CN104224710B - 一种多西他赛纳米胶束、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多西他赛纳米胶束、制备方法及其在制备治疗肿瘤或耐药性肿瘤的药物中的用途。所述多西他赛纳米胶束包括:多西他赛1重量份;载体材料10‑100重量份;油0‑10重量份,其中,所述多西他赛纳米胶束的平均粒径为10~200nm。该制剂能大大增加多西他赛的水溶性和制剂的稳定性,延长多西他赛在血液中的循环时间,减少现有制剂的毒副作用,通过EPR效应被动靶向到肿瘤组织,从而提高多西他赛的抗肿瘤疗效,并可克服肿瘤的多药耐药。

Description

一种多西他赛纳米胶束、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种多西他赛纳米胶束、制备方法及其在制备治疗肿瘤或耐药性肿瘤的药物中的用途。
背景技术
多西他赛(DOCETAXEL)为第二代半合成紫杉烷类衍生物,其作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用,导致形成稳定的非功能性微管束,因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。多西他赛的药理作用比紫杉醇的强,多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍,并在细胞内滞留时间长,其对微管的亲和力是紫杉醇的2倍;作为微管稳定剂和装配促进剂,活性比紫杉醇的大2倍;作为微管解聚抑制剂,活性比紫杉醇的大2倍。在体外抗瘤活性试验中,已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3-12倍。对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。
由于多西他赛水溶性差,目前市售的多西他赛注射剂(40g·L-1)是采用吐温-80作增溶剂,同时配有含13%乙醇作稀释液。该制剂会产生严重的毒副作用,比如多西他赛自身产生的体液潴留、神经毒性、骨骼毒性、嗜中性白细胞减少症等和增溶剂产生的体液潴留和过敏反应等。而且,多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)是另外一个限制其临床应用的主要问题,它是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性,是导致抗癌药化疗失败的主要原因。肿瘤的多药耐药会大大降低多西他赛和其它抗癌药的疗效。提高多西他赛的溶解度,克服多药耐药,维持多西他赛在肿瘤部位的浓度,减少多西他赛在正常组织的分布是多西他赛递送系统研究过程中急需解决的关键问题。
针对上述问题,国内外学者现已对之做了多种尝试,其中包括对多西他赛的衍生物及新型制剂进行广泛研究。中国专利申请CN102264396A和CN102626521A分别公开了HPMA-多西他赛偶联物和多西他赛-普朗尼克偶联物,均可提高多西他赛的水溶性,但在肿瘤部位多西他赛难以从偶联物快速有效的释放。中国专利申请CN102379849A公开了一种多西他赛pH敏感脂质体,其制备方法很难实现工业化生产,且脂质体粒径较大,难以通过被动靶向作用靶向到肿瘤部位。中国专利申请CN102357075A公开了一种多西他赛纳米制剂,所用载体材料大多无药用规格,存在安全隐患。中国专利申请CN101653414A公开了一种多西他赛固体脂质纳米粒,所用辅料种类多样,制备方法繁杂。中国专利申请CN101732234A公开了一种载有多西他赛的嵌段聚合物胶束,但该胶束未提及在克服肿瘤耐药中的应用。中国专利申请CN101773480A公开了一种含有多西他赛的纳米结晶制剂,该制剂存在稳定性差、药物易析出等问题。综上所述,尽管对多西他赛的衍生物及其制剂的研究取得了明显的进展,但大都尚不符合用药的有效性、安全性和工业化生产的要求,故至今未见临床、上市的报道。
纳米胶束作为药物输送载体因其众多优点备受研究者关注,比如:可提高药物的溶解度,控制药物释放,能逃避内皮网状系统对纳米制剂的吞噬,通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位等等。相比于两亲性聚合物胶束,表面活性剂胶束由于具有载药量小、形成的胶束不稳定等缺点较少受到学者关注,将其用于肿瘤多药耐药的研究几乎未见文献报道。本发明提供的多西他赛纳米胶束利用了特定的配方和工艺解决了表面活性剂胶束载药量小、不稳定等问题,将纳米胶束用作多西他赛的载体,不仅能提高疗效,降低毒性,而且可克服肿瘤的多药耐药,因此,具有十分重要的意义。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题,本发明的发明人进行了广泛深入的研究,最终得到了本发明。
本发明的一个目的是为临床提供一种稳定的多西他赛纳米胶束,该制剂能大大增加多西他赛的水溶性和制剂的稳定性,延长多西他赛在血液中的循环时间,减少现有制剂的毒副作用,通过EPR效应被动靶向到肿瘤组织,从而提高多西他赛的抗肿瘤疗效,并可克服肿瘤的多药耐药。
本发明的一个方面提供了一种多西他赛纳米胶束,其包括:
多西他赛 1重量份;
载体材料 10-100重量份;
油 0-10重量份,
其中,所述多西他赛纳米胶束的平均粒径为10~200nm。
优选地,所述多西他赛纳米胶束包括载体材料20-50重量份;
优选地,所述载体材料选自磷脂、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、普朗尼克(pluronic)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(HS15)及其混合物;其中磷脂优选大豆磷脂、蛋黄磷脂中的任一种或其混合物,普朗尼克优选L61、P85、P123、F127、F68中的任一种或其混合物;
优选地,所述油选自中链甘油三酸酯(MCT)、大豆油、玉米油和茶油;
优选地,所述多西他赛纳米胶束的平均粒径为20~100nm;
优选地,所述多西他赛纳米胶束通过包括以下步骤的方法制备:
1)将处方量的多西他赛与载体材料、油混合溶解于无水乙醇中得有机相;
2)将得到的有机相注入到水中并搅拌;以及
3)经高压均质或超声工艺,得所述多西他赛纳米胶束。
所述多西他赛纳米胶束可制成冻干粉。
本发明的另一方面提供了一种上述多西他赛纳米胶束的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)将处方量的多西他赛与载体材料、油混合溶解于无水乙醇中得有机相;
2)将得到的有机相注入到水中并搅拌;以及
3)经高压均质或超声工艺,得所述多西他赛纳米胶束。
其中,在步骤1)中将所述多西他赛与载体材料、油溶解于无水乙醇中时,可以采用加热、搅拌或超声方式促进溶解;步骤2)中可采用搅拌工艺(大于12000rpm,优选15000-20000rpm)从而有利于有机相和水相充分混合均匀;步骤3)中的高压均质(大于12000psi,优选15000-20000psi)或超声工艺可减小胶束制剂的粒径,控制产品的质量。
进一步地,可在纯水中加入冻干保护剂以便将纳米胶束制成冻干粉,能大大增加胶束制剂的稳定性,延长其有效期。
所述冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖和葡萄糖中的任一种或其混合物,其用量可在4-30g/100ml纳米胶束,优选用量10-20g/100ml纳米胶束。
本发明提供的多西他赛纳米胶束的制备方法简单易控,重复性好,可实现工业化规模,高效率生产出质量稳定的产品。
本发明又一方面提供了一种所述多西他赛纳米胶束在制备治疗肿瘤或耐药性肿瘤的药物中的用途,其中,优选地,所述肿瘤为乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌或胃癌。
相比于现有多西他赛制剂,本发明提供的多西他赛纳米胶束具有以下优点:
1.所述载体材料生物相容性好,安全性高,不会产生现有制剂因使用吐温80
作增溶剂带来的过敏反应、体液潴留等毒副作用,保证了用药的安全性,提高了机体耐受性;而且,所选载体材料如pluronic、TPGS、HS15等能通过以下作用机制逆转肿瘤的多药耐药:第一:与MDR细胞膜相互作用,减少膜的微粘度,抑制Pgp ATP酶活性,从而抑制Pgp外排泵的功能;第二:抑制MDR细胞线粒体的呼吸链,减少细胞膜电位,诱导细胞色素C的释放,增加细胞质活性氧(ROS)的水平,减少ATP的含量;第三:抑制GSH/GST解毒系统的功能;第四:增加促凋亡信号并减少MDR细胞的抗凋亡防御,因而采用所述载体材料制备的多西他赛纳米胶束可增强耐药性肿瘤对药物的敏感型,逆转肿瘤的多药耐药。
2.本发明提供的多西他赛纳米胶束处方中加入油,能大大提高胶束的载药量,增加多西他赛的溶解度,提高纳米胶束的稳定性。
3.本发明将多西他赛包载于纳米胶束中,提高了多西他赛的水溶性和稳定性;多西他赛纳米胶束冻干粉大大增加了制剂稳定性,减少纳米胶束的聚集和絮凝,延长其有效期。
4.本发明提供的多西他赛纳米胶束粒径较小,能有效穿透肿瘤血管,通过增强渗透和滞留作用(EPR效应)聚集在肿瘤部位,实现被动靶向作用,从而提高药物的治疗指数。
5.本发明提供的多西他赛纳米胶束制剂能大大延长多西他赛在血液中的循环时间,改善多西他赛的组织分布及药动学特征,大大提高多西他赛的抗肿瘤疗效,降低其毒性。
6.本发明提供的多西他赛纳米胶束的制备方法采用改良乙醇注入法制备,较现有制剂的制备方法简便易行,材料来源广泛,产品质量稳定,便于实现工业化生产。
附图说明
图1为根据本发明实施例2中制备的多西他赛纳米胶束的粒径分布图。
图2为根据本发明实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液的粒径分布图。
图3为根据本发明实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液体外释放的测试结果图。
图4为根据本发明实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液的P-gp表达率测定结果图。
图5为根据本发明实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液在细胞中的蓄积测定结果图。
图6为根据本发明实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液的线粒体膜电位测定结果图。
图7为根据本发明实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液的药效图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明加以进一步说明,以下实施方式只以举例的方式描述本发明。但这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。
除特殊说明外,本申请中所用设备和方法为本领域中常规的设备和方法。
实施例1
称取多西他赛20mg(购自上海三维药业有限公司)、普朗尼克L61200mg、PEG-DSPE200mg、大豆油50mg加入0.5ml无水乙醇超声溶解,将其注入5ml水(由millipore纯水仪制得)中20000rpm下高速搅拌1min,于20000psi下高压均质5次即得半透明且外观均一的多西他赛纳米胶束。
实施例2
称取多西他赛20mg、大豆磷脂300mg、普朗尼克P85200mg、普朗尼克F127200mg、玉米油50mg加入0.5ml无水乙醇溶解超声溶解,将其注入到5ml纯水中20000rpm的转速下高速搅拌5min,于20000psi高压均质4次即得半透明且均一的多西他赛纳米胶束。
实施例3
称取多西他赛20mg、HS15800mg、蛋黄磷脂400mg、普朗尼克F68800mg加入0.2ml无水乙醇溶解,将其注入5ml纯水中,于15000rpm转速下高速搅拌10min,经探头超声(超声功率:400w,超声时间:10s,超声次数:10次)得透明带乳光的多西他赛纳米胶束。
实施例4
称取多西他赛200mg、HS151000mg、TPGS1000mg、茶油600mg加入5ml无水乙醇超声溶解,将其注入到50ml含2500mg蔗糖、2500mg乳糖、2500mg甘露醇的水溶液中,20000rpm下高速搅拌5min,再于15000psi下高压均质4次,即得多西他赛纳米胶束,按每瓶5ml分装至15ml规格的西林瓶中,于冷冻干燥机中冻干即可。
实施例5
称取多西他赛200mg、HS152000mg、TPGS2000mg、普朗尼克L612000mg、MCT800mg加入5ml无水乙醇超声溶解,将其注入到50ml含5000mg蔗糖、2500mg乳糖的水溶液中,20000rpm下高速搅拌10min,再于20000psi下高压均质4次,即得多西他赛纳米胶束;按每瓶5ml分装至15ml规格的西林瓶中,经冷冻干燥即得多西他赛纳米胶束冻干粉。使用时,每瓶加入5ml注射用水振摇即得多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液。
实施例6
取实施例2制得的多西他赛纳米胶束用水稀释后,经粒径测定仪(型号为NanoZS90,购自英国Malvern公司)测定其粒径及分布。结果如图1所示,多西他赛纳米胶束的Z均粒径为80.46nm,多分散指数为0.223,粒子分布较为均匀。
实施例7
取实施例5制得的多西他赛纳米胶束冻干粉1瓶,加5ml纯水振摇分散,用水稀释后,经粒径测定仪测定其粒径及分布。结果如图2所示,多西他赛纳米胶束冻干粉的Z均粒径为27.12nm,多分散指数为0.130,粒子分布较为均匀。
实施例8
取实施例5制得的多西他赛纳米胶束冻干粉进行包封率的测定。
色谱条件:色谱柱WatersC18柱(4.6mm×250mm,5μm);流动相为甲醇:水=76:24;流速1ml/min;检测波长230nm;进样量20μl。
取充分溶胀的Sephadex G-50葡聚糖凝胶适量,制备凝胶柱(30cm×1cm),精密量取多西他赛纳米胶束冻干粉的再分散液0.5ml上柱,以纯水洗脱,收集含纳米制剂的流份共14ml,置50ml量瓶中,用甲醇定容,摇匀后精密量取5ml置10ml量瓶中,用甲醇定容,采用HPLC测定纳米胶束中包裹的药量W;另取再分散液0.5ml置于50ml量瓶中,同法操作,测定纳米胶束中的总药量W0。计算得多西他赛纳米胶束冻干粉的平均包封率为86.7%。
实施例9
精密移取实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉的再分散液0.5ml,放入处理过的透析袋(截留分子量为12000)中,透析袋两端夹紧至不渗漏;精密量取0.5%的吐温80溶液50ml,放入100ml烧杯中作释放介质;将含药液透析袋移入装有释放介质的烧杯中,保持漏槽状态,密封杯口;将烧杯置于恒温振荡器内,设置温度为37±0.5℃,水平振荡频率为100次/min,于0.5、1、2、4、6、8、12、24h取样,分别将烧杯内的释放介质全部取出,再加入50ml新的同种介质继续恒温振荡。将取出的释放介质溶液用高效液相色谱(HPLC)测定多西他赛的浓度,计算药物的释放率,以累计释放率和时间做出体外释药曲线。
从图3可看出,多西他赛市售制剂(购自深圳万乐药业有限公司,剂型为注射液)在8小时释放99.8%,表明透析袋对多西他赛无吸附或截留作用;实施例5中制备的多西他赛纳米胶束在24小时累积释放78.2%,具有明显缓释作用。
实施例10
考察实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液逆转MDR的机制。
1.MTT
将人乳腺癌敏感细胞株MCF-7和耐药细胞株MCF-7/ADR以细胞数5*104个/孔接种到96孔培养板中,培养24h后,分别给予终浓度为0.01、0.1、1、10、50、100μg/mL的实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液和对照溶液(多西他赛市售制剂(购自深圳万乐药业有限公司,剂型为注射液)),每一浓度平行3孔。培养72h后,每孔加5mg·mL-lMTT液20μL,37℃继续培养4h后,吸去上清液,每孔再加DMSO200μL,避光,振荡10min,使结晶物充分溶解。以酶标仪检测570nm处的吸收度值(A),参比波长为630nm。采用logistic模型拟合量效关系,求半数抑制浓度(IC50)值,同时按以下公式计算其耐药逆转指数(RRI):RRI=多西他赛市售制剂耐药细胞的IC50/多西他赛纳米胶束组耐药细胞的IC50
表1
结果(表1)显示,多西他赛市售制剂(购自深圳万乐药业有限公司,剂型为注射液)及实施例5中制备的多西他赛纳米胶束对敏感细胞株MCF-7的细胞毒性无明显变化;而对于耐药细胞株MCF-7/ADR而言,多西他赛市售制剂及实施例5中制备的纳米胶束的IC50分别为12.3、1.96μg/mL,二者的IC50值差异显著,本发明纳米胶束的细胞毒作用明显增强;相比于市售制剂,实施例5中制备的多西他赛纳米胶束的耐药逆转指数为10.43,表明本发明提供的多西他赛纳米胶束可一定程度的逆转肿瘤的多药耐药。
2.P-糖蛋白(P-gp)的测定
将MCF-7/ADR细胞以3×105个/孔的细胞密度接种到6孔细胞培养板上,5%CO2、37℃培养箱中孵育24h后,更换新鲜完全1640培养基,加入终浓度为2μg·mL-l的多西他赛市售制剂(购自深圳万乐药业有限公司,剂型为注射液)、实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液,设置空白对照(不经药物处理),置于37℃恒温细胞培养箱中孵育。
给药48h后,加入胰酶消化细胞,收集所有细胞置于1.5mL离心管中,3000rpm离心2min,用PBS洗两次,沉淀用30μL1×PBS悬浮,并加入1.5μL抗体避光孵育45min(孵育期间,每隔10min涡旋混匀),离心弃去上清液,再用1×PBS洗一遍,沉淀用0.5mL1×PBS重悬后用细胞流式仪测定P-gp的表达,并以空白细胞作对照计算p-gp相对表达率,结果如图4所示。
与空白对照细胞相比,耐药细胞给予市售制剂后,P-gp的相对表达率为98.23%,即多西他赛市售制剂并未引起耐药细胞P-gp表达的改变;而耐药细胞给予实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液后,P-gp的表达率为62.12%,下降了37.88%,显示本发明提供的多西他赛纳米胶束可减少P-gp在耐药细胞的表达,这是本发明提供的多西他赛纳米胶束逆转肿瘤多药耐药的原因之一。
3.多西他赛纳米胶束在细胞中的蓄积
将MCF-7(购自美国Manassas公司)和MCF-7/ADR细胞(购自南京凯基公司)以2×105个/孔的细胞密度接种到24孔细胞培养板上,5%CO2、37℃培养箱(培养基分别为完全1640培养基和含1μg·mL-l阿霉素的完全1640培养基)中孵育24h后,加入终浓度为5μg·mL-l的多西他赛市售制剂(购自深圳万乐药业有限公司,剂型为注射液)、实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液,每组设三个复孔,分别置于37℃恒温细胞培养箱中孵育2h,然后用预冷至4℃的pH6.8的磷酸盐缓冲液终止药物的摄取,并快速洗涤细胞3次,加入100μL纯水用刮刀刮下细胞,再加入300μL乙腈超声破碎细胞(200w,10s)提取多西他赛,将样品15000rpm离心10min,取上清液进样测定细胞样品中多西他赛的含量,结果如图5所示。
结果显示,多西他赛的两种制剂在MCF-7细胞中的摄取均显著高于在耐药细胞株MCF-7/ADR中的摄取,而在MCF-7/ADR细胞中,实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液较多西他赛市售制剂细胞内浓度明显增加,其原因可能是:一方面,本发明的多西他赛纳米胶束能促进MCF-7/ADR细胞对多西他赛的摄取;另一方面,本发明的多西他赛纳米胶束可抑制p-gp的外排泵功能,减少多西他赛的外排。
4.多西他赛纳米胶束对耐药细胞线粒体膜电位的影响
将MCF-7/ADR细胞(购自南京凯基公司)以1×104个/孔的细胞密度接种到12孔细胞培养板上,5%CO2、37℃培养箱中孵育24h后,更换新鲜完全1640培养基,加入终浓度为2μg·mL-l的多西他赛市售制剂(购自深圳万乐药业有限公司,剂型为注射液)、实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液,设置空白对照,置于37℃恒温细胞培养箱中孵育。给药4h后,加入胰酶消化细胞,收集所有细胞于1.5mL离心管中,2000rpm,5min离心,沉淀用0.5mL1640培养基重悬,重悬细胞按照说明书中加入0.5mL JC-1染色工作液,颠倒数次混匀,37℃孵育20min。孵育后,600g4℃离心4min,沉淀细胞。弃上清,用1mL JC-1染色缓冲液(1×)洗涤2次,用0.5mL JC-1染色缓冲液(1×)重悬细胞,用流式细胞仪FL-1,FL-2分析。
JC-1标记细胞时,红色荧光强度/绿色荧光强度的比值越大,代表线粒体膜电位越高。从图6中看出,与空白对照细胞相比,给予多西他赛市售制剂的细胞线粒体膜电位几乎无下降,而给予实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液的细胞线粒体膜电位下降约30%,这表明抑制MDR细胞线粒体的呼吸链,减少线粒体膜电位是本发明的多西他赛纳米胶束逆转肿瘤多药耐药的可能机制。
实施例11
Balb/c裸鼠(由中国科学院上海药物研究所实验动物中心提供)适应环境5d,将对数生长期的MCF-7/ADR细胞(购自南京凯基公司)消化后制成1×108/ml细胞悬液,在Balb/c裸鼠右前肢皮下注射0.1ml细胞悬液,建立荷瘤模型。待小鼠肿瘤平均体积长至50-100mm3左右时,将裸鼠随机分为3组,每组10只。各组分别于第1、4、7天通过尾静脉注射给药,给药剂量为多西他赛市售制剂(购自深圳万乐药业有限公司,剂型为注射液)10mg/kg,实施例5中制备的多西他赛纳米胶束冻干粉再分散液10mg/kg,和生理盐水(对照组),用卡尺测量各裸鼠肿瘤的长径(a)及短径(b),按(a×b2)/2公式计算肿瘤体积。
由图7可以看出,多西他赛市售制剂及实施例5中制备的多西他赛纳米胶束对裸鼠耐药性乳腺癌均有较好的抑制作用,两组制剂肿瘤体积与对照组相比均显著降低(P<0.05,0.01),同剂量的纳米胶束组较市售制剂组具有更好的抑瘤效果(P<0.05)。
实验表明,本发明的多西他赛纳米胶束可抑制对多西他赛产生耐药的乳腺癌的生长,在一定程度上逆转肿瘤对多西他赛的多药耐药。

Claims (8)

1.一种多西他赛纳米胶束,其包括:
多西他赛 1重量份;
载体材料 20-50重量份;
油 10重量份以下但不为0;
其中,所述载体材料为聚乙二醇1000-维生素E琥珀酸酯、普朗尼克L61和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的混合物,
所述油为中链甘油三酸酯,
其中,所述多西他赛纳米胶束通过包括以下步骤的方法制备:
1)将处方量的多西他赛与载体材料、油混合溶解于无水乙醇中得有机相;
2)将得到的有机相注入到水中并搅拌;以及
3)经高压均质或超声工艺,得所述多西他赛纳米胶束。
2.根据权利要求1所述的多西他赛纳米胶束,其中,所述多西他赛纳米胶束的平均粒径为10~200nm。
3.根据权利要求1所述的多西他赛纳米胶束,其中,所述多西他赛纳米胶束的平均粒径为20~100nm。
4.一种权利要求1-3中任一项所述的多西他赛纳米胶束的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)将处方量的多西他赛与载体材料、油混合溶解于无水乙醇中得有机相;
2)将得到的有机相注入到水中并搅拌;以及
3)经高压均质或超声工艺,得所述多西他赛纳米胶束。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,在步骤2)中,所述水为纯水,在纯水中含有冻干保护剂,该冻干保护剂为选自甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖和葡萄糖中的任一种或其混合物,所述冻干保护剂的用量为4-30g/100ml纳米胶束。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,所述冻干保护剂的用量为10-20g/100ml纳米胶束。
7.一种权利要求1-3中任一项所述的多西他赛纳米胶束在制备治疗肿瘤的药物中的用途,其中,所述肿瘤为乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌或胃癌。
8.一种权利要求1-3中任一项所述的多西他赛纳米胶束在制备治疗耐药性肿瘤的药物中的用途,其中,所述肿瘤为乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌或胃癌。
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