CN105078909B - 一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法。本发明的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物包括活性成分苯磺顺阿曲库铵、氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等。本发明的注射用苯磺顺阿曲库铵具有处方简单、稳定性高、适合输注于人体等特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物及其制备方法。
背景技术
静脉输液是临床治疗和急救用药及供给营养的主要途径，而药物输液性静脉炎是临床上常见的药源性疾病之一。目前普遍认为，静脉炎是形成静脉血栓的危险因素之一。人体血液的pH值为7.35-7.45，人体可耐受输液的pH范围是4-9。输液pH低于4或高于9时，会导致疼痛与静脉炎的发生，而且静脉炎的严重程度与输液的pH直接相关，pH值越低，静脉炎就越严重。日本大冢制药株式会社Kuwahara等采用家兔进行试验，结果表明滴注pH值低于4.5的输液导致静脉炎的发生率高达100%，随着输液pH值的不断升高，静脉炎的发生率及炎症的程度不断下降，pH升至6.5及以上，基本不发生静脉炎。（中国医疗前沿，2009，4（22）：13）
顺式阿曲库铵（Cisatracurium）是阿曲库铵（Atracurium）十种同分异构体中的顺-顺式旋光异构体，是一种高选择性的非去极化类神经肌肉接头阻断剂，主要通过竞争胆碱能受体，阻断乙酰胆碱的传递而起作用，临床上常用其苯磺酸盐，即苯磺顺阿曲库铵（Cisatracurium Besylate）。作为一种新型强效中时效非去极化型肌松药，苯磺顺阿曲库铵适用于需要肌肉松弛手术的全麻，以及在重症监护病房(ICU)用于松弛骨骼肌，辅助气管插管和机械通气，是一种起效快、作用强、恢复迅速、不释放组胺、对心血管影响小、代谢不依赖于肝肾功能，无蓄积、代谢产物无肌松效应也无毒性的较为理想的肌松药。苯磺顺阿曲库铵，又称顺苯磺酸阿曲库铵或苯磺酸顺阿曲库铵，化学名称为：（1R，1'R，2R，2'R）-2，2'-（3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷撑）二（1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉）二苯磺酸盐，结构式如下。
现有技术中的苯磺顺阿曲库胺注射剂均存在pH低（容易引发静脉炎）、稳定性差（有关物质含量高）等缺点。例如，CN104434822A公开的注射用苯磺顺阿曲库胺组合物制备时的pH值为2.0-3.0（权利要求1），患者输注后发生注射部位疼痛和静脉炎的几率必然大大增加。又如，CN100531734C公开的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂（如实施例4）制备时的pH同样低于4.0，也在人体可耐受的pH值范围之外，而且其稳定性较差，30℃存储一个月时的有关物质高达2.01%（说明书第9/12页）。
因此，为了提高注射用苯磺顺阿曲库胺的依从性和安全性，如何在有效控制注射用苯磺顺阿曲库铵有关物质含量的基础上，保持其输注时的pH值在人体可耐受的范围内，仍然是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
发明内容
在多年的研究工作中，我们意外地发现，通过选择特定含量的氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮，即可将苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物的有关物质控制在很低的水平，同时其输注时的pH值范围也在人体可耐受的范围之内。另外，本发明的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物的制备工艺简单，成本低廉，非常适合工业化生产。据此，我们完成了本发明。
具体地，本发明提供了一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其处方组成如下：
苯磺顺阿曲库铵（按阿曲库铵计） 5g，
氨基酸 10-30g
聚乙烯吡咯烷酮 100-300g，
有机酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
作为本发明的优选方案，其中所述的氨基酸为L-赖氨酸。
作为本发明的优选方案，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮K30。
作为本发明的优选方案，其中所述的有机酸选自柠檬酸、苯磺酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或其混合物。
作为本发明的优选方案，其中所述的苯磺顺阿曲库铵（按阿曲库铵计）、氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:2-6:20-60，其中所述的氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮的重量比更优选为1:10。
更具体地，本发明提供了如下的苯磺顺阿曲库铵：
（1）一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其处方组成如下：
苯磺顺阿曲库铵（按阿曲库铵计） 5g，
L-赖氨酸 10g
聚乙烯吡咯烷酮K30 100g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
（2）一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其处方组成如下：
苯磺顺阿曲库铵（按阿曲库铵计） 5g，
L-赖氨酸 20g
聚乙烯吡咯烷酮K30 200g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
（3）一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其处方组成如下：
苯磺顺阿曲库铵（按阿曲库铵计） 5g，
L-赖氨酸 30g
聚乙烯吡咯烷酮K30 300g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
另外，本发明还提供了上述注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物的制备方法，包括：将聚乙烯吡咯烷酮溶于注射用水中，加约0.1%的活性炭，搅拌30min，过滤脱炭；加入苯磺顺阿曲库铵，溶解，搅拌下加入柠檬酸适量，调节pH至4.0-6.0，注射用水定量；用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，溶液分装于无菌西林瓶中，半压胶塞，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖。
本发明涉及的所述注射用苯磺顺阿曲库铵的使用剂量可以根据临床医生的判断而定。
基于科学、合理的组方设计，特别是通过特定的pH调节剂，使得本发明制备的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物的有关物质可以控制在极低的水平，溶解后的pH值也非常适合输注于人体，而且所述注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物的制备工艺简单，成本低廉，非常适合工业化生产。与现有技术相比，本发明取得了突出的实质性特点和显著的技术进步。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例中所用原辅料均为市购。
实施例1 注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物
处方：
苯磺顺阿曲库铵（按阿曲库铵计） 5g，
L-赖氨酸 10g
聚乙烯吡咯烷酮K30 100g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
制备方法：
将聚乙烯吡咯烷酮溶于注射用水中，加约0.1%的活性炭，搅拌30min，过滤脱炭；加入苯磺顺阿曲库铵，溶解，搅拌下加入柠檬酸适量，调节pH至4.0-6.0，注射用水定量；用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，溶液分装于无菌西林瓶中，半压胶塞，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖，即得本发明的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物。
实施例2 注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物
处方：
苯磺顺阿曲库铵（按阿曲库铵计） 5g，
L-赖氨酸 20g
聚乙烯吡咯烷酮K30 200g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
制备方法：同实施例1。
实施例3 注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物
处方：
苯磺顺阿曲库铵（按阿曲库铵计） 5g，
L-赖氨酸 30g
聚乙烯吡咯烷酮K30 300g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
制备方法：同实施例1。
对照例1 注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物
处方：
苯磺顺阿曲库铵（按阿曲库铵计） 5g，
L-缬氨酸 20g
聚乙烯吡咯烷酮K30 200g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
制备方法：同实施例1。
对照例2 注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物（CN104434822A实施例1）
处方：
苯磺顺阿曲库铵（按C53H72N2O12计） 10.0g，
氯化钠 30.0g
葡萄糖 30.0g，
盐酸 适量，
注射用水至 500ml
制成 1000支。
制备方法：见专利申请CN104434822A的实施例1。
对照例3 注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物（CN100531734C实施例4）
处方：
苯磺酸顺阿曲库铵 5g，
乳糖 70g
甘露醇 30g，
柠檬酸 适量，调pH3-4，
注射用水 至2000ml。
制备方法：见专利CN100531734C的实施例4。
实验例 注射用苯磺顺阿曲库铵的质量及稳定性研究
按照中国药典2010年版二部附录ⅩⅨC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，检测实施例1-3和对照例1-3制得的注射用苯磺顺阿曲库铵的质量，并在加速条件下进行稳定性考察，结果如下：
可见，本发明（实施例1-3）制备的注射用苯磺顺阿曲库铵的稳定性明显优于现有技术（对照例2-3），而且注射用水溶解后的pH值更适于输注于人体。另外，包含L-赖氨酸的处方（实施例1-3）的稳定性明显优于包含L-缬氨酸的处方（对照例1）。
Claims (8)
1.一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其处方组成如下：
按阿曲库铵计的苯磺顺阿曲库铵 5g
氨基酸 10-30g
聚乙烯吡咯烷酮 100-300g
有机酸 调pH至4.0-6.0
注射用水 加至2000ml；
其中，所述的氨基酸为L-赖氨酸。
2.根据权利要求1所述的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮K30。
3.根据权利要求1所述的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其中所述的有机酸选自柠檬酸、苯磺酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或其混合物。
4.根据权利要求1所述的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其中所述的按阿曲库铵计的苯磺顺阿曲库铵、氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:2-6:20-60。
5.根据权利要求4所述的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其中所述的氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:10。
6.根据权利要求1所述的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其处方组成如下：
按阿曲库铵计的苯磺顺阿曲库铵 5g，
L-赖氨酸 10g
聚乙烯吡咯烷酮K30 100g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
7.根据权利要求1所述的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其处方组成如下：
按阿曲库铵计的苯磺顺阿曲库铵 5g，
L-赖氨酸 20g
聚乙烯吡咯烷酮K30 200g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
8.根据权利要求1所述的注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物，其处方组成如下：
按阿曲库铵计的苯磺顺阿曲库铵 5g，
L-赖氨酸 30g
聚乙烯吡咯烷酮K30 300g，
柠檬酸 调pH至4.0-6.0，
注射用水 加至2000ml。
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