JP6887520B2 - 経口医薬組成物 - Google Patents

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Description

本開示は、経口医薬組成物に関する。
従来、水に難溶性の医薬上の有効成分について、体内での吸収性を改善するための技術として、有効成分を、自己乳化能を有する組成物に含有させ、この組成物と水又は消化液とが接触するだけで、自然に有効成分を含有する組成物が乳化して分散するように工夫した技術が提案されている。
例えば、特開２０１５−１２０７００号公報及び特開２０１６−７４６７７号公報には、モノグリセリド及び／又はジグリセリドと、ポリオキシエチレ硬化ヒマシ油と、を含む溶液中に、ウンデカン酸テストステロンを含有させた製剤が開示されている。
特表２０１７−５１８２９４号公報には、トリグリセリドと、ポリオキシル３５ヒマシ油と、を含む溶液中に、ウンデカン酸テストステロンを含有させた製剤が開示されている。
特表２０１３−５１６４３３号公報には、トリグリセリドと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と、を含む溶液中に、ウンデカン酸テストステロンを含有させた製剤が開示されている。
特許第５３１３３４３号公報には、イコサペント酸（ＥＰＡ）等のω３多価不飽和脂肪酸のエチルエステルと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と、を含む製剤が開示されている。
上記の技術を適用した製剤（所謂、自己乳化型製剤）を経口投与した場合、有効成分は、乳化物（即ち、乳化した製剤）の油相中から水相である消化液中に分配した後、小腸の粘膜から吸収される。有効成分の水溶性が低い場合には、消化液中で分散している乳化物の粒子径が小さいほど、有効成分が効率的に消化液中に分配し、小腸の粘膜からの吸収に対し、有利に働く。
また、乳化物の分散粒子が消化液中で安定であるほど、有効成分の吸収に有利である。ここで、「乳化物の分散粒子が消化液中で安定である」ことは、消化液中で分散している乳化物の粒子が、物理的に安定であることのみならず、製剤として安定であること、即ち、消化液中に含まれる消化酵素による消化に対して安定であることを含む。
以上のことから、水に難溶性の有効成分を含む自己乳化型製剤は、消化液中で乳化した後、その乳化した乳化物が消化液中で微細かつ安定に分散することが望ましい。
上述の点に関し、特開２０１５−１２０７００号公報、特表２０１７−５１８２９４号公報、特表２０１３−５１６４３３号公報、特許第５３１３３４３号公報、及び特開２０１６−７４６７７号公報では、消化液中で微細な乳化物を得るための技術について明確な記載はなく、また、消化液中での乳化物の分散粒子の安定性については何ら着目していない。
本発明の実施形態が解決しようとする課題は、消化液中で自発的かつ速やかに乳化物を形成し、その乳化物が消化液中で微細かつ安定に分散し得る経口医薬組成物を提供することである。
上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ 炭素数が７以上１８以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール／水分配係数の常用対数であるｌｏｇＰが６以上９以下の有効成分（Ａ）と、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）と、
トリグリセリド（Ｃ）と、
親水性溶媒（Ｄ）と、を含み、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量と、トリグリセリド（Ｃ）の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量：トリグリセリドの含有量（Ｃ）＝３：１〜９：１であり、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して、親水性溶媒（Ｄ）の含有量が１０質量部以上５０質量部以下である経口医薬組成物。
＜２＞ トリグリセリド（Ｃ）が、脂肪酸鎖の平均炭素数が１４以上２４以下の長鎖脂肪酸トリグリセリドである＜１＞に記載の経口医薬組成物。
＜３＞ トリグリセリド（Ｃ）の含有率が、経口医薬組成物の全量に対し、４質量％以上２５質量％以下である＜１＞又は＜２＞に記載の経口医薬組成物。
＜４＞ 親水性溶媒（Ｄ）が、マクロゴール３００、マクロゴール４００、プロピレングリコール、エタノール、濃グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びベンジルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
＜５＞ 有効成分（Ａ）の融点が０℃以上１００℃以下である＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
＜６＞ 有効成分（Ａ）が、炭素数が３以上７以下の環構造を更に有する＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
＜７＞ 有効成分（Ａ）が、ステロイド骨格を有する化合物、フェノチアジン骨格を有する化合物、チオキサンテン骨格を有する化合物、ブチロフェノン骨格を有する化合物、及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
＜８＞ ステロイド骨格を有する化合物が、メテノロンエナント酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンデカノアート、ウンデカン酸テストステロン、ナンドロロンデカン酸エステル、及びデキサメタゾンパルミチン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、
フェノチアジン骨格を有する化合物が、フルフェナジンエナント酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、パルミチン酸ピポチアジン、及びペルフェナジンデカノアートからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、
チオキサンテン骨格を有する化合物が、フルペンチキソールデカノアート及びズクロペンチキソールデカノアートから選ばれる少なくとも１種であり、
ブチロフェノン骨格を有する化合物が、ハロペリドールデカン酸エステル及びデカン酸ブロムペリドールから選ばれる少なくとも１種であり、
クロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物が、クロラムフェニコールパルミチン酸エステル及びクロラムフェニコールステアリン酸エステルから選ばれる少なくとも１種である＜７＞に記載の経口医薬組成物。
＜９＞ 有効成分（Ａ）が、ステロイド骨格を有する化合物及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である＜１＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
＜１０＞ 有効成分（Ａ）が、ウンデカン酸テストステロン及びクロラムフェニコールパルミチン酸エステルから選ばれる少なくとも１種である＜１＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
＜１１＞ 剤形が、カプセル剤である＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
本発明の実施形態によれば、消化液中で自発的かつ速やかに乳化物を形成し、その乳化物が消化液中で微細かつ安定に分散し得る経口医薬組成物が提供される。
以下、本発明を適用した経口医薬組成物の実施形態の一例について説明する。但し、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
本開示において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本開示に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
本開示において、各成分の量は、各成分に該当する物質が複数種存在する場合には、特に断らない限り、複数種の物質の合計量を意味する。
［経口医薬組成物］
本開示の経口医薬組成物は、炭素数が７以上１８以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール／水分配係数の常用対数であるｌｏｇＰが６以上９以下の有効成分（Ａ）と、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）と、トリグリセリド（Ｃ）と、親水性溶媒（Ｄ）と、を含み、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量と、トリグリセリド（Ｃ）の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量：トリグリセリドの含有量（Ｃ）＝３：１〜９：１であり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して、親水性溶媒（Ｄ）の含有量が１０質量部以上５０質量部以下である。
本開示の経口医薬組成物は、消化液中で自発的かつ速やかに乳化物を形成し、その乳化物が消化液中で微細かつ安定に分散し得る。
本開示の経口医薬組成物がこのような効果を奏し得る理由については明らかではないが、本発明者らは、以下のように推測している。但し、以下の理由は、本開示の経口医薬組成物を限定的に解釈するものではなく、一例として説明するものである。
本開示の経口医薬組成物は、所謂、自己乳化型製剤と称される製剤であり、有効成分を、自己乳化能を有する組成物に含有させ、この組成物と水又は消化液とが接触するだけで、自然に有効成分を含有する組成物が乳化して分散するように工夫されたものである。
自己乳化型製剤を経口投与すると、水に難溶性の有効成分は、乳化物（即ち、乳化した製剤）の油相中から水相である消化液中に分配した後、小腸の粘膜から吸収される。この場合、消化液中で分散している乳化物の粒子径が小さいほど、粒子の比表面積が大きくなり、有効成分が効率的に消化液中に分配するため、小腸の粘膜からの吸収に対し、有利に働く。また、乳化物の分散粒子が消化液中で安定であるほど、有効成分の吸収に有利である。
本開示の経口医薬組成物では、炭素数が７以上１８以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、ｌｏｇＰが６以上９以下である、水に難溶性の有効成分（Ａ）と、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）と、脂質であるトリグリセリド（Ｃ）と、親水性溶媒（Ｄ）と、を特定比率で含むことにより、消化液中での自発的かつ速やかな乳化、及び、乳化物の消化液中での微細かつ安定な分散を実現し得る。
詳細には、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量を、脂質であるトリグリセリド（Ｃ）の含有量よりも多く含む、即ち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量と、トリグリセリド（Ｃ）の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量：トリグリセリドの含有量（Ｃ）＝３：１〜９：１であることにより、経口医薬組成物が消化液中で速やかに乳化物を形成し、その乳化物が消化液中で微細に分散し得ると推測される。
また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対する親水性溶媒（Ｄ）の含有量が１０質量部以上であることにより、経口医薬組成物全体が適度な親水性を示すため、消化液に触れてから乳化して分散するまでに要する時間（即ち、分散所要時間）が短くなる、即ち、経口医薬組成物が、消化液中で自発的にかつ速やかに乳化して分散し得ると推測される。
さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して、親水性溶媒（Ｄ）の含有量が５０質量部以下であることにより、相対的にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）及びトリグリセリド（Ｃ）の含有量が多くなるため、経口医薬組成物が消化液に触れた際に、微細な乳化物の分散粒子を形成し得ると推測される。
本開示の経口医薬組成物に対し、特開２０１５−１２０７００号公報に記載の製剤及び特開２０１６−７４６７７号公報に記載の製剤は、脂質としてモノグリセリド及び／又はジグリセリドを含み、トリグリセリドを含んでいない。
本発明者らは、トリグリセリドの代わりにモノグリセリドを含む製剤では、本開示の経口医薬組成物のように、消化液中で微細な乳化物の分散粒子を形成することができないこと、また、トリグリセリドの代わりにモノグリセリドを含む製剤により形成された乳化物は、本開示の経口医薬組成物により形成された乳化物のように、消化液中で安定に分散することができないことを確認している（例えば、後述の比較例１６及び比較例１７参照）。
なお、トリグリセリドの代わりにモノグリセリドを含む製剤により形成された乳化物が、消化液中で安定に分散することができない理由については、以下のように推測される。
自己乳化型製剤において、脂質は、自己乳化後の乳化物の油相を形成し、有効成分を保持し得る。モノグリセリド及びジグリセリドは、トリグリセリドに比べて水溶性が高いため、自己乳化後の乳化物の油相中から水相である消化液中へと分配しやすく、乳化物の油相が経時で減ると考えられる。有効成分（Ａ）のような脂溶性が比較的高い有効成分の場合、乳化物の油相が減ると乳化物中に留まることができず、水相である消化液中に分配後、析出してしまうと推測される。また、モノグリセリド及びジグリセリドは、トリグリセリドに比べて、エステル結合近傍のアシル基が少なく、立体障害が少ないため、消化酵素であるリパーゼの活性中心が近接しやすく、リパーゼによる分解を受けやすい。モノグリセリド及びジグリセリドがリパーゼによる分解を受けると、水溶性が更に高くなり、自己乳化後の乳化物の油相中から水相である消化液中へとより分配しやすくなるため、乳化物の油相が更に減少し、有効成分を保持することができなくなると推測される。
特表２０１７−５１８２９４号公報に記載の製剤は、界面活性剤としてポリオキシル３５ヒマシ油を含み、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含んでいない。
本発明者らは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の代わりにポリオキシル３５ヒマシ油を含む製剤により形成された乳化物は、本開示の経口医薬組成物により形成された乳化物のように、消化液中で安定に分散することができないことを確認している（例えば、後述の比較例１９、比較例２７、及び比較例３５参照）。
特表２０１３−５１６４３３号公報に記載の製剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とトリグリセリドとを含むが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油よりもトリグリセリドを多く含んでいる点で、本開示の経口医薬組成物とは異なる。
界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量に対し、脂質であるトリグリセリドの含有量が多い製剤では、本開示の経口医薬組成物のように、消化液中で微細な乳化物の分散粒子を形成することができないと推測される。
特許第５３１３３４３号公報に記載の製剤は、有効成分であり、かつ、脂質であるイコサペント酸（ＥＰＡ）等のω３多価不飽和脂肪酸のエチルエステルを含むが、有効成分とは別に脂質であるトリグリセリドを含んでいない点、及び界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量に対し、有効成分であり、かつ、脂質であるイコサペント酸（ＥＰＡ）等のω３多価不飽和脂肪酸のエチルエステルの含有量が多い点で、本開示の経口医薬組成物とは異なる。
したがって、特許第５３１３３４３号公報に記載の製剤では、本開示の経口医薬組成物のように、消化液中で微細な乳化物の分散粒子を形成することができないと推測される。
また、特開２０１５−１２０７００号公報、特表２０１７−５１８２９４号公報、特表２０１３−５１６４３３号公報、特許第５３１３３４３号公報、及び特開２０１６−７４６７７号公報では、消化液中で微細な乳化物を得るための技術について明確な記載はなく、また、消化液中での乳化物の分散粒子の安定性については何ら着目していない。
以下、本開示の経口医薬組成物における各成分について詳細に説明する。
＜有効成分（Ａ）＞
本開示の経口医薬組成物は、炭素数が７以上１８以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール／水分配係数（所謂、水相中における溶質の濃度に対するオクタノール相中における溶質の濃度の割合）の常用対数であるｌｏｇＰが６以上９以下の有効成分（Ａ）を含む。
有効成分（Ａ）は、炭素数が７以上１８以下の飽和炭化水素基を有し、炭素数が１０以上１６以下の飽和炭化水素基を有することが好ましい。
炭素数が７以上１８以下の飽和炭化水素基を有する有効成分（Ａ）は、トリグリセリド（Ｃ）との親和性が良好であるため、自己乳化後、有効成分（Ａ）が乳化物の油相に保持されやすい。
また、有効成分（Ａ）が有する飽和炭化水素基の炭素数が７以上であると、有効成分が小腸上皮にて吸収された後に、血管に加えてリンパ管にも移行することが期待できる。リンパ管への有効成分の移行は、リンパ管に薬物を送達させたい場合に加え、肝初回通過による有効成分の全身曝露量の低下を回避できる点で有効である。また、流速の遅いリンパ管に薬物を送達させることで、有効成分が全身循環血に移行するのを遅延させることができ、有効成分が持続的な作用を示すことが期待される。
また、有効成分（Ａ）が有する飽和炭化水素基の炭素数が１８以下であると、製剤中での溶解性に優れる傾向がある。
なお、炭素数が１８を超える有効成分、及び／又は、不飽和炭化水素基を有する有効成分は、製剤中での溶解性に劣る傾向がある。
有効成分（Ａ）のｌｏｇＰは、６以上９以下であり、好ましくは６．５以上８．７以下であり、より好ましくは７以上８．５以下である。
本開示の経口医薬組成物は、所謂、自己乳化型製剤であり、有効成分は、乳化物（即ち、乳化した経口医薬組成物）の油相中から水相である消化液中に分配した後、小腸の粘膜から吸収される。有効成分が水相（即ち、消化液）又は乳化物の油相のいずれに分配されるかは、有効成分のｌｏｇＰによって決まる。ｌｏｇＰが低すぎる有効成分は、乳化物の油相に分配され難い。一方、ｌｏｇＰが高すぎる有効成分は、乳化物の油相中から水相である消化液中に分配しないため、小腸の粘膜から吸収されることなく、排出されてしまう。
本開示の経口医薬組成物において、有効成分は、経口医薬組成物が消化液中で自己乳化した際には、乳化物の油相に分配され、その後、経時で水相である消化液中に分配される必要がある。このような観点から、本開示の経口医薬組成物では、ｌｏｇＰが６以上９以下の有効成分（Ａ）を含む。
本開示において、オクタノール／水分配係数の常用対数である「ｌｏｇＰ」は、Viswanadhan, V. N.; Ghose, A. K.; Revankar, G. R. and Robins, R. K., J. Chem. Inf. Comput.Sci., 1989, 29, 3, 163-172; Klopman, G.; Li, Ju-Yun.; Wang, S.; Dimayuga, M.: J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, 34, 752の記載に基づき、ChemAxonを用いて求めた値である。
有効成分（Ａ）の融点は、特に制限されないが、例えば、０℃以上１００℃以下であることが好ましい。
有効成分の融点が０℃未満であると、経口医薬組成物を冷蔵保管した際に、有効成分以外の成分が凝固し、有効成分の分離が起こる可能性がある。これに対し、有効成分（Ａ）の融点が０℃以上であると、このような可能性を低減し得る。
有効成分（Ａ）の融点が１００℃以下であると、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）に、有効成分（Ａ）を溶解させる際に要するエネルギーをより低減し得る。
また、有効成分の融点が１００℃以下である場合、固形状の医薬組成物として製造し、保管すると、温度上昇に伴い、有効成分が融解することがある。しかし、本開示の経口医薬組成物は、液状の医薬組成物であるため、有効成分（Ａ）の融点が１００℃以下であっても、取り扱い性が容易である。
有効成分（Ａ）は、例えば、トリグリセリド（Ｃ）に対する溶解性の観点から、炭素数が３以上７以下の環構造を更に有することが好ましい。
炭素数が３以上７以下の環構造としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ピペリジン環、ピペラジン環、チアン環、シクロヘキセノン環、２，５−シクロヘキサジエン−１−オン環等の環構造が挙げられる。
炭素数が３以上７以下の環構造を更に有する化合物の中でも、有効成分（Ａ）としては、トリグリセリド（Ｃ）に対する溶解性により優れるとの観点から、ステロイド骨格を有する化合物、フェノチアジン骨格を有する化合物、チオキサンテン骨格を有する化合物、ブチロフェノン骨格を有する化合物、及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物がより好ましく、ステロイド骨格を有する化合物及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物が更に好ましい。
ステロイド骨格を有する化合物の具体例としては、メテノロンエナント酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンデカノアート、ウンデカン酸テストステロン、ナンドロロンデカン酸エステル、デキサメタゾンパルミチン酸エステル等が挙げられる。
フェノチアジン骨格を有する化合物の具体例としては、フルフェナジンエナント酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、パルミチン酸ピポチアジン、ペルフェナジンデカノアート等が挙げられる。
チオキサンテン骨格を有する化合物の具体例としては、フルペンチキソールデカノアート、ズクロペンチキソールデカノアート等が挙げられる。
ブチロフェノン骨格を有する化合物の具体例としては、ハロペリドールデカン酸エステル、デカン酸ブロムペリドール等が挙げられる。
クロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物の具体例としては、クロラムフェニコールパルミチン酸エステル、クロラムフェニコールステアリン酸エステル等が挙げられる。
有効成分（Ａ）のトリグリセリドに対する溶解性が高いほど、経口医薬組成物中に有効成分（Ａ）をより高濃度に含ませることができる。経口医薬組成物中に含ませることができる有効成分（Ａ）の濃度が高いほど、製剤の質量を小さくすることが可能となるため、服用性が良好な製剤とすることができる。
例えば、トリグリセリド（Ｃ）に対する溶解性により優れ、かつ、ｌｏｇＰ及び融点がより好適であるとの観点からは、有効成分（Ａ）としては、ウンデカン酸テストステロン及びクロラムフェニコールパルミチン酸エステルから選ばれる少なくとも１種が特に好ましい。
有効成分（Ａ）としては、上記の化合物以外にも、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、パルミチン酸ネオマイシン、パリペリドンパルミチン酸エステル、ステアリン酸バロマシクロビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物等の化合物が挙げられる。
なお、既述の化合物のうち、パリペリドンパルミチン酸エステル（融点：１１４℃）及びラニナミビルオクタン酸エステル水和物（融点：２２４℃）以外の化合物は、全て融点が０℃以上１００℃以下である。
本開示の経口医薬組成物は、有効成分（Ａ）を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
本開示の経口医薬組成物中における有効成分（Ａ）の含有率は、特に制限されない。
有効成分の濃度が高いほど、製剤の質量を小さくできるため、服用性が良好な製剤を実現できる。このような観点から、本開示の経口医薬組成物中における有効成分（Ａ）の含有率は、経口医薬組成物の全量に対し、５質量％以上が好ましく、８質量％以上がより好ましく、１０質量％以上が更に好ましい。
本開示の経口医薬組成物中における有効成分（Ａ）の含有率の上限は、特に制限されず、例えば、保管中に有効成分が析出し難いとの観点から、経口医薬組成物の全量に対し、６０質量％以下が好ましく、５５質量％以下がより好ましく、５０質量％以下が更に好ましい。
＜ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）＞
本開示の経口医薬組成物は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）を含む。
本開示の経口医薬組成物において、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）は、消化液中での乳化物の分散粒子の微細化に寄与する。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）は、消化液中での乳化物の分散粒子の安定性の向上に寄与する。さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）は、有効成分（Ａ）の濃度の向上に寄与する。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）は、ヒマシ油に水素を添加した硬化ヒマシ油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）における酸化エチレンの平均重合度は、２０〜１００が好ましく、４０〜１００がより好ましく、４０〜６０が更に好ましい。
酸化エチレンの平均重合度が２０以上であると、消化液中での乳化物の分散粒子の安定性がより向上する傾向がある。
酸化エチレンの平均重合度が１００以下であると、消化液中での乳化物の分散粒子がより微細化する傾向がある。
酸化エチレンの平均重合度が２０〜１００であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の具体例としては、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油等が挙げられる。なお、括弧内の数値は、酸化エチレンの平均重合度を示す。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）としては、市販品を用いることができる。酸化エチレンの平均重合度により種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が市販されている。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の市販品の例としては、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−２０（ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））、Ｋｏｌｌｉｎｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ＢＡＳＦ社）、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−５０（ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−１００（ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ（株））等が挙げられる。
本開示の経口医薬組成物は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
本開示の経口医薬組成物は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量と、トリグリセリド（Ｃ）の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量：トリグリセリド（Ｃ）の含有量＝３：１〜９：１であり、好ましくは４：１〜９：１であり、より好ましくは５：１〜９：１である。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量と、トリグリセリド（Ｃ）の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量：トリグリセリド（Ｃ）の含有量＝３：１〜９：１であると、経口医薬組成物が消化液中で速やかに乳化物を形成し、その乳化物が消化液中で微細に分散し得る。
＜トリグリセリド（Ｃ）＞
本開示の経口医薬組成物は、トリグリセリド（Ｃ）を含む。
本開示の経口医薬組成物において、トリグリセリド（Ｃ）は、自己乳化後の乳化物の油相に含まれ、有効成分（Ａ）の保持に寄与し得る。
トリグリセリドは、１分子のグリセリンに３分子の脂肪酸がエステル結合したアシルグリセロールである。
トリグリセリド（Ｃ）は、中鎖脂肪酸トリグリセリドであってもよく、長鎖脂肪酸トリグリセリドであってもよいが、経口医薬組成物が消化液中でより微細な乳化物の分散粒子を形成し得るとの観点から、長鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましい。
本開示において、「中鎖脂肪酸トリグリセリド」とは、脂肪酸鎖の平均炭素数が６以上１２以下であるトリグリセリドを意味する。
脂肪酸鎖の平均炭素数は、トリグリセリドを構成する脂肪酸（即ち、構成脂肪酸）の炭素数（例えば、カプリル酸（ＩＵＰＡＣ系統名：オクタン酸）であれば８、カプリン酸（ＩＵＰＡＣ系統名：デカン酸）であれば１０、ラウリン酸（ＩＵＰＡＣ系統名：ドデカン酸）であれば１２））を構成脂肪酸の組成比によって加重平均したものである。構成脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよく、好ましくは飽和脂肪酸である。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然物由来であってもよく、合成脂肪酸のトリグリセリドであってもよい。
本開示において、「長鎖脂肪酸トリグリセリド」とは、脂肪酸鎖の平均炭素数が１２を超えるトリグリセリドを意味する。
長鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、脂肪酸鎖の平均炭素数が１４以上２４以下の長鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましい。
長鎖脂肪酸トリグリセリドの構成脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよい。長鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然の長鎖脂肪酸トリグリセリドに相当する植物油であってもよく、合成脂肪酸のトリグリセリドであってもよい。
植物油は、植物の種子又は堅果由来の油分である。植物油としては、ダイズ油、綿実油、菜種油、ゴマ油、サフラワー油、コーン油、落花生油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油等が挙げられる。植物油の中でも、長鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、入手容易性及び経口投与実績の観点から、ダイズ油が好ましい。
トリグリセリド（Ｃ）としては、市販品を用いることができる。
中鎖脂肪酸トリグリセリドの市販品の例としては、Ｓａｓｏｌ社の「Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標） ８１２」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、「Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標） ８１０」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、花王（株）の「ココナード（登録商標） ＲＫ」（トリカプリル酸グリセリル）、「ココナード（登録商標） ＭＴ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、「ココナード（登録商標） ＭＴ−Ｎ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、「ココナード（登録商標） ＭＬ」（トリ（カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸）グリセリル）等が挙げられる。
長鎖脂肪酸トリグリセリドの市販品の例としては、カネダ（株）の「日本薬局方 ダイズ油」（トリグリセリドの含有率：９７質量％）等が挙げられる。
本開示の経口医薬組成物は、トリグリセリド（Ｃ）を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
本開示の経口医薬組成物中におけるトリグリセリド（Ｃ）の含有率は、経口医薬組成物の自己乳化後の乳化物中に、有効成分（Ａ）をより安定に保持し得るとの観点から、経口医薬組成物の全量に対し、４質量％以上が好ましく、５質量％以上がより好ましく、６質量％以上が更に好ましい。
また、本開示の経口医薬組成物中におけるトリグリセリド（Ｃ）の含有率は、経口医薬組成物が消化液中でより微細な乳化物の分散粒子を形成し得るとの観点から、経口医薬組成物の全量に対し、２５質量％以下が好ましく、２０質量％以下がより好ましく、１５質量％以下が更に好ましい。
＜親水性溶媒（Ｄ）＞
本開示の経口医薬組成物は、親水性溶媒（Ｄ）を含む。
本開示の経口医薬組成物において、親水性溶媒（Ｄ）は、経口医薬組成物が消化液に触れてから乳化して分散するまでに要する時間（所謂、分散所要時間）の短縮に寄与する。
親水性溶媒（Ｄ）は、薬理学的に許容される親水性溶媒であれば、特に制限されない。
親水性溶媒（Ｄ）の具体例としては、エタノール、無水エタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール等のポリオール類、マクロゴール１００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、等のマクロゴール類、トリアセチン、クエン酸トリエチル等のエステル類、水などが挙げられる。
これらの中でも、親水性溶媒（Ｄ）としては、例えば、安全性及び経口投与実績の観点から、マクロゴール３００、マクロゴール４００、プロピレングリコール、エタノール、無水エタノール、グリセリン、濃グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びベンジルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、マクロゴール３００、マクロゴール４００、プロピレングリコール、エタノール、濃グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びベンジルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
また、親水性溶媒（Ｄ）は、例えば、分散所要時間の短縮及び分散粒子の微細化の観点から、マクロゴール４００を含むことが更に好ましく、マクロゴール４００であることが特に好ましい。
本開示の経口医薬組成物は、親水性溶媒（Ｄ）を１種のみ含んでいてもよく、２種以上含んでいてもよい。
本開示の経口医薬組成物中における親水性溶媒（Ｄ）の含有量は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して、１０質量部以上５０質量部以下であり、１５質量部以上５０質量部以下であることが好ましく、２０質量部以上５０質量部以下であることがより好ましい。
本開示の経口医薬組成物中における親水性溶媒（Ｄ）の含有量が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して１０質量部以上であると、経口医薬組成物全体が適度な親水性を示すため、消化液に触れてから乳化して分散するまでに要する時間（即ち、分散所要時間）が短くなる。すなわち、経口医薬組成物が、消化液中で自発的かつ速やかに乳化して分散し得る。
本開示の経口医薬組成物中における親水性溶媒（Ｄ）の含有量が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して５０質量部以下であると、相対的にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）及びトリグリセリド（Ｃ）の含有量が多くなるため、経口医薬組成物が消化液に触れた際に、微細な乳化物の分散粒子を形成し得る。また、有効成分（Ａ）の析出を抑制し得る。
＜他の成分＞
本開示の経口医薬組成物は、既述の成分以外に、効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含むことができる。
他の成分としては、医薬品の添加物として使用可能な、酸化防止剤（アスコルビン酸、Ｄ−α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等）、安定化剤（例えば、クエン酸ナトリウム）、防腐剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、香料、着色剤等が挙げられる。
＜剤形＞
本開示の経口医薬組成物の剤形は、特に制限されないが、例えば、経口液剤又はカプセル剤であることが好ましく、カプセル剤であることがより好ましい。
剤形がカプセル剤であると、本開示の経口医薬組成物に含まれる各成分の安定性を保持することができる。また、剤形がカプセル剤であると、本開示の経口医薬組成物が消化液中で自発的かつ速やかに乳化するとの効果がより良好に奏される。
カプセル剤の製造方法は、特に制限されず、公知の方法により製造することができる。すなわち、カプセル剤は、本開示の経口医薬組成物を調製した後、常法により、カプセルに充填することにより、製造することができる。
カプセルは、ソフトカプセルであってもよく、ハードカプセルであってもよい。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
以下の実施例では、有効成分（Ａ）を「成分（Ａ）」又は「（Ａ）」と、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）を「成分（Ｂ）」又は「（Ｂ）」と、トリグリセリド（Ｃ）を「成分（Ｃ）」又は「（Ｃ）」と、また、親水性溶媒（Ｄ）を「成分（Ｄ）」又は「（Ｄ）」と称する場合がある。
本実施例において用いた各成分の詳細を以下に示す。
＜有効成分＞
−有効成分（Ａ）−
・テストステロンエナント酸エステル（ステロイド骨格を有する化合物、ｌｏｇＰ：６．３、飽和炭化水素基の炭素数：７、富士フイルム和光純薬（株））
・ウンデカン酸テストステロン（ステロイド骨格を有する化合物、ｌｏｇＰ：８．１、飽和炭化水素基の炭素数：１１、Ｍｅｄｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ社）
・クロラムフェニコールパルミチン酸エステル（ｌｏｇＰ：７．８、飽和炭化水素基の炭素数：１６、東京化成工業（株））
−有効成分（Ａ）以外の有効成分−
・シクロスポリンＡ（東京化成工業（株））
・ダナゾール（東京化成工業（株））
・リトナビル（東京化成工業（株））
・クロファミジン（富士フイルム和光純薬（株））
・テストステロン（富士フイルム和光純薬（株））
・プロピオン酸テストステロン（富士フイルム和光純薬（株））
・ユビキノン（富士フイルム和光純薬（株））
＜界面活性剤＞
−ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）−
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（商品名：ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−４０、日光ケミカルズ（株））
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（商品名：ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−５０、日光ケミカルズ（株））
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（商品名：ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ（株））
−ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）以外の界面活性剤−
・ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ、ＢＡＳＦ社）
・ポリグリセリル−３ ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標） Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ ４９７、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）
・モノラウリン酸ソルビタン（富士フイルム和光純薬（株））
・カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）
・ラウロマクロゴール（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＢＬ−９ＥＸ、日光ケミカルズ（株））
・ポリソルベート８０（日油（株））
・ステアリン酸ポリオキシル４０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＭＹＳ−４０ＭＶ、日光ケミカルズ（株））
＜脂質＞
−トリグリセリド（Ｃ）−
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（商品名：ココナード（登録商標） ＲＫ、脂肪酸鎖の平均炭素数：８、花王（株））
・ダイズ油（商品名：日本薬局方 ダイズ油、脂肪酸鎖の平均炭素数：１７．８、トリグリセリドの含有率：９７質量％、カネダ（株））
−トリグリセリド（Ｃ）以外の脂質−
・オレイン酸（商品名：オレイン酸 特級、富士フイルム和光純薬（株））
・モノオレイン酸グリセリン（商品名：Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ、Ａｂｉｔｅｃ社）
・モノカプリル酸グリセリン（商品名：Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８、Ａｂｉｔｅｃ社）
＜親水性溶媒＞
−親水性溶媒（Ｄ）−
・マクロゴール３００（富士フイルム和光純薬（株））
・マクロゴール４００（メルクミリポア社）
・プロピレングリコール（商品名：コリソルブ ＰＧ、ＢＡＳＦ社）
・エタノール（富士フイルム和光純薬（株））
・濃グリセリン（メルクミリポア社）
・トリアセチン（メルクミリポア社）
・クエン酸トリエチル（森村商事）
・ベンジルアルコール（富士フイルム和光純薬（株））
［経口医薬組成物の製造（１）］
＜実施例１＞
ガラス容器に、脂質である中鎖脂肪酸トリグリセリド（成分（Ｃ））１１．２５質量部、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（成分（Ｂ））５６．２５質量部、親水性溶媒であるプロピレングリコール（成分（Ｄ））１１．２５質量部、及び親水性溶媒であるマクロゴール４００（成分（Ｄ））１１．２５質量部を、ホットプレートスターラーを用いて、６０℃、５００ｒｐｍ（revolutions per minute；以下同じ。）の条件にて、３０分間撹拌混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物に、有効成分であるテストステロンエナント酸エステル（成分（Ａ））１０質量部を加えて、更に、６０℃、５００ｒｐｍの条件にて、３０分間撹拌混合し、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例２及び実施例３＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例１〜比較例７＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例４〜実施例６＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表２に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例８〜比較例１４＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表２に示す組成に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
［評価及び測定（１）］
１．溶解性の評価
上記にて得られた経口医薬組成物（所謂、製剤）を室温まで冷却した。次いで、冷却後の経口医薬組成物（所謂、製剤）を観察し、有効成分が溶解しているか否かを目視にて確認した。
具体的には、経口医薬組成物（所謂、製剤）に未溶解の結晶及び結晶状の析出物のいずれも確認されなかった場合には、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が十分に溶解していると判断し、経口医薬組成物（所謂、製剤）に未溶解の結晶及び結晶状の析出物の少なくとも一方が確認された場合には、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が完全に溶解していないと判断した。
結果を表１及び表２に示す。
なお、表１及び表２では、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が十分に溶解している場合を「良好」と表記し、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が完全に溶解していない場合を「不良」と表記した。
２．分散粒子径の測定
上記の「１．溶解性の評価」において、経口医薬組成物（所謂、製剤）中での有効成分の溶解性が「良好」と評価された実施例１〜実施例６及び比較例６の各経口医薬組成物（所謂、製剤）について、自己乳化させた後、分散粒子径を測定した。
具体的には、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）９０質量部に対し、経口医薬組成物（所謂、製剤）１０質量部を接触させた後、３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて３０分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物１０質量部を、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）３０質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー ＦＰＡＲ−１０００（製品名、大塚電子（株））を用い、雰囲気温度２５℃の条件下、散乱強度分布における中位径（ｄ５０）及び粒子径分布の積算値が９０％に相当する粒子径（ｄ９０）を求めた。
結果を表１及び表２に示す。
ｄ５０は、３００ｎｍ以下が好ましく、２００ｎｍ以下がより好ましく、１００ｎｍ以下が更に好ましい。また、ｄ９０は、１０００ｎｍ以下が好ましく、６００ｎｍ以下がより好ましく、３００ｎｍ以下が更に好ましい。
Figure 0006887520
Figure 0006887520
表１及び表２中、各成分の量を示す数値の単位は、質量部である。
表１及び表２中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表１及び表２中、分散粒子径を示す欄に記載の「−」は、製剤中での有効成分の溶解性が不良であったため、測定を行わなかったことを意味する。
表１及び表２に示すように、炭素数が７以上１８以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール／水分配係数の常用対数であるｌｏｇＰが６以上９以下である有効成分（Ａ）は、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に１０質量％溶解した状態で含むことができた（実施例１〜実施例６参照）。
また、有効成分として、炭素数が７以上１８以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール／水分配係数の常用対数であるｌｏｇＰが６以上９以下である有効成分（Ａ）を含む実施例１〜実施例６の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）中で、微細な分散粒子を形成することが確認された。
一方、有効成分（Ａ）以外の有効成分は、有効成分（Ａ）と比較して、経口医薬組成物（所謂、製剤）中での溶解性に劣ることが確認された（比較例１〜比較例１４参照）。
［経口医薬組成物の製造（２）］
＜実施例７＞
ガラス容器に、脂質である中鎖脂肪酸トリグリセリド（成分（Ｃ））１００質量部、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（成分（Ｂ））５００質量部、親水性溶媒であるプロピレングリコール（成分（Ｄ））１００質量部、及び親水性溶媒であるマクロゴール４００（成分（Ｄ））１００質量部を、ホットプレートスターラーを用いて、６０℃、５００ｒｐｍの条件にて、３０分間撹拌混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物に、有効成分であるクロラムフェニコールパルミチン酸エステル（成分（Ａ））１００質量部を加えて、更に、６０℃、５００ｒｐｍの条件にて、３０分間撹拌混合し、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例８〜実施例１０＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表３に示す組成に変更したこと以外は、実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例１５〜比較例１８＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表３に示す組成に変更したこと以外は、実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
［評価及び測定（２）］
１．分散粒子径の測定
日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）９０質量部に対し、経口医薬組成物（所謂、製剤）１０質量部を接触させた後、３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて３０分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物１０質量部を、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）３０質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー ＦＰＡＲ−１０００（製品名、大塚電子（株））を用い、雰囲気温度２５℃の条件下、散乱強度分布における中位径（ｄ５０）及び粒子径分布の積算値が９０％に相当する粒子径（ｄ９０）を求めた。
結果を表３に示す。
ｄ５０は、３００ｎｍ以下が好ましく、２００ｎｍ以下がより好ましく、１００ｎｍ以下が更に好ましい。また、ｄ９０は、１０００ｎｍ以下が好ましく、６００ｎｍ以下がより好ましく、３００ｎｍ以下が更に好ましい。
２．消化液中での安定性
経口医薬組成物（所謂、製剤）約３５０ｍｇを３７℃に保温した下記の組成の緩衝液（所謂、空腹時の腸液を模した液）３６ｍＬに添加した後、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて２０分間穏やかに撹拌し、分散した。
この時点の緩衝液中の有効成分の濃度を測定した。
次に、消化酵素（パンクレアチン ブタ膵臓由来 ８×ＵＳＰ specification、シグマアルドリッチ社）を１７質量％濃度になるように精製水に溶解した消化酵素水溶液を調製した。
上記にて得られた経口医薬組成物（所謂、製剤）が分散した緩衝液に、消化酵素水溶液を４ｍＬ添加し、経時的に１ｍＬずつサンプリングした。サンプリングした液には、１０質量％４−ブロモフェニルボロン酸／メタノール溶液を添加し、消化酵素を阻害させた。
消化酵素水溶液の添加開始から１２０分後、サンプリングした液を３２，０００ｒｐｍ、最大回転半径９ｃｍにて３０分間の超遠心分離し、上清を回収した。次いで、回収した上清に存在する有効成分の濃度を測定し、消化酵素水溶液を添加する前の有効成分の濃度に対する割合（以下、「残存率」ともいう。）を求めた。
結果を表３に示す。
回収した上清に存在する有効成分は、消化液中で安定に存在していた有効成分に相当する。経口医薬組成物（所謂、製剤）の乳化物が消化液中で安定であるほど、有効成分は乳化物中に分配できるため、残存率は１００％に近い値となる。
残存率が高いほど、消化液中で乳化物が安定に分散していることを意味し、残存率は、７０％以上であることが好ましい。
−緩衝液の組成−
・５０ｍＭ トリス／マレイン酸緩衝液
・５ｍＭ 塩化カルシウム
・３ｍＭ タウロコール酸
・０．７５ｍＭ レシチン
・ｐＨ７．４
緩衝液中の有効成分の濃度及び上清中の有効成分の濃度の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。測定条件を以下に示す。
−測定条件−
測定装置：ＳＣＬ−１０ＡＶＰ（（株）島津製作所）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ、粒子径：５μｍ、ＹＭＣ（株））
溶離液：２ｍＭリン酸水溶液／メタノール混合溶液（２０／８０）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル注入量：１０μＬ
カラム温度：４０℃
検出器：ＳＰＤ−１０ＡＶ
Figure 0006887520
表３中、各成分の量を示す数値の単位は、質量部である。
表３中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表３に示すように、トリグリセリドを含む実施例７〜実施例１０の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）中で、微細な分散粒子を形成することが確認された。また、形成された分散粒子は、消化液中で安定であることが確認された。
一方、トリグリセリド以外の脂質を含む比較例１５〜比較例１８の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）中で、微細な分散粒子を形成することができなかった。特に、トリグリセリド以外の脂質として、オレイン酸、モノオレイン酸グリセリン、又はモノカプリル酸グリセリンを含む比較例１５〜比較例１７の経口医薬組成物（所謂、製剤）により形成された分散粒子は、トリグリセリドを含む実施例７〜実施例１０の経口医薬組成物（所謂、製剤）により形成された分散粒子と比較して、消化液中での安定性に劣っていた。
［経口医薬組成物の製造（３）］
＜実施例１１〜実施例１３＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表４に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
［評価及び測定（３）］
１．溶解性の評価
上記にて得られた経口医薬組成物（所謂、製剤）を室温まで冷却した。次いで、冷却後の経口医薬組成物（所謂、製剤）を観察し、有効成分が溶解しているか否かを目視にて確認した。
具体的には、経口医薬組成物（所謂、製剤）に未溶解の結晶及び結晶状の析出物のいずれも確認されなかった場合には、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が十分に溶解していると判断し、経口医薬組成物（所謂、製剤）に未溶解の結晶及び結晶状の析出物の少なくとも一方が確認された場合には、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が完全に溶解していないと判断した。
結果を表４に示す。
なお、表４では、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が十分に溶解している場合を「良好」と表記し、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が完全に溶解していない場合を「不良」と表記した。
２．分散粒子径の測定
日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）９０質量部に対し、経口医薬組成物（所謂、製剤）１０質量部を接触させた後、３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて３０分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物１０質量部を、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）３０質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー ＦＰＡＲ−１０００（製品名、大塚電子（株））を用い、雰囲気温度２５℃の条件下、散乱強度分布における中位径（ｄ５０）を求めた。
結果を表４に示す。
ｄ５０は、３００ｎｍ以下が好ましく、２００ｎｍ以下がより好ましく、１００ｎｍ以下が更に好ましい。また、ｄ９０は、１０００ｎｍ以下が好ましく、６００ｎｍ以下がより好ましく、３００ｎｍ以下が更に好ましい。
Figure 0006887520
表４中、各成分の量を示す数値の単位は、質量部である。
表４中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表４に記載の実施例７及び実施例８は、他の実施例及び比較例との対比のために記載したものであり、それぞれ既述の表に記載の実施例７及び実施例８と同じ経口医薬組成物である。
表４に示すように、長鎖脂肪酸トリグリセリドの割合が９７質量％であるダイズ油を含む経口医薬組成物（所謂、製剤）は、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む経口医薬組成物（所謂、製剤）と比較して、より微細な分散粒子を形成できることが確認された。
［経口医薬組成物の製造（４）］
＜比較例１９〜比較例２６＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表５に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例１４＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表６に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例２７〜比較例３４＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表６に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例１５＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表７に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例３５〜比較例４２＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表７に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例１６及び実施例１７＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表８に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例４３〜比較例４８＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表８に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
［評価及び測定（４）］
１．溶解性の評価
上記にて得られた経口医薬組成物（所謂、製剤）を室温まで冷却した。次いで、冷却後の経口医薬組成物（所謂、製剤）を観察し、有効成分が溶解しているか否かを目視にて確認した。
具体的には、経口医薬組成物（所謂、製剤）に未溶解の結晶及び結晶状の析出物のいずれも確認されなかった場合には、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が十分に溶解していると判断し、経口医薬組成物（所謂、製剤）に未溶解の結晶及び結晶状の析出物の少なくとも一方が確認された場合には、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が完全に溶解していないと判断した。
結果を表５〜表８に示す。
なお、表５〜表８では、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が十分に溶解している場合を「良好」と表記し、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が完全に溶解していない場合を「不良」と表記した。
２．分散粒子径の測定
日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）９０質量部に対し、経口医薬組成物（所謂、製剤）１０質量部を接触させた後、３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて３０分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物１０質量部を、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）３０質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー ＦＰＡＲ−１０００（製品名、大塚電子（株））を用い、雰囲気温度２５℃の条件下、散乱強度分布における中位径（ｄ５０）を求めた。
結果を表５〜表８に示す。
ｄ５０は、３００ｎｍ以下が好ましく、２００ｎｍ以下がより好ましく、１００ｎｍ以下が更に好ましい。また、ｄ９０は、１０００ｎｍ以下が好ましく、６００ｎｍ以下がより好ましく、３００ｎｍ以下が更に好ましい。
３．消化液中での安定性
経口医薬組成物（所謂、製剤）約３５０ｍｇを３７℃に保温した既述の組成の緩衝液（所謂、空腹時の腸液を模した液）３６ｍＬに添加した後、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて２０分間穏やかに撹拌し、分散した。
この時点の緩衝液中の有効成分の濃度を測定した。
次に、消化酵素（パンクレアチン ブタ膵臓由来 ８×ＵＳＰ specification、メルク社）を１７質量％濃度になるように精製水に溶解した消化酵素水溶液を調製した。
上記にて得られた経口医薬組成物（所謂、製剤）が分散した緩衝液に、消化酵素水溶液を４ｍＬ添加し、経時的に１ｍＬずつサンプリングした。サンプリングした液には、１０質量％４−ブロモフェニルボロン酸／メタノール溶液を添加し、消化酵素を阻害させた。
消化酵素水溶液の添加開始から１２０分後、サンプリングした液を３２，０００ｒｐｍ、最大回転半径９ｃｍにて３０分間の超遠心分離し、上清を回収した。次いで、回収した上清に存在する有効成分の濃度を測定し、消化酵素水溶液を添加する前の有効成分の濃度に対する割合（所謂、残存率）を求めた。
結果を表５〜表８に示す。
回収した上清に存在する有効成分は、消化液中で安定に存在していた有効成分に相当する。経口医薬組成物（所謂、製剤）の乳化物が消化液中で安定であるほど、有効成分は乳化物中に分配できるため、残存率は１００％に近い値となる。
残存率が高いほど、消化液中で乳化物が安定に分散していることを意味し、残存率は、７０％以上であることが好ましい。
Figure 0006887520
Figure 0006887520
Figure 0006887520
Figure 0006887520
表５〜表８中、各成分の量を示す数値の単位は、質量部である。
表５〜表８中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表５〜表８中、分散粒子径及び有効成分の残存率を示す欄に記載の「−」は、分散しなかったため、測定できなかったことを意味する。
表５に記載の実施例７、表６に記載の実施例８、表７に記載の実施例９、及び表８に記載の実施例１０は、他の実施例及び比較例との対比のために記載したものであり、それぞれ既述の表に記載の実施例７、実施例８、実施例９、及び実施例１０と同じ経口医薬組成物である。
表５〜表８に示すように、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）を含む実施例７〜実施例１０及び実施例１４〜実施例１７の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、有効成分の溶解性に優れていた。
また、実施例７〜実施例１０及び実施例１４〜実施例１７の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）中で、微細な分散粒子を形成することが確認された。
さらに、形成された分散粒子は、消化液中で安定であることが確認された。
一方、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）以外の界面活性剤を含む比較例１９〜比較例２５、比較例２７〜比較例３３、比較例３５〜比較例４１、及び比較例４３〜比較例４７の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、有効成分の溶解性に劣るか、分散しないか、分散しても微細な分散粒子を形成することができないか、又は、消化液中での安定性に劣っているか、の少なくともいずれかであることが確認された。
また、界面活性剤を含まない比較例２６、比較例３４、比較例４２、及び比較例４８の、経口医薬組成物（所謂、製剤）は、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）中で、分散しなかった。
［経口医薬組成物の製造（５）］
＜実施例１８〜実施例２１＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表９に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例２２〜実施例２６＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１０に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例４９及び比較例５０＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１０に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例２７〜実施例３０＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１１に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例３１〜実施例３７＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１２に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例５１及び比較例５２＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１２に示す組成に変更したこと以外は、既述の実施例７と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
［評価及び測定（５）］
１．分散所要時間の測定
日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）９０質量部に対し、経口医薬組成物（所謂、製剤）１０質量部を接触させた後、３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて穏やかに撹拌した。撹拌物を目視にて観察し、経口医薬組成物（所謂、製剤）に由来する１ｍｍ以上の大きさの固まりが確認されなくなるまでの時間を、分散に要する時間（即ち、分散所要時間）として計測した。
結果を表９〜表１２に示す。
２．分散粒子径の測定
日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）９０質量部に対し、経口医薬組成物（所謂、製剤）１０質量部を接触させた後、３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて３０分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物１０質量部を、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）３０質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー ＦＰＡＲ−１０００（製品名、大塚電子（株））を用い、雰囲気温度２５℃の条件下、散乱強度分布における中位径（ｄ５０）を求めた。
結果を表９〜表１２に示す。
ｄ５０は、３００ｎｍ以下が好ましく、２００ｎｍ以下がより好ましく、１００ｎｍ以下が更に好ましい。また、ｄ９０は、１０００ｎｍ以下が好ましく、６００ｎｍ以下がより好ましく、３００ｎｍ以下が更に好ましい。
Figure 0006887520
Figure 0006887520
Figure 0006887520
Figure 0006887520
表９〜表１２中、各成分の量を示す数値の単位は、質量部である。
表９〜表１２中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表９に記載の実施例７及び実施例８、並びに、表１１に記載の実施例９及び実施例１０は、他の実施例及び比較例との対比のために記載したものであり、それぞれ既述の表に記載の実施例７、実施例８、実施例９、及び実施例１０と同じ経口医薬組成物である。
表９〜表１２に示すように、親水性溶媒を含む実施例７〜実施例１０及び実施例１８〜実施例３７の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）中で、微細な分散粒子を形成することが確認された。
また、実施例７〜実施例１０及び実施例１８〜実施例３７の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）中で、速やかに乳化し、分散することが確認された。
一方、親水性溶媒を含まない比較例４９〜比較例５２の経口医薬組成物（所謂、製剤）では、分散所要時間が長くなることが確認された。
［経口医薬組成物の製造（６）］
＜実施例３８＞
ガラス容器に、脂質であるダイズ油（成分（Ｃ））２３．７５質量部、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（成分（Ｂ））７１．２５質量部、親水性溶媒であるプロピレングリコール（成分（Ｄ））５質量部、及び親水性溶媒であるマクロゴール４００（成分（Ｄ））５質量部を、ホットプレートスターラーを用いて、６０℃、５００ｒｐｍの条件にて、３０分間撹拌混合し、混合物を得た。
次いで、得られた混合物に、有効成分であるクロラムフェニコールパルミチン酸エステル（成分（Ａ））１２．５質量部を加えて、更に、６０℃、５００ｒｐｍの条件にて、３０分間撹拌混合し、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例３９〜実施例４１＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１３に示す組成に変更したこと以外は、実施例３８と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例５３及び比較例５４＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１３に示す組成に変更したこと以外は、実施例３８と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例４２〜実施例４５＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１４に示す組成に変更したこと以外は、実施例３８と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例５５〜比較例５７＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１４に示す組成に変更したこと以外は、実施例３８と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例４６〜実施例４９＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１５に示す組成に変更したこと以外は、実施例３８と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例５８＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１５に示す組成に変更したこと以外は、実施例３８と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜実施例５０〜実施例５３＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１６に示す組成に変更したこと以外は、実施例３８と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
＜比較例５９〜比較例６１＞
経口医薬組成物（所謂、製剤）の組成を、表１６に示す組成に変更したこと以外は、実施例３８と同様の操作を行い、経口医薬組成物（所謂、製剤）を得た。
［評価及び測定（６）］
１．溶解性の評価
上記にて得られた経口医薬組成物（所謂、製剤）を室温まで冷却した。次いで、冷却後の経口医薬組成物（所謂、製剤）を観察し、有効成分が溶解しているか否かを目視にて確認した。
具体的には、経口医薬組成物（所謂、製剤）に未溶解の結晶及び結晶状の析出物のいずれも確認されなかった場合には、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が十分に溶解していると判断し、経口医薬組成物（所謂、製剤）に未溶解の結晶及び結晶状の析出物の少なくとも一方が確認された場合には、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が完全に溶解していないと判断した。
結果を表１３〜表１６に示す。
なお、表１３〜表１６では、経口医薬組成物（所謂、製剤）中に有効成分が十分に溶解している場合を「良好」と表記した。
２．分散粒子径の測定
日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）９０質量部に対し、経口医薬組成物（所謂、製剤）１０質量部を接触させた後、３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて３０分間穏やかに撹拌し、分散した。
得られた分散物１０質量部を、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）３０質量部を用いて希釈し、分散物の希釈液を得た。
得られた分散物の希釈液を用いて、動的光散乱法により、分散粒子径を測定した。具体的には、測定装置として、濃厚系粒径アナライザー ＦＰＡＲ−１０００（製品名、大塚電子（株））を用い、雰囲気温度２５℃の条件下、散乱強度分布における中位径（ｄ５０）を求めた。
結果を表１３〜表１６に示す。
ｄ５０は、３００ｎｍ以下が好ましく、２００ｎｍ以下がより好ましく、１００ｎｍ以下が更に好ましい。また、ｄ９０は、１０００ｎｍ以下が好ましく、６００ｎｍ以下がより好ましく、３００ｎｍ以下が更に好ましい。
３．分散所要時間の測定
日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）９０質量部に対し、経口医薬組成物（所謂、製剤）１０質量部を接触させた後、３７℃に加温し、ホットスターラーを用いて、５００ｒｐｍの条件にて穏やかに撹拌した。撹拌物を目視にて観察し、経口医薬組成物（所謂、製剤）に由来する１ｍｍ以上の大きさの固まりが確認されなくなるまでの時間を、分散に要する時間（即ち、分散所要時間）として計測した。
結果を表１３〜表１６に示す。
Figure 0006887520
Figure 0006887520
Figure 0006887520
Figure 0006887520
表１３〜表１６中、各成分の量を示す数値の単位は、質量部である。
表１３〜表１６中、各成分の量を示す欄に記載の「−」は、該当する成分を含まないことを意味する。
表１４に記載の実施例４１、及び表１６に記載の実施例４９は、他の実施例及び比較例との対比のために記載したものであり、それぞれ既述の表に記載の実施例４１及び実施例４９と同じ経口医薬組成物である。
表１３〜表１６に示すように、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量と、トリグリセリド（Ｃ）の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量：トリグリセリドの含有量（Ｃ）＝３：１〜９：１であり、かつ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して、親水性溶媒（Ｄ）の含有量が１０質量部以上５０質量部以下である実施例３８〜実施例５３の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、有効成分の溶解性に優れていた。
また、実施例３８〜実施例５３の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）中で、微細な分散粒子を形成することが確認された。
さらに、実施例３８〜実施例５３の経口医薬組成物（所謂、製剤）は、日本薬局方溶出試験第１液（所謂、胃液を模した液）中で、速やかに乳化し、分散することが確認された。
一方、トリグリセリド（Ｃ）の含有量に対するポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量が３倍未満である比較例５３及び比較例５８の経口医薬組成物（所謂、製剤）では、分散粒子径が大きくなることが確認された。
親水性溶媒（Ｄ）を含まない比較例５５及び比較例６０の経口医薬組成物（所謂、製剤）では、分散所要時間が長くなることが確認された。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して、親水性溶媒（Ｄ）の含有量が１０質量部未満である比較例５６及び比較例６１の経口医薬組成物（所謂、製剤）では、分散所要時間が長くなることが確認された。
トリグリセリド（Ｃ）を含まない比較例５４及び比較例５９の経口医薬組成物（所謂、製剤）では、分散粒子径が大きくなることが確認された。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して、親水性溶媒（Ｄ）の含有量が５０質量部を超える比較例５７の経口医薬組成物（所謂、製剤）では、分散粒子径が大きくなることが確認された。
２０１７年１１月１日に出願された日本国特許出願２０１７−２１２１６６号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (11)

  1. 炭素数が７以上１８以下の飽和炭化水素基を有し、かつ、オクタノール／水分配係数の常用対数であるｌｏｇＰが６以上９以下の有効成分（Ａ）と、
    酸化エチレンの平均重合度が４０〜６０であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）と、
    トリグリセリド（Ｃ）と、
    親水性溶媒（Ｄ）と、を含み、
    ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量と、トリグリセリド（Ｃ）の含有量との質量比が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）の含有量：トリグリセリドの含有量（Ｃ）＝３：１〜９：１であり、
    ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ）、トリグリセリド（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｄ）の合計１００質量部に対して、親水性溶媒（Ｄ）の含有量が１０質量部以上５０質量部以下である経口医薬組成物。
  2. トリグリセリド（Ｃ）が、脂肪酸鎖の平均炭素数が１４以上２４以下の長鎖脂肪酸トリグリセリドである請求項１に記載の経口医薬組成物。
  3. トリグリセリド（Ｃ）の含有率が、経口医薬組成物の全量に対し、４質量％以上２５質量％以下である請求項１又は請求項２に記載の経口医薬組成物。
  4. 親水性溶媒（Ｄ）が、マクロゴール３００、マクロゴール４００、プロピレングリコール、エタノール、濃グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びベンジルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  5. 有効成分（Ａ）の融点が０℃以上１００℃以下である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  6. 有効成分（Ａ）が、炭素数が３以上７以下の環構造を更に有する請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  7. 有効成分（Ａ）が、ステロイド骨格を有する化合物、フェノチアジン骨格を有する化合物、チオキサンテン骨格を有する化合物、ブチロフェノン骨格を有する化合物、及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  8. ステロイド骨格を有する化合物が、メテノロンエナント酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンデカノアート、ウンデカン酸テストステロン、ナンドロロンデカン酸エステル、及びデキサメタゾンパルミチン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、
    フェノチアジン骨格を有する化合物が、フルフェナジンエナント酸エステル、フルフェナジンデカン酸エステル、パルミチン酸ピポチアジン、及びペルフェナジンデカノアートからなる群より選ばれる少なくとも１種であり、
    チオキサンテン骨格を有する化合物が、フルペンチキソールデカノアート及びズクロペンチキソールデカノアートから選ばれる少なくとも１種であり、
    ブチロフェノン骨格を有する化合物が、ハロペリドールデカン酸エステル及びデカン酸ブロムペリドールから選ばれる少なくとも１種であり、
    クロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物が、クロラムフェニコールパルミチン酸エステル及びクロラムフェニコールステアリン酸エステルから選ばれる少なくとも１種である請求項７に記載の経口医薬組成物。
  9. 有効成分（Ａ）が、ステロイド骨格を有する化合物及びクロラムフェニコール脂肪酸エステル化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  10. 有効成分（Ａ）が、ウンデカン酸テストステロン及びクロラムフェニコールパルミチン酸エステルから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  11. 剤形が、カプセル剤である請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
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US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
CN102812167A (zh) * 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
ES2710149T3 (es) * 2009-12-31 2019-04-23 Marius Pharmaceuticals Llc Modulación de la solubilidad, la estabilidad, la absorción, el metabolismo y el perfil farmacocinético de los fármacos lipófilos por esteroles
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