CN116617160A - 水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂 - Google Patents

水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂，属于化学医药技术领域。本发明提供的水性混悬液，制备原料包括药物活性成分、稳定剂与水；所述药物活性成分包括脱氧胆酸、脱氧胆酸药剂学可接受的盐和脱氧胆酸衍生物中的至少一种；所述水性混悬液中含有所述药物活性成分形成的粒径D50≤10μm的药物活性成分颗粒；所述水性混悬液中药物活性成分的含量至少为10mg/mL；所述水性混悬液的pH值为6.0~8.0。本发明提供的水性混悬液可减少给药频率，有利于提高患者依从性，提高疗效，拓宽应用范围。

Description

水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，尤其涉及水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂。
背景技术
2015年4月29日，美国FDA批准Kybella（脱氧胆酸注射液）用于消减成年人下巴下方中重度脂肪（颏下脂肪），其安全性及有效性基于两项临床试验，试验共招募了1022名有中重度颏下脂肪的成年受试者，受试者随机接受6次的Kybella或安慰剂治疗，结果显示，与安慰剂相比，接受Kybella治疗的受试者更多地观察到颏下脂肪减少。
Kybella制剂中脱氧胆酸与人体内脱氧胆酸完全相同，将其注入脂肪组织中后通过破坏细胞膜实现对脂肪细胞的溶解。目前Kybella仅获批用于治疗下巴下方处的脂肪，基于发明人研究成果及信息调研，综合分析认为限制其应用的主要原因在于其作为溶液剂的剂型：一方面该制剂为弱碱性（pH约为8.3），虽能使脱氧胆酸处于溶解状态但会引起注射部位的疼痛，而且受限于溶解能力难以进一步增大其规格，使用时需要每隔1cm注射1次，每次注射体积不大于0.2mL，患者在一次治疗中可能需要注射50次，不到1个月的时间里要进行6次治疗，大大降低了患者给药的依从性；另一方面该制剂中脱氧胆酸的快速释放，不仅会引起体内脱氧胆酸水平的剧烈波动，同时也对给药者手法有较高要求，当因疏忽注入皮肤时会破坏皮肤细胞，此外还可能会引起下巴神经损伤，导致微笑不自然、面部肌肉无力及吞咽困难等不良反应。出于安全和有效性的考虑，FDA并未批准Kybella用于治疗下巴下方以外的脂肪。
美国专利US8101593公开了一种脱氧胆酸及其盐的制剂，其包含小于约5%（w/v）的脱氧胆酸钠，保持在足以抑制脱氧胆酸钠沉淀的pH值（约8.0~8.5）。美国专利US8653058公开了一种适用于处理脂肪沉积物的包含脱氧胆酸及其盐的组合物，包含约0.4%（w/v）至小于约2%（w/v）的脱氧胆酸盐的水性药物组合物，且保持在约8.1~8.5的pH值使得组合物保持溶解防止沉淀。上述专利中脱氧胆酸盐制剂的pH值均为碱性，以保证活性成分脱氧胆酸盐处于溶解状态，但仍存在与Kybella制剂类似的安全性和有效性问题。
发明内容
本发明的目的在于提供水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂，本发明提供的水性混悬液可减少给药频率，有利于提高患者依从性，而且能够避免给药后体内脱氧胆酸水平的剧烈波动，有利于降低引起局部不良反应的风险。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种水性混悬液，制备原料包括药物活性成分、稳定剂与水；
所述药物活性成分包括脱氧胆酸、脱氧胆酸药剂学可接受的盐和脱氧胆酸衍生物中的至少一种；
所述水性混悬液中含有所述药物活性成分形成的粒径D50≤10μm的药物活性成分颗粒；所述水性混悬液中药物活性成分的含量至少为10mg/mL；
所述水性混悬液的pH值为6.0~8.0。
优选地，所述水性混悬液中稳定剂的质量含量为0.01~5%；所述稳定剂包括聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、维生素E琥珀酸酯和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种。
优选地，所述脱氧胆酸衍生物包括熊去氧胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸乙酸酯和脱氧胆酸正丁酸脂中的一种或多种。
优选地，所述制备原料还包括助悬剂、络合剂、润湿剂、抑菌剂、缓冲剂、抗氧化剂和pH调节剂中的一种或多种。
优选地，所述助悬剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的一种或多种；
所述缓冲剂包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、琥珀酸、己二酸和酒石酸中的一种或多种；
所述络合剂包括柠檬酸和/或EDTA；
所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠；
所述润湿剂包括泊洛沙姆、丙二醇、共聚维酮、聚乙烯醇和琥珀酸二辛酯磺酸钠中的一种或多种；
所述抗氧化剂包括亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、维生素C、半胱氨酸盐和异抗坏血酸中的一种或多种；
所述抑菌剂包括苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯酚、甲酚、苯乙醇和三氯叔丁醇中的一种或多种。
本发明提供了上述技术方案所述水性混悬液的制备方法，包括以下步骤：
将药物活性成分、部分水与至少部分稳定剂混合，剪切后得到粗颗粒混悬液；
将所述粗颗粒混悬液进行研磨或均质，之后与剩余的制备原料混合，得到所述水性混悬液。
本发明提供了一种冻干粉，由上述技术方案所述水性混悬液或上述技术方案所述制备方法制备得到的水性混悬液经冷冻干燥得到。
本发明提供了上述技术方案所述水性混悬液、上述技术方案所述制备方法制备得到的水性混悬液或上述技术方案所述冻干粉在制备脂肪消减注射剂中的应用。
优选地，所述脂肪消减注射剂适用的部位包括下颌、手臂、腹部、臀部和腿部中的一种或几种。
本发明提供了一种脂肪消减注射剂，由上述技术方案所述水性混悬液或上述技术方案所述制备方法制备得到的水性混悬液制备得到，或者由上述技术方案所述冻干粉经溶剂溶解得到。
有益效果：本发明提供的水性混悬液的pH值为6.0~8.0，接近体内环境，对给药部位刺激性更小；药物活性成分为非溶解状态，具体是以粒径D50≤10μm的药物活性成分颗粒形式存在，给药后药物活性成分具有缓释效果，在脂肪堆积部位能够长效持续释药，作用时间长，而且还能避免给药后体内脱氧胆酸水平的剧烈波动，有利于降低引起局部不良反应的风险；同时本发明提供的水性混悬液的载药量高，有利于提高疗效。与Kybella注射液相比，本发明提供的水性混悬液安全性与有效性高，理论上有利于拓宽其应用范围，使其可用于包括但不限于下颌、手臂、腹部、臀部、大腿等部位的脂肪消除。
附图说明
图1为实施例1制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图2为实施例2制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图3为实施例3制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图4为实施例4制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图5为实施例5制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图6为实施例6制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图7为实施例7制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图8为实施例8制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图9为实施例9制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图10为实施例10制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图11为实施例11制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图12为实施例12制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图13为实施例13制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图14为实施例14制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图15为实施例15制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图16为实施例16制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图17为实施例17制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图18为实施例18制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图19为实施例19制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图20为实施例20制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图21为实施例21制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图22为实施例22制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图23为实施例23制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图24为实施例24制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图25为实施例25制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图26为实施例26制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图27为实施例27制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图28为实施例28制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图29为实施例29制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图30为实施例30制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图31为实施例31制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图32为实施例32制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图33为实施例33制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图34为实施例34制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图；
图35为实施例35制备的粗颗粒混悬液中脱氧胆酸颗粒的粒径分布图；
图36为实施例35制备的脱氧胆酸混悬液中脱氧胆酸颗粒的粒径分布图；
图37为实施例36中脱氧胆酸混悬液冻干复溶后脱氧胆酸颗粒的粒径分布图；
图38为测试例1中两组大鼠药-时曲线。
具体实施方式
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，他们均包括在如权利要求定义的本发明范围内，本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本发明不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等），以本发明为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简介可见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另有说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并于本发明。
本发明中粒度分布（particle size distribution）是采用激光光散射（LLS）方法测定。
下面对本发明技术方案进行详细说明。
本发明提供了一种水性混悬液，制备原料包括药物活性成分、稳定剂与水；
所述药物活性成分包括脱氧胆酸、脱氧胆酸药剂学可接受的盐和脱氧胆酸衍生物中的至少一种；
所述水性混悬液中含有所述药物活性成分形成的粒径D50≤10μm的药物活性成分颗粒；所述水性混悬液中药物活性成分的含量至少为10mg/mL；
所述水性混悬液的pH值为6.0~8.0。
本发明提供的水性混悬液与Kybella注射液相比，具有显著优势，一方面近中性pH值对给药部位刺激性更小，且药物活性成分具有缓释作用，持续溶脂作用时间较长，可大大减少给药频率，显著提高患者依从性；另一方面药物活性成分在给药部位的长效缓释还能避免给药后体内脱氧胆酸水平的剧烈波动，有利于降低引起局部不良反应的风险。下面对本发明提供的水性混悬液进行详细说明。
本发明提供的水性混悬液的制备原料包括水，所述水优选为注射用水。
本发明提供的水性混悬液的制备原料包括药物活性成分，所述药物活性成分为脱氧胆酸（CAS号为83-44-3）、脱氧胆酸药剂学可接受的盐和脱氧胆酸衍生物中的至少一种。在本发明中，所述药物活性成分可以为晶体，也可以为非晶体（无定型形式）。在本发明中，所述脱氧胆酸药剂学可接受的盐优选包括脱氧胆酸钠和/或脱氧胆酸钾。在本发明中，所述脱氧胆酸衍生物优选包括熊去氧胆酸（CAS号为128-13-2）、猪去氧胆酸（CAS号为83-49-8）和鹅去氧胆酸（CAS号为474-25-9）、脱氧胆酸乙酸酯和脱氧胆酸正丁酸脂中的一种或多种。本发明对所述药物活性成分的来源没有特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的市售商品，也可以采用本领域技术人员熟知的方法经化学合成制备得到，还可以采用本领域技术人员熟知的方法从天然产物中分离纯化得到。
在本发明中，所述水性混悬液中药物活性成分的含量至少为10mg/mL，优选为10~400mg/mL，进一步优选为20~325mg/mL，更进一步优选为30~217mg/mL，再进一步优选为40~108mg/mL，还进一步优选为50~100mg/mL。本发明提供的水性混悬液具有较高的载药量。
在本发明中，所述水性混悬液中含有所述药物活性成分形成的粒径D50≤10μm的药物活性成分颗粒，所述药物活性成分颗粒的粒径D50优选为0.1~10μm，更优选为0.2~8μm，进一步优选为0.3~6μm，更进一步优选为0.5~4μm，再进一步优选为0.8~2μm，还进一步优选为1μm。
本发明提供的水性混悬液的制备原料包括稳定剂，所述稳定剂优选包括聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、维生素E琥珀酸酯（TPGS）和聚氧乙烯蓖麻油（EL35）中的一种或多种；所述聚山梨酯优选包括聚山梨酯20（吐温20）、聚山梨酯40（吐温40）和聚山梨酯80（吐温80）中的一种或多种；所述失水山梨醇脂肪酸酯（司盘）优选为司盘20。在本发明中，所述稳定剂更优选为吐温20与司盘20复配物、吐温20与TPGS复配物、吐温20、吐温80、EL35或TPGS；当所述稳定剂为吐温20与司盘20复配物时，所述吐温20与司盘20的质量比优选为0.2~0.6：0.035~0.070，更优选为0.45~0.60：0.053~0.060；当所述稳定剂为吐温20与TPGS复配物时，所述吐温20与TPGS的质量比优选为0.01~100：0.01~100，更优选为0.6：0.07。在本发明中，所述水性混悬液中稳定剂的质量含量优选为0.01~5%，更优选为0.05~4%，进一步优选为0.1~3%，更优选为0.5~2%，进一步优选为0.8~1%。在本发明中，所述稳定剂能够使水性混悬液中药物活性成分颗粒具有较好的稳定性。
在本发明中，所述水性混悬液的制备原料优选还包括助悬剂、络合剂、润湿剂、抑菌剂、缓冲剂和抗氧化剂中的一种或多种。
下面对各试剂进行具体说明。
在本发明中，所述助悬剂优选包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的一种或多种，更优选为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、透明质酸或透明质酸钠；所述聚乙二醇优选为聚乙二醇3350或聚乙二醇4000。在本发明中，所述助悬剂的质量优选不超过水性混悬液质量的10%，更优选为水性混悬液质量的0.05~5%，进一步优选为水性混悬液质量的0.1~0.5%。本发明优选采用上述种类的助悬剂，有利于使水性混悬液中药物活性成分颗粒具有较好的稳定性，不易沉降，或沉降后易于分散。
在本发明中，所述络合剂优选包括柠檬酸和/或EDTA，更优选为柠檬酸或EDTA，所述柠檬酸优选为柠檬酸一水合物；所述络合剂的质量优选不超过药物活性成分质量的40%，更优选为药物活性成分质量的5~20%，进一步优选为药物活性成分质量的8~10%。本发明优选采用上述种类的络合剂，刺激性较小。
在本发明中，所述润湿剂优选包括泊洛沙姆、丙二醇、共聚维酮、聚乙烯醇和琥珀酸二辛酯磺酸钠中的一种或多种，更优选为泊洛沙姆、丙二醇、共聚维酮、聚乙烯醇或琥珀酸二辛酯磺酸钠。在本发明中，所述润湿剂的质量优选不超过水性混悬液质量的5%，更优选为水性混悬液质量的1~3%。本发明优选采用上述种类的润湿剂，有利于使水性混悬液中药物活性成分颗粒具有较好的稳定性。
在本发明中，所述抗氧化剂优选包括亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、维生素C、半胱氨酸盐和异抗坏血酸中的一种或多种，更优选为亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、维生素C、半胱氨酸盐或异抗坏血酸，所述亚硫酸盐具体可以为亚硫酸钠。在本发明中，所述抗氧化剂的质量优选不超过水性混悬液质量的5%，更优选为水性混悬液质量的0.01%~1%。
在本发明中，所述抑菌剂优选包括苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯酚、甲酚、苯乙醇和三氯叔丁醇中的一种或多种，更优选为苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯酚、甲酚、苯乙醇或三氯叔丁醇。在本发明中，所述抑菌剂的质量优选不超过水性混悬液质量的5%，更优选不超过水性混悬液质量的2%。本发明可以不添加抑菌剂，有利于减少刺激性与毒副作用；添加少量抑菌剂有利于保存。
在本发明中，所述缓冲剂优选包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、琥珀酸、己二酸和酒石酸中的一种或多种，更优选为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、琥珀酸、己二酸或酒石酸；所述磷酸二氢钠优选为无水磷酸二氢钠或一水磷酸二氢钠，所述磷酸氢二钠优选为无水磷酸氢二钠。在本发明中，所述缓冲剂的质量优选不超过所述水性混悬液质量的2%，更优选为0.02%~2%，进一步优选为0.03%~1%，更进一步优选为0.04%~0.5%，再进一步优选为0.1%~0.5%。本发明优选采用上述种类的缓冲剂，优势是缓冲容量大。
在本发明中，所述水性混悬液的pH值为6.0~8.0，优选为6.3~7.8，更优选为6.5~7.5，进一步优选为6.8~7.2，再进一步优选为7.0。在本发明中，所述水性混悬液优选还包括pH调节剂，以使所述水性混悬液的pH值在上述范围内。在本发明中，所述pH调节剂优选为盐酸或氢氧化钠。
本发明提供了上述技术方案所述水性混悬液的制备方法，包括以下步骤:
将药物活性成分、部分水与至少部分稳定剂混合，剪切后得到粗颗粒混悬液；
将所述粗颗粒混悬液进行研磨或均质，之后与剩余的制备原料混合，得到所述水性混悬液。
本发明将药物活性成分、部分水与至少部分稳定剂混合，剪切后得到粗颗粒混悬液。在本发明中，所述稳定剂可以一次性加料，也可以先添加部分稳定剂，剩余稳定剂在后续步骤中添加。在本发明中，所述部分水优选为药物活性成分与至少部分稳定剂总质量的1.5~2.5倍，更优选为2倍。在本发明中，所述剪切的转速优选为8000~12000rpm，更优选为10000rpm；时间优选为8~12min，更优选为10min。
得到粗颗粒混悬液后，本发明将所述粗颗粒混悬液进行研磨或均质，之后与剩余的制备原料混合，得到所述水性混悬液。在本发明中，所述研磨优选在研磨机中进行；所述研磨的转速优选为500~5000rpm，更优选为2000rpm；时间优选为1~30min，更优选为10min；所述研磨所用研磨介质优选为粒径为0.3mm的氧化锆陶瓷研磨珠。在本发明中，所述均质优选在高压均质机中进行；所述均质的压力优选为500~2500bar，时间优选为1~30min。所述研磨或均质后，本发明优选将所得物料与剩余的制备原料混合，得到所述水性混悬液。在本发明中，所述剩余的制备原料具体可以为剩余水；当所述稳定剂非一次性加料时，所述剩余的制备原料还包括剩余稳定剂；当所述制备原料还包括其它辅料，如表面活性剂、助悬剂、络合剂、润湿剂、抑菌剂、缓冲剂、抗氧化剂和pH调节剂中的一种或多种时，所述剩余的制备原料还包括前述辅料。
本发明提供了一种冻干粉，由上述技术方案所述水性混悬液或上述技术方案所述制备方法制备得到的水性混悬液经冷冻干燥得到。在本发明中，所述冷冻干燥的步骤优选为-50℃预冻2~4h，随后抽真空至10~35pascal，维持2~4h，以0.1℃/min的升温速度升华干燥，在25℃维持4~8h，进行解析干燥。
本发明提供了上述技术方案所述水性混悬液、上述技术方案所述制备方法制备得到的水性混悬液或上述技术方案所述冻干粉在制备脂肪消减注射剂中的应用。在本发明中，所述脂肪消减注射剂中药物活性成分的剂量优选至少为50mg，更优选为50~100mg。在本发明中，利用所述冻干粉制备所述脂肪消减注射剂时，具体可以将所述冻干粉经溶剂溶解得到所述脂肪消减注射剂。在本发明中，所述溶剂优选包括注射用水、生理盐水或葡萄糖水溶液；所述葡萄糖水溶液的浓度优选为5wt%。
本发明提供的脂肪消减注射制剂中药物活性成分具有裂解、溶解或乳化脂肪的药理活性，可以用于消减皮下脂肪堆积，给药所述脂肪消减注射制剂后，在至少1周的时间期间释放药物活性成分；根据药物活性成分颗粒的粒径不同，优选地在2周、3周、4周、5周、6周或更长时间期间释放出治疗量的药物活性成分。在本发明中，所述脂肪消减注射制剂的给药方式优选为皮下注射，注射部位优选包括下颌、手臂、腹部、臀部和腿部中的一种或几种。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1~4
实施例1~4中水性混悬液的配方如表1所示，制备方法如下：
将猪脱氧胆酸钠与吐温20混合称重，加入2倍重量的注射用水，以10000rpm高速剪切10min，用蠕动泵输入至纳米研磨机（Netzsch microcer），用0.3mm氧化锆研磨珠，在2000rpm条件下研磨10min，用马尔文3000激光粒度仪监测所得研磨液中猪脱氧胆酸钠晶体的粒径D50约5µm，加入司盘20、一水磷酸二氢钠与羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH值至7.0，加入剩余注射用水至目标体积。
表1 实施例1~4中水性混悬液的配方
实施例5~8
实施例5~8中水性混悬液的配方如表2所示，制备方法如下：
将脱氧胆酸与吐温20混合称重，加入2倍重量的注射用水，以10000rpm高速剪切10min，用蠕动泵输入至纳米研磨机（Netzsch microcer），用0.3mm氧化锆研磨珠，在3000rpm条件下研磨5min，用马尔文3000激光粒度仪监测所得研磨液中脱氧胆酸晶体的粒径D50约10µm，加入司盘20、EL35、TPGS、吐温80、一水磷酸二氢钠与羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH值至7.0，加入剩余注射用水至目标体积。
表2 实施例5~8中水性混悬液的配方
实施例9~11
实施例9~11中水性混悬液的配方如表3所示，制备方法如下：
将脱氧胆酸与吐温80混合称重，加入2倍重量的注射用水，以10000rpm高速剪切10min，用蠕动泵输入至纳米研磨机（Netzsch microcer），用0.3mm氧化锆研磨珠，在2000rpm条件下研磨10min，用马尔文3000激光粒度仪监测所得研磨液中脱氧胆酸晶体的粒径D50约5µm，加入一水磷酸二氢钠与羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH值至7.0，加入剩余注射用水至目标体积。
表3 实施例9~11中水性混悬液的配方
实施例12~15
实施例12~15中水性混悬液的配方如表4所示，制备方法如下：
将鹅去氧胆酸与吐温20混合称重，加入2倍重量的注射用水，以10000rpm高速剪切10min，用蠕动泵输入至纳米研磨机（Netzsch microcer），用0.3mm氧化锆研磨珠，在2000rpm条件下研磨10min，用马尔文3000激光粒度仪监测所得研磨液中鹅去氧胆酸晶体的粒径D50约5µm，加入TPGS、磷酸氢二钠、一水磷酸二氢钠与羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH值至7.0，加入剩余注射用水至目标体积。
表4 实施例12~15中水性混悬液的配方
实施例16~21
实施例16~21中水性混悬液的配方如表5所示，制备方法如下：
将脱氧胆酸与吐温20混合称重，加入2倍重量的注射用水，以10000rpm高速剪切10min，用蠕动泵输入至纳米研磨机（Netzsch microcer），用0.3mm氧化锆研磨珠，在2000rpm条件下研磨10min，用马尔文3000激光粒度仪监测所得研磨液中脱氧胆酸晶体的粒径D50约5µm，加入助悬剂、缓冲剂与络合剂，搅拌均匀，加入pH调节剂调节至目标pH值，加入剩余注射用水至目标体积。
表5 实施例16~21中水性混悬液的配方
实施例22~27
实施例22~27中水性混悬液的配方如表6所示，制备方法如下：
将主药与卵磷脂混合称重，加入2倍重量的注射用水，以10000rpm高速剪切10min，用蠕动泵输入至纳米研磨机（Netzsch microcer），用0.3mm氧化锆研磨珠，在2000rpm条件下研磨10min，用马尔文3000激光粒度仪监测所得研磨液中主药晶体的粒径D50约5µm，加入抑菌剂、助悬剂、缓冲剂与抗氧剂，搅拌均匀，加入盐酸调节至目标pH值，加入剩余注射用水至目标体积。
表6 实施例22~27中水性混悬液的配方
实施例28~33
实施例28~33中水性混悬液的配方如表7所示，制备方法如下：
将脱氧胆酸与吐温20混合称重，加入2倍重量的注射用水，以10000rpm高速剪切10min，用蠕动泵输入至纳米研磨机（Netzsch microcer），用0.3mm氧化锆研磨珠，在2000rpm条件下研磨10min，用马尔文3000激光粒度仪监测所得研磨液中脱氧胆酸晶体的粒径D50约5µm，加入助悬剂、润湿剂、缓冲剂与抗氧剂，搅拌均匀，加入pH调节剂调节至目标pH值，加入剩余注射用水至目标体积。
表7 实施例28~33中水性混悬液的配方
实施例34
本实施例中水性混悬液的配方如表8所示，制备方法如下：
将脱氧胆酸与吐温20混合称重，加入2倍重量的注射用水，以10000rpm高速剪切10min，用蠕动泵输入至纳米研磨机（Netzsch microcer），用0.3mm氧化锆研磨珠，在1000rpm条件下研磨20min，用马尔文3000激光粒度仪监测所得研磨液中脱氧胆酸晶体的粒径D50约15µm，加入无水磷酸二氢钠、聚乙二醇4000与柠檬酸一水合物，搅拌均匀，加入氢氧化钠调节pH值至7.0，加入剩余注射用水至目标体积。
表8 实施例34中水性混悬液的配方
图1~图34分别为实施例1~34制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒径分布图，结果显示，实施例1~34制备的水性混悬液中药物活性成分颗粒的粒度D50在0.3~10μm范围内，粒度D90在1~100μm范围内。
实施例35
本实施例中脱氧胆酸混悬液配方如表9所示，制备方法如下：
称取处方量的脱氧胆酸和吐温20于部分注射用水（为注射用水总量的80%）中，在10000rpm条件下预先剪切10min完全溶解，得到粗颗粒混悬液；
采用研磨机（德国Netzsch公司的Minicer实验型研磨机）将所述粗颗粒混悬液进行研磨，其中，研磨机主轴转速为2000rpm，研磨介质为粒径为0.3mm的氧化锆陶瓷研磨珠，研磨时间为10min，得到研磨混悬液；
向所述研磨混悬液中加入无水磷酸二氢钠及羧甲基纤维素钠，在100rpm条件下搅拌10min完全溶解，然后加入氢氧化钠调节pH值至7.0，加入剩余注射用水至目标体积，得到脱氧胆酸混悬液。
表9 实施例35中脱氧胆酸混悬液配方
采用英国Malvern公司的Mastersizer3000激光粒度仪测定粗颗粒混悬液以及脱氧胆酸混悬液中脱氧胆酸颗粒的粒度分布，图34为实施例35的粗颗粒混悬液中脱氧胆酸颗粒的粒径分布图，图35为实施例35的脱氧胆酸混悬液中脱氧胆酸颗粒的粒径分布图，其中，粒子折射率为1.560，粒子吸收率为0.010，分散剂名称为水，色散折射率为1.330，散射模型为Mie，分析模型为通用。
基于图35以及图36分析可知，粗颗粒混悬液（即研磨前）以及脱氧胆酸混悬液（即研磨后）中脱氧胆酸颗粒的粒径分布情况如表10所示。
表10 实施例35中脱氧胆酸混悬液研磨前以及研磨后粒度分布
实施例36
本实施例中使用冷冻真空干燥法制备冻干粉，方法如下：
取实施例35中制备的脱氧胆酸混悬液3mL，加入中硼硅玻璃西林瓶，镀膜胶塞半压盖，置于东富龙LYO-0.5真空冷冻干燥机，执行表11所示的冻干程序；冻干结束后，压紧胶塞，轧铝塑盖，将所得冻干粉加注射用水3mL复溶，测定粒径。
表11 实施例36中冻干程序
图37为实施例36中脱氧胆酸混悬液冻干复溶后脱氧胆酸颗粒的粒径分布图，结果显示，脱氧胆酸混悬液中脱氧胆酸颗粒的粒径在冻干前后无明显变化（粒径变化小于5%）。
测试例1
在对大鼠进行脱氧胆酸注射剂的单一皮下剂量给药后对脱氧胆酸药物代谢动力学进行评价，具体方法如下：
将16只雄性SD大鼠分为两组，给药前禁食12h以上，自由饮水，两组大鼠分别肌肉注射脱氧胆酸水溶液（由脱氧胆酸与水配制得到，以脱氧胆酸计，给药剂量为100mg，溶液浓度为20mg/mL，2~8℃密封保存）以及实施例18制备的脱氧胆酸混悬液（以脱氧胆酸计，给药剂量100mg，药液浓度为50mg/mL，2~8℃密封保存）。
大鼠血液样品采集时间点设计：0h、0.25h、1h、2h、5h、7h、24h、48h（Day2）、72h（Day3）、96h（Day4）、120h（Day5）、144h（Day6）、168h（Day7）、216h（Day9）、288h（Day12）、336h（Day14）、408h（Day17）、504h（Day21）、672h（Day28）、840h（Day35）。
血浆样品采集：颈静脉采血150μL（全血在30min离心分离血浆）置于内含抗凝剂EDTA-K2的试管内，经处理后血浆保存于-70℃冰箱待用。
血浆样品预处理：取30μL血浆样品中加入200μL内标溶液（40ng/mL Glipizide乙腈溶液），涡旋混合1min，在4℃条件下以5800rpm离心10min，取100μL上清液转移至新板，取1μL溶液进行LC-MS/MS分析。
对实验结果进行处理，两组大鼠药-时曲线如图38所示，相关数据如表12所示，具体以平均值±标准差表示，表12中Tmax为达到最大血药浓度的时间，Cmax为最大血药浓度，AUC为药时曲线下的面积，下标代表0~24h的AUC以及0~无穷大时间的AUC。
表12 不同脱氧胆酸注射剂的脱氧胆酸药物代谢动力学数据
由图38以及表12可知，相较于脱氧胆酸水溶液（Kybella注射液），实施例35制备的脱氧胆酸混悬液中脱氧胆酸在给药后释放行为更加平缓，表现为血药浓度波动幅度显著减小，这一特点将有望大大改善患者在注射早期由于高血药浓度引起的不良反应；与此同时，脱氧胆酸混悬液在24h内与脱氧胆酸水溶液具有相似生物利用度，表明脱氧胆酸混悬液起效时间不会因释药变慢而发生延迟；此外，Tmax的增大表明脱氧胆酸混悬液的治疗窗维持时间更长，即作用更加持久，而给药频率也会因此显著降低。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种水性混悬液，其特征在于，制备原料包括药物活性成分、稳定剂与水；
所述药物活性成分包括脱氧胆酸、脱氧胆酸药剂学可接受的盐和脱氧胆酸衍生物中的至少一种；
所述水性混悬液中含有所述药物活性成分形成的粒径D50≤10μm的药物活性成分颗粒；所述水性混悬液中药物活性成分的含量至少为10mg/mL；
所述水性混悬液的pH值为6.0~8.0。
2.根据权利要求1所述的水性混悬液，其特征在于，所述水性混悬液中稳定剂的质量含量为0.01~5%；所述稳定剂包括聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、维生素E琥珀酸酯和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的水性混悬液，其特征在于，所述脱氧胆酸衍生物包括熊去氧胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸乙酸酯和脱氧胆酸正丁酸脂中的一种或多种。
4.根据权利要求1~3任一项所述的水性混悬液，其特征在于，所述制备原料还包括助悬剂、络合剂、润湿剂、抑菌剂、缓冲剂、抗氧化剂和pH调节剂中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的水性混悬液，其特征在于，所述助悬剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的一种或多种；
所述缓冲剂包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、琥珀酸、己二酸和酒石酸中的一种或多种；
所述络合剂包括柠檬酸和/或EDTA；
所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠；
所述润湿剂包括泊洛沙姆、丙二醇、共聚维酮、聚乙烯醇和琥珀酸二辛酯磺酸钠中的一种或多种；
所述抗氧化剂包括亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、维生素C、半胱氨酸盐和异抗坏血酸中的一种或多种；
所述抑菌剂包括苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯酚、甲酚、苯乙醇和三氯叔丁醇中的一种或多种。
6.权利要求1~5任一项所述水性混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将药物活性成分、部分水与至少部分稳定剂混合，剪切后得到粗颗粒混悬液；
将所述粗颗粒混悬液进行研磨或均质，之后与剩余的制备原料混合，得到所述水性混悬液。
7.一种冻干粉，其特征在于，由权利要求1~5任一项所述水性混悬液或权利要求6所述制备方法制备得到的水性混悬液经冷冻干燥得到。
8.权利要求1~5任一项所述水性混悬液、权利要求6所述制备方法制备得到的水性混悬液或权利要求7所述冻干粉在制备脂肪消减注射剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述脂肪消减注射剂适用的部位包括下颌、手臂、腹部、臀部和腿部中的一种或几种。
10.一种脂肪消减注射剂，其特征在于，由权利要求1~5任一项所述水性混悬液或权利要求6所述制备方法制备得到的水性混悬液制备得到，或者由权利要求7所述冻干粉经溶剂溶解得到。
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