CN105998019A - 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种药物组合物及其用于制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。本发明药物组合物以榄香烯和泊马度胺为药物活性成分，其中榄香烯和泊马度胺的比例优选为0.003‑100：1，进一步优选为0.01‑50：1。本发明通过大量的药理学实验证实，榄香烯和泊马度胺在治疗脑胶质瘤方面具有显著的协同作用，能够显著减小肿瘤体积，降低瘤重，延长生存期。本发明药物组合物治疗脑胶质瘤时疗效确切、毒副作用小，具有很好的医学应用前景。

Description

一种治疗脑胶质瘤的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种治疗脑胶质瘤的药物组合物及其用途，具体涉及包含榄香烯和泊马度胺的组合物及其用于制备治疗脑胶质瘤药物中的用途。
背景技术
胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。脑胶质瘤是一种高复发的脑部肿瘤疾病，具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点，其发病病因至今仍不明确。脑胶质瘤(脑胶质细胞瘤)约占颅内肿瘤的46％，发病率为3～10人/10万人，发病年龄高峰在30-40岁，或10-20岁。脑胶质瘤占全身恶性肿瘤的1％～3％，手术加放化疗的平均生存期仅为8～11个月。胶质细胞瘤的生长特点为浸润性生长，与正常脑组织无明显界限，多数不限于一个脑叶，向脑组织外呈指状深入破坏脑组织，偏良性者生长缓慢，病程较长，自出现症状至就诊时间平均两年，恶性者瘤体生长快，病程短，自出现症状到就诊时多数在3个月之内，70-80％多在半年之内。
脑胶质瘤是一种浸润性生长肿瘤，传统多采用手术治疗，但由于其呈浸润性生长，大多与正常脑组织无明显分界，手术难以做到彻底切除，生存率较低。采用手术治疗为主，术后辅以放疗、化疗等综合治疗方案可以提高疗效。脑胶质瘤的化疗工作作为术后辅助治疗,关键是研制特效的药物。
泊马度胺(pomalidomide，商品名：Pomalyst)是新一代免疫调节剂，是沙利度胺类似物，比沙利度胺和来那度胺更有效、毒性更小。泊马度胺为胶囊剂，有1mg、2mg、3mg和4mg四种规格，推荐起始剂量为每日4mg，28d为一个周期，前21d用药，直到病情恶化。可以与地塞米松联合使用[3]。美国食品和药物管理局(FDA)2013年2月批准泊马度胺用于曾接受至少两种治疗(包括来那度胺和硼替佐米)之后疾病仍然进展，以及对治疗无效且在最后一种治疗60d内发生疾病进展的MM。榄香烯(Elemene)是从传统中草药姜科植物温郁金(温莪术)中提取获得的萜烯类化合物。榄香烯注射液以β-榄香烯为主要成分,并含有少量γ-和δ-榄香烯及其它萜类化合物,通过实验研究和临床试验已于1994年作为国家二类抗肿瘤新药上市应用。多年来,有关榄香烯注射液进一步的基础研究层出不穷,研究结果充分表明该药对多种肿瘤细胞具有显著的抑杀作用,能够诱导肿瘤细胞凋亡和分化,逆转肿瘤细胞多药耐药和抗肿瘤转移,与放化疗联合具有增敏减毒、提高机体免疫力以及毒副反应轻微等显著特点。
经检索，目前在治疗脑胶质瘤的临床药物方面尚无以榄香烯和泊马度胺为活性成分的抗脑胶质瘤药物组合物用于脑胶质瘤治疗的临床报道。
发明内容
针对现有脑胶质瘤治疗过程中缺乏有效的化疗药物，且现有的化疗药物毒副作用大的缺陷，本发明提供一种安全有效的治疗脑胶质瘤药物，进一步增加脑胶质瘤患者的临床用药选择，该药物组合物以榄香烯和泊马度胺为药物活性成分，其对于脑胶质瘤的治疗效果好、毒副作用小，有很好的临床应用前景。
本发明人经过大量的药理学实验惊奇地发现榄香烯和泊马度胺联合应用在治疗脑胶质瘤方面具有显著地协同作用，本发明药效部分实施例1表明含有榄香烯和泊马度胺的药物组合物对大鼠脑胶质瘤模型具有很好的治疗作用，其能够显著抑制大鼠脑胶质瘤生长，降低脑胶质瘤瘤重，明显延长大鼠生存期。本发明药效部分实施例2表明含有榄香烯和泊马度胺的药物组合物对裸鼠脑胶质瘤模型具有很好的治疗作用，能够显著抑制裸鼠脑胶质瘤生长，减小肿瘤体积。本发明药物组合物治疗脑胶质瘤的效果不仅显著优于两种药物单独使用时的效果，更优于两者效果的加和。两种药物联合使用可以明显减少各自用量，减少不良反应发生。
本发明目的之一是提供一种用于治疗脑胶质瘤的药物组合物，该药物组合物的药物活性成分由榄香烯和泊马度胺组成。发明人通过大量药理实验发现，该药物组合物中榄香烯和泊马度胺在广泛的比例范围内均可以起到治疗脑胶质瘤的协同治疗效果。根据药物组合物的治疗脑胶质瘤的效果和协同作用的强弱，本发明药物组合物中榄香烯与泊马度胺的重量比优选为0.003-100：1，进一步优选为0.01-50:1。
本发明还提供了含有上述药物组合物的药物制剂，本发明药物组合物可以根据需要制备成合适的药物制剂用于脑胶质瘤的治疗，如微乳制剂、注射制剂、片剂、胶囊剂等。所述微乳制剂所选用的辅料可以为薄荷油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇、氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、聚乙二醇3350、辛酸油酸乙酯、聚乙二醇8000、留兰香油、十甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40中的部分或全部。上述制剂的所用辅料及制备方法均可采用其常规的辅料和制备方法制得。
本发明目的之二是提供上述药物组合物的医药用途，即该药物组合物用于制备治疗脑胶质瘤药物中的用途。本发明的药物组合物在临床上可用于治疗脑胶质瘤。上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将榄香烯和泊马度胺药物组合物制备成合适的药物制剂以方便用药，对于本发明治疗脑胶质瘤的药物组合物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对大鼠脑胶质瘤的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对大鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
与现有技术相比，本发明药物组合物在治疗脑胶质瘤方面具有如下突出的优势：
(1)与单独给药榄香烯或泊马度胺相比，本发明含有榄香烯和泊马度胺的药物组合物对大鼠脑胶质瘤模型治疗效果更好，并且两种药物活性成分在降低脑胶质瘤瘤重和延长患者存活时间方面体现出很好的协同增效作用。与单独给药榄香烯或泊马度胺相比，本发明含有榄香烯和泊马度胺的药物组合物对裸鼠脑胶质瘤模型治疗效果更好，并且两种药物活性成分在减小肿瘤体积方面体现出很好的协同增效作用。
(2)本发明药物组合物含有泊马度胺和榄香烯，二者联合用药在具有协同作用的同时，可以显著降低二者用量，从而显著降低患者用药时的毒副作用，减少不良反应发生。
(3)本发明药物组合物以固定组合的形式治疗脑胶质瘤，与同时服用单药相比服用更佳方便，提高了患者的顺应性和依从性，一定程度上增强了对疾病的治疗效果。
具体实施方式
以下通过具体实施方法进一步描述本发明，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。在本发明的内容、精神和/或范围内，对本发明技术特征的替换和/或组合，对本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明之中。
第一部分 本发明药物组合物制剂及其制备方法
实施例1 微乳浓缩物
处方
制备工艺：称取处方量薄荷油、辛酸油酸乙酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入榄香烯、泊马度胺溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为榄香烯与泊马度胺微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例2 微乳浓缩物
处方
制备工艺同实施例1。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为20nm。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例3 微乳浓缩物
处方
制备工艺同实施例1。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为33nm。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例4 微乳浓缩物
处方
制备工艺：称取处方量薄荷油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入榄香烯、泊马度胺溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为榄香烯与泊马度胺微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为45nm。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例5 微乳浓缩物
处方
制备工艺同实施例4。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为75nm。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例6 微乳浓缩物
处方
制备工艺同实施例4。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为50nm。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例7 微乳浓缩物
处方
制备工艺：
称取处方量月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入榄香烯、泊马度胺溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为榄香烯与泊马度胺的微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为63nm。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例8 片剂
处方
制备工艺：将药物和辅料分别过80目筛，将榄香烯与34g微晶纤维素、30g预胶化淀粉和13g交联羧甲基纤维钠充分混合，10％淀粉浆制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒1。将泊马度胺与18g微晶纤维素、12g预胶化淀粉和2g交联羧甲基纤维钠充分混合，10％淀粉浆制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒2。按等量递增原则，将颗粒1和颗粒2充分混合，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例9 胶囊剂
处方
制备工艺：将药物和辅料分别过80目筛，将榄香烯与49g淀粉和13g交联羧甲基纤维素钠充分混合，7％PVP溶液制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒1。将泊马度胺与20g乳糖、20g淀粉和2g交联羧甲基纤维素钠充分混合，7％PVP溶液制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒2。按等量递增原则，将颗粒1和颗粒2充分混合，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌胶囊。
实施例10 注射液
处方
制备工艺：取处方量的榄香烯和泊马度胺，加入适量的蒸馏水，再加入丙二醇进行充分溶解，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。
实施例11 注射液
处方
制备工艺同实施例10。
实施例12 注射液
处方
制备工艺同实施例10。
第二部分 药效学实施例部分
实施例1 组合物对Wistar大鼠体内C6细胞的抑制作用实验
1、Wistar大鼠脑胶质瘤模型的建立：
选用健康雄性Wistar大鼠90只，体重250～280g。肿瘤细胞采用C6脑胶质瘤细胞(细胞浓度为1.0×106/ul，细胞存活率为95％以上)。2％戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射全身麻醉后，将大鼠头部固定在立体定向仪上，接种靶点座标选定右侧尾状核(座标：前囱中点前1.0cm，矢状缝右旁3.0cm，硬膜下6.0cm)。将备用细胞悬液3ul以1ul/3分钟速度注射靶点，注射完毕后留针5分钟，使细胞充分沉积。拔针后用骨蜡封闭骨孔，术后连续3天注射青霉素4万U/日。分笼饲养，每天观察大鼠的存活状态及手术切口情况。将种植肿瘤后12天的大鼠用于实验。
2、实验分组与给药终浓度如下：
模型对照组：灌胃给予等体积的赋形剂
榄香烯低量组：灌胃给予0.1mg/kg榄香烯
榄香烯高量组：灌胃给予10.0mg/kg榄香烯
泊马度胺低组：灌胃给予0.1mg/kg泊马度胺
泊马度胺高组：灌胃给予30.0mg/kg泊马度胺
组合物A组：灌胃给予10.0mg/kg榄香烯+0.1mg/kg泊马度胺
组合物B组：灌胃给予1.0mg/kg榄香烯+1.0mg/kg泊马度胺
组合物C组：灌胃给予0.1mg/kg榄香烯+30.0mg/kg泊马度胺
3、实验结果统计如下：
给药前用DMSO溶解各药物有效成分，每天灌胃给药1次。化疗后密切观察大鼠的状态,发现状态不佳立刻处死，记录生存期，在处死动物之前，向心腔注射0.5％亚甲兰酒精溶液，使瘤组织与脑组织分界较清楚。取出鼠脑，分离出瘤体，称重后，-70℃冰箱保存备用。每组取3只鼠脑10％甲醛液固定，用于病理学检查。
计算肿瘤抑制率：
肿瘤抑瘤率＝(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％
表1 组合物对Wistar大鼠脑胶质瘤大小的影响
与榄香烯低量组相比，##p＜0.01；与榄香烯高量组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；
与泊马度胺低量组相比，$p＜0.05，$$p＜0.01；与泊马度胺高量组相比，￥p＜0.05；
通过上述表1的结果可以看出，各治疗组与模型对照组相比均有显著差异(p＜0.05)，组合物A组、B组和C组与榄香烯低剂量组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与榄香烯高剂量组相比也具有显著性差异(p＜0.05)，与泊马度胺的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，榄香烯与泊马度胺联合后体内抑制肿瘤生长具有协同增效作用，即可以显著抑制脑胶质瘤生长、降低瘤重。
此外，组合物A组、B组和C组在降低脑胶质瘤瘤重方面，具有更好的治疗效果。
表2 组合物对Wistar大鼠存活时间的影响
与榄香烯低量组相比，##p＜0.01；与榄香烯高量组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；
与泊马度胺低量组相比，$p＜0.05，$$p＜0.01；与泊马度胺高量组相比，￥p＜0.05；
通过上述表2的结果可以看出，各治疗组与模型对照组相比均有显著差异(p＜0.05)，组合物A组、B组和C组与榄香烯低剂量组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与榄香烯高剂量组相比也具有显著性差异(p＜0.05)，与泊马度胺的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，榄香烯与泊马度胺联合后具有协同增效作用，能够显著延长患者的生存期。
综上，榄香烯与泊马度胺联用，与单药相比，具有显著的协同增效作用，能够显著抑制患者脑胶质瘤生长，降低瘤重，延长患者生存期。并且，两药联用具有更好的治疗效果。这在临床应用上具有十分重要的意义。
实施例2 组合物对裸鼠体内C6细胞的抑制作用实验
1、裸鼠脑胶质瘤模型的建立：
1.1 U87细胞体外培养及接种前准备U87胶质瘤细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养基中培养,计数并调整细胞悬液浓度为108个细胞/ml，锥虫(台盼)蓝染色检测活细胞比率>95％。
1.2立体定向裸鼠脑内种植U87细胞选用健康Nu/Nu裸小鼠，体重20～25g。裸鼠麻醉后固定于脑立体定向仪上。消毒后沿中线纵向切开头皮约1cm，暴露前囟，用直径1mm的牙科钻小心钻穿颅骨。颅骨开窗的中心位于前囟中点前lmm，矢状缝右旁开2mm，以10ulHamilton注射器抽取配好的U87细胞悬液5ul(5×105个细胞)，缓慢垂直颅骨进针2.5mm，回退0.5mm，以1ul/m in的速度注入细胞悬液。留针5min后缓慢拔针。用聚氯乙烯膜封闭骨孔，缝合头皮，常规饲养，每天观察裸鼠的存活状态及手术切口情况。造模7天后，将裸鼠随机分成8组，每组10只。
2、实验分组与给药终浓度如下：
模型对照组：皮下注射等体积的赋形剂
榄香烯低量组：皮下注射0.06mg/kg榄香烯
榄香烯高量组：皮下注射6.0mg/kg榄香烯
泊马度胺低组：皮下注射0.06mg/kg泊马度胺
泊马度胺高组：皮下注射18.0mg/kg泊马度胺
组合物A组：皮下注射6.0mg/kg榄香烯+0.06mg/kg泊马度胺
组合物B组：皮下注射1.0mg/kg榄香烯+1.0mg/kg泊马度胺
组合物C组：皮下注射0.06mg/kg榄香烯+18.0mg/kg泊马度胺
3、实验结果统计如下：
给药前用DMSO溶解各药物有效成分，每天皮下注射1次。定期观察裸鼠精神、饮食和排便，用游标卡尺测量肿瘤结节的最长径(a)和最短径(b)，根据公式计算肿瘤体积，V＝1/6πab2，计算肿瘤体积的平均值。
U87胶质细胞种植后第21天处死动物，并取肿瘤组织固定于10％福尔马林溶液中，石蜡包埋，组织切片，HE染色，进行组织病理检查。
表3 组合物对裸鼠脑胶质瘤大小的影响
与榄香烯低量组相比，##p＜0.01；与榄香烯高量组相比，**p＜0.01；
与泊马度胺低量组相比，$p＜0.05，$$p＜0.01；与泊马度胺高量组相比，￥p＜0.05。
通过上述表3的结果可以看出，各治疗组与模型对照组相比均有显著差异(p＜0.05)，组合物A组、B组和C组与榄香烯低剂量组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与榄香烯高剂量组相比也具有极显著性差异(p＜0.01)，与泊马度胺的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，榄香烯与泊马度胺联合后体内抑制肿瘤生长具有协同增效作用，即可以显著抑制脑胶质瘤生长、减小肿瘤体积。

Claims (8)

1.一种治疗脑胶质瘤的药物组合物，其特征在于其药物活性成分由榄香烯和泊马度胺组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中榄香烯和泊马度胺的重量比为0.003-100：1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中榄香烯和泊马度胺的重量比为0.01-50：1。
4.如权利要求1-3中所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为口服制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述口服制剂为口服微乳、片剂、胶囊剂。
6.如权利要求1-3中所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为注射制剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述注射制剂为注射液、注射微乳。
8.如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗脑胶质瘤药物中的用途。
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