CN100531734C - 阿曲库铵冷冻干燥组合物 - Google Patents
阿曲库铵冷冻干燥组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100531734C CN100531734C CNB2007101277562A CN200710127756A CN100531734C CN 100531734 C CN100531734 C CN 100531734C CN B2007101277562 A CNB2007101277562 A CN B2007101277562A CN 200710127756 A CN200710127756 A CN 200710127756A CN 100531734 C CN100531734 C CN 100531734C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- atracurium
- injection
- along
- acid
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿曲库铵冷冻干燥组合物，其特征在于该组合物以阿曲库铵或其药学上可接受的盐或其光学异构体为活性成分，并且其中还含有糖和有机酸。本发明还公开了一种上述阿曲库铵冷冻干燥组合物的制备方法。本发明所得的冻干制剂既有水溶性好、贮存稳定的优点，又有对血管刺激小，对人体安全性高的优点，更适于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法和用途。
背景技术
UK1579822，US4179507，WO92/00965和Eur.J.Med.Chem-Chem，Ther.1984-19，No.5，P441-450等文献中记载了苯磺酸阿曲库铵(I)(化学名：2，2′-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三烷基)双[6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉嗡]二苯磺酸盐，通用名为atracuriumbesylate)和苯磺酸顺阿曲库铵(II)(化学名：[1R-[1α，2α(1R*，2R*)]]-2，2′-(1，5-戊二基双[氧(3-氧-3，1-丙二基)]双[1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-甲基异喹啉嗡]二苯磺酸盐，通用名为Cisatracurium besylate)及其制备方法。
阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)主要是通过在生理pH值及体温下发生的Hofmann清除(化学过程)而降解为劳丹素和单季铵盐丙烯酸盐代谢物，后者通过非特异性酶水解而形成单季铵盐乙醇代谢物。临床已证实了阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)在各种手术中全身麻醉期间的骨骼肌松弛和气管插管时所需的肌肉松弛中确切疗效。
通过血管途径给药，例如，静脉注射有许多优点，主要包括：(1)静脉注射或静脉输液几乎可立即获得响应；(2)治疗响应通过血管给药更易于控制。
阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)注射液涉及由于对化学与物理因素引起其稳定性的许多问题。其溶液对化学因素更敏感，这样就限制了溶液的货架寿命，产生不必要的降解产物。另外其对光、热和pH值敏感，欧洲上市的阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)注射液贮存温度是在2～8℃，pH值为3.25-3.65，随着贮存时间的延长，注射液的含量下降、有关物质增多。严重影响了药物的疗效。再者，输液剂在运输过程中易破损并增加运输成本。这样，有必要改善阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)的制剂能在长期运输贮存过程中能对化学因素、物理因素均稳定，并适于静脉给药。
发明内容
本发明的目的在于克服现有剂型的不足，提供一种新的阿曲库铵的冻干制剂，使该冻干制剂既有水溶性好、贮存稳定的优点，又有对血管刺激小，对人体安全性高的优点，更适于临床应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种阿曲库铵冷冻干燥组合物，该组合物以阿曲库铵或其药学上可接受的盐或其光学异构体为活性成分，并且其中还含有糖和有机酸。
上述组合物中还可进一步含有氯化钠或醇或其混合。
其中药学上可接受阿曲库铵光学异构体是顺阿曲库铵。
其中糖为单糖或二糖或多聚糖，优选自乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖或右旋糖酐中的一种或几种。
其中有机酸选自苯磺酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸或苹果酸中的一种或几种。
其中醇选自甘露醇、山梨醇、或木糖醇中的一种或几种。
阿曲库铵冷冻干燥组合物中各组分的质量之比为活性化合物：糖：醇：氯化钠＝1～20：10～99：5～45：5～45。
有机酸的用量为调节使冻干前溶液pH值为2.0～6.0，优选为2.5～5.0，最优选为2.5～4.0。
一种制备上述的阿曲库铵冷冻干燥组合物的方法，其特征在于将有机酸以外的组分溶于注射用溶媒中，向混合物中加入活性成分，在搅拌下加入有机酸，使活性成分完全溶解并调pH至2.0～6.0，然后除菌过滤、无菌分装、真空冷冻干燥、压塞、轧盖。
注射用溶媒选自水、乙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇6000或二甲基亚砜中的一种或几种；优选为水、乙醇或其混合。注射用溶媒的用量与活性化合物的比例为300～500:1ml/g。
基于现有剂型的不足，本发明对阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)的剂型进行了研究。发现如果将阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)水溶液制成冻干粉针剂，可以显著改善其化学稳定和贮存条件。
本发明发现了适用于制备该冻干粉针剂的赋形剂，以及适用于制备该冻干粉针剂的pH值。
一种含阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)的冻干制剂，它含有活性化合物、pH调节剂和赋型剂。
其中pH调节剂(有机酸)选自苯磺酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸或苹果酸的一种或几种；优选自苯磺酸、柠檬酸的一种或几种。
为减少冻干溶媒的体积，注射用溶媒优选水和其他注射用溶媒的混合物。
其他注射溶媒优选自乙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、二甲基亚砜。
注射用溶媒优选为水。
本发明的冻干制剂，其中赋形剂选用糖，也可加入醇或氯化钠或其混合物，其中糖如乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖酐等，醇如甘露醇、山梨醇、木糖醇等；其中赋形剂优选右旋糖酐和/或乳糖；特别优选右旋糖酐。
本发明的冻干制剂，其中赋形剂的量相对于冻干粉针剂的总重量优选为10～99％重量百分比，即糖、醇或氯化钠单独使用时其用量分别为冻干粉针剂的总重量的10～99％，或者说当糖、醇或氯化钠混合使用时，其总重量为冻干粉针剂的总重量的10～99％，其中糖、醇或氯化钠可任意配比。活性化合物的量为冻干粉针剂的总重量的1～20％。有机酸适量至配制活性化合物溶液时其溶液的pH值为2.5～4.5为宜。
制备本发明的冻干制剂时，其中冻干前溶液pH值为2.0～6.0，优选为2.5～5.0，最优选为2.5～4.0；其冻干后再溶解时的pH值为2.0～6.0，优选为2.5～5.8。
本发明的冻干制剂冻干前的溶液优选自活性化合物、pH调节剂、乳糖和/或右旋糖酐和注射用溶媒水组成。
本发明的冻干制剂冻干前的溶液最优选自活性化合物、pH调节剂、右旋糖酐和水组成。
本发明冻干制剂的制备方法如下：将赋形剂溶于水中，向混合物中加入活性化合物，在搅拌下加入pH调节剂，使化合物完全溶解，然后按常规方法冷冻干燥和灌装。
本产品在临床使用前将其溶解于注射用水或其它溶剂如生理盐水、葡萄糖注射液中。
本发明冷冻干燥组合物，尤其适用于静脉内给药。本发明的注射用粉末有良好的稳定性，特别适用于输液。阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)是一种中效的、非去极化的、具异喹啉鎓苄酯结构的肌松剂。在各种手术中全身麻醉期间的骨骼肌松弛和气管插管时所需的肌肉松弛中是有效的。
本发明所得的冻干制剂既有水溶性好、贮存稳定的优点，又有对血管刺激小，对人体安全性高的优点，更适于临床应用。
具体实施方式
下面的实施例将说明本发明，而不限制本发明。
实施例1
阿曲库铵 5g
右旋糖酐 100g
苯磺酸 适量调pH 3---4
注射用水 至2000ml
把右旋糖酐溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入阿曲库铵(5克)，溶解，搅拌下加入苯磺酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
实施例2
顺阿曲库铵 5g
乳糖 100g
苯磺酸 适量调pH 3---4
注射用水 至2000ml
把乳糖溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入顺阿曲库铵(5克)，溶解，搅拌下加入苯磺酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
实施例3
苯磺酸阿曲库铵 5g
乳糖 70g
甘露醇 30g
苯磺酸 适量调pH 3---4
注射用水 至2000ml
把乳糖和甘露醇溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入苯磺酸阿曲库铵(5克)，溶解，搅拌下加入苯磺酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
实施例4
苯磺酸顺阿曲库铵 5g
乳糖 70g
甘露醇 30g
柠檬酸 适量调pH 3---4
注射用水 至2000ml
把乳糖和甘露醇溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入苯磺酸顺阿曲库铵(5克)，溶解，搅拌下加入柠檬酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
实施例5
阿曲库铵 5g
葡萄糖 85g
苯磺酸 适量调pH 3---4
注射用水 至2000ml
把葡萄糖溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入阿曲库铵(5克)，溶解，搅拌下加入苯磺酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
实施例6
阿曲库铵 5g
果糖 100g
山梨醇 10g
苹果酸 适量调pH 3---4
注射用水 至2000ml
把果糖和山梨醇溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入阿曲库铵(5克)，溶解，搅拌下加入苹果酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
实施例7
阿曲库铵 2g
葡萄糖 98g
苯磺酸 适量调pH 3---4
注射用水 至2000ml
把葡萄糖溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入阿曲库铵(2克)，溶解，搅拌下加入苯磺酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
实施例8
阿曲库铵 5g
葡萄糖 10g
NaCl 10g
木糖醇 80g
酒石酸 适量调pH 3---4
注射用水 至2000ml
把葡萄糖溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入阿曲库铵(2克)，溶解，搅拌下加入苯磺酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
对比例1
阿曲库铵 5g
甘露醇 100g
苯磺酸 适量调pH 3---4
注射用水 至2000ml
把甘露醇溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入阿曲库铵(5克)，溶解，搅拌下加入苯磺酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。
将以上各例均制成5mg/瓶的冻干剂，置于不同条件下存放，考察其化学稳定性，结果见表1(考察指标为降解产物)。
表1 各实施例的其化学稳定性结果
有关物质(降解产物)测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定
用硅胶为填充剂；以6.25％磷酸-乙腈(15:85)为流动相；检测波长为280nm。理论板数以苯磺酸阿曲库铵峰计算应不低于2000，各峰的分离度应符合要求。
取本品细粉适量，精密称定，加流动相溶解并制成每1ml中约含活性成份1mg的溶液，过滤，续滤液作为供试品溶液，精密量取该溶液适量，加流动相制成每1ml中约尤其是顺阿曲库铵10μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为满量程的20％～25％；再取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液中的如显杂质峰，量取各杂质峰面积并计算面积总和(溶剂及辅料峰除外)，与对照液主成分峰面积进行比较分析。
结果显示，选用合适的pH调节剂和赋型剂制成的冻干剂，其化学稳定性得到显著改善。
药效实验数据
以下实验用到的顺阿曲库铵为实施例2所得的顺阿曲库铵冻干，用到的阿曲库铵为实施例1所得的阿曲库铵冻干。
1.顺阿曲库铵与维库溴铵在心血管方面的作用
70例(前导研究10例和开放性、随机、对照研究60例病人)，病人用100％ O2+芬太尼+咪达唑仑麻醉，用琥珀酰胆碱帮助进行气管内插管。在气管内插管至少5分钟后，测定基线血液动力学数据。给0.10mg/kg顺阿曲库铵(2×ED95)或0.10mg/kg维库溴铵(2×ED90)的病人在注射顺阿曲库铵或维库溴铵后2、5、10分钟重复测定血液动力学。没有1例病人出现皮肤潮红。1例病人因在给顺阿曲库铵前和后有低血压，被排除在分析之外。在给顺阿曲库铵后没有任何病人出现需要处理的低血压发作。
2.双盲、随机、对照试验研究顺阿曲库铵和罗库溴铵对肌松起效速度的影响，并评价基础给药的可能机制和价值
90例进行需气管内插管的选择性外科手术的病人，随机分为3组，每组30例。在芬太尼和异丙酚诱导麻醉后，第1组给以顺阿曲库铵0.015mg/kg，第2组给以罗库溴铵0.09mg/kg，第3组给以生理盐水作为对照。在初次诱导给药后6分钟，第1组和第2组给以顺阿曲库铵0.135mg/kg，第3组给以顺阿曲库铵0.15mg/kg。每组病人在初次给药后每10秒记录第一次收缩高度和TOF(train-of-four)比值。第一次收缩高度下降到基线水平的15％以下时，进行气管插管的尝试。顺阿曲库铵组和罗库溴铵组在6分钟时的TOF比值下降分别为0.97和0.85。与对照组相比，顺阿曲库铵和罗库溴铵基础给药的肌肉松弛起效时间(分别为71.7+/-21.3秒和65+/-19.8秒)显著快于对照组(148.7+/-43.1秒)。女性病人给以两种肌松剂后的肌肉松弛起效速度快于男性(65.9+/-20.6秒对79.2+/-20.6秒和55+/-14.5秒对71.7+/-20.4秒)。
顺阿曲库铵和罗库溴铵用作基础肌松药物时，预肌松6分钟后两者之间没有任何差异，女性病人使用两种药物后的起效时间更快。给药剂量为20％～30％ED95的基础用药就可以诱导全身的肌肉力量下降。
3.前瞻性、随机、双盲、多中心研究在患危重疾病的成年病人中比较了顺苯磺阿曲库铵与维库溴铵(VEC)的剂量应答和恢复药效学
来自5个医疗中心的58例人工机械通气的重症监护病人随机分组接受顺阿曲库铵或VEC，其中有54例在进入本研究前已使用了NMB药物，但在开始本NMB药物研究前TOF反应已显示至少有部分恢复(>或＝1次收缩)。NMB药物的静脉滴注速度通过刺激周围神经TOF反应至少维持1次收缩来逐步增加。NMB药物的使用时间为1-5天。在停止使用NMB药物后，神经肌肉传导的恢复通过加速计进行监测。28例使用顺阿曲库铵的病人静脉滴注速度平均为2.6+/-0.2(均数+/-SE)μg/kg/分钟，平均给要时间为80+/-7h。在停止给顺阿曲库铵后，TOF比值恢复到70％的时间为68+/-13分钟。30例使用VEC的病人静脉滴注速度平均为0.9+/-0.1μg/kg/分钟，平均滴注时间为66+/-12h。VEC停药后神经肌肉恢复时间平均为387+/-163分钟，显著比停用顺阿曲库铵后长(p＝0.02)。使用顺阿曲库铵的病人中有2例在停药后的神经肌肉功能的延缓恢复(由各研究中心的主要研究者认定)，而使用VEC的病人中为13例(p＝0.02)。
重症监护病人在停用顺阿曲库铵后的神经肌肉功能恢复显著快于VEC。此外，常规神经肌肉监护在重症监护病人不足以消除恢复延缓和肌病的发生。
4.顺阿曲库铵给药后的TOF减低以及与其它肌肉松弛剂的作用进行了比较
芬太尼+NO2+异丙酚麻醉的病人在给顺阿曲库铵0.05mg/kg、阿曲库铵0.5mg/kg、维库溴铵0.08mg/kg、美维松0.15mg/kg或罗库溴铵0.6mg/kg后，记录起效期间的TOF减低和阻滞的恢复情况。通过刺激尺神经和记录拇收肌的收缩来监测神经肌肉传导，同时测定阻滞的起效和恢复。低剂量的顺阿曲库铵在阻滞的起效过程中的TOF减低大于高剂量的顺阿曲库铵和其它肌肉松弛药，在阻滞恢复过程也相似。顺阿曲库铵0.1mg/kg和阿曲库铵、美维松、维库溴铵或罗库溴铵的最大阻滞起效中位时间(范围)分别为3.4(2.1-5.6)，1.5(1.2-2.3)，2.1(1.2-2.6)，2.0(1.5-2.7)和1.0(0.7-1.3)分钟。给顺阿曲库铵0.1mg/kg和阿曲库铵、美维松、维库溴铵或罗库溴铵后的T1恢复到对照的25％和TOF比值恢复到0.8的中位时间(范围)分别为41(21-50)和65(40-78)；43(37-54)和69(58-79)；15(11-20)和25(19-30)；31(23-46)和60(45-117)；以及33(18-57)和50(28-76)分钟。
因此，顺阿曲库铵的起效和恢复速度与阿曲库铵、美维松、维库溴铵或罗库溴铵相似。
5.在随机接受顺阿曲库铵(n＝40)和阿曲库铵(n＝20)的病人中，比较了两者的神经肌肉阻滞的时间过程。顺阿曲库铵的起始推注剂量为0.1mg/kg，阿曲库铵的推注剂量为0.5mg/kg。其中以两个药物之一滴注维持的神经肌肉阻滞的一半病人用新斯的明45μg/kg和阿托品20μg/kg逆转。通过记录TOF神经刺激的机械收缩反应评价神经肌肉传导。顺阿曲库铵的起效时间为3.1+/-1.0分钟，阿曲库铵为2.3+/-1.1分钟(p＝0.008)。顺阿曲库铵的95％+/-4％神经肌肉阻滞的滴注速度为1.5+/-0.4μg/kg/分，顺阿曲库铵为6.6+/-1.7μg/kg/分，按照活性阳离子极，后者为前者的3.3倍。在停止滴注后，顺阿曲库铵从25％自发性恢复到75％的间隔为18+/-11分钟，阿曲库铵为18+/-8分钟(p＝0.896)，在用新斯的明后，分别缩短为5+/-2分钟和4+/-3分钟(p＝0.921)。两种肌肉松弛药物的时间-作用特征在给药剂量等效时没有任何差异。
6.用随机盲法比较了推荐气管插管剂量(0.5mg/kg)的阿曲库铵与几乎等效剂量(0.1mg/kg)的顺阿曲库铵在气管插管中作用
80例年龄在18～70岁之间、计划接受选择性低到中度危险性外科手术治疗的病人参加了研究。在诱导麻醉后，以强制置换传感器的Grass FT 10(GrassInstruments，Quincy，MA)测定拇收肌激发收缩反应，以Gould多通道记录仪(Gould Instrument Systems，Cleveland，OH)连续记录。结果随着顺阿曲库铵的起始给药剂量的增加(从0.1到0.15和0.2mg/kg)，起效的平均时间减少(从4.6分别到3.4和2.8分钟)，临床作用平均持续时间增加(分别为45、55和61分钟)。所有处理组中，在给逆转药物新斯的明后约7分钟出现T4：T1恢复到0.7。所有处理组的90％以上病人的气管插管条件为良好或优良(顺阿曲库铵或阿曲库铵的2×ED95剂量后2分钟、3×ED95剂量和4×ED95剂量的顺阿曲库铵后1.5分钟)。
Claims (6)
1、一种阿曲库铵冷冻干燥组合物，其特征在于该组合物以阿曲库铵或其药学上可接受的盐或其光学异构体为活性成分，并且其中还含有糖和有机酸；组合物中活性成份与糖的质量比为1～20：10～99；其中所述的糖选自乳糖或右旋糖酐中的一种或几种。
2、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的组合物中进一步含有氯化钠、醇或其混合。
3、根据权利要求2所述的组合物，其特征在于组合物中活性成份与氯化钠、醇的质量比为1～20：5～45：5～45。
4、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的阿曲库铵光学异构体是顺阿曲库铵。
5、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的有机酸选自苯磺酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸或苹果酸中的一种或几种。
6、根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的醇选自甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2007101277562A CN100531734C (zh) | 2007-03-13 | 2007-06-26 | 阿曲库铵冷冻干燥组合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200710020588 | 2007-03-13 | ||
| CN200710020588.7 | 2007-03-13 | ||
| CNB2007101277562A CN100531734C (zh) | 2007-03-13 | 2007-06-26 | 阿曲库铵冷冻干燥组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101084896A CN101084896A (zh) | 2007-12-12 |
| CN100531734C true CN100531734C (zh) | 2009-08-26 |
Family
ID=38936179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2007101277562A Active CN100531734C (zh) | 2007-03-13 | 2007-06-26 | 阿曲库铵冷冻干燥组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100531734C (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2125742A2 (en) | 2007-03-08 | 2009-12-02 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| CA2685488A1 (en) | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Novel isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates |
| WO2008132748A1 (en) | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
| EP2132181A1 (en) | 2007-06-18 | 2009-12-16 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| US8354537B2 (en) | 2007-10-29 | 2013-01-15 | Chemagis Ltd. | R,R1-atracurium salts |
| CN103070832A (zh) * | 2012-10-27 | 2013-05-01 | 江苏华泰晨光药业有限公司 | 一种常温稳定的苯磺酸顺阿曲库铵冻干制剂组合物及其制备方法 |
| CN104434822B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-06-06 | 海南先通药业有限公司 | 一种注射用苯磺顺阿曲库铵组合物及其制备方法与应用 |
| CN104983694B (zh) * | 2015-06-01 | 2018-05-04 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 25℃贮存运输使用的注射用苯磺顺阿曲库铵生产工艺 |
| CN105078909B (zh) * | 2015-09-18 | 2020-10-09 | 江苏盈科生物制药有限公司 | 一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法 |
| CN107184583A (zh) * | 2017-05-17 | 2017-09-22 | 广东艾时代生物科技有限责任公司 | 阿曲库胺的新医药用途及其药物组合物 |
| CN108938573B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-08-10 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 |
| CN108703953A (zh) * | 2018-08-27 | 2018-10-26 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 一种注射用苯磺顺阿曲库铵冻干粉针剂及其制备方法 |
-
2007
- 2007-06-26 CN CNB2007101277562A patent/CN100531734C/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 药剂学. 毕殿洲，240-241，人民卫生出版社. 2001 |
| 药剂学. 毕殿洲，240-241，人民卫生出版社. 2001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101084896A (zh) | 2007-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100531734C (zh) | 阿曲库铵冷冻干燥组合物 | |
| CN102872011A (zh) | 包含(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物 | |
| KR20120092152A (ko) | 타액선 기능장애의 치료 | |
| CN101511342A (zh) | 干粉化合物制剂及其用途 | |
| NO343701B1 (no) | Farmasøytiske sammensetninger omfattende metylnaltrekson, kalsiumetylendiamintrieddiksyre og glycin. | |
| CN103919723A (zh) | 阿德福韦酯脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途 | |
| CN102552294A (zh) | 一种注射用复方维生素（3）冻干粉针剂及其制备方法和分析方法 | |
| CN105078909B (zh) | 一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法 | |
| CN102166186A (zh) | 一种更加稳定的氮杂环己肽类制剂 | |
| CN107205920A (zh) | 可注射丁丙诺啡制剂 | |
| CN101961311B (zh) | 一种5α-雄甾(烷)-3β,5,6β-三醇注射剂及其制备方法 | |
| CN102641281A (zh) | 一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠及其制备方法 | |
| WO2014045296A2 (en) | Improved daptomycin injectable formulation | |
| CN103156813A (zh) | 福沙吡坦二甲葡胺注射剂组合物及其制备方法 | |
| CN101007013B (zh) | 黄芪甲苷脂质体及其药物制剂 | |
| CN103830223A (zh) | 香叶木素在制备治疗心血管疾病的药物中的应用 | |
| CN103054883A (zh) | 一种含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物 | |
| WO2022193975A1 (zh) | 供注射用罗哌卡因长效溶液制剂及其制备方法 | |
| US20210315981A1 (en) | Methods and compositions for cns delivery of arylsulfatase a | |
| CN102309459A (zh) | 一种马尼地平冻干粉针的制备方法 | |
| CN105708793A (zh) | 用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法 | |
| CN102757471B (zh) | 一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物 | |
| CN110522723A (zh) | 一种盐酸二甲双胍经皮给药制剂及其制备方法 | |
| EP3236956A1 (en) | Combination of remifentanil and propofol | |
| CN106674225B (zh) | 一种核黄素磷酸钠化合物及其药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: DONGYING (JIANGSU) PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HUANG YUEQUN Effective date: 20100415 Free format text: FORMER OWNER: WANG LEI |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210000 1-2403, NO.80, LONGYUAN NORTH ROAD, NANJING CITY, JIANGSU PROVINCE TO: 226009 NO.8, ZHONGTIAN ROAD, ECONOMIC AND TECHNOLOGICAL DEVELOPMENT ZONE,NANTONG CITY, JIANGSU PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20100415 Address after: 226009 Nantong economic and Technological Development Zone, Jiangsu Zhongtian Road, No. 8 Patentee after: Sinobiopharma Inc. Address before: 210000 No. 80, 1-2403 North Park Road, Jiangsu, Nanjing Co-patentee before: Wang Lei Patentee before: Huang Lequn |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 226000 No. 8 Zhongtian Road, Nantong economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee after: On the East (Jiangsu) Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: 226009 Nantong economic and Technological Development Zone, Jiangsu Zhongtian Road, No. 8 Patentee before: Sinobiopharma Inc. |