CN117281784A - 一种阿立哌唑注射剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂技术领域，具体公开了一种阿立哌唑注射剂及其制备方法和应用，该注射剂按重量份数计，包括210‑230份阿立哌唑、45‑120份助悬剂、35‑55份冻干保护剂和3‑10份缓冲剂。本发明的阿立哌唑注射剂具有较好的稳定性，在加速试验中，其粒径稳定性未发生明显变化；且体外释放度实验也表明，本发明的阿立哌唑注射剂具有长效稳定的特点；本发明的阿立哌唑注射剂通过主药与辅料之间的配比，可以实现注射剂的低粘度性，提高患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿立哌唑注射剂及其制备方法和应用。
背景技术
阿立哌唑，英文名：Aripiprazole，7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-呢嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮，化学分子式为：C23H27Cl2N3O2，分子量为448.39，本品在三氯甲烷中易溶，在甲醇、丙酮或乙腈中微溶，在水、0.lmol/L盐酸溶液或0.lmol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶。其化学结构式如下：
。
阿立哌唑目前上市的普通剂型有片剂、口崩片、口服液、注射剂等，对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效。但是阿立哌唑原料药具有稳定性差和生物利用度差的问题，为了解决这些问题，现有技术展开一系列研究。例如专利申请CN103596557A公开了一种阿立哌唑的冻干制剂，提供了一种表现出良好的分散性、且当用水复配时容易分散成均匀的悬浮液的阿立哌唑的冻干粉末制剂；通过包括如下步骤的方法获得的阿立哌唑冻干制剂：将含有(Ⅰ)阿立哌唑、(Ⅱ)该阿立哌唑的载体和(Ⅲ)注射用水的阿立哌唑悬浮液喷雾冷冻，并且干燥。再比如专利申请CN105078898A提供了一种阿立哌唑长效缓释微粒注射剂及其制备方法，所述阿立哌唑长效缓释微粒，包括如下重量百分比的组分：阿立哌唑1-50％，高分子聚合物48-97％，释药特性调控剂1-5％，乳化剂0.01-0.5％，其采用苯甲醇作为溶剂，阿立哌唑长效缓释微粒注射剂，具有粒径可控，载药量高、包封率高、突释低、释放完全、持续释药可达一个月以上等优点。
但是对于冻干制剂在后期可能会出现晶型转变的风险，且在临床使用复配时，对临床的复配操作要求较高，极易出现混悬液稳定性差的风险；并且使用苯甲醇作为溶剂，会导致过敏或者麻醉等安全隐患。
因此，当前亟需一种稳定性好且没有副作用的阿立哌唑冻干注射剂。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种阿立哌唑注射剂及其制备方法和应用，该注射剂具有较好的稳定性、能够改善突释问题且具有良好的患者顺应性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种阿立哌唑注射剂，按重量份数计，包括210-230份阿立哌唑、45-120份助悬剂、35-55份冻干保护剂和3-10份缓冲剂。
优选地，按重量份数计，包括210-220份阿立哌唑、75-105份助悬剂、35-50份冻干保护剂和5-10份缓冲剂。
进一步优选地，按重量份数计，包括220份阿立哌唑、102份助悬剂、45份冻干保护剂和8份缓冲剂。
优选地，所述助悬剂包括羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、桃胶、琼脂、甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶中的至少一种。
优选地，所述冻干保护剂包括淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的至少一种。
优选地，所述缓冲剂包括磷酸氢二钠、无水磷酸氢二钾和无水磷酸二氢钾中的至少一种。
优选地，所述阿立哌唑、助悬剂和冻干保护剂的质量比为220：75-100：42-50。
进一步地，所述助悬剂为甲基纤维素、海藻酸钠和阿拉伯胶。
优选地，所述甲基纤维素、海藻酸钠和阿拉伯胶的质量比为10-18：12-15：4-8。
本发明还提供了一种上述的阿立哌唑注射剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、将阿立哌唑与配方量的助悬剂和冻干保护剂混合后得到混合物；
S2、向步骤S1的混合物中添加配方量的缓冲剂和注射用水后，搅拌初分散；
S3、将初分散后的混悬液加至研磨设备中研磨，得到研磨液；
S4、向研磨液中加水稀释并调节研磨液pH为6-7，经循环搅拌制成均一的混悬液；
S5、对步骤S4中的混悬液冷却后，再进行冷冻干燥处理，即得所述的阿立哌唑注射剂的冻干粉。
优选地，步骤S3所述研磨的粒径：D90为5-8微米；
优选地，步骤S5所述冷却的的条件为：温度为零下30℃-零下40℃，时间为60min-120min；
优选地，步骤S5所述冷冻干燥的条件为：温度为零下20℃-零下30℃，时间为10h-20h。
本发明还提供了一种上述的阿立哌唑注射剂或上述的制备方法制备得到的阿立哌唑注射剂在制备抗精神病药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的阿立哌唑注射剂具有较好的稳定性，与原药相比，在加速实验中，粒径稳定性未发生明显变化；且体外释放度实验也表明，本发明的阿立哌唑注射剂具有较优的生物利用度；本发明的阿立哌唑注射剂的制备工艺通过主药与辅料之间的配比，可以实现注射剂的低粘度性，提高患者的顺应性。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
羟丙基纤维素CAS：9004-64-2；甲基纤维素CAS：9004-67-5。
实施例1-5 一种阿立哌唑注射剂及其制备方法
实施例1-5的阿立哌唑注射剂的组分和用量如表1所示，表中“-”表示不存在。
表1 阿立哌唑注射剂的组分和用量
实施例1-5的制备方法为：
S1、将阿立哌唑与配方量的助悬剂和冻干保护剂混合后得到混合物；
S2、向步骤S1的混合物中添加配方量的缓冲剂和注射用水后，搅拌初分散；
S3、将初分散后的混悬液加至研磨设备中，研磨至粒径D90为5微米，得到研磨液；
S4、向研磨液中加水稀释并调节研磨液pH为7，经循环搅拌制成均一的混悬液；
S5、对步骤S4中的混悬液在零下35℃下冷却120min，之后在零下25℃下冷冻干燥15h，即得所述的阿立哌唑注射剂的冻干粉。
对比例1
与实施例1相比，区别在于阿立哌唑注射剂的组分不同：将羟丙基纤维素替换甲基纤维素。其他均与实施例1相同。
对比例2
与实施例1相比，区别在于阿立哌唑注射剂中，甲基纤维素为42g、海藻酸钠为26g、阿拉伯胶为8g。其余均与实施例1相同。
对比例3
与实施例1相比，区别在于阿立哌唑注射剂中，助悬剂为103g、冻干保护剂为55g，其中，甲基纤维素为52g、海藻酸钠为39g、阿拉伯胶为24g、微晶纤维素为35g、预胶化淀粉为20g。其他均与实施例1相同。
效果例1 粒径稳定性研究
分为原药、实施例1-5和对比例1-3共9组，分别检测每组的粒径D50，检测方法如下表2所示。
表2 粒径检测方法
检测的具体结果如表3所示。
表3 各组阿立哌唑注射剂的粒径D50研究结果（μm）
根据上表结果可知，与原药相比，本发明实施例的阿立哌唑注射剂冻干粉粒径稳定性良好，在加速6月后粒径要求依然符合进口标准要求，且发现当助悬剂由质量比为10-18：12-15：4-8的甲基纤维素、海藻酸钠和阿拉伯胶组成时制备的阿立哌唑注射剂的稳定性更优。而对比例在加速6个月后，粒径不符合进口标准要求，稳定性差。
效果例2 体外释放实验研究
取实施例1-5和对比例1-3的阿立哌唑注射剂的冻干粉，按下表4的检测方法检测各组阿立哌唑注射剂的释放度。
表4 体外释放实验的检测方法
具体检测结果如表5所示。
表5 各组阿立哌唑注射剂体外释放度情况/%
根据上表数据可知，本发明实施例制备的阿立哌唑注射剂在具有良好的缓释效果，溶出平台时间发生后移，利于长效释放，能够改善制剂的突释问题。本发明实施例的阿立哌唑注射剂在480min -500min左右仍然可以继续释放，而对比例的阿立哌唑注射剂在240min左右就已经达到溶出平台，易出现突释情况。
效果例3 注射剂粘度研究
取实施例1-5和对比例1-3的阿立哌唑注射剂的冻干粉注射用水稀释复溶之后，使用美国博勒飞Brookfield DV2TLV粘度计测定注射剂粘度，结果如下表6所示。
表6 各组粘度结果
当注射液粘度过高，注射时会刺激血管系统，引起注射时肌肉疼痛，所以注射液的粘度不能过高，通过上表数据可以看出，本发明实施例的阿立哌唑注射剂相较对比例，其粘度较低，说明即使高浓度注射，本发明的阿立哌唑注射剂具有更优的患者顺应性，且当助悬剂由质量比为10-18：12-15：4-8的甲基纤维素、海藻酸钠和阿拉伯胶组成时，制备的阿立哌唑注射剂具有更优的患者顺应性。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种阿立哌唑注射剂，其特征在于：按重量份数计，包括210-230份阿立哌唑、45-120份助悬剂、35-55份冻干保护剂和3-10份缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的阿立哌唑注射剂，其特征在于：按重量份数计，包括210-220份阿立哌唑、75-105份助悬剂、35-50份冻干保护剂和5-10份缓冲剂。
3.根据权利要求1所述的阿立哌唑注射剂，其特征在于：按重量份数计，包括220份阿立哌唑、102份助悬剂、45份冻干保护剂和8份缓冲剂。
4.根据权利要求1所述的阿立哌唑注射剂，其特征在于：所述助悬剂包括羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、桃胶、琼脂、甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的阿立哌唑注射剂，其特征在于：所述冻干保护剂包括淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的阿立哌唑注射剂，其特征在于：所述缓冲剂包括磷酸氢二钠、无水磷酸氢二钾和无水磷酸二氢钾中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的阿立哌唑注射剂，其特征在于：所述阿立哌唑、助悬剂和冻干保护剂的质量比为220：75-100：42-50。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的阿立哌唑注射剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、将阿立哌唑与助悬剂和冻干保护剂混合后得到混合物；
S2、向步骤S1的混合物中添加缓冲剂和注射用水后，搅拌初分散；
S3、将初分散后的混悬液研磨，得到研磨液；
S4、向研磨液中加水稀释并调节研磨液pH为6-7，经循环搅拌制成均一的混悬液；
S5、对步骤S4中的混悬液冷却后，再进行冷冻干燥处理，即得所述的阿立哌唑注射剂的冻干粉。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤S5所述冷却的的条件为：温度为零下30℃-零下40℃，时间为60min-120min；步骤S5所述冷冻干燥的条件为：温度为零下20℃-零下30℃，时间为10h-20h。
10.权利要求1-7任一项所述的阿立哌唑注射剂或权利要求8-9任一项所述的制备方法制备得到的阿立哌唑注射剂在制备抗精神病药物中的应用。
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