JP6887520B2 - 経口医薬組成物 - Google Patents
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Description
特表2017−518294号公報には、トリグリセリドと、ポリオキシル35ヒマシ油と、を含む溶液中に、ウンデカン酸テストステロンを含有させた製剤が開示されている。
特表2013−516433号公報には、トリグリセリドと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と、を含む溶液中に、ウンデカン酸テストステロンを含有させた製剤が開示されている。
特許第5313343号公報には、イコサペント酸(EPA)等のω3多価不飽和脂肪酸のエチルエステルと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と、を含む製剤が開示されている。
また、乳化物の分散粒子が消化液中で安定であるほど、有効成分の吸収に有利である。ここで、「乳化物の分散粒子が消化液中で安定である」ことは、消化液中で分散している乳化物の粒子が、物理的に安定であることのみならず、製剤として安定であること、即ち、消化液中に含まれる消化酵素による消化に対して安定であることを含む。
以上のことから、水に難溶性の有効成分を含む自己乳化型製剤は、消化液中で乳化した後、その乳化した乳化物が消化液中で微細かつ安定に分散することが望ましい。
<1> 炭素数が7以上18以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール/水分配係数の常用対数であるlogPが6以上9以下の有効成分(A)と、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)と、
トリグリセリド(C)と、
親水性溶媒(D)と、を含み、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量と、トリグリセリド(C)の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量:トリグリセリドの含有量(C)=3:1〜9:1であり、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)の合計100質量部に対して、親水性溶媒(D)の含有量が10質量部以上50質量部以下である経口医薬組成物。
<2> トリグリセリド(C)が、脂肪酸鎖の平均炭素数が14以上24以下の長鎖脂肪酸トリグリセリドである<1>に記載の経口医薬組成物。
<3> トリグリセリド(C)の含有率が、経口医薬組成物の全量に対し、4質量%以上25質量%以下である<1>又は<2>に記載の経口医薬組成物。
<4> 親水性溶媒(D)が、マクロゴール300、マクロゴール400、プロピレングリコール、エタノール、濃グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びベンジルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも1種である<1>〜<3>のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
<5> 有効成分(A)の融点が0℃以上100℃以下である<1>〜<4>のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
<6> 有効成分(A)が、炭素数が3以上7以下の環構造を更に有する<1>〜<5>のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
<7> 有効成分(A)が、ステロイド骨格を有する化合物、フェノチアジン骨格を有する化合物、チオキサンテン骨格を有する化合物、ブチロフェノン骨格を有する化合物、及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物である<1>〜<6>のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
<8> ステロイド骨格を有する化合物が、メテノロンエナント酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンデカノアート、ウンデカン酸テストステロン、ナンドロロンデカン酸エステル、及びデキサメタゾンパルミチン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種であり、
フェノチアジン骨格を有する化合物が、フルフェナジンエナント酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、パルミチン酸ピポチアジン、及びペルフェナジンデカノアートからなる群より選ばれる少なくとも1種であり、
チオキサンテン骨格を有する化合物が、フルペンチキソールデカノアート及びズクロペンチキソールデカノアートから選ばれる少なくとも1種であり、
ブチロフェノン骨格を有する化合物が、ハロペリドールデカン酸エステル及びデカン酸ブロムペリドールから選ばれる少なくとも1種であり、
クロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物が、クロラムフェニコールパルミチン酸エステル及びクロラムフェニコールステアリン酸エステルから選ばれる少なくとも1種である<7>に記載の経口医薬組成物。
<9> 有効成分(A)が、ステロイド骨格を有する化合物及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物である<1>〜<8>のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
<10> 有効成分(A)が、ウンデカン酸テストステロン及びクロラムフェニコールパルミチン酸エステルから選ばれる少なくとも1種である<1>〜<9>のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
<11> 剤形が、カプセル剤である<1>〜<10>のいずれか1つに記載の経口医薬組成物。
本開示に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本開示において、2以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
本開示において、各成分の量は、各成分に該当する物質が複数種存在する場合には、特に断らない限り、複数種の物質の合計量を意味する。
本開示の経口医薬組成物は、炭素数が7以上18以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール/水分配係数の常用対数であるlogPが6以上9以下の有効成分(A)と、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)と、トリグリセリド(C)と、親水性溶媒(D)と、を含み、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量と、トリグリセリド(C)の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量:トリグリセリドの含有量(C)=3:1〜9:1であり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)の合計100質量部に対して、親水性溶媒(D)の含有量が10質量部以上50質量部以下である。
本開示の経口医薬組成物がこのような効果を奏し得る理由については明らかではないが、本発明者らは、以下のように推測している。但し、以下の理由は、本開示の経口医薬組成物を限定的に解釈するものではなく、一例として説明するものである。
自己乳化型製剤を経口投与すると、水に難溶性の有効成分は、乳化物(即ち、乳化した製剤)の油相中から水相である消化液中に分配した後、小腸の粘膜から吸収される。この場合、消化液中で分散している乳化物の粒子径が小さいほど、粒子の比表面積が大きくなり、有効成分が効率的に消化液中に分配するため、小腸の粘膜からの吸収に対し、有利に働く。また、乳化物の分散粒子が消化液中で安定であるほど、有効成分の吸収に有利である。
詳細には、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量を、脂質であるトリグリセリド(C)の含有量よりも多く含む、即ち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量と、トリグリセリド(C)の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量:トリグリセリドの含有量(C)=3:1〜9:1であることにより、経口医薬組成物が消化液中で速やかに乳化物を形成し、その乳化物が消化液中で微細に分散し得ると推測される。
また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)の合計100質量部に対する親水性溶媒(D)の含有量が10質量部以上であることにより、経口医薬組成物全体が適度な親水性を示すため、消化液に触れてから乳化して分散するまでに要する時間(即ち、分散所要時間)が短くなる、即ち、経口医薬組成物が、消化液中で自発的にかつ速やかに乳化して分散し得ると推測される。
さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)の合計100質量部に対して、親水性溶媒(D)の含有量が50質量部以下であることにより、相対的にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)及びトリグリセリド(C)の含有量が多くなるため、経口医薬組成物が消化液に触れた際に、微細な乳化物の分散粒子を形成し得ると推測される。
本発明者らは、トリグリセリドの代わりにモノグリセリドを含む製剤では、本開示の経口医薬組成物のように、消化液中で微細な乳化物の分散粒子を形成することができないこと、また、トリグリセリドの代わりにモノグリセリドを含む製剤により形成された乳化物は、本開示の経口医薬組成物により形成された乳化物のように、消化液中で安定に分散することができないことを確認している(例えば、後述の比較例16及び比較例17参照)。
なお、トリグリセリドの代わりにモノグリセリドを含む製剤により形成された乳化物が、消化液中で安定に分散することができない理由については、以下のように推測される。
自己乳化型製剤において、脂質は、自己乳化後の乳化物の油相を形成し、有効成分を保持し得る。モノグリセリド及びジグリセリドは、トリグリセリドに比べて水溶性が高いため、自己乳化後の乳化物の油相中から水相である消化液中へと分配しやすく、乳化物の油相が経時で減ると考えられる。有効成分(A)のような脂溶性が比較的高い有効成分の場合、乳化物の油相が減ると乳化物中に留まることができず、水相である消化液中に分配後、析出してしまうと推測される。また、モノグリセリド及びジグリセリドは、トリグリセリドに比べて、エステル結合近傍のアシル基が少なく、立体障害が少ないため、消化酵素であるリパーゼの活性中心が近接しやすく、リパーゼによる分解を受けやすい。モノグリセリド及びジグリセリドがリパーゼによる分解を受けると、水溶性が更に高くなり、自己乳化後の乳化物の油相中から水相である消化液中へとより分配しやすくなるため、乳化物の油相が更に減少し、有効成分を保持することができなくなると推測される。
本発明者らは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の代わりにポリオキシル35ヒマシ油を含む製剤により形成された乳化物は、本開示の経口医薬組成物により形成された乳化物のように、消化液中で安定に分散することができないことを確認している(例えば、後述の比較例19、比較例27、及び比較例35参照)。
特表2013−516433号公報に記載の製剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とトリグリセリドとを含むが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油よりもトリグリセリドを多く含んでいる点で、本開示の経口医薬組成物とは異なる。
界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量に対し、脂質であるトリグリセリドの含有量が多い製剤では、本開示の経口医薬組成物のように、消化液中で微細な乳化物の分散粒子を形成することができないと推測される。
特許第5313343号公報に記載の製剤は、有効成分であり、かつ、脂質であるイコサペント酸(EPA)等のω3多価不飽和脂肪酸のエチルエステルを含むが、有効成分とは別に脂質であるトリグリセリドを含んでいない点、及び界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量に対し、有効成分であり、かつ、脂質であるイコサペント酸(EPA)等のω3多価不飽和脂肪酸のエチルエステルの含有量が多い点で、本開示の経口医薬組成物とは異なる。
したがって、特許第5313343号公報に記載の製剤では、本開示の経口医薬組成物のように、消化液中で微細な乳化物の分散粒子を形成することができないと推測される。
本開示の経口医薬組成物は、炭素数が7以上18以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール/水分配係数(所謂、水相中における溶質の濃度に対するオクタノール相中における溶質の濃度の割合)の常用対数であるlogPが6以上9以下の有効成分(A)を含む。
炭素数が7以上18以下の飽和炭化水素基を有する有効成分(A)は、トリグリセリド(C)との親和性が良好であるため、自己乳化後、有効成分(A)が乳化物の油相に保持されやすい。
また、有効成分(A)が有する飽和炭化水素基の炭素数が7以上であると、有効成分が小腸上皮にて吸収された後に、血管に加えてリンパ管にも移行することが期待できる。リンパ管への有効成分の移行は、リンパ管に薬物を送達させたい場合に加え、肝初回通過による有効成分の全身曝露量の低下を回避できる点で有効である。また、流速の遅いリンパ管に薬物を送達させることで、有効成分が全身循環血に移行するのを遅延させることができ、有効成分が持続的な作用を示すことが期待される。
また、有効成分(A)が有する飽和炭化水素基の炭素数が18以下であると、製剤中での溶解性に優れる傾向がある。
なお、炭素数が18を超える有効成分、及び/又は、不飽和炭化水素基を有する有効成分は、製剤中での溶解性に劣る傾向がある。
本開示の経口医薬組成物は、所謂、自己乳化型製剤であり、有効成分は、乳化物(即ち、乳化した経口医薬組成物)の油相中から水相である消化液中に分配した後、小腸の粘膜から吸収される。有効成分が水相(即ち、消化液)又は乳化物の油相のいずれに分配されるかは、有効成分のlogPによって決まる。logPが低すぎる有効成分は、乳化物の油相に分配され難い。一方、logPが高すぎる有効成分は、乳化物の油相中から水相である消化液中に分配しないため、小腸の粘膜から吸収されることなく、排出されてしまう。
本開示の経口医薬組成物において、有効成分は、経口医薬組成物が消化液中で自己乳化した際には、乳化物の油相に分配され、その後、経時で水相である消化液中に分配される必要がある。このような観点から、本開示の経口医薬組成物では、logPが6以上9以下の有効成分(A)を含む。
有効成分の融点が0℃未満であると、経口医薬組成物を冷蔵保管した際に、有効成分以外の成分が凝固し、有効成分の分離が起こる可能性がある。これに対し、有効成分(A)の融点が0℃以上であると、このような可能性を低減し得る。
有効成分(A)の融点が100℃以下であると、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)に、有効成分(A)を溶解させる際に要するエネルギーをより低減し得る。
また、有効成分の融点が100℃以下である場合、固形状の医薬組成物として製造し、保管すると、温度上昇に伴い、有効成分が融解することがある。しかし、本開示の経口医薬組成物は、液状の医薬組成物であるため、有効成分(A)の融点が100℃以下であっても、取り扱い性が容易である。
炭素数が3以上7以下の環構造としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ピペリジン環、ピペラジン環、チアン環、シクロヘキセノン環、2,5−シクロヘキサジエン−1−オン環等の環構造が挙げられる。
炭素数が3以上7以下の環構造を更に有する化合物の中でも、有効成分(A)としては、トリグリセリド(C)に対する溶解性により優れるとの観点から、ステロイド骨格を有する化合物、フェノチアジン骨格を有する化合物、チオキサンテン骨格を有する化合物、ブチロフェノン骨格を有する化合物、及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物がより好ましく、ステロイド骨格を有する化合物及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物が更に好ましい。
フェノチアジン骨格を有する化合物の具体例としては、フルフェナジンエナント酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、パルミチン酸ピポチアジン、ペルフェナジンデカノアート等が挙げられる。
チオキサンテン骨格を有する化合物の具体例としては、フルペンチキソールデカノアート、ズクロペンチキソールデカノアート等が挙げられる。
ブチロフェノン骨格を有する化合物の具体例としては、ハロペリドールデカン酸エステル、デカン酸ブロムペリドール等が挙げられる。
クロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物の具体例としては、クロラムフェニコールパルミチン酸エステル、クロラムフェニコールステアリン酸エステル等が挙げられる。
なお、既述の化合物のうち、パリペリドンパルミチン酸エステル(融点:114℃)及びラニナミビルオクタン酸エステル水和物(融点:224℃)以外の化合物は、全て融点が0℃以上100℃以下である。
有効成分の濃度が高いほど、製剤の質量を小さくできるため、服用性が良好な製剤を実現できる。このような観点から、本開示の経口医薬組成物中における有効成分(A)の含有率は、経口医薬組成物の全量に対し、5質量%以上が好ましく、8質量%以上がより好ましく、10質量%以上が更に好ましい。
本開示の経口医薬組成物中における有効成分(A)の含有率の上限は、特に制限されず、例えば、保管中に有効成分が析出し難いとの観点から、経口医薬組成物の全量に対し、60質量%以下が好ましく、55質量%以下がより好ましく、50質量%以下が更に好ましい。
本開示の経口医薬組成物は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)を含む。
本開示の経口医薬組成物において、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)は、消化液中での乳化物の分散粒子の微細化に寄与する。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)は、消化液中での乳化物の分散粒子の安定性の向上に寄与する。さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)は、有効成分(A)の濃度の向上に寄与する。
酸化エチレンの平均重合度が20以上であると、消化液中での乳化物の分散粒子の安定性がより向上する傾向がある。
酸化エチレンの平均重合度が100以下であると、消化液中での乳化物の分散粒子がより微細化する傾向がある。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の市販品の例としては、NIKKOL(登録商標) HCO−20(ポリオキシエチレン(20)硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ(株))、NIKKOL(登録商標) HCO−40(ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ(株))、Kollinphor(登録商標) RH40(ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油、BASF社)、NIKKOL(登録商標) HCO−50(ポリオキシエチレン(50)硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ(株))、NIKKOL(登録商標) HCO−60(ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ(株))、NIKKOL(登録商標) HCO−100(ポリオキシエチレン(100)硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ(株))等が挙げられる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量と、トリグリセリド(C)の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量:トリグリセリド(C)の含有量=3:1〜9:1であると、経口医薬組成物が消化液中で速やかに乳化物を形成し、その乳化物が消化液中で微細に分散し得る。
本開示の経口医薬組成物は、トリグリセリド(C)を含む。
本開示の経口医薬組成物において、トリグリセリド(C)は、自己乳化後の乳化物の油相に含まれ、有効成分(A)の保持に寄与し得る。
脂肪酸鎖の平均炭素数は、トリグリセリドを構成する脂肪酸(即ち、構成脂肪酸)の炭素数(例えば、カプリル酸(IUPAC系統名:オクタン酸)であれば8、カプリン酸(IUPAC系統名:デカン酸)であれば10、ラウリン酸(IUPAC系統名:ドデカン酸)であれば12))を構成脂肪酸の組成比によって加重平均したものである。構成脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよく、好ましくは飽和脂肪酸である。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然物由来であってもよく、合成脂肪酸のトリグリセリドであってもよい。
長鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、脂肪酸鎖の平均炭素数が14以上24以下の長鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましい。
長鎖脂肪酸トリグリセリドの構成脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよい。長鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然の長鎖脂肪酸トリグリセリドに相当する植物油であってもよく、合成脂肪酸のトリグリセリドであってもよい。
植物油は、植物の種子又は堅果由来の油分である。植物油としては、ダイズ油、綿実油、菜種油、ゴマ油、サフラワー油、コーン油、落花生油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油等が挙げられる。植物油の中でも、長鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、入手容易性及び経口投与実績の観点から、ダイズ油が好ましい。
中鎖脂肪酸トリグリセリドの市販品の例としては、Sasol社の「Miglyol(登録商標) 812」(トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル)、「Miglyol(登録商標) 810」(トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル)、花王(株)の「ココナード(登録商標) RK」(トリカプリル酸グリセリル)、「ココナード(登録商標) MT」(トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル)、「ココナード(登録商標) MT−N」(トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル)、「ココナード(登録商標) ML」(トリ(カプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸)グリセリル)等が挙げられる。
長鎖脂肪酸トリグリセリドの市販品の例としては、カネダ(株)の「日本薬局方 ダイズ油」(トリグリセリドの含有率:97質量%)等が挙げられる。
また、本開示の経口医薬組成物中におけるトリグリセリド(C)の含有率は、経口医薬組成物が消化液中でより微細な乳化物の分散粒子を形成し得るとの観点から、経口医薬組成物の全量に対し、25質量%以下が好ましく、20質量%以下がより好ましく、15質量%以下が更に好ましい。
本開示の経口医薬組成物は、親水性溶媒(D)を含む。
本開示の経口医薬組成物において、親水性溶媒(D)は、経口医薬組成物が消化液に触れてから乳化して分散するまでに要する時間(所謂、分散所要時間)の短縮に寄与する。
親水性溶媒(D)の具体例としては、エタノール、無水エタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール等のポリオール類、マクロゴール100、マクロゴール300、マクロゴール400、等のマクロゴール類、トリアセチン、クエン酸トリエチル等のエステル類、水などが挙げられる。
これらの中でも、親水性溶媒(D)としては、例えば、安全性及び経口投与実績の観点から、マクロゴール300、マクロゴール400、プロピレングリコール、エタノール、無水エタノール、グリセリン、濃グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びベンジルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも1種であることが好ましく、マクロゴール300、マクロゴール400、プロピレングリコール、エタノール、濃グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びベンジルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも1種であることがより好ましい。
また、親水性溶媒(D)は、例えば、分散所要時間の短縮及び分散粒子の微細化の観点から、マクロゴール400を含むことが更に好ましく、マクロゴール400であることが特に好ましい。
本開示の経口医薬組成物中における親水性溶媒(D)の含有量が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)の合計100質量部に対して10質量部以上であると、経口医薬組成物全体が適度な親水性を示すため、消化液に触れてから乳化して分散するまでに要する時間(即ち、分散所要時間)が短くなる。すなわち、経口医薬組成物が、消化液中で自発的かつ速やかに乳化して分散し得る。
本開示の経口医薬組成物中における親水性溶媒(D)の含有量が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)の合計100質量部に対して50質量部以下であると、相対的にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)及びトリグリセリド(C)の含有量が多くなるため、経口医薬組成物が消化液に触れた際に、微細な乳化物の分散粒子を形成し得る。また、有効成分(A)の析出を抑制し得る。
本開示の経口医薬組成物は、既述の成分以外に、効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含むことができる。
他の成分としては、医薬品の添加物として使用可能な、酸化防止剤(アスコルビン酸、D−α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)等)、安定化剤(例えば、クエン酸ナトリウム)、防腐剤(パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等)、香料、着色剤等が挙げられる。
本開示の経口医薬組成物の剤形は、特に制限されないが、例えば、経口液剤又はカプセル剤であることが好ましく、カプセル剤であることがより好ましい。
剤形がカプセル剤であると、本開示の経口医薬組成物に含まれる各成分の安定性を保持することができる。また、剤形がカプセル剤であると、本開示の経口医薬組成物が消化液中で自発的かつ速やかに乳化するとの効果がより良好に奏される。
カプセル剤の製造方法は、特に制限されず、公知の方法により製造することができる。すなわち、カプセル剤は、本開示の経口医薬組成物を調製した後、常法により、カプセルに充填することにより、製造することができる。
カプセルは、ソフトカプセルであってもよく、ハードカプセルであってもよい。
以下の実施例では、有効成分(A)を「成分(A)」又は「(A)」と、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)を「成分(B)」又は「(B)」と、トリグリセリド(C)を「成分(C)」又は「(C)」と、また、親水性溶媒(D)を「成分(D)」又は「(D)」と称する場合がある。
−有効成分(A)−
・テストステロンエナント酸エステル(ステロイド骨格を有する化合物、logP:6.3、飽和炭化水素基の炭素数:7、富士フイルム和光純薬(株))
・ウンデカン酸テストステロン(ステロイド骨格を有する化合物、logP:8.1、飽和炭化水素基の炭素数:11、Medchemexpress社)
・クロラムフェニコールパルミチン酸エステル(logP:7.8、飽和炭化水素基の炭素数:16、東京化成工業(株))
−有効成分(A)以外の有効成分−
・シクロスポリンA(東京化成工業(株))
・ダナゾール(東京化成工業(株))
・リトナビル(東京化成工業(株))
・クロファミジン(富士フイルム和光純薬(株))
・テストステロン(富士フイルム和光純薬(株))
・プロピオン酸テストステロン(富士フイルム和光純薬(株))
・ユビキノン(富士フイルム和光純薬(株))
−ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)−
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40(商品名:NIKKOL(登録商標) HCO−40、日光ケミカルズ(株))
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(商品名:NIKKOL(登録商標) HCO−50、日光ケミカルズ(株))
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(商品名:NIKKOL(登録商標) HCO−60、日光ケミカルズ(株))
−ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)以外の界面活性剤−
・ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor(登録商標) EL、BASF社)
・ポリグリセリル−3 ジオレエート(Plurol(登録商標) Oleique CC 497、Gattefosse社)
・モノラウリン酸ソルビタン(富士フイルム和光純薬(株))
・カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド(Labrasol(登録商標)、Gattefosse社)
・ラウロマクロゴール(NIKKOL(登録商標) BL−9EX、日光ケミカルズ(株))
・ポリソルベート80(日油(株))
・ステアリン酸ポリオキシル40(NIKKOL(登録商標) MYS−40MV、日光ケミカルズ(株))
−トリグリセリド(C)−
・中鎖脂肪酸トリグリセリド(商品名:ココナード(登録商標) RK、脂肪酸鎖の平均炭素数:8、花王(株))
・ダイズ油(商品名:日本薬局方 ダイズ油、脂肪酸鎖の平均炭素数:17.8、トリグリセリドの含有率:97質量%、カネダ(株))
−トリグリセリド(C)以外の脂質−
・オレイン酸(商品名:オレイン酸 特級、富士フイルム和光純薬(株))
・モノオレイン酸グリセリン(商品名:Capmul GMO、Abitec社)
・モノカプリル酸グリセリン(商品名:Capmul MCM C8、Abitec社)
−親水性溶媒(D)−
・マクロゴール300(富士フイルム和光純薬(株))
・マクロゴール400(メルクミリポア社)
・プロピレングリコール(商品名:コリソルブ PG、BASF社)
・エタノール(富士フイルム和光純薬(株))
・濃グリセリン(メルクミリポア社)
・トリアセチン(メルクミリポア社)
・クエン酸トリエチル(森村商事)
・ベンジルアルコール(富士フイルム和光純薬(株))
<実施例1>
ガラス容器に、脂質である中鎖脂肪酸トリグリセリド(成分(C))11.25質量部、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(成分(B))56.25質量部、親水性溶媒であるプロピレングリコール(成分(D))11.25質量部、及び親水性溶媒であるマクロゴール400(成分(D))11.25質量部を、ホットプレートスターラーを用いて、60℃、500rpm(revolutions per minute;以下同じ。)の条件にて、30分間撹拌混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物に、有効成分であるテストステロンエナント酸エステル(成分(A))10質量部を加えて、更に、60℃、500rpmの条件にて、30分間撹拌混合し、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表1に示す組成に変更したこと以外は、実施例1と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表1に示す組成に変更したこと以外は、実施例1と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表2に示す組成に変更したこと以外は、実施例1と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表2に示す組成に変更したこと以外は、実施例1と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
1.溶解性の評価
上記にて得られた経口医薬組成物(所謂、製剤)を室温まで冷却した。次いで、冷却後の経口医薬組成物(所謂、製剤)を観察し、有効成分が溶解しているか否かを目視にて確認した。
具体的には、経口医薬組成物(所謂、製剤)に未溶解の結晶及び結晶状の析出物のいずれも確認されなかった場合には、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が十分に溶解していると判断し、経口医薬組成物(所謂、製剤)に未溶解の結晶及び結晶状の析出物の少なくとも一方が確認された場合には、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が完全に溶解していないと判断した。
結果を表1及び表2に示す。
なお、表1及び表2では、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が十分に溶解している場合を「良好」と表記し、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が完全に溶解していない場合を「不良」と表記した。
上記の「1.溶解性の評価」において、経口医薬組成物(所謂、製剤)中での有効成分の溶解性が「良好」と評価された実施例1〜実施例6及び比較例6の各経口医薬組成物(所謂、製剤)について、自己乳化させた後、分散粒子径を測定した。
具体的には、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)90質量部に対し、経口医薬組成物(所謂、製剤)10質量部を接触させた後、37℃に加温し、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて30分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物10質量部を、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)30質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー FPAR−1000(製品名、大塚電子(株))を用い、雰囲気温度25℃の条件下、散乱強度分布における中位径(d50)及び粒子径分布の積算値が90%に相当する粒子径(d90)を求めた。
結果を表1及び表2に示す。
d50は、300nm以下が好ましく、200nm以下がより好ましく、100nm以下が更に好ましい。また、d90は、1000nm以下が好ましく、600nm以下がより好ましく、300nm以下が更に好ましい。
表1及び表2中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表1及び表2中、分散粒子径を示す欄に記載の「−」は、製剤中での有効成分の溶解性が不良であったため、測定を行わなかったことを意味する。
また、有効成分として、炭素数が7以上18以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール/水分配係数の常用対数であるlogPが6以上9以下である有効成分(A)を含む実施例1〜実施例6の経口医薬組成物(所謂、製剤)は、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)中で、微細な分散粒子を形成することが確認された。
<実施例7>
ガラス容器に、脂質である中鎖脂肪酸トリグリセリド(成分(C))100質量部、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(成分(B))500質量部、親水性溶媒であるプロピレングリコール(成分(D))100質量部、及び親水性溶媒であるマクロゴール400(成分(D))100質量部を、ホットプレートスターラーを用いて、60℃、500rpmの条件にて、30分間撹拌混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物に、有効成分であるクロラムフェニコールパルミチン酸エステル(成分(A))100質量部を加えて、更に、60℃、500rpmの条件にて、30分間撹拌混合し、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表3に示す組成に変更したこと以外は、実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表3に示す組成に変更したこと以外は、実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)90質量部に対し、経口医薬組成物(所謂、製剤)10質量部を接触させた後、37℃に加温し、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて30分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物10質量部を、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)30質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー FPAR−1000(製品名、大塚電子(株))を用い、雰囲気温度25℃の条件下、散乱強度分布における中位径(d50)及び粒子径分布の積算値が90%に相当する粒子径(d90)を求めた。
結果を表3に示す。
d50は、300nm以下が好ましく、200nm以下がより好ましく、100nm以下が更に好ましい。また、d90は、1000nm以下が好ましく、600nm以下がより好ましく、300nm以下が更に好ましい。
経口医薬組成物(所謂、製剤)約350mgを37℃に保温した下記の組成の緩衝液(所謂、空腹時の腸液を模した液)36mLに添加した後、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて20分間穏やかに撹拌し、分散した。
この時点の緩衝液中の有効成分の濃度を測定した。
次に、消化酵素(パンクレアチン ブタ膵臓由来 8×USP specification、シグマアルドリッチ社)を17質量%濃度になるように精製水に溶解した消化酵素水溶液を調製した。
上記にて得られた経口医薬組成物(所謂、製剤)が分散した緩衝液に、消化酵素水溶液を4mL添加し、経時的に1mLずつサンプリングした。サンプリングした液には、10質量%4−ブロモフェニルボロン酸/メタノール溶液を添加し、消化酵素を阻害させた。
消化酵素水溶液の添加開始から120分後、サンプリングした液を32,000rpm、最大回転半径9cmにて30分間の超遠心分離し、上清を回収した。次いで、回収した上清に存在する有効成分の濃度を測定し、消化酵素水溶液を添加する前の有効成分の濃度に対する割合(以下、「残存率」ともいう。)を求めた。
結果を表3に示す。
残存率が高いほど、消化液中で乳化物が安定に分散していることを意味し、残存率は、70%以上であることが好ましい。
・50mM トリス/マレイン酸緩衝液
・5mM 塩化カルシウム
・3mM タウロコール酸
・0.75mM レシチン
・pH7.4
測定装置:SCL−10AVP((株)島津製作所)
カラム:YMC−Pack ODS−A(4.6mmID×15cm、粒子径:5μm、YMC(株))
溶離液:2mMリン酸水溶液/メタノール混合溶液(20/80)
流速:1mL/min
サンプル注入量:10μL
カラム温度:40℃
検出器:SPD−10AV
表3中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
<実施例11〜実施例13>
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表4に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
1.溶解性の評価
上記にて得られた経口医薬組成物(所謂、製剤)を室温まで冷却した。次いで、冷却後の経口医薬組成物(所謂、製剤)を観察し、有効成分が溶解しているか否かを目視にて確認した。
具体的には、経口医薬組成物(所謂、製剤)に未溶解の結晶及び結晶状の析出物のいずれも確認されなかった場合には、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が十分に溶解していると判断し、経口医薬組成物(所謂、製剤)に未溶解の結晶及び結晶状の析出物の少なくとも一方が確認された場合には、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が完全に溶解していないと判断した。
結果を表4に示す。
なお、表4では、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が十分に溶解している場合を「良好」と表記し、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が完全に溶解していない場合を「不良」と表記した。
日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)90質量部に対し、経口医薬組成物(所謂、製剤)10質量部を接触させた後、37℃に加温し、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて30分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物10質量部を、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)30質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー FPAR−1000(製品名、大塚電子(株))を用い、雰囲気温度25℃の条件下、散乱強度分布における中位径(d50)を求めた。
結果を表4に示す。
d50は、300nm以下が好ましく、200nm以下がより好ましく、100nm以下が更に好ましい。また、d90は、1000nm以下が好ましく、600nm以下がより好ましく、300nm以下が更に好ましい。
表4中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表4に記載の実施例7及び実施例8は、他の実施例及び比較例との対比のために記載したものであり、それぞれ既述の表に記載の実施例7及び実施例8と同じ経口医薬組成物である。
<比較例19〜比較例26>
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表5に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表6に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表6に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表7に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表7に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表8に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表8に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
1.溶解性の評価
上記にて得られた経口医薬組成物(所謂、製剤)を室温まで冷却した。次いで、冷却後の経口医薬組成物(所謂、製剤)を観察し、有効成分が溶解しているか否かを目視にて確認した。
具体的には、経口医薬組成物(所謂、製剤)に未溶解の結晶及び結晶状の析出物のいずれも確認されなかった場合には、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が十分に溶解していると判断し、経口医薬組成物(所謂、製剤)に未溶解の結晶及び結晶状の析出物の少なくとも一方が確認された場合には、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が完全に溶解していないと判断した。
結果を表5〜表8に示す。
なお、表5〜表8では、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が十分に溶解している場合を「良好」と表記し、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が完全に溶解していない場合を「不良」と表記した。
日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)90質量部に対し、経口医薬組成物(所謂、製剤)10質量部を接触させた後、37℃に加温し、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて30分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物10質量部を、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)30質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー FPAR−1000(製品名、大塚電子(株))を用い、雰囲気温度25℃の条件下、散乱強度分布における中位径(d50)を求めた。
結果を表5〜表8に示す。
d50は、300nm以下が好ましく、200nm以下がより好ましく、100nm以下が更に好ましい。また、d90は、1000nm以下が好ましく、600nm以下がより好ましく、300nm以下が更に好ましい。
経口医薬組成物(所謂、製剤)約350mgを37℃に保温した既述の組成の緩衝液(所謂、空腹時の腸液を模した液)36mLに添加した後、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて20分間穏やかに撹拌し、分散した。
この時点の緩衝液中の有効成分の濃度を測定した。
次に、消化酵素(パンクレアチン ブタ膵臓由来 8×USP specification、メルク社)を17質量%濃度になるように精製水に溶解した消化酵素水溶液を調製した。
上記にて得られた経口医薬組成物(所謂、製剤)が分散した緩衝液に、消化酵素水溶液を4mL添加し、経時的に1mLずつサンプリングした。サンプリングした液には、10質量%4−ブロモフェニルボロン酸/メタノール溶液を添加し、消化酵素を阻害させた。
消化酵素水溶液の添加開始から120分後、サンプリングした液を32,000rpm、最大回転半径9cmにて30分間の超遠心分離し、上清を回収した。次いで、回収した上清に存在する有効成分の濃度を測定し、消化酵素水溶液を添加する前の有効成分の濃度に対する割合(所謂、残存率)を求めた。
結果を表5〜表8に示す。
残存率が高いほど、消化液中で乳化物が安定に分散していることを意味し、残存率は、70%以上であることが好ましい。
表5〜表8中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表5〜表8中、分散粒子径及び有効成分の残存率を示す欄に記載の「−」は、分散しなかったため、測定できなかったことを意味する。
表5に記載の実施例7、表6に記載の実施例8、表7に記載の実施例9、及び表8に記載の実施例10は、他の実施例及び比較例との対比のために記載したものであり、それぞれ既述の表に記載の実施例7、実施例8、実施例9、及び実施例10と同じ経口医薬組成物である。
また、実施例7〜実施例10及び実施例14〜実施例17の経口医薬組成物(所謂、製剤)は、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)中で、微細な分散粒子を形成することが確認された。
さらに、形成された分散粒子は、消化液中で安定であることが確認された。
また、界面活性剤を含まない比較例26、比較例34、比較例42、及び比較例48の、経口医薬組成物(所謂、製剤)は、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)中で、分散しなかった。
<実施例18〜実施例21>
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表9に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表10に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表10に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表11に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表12に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表12に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例7と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
1.分散所要時間の測定
日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)90質量部に対し、経口医薬組成物(所謂、製剤)10質量部を接触させた後、37℃に加温し、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて穏やかに撹拌した。撹拌物を目視にて観察し、経口医薬組成物(所謂、製剤)に由来する1mm以上の大きさの固まりが確認されなくなるまでの時間を、分散に要する時間(即ち、分散所要時間)として計測した。
結果を表9〜表12に示す。
日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)90質量部に対し、経口医薬組成物(所謂、製剤)10質量部を接触させた後、37℃に加温し、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて30分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物10質量部を、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)30質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー FPAR−1000(製品名、大塚電子(株))を用い、雰囲気温度25℃の条件下、散乱強度分布における中位径(d50)を求めた。
結果を表9〜表12に示す。
d50は、300nm以下が好ましく、200nm以下がより好ましく、100nm以下が更に好ましい。また、d90は、1000nm以下が好ましく、600nm以下がより好ましく、300nm以下が更に好ましい。
表9〜表12中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表9に記載の実施例7及び実施例8、並びに、表11に記載の実施例9及び実施例10は、他の実施例及び比較例との対比のために記載したものであり、それぞれ既述の表に記載の実施例7、実施例8、実施例9、及び実施例10と同じ経口医薬組成物である。
また、実施例7〜実施例10及び実施例18〜実施例37の経口医薬組成物(所謂、製剤)は、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)中で、速やかに乳化し、分散することが確認された。
<実施例38>
ガラス容器に、脂質であるダイズ油(成分(C))23.75質量部、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(成分(B))71.25質量部、親水性溶媒であるプロピレングリコール(成分(D))5質量部、及び親水性溶媒であるマクロゴール400(成分(D))5質量部を、ホットプレートスターラーを用いて、60℃、500rpmの条件にて、30分間撹拌混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物に、有効成分であるクロラムフェニコールパルミチン酸エステル(成分(A))12.5質量部を加えて、更に、60℃、500rpmの条件にて、30分間撹拌混合し、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表13に示す組成に変更したこと以外は、実施例38と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表13に示す組成に変更したこと以外は、実施例38と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表14に示す組成に変更したこと以外は、実施例38と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表14に示す組成に変更したこと以外は、実施例38と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表15に示す組成に変更したこと以外は、実施例38と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表15に示す組成に変更したこと以外は、実施例38と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表16に示す組成に変更したこと以外は、実施例38と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
経口医薬組成物(所謂、製剤)の組成を、表16に示す組成に変更したこと以外は、実施例38と同様の操作を行い、経口医薬組成物(所謂、製剤)を得た。
1.溶解性の評価
上記にて得られた経口医薬組成物(所謂、製剤)を室温まで冷却した。次いで、冷却後の経口医薬組成物(所謂、製剤)を観察し、有効成分が溶解しているか否かを目視にて確認した。
具体的には、経口医薬組成物(所謂、製剤)に未溶解の結晶及び結晶状の析出物のいずれも確認されなかった場合には、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が十分に溶解していると判断し、経口医薬組成物(所謂、製剤)に未溶解の結晶及び結晶状の析出物の少なくとも一方が確認された場合には、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が完全に溶解していないと判断した。
結果を表13〜表16に示す。
なお、表13〜表16では、経口医薬組成物(所謂、製剤)中に有効成分が十分に溶解している場合を「良好」と表記した。
日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)90質量部に対し、経口医薬組成物(所謂、製剤)10質量部を接触させた後、37℃に加温し、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて30分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物10質量部を、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)30質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー FPAR−1000(製品名、大塚電子(株))を用い、雰囲気温度25℃の条件下、散乱強度分布における中位径(d50)を求めた。
結果を表13〜表16に示す。
d50は、300nm以下が好ましく、200nm以下がより好ましく、100nm以下が更に好ましい。また、d90は、1000nm以下が好ましく、600nm以下がより好ましく、300nm以下が更に好ましい。
日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)90質量部に対し、経口医薬組成物(所謂、製剤)10質量部を接触させた後、37℃に加温し、ホットスターラーを用いて、500rpmの条件にて穏やかに撹拌した。撹拌物を目視にて観察し、経口医薬組成物(所謂、製剤)に由来する1mm以上の大きさの固まりが確認されなくなるまでの時間を、分散に要する時間(即ち、分散所要時間)として計測した。
結果を表13〜表16に示す。
表13〜表16中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表14に記載の実施例41、及び表16に記載の実施例49は、他の実施例及び比較例との対比のために記載したものであり、それぞれ既述の表に記載の実施例41及び実施例49と同じ経口医薬組成物である。
また、実施例38〜実施例53の経口医薬組成物(所謂、製剤)は、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)中で、微細な分散粒子を形成することが確認された。
さらに、実施例38〜実施例53の経口医薬組成物(所謂、製剤)は、日本薬局方溶出試験第1液(所謂、胃液を模した液)中で、速やかに乳化し、分散することが確認された。
親水性溶媒(D)を含まない比較例55及び比較例60の経口医薬組成物(所謂、製剤)では、分散所要時間が長くなることが確認された。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)の合計100質量部に対して、親水性溶媒(D)の含有量が10質量部未満である比較例56及び比較例61の経口医薬組成物(所謂、製剤)では、分散所要時間が長くなることが確認された。
トリグリセリド(C)を含まない比較例54及び比較例59の経口医薬組成物(所謂、製剤)では、分散粒子径が大きくなることが確認された。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)の合計100質量部に対して、親水性溶媒(D)の含有量が50質量部を超える比較例57の経口医薬組成物(所謂、製剤)では、分散粒子径が大きくなることが確認された。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (11)
- 炭素数が7以上18以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール/水分配係数の常用対数であるlogPが6以上9以下の有効成分(A)と、
酸化エチレンの平均重合度が40〜60であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)と、
トリグリセリド(C)と、
親水性溶媒(D)と、を含み、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量と、トリグリセリド(C)の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)の含有量:トリグリセリドの含有量(C)=3:1〜9:1であり、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(B)、トリグリセリド(C)、及び親水性溶媒(D)の合計100質量部に対して、親水性溶媒(D)の含有量が10質量部以上50質量部以下である経口医薬組成物。 - トリグリセリド(C)が、脂肪酸鎖の平均炭素数が14以上24以下の長鎖脂肪酸トリグリセリドである請求項1に記載の経口医薬組成物。
- トリグリセリド(C)の含有率が、経口医薬組成物の全量に対し、4質量%以上25質量%以下である請求項1又は請求項2に記載の経口医薬組成物。
- 親水性溶媒(D)が、マクロゴール300、マクロゴール400、プロピレングリコール、エタノール、濃グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びベンジルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
- 有効成分(A)の融点が0℃以上100℃以下である請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
- 有効成分(A)が、炭素数が3以上7以下の環構造を更に有する請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
- 有効成分(A)が、ステロイド骨格を有する化合物、フェノチアジン骨格を有する化合物、チオキサンテン骨格を有する化合物、ブチロフェノン骨格を有する化合物、及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
- ステロイド骨格を有する化合物が、メテノロンエナント酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンデカノアート、ウンデカン酸テストステロン、ナンドロロンデカン酸エステル、及びデキサメタゾンパルミチン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種であり、
フェノチアジン骨格を有する化合物が、フルフェナジンエナント酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、パルミチン酸ピポチアジン、及びペルフェナジンデカノアートからなる群より選ばれる少なくとも1種であり、
チオキサンテン骨格を有する化合物が、フルペンチキソールデカノアート及びズクロペンチキソールデカノアートから選ばれる少なくとも1種であり、
ブチロフェノン骨格を有する化合物が、ハロペリドールデカン酸エステル及びデカン酸ブロムペリドールから選ばれる少なくとも1種であり、
クロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物が、クロラムフェニコールパルミチン酸エステル及びクロラムフェニコールステアリン酸エステルから選ばれる少なくとも1種である請求項7に記載の経口医薬組成物。 - 有効成分(A)が、ステロイド骨格を有する化合物及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項1〜請求項8のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
- 有効成分(A)が、ウンデカン酸テストステロン及びクロラムフェニコールパルミチン酸エステルから選ばれる少なくとも1種である請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
- 剤形が、カプセル剤である請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
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