CN101884658A

CN101884658A - 一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101884658A
Application number: CN2010102212938A
Authority: CN
Inventors: 郭成辉; 毛长兴; 陈开军; 舒赟; 蒋巧梅; 李萍
Original assignee: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2010-07-08
Filing date: 2010-07-08
Publication date: 2010-11-17

Abstract

本发明公开了一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂及其制备方法。该复方当归药物注射制剂主要由当归提取物、川芎提取物、红花提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml。本发明的复方当归药物注射制剂能够提高复方当归注射液的澄明度，特别是在复方当归注射贮存时间较长的情况下(24个月以上)，能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，解决了复方当归药物注射制剂采用现有助溶剂(吐温-80)在贮存时间较长的情况下出现的注射液具有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

Description

一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂及其制备方法。

背景技术

复方当归注射液标准收载于卫生部颁药品标准(WS3-B-3905-98，中药成方制剂)，原料药为当归、川芎、红花。以上三味，当归、川芎加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃)，药液备用；红花加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量为70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，与上述药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加适量聚山梨酯80，并加注射用水至1000ml，搅匀，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，滤过，灌封，灭菌，即得。

复方当归注射液具有活血通经，祛瘀止痛的功效。临床用于治疗痛经，经闭，跌扑损伤，风湿痹痛等。

根据复方当归注射液标准获得的主要成分当归提取物、川芎提取物、红花提取物的成分复杂，致使复方当归注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现小白点、白块、溶液浑浊等问题。目前，复方当归注射液中使用聚山梨酯80作为助溶剂，但聚山梨酯80在贮存和高温灭菌过程中容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，导致产品的可见异物检查不符合药品质量标准的规定，给临床用药和推广带来不便。

专利文献200510087736.8公开了一种复方当归注射剂，主要由当归50～200份、川芎50～200份、红花50～200份制成，其中可加入适量的增溶剂如poloxamer188(F-68)、吐温-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)，但是采用以上增溶剂获得注射液仍不能解决复方当归注射液在放置过程中沉淀、浑浊等问题，无法满足临床实际需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂及其制备方法。该复方当归药物注射制剂采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯对复方当归注射液成分进行助溶，并通过创造性劳动发现只有使用一定浓度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯才能在使活性成分即中药提取物在获得最大溶解度的同时，提高注射液澄明度，令人满意地解决复方当归注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现小白点、白块和溶液浑浊等问题。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-

)的复方当归药物注射制剂，主要由当归提取物、川芎提取物、红花提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml。

具体地，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml中的任意值，基于的配制溶液总体积计，如0.1g/100ml、0.2g/100ml、0.35g/100ml、0.5g/100ml、1.0g/100ml等；优选用量为0.2g-0.5g/100ml。

所述复方当归药物注射制剂剂型可以制成注射液、冻干粉针等药学上可接受的常规剂型。

一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂的制备方法，包括下述步骤：(1)取原料药材当归50～150g、川芎50～150g、红花50～150g；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯1～10g；(2)将当归、川芎、红花药材按照注射液提取与精制工艺制备得到当归提取物、川芎提取物、红花提取物，再加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水配制成溶液；(3)调节溶液pH值至5.0～9.0，溶液经微孔滤膜滤过；灌装，灭菌，即得。

或者，上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂按下述步骤制备：

(1)取原料药材当归50～150g重量份、川芎50～150g重量份、红花50～150g重量份；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯1～10g重量份；

(2)当归、川芎加水煎煮二次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为55～70％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.27～1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.10～1.20(80℃)，药液备用；

(3)红花加水煎煮二次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.35(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为55～70％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量为65～70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，与上述药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，搅匀，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，滤过，灌封，灭菌，即得。

在步骤(2)和步骤(3)中，按下述方法进一步优化：

(2)当归、川芎加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃)，药液备用；

(3)红花加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量为70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，与上述药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，搅匀，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，滤过，灌封，灭菌，即得。

上述复方当归药物注射制剂中，当归提取物、川芎提取物、红花提取物的用量可以是每100ml溶液含相当于5-15g当归药材的当归提取物、5-15g川芎药材的川芎提取物、5-15g红花药材的红花提取物，当归、川芎、红花药材的用量比例为1∶1∶1。

更进一步优选地，采用原料药材当归100g、川芎100g、红花100g；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯2.0g；

综上所述，本发明的有益效果是：本发明通过实验研究发现，在含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-

)的复方当归药物注射制剂中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-

)的用量为0.1g～1.0g/100ml时在高温和贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，能够提高复方当归注射液的澄明度，解决了复方当归药物注射制剂采用现有助溶剂在贮存和高温灭菌过程中出现的容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

附图说明

图1是不同浓度聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯对复方当归注射液的助溶效果示意图。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

当归 100g

川芎 100g

红花 100g

Solutol HS-

2.0g

以上三味，当归、川芎加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.15(80℃)，药液备用；红花加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量为65％，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量为70％，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(80℃)，加3倍量水，充分搅拌，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(80℃)，与上述药液合并，加2倍量水，充分搅拌，冷藏24小时，滤过，滤液加Solutol HS-

并加注射用水至1000ml，搅匀，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例2

当归 50-150g

川芎 50-150g

红花 50-150g

Solutol HS-

1-10g

并加注射用水配至一定体积，搅匀，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，将溶液经微孔滤膜滤过。分装，冷冻干燥制成冻干粉针，即得。

实施例3

聚山梨酯80与Solutol HS-增溶的复方当归注射液稳定性比较试验

利用本发明所制得的复方当归注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定且溶液稳定性很好，解决了复方当归注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现小白点、白块、溶液浑浊等问题。利用本发明所制得的复方当归注射液按照中国药典2005年版二部附录XI XC药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，分别考察了在25℃放置36个月、40℃放置6个月、60℃放置20天的药物稳定性，结果在上述试验条件下产品质量稳定，各项检测指标均符合本品质量标准的规定。

药理实验结果表明：利用本发明所制得的复方当归注射液无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。

表1复方当归注射液含不同用量Solutol HS-

成品质量检测结果

不同浓度聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯对复方当归注射液的助溶效果参见图1所示，图1中，HS-15指聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯。

表2复方当归注射液加入不同助溶剂的成品质量考察结果

由表2可知，使用Solutol HS-

作本品助溶剂灭菌以后灯检合格率更高。

表3 25℃稳定性考察结果

表4 60℃稳定性考察结果

表5 40℃稳定性考察结果

根据上述结果可知，本发明的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(SolutolHS-

)的复方当归药物注射制剂能够提高复方当归注射液的澄明度，特别是在复方当归注射贮存时间较长的情况下(24个月以上)，能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，解决了复方当归药物采用现有助溶剂(吐温-80)在贮存时间较长的情况下出现的注射液具有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

如上所述，便可较好的实现本发明。

Claims

1.一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂，其特征在于，主要由当归提取物、川芎提取物、红花提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml。

2.根据权利要求1所述的一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂，其特征在于，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g～0.5g/100ml。

3.根据权利要求1或2所述的一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂，其特征在于，所述复方当归药物注射制剂剂型为注射液或冻干粉针。

4.一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

(1)取原料药材当归50～150g、川芎50～150g、红花50～150g；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯1～10g；

(2)将当归、川芎、红花药材按照注射液提取与精制工艺制备得到当归提取物、川芎提取物、红花提取物，再加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水配制成溶液；

(3)调节溶液pH值至5.0～9.0，溶液经微孔滤膜滤过；灌装，灭菌，即得。

5.根据权利要求4所述的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方当归药物注射制剂的制备方法，其特征在于，所述原料药材当归为100g、川芎为100g、红花为100g，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为2.0g。