CN104117007A - 一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方麝香注射制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种安全性更高的复方麝香注射制剂及其制备方法。该复方麝香注射制剂主要由麝香提取物、广藿香提取物、郁金提取物、石菖蒲提取物、冰片、薄荷脑和作为增溶剂的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯共溶于注射用水而制成的供注射用药物。其中所使用的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为2g/100ml。现有技术的文献研究已经证实本发明所使用的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯具有远优于聚山梨酯80的安全性；而且，本发明安全性实验也表明采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂的复方麝香注射液安全性明显优于采用聚山梨酯80作为增溶剂的复方麝香注射液。

Description

一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方麝香注射制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体地涉及一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方麝香注射制剂及其制备方法。

背景技术

复方麝香注射液标准收载于国家中成药标准汇编脑系经络肢体分册（WS-10356（ZD-0356）-2002），是由麝香、广藿香、郁金、石菖、冰片、薄荷脑药材经加工制成的灭菌水溶液。以上六味药材，将麝香、广藿香、郁金、石菖蒲加水蒸气蒸馏得初馏液，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液，将冰片、薄荷脑共研，加入20ml聚山梨酯80，用上述蒸馏液分次溶解，用5％氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，加0.2g活性炭摇匀，加注射用水至规定量，冷藏，滤过，灌封，灭菌，即得。

复方麝香注射液具有豁痰开窍、醒脑安神的功效。临床用于痰热内闭所致的中风昏迷。用法用量为：肌内注射，一次2~4ml，一日1~2次。静脉滴注，一次10~20ml，用5%、10%葡萄糖注射液或氯化钠注射液250~500ml稀释后使用；或遵医嘱。

根据复方麝香注射液质量标准中制法获得的麝香提取物、广藿香提取物及郁金提取物等，其主要成分包括麝香酮、藿香醇和樟脑等功效成分，因此使得复方麝香注射液在高温灭菌和长期贮存过程中容易出现沉淀及溶液浑浊等问题。目前的复方麝香注射液均使用聚山梨酯80作为增溶剂，然而聚山梨酯80在高温灭菌和长期贮存过程中容易酸败，导致杂质含量上升；且聚山梨酯80本身就具有较强的溶血性和致过敏性，会增加注射液的不良反应的发生几率。并且添加了聚山梨酯80作为增溶剂的产品在长期贮存的过程中仍然会出现少量沉淀及溶液浑浊等问题，从而增加了临床用药的风险。

为解决上述问题，本发明提供了一种复方麝香注射剂，该注射剂采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(也称为“聚乙二醇15羟硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxy stearate，商品名Solutol®HS15)做增溶剂。首先，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于聚山梨酯80的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有聚山梨酯80187.5mg/kg可导致明显的母体毒性，而静脉注射给予聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响；而且，本发明安全性实验也表明采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂的复方麝香注射液安全性明显优于采用聚山梨酯80作为增溶剂的复方麝香注射液。

发明内容

[0003] 本发明为了解决现有技术中复方麝香注射制剂存在的多种安全风险和制剂缺陷，提供一种采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(以下简称HS15)作为增溶剂的复方麝香注射制剂。

HS15是一种非离子型表面活性剂，具有良好的生物耐受性且应用范围广，并被证明是优秀的增溶剂，本发明采用HS15作为增溶剂，具有以下一些优势：

·低组胺释放——术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；

·低溶血作用；

·较高的人体使用安全性，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于聚山梨酯80的安全性；

·较高的生理耐受性；

·高增溶能力-使低容量高剂量的注射成为可能；

·低粘度，即使在高浓度时，30％浓度溶液亦可无痛给药；

·已收载于德国药典、英国药典和欧洲药典；

本发明中具体的HS15用量为2g/100ml。

上述复方麝香注射制剂中，每100ml溶液含相当于麝香0.75g，郁金10g，广藿香10g，石菖蒲10g，冰片0.1g，薄荷脑0.075g

一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的复方麝香注射制剂的制备方法，包括下述步骤：

（1）麝香7.5g，郁金100g，广藿香100g，石菖蒲100g，冰片1g，薄荷脑0.75g，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯20g，备用；

（2）上六味药材，将麝香、广藿香、郁金、石菖蒲加水蒸气蒸馏得初馏液，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液；

（3）将冰片、薄荷脑共研，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，用上述蒸馏液分次溶解，用5％氢氧化钠溶液调节pH值至6～7；

（4）加0.2g活性炭摇匀，加注射用水至规定量，混匀，冷藏，滤过，灌封，灭菌，即得。

本发明通过实验研究表明，采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂制成的复方麝香注射制剂安全性均优于采用聚山梨酯80制成的复方麝香注射制剂。

综上所述，本发明的有益效果为：提供了一种安全性更高的增溶剂（聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯）用来替换现行市售复方麝香注射液中存在安全隐患和影响产品质量的增溶剂聚山梨酯80，可以预见将能避免由于聚山梨酯80引起的众多临床用药不良反应，从而大大提高复方麝香注射制剂临床用药的安全性。

具体实施方式

实施例 1 （ HS15 用量为 2g/100ml ）

麝香 7.5g 郁金 100g，

广藿香 100g 石菖蒲 100g，

冰片 1g 薄荷脑 0.75g，

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 20g

以上六味药材，将麝香、广藿香、郁金、石菖蒲加水蒸气蒸馏得初馏液，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液，将冰片、薄荷脑共研，加入20g聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，用上述蒸馏液分次溶解，用5％氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，加0.2g活性炭摇匀，加注射用水至规定量，混匀，冷藏，滤过，灌封，灭菌，即得。

对照例 1 （聚山梨酯 80 用量为 2ml/100ml ）（根据现行的复方麝香注射液质量标准处方和制备工艺制备）

麝香 7.5g 郁金 100g，

广藿香 100g 石菖蒲 100g，

冰片 1g 薄荷脑 0.75g，

聚山梨酯80 20g

以上六味药材，将麝香、广藿香、郁金、石菖蒲加水蒸气蒸馏得初馏液，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液，将冰片、薄荷脑共研，加入20ml聚山梨酯80，用上述蒸馏液分次溶解，用5％氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，加0.2g活性炭摇匀，加注射用水至规定量，混匀，冷藏，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例 1 和对照例 1 安全性对比

安全性判定依据：根据本发明不同处方产品（实施例 1 和对照例 1）产生免疫反应的差异和程度以及不同处方产品对动物产生溶血性的差异和程度来比较其安全性。

结果：实施例1产生的免疫反应和溶血反应均低于对照例1。

结论：本发明复方麝香注射制剂（采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂）的安全性明显优于采用现行的市售复方麝香药物注射制剂（采用聚山梨酯80作为增溶剂）。可以预期在日后的临床应用当中，能够很大程度地降低由于聚山梨酯80所引起的过敏及溶血等不良反应的发生，能够最大限度的确保临床用药的安全，降低临床用药风险。

Claims (3)

1.一种复方麝香注射制剂，其特征在于主要包含麝香提取物、广藿香提取物、郁金提取物、石菖蒲提取物、冰片、薄荷脑、增溶剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为2g/100ml。

2.根据权利要求1所述的复方麝香注射制剂，其特征在于，包括下述步骤：

（1）麝香7.5g，郁金100g，广藿香100g，石菖蒲100g，冰片1g，薄荷脑0.75g，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯20g，备用；

（2）上六味药材，将麝香、广藿香、郁金、石菖蒲加水蒸气蒸馏得初馏液，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液；

（3）将冰片、薄荷脑共研，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，用上述蒸馏液分次溶解，用5％氢氧化钠溶液调节pH值至6～7；

（4）加0.2g活性炭摇匀，加注射用水至规定量，混匀，冷藏，滤过，灌封，灭菌，即得。

3.根据权利要求1所述的复方麝香注射制剂在制备治疗痰热内闭所致的中风昏迷的药物中的应用。