CN105708793A - 用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法，所说的乌头碱类是指具有下列结构特征的一类化合物：

Description

用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域之注射剂，具体是一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法。
背景技术
疼痛由能使机体组织受损伤或破坏的刺激作用所引起，是一种对周围环境的保护性适应方式。这种致痛刺激在疼痛感受器接收之后，经过不同水平的疼痛传导路，最后达到脑，引起疼痛感觉。疼痛在中枢神经系统中的传导途径主要为新脊-丘束、旧脊-丘束、脊-颈束、后索-内侧丘系、脊髓固有束等，其主要的疼痛传输为脊-颈束，其主要的神经元细胞体位于脊髓后角。
鞘内药物输注疗法是指将止痛药物输注到鞘内。鞘内药物输注系统的基础是：疼痛信号传至脊髓后角，脊髓后角释放有关物质如P物质或者钙离子、钠离子等，这些有关物质触发相关神经元将疼痛信号传至大脑，目前已有阿片类药物鞘内注射止痛，其原理是，阿片类物质可以抑制P物质释放从而阻断疼痛信号的传递，最终使人的疼痛感觉减轻。鞘内药物输注的优势是可以治疗常规镇痛疗法所无法减轻的病痛，可以降低药物的副作用及剂量。
乌头碱是中医常用的镇痛药，但其毒性也影响其使用及使用范围。乌头碱类的中毒机理主要对神经和心脏两个方面，在神经方面主要是首先兴奋-麻痹感觉神经和中枢神经，乌头碱类可直接或间接作用于无髓鞘和较细的神经纤维，阻止神经冲动的发生和传导，其原因一是乌头碱与钙离子争夺膜上磷脂的结合，使钠转运通道发生改变，阻止了产生动作电位所必需的钠离子的内流，从而阻断了神经冲动的传导，同时影响与疼痛有关的中枢内源性神经递质5-羟色胺、儿茶酚胺、乙酰胆碱等致痛物质与相应受体的结合。由于乌头碱能强烈兴奋迷走神经，使节后纤维释放大量的乙酰胆碱，从而降低了窦房结的自律性和传导性，延长了其绝对和相对不应期，使心肌内异位节律点兴奋性增强，产生各种心律失常。大量事实表明，严重的心律失常是乌头碱类中毒死亡的常见原因。口服纯乌头碱0.2mg即可中毒，3-5mg可致死。然而，乌头碱类有较好的镇痛作用，临床上用于缓解各种疼痛，如癌痛，尤其适用于消化系统癌痛，外用时能麻痹周围神经末梢，产生局部麻醉和镇痛作用。乌头碱类有较好的止痛作用，但由于其有剧毒性，因此大大限制其使用，故开发一种安全的乌头碱类制剂变得尤为重要。
专利名称为“镇痛消炎类药物及镇痛消炎类药物微针透皮给药方法”，CN201010292417.1，提供了一种以乌头生物碱为代表的镇痛消炎类中药通过微针透皮给药方法从而达到有效治疗剂量，然而，该技术方案仍然需要给予足够剂量的乌头碱生物碱，存在安全性问题。
专利名称“一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法”，CN200810013650.4，公开了一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法，该方法在常规乌头碱提取工艺的基础上，加入了NaOH，使用该方法制得的乌头胺类物质，生物利用度高，毒性低，价格低廉，然而该方法已经将二酯型生物碱彻底降解为低毒的乌头胺类化合物。
专利名称“草乌甲素作为状态依赖性的钠离子阻滞剂在镇痛中的应用”，CN201210025825.X，提供了草乌甲素能够作为钠离子阻滞剂从而镇痛，阐述了草乌甲素的作用机理。
专利名称“一种抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂及其制备方法”，CN03141747.7，提供了一种含乌头类药材提取物的软膏剂及其制备方法，其所述的剂型为头皮吸收剂型，与本专利申请所述的鞘内注射有较大的差异。
乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂现有技术存在问题是稳定性差，导致产品在灭菌过程中产生降解有关物质超标(>5.0％),难于生产出合格的产品，因而注射剂现在没有上市产品。本技术方案解决乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂长期存在的两个技术问题——稳定性差和治疗指数低的问题。
发明内容
本发明提供一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂及其制备方法，乌头碱类的剂量为0.02mg-20mg/瓶，该注射剂用于治疗疼痛。所述的包含乌头碱类的无菌注射剂，包括注射液、冻干粉针、预充式注射剂等注射方式给药的剂型。使用该鞘内注射剂可提供快速且长效保持治疗性乌头碱类药物的血浆水平，并且进一步避免用药过度，避免可能的药物副作用。其剂量降低至原来的1/10左右，进而大大降低其毒副作用，提高安全窗和治疗指数，扩大其适用范围。
本发明提供的技术方案通过两个技术路径解决乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂长期存在的两个技术问题——稳定性差和治疗指数低的问题：
1.稳定性差的解决方案：
杜绝高温(>80℃)，采用低温(<50℃)工艺技术完成乌头碱类制剂的加工，避免了乌头碱高温水解产生杂质，进而可批量生产出合格的产品。
2.治疗指数低的解决方案：
乌头碱类治疗窗较窄，治疗剂量和产生毒副作用的剂量差异范围小，降低了应用的安全性，缩小使用范围。本发明的技术方案采用鞘内注射给药，可显著降低用量，最低只需1/10剂量即可达肌注、静注效果。可以大大提高治疗指数、提高治疗窗，进而提高安全性、扩大使用范围。
本发明通过以下技术方案实现其目的：
一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，注射剂内容物活性成分为乌头碱类，乌头碱类的剂量为0.02mg-20mg/瓶，其结构通式为：
其中R1-R18，表示为H或OH或X或OX，其中X包括Me，Ac，Bzl，对甲氧基苯甲酰基，邻乙酰氨基苯甲酰基，但不限于以上所举基团。
所述乌头碱类包括草乌甲素、3-乙酰乌头碱、氢溴酸高乌甲素和其他乌头碱，以及它们生理可接受的盐；
草乌甲素的结构式如下，剂量为0.02-0.2mg/瓶，
3-乙酰乌头碱的结构式如下，剂量为0.05mg-2.5mg/瓶，
氢溴酸高乌甲素的结构式如下，剂量为1.0mg-20.0mg/瓶，
所述乌头碱类注射剂的剂型是注射方式给药的注射液、冻干粉针剂或预充式注射剂。
所述的乌头碱类注射液和预充式注射剂其主要成分的摩尔比组成为乌头碱:酸:等渗剂＝1:0.8-1.5:0.5-12.5；所述的乌头碱类冻干粉针剂其主要成分的摩尔比组成为乌头碱:酸:支架剂＝1:0.8-1.5:1-10。
所述的酸为无机酸和/或有机酸，所述无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸、磷酸氢盐或磷酸二氢盐；所述的有机酸是醋酸、乳酸、丁酸、富马酸、延胡素酸、琥珀酸、α-酮戊二酸、乙酰丙酸、柠檬酸或氨基酸。
所述的等渗剂为注射用水、葡萄糖、生理盐水、葡萄糖或NaCl混合液。
所述的支架剂为L-甘露醇或山梨醇。
用于鞘内注射的乌头碱类注射液的制备方法，其特征在于，草乌甲素注射液组成按1000支为：
草乌甲素 0.04g
浓度47％氢溴酸 0.011g
注射用水 500ml
制备步骤为：在100级层流条件下，在烧杯中加入400ml 20～49℃的注射用水，保温下小心加入浓度47％氢溴酸0.01g搅拌均匀，再加入草乌甲素0.04g，继续搅拌至溶解，在搅拌下再加入浓度47％氢溴酸0.001g溶于10ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，过滤，补加20～49℃注射用水至总体积500ml，用孔径0.2μm薄膜过滤、无菌灌装成0.5ml/支，即得规格为0.5ml:0.04mg的用于鞘内注射的草乌甲素注射液。
用于鞘内注射的乌头碱类注射剂的制备方法，其特征在于，草乌甲素冻干粉针剂组成，按1000支为：
草乌甲素 0.20g
浓度47％氢溴酸 0.036ml
L-甘露醇 10g
制备步骤为：在100级的条件下，将浓度47％氢溴酸0.03ml先溶于20～49℃的400ml的注射用水中，搅匀，再加入草乌甲素0.2g，搅拌下溶解，加入L-甘露醇10g，搅拌至溶解，在搅拌下再用加入浓度47％氢溴酸0.006ml溶于10ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，加入20～49℃的注射用水至1000ml，过滤，滤液经过孔径0.4μm薄膜过滤、用孔径0.2μm薄膜过滤精滤，精滤液送入分装机，按每支1.0ml或2ml西林瓶分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，2～3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至30～45℃，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验即得成品，制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素冻干粉成品。
用于鞘内注射的乌头碱类注射剂的制备方法，其特征在于，草乌甲素预充式注射剂组成，按1000支为：
草乌甲素 0.02g
浓度47％氢溴酸 0.006g
注射用水 250ml
制备步骤为：在100级层流条件下，在烧杯中加入200ml 20～49℃的注射用水、保温下小心再加入浓度47％氢溴酸0.005g搅拌均匀，加入草乌甲素0.02g，继续搅拌至溶解，在搅拌下再用加入浓度47％氢溴酸0.001g溶于5ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，过滤，补加20～49℃注射用水至总体积250ml，用孔径0.2μm薄膜过滤、按每支0.25ml的量无菌灌装于预充式注射器内，即得0.02mg之规格的草乌甲素预充式注射剂。
在本发明技术方案中，乌头碱直接或间接作用于无髓鞘和较细的神经纤维，阻止神经冲动的发生和传导，可以在极小的剂量下达到很好的镇痛作用，进而大大提高治疗窗，提高乌头碱类的使用安全性；本发明也公开了此类乌头碱注射剂的制备方法和组方，采用<50℃的低温工艺技术完成乌头碱制剂的加工，从而避免了乌头碱的高温水解产生杂质，进而可批量生产出合格的产品。
本发明获得的产品，可直接用于临床之鞘内注射给药，具有剂量小、起效快、安全性高等特点；还可用于疼痛性疾病的鞘内注射给药方式治疗。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域的技术人员更好地理解本发明，但是不可以任何方式限制本发明。
实施例1.草乌甲素注射液处方组成为(1000支)：
草乌甲素 0.04g
氢溴酸(47％) 0.011g
注射用水 500ml
本发明的草乌甲素注射液其制备工艺为：在100级层流条件下，在烧杯中加入400ml20～49℃的注射用水、保温下小心再加入氢溴酸(47％)0.010g搅拌均匀，加入草乌甲素0.04g，继续搅拌至溶解，在搅拌下再用加入0.001g氢溴酸(47％)溶于10ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，过滤，补加20～49℃注射用水至总体积500ml，用0.2μm薄膜过滤、无菌灌装成0.5ml/支，即得规格为0.5ml:0.04mg的用于鞘内注射的草乌甲素注射液。
实施例2.草乌甲素预充式注射液处方为(1000支)：
草乌甲素 0.02g
氢溴酸(47％) 0.006g
注射用水 250ml
本发明的草乌甲素预充式注射液制备工艺为：在100级层流条件下，在烧杯中加入200ml20～49℃的注射用水、保温下小心再加入氢溴酸(47％)0.005g搅拌均匀，加入草乌甲素0.02g，继续搅拌至溶解，在搅拌下再用加入0.006g氢溴酸(47％)溶于10ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，过滤，补加20～49℃注射用水至总体积250ml，用0.2μm薄膜过滤、按每支0.25ml的量无菌灌装于预充式注射器内，而成为0.02mg之规格的草乌甲素预充式注射剂。参照药典草乌甲素标准用HPLC检验，有关物质<0.1％，符合质量要求。
实施例3.草乌甲素冻干粉针处方为(1000支)：
草乌甲素 0.20g
氢溴酸 0.017ml(47％)
L-甘露醇 10g
本发明的草乌甲素冻干粉针制备工艺为：在100级的条件下，将氢溴酸先溶于20～49℃的90ml的注射用水中，使其完全溶解；再加入草乌甲素0.2g，搅拌下溶解，加入20～49℃的注射用水至200ml、甘露醇10g,搅拌至溶解，补加20～49℃的注射用水至1000ml。过滤，滤液经过0.4μm薄膜过滤、0.2μm薄膜过滤精滤，精滤液送入分装机，按每支1.0ml(2ml西林瓶)分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，2-3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至30-45℃，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验即得成品。可制得1000支0.2mg之规格的用于鞘内注射的草乌甲素冻干粉成品。参照药典草乌甲素标准用HPLC检验，有关物质<0.1％，符合质量要求。
实施例4、氢溴酸高乌甲素注射液处方为(1000支)：
本发明的氢溴酸高乌甲素注射液制备工艺为：在100级层流条件下，在烧杯中加入200ml35～45℃的注射用水、保温下再加入磷酸二氢钠9.00g搅拌至溶解，加入与0.36g磷酸二氢钠递增式研细的氢溴酸高乌甲素0.1g，继续搅拌至溶解，再搅拌下依次加入600ml 35～45℃的注射用水、磷酸氢二钠2.00g、葡萄糖850g，搅拌至溶解，用0.73g磷酸氢二钠溶于50ml注射用水的溶液调节pH至4.5～6.0，加入活性炭0.4g保持35～45℃脱色10min，过滤，除去活性炭，补加35～45℃注射用水至总体积1000ml，用0.2μm薄膜过滤、无菌灌装成1ml/支，即得规格为1ml:1.8mg的用于鞘内注射的氢溴酸高乌甲素注射液。参照部颁标准二部第五册氢溴酸高乌甲素注射液标准用分光光度法检验，有关物质<0.1％，符合质量要求。
实施例5.氢溴酸高乌甲素预充式注射液处方为(1000支)：
氢溴酸高乌甲素(683.64) 0.6g
盐酸(6N，密度1.028) 0.03ml
注射水 2000ml
本发明案的氢溴酸高乌甲素预充式注射液制备工艺为：在100级层流条件下，在烧杯中加入1400ml 20～49℃的注射用水、保温下小心再缓慢滴入0.03ml 6N盐酸搅拌均匀，加入高乌甲素0.6g，继续搅拌至溶解，在搅拌下再用加入适量6N盐酸调节pH至4.5～6.0，过滤，补加20～49℃注射用水至总体积2000ml，用0.2μm薄膜过滤、按每支2ml的量无菌灌装于预充式注射器内，而成为2ml：0.6mg之规格的高乌甲素预充式注射剂。参照部颁标准二部第五册氢溴酸高乌甲素注射液标准用分光光度法检验，有关物质<0.1％，符合质量要求。
实施例6.3-乙酰乌头碱冻干粉针处方处方为(1000支)：
3-乙酰乌头碱 0.1g
富马酸 0.34g
本发明的3-乙酰乌头碱冻干粉针处方制备工艺为：在100级的条件下，将富马酸0.34g先溶于20～49℃的400ml的注射用水中，搅匀，再加入3-乙酰乌头碱0.1g，搅拌下溶解，加入20～49℃的注射用水至1000ml,过滤，滤液经过0.4μm薄膜过滤、0.2μm薄膜过滤精滤，精滤液送入分装机，按每支1.0ml(2ml西林瓶)分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，2-3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至30-45℃，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验即得成品。可制得1000支0.1mg之规格的用于鞘内注射的3-乙酰乌头碱冻干粉成品。参照药典方法，用分光光度法进行检验，有关物质<0.1％，符合质量要求。
实施例7.3-乙酰乌头碱冻干粉针，处方组成为(1000支)：
3-乙酰乌头碱 0.05g
柠檬酸 0.014g
山梨醇 50g
本发明的3-乙酰乌头碱冻干粉针制备工艺为：在100级的条件下，将柠檬酸先溶于20～49℃的90ml的注射用水中，使其完全溶解；再加入3-乙酰乌头碱0.05g，搅拌下溶解，加入20～49℃的注射用水至200ml、山梨醇50g,搅拌至溶解，补加20～30℃的注射用水至1000ml。过滤，滤液经过0.4μm薄膜过滤、0.2μm薄膜过滤精滤，精滤液送入分装机，按每支1.0ml(2ml西林瓶)分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，2-3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至30-45℃，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验即得成品。可制得1000支0.05mg之规格的用于鞘内注射的3-乙酰乌头碱冻干粉成品。参照药典方法，用分光光度法进行检验，有关物质<0.1％，符合质量要求。
实施例8.3-乙酰乌头碱预充式注射液处方为(1000支)：
3-乙酰乌头碱(687.77) 0.4g
醋酸(60.05，密度1.050) 0.034ml
注射用水 250ml
本发明的3-乙酰乌头碱预充式注射液制备工艺为：在100级层流条件下，在烧杯中加入200ml 20～49℃的注射用水、保温下小心再加入醋酸0.034ml搅拌均匀，加入3-乙酰乌头碱0.4g，继续搅拌至溶解，在搅拌下再用加入醋酸适量溶于10ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，过滤，补加20～30℃注射用水至总体积250ml，用0.2μm薄膜过滤、按每支0.25ml的量无菌灌装于预充式注射器内，而成为0.4mg之规格的3-乙酰乌头碱预充式注射剂。参照药典方法，用分光光度法进行检验，有关物质<0.1％，符合质量要求。
通过本发明技术方案提供的技术路径解决了乌头碱(尤其是草乌甲素)注射剂长期存在的两个技术问题——稳定性差和治疗指数低的问题，稳定性可见注射剂的稳定性研究内容，治疗指数可见药理研究。
本发明提供的稳定的乌头碱类注射剂，经药学研究及部分药理研究，其结果报告如下：
1).注射剂的稳定性研究
实施例的8个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12、24、36个月，按时检查，每瓶外观不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为本发明各种处方制得的注射剂产品均可达到3年以上的保质期。
稳定性试验结果：
质量标准中含量测定和鉴别等参照《中华人民共和国药典》。结果如下：
结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达三年以上。
与没有使用本发明的注射液比较：
说明：非本发明的产品，不稳定表现为：pH持续下降、含量持续下降、10％的样品在6个月后出现浑浊、沉淀，至18个月时含量、pH持续下降，30％以上不合格。
从实施例1-8可见，本发明的样品都得以顺利制造、36个月的稳定性研究表明产品达到发明目的。与未使用本发明技术方案的产品比较，产品合格率和稳定性有了意想不到的提高。
2).药效学、临床验证方面：低剂量药物鞘内注射效果显著。
将昆明种小鼠20只，雌雄各半，随机分为五组：对照组注射生理盐水，实验组A鞘内注射0.02mg/kg 3-乙酰乌头碱，实验组B鞘内注射0.1mg/kg 3-乙酰乌头碱，实验组C鞘内注射0.2mg/kg 3-乙酰乌头碱，实验组D腹腔注射0.2mg/kg 3-乙酰乌头碱，实验组B、C、D所用的注射液为实施例7所制成的3-乙酰乌头碱粉针剂，将鼠尾浸入48℃恒温水浴约5cm，记录缩尾潜伏期，给药前测两次，间隔10min，然后按照设定注射生理盐水或3-乙酰乌头碱后5min也将鼠尾浸入48℃恒温水浴，记录5min、30min、60min、90min的缩尾潜伏期。
小鼠热水缩尾法结果
由该组实验可以得知，对比实验组A、实验组B和实验组C可得，低剂量的3-乙酰乌头碱即有较好的镇痛作用，随着3-乙酰乌头碱剂量的增加，镇痛效果并没有显著地提升，且实验组A、B、C与实验组D相比，鞘内注射的镇痛时间更加持久。
鞘内注射镇痛作用优于腹腔注射
将昆明种小鼠12只，雌雄各半，随机分为三组：对照组注射生理盐水，实验组A鞘内注射5mg/kg高乌甲素，实验组B腹腔注射5mg/kg高乌甲素，实验组C腹腔注射50mg/kg高乌甲素，采用热板法，热板温度55℃，测定小鼠的痛阈值，测2次，以小鼠舔后足作为观察指标，记录时间，然后分别鞘内注射生理盐水或高乌甲素后5min将小鼠放于热板上，记录小鼠舔后足的时间。
组别 给药前 给药后
对照组 12.6±2.3 13.3±2.1
实验组A 13.0±2.2 25.6±3.3＊＊
实验组B 13.1±2.0 15.6±2.5
实验组C 12.9±1.5 21.5±2.9＊＊
＊＊：与对照组比较，p≤0.01
由该组实验可以得知，在等剂量下，鞘内注射高乌甲素较腹腔注射有较好的镇痛作用，而在腹腔注射高乌甲素剂量远大于鞘内注射时，鞘内注射仍有较好的镇痛作用。
该实验说明，仅需小剂量(1/10)，鞘内注射乌头碱类注射剂镇痛效果便优于传统的腹腔注射。
从上述试验可见，鞘内注射剂采用鞘内注射给药后具有意想不到的镇痛效果，使镇痛效果提高了10倍，反过来说，仅需要原来10分之一的剂量就可以达到镇痛，从而使药物的安全性提高10倍以上。这对一个具有安全问题的产品来说意义非凡。
以上实施例显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，注射剂内容物活性成分为乌头碱类，乌头碱类的剂量为0.02mg-20mg/瓶，其结构通式为：
其中R1-R18，表示为H或OH或X或OX，其中X包括Me，Ac，Bzl，对甲氧基苯甲酰基，邻乙酰氨基苯甲酰基，但不限于以上所举基团。
2.根据权利要求1所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，所述乌头碱类包括草乌甲素、3-乙酰乌头碱、氢溴酸高乌甲素和其他乌头碱，以及它们生理可接受的盐；
草乌甲素的结构式如下，剂量为0.02-0.2mg/瓶，
3-乙酰乌头碱的结构式如下，剂量为0.05mg-2.5mg/瓶，
氢溴酸高乌甲素的结构式如下，剂量为1.0mg-20.0mg/瓶，
3.根据权利要求1或2所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，所述乌头碱类注射剂的剂型是注射方式给药的注射液、冻干粉针剂或预充式注射剂。
4.根据权利要求3所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，所述的乌头碱类注射液和预充式注射剂其主要成分的摩尔比组成为乌头碱:酸:等渗剂＝1:0.8-1.5:0.5-12.5；所述的乌头碱类冻干粉针剂其主要成分的摩尔比组成为乌头碱:酸:支架剂＝1:0.8-1.5:1-10。
5.根据权利要求4所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂，其特征在于，所述的酸为无机酸和/或有机酸，所述无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸、磷酸氢盐或磷酸二氢盐等；所述的有机酸是醋酸、乳酸、丁酸、富马酸、延胡素酸、琥珀酸、α-酮戊二酸、乙酰丙酸、柠檬酸或氨基酸等。
6.根据权利要求4所述用于鞘内注射的乌头碱类注射液及预充式注射液，其特征在于，所述的等渗剂为葡萄糖、生理盐水、葡萄糖或NaCl混合液等。
7.根据权利要求4所述用于鞘内注射的乌头碱类冻干粉针剂，其特征在于，所述的支架剂为L-甘露醇或山梨醇等。
8.根据权利要求3所述用于鞘内注射的乌头碱类注射液的制备方法，其特征在于，草乌甲素注射液组成按1000支为：
草乌甲素 0.04g
浓度47％氢溴酸 0.011g
注射用水 500ml
制备步骤为：在100级层流条件下，在烧杯中加入400ml 20～49℃的注射用水，保温下小心加入浓度47％氢溴酸0.01g搅拌均匀，再加入草乌甲素0.04g，继续搅拌至溶解，在搅拌下再加入浓度47％氢溴酸0.001g溶于10ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，过滤，补加20～49℃注射用水至总体积500ml，用孔径0.2μm薄膜过滤、无菌灌装成0.5ml/支，即得规格为0.5ml:0.04mg的用于鞘内注射的草乌甲素注射液。
9.根据权利要求3所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂的制备方法，其特征在于，草乌甲素冻干粉针剂组成，按1000支为：
草乌甲素 0.20g
浓度47％氢溴酸 0.036ml
L-甘露醇 10g
制备步骤为：在100级的条件下，将浓度47％氢溴酸0.03ml先溶于20～49℃的400ml的注射用水中，搅匀，再加入草乌甲素0.2g，搅拌下溶解，加入L-甘露醇10g，搅拌至溶解，在搅拌下再用加入浓度47％氢溴酸0.006ml溶于10ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，加入20～49℃的注射用水至1000ml，过滤，滤液经过孔径0.4μm薄膜过滤、用孔径0.2μm薄膜过滤精滤，精滤液送入分装机，按每支1.0ml或2ml西林瓶分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，2～3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至30～45℃，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验即得成品，制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素冻干粉成品。
10.根据权利要求3所述用于鞘内注射的乌头碱类注射剂的制备方法，其特征在于，草乌甲素预充式注射剂组成，按1000支为：
草乌甲素 0.02g
浓度47％氢溴酸 0.006g
注射用水 250ml
制备步骤为：在100级层流条件下，在烧杯中加入200ml 20～49℃的注射用水、保温下小心再加入浓度47％氢溴酸0.005g搅拌均匀，加入草乌甲素0.02g，继续搅拌至溶解，在搅拌下再用加入浓度47％氢溴酸0.001g溶于5ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，过滤，补加20～49℃注射用水至总体积250ml，用孔径0.2μm薄膜过滤、按每支0.25ml的量无菌灌装于预充式注射器内，即得0.02mg之规格的草乌甲素预充式注射剂。
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