CN103301461B - 一种长效注射制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种长效注射制剂及其制备方法和用途。所述长效注射制剂包括精神类药物和药学上可接受的非水性载体，该制剂可以至少2周持续释放，是一种适合注射给药的新型缓释药用制剂。该制剂缓释效果更长效、更稳定，利于提高患者用药的依从性。

Description

一种长效注射制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种长效注射制剂，尤其涉及一种用于精神类药物的持续释放注射制剂，该制剂可以在至少2周内持续释放。本发明还涉及所述长效注射制剂的制备方法和用途。

背景技术

现代社会生活节奏越来越快，升学、就业、失恋、失去亲人等心理压力以及意外刺激处处存在，一旦超过人的心理承受极限，大脑神经系统功能就会乱，出现失眠、头痛、抑郁、强迫、焦虑、心慌、胃部不适等精神症状和躯体症状，形成心理疾病。当机体受到内、外有害因素的作用使脑功能活动失调时，就会发生各类精神疾病。当整个精神活动明显异常或紊乱，精神活动完整性和统一性受到破坏，就表现为精神疾病。

在精神病的临床治疗中，精神药物的应用日益广泛，目前被认为是既简单经济、又安全、效果比较可靠的治疗方法。许多病人有认知障碍，这就影响了精神病患者对服用药物的依从性。据文献报导精神病患者约有1/3对药物治疗不依从。目前精神科的主要治疗仍然是服用抗精神病药物，随着精神医学的发展精神药物从简单的强制性治疗转向为强调提高患者及家属对治疗的依从性以保证全程治疗目标的实现，患者对药物治疗依从性的好与坏直接影响到疾病的预后效果。

鉴于精神病患者的认知能力较差，临床上经常出现患者抗拒服药的现象。因此，研制一种可以减少用药次数，延长药物作用时间的精神药物剂型就显得尤为亟需。常规口服剂型可描述为“立即释放”，因为基本上在给药后的很短时间(即数分钟)内药物的全部剂量都从剂型中释放出来。当释放的大量药物被吸收时，血浆药物浓度典型地迅速升至最高浓度即峰浓度，继而因药物在组织内分布、结合即定位、生物转化和/或排泄而降低。

为了延长药物在体内的作用时间，现在已有许多关于口服缓释药物剂型的技术，专利申请CN1684670A公开了一种口服囊形片芯剂型的缓释制剂。但是，根据以前的报道，只有极少数的患者依从口服要求来使用精神类药品，而且口服给药存在吸收慢且不规则，药效容易受肠胃功能以及胃肠内容物影响，容易体内被破坏而失效等缺陷。这样就存在着改良精神类药品给药方法，开发长效、稳定、副作用低、使用方便剂型的要求，从而提高患者的依从度，并且最大限度地提高药物活性剂药理学分布。

CN1845721A公开了一种采用浓缩药团注射形式给药的阿立哌唑给药方法，在一定程度上延长了药物的释放时间，但浓缩药团的制备工艺复杂，成本高，产品价格昂贵，而且药物本体与水性注射媒介物组合，该种制剂方式不但增加了制备工艺的复杂程度，而且对药物本体及制剂的稳定性有不良影响，减少了药物保存期限以及用药的安全性。

CN1870980B公开了一种控释阿立哌唑注射剂，主要涉及一种含有无菌冻干阿立哌唑的注射剂，在使用时，将该控释制剂与水组合用于注射，在至少一周期间释放阿立哌唑。这种制剂虽然延长了药物释放时间，但是所述药物活性成分与水性溶剂组合，这种制剂类型制备工艺复杂，尤其需要将所述制剂进行冻干，而且这种制剂产品使用不便，药物的缓释效果以及稳定性均不甚理想。

发明内容

本发明旨在提供一种缓释效果更好，作用长效、剂型稳定，无须冻干，制备工艺更简易，成本更低廉，而且使用方便的持续释放长效注射制剂。

发明人在试验研究中，惊奇地发现，将精神类药物均匀溶解在非水性载体中制成注射剂能够产生非常好的医药效果，该种的注射制剂在体内可以长时间持续稳定地释放，达到长效的效果。

本发明的目的在于提供一种长效注射制剂，该注射制剂中包括精神类药物和药学上可接受的非水性载体，所述制剂可以至少2周持续释放。所述非水性载体选自药学上可接受的非水性酯溶剂或非水性赋形剂中的一种或两种。所述非水性赋形剂可与所述非水性酯溶剂互溶。也就是说，该注射剂可能仅由药物和非水性酯溶剂构成，又可能仅由药物和能溶解所述药物的赋形剂构成，还可能同时包括药物、非水性酯溶剂和可与非水性酯溶剂互溶的赋形剂。

所述的精神类药物选自阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮或其药学上可接受的盐。

所述精神类药物在每体积制剂中含量在1％至40％(w/v)的范围内。

所述非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯、油酸乙酯、十四酸异丙酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种。

所述非水性酯溶剂在每体积制剂中含量在1％～80％(w/v)范围内，优选在5％～60％范围内，更优选在10％～45％范围内。

所述非水性赋形剂选自药学上可接受的醇、注射用油或中链甘油三酯中的一种或多种。

所述醇选自苯甲醇、乙醇中的一种或两种，所述醇在每体积制剂中的含量为1％～60％(w/v)，优选地在5％～40％范围内，更优选地在10％～30％范围内。

所述注射用油或中链甘油三酯在每体积制剂中含量为1％～95％(w/v)，优选地在20％～80％范围内，更优选地在30％～70％范围内。

所述注射用油选自蓖麻油、芝麻油、花生油、大豆油或茶油中的一种或多种。

所述注射制剂可以在至少3周内持续释放，更优选地，可以在至少4周内持续释放，特别优选地，可以在至少6周内持续释放。

本发明的目的还在于提供一种制备所述缓释注射制剂的方法，包括如下步骤：

a)将所述精神类药物在赋形剂中溶解；

b)与非水性酯溶剂混合；

c)任选地，还加入其他赋形剂；

d)无菌过滤；

e)无菌封装。

所述注射制剂是经肌肉或皮下注射给药的。

本发明的目的还在于提供一种将所述的缓释注射制剂用于制备治疗精神类疾病药物的应用。

本发明的特点是药物可以完全均匀溶解在载体当中，而不是混悬或者沉淀在载体中，更不需要将溶液冻干，该制剂主要具有如下优点：

1、起效快，缓释更长效、更稳定，有助于提高患者的依从性；

2、剂型稳定，提高了药物的储存期；

3、制备简单，成本低廉，利于减轻患者经济负担；

4、使用更简便、给药更快捷。

附图说明

图1为比格犬给药后血药浓度时间曲线图。

具体实施方式

实施例1制备阿立哌唑注射剂(100mg/ml)

将100g阿立哌唑与100ml无水乙醇和50ml苯甲醇混合，搅拌直到完全溶解。加入200ml苯甲酸苄酯，充分混匀，然后在搅拌下缓慢加入650ml花生油将溶液制成最终溶液。制备时需注意各成分的加入次序和加入速度，否则会析出药物晶体。溶液需通氮气覆盖，然后通过一个或两个0.2μm孔径的滤器过滤灭菌。无菌滤液保持在氮气覆盖下，同时将溶液在无菌条件下灌装于洗净并去热源的无菌初级容器如小瓶或预装注射器内。适当加入过量溶液在初级包装容器内以易于取用给药剂量。初级包装容器通无菌氮气覆盖，然后无菌密封。

实施例2制备阿立哌唑注射剂(100mg/ml)

将100g阿立哌唑与100ml无水乙醇和100ml苯甲醇混合，搅拌直到完全溶解。加入300ml苯甲酸苄酯，充分混匀，然后在搅拌下缓慢加入500ml预先混匀的芝麻油和蓖麻油的混合物(250ml芝麻油和250ml蓖麻油)将溶液制成最终溶液。制备时需注意各成分的加入次序和加入速度，否则会析出药物晶体。溶液需通氮气覆盖，然后通过一个或两个0.2μm孔径的滤器过滤灭菌。无菌滤液保持在氮气覆盖下，同时将溶液在无菌条件下灌装于洗净并去热源的无菌初级容器如小瓶或预装注射器内。适当加入过量溶液在初级包装容器内以易于取用给药剂量。初级包装容器通无菌氮气覆盖，然后无菌密封。试验例1药代动力学实验

1、实验目的

评价本发明长效注射剂在比格犬中的药代动力学研究。

2、受试样品

组别	受试制剂	规格	储存条件
				1	水粉针剂	100mg	阴凉处保存
2	实施例1注射剂	100mg	阴凉处保存
				3	实施例2注射剂	100mg	阴凉处保存

3、实验动物

选用12只购自北京玛斯生物技术有限公司的普通比格犬，雌雄各半，实验开始时动物周龄为8月-1.5年，实验开始动物体重为7～10kg。

4、动物的选择和禁食

实验动物必须健康并适应环境，给药前禁食10-16hr。

5、实验设计

比格犬12只，雌雄各半，按下表进行实验，

组别

雄性

雌性

受试制剂

受试物剂量

给予方式

采集样本

1

2

2

水粉针剂

1瓶/只

肌注

血浆

2

2

2

实施例1注射剂

1瓶/只

肌注

血浆

3

2

2

实施例2注射剂

1瓶/只

肌注

血浆

6、受试物给药

采用直接给药方式，在犬大腿肌肉注射。

7、样本收集

每个时间点取血液2mL，肝素钠抗凝，采集时间点为：取样时间点：给药前(0hr)和15min，30min，1h，3h，6h，9h，24h，48h，4天，7天，10天，15天，20天，25天，30天，35天，40天，45天，50天，55天，60天和65天；收集的血浆在分析前保存于-80℃环境中。

8、样本分析

分析方法的验证和样品分析按照SFDA关于生物样品分析的指导原则进行。

血药浓度数据的分析采用WinNolin软件分析计算药动学参数。生物等效性分析Cmax和AUC0-t采用双单侧t检验评价有无差异，Tmax采用非参数检验评价有无差异。

9、实验结果

图1显示了肌注三种的注射剂后比格犬体内平均血药浓度曲线，

经实验表明，相对于目前的水粉针注射剂，本发明的缓释剂型缓释效果更好，作用更长效，更稳定，即可以在短时间内即达到起效浓度，又可以至少在1-6周内持续、稳定地释放药物，达到长效治疗的作用。

Claims (17)

1.一种长效注射制剂，包括精神类药物和药学上可接受的非水性载体，所述制剂可以至少2周持续释放，所述精神类药物均匀的溶解在非水性载体中,所述的精神类药物选自阿立哌唑或其药学上可接受的盐；所述非水性载体为药学上可接受的非水性酯溶剂和非水性赋形剂，所述非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯、油酸乙酯、十四酸异丙酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种；所述非水性赋形剂为药学上可接受的醇和注射用油；所述药学上可接受的醇选自苯甲醇或乙醇中的一种或两种；所述注射用油选自蓖麻油、芝麻油、花生油、大豆油或茶油中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于，所述精神类药物在每体积制剂中含量在1％至40％(w/v)的范围内。

3.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于，所述非水性酯溶剂在每体积制剂中含量在1％～80％(w/v)范围内。

4.根据权利要求3所述的注射制剂，其特征在于，所述非水性酯溶剂在每体积制剂中含量在5％～60％(w/v)范围内。

5.根据权利要求3所述的注射制剂，其特征在于，所述非水性酯溶剂在每体积制剂中含量在10％～45％(w/v)范围内。

6.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于，所述醇在每体积制剂中的含量为1％～60％(w/v)。

7.根据权利要求6所述的注射制剂，其特征在于，所述醇在每体积制剂中的含量为5％～40％(w/v)。

8.根据权利要求6所述的注射制剂，其特征在于，所述醇在每体积制剂中的含量为10％～30％(w/v)。

9.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于，所述注射用油在每体积制剂中含量为1％～95％(w/v)。

10.根据权利要求9所述的注射制剂，其特征在于，所述注射用油在每体积制剂中含量为20％～80％(w/v)。

11.根据权利要求9所述的注射制剂，其特征在于，所述注射用油在每体积制剂中含量为30％～70％(w/v)。

12.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于，所述注射制剂可以在至少3周内持续释放。

13.根据权利要求12所述的注射制剂，其特征在于，所述注射制剂可以在至少4周内持续释放。

14.根据权利要求12所述的注射制剂，其特征在于，所述注射制剂可以在至少6周内持续释放。

15.制备权利要求1至14任意一项所述的注射制剂的方法，包括如下步骤：

a)将所述精神类药物在非水性赋形剂中溶解；

b)与非水性酯溶剂混合；

c)任选地，还加入其他非水性赋形剂；

d)无菌过滤；

e)无菌封装。

16.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于，所述注射制剂是经肌肉或皮下注射给药的。

17.根据权利要求1至14任意一项所述的注射制剂用于制备治疗精神类疾病药物的应用。