CN101138550A - 多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂及其制备方法。该混合胶束是由聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯与一种或一种以上其他表面活性剂组成,其他表面活性剂是:磷脂、VE聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯等;除此之外,该混合胶束还包括药物与溶剂,采用/或者不采用其他成分稳定剂、pH调节剂,聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯在处方中的用量为4%-40%,W/V;磷脂的用量为0-30%,W/V;活性剂用量为0-30%,W/V;药物含量为0.001%~10%,W/V;溶剂用量为0%~90%,W/V;药物包括但不限于疏水性药物与脂溶性药物。本发明具有如下优点:1.所制备制剂具有较强的稀释稳定性,较好改善现有制剂的不足,满足临床给药的要求;2.毒性低、化学稳定性高。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,确切地说它是一种由多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂及其制备方法。
技术背景:
在药用活性物质中,有很大一部分难溶于水的脂溶性药物,给制剂制备过程和临床应用带来很多不便,也对药效的发挥带来诸多不良影响,甚至难以制备成合理的制剂。为了解决此类问题,较为常用的方法之一是以表面活性剂对药物进行增溶。
表面活性剂(surfactant)是指在较低的浓度下便能使液体的表面张力显著降低的物质。表面活性剂分子的结构特征是由具有极性的亲水基和非极性的疏水基组成,因此,表面活性剂具有既亲水又亲油的两亲性质。若纯水中加入极少量表面活性剂,它被吸附在水相表面定向排列形成分子薄膜。当加入的表面活性剂达到一定量时,亲水基向水而疏水基向内形成聚集体(或缔合体),称为胶束或胶团。由于胶束的形成减少了疏水基与水的接触面积,从而使系统稳定。由胶束形成的溶液称为缔合胶体,是热力学稳定体系,并可对许多难溶性药物进行增溶。
胶束具有下列优势:粒径小而均匀,具有优良的组织透过性,尤其是可在具有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区或梗死区)聚集,即所谓增强透过和滞留效应(EPR),这使胶束具有天然的被动靶向作用。胶束(尤其是外壳亲水性较强的)可以降低血液黏度和血管阻力,从而提高微血管的转运效率。胶束还具有克服血-脑屏障(blood brain barriers,BBB)的功能。[陆彬.胶束给药系统研究进展.《中国药师》2006,Vol.9No.5:428]
大量研究表明,由单一表面活性剂组成的胶束固然有明显作用,但对一些水难溶性药物也存在着表面活性剂用量高,制剂黏度大,稀释稳定性不好,并相应带来的制剂毒副作用、注射疼痛、临床用药要求高等诸多问题。
混合胶束制剂可以有效改善上述问题。表面活性剂相互间复配形成的混合胶束体系具有增溶性能强于单一表面活性剂溶液的特性[平其能.现代药剂学[M].北京:中国医药科技出版社,1998.86]。已有文献[LuisGarc′1a-R′1o,Jos′e R.Leisa,Juan C.Mejuto.Stability of mixed micelles ofcetylpyridinium chloride and linear primary alkylamines.Colloids and SurfacesA:Physicochem.P:1-8]证明混合胶束的物理化学性质远远优于一元胶束系统。混合胶束不仅具有胶束的诸多优势,而且可以增强多种药物在机体的吸收,对药物的生物分布和药代动力学均有改善[Lasic DD.Mixed micellesin drug delivery[J].Nature,1992,335(2):279-280]。混合胶束溶液在一定范围内可任意稀释而药物不会析出。
目前国内外关于混合胶束的文献多见于胆盐/磷脂[Hayat AO,Suganthi R,Hee2Byung Chai,et al.A Mixed micellar formulation suitablefor the parenteral administration of taxol[J].Pharm Res,1994,11(2):206。Hammad MA,Muller BW.Solubility and stability of lorazepam in bile salt/soya phosphatidylcholine mixed micelles[J].Drug Dev Ind Pharm,1999,25(4):409-417]等表面活性剂,对本发明所涉及的由聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(polyethylenglycol 660-12-hydroxystearate,商品名为SolutolHS15,简称为HS15)与一种或一种以上其他表面活性剂组成的混合胶束未见报道。
HS15是一种非离子型表面活性剂,具有良好的生物耐受性且应用范围广泛,已被证明是优秀的增溶剂[K.Kolter,F.Ruchatz.SolutolHS 15.Practical aspects for the production of solubilizates.]。HS 15可以经受蒸汽灭菌(121℃/20min),30%HS 15实现无痛给药,HS 15对抗肿瘤药物发挥药效也有促进作用[G.Thaysen.Applications of SolutolY HS 15.。Coon JS,Knudson W,Clodfelter K,et al.Solutol HS 15,nontoxic polyoxyethyleneesters of 12-hydroxystearic acid,reverses multidrug resistance.Cancer Res.1991 Feb 1;51(3):897-902。Coon,J.S.,et al.Survey of surfactants for reversingmultidrug resistance.Proc.Am.Assoc.Cancer Res.Annu.Meet.,vol.33,p.484(Mar.1992)]。
HS15的结构见说明书附图。
由于HS 15混合胶束外壳具有亲水结构(PEG链),不易被蛋白或吞噬细胞识别,胶束在血液和组织内的滞留时间长,可以提高到达靶区的概率,并在组织中较长时间地发挥治疗作用。
本发明因此涉及的混合胶束主要由下列成份组成:
1)聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(HS 15)
2)HS15之外的其它表面活性剂
3)药物
4)溶剂
除此之外,尚可以包括稳定剂、pH调节剂等成分。
在此我们以脂溶性药物多西紫杉醇为例介绍其相关背景。
多西紫杉醇(Docetaxel,又名多西他赛,商品名Taxotere)是新一代紫杉类抗肿瘤药物,是FDA批准的两种紫杉烷抗癌药物之一。其作用机制是通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西紫杉醇可与游离的微管蛋白结合,促进微管蛋白装配成稳定的微管,同时抑制其解聚,导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定,从而抑制细胞的有丝分裂。多西紫杉醇与微管的结合不改变原丝的数目,这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同[抗癌新药紫杉醇和多西紫杉醇.元英进主编,北京:化学工业出版社]。多西他赛抗瘤谱广,抗肿瘤作用强,对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等的疗效均较突出。遗憾的是,多西紫杉醇在水中溶解度低限制其在临床上的应用。
多西紫杉醇单独口服生物利用度仅为8%,将其制成注射剂是提高生物利用度的手段之一[张学农,国外医学·药学分册,2002,29(6):321-325]。目前市售的多西他赛(Docetaxel)注射液,是由罗纳普朗克·乐安(Rhone-Poulenc Rorer)公司开发。该产品于1995年4月在墨西哥首次上市,并随即在英、美、法、意、德、日等主要国家上市。其注射液为黄色或棕黄色粘稠液体,规格有20mg,80mg。每瓶20mg注射液为将无水多西他赛20mg溶于Tween 800.5ml中制成(国内的产品规格是每ml含20mg多西他赛);每瓶80mg注射液为将无水多西他赛80mg溶于Tween 80 2ml中制成。溶剂为13%w/w的注射用乙醇水溶液(0.5ml药液配13%w/w的注射用乙醇水溶液1.83ml,即最后溶解的溶液浓度相当于10mg/ml)。现有的注射液尚存在不能随取随用的问题,从冰箱取出后,需要在室温下放置5分钟,加入溶剂手工振摇混合15秒后,还需要放置5分钟,消除产生的泡沫。其推荐给药方案为每3周1次,1小时静脉输注75mg/m2。临床研究中发现该制剂存在较为严重的溶血和过敏反应,需要在用药前提前使用抗过敏药加以预防,临床使用既不安全也不方便。有研究表明Tween 80可能是多西紫杉醇制剂产生毒副作用的主要原因之一[U.Vanhoefer,S.Cao,A.Harstrick,et al.Comparative antitumor efficacy of docetaxel and paclitaxelin nude mice bearing human tumor xenografts that overexpress the multidrugresistance protein(MRP),Ann.Oncol.8(1997)1221-1228.[11]S.B.Kaye,Taxoids,Eur.J.Cancer 31A(5)(1995)824-826],组胺释放量极大。
因此,急需对多西紫杉醇现有制剂加以改进,以降低多西紫杉醇制剂的毒性,更好的发挥其抗肿瘤作用。
发明内容:
本发明的目的是提供一种由多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂及其制备方法。该混合胶束由两种或两种以上表面活性剂、药物、稳定剂、溶剂组成。
采用单一表面活性剂对难溶于水的药物进行增溶时,所需要的表面活性剂量很大,且以单一表面活性剂制备的制剂,其稀释稳定性差。如多西紫杉醇采用Tween 80做溶剂,即市售多西紫杉醇制剂处方,用5%葡萄糖注射液进行稀释(1mg/ml)后,室温仅能够放置2小时便有沉淀,而单独采用HS15进行增溶时,多西紫杉醇与HS15的重量比达到1∶100时,才能保证在稀释后2小时内不析出药物;同样单独采用磷脂时,多西紫杉醇与磷脂的重量比达到1∶50时,才能保证在稀释后2小时内不析出药物(但这时并非胶束,而是脂质体与脂质球混合的分散液,稀释液外观不透明);我们将HS15与磷脂结合,即采用混合胶束对药物进行增溶,惊奇地发现,多西紫杉醇与HS15和磷脂的重量比仅需要1∶30∶7(多西紫杉醇∶HS15∶磷脂),即能具有很好的稀释稳定性,用5%葡萄糖注射液进行稀释(1mg/ml)后,室温便能够放置24小时均无沉淀(详见实施例1),大大提高了临床用药便利性。同样采用HS15与Tween 80或者Tween 20作为混合胶束构成表面活性剂,也达到同样效果。综合之,采用本发明的以HS15为基础的多种表面活性剂联合的混合胶束技术,可以大大降低表面活性剂的用量,如此,不仅减少成本,更为重要的是减少由表面活性剂带来的毒性;另外,由于现有紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)与无水乙醇作为溶媒,而多西他赛注射液(多西紫杉醇注射液)采用吐温80为溶媒,这两者注射液均具有高度过敏性,采用本发明的处方组成,过敏性大大减少,具有重大的应用价值。
该混合胶束除了包括聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)(4%-100%,W/V)外,其他表面活性剂包括磷脂(不同来源、不同纯度的卵磷脂,如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂,PC(磷脂酰胆碱)含量大于30%;EPG(卵磷脂酰甘油)、SPG(大豆磷脂酰甘油)、DOPC(二油酰磷脂酰胆碱)、DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DPPG(二棕榈酰磷脂酰甘油)、DMPC(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、DMPG(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、DLPC(二月桂酰磷脂酰胆碱)、DLPG(二月桂酰磷脂酰甘油)等)(0-30%,W/V);含PEG链的表面活性剂(0-30%,W/V),如VE聚乙二醇琥珀酸酯(简称TPGS,聚乙二醇的分子量约为1000);聚乙二醇VE琥珀酸酯(简称PEG-THS,PEG分子量300~30000);聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(简称PEG-DSPE,PEG分子量300~30000),聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯(简称PEG-CHS,PEG分子量300~30000),聚乙二醇-胆固醇甲酯(简称PEG-CHM,PEG分子量300~30000),聚乙二醇-胆固醇硫酸酯(PEG分子量300~30000);聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(吐温型:Tween)(0-30%。W/V),如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween20),聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯)(Tween 40),聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(Tween 60),聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80),聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯(Tween 85)或上述物质的混合物。
PEG-THS、PEG-CHS、PEG-CHM的结构式如下:
PEG-THS
n=5~500(PEG分子量为300~30000)
该混合胶束的组合物中尚包括醇类溶剂,如乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(PEG,分子量200-600)等或其混合物。所述乙醇可以是无水乙醇,也可以是大于50%(V/V)浓度的乙醇水溶液。
当以多西紫杉醇、蛋黄卵磷脂(EPCS,Lipoid公司)为例时,其最佳处方组成如下:多西紫杉醇0.5g,HS15 15g,蛋黄卵磷脂(EPC)3.5g,柠檬酸0.25g,其余为醇水溶液(50%-100%),共100mL(或者按照200ml计算,多西紫杉醇1g,HS1530g,蛋黄卵磷脂(EPC)7g,柠檬酸0.5g,乙醇加入至200ml)。
本发明特征在于利用复合表面活性剂来增加水中难溶性药物的溶解度,所得到的药物溶液可以进行滤过除菌等处理,制成混合胶束浓缩液。也可将该浓缩液冻干得到其冻干制剂。所用复合表面活性剂在水中分散后所形成的混合胶束可以大大减少单一表面活性剂的用量,降低毒性,临床使用时直接用5%葡萄糖或生理盐水或糖盐水等常规稀释介质稀释后,使自发形成澄清透明的混合胶束溶液。其平均粒径小于100nm。
混合胶束浓缩液可存在于水溶液中或可在醇-水溶液中或以这类溶液的冷冻干燥物存在。
该混合胶束组方制剂尚可以采用冻干技术获得固体制剂,常用冻干保护剂包括但不限于麦芽糖、甘露醇6%与葡萄糖1.5%联用、甘露醇6%与葡萄糖3%联用、甘露醇6%与麦芽糖1.5%联用、甘露醇2%与葡萄糖4%和麦芽糖8%联用,其中甘露醇6%与葡萄糖1.5%和乳糖4%联用为优选。
部分药品:多西紫杉醇(简称Doc,上海三维);紫杉醇(上海三维);辅酶Q10(云南或浙江);葫芦素B(天津);齐多夫定棕榈酸酯(AZTP)等。
表面活性剂:聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15,BASF公司);Poloxamer F68(BASF公司);TPGS(浙江);DSPE-PEG2000(上海东尚实业有限公司);蛋黄卵磷脂(简称EPC、Lipoid,上海东尚实业有限公司);S100(Lipoid S 100,上海东尚实业有限公司);S75(Lipoid S 75,上海东尚实业有限公司);SPC97(上海太伟);SPC80(上海太伟);吐温80(简称TW80);吐温20(简称TW20)等。
试剂:柠檬酸(简称Cit a,无锡市制药二厂);无水乙醇(安徽安特生物化学有限公司,药用);95%乙醇(安徽安特生物化学有限公司,药用);葡萄糖注射液(沈阳志鹰制药厂);氯化钠注射液(沈阳志鹰制药厂)。
本发明的优点是:采用此混合胶束具有如下优点:1、所制备制剂具有很强的稀释稳定性,较好改善现有制剂的不足,满足临床给药的要求;2、制剂组方的黏度小,易于生产,对设备的要求不高;可以实现过滤除菌目的,无需采用高温即可获得无菌制剂;3、临床配液给药简单快捷(如现有的泰索帝注射液(多西紫杉醇注射液)存在不能随取随用的问题,从冰箱取出后,需要在室温下放置5分钟,加入溶剂手工振摇混合15秒后,还需要放置5分钟,消除产生的泡沫),方便临床用药;4、能够提高药物的化学稳定性;5、相对于吐温80、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)而言,本组方的毒性大大降低。6、由于胶束结构的存在,药物存在于胶束的疏水性内核中,可以降低药物的刺激性。
附图说明:
图1.HS15结构式
图2.磷脂酰胆碱结构式
图3粒度测定结果
具体实施方式:
给出下列实施例,以阐述本发明,但不应认为这些实施例是对本发明范围的限制。
实施例1HS15-EPC混合胶束对多西紫杉醇的增溶
HS15(结构见图1)与磷脂组成混合胶束。卵磷脂的主要成分为磷脂酰胆碱(PC,结构见图2)。PC的两个酰基链提高了胶束内部的疏水性,可增加对脂溶性药物的亲和力,而其柔韧性又利于容纳药物分子,并形成利于范德华力的稳定结合。此外,PC的介入使混合胶束的结构稍有膨胀,体积比简单胶束更大,可容纳更多的脂溶性药物分子[陈静,屠锡得,黄飞云等.注射剂的新型辅形剂---胆盐/卵磷脂混合胶束系统.药学进展,2001,25(4):227-230]。
处方:200ml
HS15 30g
EPC 7g
Doc 1g
Cit a 0.5g
制备:精密称取处方量的HS15、EPC、Doc、柠檬酸,置于烧杯中,加入乙醇(未特指的情况下,其浓度为95%,下同)150ml,在氮气环境中溶解上述物质,混匀,得澄清溶液,补加乙醇至200ml,混匀,即得(多西紫杉醇的浓度为5mg/ml)。必要时按照0.01%~0.3%(W/V)的比例加入活性炭(本试验加入0.1%,W/V),搅拌10分钟除热原。测定其pH为4~5。0.22μm微孔滤膜过滤除菌,分装,压盖,即得。
按照临床使用方法,采用5%葡萄糖(5%glu)或生理盐水(NS)等常规稀释介质稀释后(药物浓度为0.5mg/ml),使自发形成澄清透明的混合胶束溶液。
重复三次所得的制剂及稀释稳定性实验结果表1-2。
表1制剂稳定性试验结果(室温析晶情况)
0时 | 1天 | 2天 | 3天 | 7天 | 1月 | 3月 | 6月 | 12月 | |
制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
表2稀释稳定性试验结果(室温析晶情况)
1小时 | 6小时 | 18小时 | 24小时 | 27小时 | 29小时 | 40小时 | ||
NS | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | -+- | -+- |
5%glu | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | -+- | ++- |
由此可知,该混合胶束制剂稳定性良好,12个月内观察未见析出结晶;其稀释后27小时未见析晶(市售多西他赛注射液经稀释后仅2~3小时即析出晶体),利于临床给药。采用PSS粒度测定仪测定其平均体积粒径为12.7nm(见图3),小于100nm。
组方的配比不变,同样采用Lipoid E 80、Lipoid EPC S、Lipoid E PG\DPPG\DMPG\DPPC\DMPC亦能得到同样结果。
实施例2HS15-S100混合胶束对多西紫杉醇的增溶
处方:200ml
HS15 30g
S100 7g
Doc 1g
Cit a 0.25g
制备:将EPC换成S100,其余同实施例1。
稳定性:组方及其稀释后(药物浓度为1mg/ml)稳定性考察结果见表3-4。
表3制剂稳定性试验结果(室温析晶情况)
0时 | 1天 | 2天 | 3天 | 7天 | 1月 | 3月 | |
制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
表4稀释稳定性试验结果(室温析晶情况)
2小时 | 5小时 | 7小时 | 16小时 | 24小时 | 42小时 | 54小时 | 3天 | |
NS | ---- | ---- | ---- | ---- | ---- | ---- | -⊥-⊥ | -++- |
5%glu | ---- | ---- | ---- | -⊥-⊥ | +⊥-⊥ | +++++++ |
结论:该混合胶束制剂稳定性良好,3个月内观察未见析出结晶;其用生理盐水和葡萄糖注射液稀释差异较大,葡萄糖注射液稀释组16小时便有部分析晶,而生理盐水稀释组在42小时(平均)内未见析晶,稳定性较好,符合临床给药要求。临床使用时建议用生理盐水稀释。其粒径小于100nm。
实施例3HS15-SPC97混合胶束对多西紫杉醇的增溶
处方:200ml
HS15 30g
SPC97 10g
Doc 1g
Cit a 0.05g
制备:将EPC换成SPC97,按处方比例适当调整用量,其余同实施例1。
稳定性:组方及其稀释后稳定性考察结果见表5-6。
表5制剂稳定性试验结果(室温析晶情况)
1小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 | 24小时 | 2天 | 3天 | 7天 | 1月 | |
制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
表.6组方稀释后析晶时间(室温析晶情况)
2小时 | 8小时 | 12小时 | 24小时 | 48小时 | 58小时 | 80小时 | 106小时 | ||
NS | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | +-- | ++++ |
5%Glu | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ++++ |
结论:该混合胶束制剂稳定性良好,1个月内观察未见析出结晶;其稀释后58小时未见析晶,利于临床给药。其粒径小于100nm。
实施例4HS15-SPC80混合胶束对多西紫杉醇的增溶
备注:SPC80(上海太伟,PC纯度大于80%)。
处方:200ml
HS15 30g
SPC80 10g
Doc 1g
酒石酸 0.5g
制备:将SPC97换成SPC80,其余同实施例3。
稳定性:组方及其稀释后(药物浓度为0.5mg/ml)稳定性考察结果见表7-8。
表7制剂稳定性试验结果(室温析晶情况)
1小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 | 24小时 | 2天 | 3天 | 7天 | 1月 | |
制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
表8组方稀释后析晶时间(室温析晶情况)
2小时 | 8小时 | 12小时 | 24小时 | 48小时 | 58小时 | 80小时 | 106小时 | 6天 | ||
NS | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ⊥++ | +++ |
5%Glu | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | +++ | +++ |
结论:该混合胶束制剂稳定性良好,1个月内观察未见析出结晶;其稀释后80小时未见析晶,利于临床给药。其粒径小于100nm。
实施例5HS15-S75混合胶束对多西紫杉醇的增溶
处方组成、制备工艺及试验方法同实施例4。
结果表明,该混合胶束制剂稳定性良好,其稀释后80小时未见析晶,粒径小于100nm。
实施例6HS15-TPGS混合胶束对多西紫杉醇的增溶
处方:200ml
HS15 30g
TPGS 10g
Doc 1g
Cit a 0.5g
制备:将EPC换成TPGS,其余同实施例1。
稳定性:组方及其稀释后(药物浓度为1mg/ml)稳定性考察结果见表9-10。
表.9制剂稳定性试验结果(室温析晶情况)
1小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 | 24小时 | 2天 | 3天 | 7天 | 1月 | |
制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
表.10组方稀释后析晶时间(室温析晶情况)
2小时 | 5小时 | 20小时 | 24小时 | 36小时 | 40小时 | 42小时 | 48小时 | 54小时 | 65小时 | 78小时 | ||
NS | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | -⊥- | ⊥+⊥ | ++⊥ | ++⊥ | + | |
5%Glu | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | -⊥- | -++ | - | - | ⊥ | + |
结论:该混合胶束制剂稳定性良好,1个月内观察未见析出结晶;其稀释后36小时未见析晶,利于临床给药。其粒径小于100nm。
实施例7HS15-TW80混合胶束对多西紫杉醇的增溶
处方:200ml
HS15 30g
TW80 3g
Doc 1g
Cit a 0.5g
制备:将EPC换成TW80,按处方比例适当调整用量,其余同实施例1。
稳定性:组方及其稀释后(药物浓度为0.5mg/ml)稳定性考察结果见表11-12。
表11制剂稳定性试验结果(室温析晶情况)
1小时 | 2小时 | 5小时 | 16小时 | 20小时 | 24小时 | 48小时 | 5天 | 7天 | |
制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
表12制剂稀释后析晶时间(室温析晶情况)
1小时 | 3小时 | 5小时 | 6小时 | 7小时 | 8小时 | 10小时 | 12小时 | 13小时 | 25小时 | ||
NS | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | ++++++ | |||||||
5%glu | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | +-- | ++-- | ++ |
结论:该混合胶束制剂稳定性良好,7日内观察未见析出结晶;其用生理盐水和葡萄糖注射液稀释差异较大,生理盐水稀释组5小时时全部析晶,而葡萄糖注射液稀释组在10小时内未见析晶,稳定性较好,符合临床给药要求。临床使用时建议用葡萄糖注射液稀释。其粒径小于100nm。
实施例8HS15-TW20混合胶束对多西紫杉醇的增溶
处方:100ML
处方 | 1 | 2 | 3 |
HS15TW20Doc | 30g1g1g | 30g2g1g | 30g3g1g |
Cit a | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
制备:用TW20代替EPC,按处方比例适当调整用量,其余同实施例1。
其它试验方法同实施例1。
生理盐水与5%葡萄糖的稀释稳定性见表13
表13制剂稀释后平均析晶时间(室温析晶情况)
NS | 5%glu | |
处方1处方2处方3 | 3小时5小时8小时 | 12小时18小时22小时 |
结果表明,该混合胶束制剂稳定性良好,随着处方中TW20用量的增加,其稀释稳定性提高。
实施例9比较不同来源的TW20与HS15组成的混合胶束对多西紫杉醇的增溶作用。
药品:吐温20(TW20:上海化学试剂厂采购供应站(抚顺),记作a,b,c;TW20:天津科密欧化学试剂开发中心,记A,B,C;TW20:大连艺秀分子筛化学试剂有限公司,记作α,β,γ);其余同实施例1药品。
处方:200ml
HS15 30g
TW20 1g
Doc 1g
Cit a 0.5g
制备:用三种不同厂家的TW20代替EPC,按处方比例适当调整用量,其余同实施例1。
稳定性:组方及其稀释后(药物浓度为0.5mg/ml)稳定性考察结果见表14-16。
表14制剂稳定性试验结果(室温析晶情况)
1天 | 1周 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | 8月 | 12月 | |
制剂a制剂b制剂c制剂A制剂B制剂C制剂α制剂β | -------- | -------- | -------- | -------- | -------- | -------- | -------- | -------- |
制剂γ | - | - | - | - | - | - | - | - |
表15制剂稀释后析晶时间(室温析晶情况)
1小时 | 3小时 | 5小时 | 6小时 | 7小时 | 8小时 | 10小时 | 12小时 | 13小时 | 24小时 | 25小时 | ||
NS | 制剂a制剂b制剂c制剂A制剂B制剂C制剂α制剂β制剂γ | --------- | --------- | ⊥++++++++++⊥⊥ | -++++++⊥ | ⊥⊥ | ++ | ++ | +++ | + | ++ | |
5%glu | 制剂a制剂b制剂c制剂A制剂B制剂C制剂α制剂β制剂γ | --------- | --------- | --------- | --------- | --------- | --------- | ⊥+------- | ++------- | +⊥--+⊥-⊥- | +++++++⊥⊥+- | ++++++⊥⊥ |
表16制剂稀释后平均析晶时间(室温析晶情况)
NS 5%glu
上海化学试剂厂采购供应站 3小时 8小时
天津科密欧化学试剂开发中心 3小时 12小时
大连艺秀分子筛化学试剂有限公司 3小时 12小时
该混合胶束制剂稳定性良好,12月内观察未见析出结晶;其用生理盐水和葡萄糖注射液稀释差异较大,生理盐水稀释组3小时内全部析晶,而葡萄糖注射液稀释组在9-13小时内未见析晶,稳定性较好,符合临床给药要求。临床使用时建议用葡萄糖注射液稀释。其粒径小于100nm。
结论:不同来源的TW20对稀释稳定性没有显著影响。
实施例10HS15-EPC混合胶束与多西紫杉醇不同比例的增溶情况
处方:100ML
处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
HS15EPCDoc | 15g3.5g0.5g | 12.5g3g0.5g | 10g2.5g0.5g | 6g1g0.2g | 20g5g0.5g | 30g10g1g |
Cit a | 0.25g | 0.25g | 0.25g | 0.05g | 0.2g | 0.3g |
制备:按处方比例适当调整用量,其余同实施例1。其它试验方法同实施例1。
生理盐水(NS)与5%葡萄糖(5%glu)稀释稳定性结果见表17。
表17稀释稳定性结果(室温析晶情况)
NS 5%glu
处方1 29小时 29小时
处方2 20小时 16小时
处方3 12小时 8小时
处方4 8小时 6小时
处方5 13小时 9小时
处方6 16小时 10小时
结果表明,该混合胶束制剂稳定性良好,随着处方中HS15与EPC用量的减少,其稀释稳定性下降,但仍然优于单一吐温80增溶DOC制剂(市售多西他赛注射液)的稀释稳定性(小于4小时),且能满足临床用药要求。
实施例11HS15-EPC-TW20混合胶束对多西紫杉醇的增溶
按处方HS15-EPC-TW20-Doc-Cit a(30∶5∶3∶1∶0.5,W/W/W/W)制备混合胶束制剂,并对其浓缩液稳定性和稀释稳定性作以考察,结果与实施例1差异不大。该三元表面活性剂联合应用的混合胶束处方效果满足临床用药要求。其粒径小于100nm。
由此可知,与实施例1相比较,TW20的加入,采用三元体系,可以降低磷脂酰胆碱(PC)用量,达到同种效果。
实施例12HS15-SPC-TW20混合胶束对多西紫杉醇的增溶
按处方HS15-SPC-TW20-Doc-Cit a(30∶5∶1∶1∶0.5,W/W/W/W)制备混合胶束制剂。其中SPC分别使用了S100、SPC97、SPC80等磷脂,或者SPC不变,将TW20换成DSPE-PEG2000,所得制剂进行稳定性和稀释稳定性考察,结果与实施例2-4没有显著性差别。该三元表面活性剂联合应用的混合胶束处方能够满足临床用药要求。
实施例13HS15-SPC-TW80混合胶束对多西紫杉醇的增溶
按处方HS15-SPC-TW80-Doc-Cit a(30∶5∶3∶1∶0.5,W/W/W/W)制备混合胶束制剂。其中SPC分别使用了S100、SPC97、SPC80等磷脂,或者SPC不变,将TW80换成DSPE-PEG2000,所得制剂进行稳定性和稀释稳定性考察,结果与实施例2-4的结果一致,均能获得良好且优于市售多西他赛注射剂的稀释稳定性。该三元表面活性剂联合应用的混合胶束处方能够满足临床用药要求。其粒径小于100nm。
实施例14高温实验考察多西紫杉醇混合胶束的化学稳定性
以“实施例1”的处方为例,作高温试验考察。
测定方法按文献[吴琼,邓意辉,王绍宁等.RP-HPLC法测定多西紫杉醇脂质体药物含量.中国药剂学杂志,2003,1(3):113-116]进行。色谱柱:Diamond ODS柱(4.6mm×200mm,5μm);流动相:乙腈-水(50∶50,V∶V);柱温:室温;检测波长:230nm,理论塔板数不低于5000;进样量:20μL;外标法。
样品制备方法:
1、浓缩液的配制,按处方量准确称取/量取各组分,用无水乙醇(或者95%乙醇)溶解,所得溶液分装密闭后,分别置于60℃烘箱或者室温放置10日。
2、10日后取出烘箱内样品观察,外观良好,无色澄清透明,无析出物。
3、HPLC样品的配制:吸取浓缩液适量,用乙腈制得浓度约为20μg/ml(以Doc计)的样品。过0.45μm滤膜收集续滤液即得。
4、测定结果见表18。
表18含量测定结果
原料药20ug/ml | 平均峰面积333859.5 | 样品/原料药 | ||
常温放置10日 | 处方1处方2 | 无水乙醇95%乙醇 | 335443332570 | 1.000.99 |
烘箱60℃放置10日 | 处方1处方2 | 无水乙醇95%乙醇 | 346768341221.5 | 1.040.98 |
注:处方1,HS15-EPC-Doc(30∶7∶1,W/W/W),以无水乙醇为溶媒;
处方2,HS15-EPC-Doc(30∶7∶1,W/W/W),以95%乙醇为溶媒。药物浓度与配制方法与实施例1相同。
结论:含量基本无下降,说明该组方在60℃10日内仍十分稳定,无降解;95%乙醇、无水乙醇做溶剂对Doc组方稳定性无显著影响。
实施例15多西紫杉醇混合胶束的急毒实验
选择雄性小鼠,小鼠体重在18g-20g,给药剂量为70mg/kg。按照实施例1的比例,降低乙醇浓度,配制浓缩液浓度为10mg/ml的混合胶束,给药时以生理盐水稀释1倍,即为5mg/ml。不同处方小鼠存活情况见表19。
表19不同处方小鼠存活情况
处方 存活/总数
实施例1 6/10,7/10,7/10
HS15-Doc 50∶1 5/10,5/10,4/10
市售多西紫杉醇制剂 3/10,1/10,2/10
三批数据结果表明,HS15-EPC-Doc(30∶7∶1,实施例1)的毒性最低,HS15-Doc组毒性大于实施例1组但小于市售制剂组,市售制剂组方组的毒性最大。
实施例16多西紫杉醇混合胶束的药效学实验
荷瘤小鼠模型的建立
体外复苏小鼠肉瘤S180瘤株细胞,在细胞的指数生长期收集细胞,1000r/min离心,PBS洗涤2次,离心去上清,用无菌生理盐水稀释,调整到2×107/ml。选取健康小鼠,每只用上述细胞悬液0.2ml腹腔注射,注意观察接种小鼠的腹水生长情况,约一周后接种小鼠腹部明显涨大、凸出,抽取腹水,腹水呈乳白色,在无菌试管中用无菌生理盐水稀释瘤细胞数浓度为1×107个/ml。用上述腹水稀释液对购进昆明种小鼠进行接种,于腋窝处消毒皮肤后每只皮下接种0.2ml,建立小鼠肉瘤S180腋皮下接种模型。
实验分组和给药
将造模成功的小鼠随机分组,组内编号。分别为模型组(20只小鼠);市售制剂对照组(对照组10只小鼠),治疗组(实施例1制剂,给药剂量为20mg·kg-1,10只小鼠)。模型对照组给予葡萄糖注射液,自造模后第4天开始给药,给药容积为10ml/kg。隔天给药,共给药3次,尾静脉注射。称瘤重并计算抑瘤率
停药24h,颈椎脱臼法处死动物,称体重,解剖剥离瘤块,电子天平称瘤重。根据下面公式计算抑瘤率:
抑瘤率=(1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100%
表20S180肉瘤抑制作用实验结果
注:与模型组比较*P<0.01
结果表明,本发明制剂的抗肿瘤效果最高,且毒性低于市售多西他赛制剂(市售制剂对照组在试验结束前有两只小鼠死亡,本发明制剂组均存活,且动物的体重降低程度明显小于市售多西他赛制剂组)。
实施例17葫芦素B混合胶束的冻干
处方组成(100ml,葫芦素B的浓度为0.1mg/ml)
葫芦素B 0.01g
HS15 8g
S100 1.5g
甘露醇 6g
葡萄糖 1g
水 适量
制备:将处方量的HS15、S100、葫芦素B用适量乙醇溶解,加入注射用水与甘露醇、葡萄糖,所得溶液过滤除菌(必要时加入少量活性炭除热原),分装,冻干。可以采用适当的酸碱调节pH值至3~7。
冻干工艺:预冻:-74℃,4h;抽真空进行干燥。第一阶段干燥:-30℃,30min;第二阶段干燥:-20℃,12h;保温:10℃,4.5h。
其它糖类保护剂:甘露醇6%与葡萄糖1.5%和乳糖4%联用。
可以在处方中加入适量抗氧化剂,如生育酚、维生素C或者EDTA-2Na。
另外,将处方中的葫芦素B换成葫芦素提取物、葫芦素A、异葫芦素B、双氢葫芦素B、葫芦素C、葫芦素D、异葫芦素D、双氢葫芦素D、葫芦素E、异葫芦素E、双氢葫芦素E、葫芦素F、葫芦素I、四氢葫芦素I、葫芦素Q、前列地尔、胆骨化醇、钙三醇等也可以得到相对应的冻干制剂。
实施例18HS15-SPC97混合胶束对紫杉醇的增溶
紫杉醇(paclitaxel,简称Pac),与多西紫杉醇同属紫杉烷类抗癌药物。二者作用机制相似。紫杉醇的水溶性比多西紫杉醇还要小。目前市售紫杉醇注射液,系由Cremophor EL(含聚氧乙烯蓖麻油)/无水乙醇(50∶50,V/V)制成的无色粘稠状浓溶液,使用时用生理盐水或5%葡萄糖稀释成0.3~1.2mg/ml[US 6919370 B2.Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel,derivatives,and pharmaceutically acceptable salts thereof.Hongming Chen,Acton,Mass]溶液。但已有大量研究已表明紫杉醇/Cremophor ELr制剂引起严重的过敏反应[US 6919370 B2.Pharmaceutical formulations comprisingpaclitaxel,derivatives,and pharmaceutically acceptable salts thereof.Hongming Chen,Acton,Mass.]。其副作用包括引起组胺释放、血管舒张、呼吸困难、低血压、导致高血脂症等,Cremophor EL还可能具有一定的神经毒性[H.Gelderblom,J.Verweij,K.Nooter,A.Sparreboom,et al.Cremophor EL:the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug[J].European Journal of Cancer,2001,37(13):1590-1598]。
因此,本研究将紫杉醇制成混合胶束,可以增加药物的溶解度,提高生物利用度,降低毒副作用,弥补紫杉醇现有制剂的不足。
处方:200ml
HS15 80g
SPC97 20g
Pac 1g
Cit a 0.5g
制备:同实施例1。
稳定性:组方及其稀释后(药物浓度为0.5mg/ml)稳定性考察结果见表21-22。
表21制剂稳定性试验结果(室温析晶情况)
1小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 | 24小时 | 2天 | 3天 | 7天 | 1月 | |
制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
表22稀释后析晶时间(室温析晶情况)
1小时 | 4小时 | 12小时 | 24小时 | 27小时 | 48小时 | 80小时 | 90小时 | ||
NS | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --⊥ | --⊥ | --⊥ | --⊥ |
5%glu | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | -⊥- | -⊥- | -⊥- | ++- |
结论:该混合胶束制剂稳定性良好,1个月内观察未见析出结晶;其稀释后24小时未见析晶,利于临床给药。其粒径小于100nm。
实施例19HS15-S100混合胶束对辅酶Q10的增溶
辅酶Q10是辅酶Q类重要成员之一,它是生物体内广泛存在的醌类化合物。辅酶Q10广泛存在于线粒体的内膜中,在体内通过线粒体内膜酶系的作用由对羟基苯甲酸及异戊烯焦磷脂合成,是人体细胞中具有重要作用的辅酶。内源性辅酶Q10在人体内的总含量为0.5-1.5mg,在心脏、肝及胰中的水平较高,有结合蛋白质的功能。人体合成部分自身所需的辅酶Q10,剩余的从膳食中摄取。随着年龄的增长,体内产生的辅酶Q10逐渐减少。
辅酶Q10的药理作用包括:抗氧化作用、自由基清除作用、稳定生物膜作用、增强免疫机能作用等。
辅酶Q10是一种亲脂性物质,在水中的溶解度非常低(实际上不溶于水)。口服的片剂、胶囊剂等均存在生物利用度低、个体差异大等缺点。注射剂中为增加辅酶Q10的溶解度,常采用吐温-80为增溶剂,由于吐温-80是聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯,该物质具有溶血作用,并且容易发生氧化,氧化产物会造成过敏。另外,该注射剂在储存过程中药物易析出,需要加热才能重新溶解,物理稳定性不好。因此,本研究将辅酶Q10制成混合胶束,可以增加药物的溶解度,提高生物利用度,弥补辅酶Q10现有制剂的不足。
处方:200ml
HS15 60g
S100 5g
Q10 1g
乙醇 适量
制备:将处方中的HS15、S100、Q10用乙醇溶解,所得溶液中加入乙醇至200ml,混合均匀即可,必要时加入活性炭。过滤、分装即得辅酶Q10注射液。按照实施例2的方法对其稳定性和稀释稳定性进行考察,结果与实施例2差异不大。说明该混合胶束体系对辅酶Q10也可以实现较好的增溶效果,满足临床给药的要求。其粒径小于100nm。
实施例20HS 15-EPC混合胶束对辅酶Q10的增溶
将实施例19中的S100用EPC代替,并对其浓缩液稳定性和稀释稳定性作以考察,结果与实施例19无显著差异。其粒径小于100nm。
实施例21HS15-EPC混合胶束对其多夫定棕榈酸酯的增溶
齐多夫定(Zidozudine,Azidothymidine,简称AZT)是一种核苷类逆转录酶抑制剂。AZT为美国FDA批准的第一个抗HIV的药物。齐多夫定棕榈酸酯(AZTP)为AZT的酯类前药,增加了AZT的亲脂性,另一方面,酯类前体药物进入体内后,存在酯酶的水解过程,从而延长了药物的血浆半衰期,使药物在某些组织如脑中的分布增多和缓慢释放,降低药物的剂量和毒性,改善患者的顺应性。
经人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者,肝病的发生率较高,肝炎病毒感染较常见。据报道,在艾滋病(AIDS)中,90%以上患者有肝功能酶学异常,70%左右伴有肝脏肿大。HIV感染对肝脏的损害主要是HIV对CD4+细胞的侵入,使TH细胞数量及功能下降,导致细胞免疫功能紊乱所致,因而与免疫有关的肝病如病毒性肝炎,机会性感染及肿瘤等等会乘虚而入,并且与HIV相互作用,使发病过程更加复杂化[Bonacini M.Hepatobiliarycomplications in patients with human immunodeficiency virus infection.Am JMed,1992,92(4):404~411。Lafon ME,Steffan AM,Royer C,et al.HIV-1infection induces functional alterations in human liver endothelial cells inprimary culture.AIDS,1994,8(6):747~752]。体外实验显示AIDS患者的肝细胞内有HIV RNA[Lafon ME,Steffan AM,Royer C,et al.HIV-1 infectioninduces functional alterations in human liver endothelial cells in primary culture.AIDS,1994,8(6):747~752]。肝实质细胞在HIV的发病机制上有着极重要的作用。因此,针对肝实质细胞这一HIV贮库,采用本发明所述的粒径小于100nm含药混合胶束,通过被动靶向至肝实质细胞,将抗HIV药物导入肝实质细胞以杀死或清除残余的HIV。
处方:200ml
HS15 30g
EPC 7g
AZTP 1g
乳酸 0.5g
制备:同实施例1。
稳定性:组方及其稀释后(药物浓度为0.5mg/ml)稳定性考察结果见表23-24。
表23制剂稳定性试验结果(室温析晶情况)
1小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 | 24小时 | 2天 | 3天 | 7天 | 1月 | |
制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
表24稀释后析晶时间(室温析晶情况)
2小时 | 12小时 | 24小时 | 28小时 | 31小时 | 40小时 | 48小时 | 72小时 | 78小时 | 88小时 | 91小时 | 7天 | ||
NS | 制剂a制剂b | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -+ | - |
制剂c | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | |
5%Glu | 制剂a制剂b制剂c | --- | --- | --- | --- | +-- | +-- | -- | -- | +- | - | + |
结论:该混合胶束制剂稳定性良好,1个月内观察未见析出结晶;其用生理盐水和葡萄糖注射液稀释略有差异,生理盐水稀释组88小时未见析晶,葡萄糖注射液稀释组在61小时(平均)内未见析晶,稳定性较好,符合临床给药要求。其粒径小于100nm。
将实施例21中的EPC用S100代替,所得溶液的稳定性和稀释稳定性与实施例21无显著差异,即生理盐水稀释组约在80小时内未见析晶,葡萄糖注射液稀释组约在60小时内未见析晶,其粒径小于100nm。
实施例22其它药物混合胶束
双异丙酚、维生素K1、维生素D、地塞米松棕榈酸酯、丹参酮IIA、丁苯酞、藁本内酯、马蔺子素、恩替卡韦、胆维他(茴三硫)、马洛替酯、高三尖酯碱、去甲斑蝥酸、去甲斑蝥素、姜黄素、环扁桃酯、β-榄香烯、鲨肝醇、他汀类降脂药,如“洛伐他订”,“辛伐他汀”、阿德福韦酯、VE烟酸酯、齐多夫定棕榈酸酯、齐多夫定肉豆蔻酸酯、齐多夫定硬脂酸酯、齐多夫定胆固醇酯等;冬凌草甲素、细辛醚(脑)、蟾蜍脂溶性提取物、藤黄酸、非诺贝特、伊曲康唑、坎地沙坦、羟基喜树碱、7-乙基-10羟基喜树碱、硝基喜树碱、喜树碱衍生物、二氢青蒿素、青蒿素、非那雄胺、依托伯苷、人参皂甙、20(S)-原人参二醇、人参皂甙Re、人参皂甙Rb1、人参皂甙Rg2、20(R)-人参皂甙Rg3、20(S)-人参皂甙Rg3与复方脂溶性维生素等均可以采用本发明混合胶束组方制备,根据药物的理化性质,可以采用乙醇或丙二醇或丙三醇或聚乙二醇或其混合物做溶媒,亦可加入或者不加入稳定剂包括氮气、惰性气体、抗氧剂(如维生素E、生育酚、硫辛酸、BHA、BHT、维生素C棕榈酸酯);pH调节剂,包括有机酸碱和无机酸碱,有机酸为柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸、草酸、甲酸、苯磺酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸中的一种或两种混合物,优选柠檬酸;无机酸为盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。所得制剂尚可以进行冷冻干燥处理获得冻干制剂。
Claims (7)
1.多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂,其特征在于:该混合胶束是由聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯与一种或一种以上其他表面活性剂组成,所说的其他表面活性剂是:磷脂、VE聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类;除此之外,该混合胶束还包括药物与溶剂,采用/或者不采用其他成分稳定剂、pH调节剂,聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯在处方中的用量为4%-40%,W/V;磷脂的用量为0-30%,W/V;含PEG链的表面活性剂用量为0-30%,W/V;药物含量为0.001%~10%,W/V;溶剂用量为0%~90%,W/V;药物包括但不限于疏水性药物与脂溶性药物。
2.根据权利要求1所述的多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂,其特征在于:磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、EPG、DPPG、DMPG、DPPC、DMPC;聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯及聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的PEG分子量300~30000;聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类为吐温20、40、60、65、80、85。
3.根据权利要求1所述的多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂,其特征在于:其特征在于,所说的溶剂是选自乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇或其混合物;所说的稳定剂包括氮气、惰性气体、抗氧剂、生育酚、维生素C或者EDTA-2Na;所说的pH调节剂包括有机酸碱和无机酸碱,有机酸为柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸、草酸、甲酸、苯磺酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸中的一种或两种混合物;无机酸为盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。
4.根据权利要求1所述的多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂,其特征在于:药物为紫杉醇、多西紫杉醇、辅酶Q10、葫芦素提取物、葫芦素A、葫芦素B、异葫芦素B、双氢葫芦素B、葫芦素C、葫芦素D、异葫芦素D、双氢葫芦素D、葫芦素E、异葫芦素E、双氢葫芦素E、葫芦素F、葫芦素I、四氢葫芦素I、葫芦素Q、前列地尔、双异丙酚、维生素D、胆骨化醇、钙三醇、维生素K1、地塞米松棕榈酸酯、丹参酮IIA、丁苯酞、藁本内酯、马蔺子素、恩替卡韦、胆维他、马洛替酯、高三尖酯碱、去甲斑蝥酸、去甲斑蝥素、姜黄素、环扁桃酯、β-榄香烯、鲨肝醇、他汀类降脂药,如“洛伐他订”,“辛伐他汀”、阿德福韦酯、VE烟酸酯、齐多夫定棕榈酸酯、齐多夫定肉豆蔻酸酯、齐多夫定硬脂酸酯、齐多夫定胆固醇酯等;冬凌草甲素、细辛醚、蟾蜍脂溶性提取物、藤黄酸、非诺贝特、伊曲康唑、坎地沙坦、羟基喜树碱、7-乙基-10羟基喜树碱、硝基喜树碱、喜树碱衍生物、二氢青蒿素、青蒿素、非那雄胺、依托伯苷、人参皂甙、20(S)-原人参二醇、人参皂甙Re、人参皂甙Rb1、人参皂甙Rg2、20(R)-人参皂甙Rg3、20(S)-人参皂甙Rg3;复方药物:脂溶性维生素。
5.根据权利要求1所述的多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂,其特征在于:药物为多西紫杉醇的处方组成如下:多西紫杉醇0.2g~1g,聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯6g~30g,卵磷脂1g~10g,柠檬酸0.05g~0.3g,50%~100%乙醇水溶液加至100mL。
6.一种如权力要求1所述的多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂的制备方法如下:将处方中物质分别用溶媒溶解,混合,活性炭处理,滤过除菌处理,即制成混合胶束浓缩液;也可将该浓缩液冻干得到其冻干制剂。
7.根据权利要求6所述的多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂的制备方法,其特征在于,将处方量的药物用溶剂溶解,加入其它成分,混匀即可;制备注射用冻干产品,可加入注射用水与冻干保护剂,所得溶液过滤除菌分装,冻干;冻干工艺:预冻:-74℃,4h;抽真空进行干燥。第一阶段干燥:-30℃,30min;第二阶段干燥:-20℃,12h;保温:10℃,4.5h,冻干制剂中糖类保护剂中麦芽糖、甘露醇6%与葡萄糖1.5%联用、甘露醇6%与葡萄糖3%联用、甘露醇6%与麦芽糖1.5%联用、甘露醇2%与葡萄糖4%和麦芽糖8%联用;可以在处方中加入适量抗氧化剂,生育酚、维生素C或者EDTA-2Na。
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CN (1) | CN101138550B (zh) |
Cited By (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101884658A (zh) * | 2010-07-08 | 2010-11-17 | 四川升和制药有限公司 | 一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂及其制备方法 |
CN101953807A (zh) * | 2010-10-09 | 2011-01-26 | 山西普德药业有限公司 | 一种注射用吗替麦考酚酯冻干粉针剂及其制备方法 |
CN101982168A (zh) * | 2010-11-02 | 2011-03-02 | 山东大学 | 一种槲皮素纳米胶束制剂及其制备方法 |
CN101632637B (zh) * | 2008-07-22 | 2011-04-27 | 清华大学 | 一种多烯紫杉醇脂质制剂及其制备方法 |
CN101647774B (zh) * | 2009-08-31 | 2011-04-27 | 四川大学 | 一种细辛脑注射剂及其制备方法 |
CN101632636B (zh) * | 2008-07-22 | 2011-06-29 | 清华大学 | 一种紫杉醇脂质制剂及其制备方法 |
CN102133172A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-07-27 | 北京大学 | 一种紫杉醇纳米胶束及其应用 |
CN102580110A (zh) * | 2011-01-04 | 2012-07-18 | 金颖生物科技股份有限公司 | 具有包覆结构的脂溶性物质 |
CN102784103A (zh) * | 2011-05-16 | 2012-11-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种通过混合胶束技术制备的普罗布考纳米混悬液及其制备方法 |
US20120322892A1 (en) * | 2010-02-25 | 2012-12-20 | Tian XIE | Oral microemulsion of elemene |
CN103435718A (zh) * | 2013-08-21 | 2013-12-11 | 中国药科大学 | Peg修饰的透明质酸胆固醇酯 |
CN103655518A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-03-26 | 武汉鸿宝生物科技有限公司 | 注射用10-羟基喜树碱纳米胶束及其制备方法 |
CN103735504A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-04-23 | 国家纳米科学中心 | 一种伊立替康纳米脂束制剂及其制备方法 |
CN103784965A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 国家纳米科学中心 | 羟基喜树碱纳米脂束制剂及其制备方法 |
CN103816125A (zh) * | 2014-02-09 | 2014-05-28 | 武汉鸿宝生物科技有限公司 | 脂质体胶束复合药物载体及其应用 |
CN104224710A (zh) * | 2013-06-13 | 2014-12-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种多西他赛纳米胶束、其制备方法及应用 |
CN105147724A (zh) * | 2015-08-20 | 2015-12-16 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法 |
WO2016118907A1 (en) | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Bcs Business Consulting Services Pte Ltd. | Formulations of hydrophilic compounds |
CN105954455A (zh) * | 2016-07-21 | 2016-09-21 | 中国科学院海洋研究所 | 一种多西紫杉醇含量的测定方法 |
CN106456556A (zh) * | 2014-06-18 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含非离子性表面活性剂的新型药物组合物 |
CN107793427A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种青蒿琥酯的制备方法 |
CN108210457A (zh) * | 2018-01-14 | 2018-06-29 | 浙江工业大学 | 胶原蛋白肽的药物应用、葫芦素口服胶束及其制备方法 |
CN108420793A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-08-21 | 厦门本素药业有限公司 | 一种空白混合胶束及其制备方法和应用 |
CN111035617A (zh) * | 2018-10-11 | 2020-04-21 | 四川大学 | 一种多分子微包核负载青蒿素(dha、arm、ars)用于癌症治疗的制法及应用 |
CN114073675A (zh) * | 2020-08-10 | 2022-02-22 | 复旦大学 | 一种丙泊酚混合胶束及其制备方法 |
US11382871B2 (en) | 2012-10-22 | 2022-07-12 | Briu Gmbh | Pharmaceutical composition containing curcumin |
CN114796110A (zh) * | 2021-01-28 | 2022-07-29 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液 |
CN114869848A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-08-09 | 济南大学 | 一种丁苯酞胶束组合物及其制备工艺 |
CN114886848A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-08-12 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种纳米胶束组合物制备方法及制备的纳米胶束组合物 |
CN114903909A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-08-16 | 云南大唐汉方制药股份有限公司 | 青蒿素与人参皂苷Rg3联用在辅助治疗或治疗原发性肺癌中的制备及应用 |
-
2007
- 2007-09-18 CN CN2007100128753A patent/CN101138550B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101632637B (zh) * | 2008-07-22 | 2011-04-27 | 清华大学 | 一种多烯紫杉醇脂质制剂及其制备方法 |
CN101632636B (zh) * | 2008-07-22 | 2011-06-29 | 清华大学 | 一种紫杉醇脂质制剂及其制备方法 |
CN101647774B (zh) * | 2009-08-31 | 2011-04-27 | 四川大学 | 一种细辛脑注射剂及其制备方法 |
US20120322892A1 (en) * | 2010-02-25 | 2012-12-20 | Tian XIE | Oral microemulsion of elemene |
CN101884658A (zh) * | 2010-07-08 | 2010-11-17 | 四川升和制药有限公司 | 一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂及其制备方法 |
CN101953807A (zh) * | 2010-10-09 | 2011-01-26 | 山西普德药业有限公司 | 一种注射用吗替麦考酚酯冻干粉针剂及其制备方法 |
CN101982168A (zh) * | 2010-11-02 | 2011-03-02 | 山东大学 | 一种槲皮素纳米胶束制剂及其制备方法 |
CN102580110A (zh) * | 2011-01-04 | 2012-07-18 | 金颖生物科技股份有限公司 | 具有包覆结构的脂溶性物质 |
CN102133172A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-07-27 | 北京大学 | 一种紫杉醇纳米胶束及其应用 |
CN102133172B (zh) * | 2011-01-24 | 2012-11-14 | 北京大学 | 一种紫杉醇纳米胶束及其应用 |
CN102784103A (zh) * | 2011-05-16 | 2012-11-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种通过混合胶束技术制备的普罗布考纳米混悬液及其制备方法 |
US11382871B2 (en) | 2012-10-22 | 2022-07-12 | Briu Gmbh | Pharmaceutical composition containing curcumin |
CN104224710A (zh) * | 2013-06-13 | 2014-12-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种多西他赛纳米胶束、其制备方法及应用 |
CN104224710B (zh) * | 2013-06-13 | 2017-11-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种多西他赛纳米胶束、其制备方法及应用 |
CN103435718A (zh) * | 2013-08-21 | 2013-12-11 | 中国药科大学 | Peg修饰的透明质酸胆固醇酯 |
CN103435718B (zh) * | 2013-08-21 | 2016-12-28 | 中国药科大学 | Peg修饰的透明质酸胆固醇酯 |
CN103655518A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-03-26 | 武汉鸿宝生物科技有限公司 | 注射用10-羟基喜树碱纳米胶束及其制备方法 |
CN103735504A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-04-23 | 国家纳米科学中心 | 一种伊立替康纳米脂束制剂及其制备方法 |
CN103735504B (zh) * | 2013-12-10 | 2016-06-29 | 国家纳米科学中心 | 一种伊立替康纳米脂束制剂及其制备方法 |
CN103784965A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 国家纳米科学中心 | 羟基喜树碱纳米脂束制剂及其制备方法 |
CN103784965B (zh) * | 2014-01-14 | 2016-01-20 | 国家纳米科学中心 | 羟基喜树碱纳米脂束制剂及其制备方法 |
CN103816125A (zh) * | 2014-02-09 | 2014-05-28 | 武汉鸿宝生物科技有限公司 | 脂质体胶束复合药物载体及其应用 |
CN106456556A (zh) * | 2014-06-18 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含非离子性表面活性剂的新型药物组合物 |
WO2016118907A1 (en) | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Bcs Business Consulting Services Pte Ltd. | Formulations of hydrophilic compounds |
EP3265177A4 (en) * | 2015-01-22 | 2019-06-26 | Bcs Business Consulting Services Pte Ltd | Formulations of Hydrophilic Compounds |
CN105147724B (zh) * | 2015-08-20 | 2018-01-16 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法 |
CN105147724A (zh) * | 2015-08-20 | 2015-12-16 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法 |
CN105954455A (zh) * | 2016-07-21 | 2016-09-21 | 中国科学院海洋研究所 | 一种多西紫杉醇含量的测定方法 |
CN107793427A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种青蒿琥酯的制备方法 |
CN108420793A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-08-21 | 厦门本素药业有限公司 | 一种空白混合胶束及其制备方法和应用 |
WO2019128608A1 (zh) * | 2017-12-26 | 2019-07-04 | 厦门本素药业有限公司 | 一种空白混合胶束及其制备方法和应用 |
CN108420793B (zh) * | 2017-12-26 | 2021-09-24 | 厦门本素药业有限公司 | 一种空白混合胶束及其制备方法和应用 |
CN108210457B (zh) * | 2018-01-14 | 2020-06-02 | 浙江工业大学 | 胶原蛋白肽的药物应用、葫芦素口服胶束及其制备方法 |
CN108210457A (zh) * | 2018-01-14 | 2018-06-29 | 浙江工业大学 | 胶原蛋白肽的药物应用、葫芦素口服胶束及其制备方法 |
CN111035617A (zh) * | 2018-10-11 | 2020-04-21 | 四川大学 | 一种多分子微包核负载青蒿素(dha、arm、ars)用于癌症治疗的制法及应用 |
CN114073675A (zh) * | 2020-08-10 | 2022-02-22 | 复旦大学 | 一种丙泊酚混合胶束及其制备方法 |
CN114796110A (zh) * | 2021-01-28 | 2022-07-29 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液 |
CN114869848A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-08-09 | 济南大学 | 一种丁苯酞胶束组合物及其制备工艺 |
CN114886848A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-08-12 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种纳米胶束组合物制备方法及制备的纳米胶束组合物 |
CN114869848B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-09-12 | 济南大学 | 一种丁苯酞胶束组合物及其制备工艺 |
CN114886848B (zh) * | 2022-05-20 | 2024-03-08 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种纳米胶束组合物制备方法及制备的纳米胶束组合物 |
CN114903909A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-08-16 | 云南大唐汉方制药股份有限公司 | 青蒿素与人参皂苷Rg3联用在辅助治疗或治疗原发性肺癌中的制备及应用 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
CN101138550B (zh) | 2012-06-27 |
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