KR20240080282A - 두타스테리드를 포함하는 서방성 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

두타스테리드를 포함하는 서방성 제제 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20240080282A
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Abstract

본 발명에 따른 주사용 서방성 제제는
두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 만니톨을 포함하며, 1회 주사로 1 내지 3개월 동안 약효가 유지되어 환자의 편의도를 향상시킬 수 있으며, 약물 투여 초기에 유효성분이 과다방출되는 위험이 없다.

Description

두타스테리드를 포함하는 서방성 제제 및 그 제조방법{A sustained-release preparation containing Dutasteride and a method for manufacturing the same}
본 발명은 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 제제와 그 서방성 제제의 제조방법에 대한 것이다.
5-알파환원효소는 전립선, 모포, 피지선 등에서 남성 호르몬인 테스토스테론(testosterone)을 디하이드로테스토스테론(dehydrotestosterone, DHT)으로 환원시키는 생체 촉매이다. 상기 디하이드로테스토스테론은 탈모 및 전립선비대증 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 조직 중의 디하이드로테스토스테론의 생성을 억제하는 5-알파환원효소억제제는 전립선비대증 치료제로 사용되고 있으며 탈모의 예방 및 치료에도 사용될 수 있다.
전립선 비대증 (benigh prostatic hyperplasia, BPH)은 대표적인 노인성 질환으로 전립선이 비대해지면서 방광 하부의 요도가 압박되어 배뇨장애를 초래하는 질환을 말한다. 전립선 비대증의 원인은 연령증가와 남성 호르몬의 영향등이 있다. 전립선 내에서 5-알파환원효소에 의해 테스토스테론으로부터 전환된 디하이드로테스토스테론은 전립선의 발달과 비대에 영향을 미쳐 전립선 비대증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이 질환은 전립선 조직의 절제 수술로 치료가 가능하나 환자의 대부분이 노인인 관계로 수술 대상에서 제한되며, 수술 후 부작용 및 재발 등의 문제로 인해 간편한 약물 요법이 선호되고 있다. 이러한 약물 요법으로써 5-알파환원효소억제제는 디하이드로테스토스테론의 생성을 선택적으로 억제함으로서 항안드로겐 활성 효과를 발현시켜 비대해진 전립선의 크기를 추곳시켜 배뇨장애를 개선할 수 있다.
또한, 탈모는 모발이 탈락하는 수가 평균보다 많아지는 상태를 말하며 유전적 요인, 영양결핍, 스트레스 등 다양한 원인으로 발생한다. 그 중 가장 흔한 형태인 남성형 탈모는 과도한 디하이드로테스토스테론에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 구체적으로 디하이드로테스토스테론은 모낭 주변에서 에너지 생성의 저하와 단백질 합성의 억제를 야기하여 모낭세포의 세포 증식을 억제하고, 탈모를 일으키는 단백질을 유도하여 남성형 탈모를 유발하는 것으로 알려져 있다. 아울러, 탈모가 있는 부위의 조직은 다른 두피 조직보다 5-알파환원효소의 활성이 높은 것으로 알려져 있다. 따라서 5-알파환원효소억제제는 디하이드로테스토스테론의 생성을 억제하여 남성형 탈모를 효과적으로 예방하고 치료할 수 있다.
종래 5-알파환원효소억제제 중 두타스테리드는 타입 1 및 2의 5-알파환원효소를 모두 억제하며 1일 1회 0.5mg의 경구제 복용을 통해서 전립선 비대증과 남성형 탈모 치료 등에 사용된다. 두타스테리드는 남성호르몬 작용을 나타내는 테스토스테론에는 영향이 없고 디하이드로테스토스테론의 생성만 선택적으로 억제하여 비교적 안전한 치료제로 인식되지만 수개월 이상 지속적으로 복용해야 효과가 발현되는 특징이 있다. 또한 전립선 비대증이나 남성형 탈모의 경우 약물을 장기간 혹은 평생 지속적으로 투여해야 하기 때문에 시판 제품이 1일 1회 투여임에도 불구하고 환자의 복약순응도가 낮은 한계점이 있다.
국제공개특허 WO2006/099121호는 2,000nm 이하의 나노입자조성물에 대해 개시하고 있다. 적용가능한 약물로 피나스테리드, 두타스테리드, 탐스로신을 사용할 수 있음을 설명하고 있으며, 표면 안정화제로 인지질과 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트가 사용될 수 있음을 설명하고 있다. 그러나 상기 특허의 조성은 2,000nm이하의 입자에 대한 조성이라는 점에서 액상 조성물인 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO2004/105694호는 활성성분, 비타민 E 및 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성에 대해 개시하고 있으며, 소수성 약물의 유무에 따라 비타민 E의 분산도가 20% 증가될 수 있음을 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 주사용 조성물과 관련이 없을 뿐 아니라 조성에 따라 수상에서 희석시 분산도를 증가시키기 위한 목적을 갖는다는 점에서 본 발명과 상이하다.
국내등록특허 KR 10-1745425호는 두타스테리드 및 타다라필을 포함하는 경구용 복합제제의 에멀젼 조성물에 대해 개시하고 있으며, 조성물에 포함되는 주성분, 오일, 계면활성제의 자세한 용량에 대해 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 주사용 조성물과 관련이 없을 뿐 아니라 조성에 따라 수상에서 희석 시 분산도를 증가시키기 위한 목적을 갖는다는 점에서 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO2017/196148호는 두타스테리드는 및 타다라필을 포함하는 복합 캡슐제제 조성물 및 제조방법에 대해 개시하고 있으며, 글리세롤 지방산에스테르 유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르 유도체를 함유하는 조성물에 대해 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 주사용 조성물과 관련이 없을 뿐 아니라 복합캡슐제제라는 점에서 본 발명과 상이하다.
국내등록특허 KR 10-1055412호는 두타스테리드, 흡착제 및 부형제를 포함하는 고형화된 제제에 대해 개시하고 있으며 수용성 또는 수불용성 고분자의 혼합물을 이용하여 코팅액을 포함한 고형화된 제제에 대해 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 주사용 조성물과 관련이 없을 뿐 아니라 고형화 제제라는 점에서 본 발명과 상이제제라는 점에서 본 발명과 상이하다.
국내등록특허 KR 10-1467568호는 미녹시딜을 함유하는 외용액 제제에 대한 조성물에 대해 개시하고 있으며 개선된 피부 저류 및 발모효과를 갖는 미녹시딜 함유 조성물에 대해 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 주사용 조성물과 관련이 없을 뿐 아니라 외용제 제제 조성물이라는 점에서 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO 2010/015556호는 피나스테리드 또는 에리오보트리아 자포니카 잎 추출물에서 선택되는 활성성분을 이용한 막-형성 액체 제형에 대해 개시하고 있으며, 모발 및 두피에 대한 약물 방출을 위한 제형의 조성물에 대해 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 주사용 조성물과 관련이 없을 뿐 아니라 막-형성 액체 제형이라는 점에서 본 발명과 상이하다.
본 발명은 환자의 편의도를 향상시키기 위해, 투여 시 장기간 두타스테리드의 혈중농도를 지속시킬 수 있는 주사용 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 일 실시예에 따른 주사용 서방성 제제는 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 만니톨을 포함한다.
상기 만니톨은 다공성 케이크 구조를 가지고, 상기 유효성분은 상기 만니톨의 다공성 케이크 구조의 기공에 분산되어 있을 수 있다.
상기 유효성분은 0.1 내지 200 ㎛의 평균 입도를 가질 수 있다.
상기 만니톨 100중량부에 대하여, 상기 유효성분은 1 내지 200 중량부 포함되고, 응집방지제는 10 내지 300 중량부 추가적으로 포함될 수 있다.
상기 주사용 서방성 제제는 한국 약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라 25℃ 수성 완충액에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 만족할 수 있다.
1) 10분 이내에 두타스테리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 중량의 40 내지 60 %가 방출; 및
2) 두타스테리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 중량의 80% 이상의 방출이 40 내지 60분 사이에 달성.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 일 실시예에 따른 주사용 서방성 제제의 제조방법은 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 만니톨을 포함하는 현탁액을 동결시키는 동결단계; 및 동결된 현탁액을 감압 건조시켜 상기 유효성분이 상기 만니톨이 형성한 케이크 구조의 기공에 분산된 형태의 제제를 제조하는 건조단계; 를 포함한다.
상기 동결단계 이전에, 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 만니톨을 포함하는 현탁액을 제조하는 1차 균질화 단계를 포함할 수 있다.
상기 1차 균질화 단계 이후에, 상기 현탁액을 500 내지 1500bar 압력에서 고압 균질화 하는 2차 균질화 단계를 포함할 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 일 실시예에 따른 주사용 서방성 제제는 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 소르비톨, 락토스, 수크로스, 말토스, 자일리톨, 글루코스, 덱스트란20, 백당 및 트레할로오스 중 적어도 하나를 포함한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 일 실시예에 따른 주사용 서방성 제제의 제조방법은 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 소르비톨, 락토스, 수크로스, 말토스, 자일리톨, 글루코스, 덱스트란20, 백당 및 트레할로오스 중 적어도 하나를 포함하는 현탁액을 동결시키는 동결단계; 및 동결된 현탁액을 감압 건조시켜 상기 유효성분이 상기 만니톨이 형성한 케이크 구조의 기공에 분산된 형태의 제제를 제조하는 건조단계; 를 포함한다.
본 발명에 따른 주사용 서방성 제제를 사용하는 경우, 1회 주사로 1 개월 내지 3개월 동안 약효가 유지되어 환자의 편의도를 향상시킬 수 있다.
또한, 약물 투여 초기에 유효성분이 과다방출되지 않아 부작용 등의 위험이 없고, 약물 투여 후 유효성분이 지속적으로 용출되어 유효성분의 혈중농도가 약효가 지속될 수 있는 농도 이상으로 지속적으로 유지되어 약효가 오랜 시간 지속된다.
도 1은 실시예 1(DT007(L)) 및 실시예 2(DT007(S))의 입도 측정 결과이다.
도 2는 실시예 1(DT007(L))의 주사용 서방성 제제에 대한 PK 프로파일이다.
도 3은 실시예 2(DT007(S)) 의 주사용 서방성 제제에 대한 PK 프로파일이다.
도 4 는 만니톨, 소르비톨 및 락토스가 다공성 케이크 구조를 가지고, 두타스테리드가 상기 다공성 케이크 구조의 기공에 분산되어 있는 모습이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
두타스테리드
본 발명에 따른 주사용 서방성 제제에 포함될 수 있는 두타스테리드는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 1]
두타스테리드는 0.038ng/ml의 수용해도를 나타내는 매우 난용성인 약물이다. 두타스테리드가 서로 어그리게이션(응집)하면 용해도가 너무 낮아져, 생체 내에서 약효를 발휘하기에 충분한 양이 용출 되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명은 두타스테리드 간의 거리를 충분히 확보하여 어그리게이션(응집)을 막아 두타스테리드가 생체 내에서 약효를 발휘하기에 충분한 양이 용출되게 하였다. 구체적인 내용은 후술한다.
본 발명에 따른 주사용 서방성 제제에 포함될 수 있는 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이하 "두타스테리드"라고 한다.)의 평균 입도는 0.1 내지 200 ㎛ 일 수 있다. 두타스테리드의 평균입도가 0.1 내지 10 ㎛ 일 경우, 본 발명에 따른 주사용 서방성 제제는 근육 주사 및 피하 주사에 사용될 수 있으며, 두타스테리드의 평균입도가 10 ㎛ 내지 200 ㎛ 일 경우, 본 발명에 따른 주사용 서방성 제제는 피하 주사에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 서방성 제제는 두타스테리드의 평균입도가 0.1 내지 200 ㎛ 일 때 투여 시 1 개월 내지 3 개월 동안 두타스테리드의 혈중농도가 일정하게 유지되어 약효가 1 개월 내지 3 개월 지속되는 효과가 있다. 두타스테리드의 평균입도가 0.1 ㎛ 미만이면 분산성이 불량해 질 수 있으며, 200 ㎛를 초과하면 생체 내에서의 용출률이 불량해질 수 있다.
두타스테리드는 만니톨 100 중량부에 대하여, 1 내지 200 중량부, 5 내지 100 중량부, 10 내지 50 중량부 또는 15 내지 25중량부 포함될 수 있다. 두타스테리드가 200 중량부를 초과하여 포함되는 경우 만니톨이 충분한 양의 다공성 케이크 구조를 형성하지 못하여 두타스테리드의 어그리게이션(응집)이 일어날 수 있으며, 1 중량부 미만 포함되는 경우 주사용 서방성 제제가 충분한 약효를 발휘할 수 없을 수 있다.
동결건조 보호제
상기 동결건조 보호제의 비제한적인 예로는 만니톨, 소르비톨, 락토스, 수크로스, 말토스, 자일리톨, 글루코스, 덱스트란20, 백당 및 트레할로오스 등이 있다. 이하에서는 동결건조 보호제의 대표적인 예로 만니톨을 들어 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 소르비톨, 락토스, 수크로스, 말토스, 자일리톨, 글루코스, 덱스트란20, 백당 및 트레할로오스 등은 후술하는 만니톨과 동일한 기능 및 역할을 수행할 수 있다. 이는 도 4에서 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 서방성 제제에 포함되는 만니톨은 두타스테리드, 및 만니톨을 포함하는 현탁액을 동결건조 시 다공성 케이크 구조를 형성한다. 이때 다공성 케이크 구조란, 만니톨 입자들이 연속적으로 균일하게 혼합되되, 만니톨 입자들 사이에 기공이 존재하는 구조를 말한다. 다공성 케이크 구조는 그물망 구조, 다공성 케이크 매트릭스 구조 등의 구조와 같은 구조를 의미하며, 기타 다른 방식의 구조로 표현될 수 있다.
이와 같이 만니톨이 형성한 다공성 케이크 구조에 존재하는 기공 내에 두타스테리드 입자들이 위치하여 두타스테리드 입자들이 분산되어 있을 수 있다. 이와 같은 모습은 도 4 에서 확인할 수 있다. 따라서, 두타스테리드 입자들이 서로 거리를 충분히 확보하게 되어 두타스테리드 입자간의 어그리게이션(응집)이 일어나지 않아, 난용성의 두타스테리드 입자들이 생체 투여 시 생체 내에서 서서히 용출되어 1개월 내지 3개월 간 혈중 농도가 일정하게 유지될 수 있다. 반면, 만니톨은 용해도가 높은 물질로 생체 투여 시, 빠르게 녹아 먼저 방출될 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 서방성 제제는 응집방지제를 추가적으로 포함할 수 있다. 응집방지제는 두타스테리드의 응집을 방지할 수 있는 물질을 지칭한다. 응집방지제는 인체 투여 시 두타스테리드와 함께 투여 부위에 머무르며 두타스테리드가 투여 부위에 고형으로 응집되는 것을 방지하는 역할을 한다. 또한 응집방지제는 시간이 경과함에 따라 서서히 생체 내로 흡수되어 두타스테리드의 방출과 흡수에 영향을 미치며, 응집방지제와 함께 인체 내로 투여된 두타스테리드는 투여 부위에서 균일하게 머무르며 응집이 방지되고 이로 인해 일정하게 혈중으로 방출될 수 있다. 본 발명에서 응집방지제는 Pluronic®, Brji®, Span ®, Tween ®, Myrj®, Cremophor ®, 소듐 라우릴 설페이트, 알긴산, 알긴산 소듐염, 마크로골 글리세롤-히드록시 스테아레이트 40, 폴리소르베이트 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 폴리소르베이트(polysorbate)및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
응집방지제는 만니톨 100 중량부에 대하여 10 내지 300 중량부, 30 내지 200 중량부, 40 내지 150 중량부 또는 50 내지 100 중량부 포함될 수 있다. 응집방지제가 300 중량부를 초과하여 포함되더라도 200중량부 포함되었을 경우에 비해 유리한 효과가 없으며, 10 중량부 미만 포함되면 두타스테리드가 투여 부위에 응집될 수 있다.
제조방법
본 발명에 따른 주사용 서방성 제제의 제조방법은 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 만니톨을 포함하는 현탁액을 동결시키는 동결단계; 및 동결된 현탁액을 감압 건조시켜 유효성분이 만니톨이 형성한 케이크 구조의 기공에 분산된 형태의 제제를 제조하는 건조단계를 포함한다.
동결단계는 음압하에서 -60 내지 -10℃의 온도로 수행하는 것이 바람직하다. 상기 온도가 온도가 -10℃ 보다 높을 경우 동결 건조 과정에서 성분이 액화되어 동결건조가 이루어지지 않을 수 있으며, 온도가 -60℃ 보다 낮을 경우, 공정 비용이 증가하므로 바람직하지 않다. 상기 온도는 더욱 바람직하게는 -50 내지 -30℃일 수 있으며, 이 경우 동결단계를 3시간 이내로 단축할 수 있다. 그에 따라 총 제조 공정을 60시간 미만으로 줄일 수 있으며, 공정 중 빛과 온도 인자에 의한 영향을 최소화하여 안정성을 더욱 증대시킬 수 있다.
건조단계는 250mTorr 음압 또는 진공하에서, 약 120분동안 약 -15℃로 온도를 상승시키는 제1단계, 약 1440분동안 약 -15℃의 온도를 유지시키는 제2단계, 약 240분 동안 약 0℃로 온도를 상승시키는 제3단계, 약 720분 동안 약 0℃의 온도를 유지시키는 제4단계, 약120분 동안 약 20℃로 온도를 상승시키는 제5단계, 약 2880분동안 약 20℃의 온도를 유지시키는 제6단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 서방성 제제의 제조방법은 동결단계 이전에 아래의 단계를 포함할 수 있다.
유효성분 멸균 단계
두타스테리드를 바이알에 넣고 고무전과 알루미늄캡을 밀봉한 후 오븐에 넣어 건열 멸균한다. 건열 멸균 후, 바이알 외부를 소독하고 패스박스(pass box)에 넣는다.
조제액 제조단계
비이커에 만니톨, 응집방지제, 완충제 및 안정화제를 넣고 주사용수로 용해하여 교반한 뒤, pH 조절제를 넣는다. 그 다음에 주사용수로 fill up 하여 조제액을 제조하고 이를 유리병에 넣고 고압증기멸균 후 패스 박스(pass box)에 넣는다.
완충제는 pH 안정화에 관여하는 것으로, 본 발명이 속하는 기술분야에서 일반적으로 사용하는 물질을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 Sodium phosphate dibasic anhydrous 및 Sodium phosphate monobasic monohydrate 을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
안정화제는 산, 수분에 의한 분해를 방지하거나 현탁액을 안정화시키기 위한 물질로, 본 발명이 속하는 기술분야에서 일반적으로 사용하는 물질을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 구연산 1 수화물(Citric acid monohydrate)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
pH 조절제는 인체에 해가 되지 않는 염기성 물질이면 가능하고, 바람직하게는 금속성 제산제가 될 수 있다. 예컨대, pH조절제는 수산화마그네슘, 수산화나트륨, 구연산나트륨 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
1차 균질화 단계
두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 만니톨을 포함하는 현탁액을 제조한다. 구체적으로, 비이커에 멸균된 두타스테리드와 조제액을 넣고 균질기를 통해 균질화하여 현탁액을 제조한다.
2차 균질화 단계
상기 1차 균질화 단계 이후에, 상기 현탁액을 500 내지 1500 bar의 압력에서 고압 균질화 할 수 있다. 구체적으로, 상기 현탁액을 고압균질기 호퍼에 넣어 고압균질화 작업을 하며. 이때 고압균질화는 500 내지 1500 bar의 압력에서 10 내지 30분간 수행될 수 있다.
1차 균질화 단계를 거친 현탁액을 고압 균질화 하는 2차 균질화 단계는 반드시 수행되어야 하는 것은 아니다.
충전 단계
1차 균질화 단계만 거친 현탁액 또는 2차 균질화 단계까지 거친 현탁액을 바이알에 충전하고 반타전한다.
본 발명에 따른 주사용 서방성 제제의 제조방법은 건조단계 이후에 바이알과 고무전에 알루미늄 캡을 놓고 캡핑하는 캡핑단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 두타스테리드 간의 거리를 충분히 확보하여 어그리게이션(응집)을 막게 되는 과정을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 분말상태의 두타스테리드와 만니톨 용액을 혼합하여 현탁액을 제조하면, 만니톨은 용해도가 높은 물질로 물에 용해된다. 제조된 현탁액을 동결시키고 감압 건조하여 수분을 승화시키면 용해되었던 만니톨이 다공성 케이크 구조를 형성한다. 이때, 두타스테리드는 다공성 케이크 구조의 기공에 위치하여 분산된 상태로 존재하게 되어 두타스테리드 간의 거리가 충분히 확보되어 어그리게이션(응집)을 막을 수 있게 된다.
상술한 제조방법에서 만니톨 대신 소르비톨, 락토스, 수크로스, 말토스, 자일리톨, 글루코스, 덱스트란20, 백당 및 트레할로오스 중 적어도 하나를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 서방성 제제는 한국 약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라 25℃ 수성 완충액에서 측정 시 하기의 용출 프로파일을 만족할 수 있다.
1) 10분 이내에 두타스테리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 중량의 40 내지 60 %가 용출; 및
2) 두타스테리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 중량의 80% 이상의 용출이 40 내지 60분 사이에 달성.
실시예 1 및 2
아래와 같은 단계에 따라 주사용 서방성 제제를 제조하였다.
(1) 유효성분 멸균 단계
두타스테리드 14g을 50cc 바이알에 넣고 고무전과 알루미늄캡을 밀봉한 후 오븐에 넣어 160℃에서 180분간 건열 멸균한다. 건열 멸균 후, 바이알 외부를 소독하고 패스박스(pass box)에 넣는다.
(2) 조제액 제조 단계
비이커에 Polysorbate 20 12g, PEG 4000 30g, Citric acid monohydrate 5g, Sodium phosphate dibasic anhydrous 5g, Sodium phosphate monobasic monohydrate 2.5g, D-Mannitol 62.4g 를 넣고 주사용수로 용해하여 교반한다. 교반한 용액에 Sodium hydroxide 2.84g을 넣는다. 그 후 주사용수 1000ml로 fill up하여 조제액을 제조하고 조제액을 1L 유리병에 넣고 고압증기멸균 후 패스 박스(pass box)에 넣는다.
(3) 1차 균질화 단계
1000mL 유리 비이커에 조제액1000mL와 멸균된 두타스테리드를 넣고 하기 조건으로 균질화한다. 이렇게 균질화된 현탁액을 DT007(L)(실시예 1) 이라 한다.
[균질화 조건]
Homogenizer: IKA T25
교반속도: 약 2800 rpm
교반시간: 약 30분
(4) 2차 균질화 단계
1차 균질화 단계를 거친 현탁액 중 300mL의 현탁액을 고압균질기 호퍼에 넣어 1000 bar의 압력으로 20분간 고압 균질화 한다. 고압균질기는 하기와 같은 것을 사용하였다. 고압균질화 작업을 통해 얻은 현탁액을 DT007(S)(실시예 2) 라 한다.
기기명: High pressure homogenizer
제조원: Bertoli (Italy)
모델명: ATOMO 3.0
(5) 충전 단계
DT007(L)(실시예 1) 과 DT007(S)(실시예 2) 를 2cc 투명 바이알에 각각 1mL씩 충전하고 각 바이알에 고무전을 반타전한다.
(6) 동결단계
고무전으로 반타전된 바이알을 D-2-R02 동결건조기를 이용하여 -40℃의 온도(선반온도 기준) 및 음압에서 120분간 동결하였다.
(7) 건조단계
동결단계를 거친 바이알을 250mTorr 하에서, 120분동안 -15℃로 온도를 상승시키는 제1단계, 1440분동안 -15℃의 온도를 유지하는 제2단계, 240분동안 0℃로 온도를 상승시키는 제3단계, 720분동안 0℃의 온도를 유지하는 제4단계, 120분동안 20℃로 온도를 상승시키는 제5단계, 2880분동안 20℃의 온도를 유지하는 제6단계를 순차적으로 진행하였다.
동결단계 건조단계
제1단계 제2단계 제3단계 제4단계 제5단계 제6단계
선반온도(℃) -40 -15 -15 0 0 20 20
시간(min) 120 120 1440 240 720 120 2880
압력(mTorr) - 250 250 250 250 250 250
(8) 캡핑 단계
동결 및 건조가 끝난 바이알과 고무전에 알루미늄 캡을 놓고 캡핑하였다.
실험예
<유연물질 생성량 측정>
실시예 1 및 2의 주사용 서방성 제제에 대하여 40±2℃ 습도 75±5% 가속 보관 조건 하에서 180일간 보관하면서, 일정 시간마다 유연물질 생성량을 측정하였다. 유연물질 생성 여부는 박층크로마토그래프법(TLC)분석으로 확인하였으며 그 결과를 아래 표 1에 나타내었다. 유연물질 생성 여부에 대한 판단 기준은 Dutasteride acid 0.2% 미만, Dutasteride dimethylamide 0.2% 미만, Dutasteride methyl ester 0.15% 미만, Dutasteride ethylester 0.2% 미만, Dutasteride 17a-5-ene 0.2% 미만, Dutasteride 17a-epimer 0.3% 미만, Chlorodutasteirde 0.4% 미만, Dutasteride 5-ene 0.3% 미만, 기타유연 0.1% 미만이며, Dihydrodutasteride 0.15% 미만, Dutasteride a-dimer 0.3% 미만, Dutasteride b-dimer 0.5% 미만, 총 유연물질 2.0% 미만이며 유연물질 생성량이 상기 기준 미만 시 검출되지 않는 것으로 하였다. 분석 결과 실시예 1 및 2의 주사용 서방성 제제에서 유연물질이 불검출 되었다.
구분 기준 제조 직후 60일경과 120일 경과 180일 경과
개개 유연물질 상기 기재 불검출 불검출 불검출 불검출
총 유연물질 2.0중량% 불검출 불검출 불검출 불검출
<입도 측정>
실시예 1(DT007(L))에 따른 주사용 서방성 제제에서 유효성분으로 사용된 두타스테리드의 입도를 레이저 회절 산란법(Laser Diffraction Method)으로 측정한 결과, D(직경)(10)은 1.17㎛, D(50)은 4.30㎛, D(90)은 8.84㎛ 로 각각 측정되었다(도 1 참조).
실시예 2 (DT007(S))에 따른 주사용 서방성 제제에서 유효성분으로 사용된 두타스테리드의 입도를 레이저 회절 산란법(Laser Diffraction Method)으로 측정한 결과, D(직경)(10)은 0.42㎛, D(50)은 0.62㎛, D(90)은 7.59㎛ 로 각각 측정되었다(도 1 참조).
<In-vitro 용출 시험>
실시예 1(DT007(L))에 따른 서방성 주사용 제제와 아빌리파이 메인테나 제제에 대해 대한민국약전 일반시험법 제 2법에 따라 패들을 50rpm/분으로 회전시킨 인비트로(In-vitro) 용출시험을 수행하여 25℃ 수성 완충액에서 용출 양상을 비교하였다.
<In vivo pk 데이터>
다음과 같은 실험을 통하여 in vivo 상에서의 본 발명 조성물의 약물 방출 거동을 확인하였다. 실시예 1(DT007(L)) 및 실시예 2(DT007(S))의 주사용 서방성 제제를 일회용 주사기에 충진하고, 두타스테리드 8mg/kg을 9주령 SD 랫트(수컷) 4마리의 허벅지에 근육 주사하였다.
SD 랫트의 혈장 샘플에서 두타스테리드의 농도를 LC-MS/MS(액체크로마토그래피-질량분석기)를 사용하여 PK 프로파일(pharmacokinetic profile)을 분석하였으며, 그 결과는 도 2(실시예 1) 및 도 3(실시예 2)과 같다.
도 2 및 도 3을 통해 실시예 1(DT007(L)) 및 실시예 2(DT007(S))의 주사용 서방성 제제는 1회 주사만으로도 한달 간 혈중농도가 일정하게 유지되어, 약효가 장기간 지속됨을 확인하였다. 특히, 본 발명자는 두타스테리드의 입도가 작으면 두타스테리드의 총 표면적이 넓어져 용해도가 증가하여 혈중농도가 더 높아질 것이라 예상했으나, 예상과 달리 실시예 1 및 실시예 2의 혈중농도에 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다.

Claims (10)

  1. 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고,
    만니톨을 포함하는 주사용 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 만니톨은 다공성 케이크 구조를 가지고,
    상기 유효성분은 상기 만니톨의 다공성 케이크 구조의 기공에 분산되어 있는 주사용 서방성 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분이 0.1 내지 200 ㎛의 평균 입도를 갖는 주사용 서방성 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 만니톨 100 중량부에 대하여,
    상기 유효성분을 1 내지 200 중량부 포함하고,
    응집방지제를 10 내지 300 중량부 추가적으로 포함하는 주사용 서방성 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    한국 약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라 25℃ 수성 완충액에서 측정 시 하기의 용출 프로파일을 만족하는 주사용 서방성 제제.
    1) 10분 이내에 두타스테리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 중량의 40 내지 60 %가 용출; 및
    2) 두타스테리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 중량의 80% 이상의 용출이 40 내지 60분 사이에 달성.
  6. 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고,
    만니톨을 포함하는 현탁액을 동결시키는 동결단계; 및
    동결된 현탁액을 감압 건조시켜 상기 유효성분이 상기 만니톨이 형성한 케이크 구조의 기공에 분산된 형태의 제제를 제조하는 건조단계;
    를 포함하는 주사용 서방성 제제의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 동결단계 이전에,
    두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고,
    만니톨을 포함하는 현탁액을 제조하는 1차 균질화 단계를 포함하는 주사용 서방성 제제의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 1차 균질화 단계 이후에,
    상기 현탁액을 500 내지 1500bar 압력에서 고압 균질화 하는 2차 균질화 단계를 포함하는 주사용 서방성 제제의 제조방법.
  9. 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고,
    소르비톨, 락토스, 수크로스, 말토스, 자일리톨, 글루코스, 덱스트란20, 백당 및 트레할로오스 중 적어도 하나를 포함하는 주사용 서방성 제제.
  10. 두타스테리드, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고,
    소르비톨, 락토스, 수크로스, 말토스, 자일리톨, 글루코스, 덱스트란20, 백당 및 트레할로오스 중 적어도 하나를 포함하는 현탁액을 동결시키는 동결단계; 및
    동결된 현탁액을 감압 건조시켜 상기 유효성분이 상기 만니톨이 형성한 케이크 구조의 기공에 분산된 형태의 제제를 제조하는 건조단계;
    를 포함하는 주사용 서방성 제제의 제조방법.
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