de tadalafilo que comprenden partículas que tienen un tamaño de D90 <40 gm, con el fin de mejorar la uniformidad en la formulación farmacéutica, la estabilidad y proporcionar las propiedades de biodisponibilidad deseadas. En particular, mostraron que cuanto menor era el tamaño de partículas, mayor era la concentración máxima en el torrente sanguíneo (Cmáx) en voluntarios durante los estudios de bioequivalencia y menor era el tiempo necesario para alcanzarla (T máx), en la comparación de tadalafilo con tamaños de partículas de D90 = 52 gm, D90 = 20 gm y D90 = 8,4 gm. Como se esperaba, cuanto menor era el tamaño de partículas, mayor era la Cmáx. Por lo tanto, el tamaño de partículas de tadalafilo está directamente relacionado con la Cmáx.

El documento US 5985326 describe el desarrollo de preparaciones de coprecipitados de inhibidores de la PDE5, en un intento de aumentar su solubilidad y su compresión adicional en comprimidos para administración oral. Sin embargo, se ha mostrado que es difícil la reproducibilidad para dichas preparaciones. Otra desventaja de esta preparación era la Cmáx retardada, aproximadamente a las 3-4 horas.

Las cápsulas de gelatina blanda (CGB) proporcionan ventajas frente a otras formas orales sólidas tales como los comprimidos. Una cápsula de gelatina blanda es una forma farmacéutica preferida por los pacientes, ya que es más fácil de tragar en comparación con los comprimidos. Las formulaciones de CGB son particularmente preferidas para los ingredientes farmacéuticos activos que requieren una liberación rápida en el estómago, ya que las CGB pueden romperse en el espacio de 1 y 10 minutos en el estómago y tener más éxito en la liberación rápida del material de relleno. En particular, se prefiere la formulación de CGB cuando se usa con ingredientes farmacéuticos activos que tienen una solubilidad muy baja en agua y también es ideal para formulaciones en solución.

El documento WO0108687 describe cápsulas de gelatina blanda que comprenden una formulación en solución de tadalafilo con polietilenglicol 400 (PEG400 NF) y propilenglicol, con el principio activo en solución al 2-2,8% en p/p (que corresponde a una formulación de relleno de 714-1000 mg y tamaño de las cápsulas aproximado de Oval 18) que presenta una disolución muy alta liberada a los 10 min (> 90%). Además, el documento WO0108687 describe una formulación de suspensión donde el compuesto está presente al 6,25% en p/p en una cápsula de gelatina blanda (300 mg, tamaño de las cápsulas aproximado Oval 6), pero requiere >30 min para alcanzar 90% de tasa de disolución (disolución media, n = 6, a los 10 min = 63%).

El documento WO2017196148 describe composiciones que comprenden tadalafilo y dutasterida, un derivados de éster de ácido graso y glicerol o un derivado de éster de ácido graso y propilenglicol y opcionalmente un tensioactivo. El derivado de éster graso disuelve la dutasterida y dispersa el tadalafilo. En una realización específica el documento describe una composición que comprende dutasterida, tadalafilo, caprilato/caprato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado polioxil-40, glicérido de lauroil macrogol, poloxámero 124 y butilhidroxitolueno.

Cuando se usa para el tratamiento de la disfunción eréctil, se desea que las formulaciones de inhibidores de PDE5 se traguen fácilmente y tengan un efecto rápido, por lo tanto, solubilidad rápida con biodisponibilidad potencialmente rápida. Las cápsulas de gelatina blanda de la técnica anterior que comprenden una suspensión de tadalafilo no presentan dichas características. Por otro lado, las cápsulas de gelatina blanda de la técnica anterior que comprenden una solución de tadalafilo presentan altas velocidades de disolución pero, debido a la baja solubilidad del tadalafilo, el tamaño de la cápsula es significativamente mayor. La administración de una cápsula de menor tamaño es mucho más fácil para los pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar cápsulas de gelatina blanda que comprendan una suspensión de tadalafilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de menor tamaño, que presenten disolución rápida y excelente estabilidad física y química.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una CGB que comprende una composición en suspensión de tadalafilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo líquido, en donde el vehículo líquido comprende un aceite vegetal, un emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) menor o igual a 10, un emulsionante no iónico con valor de HLB de 12 a 14, y uno o más agentes espesantes.

La presente invención proporciona una composición en suspensión en una CGB con la velocidad de disolución proporcionada por una formulación en solución de tadalafilo en CGB descrita en el documento WO0108687, y por lo tanto un inicio de acción potencialmente más rápido, pero preparada en un tamaño de cápsula más pequeño. Una CGB según la presente invención también tiene una excelente estabilidad química del principio activo cuando se ensaya en condiciones aceleradas. Además, en la CGB de la presente invención, el tamaño de partículas y la forma de partículas del principio activo permanecen sin cambios en condiciones aceleradas. Esto, a su vez, tiene un impacto positivo en la biodisponibilidad del principio activo.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un diagrama ternario que presenta las proporciones de tres excipientes, aceite de soja, monocaprilocaprato de glicerol y ricinoleato de macrogolglicerol y posibles combinaciones de ellos.

Descripción detallada de la invención

Para los fines de la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

El término "suspensión" se refiere a una mezcla heterogénea de partículas sólidas y líquido.

El término "emulsionante" se refiere a una sustancia que contiene una cabeza hidrófila y una cola hidrófoba y se usa para reducir la tensión superficial entre el agua y el aceite y posteriormente estabilizar una emulsión de aceite en agua o agua en aceite.

La expresión "valor de HLB" se refiere al equilibrio hidrófilo-lipófilo y es una medida de la hidrofilia o lipofilia de un emulsionante.

La expresión "% p/p" para un ingrediente dado se refiere a mg del ingrediente por 100 mg de la composición.

La presente invención proporciona una CGB que comprende una composición en suspensión de tadalafilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo líquido, en donde el vehículo líquido comprende un aceite vegetal farmacéuticamente aceptable, un emulsionante no iónico con valor de HLB menor o igual a 10, un emulsionante no iónico con valor de HLB de 12 a 14 y uno o más agentes espesantes.

Preferiblemente, la concentración de tadalafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la composición en suspensión es de 2-20% p/p. Más preferiblemente, la concentración de tadalafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la composición de suspensión es de 2-10% p/p. Incluso más preferiblemente, la concentración de tadalafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la composición en suspensión es 2-5% p/p.

Preferiblemente, la concentración del aceite vegetal en la composición en suspensión es 5-45% en p/p.

Preferiblemente, la concentración del emulsionante no iónico con valor de HLB menor o igual a 10 en la composición en suspensión es 5-80% p/p.

Preferiblemente, la concentración del emulsionante no iónico con valor de HLB de 12 a 14 en la composición en suspensión es 5-80% p/p.

Preferiblemente, la concentración total del uno o más agentes espesantes en la composición en suspensión es de 0,5-10% p/p. Más preferiblemente, la concentración total del uno o más agentes espesantes en la composición en suspensión es 0,5-6% p/p.

Preferiblemente, la CGB de la invención comprende tadalafilo.

Los ejemplos de un aceite vegetal según la presente invención incluyen aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de palma, aceite de coco. Preferiblemente, el aceite vegetal es aceite de soja.

Ejemplos de un emulsionante no iónico con un valor de HLB menor o igual a 10 de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, mono y/o diglicéridos de ácidos grasos (por ejemplo, monocaprilocaprato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, dilaurato de glicerilo), ésteres de mono y/o diglicéridos de ácidos grasos (por ejemplo, monoglicéridos mono/disuccinilados, citrato estearato de glicerilo, succinato de diglicerilo caprílico/cáprico), ésteres de poliglicerol y ácidos grasos (por ejemplo, oleato de poliglicerilo), ésteres de sorbitán y ácidos grasos (por ejemplo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán). Preferiblemente, un emulsionante no iónico con valor de HLB menor o igual a 10 es monocaprilocaprato de glicerilo.

Los ejemplos de emulsionantes no iónicos con valor HLB de 12 a 14 según la presente invención incluyen, entre otros, ricinoleato de macrogolglicerol, polisorbatos, oleth-10, cocamida y laurato de polietilenglicol (PEG)-8. Preferiblemente, un emulsionante no iónico con valor de HLB de 12 a 14 es ricinoleato de macrogolglicerol.

La relación del aceite vegetal, el emulsionante no iónico con valor de HLB menor o igual a 10 y el emulsionante no iónico con valor de HLB de 12 a 14 en las composiciones de la presente invención puede variar, siempre que la mezcla de los tres componentes sea uniforme y estable.

La composición en suspensión de la cápsula de gelatina blanda de la presente invención comprende uno o más agentes espesantes, que estabilizan la suspensión. Los ejemplos de un agente espesante de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, polipropilenglicol etoxilado, copolímeros con poli(óxido alcalino), polioxiglicéridos de laurilo y sílice de combustión. Preferiblemente, un agente espesante es polipropilenglicol etoxilado.

En el uso de inhibidores de la PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil, es deseable un inicio rápido de la acción. Por lo tanto, no es preferible el uso de disolventes, tales como los polietilenglicoles, que producen un aumento del tiempo de rotura de la CGB. El aumento en el tiempo de ruptura a menudo es causado por la reticulación de la CGB con el tiempo y durante las condiciones aceleradas. Por lo tanto, inicialmente se intentó crear una suspensión usando aceite vegetal como vehículo, donde se minimiza el fenómeno de la reticulación.

Los estudios de solubilidad han mostrado que el tadalafilo, es prácticamente insoluble en aceites vegetales, tales como aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de soja. Las formulaciones en suspensión de tadalafilo se produjeron inicialmente en aceite de soja y en una mezcla de aceite de soja hidrogenado y parcialmente hidrogenado con el fin de producir una suspensión estable. En la tabla 1 se muestra un ejemplo de este tipo. La suspensión final producida era estable durante 24 horas y presentaba la velocidad de disolución mostrada en la tabla 2:

Tabla 1

Tabla 2

Está claro que una suspensión que usa aceite de soja no cumple con las especificaciones del perfil de disolución para un producto de liberación inmediata.

Por otro lado, se ha encontrado inesperadamente que una suspensión de tadalafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en un vehículo líquido que comprende un aceite vegetal, un emulsionante no iónico con valor de HLB menor o igual a 10 y un emulsionante no iónico con valor de HLB de 12 a 14 proporciona una suspensión estable, que presenta una velocidad de disolución sorprendentemente alta del principio activo combinada con una excelente estabilidad química y del tamaño de partículas del principio activo.

La composición en suspensión de la CGB de la presente invención se puede preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar mezclando todos los ingredientes aceitosos a una temperatura superior a su punto de fusión. El procedimiento de mezclamiento continúa a vacío hasta que se logra una mezcla clara y homogénea. Después, se pone en marcha un sistema de enfriamiento escalonado para bajar la temperatura al punto de fusión de la mezcla de aceite. Este punto de temperatura depende directamente de la cantidad y tipo de los agentes estabilizantes presentes en la formulación. Después se añade el principio activo, seguido de mezclamiento y se vuelve a poner en marcha un sistema de enfriamiento escalonado, hasta que la temperatura alcanza aproximadamente 17-25°C, o cuando la suspensión tiene la viscosidad deseada para la encapsulación. La fabricación de CGB es una técnica ya bien conocida y se puede llevar a cabo, por ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en el documento US 4744988 A.

Las composiciones en suspensión de la CGB de la presente invención presentan velocidad de disolución del principio activo sorprendentemente alta. Dicha velocidad de disolución es similar a la velocidad de disolución de una solución y es totalmente inesperada para una composición en suspensión. Debido a la baja solubilidad del tadalafilo, su concentración en una composición en suspensión puede ser mucho mayor en comparación con una composición en solución. Esto significa que una CGB de acuerdo con la invención puede comprender menores volúmenes del vehículo líquido en comparación con una CGB que comprende una solución de tadalafilo. Esto, a su vez, significa que el tamaño de la cápsula puede ser mucho menor, lo que da como resultado facilidad de uso y un mejor cumplimiento por parte de los pacientes.

Las composiciones en suspensión de la CGB de la presente invención también presentan una excelente estabilidad química del principio activo.

Un experto en la técnica ya sabe que el tamaño de partículas más pequeño de un principio activo mejora su biodisponibilidad, mejorando su solubilidad. En el caso de tadalafilo, esto se describe en el documento WO0108688. En las composiciones en suspensión de la CGB de la presente invención, la forma y el tamaño del principio activo permanecen sin cambios en condiciones aceleradas. Esto significa que la biodisponibilidad del principio activo permanece sin cambios durante la vida en anaquel del producto farmacéutico.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una CGB que presenta una rápida solubilización del principio activo cuando está en el medio de disolución y aumenta potencialmente la biodisponibilidad a la vez que mantiene su tamaño y forma cristalina.

Ejemplos

Ejemplo 1

Ensayo de formulaciones de excipientes de la suspensión

Se investigaron formulaciones de excipientes de la suspensión, usando

aceite de soja como aceite vegetal,

monocaprilocaprato de glicerol como un emulsionante no iónico con valor de HLB menor o igual a 10

ricinoleato de macrogolglicerol como un emulsionante no iónico con valor de HLB de 12 a 14.

Las muestras se mantuvieron a temperatura ambiente durante 7 días y se evaluó su estabilidad. Los resultados se demuestran con el diagrama ternario en la figura 1. Un diagrama ternario presenta la proporción de 3 variables, aceite de soja, monocaprilocaprato de glicerol y ricinoleato de macrogolglicerol y se pueden visualizar todas las combinaciones posibles de estos ingredientes. El área del lado derecho de la curva del diagrama representa las diferentes combinaciones de los tres ingredientes que proporcionan una mezcla de aceites estable.

Se formularon además muestras de mezclas de aceites estables, como se describe en el diagrama ternario, con tadalafilo como principio activo en una relación de 1:25 (tadalafilo:excipientes), que después se estabilizaron usando agentes espesantes. El principio activo tadalafilo usado en los experimentos tiene un tamaño de partículas D90 <10 pm. La liberación de tadalafilo se evaluó usando un ensayo de disolución in vitro, usando el aparato de tipo II de la USP (paleta) a 75 rpm en 1000 ml de una solución de dodecilsulfato de sodio al 0,5% p/v en agua a 372C ± 5°C. Las formulaciones ensayadas así como los resultados de la disolución in vitro se muestran en la tabla 3.

Tabla 3

Ejemplo 2

La composición en suspensión mostrada en la tabla 4 (composición 5.3 de la tabla 3) se cargó en cápsulas de gelatina blanda y se investigó su estabilidad química, liberación y tamaño de partículas del principio activo.

Tabla 4

La encapsulación de la suspensión se llevó a cabo usando una cápsula de tamaño 10, de forma ovalada, usando técnicas convencionales conocidas por un experto en la técnica.

Las cápsulas de gelatina blanda producidas se almacenaron a 25°C, 30°C durante 12 meses y 40°C durante 6 meses y se examinó su estabilidad en términos de tamaño de partículas del compuesto activo, contenido de ensayo, sustancia relacionada y disolución, en comparación con cápsulas recientes (a granel, tiempo 0). La distribución del tamaño de partículas (PSD) también se realizó usando el analizador MALVERN MASTERSIZER/S.

La nomenclatura para el tamaño de partículas está descrita y se usa en la presente memoria como D90, D50, D10, donde D90 de 8,06 pm significa que al menos 90% de las partículas en las muestras tienen un tamaño de partículas inferior a 8,06 pm. D[4,3] es el diámetro medio volumétrico de las partículas. Las medidas de PSD se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5

Los resultados de la tabla 5 demuestran que el tamaño de partículas del tadalafilo en la suspensión permanece sin cambios. Como se ha descrito antes, el tamaño de partículas de tadalafilo está directamente relacionado con su biodisponibilidad, por lo tanto, la composición no alterará los datos de solubilidad y biodisponibilidad en condiciones aceleradas.

Las cápsulas almacenadas en condiciones aceleradas durante 12 meses se evaluaron adicionalmente para determinar sus propiedades de disolución. La liberación de tadalafilo se evaluó usando un ensayo de disolución in vitro, usando el aparato de tipo II de la USP (paleta) a 75 rpm en 1000 ml de solución de dodecilsulfato de sodio al 0,5% p/v en agua a 37°C ± 5°C. Los resultados se resumen en la tabla 6 a continuación y muestran que la rotura de la CGB y la posterior solubilidad del principio activo permanecen sin cambios.

Tabla 6

Además, los resultados de estabilidad química de las cápsulas fabricadas como se ha descrito antes, se muestran en la tabla 7 a continuación.

Tabla 7

BQL: por debajo del límite de cuantificación (por sus siglas en inglés Below Quantifiable Limit)

Los resultados muestran que los excipientes usados mantienen el tamaño y forma de los cristales del principio activo dentro de la composición estable y sin cambios, cuando se almacena en cámaras de estabilidad a 25°C, 30°C durante 12 meses y 40°C durante 6 meses, en comparación con las cápsulas recientes.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una cápsula de gelatina blanda que comprende una composición en suspensión de tadalafilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo líquido, en donde el vehículo líquido comprende un aceite vegetal, un emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo menor o igual a 10, un emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo de 12 a 14, y uno o más agentes espesantes.

2. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 1, que comprende tadalafilo.

3. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 1 o 2, en donde el aceite vegetal se selecciona del grupo que consiste en aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de palma y aceite de coco.

4. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 3, en donde el aceite vegetal es aceite de soja.

5. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el emulsionante no iónico con un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo menor o igual a 10 se selecciona del grupo que consiste en mono y/o diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de mono y/o diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos y poliglicerol y ésteres de ácidos grasos y sorbitán.

6. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el emulsionante no iónico con un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo menor o igual a 10 se selecciona del grupo que consiste en monocaprilocaprato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, monoglicéridos mono/disuccinilados, citrato estearato de glicerilo, succinato de diglicerilo caprílico/cáprico, oleato de poliglicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán y monoestearato de sorbitán.

7. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 6, en donde el emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo menor o igual a 10 es monocaprilocaprato de glicerilo.

8. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo de 12 a 14 se selecciona del grupo que consiste en ricinoleato de macrogolglicerol, polisorbatos, oleth-10, cocamida y laurato de PEG-8.

9. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 8, en donde el emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo de 12 a 14 es ricinoleato de macrogolglicerol.

10. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el uno o más agentes espesantes se seleccionan del grupo que consiste en polipropilenglicol etoxilado, copolímeros con poli(óxido alcalino), glicéridos de lauril macrogol, sílice de combustión y mezclas de los mismos.

11. Una cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 9, en donde el uno o más agentes espesantes se selecciona del grupo que consiste en polipropilenglicol etoxilado, glicéridos de lauril macrogol y mezclas de los mismos.

12. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración de tadalafilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de 2-20% p/p.

13. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración del aceite vegetal en la composición en suspensión es de 5-45% p/p.

14. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración del emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo menor o igual a 10 en la composición en suspensión es de 5-80% p/p.

15. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración del emulsionante no iónico con valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo de 12 a 14 en la composición en suspensión es de 5-80% p/p.

16. Una cápsula de gelatina blanda según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración de uno o más agentes espesantes en la composición en suspensión es de 0,5-10% p/p.