CN105663057A - 阿立哌唑长效混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明目的在于提供一种用水复配时易分散成均匀混悬液的阿立哌唑长效冻干粉末制剂。具体而言，本发明涉及一种阿立哌唑长效制剂及其制备方法：将微粉化的阿立哌唑、表面活性剂和水共同研磨，随后加入助悬剂、冻干赋形剂、pH调节剂和剩余注射用水研磨并分散得混悬液，将所得混悬液冷冻干燥即得。所述表面活性剂、药物和水的研磨工序能够增加药物与水的相互作用，促进临用前用水复配时药物快速分散。所述制剂在1月内缓慢释放，缓释效果良好，稳定，剂型和制备工艺简单，成本低，使用方便。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿立哌唑长效肌肉注射制剂，该制剂可在1月内缓慢释放。本发明还涉及所述缓释制剂的制备方法和用途。
背景技术
美国专利5,006,528公开了阿立哌唑(Aripiprazole)结构式和用途。阿立哌唑作为喹啉酮衍生物，是多巴胺和5-HT1A受体部分激动剂，于2002年11月获得美国FDA批准上市，临床多用于非典型精神性疾病治疗。研究表明，阿立哌唑治疗精神分裂症阳性与阴性症状疗效确切，不良反应少，患者耐受性好。
目前，阿立哌唑已有多个口服制剂上市，主要包括片剂、口服液和口崩片等，使得阿立哌唑成为精神性疾病治疗的一线药物。然而，精神性疾病患者治疗每天都需要服药，药物依从性对患者症状缓解和疾病治愈具有重要影响，而普通口服制剂较低的用药依从性可能导致患者治疗效果下降。因此，选用适宜的制剂技术，将阿立哌唑开发成长效缓释制剂，以减少用药次数，增加单次给药后药物作用时间，对于提高精神性疾病患者用药依从性和治疗效果意义重大。
近年来，可注射缓释制剂技术已经成为药学家的研究热点，其中，将药物制成注射混悬液实现药物在局部注射部位缓慢释放已成为不溶性药物长效缓释的重要策略之一。
CN201110407759专利公开了一种阿立哌唑油性混悬剂制备方法，在一定程度上延缓了药物释放时间，但药物在油性溶媒中分散性差，长期放置时易出现分层，物理稳定性差。
CN1845721A公开了一种阿立哌唑浓缩药团注射给药方法，缓释效果良好，但浓缩药团制备工艺复杂，成本高，价格昂贵，不利于工业化大生产的进行。
美国专利US8722679B2公开了一种长效阿立哌唑无菌注射剂制备方法，其以水为溶媒，采用冻干工艺去除水分，保证了制剂在储藏期的稳定性。但是，该制剂在临用前用水复配时出现粉末结块现象，导致患者用药安全性降低，临床应用受限。因此，克服临用前用水复配时药物分散性差这一难点，开发一种缓释效果和安全性俱佳的阿立哌唑长效注射给药系统，对于提高精神性疾病患者用药依从性和疗效具有重要价值。
发明内容
本发明主要解决的是阿立哌唑冻干混悬剂临用前用水复配时分散性差的问题，以获得缓释效果和安全性良好的阿立哌唑长效制剂，满足患者临床用药需求。
本发明涉及一种缓释效果较好，长效、稳定的阿立哌唑冻干制剂，该制剂使用前加水复配时能够快速形成均匀混悬液。
本发明所述的阿立哌唑长效冻干混悬剂由下列处方按照重量比构成：
本发明制备的混悬剂，采用冻干工艺保证药物储藏期稳定性，采用药物与表面活性剂研磨这一工序增加药物润湿性，确保临用前复配时药物分散性良好。
本文中的“分散性”是指向冻干制剂粉末中加水时，粉末在水中的分散速度和程度。所以，“表现出差的分散性”指的是将水加入冻干粉末时，水难以渗入粉末，出现结块或呈饼状现象，导致药物难以分散在水中；“良好分散性”是指加水入冻干制剂，轻微震摇药物快速分散，无结块现象。
阿立哌唑水中溶解度低于1μg/ml，亲水性极差。本发明加入适量表面活性剂增加药物与水的相互作用，降低阿立哌唑粒子的疏水性并增加其润湿性，促进制剂复配时药物快速分散。所述表面活性剂由以下中的一种或几种构成：聚氧乙烯蓖麻油、聚维酮、聚山梨酯20、聚山梨酯40、泊洛沙姆，优选聚山梨酯20。
本发明制备的阿立哌唑混悬剂，其平均粒径在1-15μm。
本发明制备的阿立哌唑混悬液，其特征在于所述的助悬剂为以下中的一种或几种：羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮和羧甲基纤维素钠，优选羧甲基纤维素钠，优选用量为0.5％-1％。
本发明制备的阿立哌唑混悬剂，其特征在于冻干赋形剂(也作低温保护剂)为以下的一种或几种：木糖醇、蔗糖、麦芽糖、山梨醇及类似物和甘露醇，优选的冻干赋形剂为甘露醇。优选用量为3-5％。
本发明制备的阿立哌唑冻干混悬剂包含一种缓冲液，用量范围为0.05-0.1％，，优选pH值为6-8。适用于混悬液pH值调节的缓冲液包括以下几种：磷酸钠、磷酸钾或Tris缓冲液，优选磷酸钠。同时，可依据阿立哌唑含水混悬液的pH值采用酸或碱调节pH至6-8，优选酸为盐酸，优选碱为氢氧化钠。
阿立哌唑冻干制剂临用前用水复配，400mg的阿立哌唑需要1.5至2.5ml注射用水输送，为1月剂量。
本发明提供所述阿立哌唑混悬剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)采用气流粉碎降低阿立哌唑原料药粒径，达到D50约1-15μm。
2)将药物和表面活性剂投入卧式研磨机，加适量水，研磨10min；
3)加入助悬剂、冻干赋形剂和pH调节剂和剩余水，研磨30min；
4)采用适量2N氢氧化钠溶液调节pH至7，得初步混悬液。
5)将初步混悬液转移至胶体磨中，研磨30min，得最终混悬液。
6)精密移取适量混悬液装至西林瓶中，密封。
7)将西林瓶转移至冷冻干燥设备，于-50℃冷冻6h，低温真空干燥24h，取出，密封并贴标签。
本发明有益的效果是：
1)阿立哌唑冻干制剂临用前加水轻微震摇，药物快速分散，无结块现象，提高了患者用药安全性。
2)阿立哌唑冻干混悬剂缓释效果良好，能够在1月内缓慢释放，减少患者用药次数，增加单次给药药物作用时间，增加患者服药依从性。
3)阿立哌唑制剂采用冻干工艺提高了制剂稳定性，避免添加抗氧剂等其它添加剂，所得制剂产品安全、有效。
4)阿立哌唑冻干制剂剂型及制备工艺简单，生产成本低，有利于工业化大生产。
附图说明
图1为实施例5在含1％的十二烷基硫酸钠pH7.4磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图2为阿立哌唑水分散体和实施例5混悬剂在大鼠体内的药时曲线。
具体实施方式
现结合实施例和附图，对本发明做详细描述，但本发明的实施不仅限于此，本发明所用试剂和原料均由市售可得或按文献方法制备。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：阿立哌唑长效混悬剂的制备(400mg/2ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎，平均粒径为1-15μm。然后，将粉碎后的阿立哌唑100g、聚山梨酯201.25g和适量水加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨10min，使药物与水预分散，加入羧甲基纤维素钠3.125g、甘露醇18.75g、磷酸二氢钠一水合物0.2g和剩余水，提高研磨转速，以45赫兹继续研磨30分钟。采用2N氢氧化钠溶液调节pH至7，得初步混悬液。最后，将样品转移至立体可移动胶体磨中，循环研磨30min，得稳定混悬液。
将2.5g上述混悬液分装至西林瓶中，密封。将其转移至冷冻干燥设备并于-50℃冷冻6h，低温真空干燥24h，密封，取出并贴标签。
采用MASTERSIZER2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品D50为5.1μm。
实施例2：阿立哌唑长效混悬剂的制备(300mg/2ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎，平均粒径为1-15μm。然后，将粉碎后的阿立哌唑75g、聚山梨酯201.25g和适量水加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨10min，使药物与水预分散，加入羧甲基纤维素钠3.125g、甘露醇18.75g、磷酸二氢钠一水合物0.2g和剩余水，提高研磨转速，以45赫兹继续研磨30分钟。采用2N氢氧化钠溶液调节pH至7，得初步混悬液。最后，将样品转移至立体可移动胶体磨中，循环研磨30min，得稳定混悬液。
将2.5g上述混悬液分装至西林瓶中，密封。将其转移至冷冻干燥设备并于-50℃冷冻6h，低温真空干燥24h，密封，取出并贴标签。
采用MASTERSIZER2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品D50为4.9μm。
实施例3：阿立哌唑长效混悬剂的制备(400mg/2ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎，平均粒径为1-15μm。然后，将粉碎后的阿立哌唑100g、聚山梨酯201.25g和适量水加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨10min，使药物与水预分散，加入羧甲基纤维素钠6.25g、甘露醇18.75g、磷酸二氢钠一水合物0.2g和剩余水，提高研磨转速，以45赫兹继续研磨30分钟。采用2N氢氧化钠溶液调节pH至7，得初步混悬液。最后，将样品转移至立体可移动胶体磨中，循环研磨30min，得稳定混悬液。
将2.5g上述混悬液分装至西林瓶中，将其转移至冷冻干燥设备并于-50℃冷冻6h，低温真空干燥24h，密封，取出并贴标签。
采用MASTERSIZER2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品D50为4.8μm。
实施例4：阿立哌唑长效混悬剂的制备(400mg/2ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎，平均粒径为1-15μm。然后，将粉碎后的阿立哌唑100g、聚山梨酯203.125g和适量水加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨10min，使药物与水预分散，加入羧甲基纤维素钠3.125g、甘露醇18.75g、磷酸二氢钠一水合物0.2g和剩余水，提高研磨转速，以45赫兹继续研磨30分钟。采用2N氢氧化钠溶液调节pH至7，得初步混悬液。最后，将样品转移至立体可移动胶体磨中，循环研磨30min，得稳定混悬液。
将2.5g上述混悬液分装至西林瓶中，，将其转移至冷冻干燥设备并于-50℃冷冻6h，低温真空干燥24h，密封，取出并贴标签。
采用MASTERSIZER2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品D50为4.8μm。
实施例5：阿立哌唑长效混悬剂的制备(400mg/2ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎，平均粒径为1-15μm。然后，将粉碎后的阿立哌唑100g、聚山梨酯201.25g和适量水加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨10min，使药物与水预分散，加入羧甲基纤维素钠3.125g、甘露醇31.25g、磷酸二氢钠一水合物0.2g和剩余水，提高研磨转速，以45赫兹继续研磨30分钟。采用2N氢氧化钠溶液调节pH至7，得初步混悬液。最后，将样品转移至立体可移动胶体磨中，循环研磨30min，得稳定混悬液。
将2.5g上述混悬液分装至西林瓶中，，将其转移至冷冻干燥设备并于-50℃冷冻6h，低温真空干燥24h，密封，取出并贴标签。
采用MASTERSIZER2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品D50为4.8μm。
实施例6：阿立哌唑长效混悬剂的制备(400mg/2ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎，平均粒径为1-15μm。然后，将粉碎后的阿立哌唑100g、聚山梨酯201.25g和适量水加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨10min，使药物与水预分散，加入羧甲基纤维素钠3.125g、甘露醇18.75g、磷酸二氢钠一水合物1.25g和剩余水，提高研磨转速，以45赫兹继续研磨30分钟。采用2N氢氧化钠溶液调节pH至7，得初步混悬液。最后，将样品转移至立体可移动胶体磨中，循环研磨30min，得稳定混悬液。
将2.5g上述混悬液分装至西林瓶中，将其转移至冷冻干燥设备并于-50℃冷冻6h，低温真空干燥24h，密封，取出并贴标签。
采用MASTERSIZER2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品D50为4.8μm。
实施例7：阿立哌唑长效混悬剂的制备(400mg/2ml)
首先，用气流粉碎机(MX-50型超音速气流粉碎机，宜兴市聚能超细粉碎设备有限公司)将阿立哌唑粉碎，平均粒径为1-15μm。然后，将粉碎后的阿立哌唑100g、聚山梨酯201.875g和适量水加入到卧式研磨机(SWZX-0.4型卧式磨砂机，上海世赫机电设备有限公司)，先以20赫兹初步研磨10min，使药物与水预分散，加入羧甲基纤维素钠5.0g、甘露醇25.0g、磷酸二氢钠一水合物0.5g和剩余水，提高研磨转速，以45赫兹继续研磨30分钟。采用2N氢氧化钠溶液调节pH至7，得初步混悬液。最后，将样品转移至立体可移动胶体磨中，循环研磨30min，得稳定混悬液。
将2.5g上述混悬液分装至西林瓶中，将其转移至冷冻干燥设备并于-50℃冷冻6h，低温真空干燥24h，密封，取出并贴标签。
采用MASTERSIZER2000型激光粒度仪对产品进行粒度分布评价，该产品D50为4.8μm。
实施例8：分散性评价
取实施例1-7冻干制剂各一支，分别加2ml注射用水，轻微震摇，粉末快速分散，无结块现象，分散性良好。
实施例9：实施例7质量评价
沉降体积比测定：参照《中国药典》2015版沉降体积比测定方法测定。取实施例7混悬剂按比例加水震摇分散。采用具塞量筒量取混悬液50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度Ho，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，依据沉降体积比＝H/Ho计算，实施例7沉降体积比为0.99，符合药典不得低于0.90的规定。
通针性：取实施例7冻干制剂1支(含400mg阿立哌唑)，加水2ml水振摇均匀分散后，分别采用4.5、5、6、7、8号针头抽取混悬剂，所有针头抽取时较轻松，说明实施例7混悬剂通针性良好。
粒径分布：取适量实施例7制剂分散于500ml水中，采用马尔文激光粒度仪(MS2000)测定粒径分布，并计算粒度分布，该产品具有以下特征：D10为0.5μm，D50为4.8μm，D90为13μm，符合肌肉注射剂粒径要求。
黏度：依据《中国药品检验标准操作规范》2010版黏度测定法测定阿立哌唑制剂黏度。取实施例7冻干制剂3支(含400mg阿立哌唑)，分别加水2ml，采用NDJ-5S型数字式旋转式粘度计测定，每个样品测3次，求平均值。当选用18号转子时测得黏度为(1254.15±25.68)mpa*s。
实施例10：体外释放测定
参考动态膜透析法测定实施例7冻干制剂在pH7.4磷酸盐缓冲液(含1％的十二烷基硫酸钠)中的溶出度。精密称取相当于阿立哌唑3.5mg的阿立哌唑冻干制剂共6份，分别装入预处理过的透析袋(截留相对分子质量8000-14000)中，加释放介质2mL混悬，扎紧透析袋两端，然后放入盛有28mL释放介质的具塞锥形瓶中，将试样置恒温振荡器，控制温度(37±1)℃，转速为100r/min，分别于3h、6h、12h、1d、4d、7d、10d、13d、17d、21d、25d、29d、30d吸取透析液5.0mL并及时补充等量新鲜释放介质，0.45μm微孔滤膜过滤，流动相稀释后HPLC测定药物浓度，测定结果见图1.
色谱条件：
色谱柱：ThermoC18(5.0μm，150×4.0mm)
流动相：0.02M硫酸钠∶乙腈∶甲醇∶冰醋酸(56∶33∶11∶1)
柱温：25℃
流速：1.0mL/min
检测波长：254nm
进样量：10μL
实施例11：药动学试验
将实施例7中制备得到的阿立哌唑混悬剂给大鼠肌肉注射。实验步骤如下：
一、受试制剂为实施例7所得制剂(临用前采用2ml注射用水分散)，参比为原料药水分散体(临用前配制：称取400mg气流粉碎所得原料药至2ml注射用水中，超声分散即得。)
二、依据相关要求，选取成年、健康的大鼠12只，体重260-280g。将其按随机数字法平均分为两组：受试组右侧大腿肌肉注射40mg/kg受试制剂，参比组右侧大腿肌肉注射40mg/kg阿立哌唑原料药水分散体，于给药前和给药后3h、6h、12h、1d、4d、7d、10d、13d、17d、21d、25d、29d、30d分别采集1ml血浆样品，置于预先以肝素抗凝的聚乙烯管内，4000r.min-1离心10min，经分离的血浆置-20℃冰箱保存，待测。
三、准确移取血浆0.4ml，置于10ml离心管中，加入20μl奋乃静内标溶液(5μg·mL-1)，涡旋混匀1min，加入200μl饱和碳酸钠溶液，涡旋混匀1min。再加入3ml乙酸乙酯密封，涡旋混匀3min。4000RPM离心10min，吸取上层于10ml离心管中，40℃水浴氮气吹干。进样前用80μl流动相溶解，涡旋混匀，吸取40μlHPLC测定。
色谱条件：
色谱柱：ThermoC18(5.0μm，250×4.0mm)
流动相：甲醇∶醋酸铵溶液(含1％三乙胺)(79∶21)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
检测波长：257nm
进样量：40μL
阿立哌唑混悬剂和原料药在大鼠体内的血药浓度测定见图2。
发明效果一：该方法获得临用前复配时分散性良好的混悬剂。
本发明采用阿立哌唑与表面活性剂研磨增加了药物与水的相互作用，润湿性增加，提高了冻干混悬剂临用前用水复配时的分散性。
发明效果二：该方法获得长效阿立哌唑注射制剂。
本发明制备的阿立哌唑冻干制剂在1月内完全释放，附图1说明制备的混悬剂具有较好的缓释效果，满足长效缓释要求。
发明效果三：该方法得到质量合格的阿立哌唑冻干制剂。
利用分散法制备的阿立哌唑制剂沉降体积比符合药典规定，通针性良好，通过冻干工艺去除水分含量提高了制剂储藏期稳定性。
发明效果四：该方法制备的冻干混悬剂提高了药物大鼠体内生物利用度。
附图2结果表明：
(1)在大鼠体内药动学试验中，实施例7制备的混悬剂在大鼠体内最大血药浓度和药时曲线下面积均显著高于原料药。
(2)本发明制备冻干混悬剂能够显著提高药物生物利用度。
Claims (9)
1.一种含有表面活性剂的阿立哌唑长效冻干混悬剂，制备时将表面活性剂和药物在水中研磨能够增加药物与水的相互作用，促进临用前用水复配时药物快速分散，且所得制剂在4周持续释放。
2.如权利要求1所述的阿立哌唑混悬剂，其处方(按重量比计算)如下：
3.如权利要求1所述的阿立哌唑混悬剂，其特征在于所述的表面活性剂充当润湿剂的作用，能够降低药物与分散介质之间的作用力，促进药物快速分散在水中。该表面活性剂由以下的一种或几种构成：聚氧乙烯蓖麻油、聚维酮、聚山梨酯20、聚山梨酯40，优选聚山梨酯20。
4.如权利要求1-2所述的阿立哌唑混悬剂，其特征在于制剂平均粒径为1-15μm。
5.如权利要求1-2所述的阿立哌唑混悬剂，其特征在于所述的助悬剂为以下中的一种或几种：羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮和羧甲基纤维素钠，优选羧甲基纤维素钠。
6.如权利要求1-2所述的阿立哌唑混悬剂，其特征在于冻干赋形剂(也作低温保护剂)为以下的一种或几种：木糖醇、蔗糖、麦芽糖、山梨醇及类似物和甘露醇，优选的冻干赋形剂为甘露醇。
7.如权利要求1-2所述的阿立哌唑混悬剂，其包含一种缓冲液，适用于此用途的缓冲液包括以下几种：磷酸钠、磷酸钾或Tris缓冲液，优选磷酸钠缓冲液，优选pH值为6-8。
8.如权利要求1-2所述的阿立哌唑长效混悬剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)采用气流粉碎降低阿立哌唑原料药粒径，达到D50约1-15μm。
2)将药物和表面活性剂投入卧式研磨机，加适量水，研磨10min；
3)加入助悬剂、冻干赋形剂和pH调节剂和剩余水，研磨30min；
4)采用适量2N氢氧化钠溶液调节pH至7，得初步混悬液。
5)将初步混悬液转移至胶体磨中，研磨30min，得最终混悬液。
6)精密移取适量混悬液装至西林瓶中，密封。
7)将西林瓶转移至冷冻干燥设备，于-50℃冷冻6h，低温真空干燥24h，取出，密封并贴标签。
9.如权利要求8所制备的阿立哌唑混悬剂，其在含1％SDS的pH7.4磷酸盐缓冲液中30天释放完全，其累计释放率达90％以上。
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