CN108066298A

CN108066298A - 一种泊马度胺分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN108066298A
Application number: CN201711279902.3A
Authority: CN
Inventors: 雷林芳
Original assignee: Foshan Hongtai Pharmaceutical Development Co Ltd
Current assignee: Foshan Hongtai Pharmaceutical Development Co Ltd
Priority date: 2017-12-06
Filing date: 2017-12-06
Publication date: 2018-05-25

Abstract

本发明公开了一种含有泊马度胺‑亲水性材料共混物的分散片的制备方法。该分散片含有泊马度胺‑亲水性材料共混物以及其它药学上可接受的辅料，采用湿法制粒压片制备分散片，其分散均匀性良好，可有效地提高泊马度胺固体制剂的溶出速度，提高了患者服用的依从性以及药品的生物利用度，工艺简便，适于工业化生产。

Description

一种泊马度胺分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种提高泊马度胺在固体制剂中溶出度的技术及其固体制剂分散片的制备方法。

背景技术

2013年1月8日美国FDA批准Pomalyst（pomalidomide，泊马度胺）治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。

多发性骨髓瘤是一种血癌，主要影响老龄人群，自骨髓的浆细胞诱发。据美国国家癌症研究院估计，每年约有2.17万名美国人被诊断出患有多发性骨髓瘤，1.071万名死于这种疾病。

Pomalyst是一种药丸，它调节人体的免疫系统，摧毁癌细胞并抑制其生长。它适宜用于先前至少已经接受过两种治疗药物，包括来那度胺（lenalidomide）和硼替佐米（bortezomib），对治疗没有应答（未能奏效）和在最后一次治疗后60天内进展（复发和难治性）的患者。Pomalyst是免疫调节剂一类的，继来那度胺和沙利度胺（thalidomide）之后第三个药物。多发性骨髓瘤治疗需要“度身定制”，以满足各别患者的需要，Pomalyst的获准为其它药物治疗无效的患者提供了新的选择。2012年7月，FDA曾经批准Kyprolis（carfilzomib）治疗多发性骨髓瘤。与Kyprolis相类似，Pomalyst也是通过FDA的加速审批程序获得批准，并且获得罕用药待遇。Pomalyst的安全性和有效性在一项有221名复发或难治性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中进行了评估。该试验的目的是观察经治疗后癌症完全或部分消失的患者数（客观应答率，或ORR）。患者被随机分配接受单独Pomalyst或Pomalyst加低剂量皮质类固醇地塞米松（dexamethasone）。结果显示：接受Pomalyst单一治疗的患者7.4％达到ORR。这些患者中应答时间中位数尚未得出结论（统计时依然有应答）。Pomalyst加低剂量地塞米松治疗的患者中有29.2％显示ORR，应答持续时间中位数7.4个月。Pomalyst的标签带有一个加框警示语，提醒患者和医护人员该药不可给孕妇使用，因为它可能会导致危及生命的严重出生缺陷，该药可能导致血液凝块。

由于Pomalyst对胎儿有风险，Pomalyst通过风险评估和消减计划（REMS）配发：按照REMS要求，医师与患者签署。尤其是没有怀孕而可能受孕的女性患者，需作妊娠测试和避孕，男性患者必须根据要求采取避孕措施。药房需按照REMS认证，该药只能处方给符合要求的患者。常见的副作用有抵御感染的白血细胞（中性粒细胞）减少、疲劳和虚弱、红细胞计数降低（贫血）、便秘、腹泻、血小板减少下降（血小板减少症）、上呼吸道感染、背部疼痛和发烧。

临床优势 1、Ⅱ期临床试验证明泊马度胺（2mg/d）联合地塞米松（40mg/周）对RRMM有着很好的疗效和耐受性。 2、Ⅲ期的临床试验证明了POM+LoDEX方案治疗RRMM，尤其是对来那度胺和（或）硼替佐米耐药的RRMM，有着令人鼓舞的疗效和可控的毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、溶出速度快、药物生物利用度高的分散片。本发明涉及了一种利用亲水性材料与泊马度胺预混，内外法加入崩解剂，使制剂溶出速率增加的方法。其特征是先将原料药泊马度胺粉碎过200目筛，然后和亲水性材料过80目筛混合若干次，其中亲水性材料为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；泊马度胺与亲水性材料的重量比为1：1~1：50，优选1：15~1：50；过80目筛混合3~8次，优选5~6次，形成泊马度胺-亲水性材料共混物。加入其余内加辅料混合均匀，其中填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、木糖醇、果糖、淀粉及淀粉衍生物中的一种或几种，优选乳糖和微晶纤维素；崩解剂为预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；内加崩解剂量为30%~70%，优选40%~50%。加入粘合剂，粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮、乙醇、水中的一种或几种，优选羟丙纤维素和水，过24目筛制粒。50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%。将烘干颗粒称重，折算收率外加，外加崩解剂为预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；外加润滑剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种，优选硬脂酸镁和二氧化硅；外加矫味剂为阿司帕坦、薄荷脑、安赛蜜、甜菊苷、薄荷香精、香草香精中的一种或几种，优选阿司帕坦、薄荷香精。

采用本方法制备的分散片服用方便，口感良好，分散均匀性良好，15min溶出度大于85%，属于快速溶出。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

（一）分散片的制备

实施例1：

制备工艺：

将泊马度胺粉碎过200目筛，然后与28倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重100 mg，硬度20-40 N。

实施例2：

制备工艺：

将泊马度胺粉碎过200目筛，然后与27倍重量甘露醇过80目筛混合3次，加入剩余甘露醇、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重100 mg，硬度20-40N。

实施例3：

制备工艺：

将泊马度胺粉碎过200目筛，然后与31倍重量乳糖过80目筛混合5次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重100 mg，硬度20-40 N。

实施例4：

制备工艺：

将泊马度胺粉碎过200目筛，然后与46倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重100 mg，硬度20-40 N。

实施例5：

制备工艺：

将泊马度胺粉碎过200目筛，然后与38倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，水作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重130 mg，硬度20-40 N。

实施例6：

制备工艺：

将泊马度胺粉碎过200目筛，然后与32倍重量乳糖过80目筛混合7次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，水作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重130 mg，硬度20-40 N。

实施例7：

制备工艺：

将泊马度胺粉碎过200目筛，然后与29倍重量乳糖过80目筛混合5次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，水作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重160 mg，硬度20-40 N。

对比实施例：

制备工艺：

将泊马度胺粉碎过200目筛，然后与与49倍重量乳糖内加辅料过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重160mg，硬度20-40 N。

Claims

1.一种泊马度胺分散片，其特征在于：含有泊马度胺-亲水性材料共混物，此外还有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂。

2.据权利要求1所述的泊马度胺-亲水性材料共混物，其特征在于：亲水性材料为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。

3.据权利要求1所述的泊马度胺-亲水性材料共混物，其特征在于：泊马度胺与亲水性材料的重量比为1：1~1：50。

4.据权利要求4所述的泊马度胺-亲水性材料共混物，其特征在于：泊马度胺与亲水性材料的重量比为1：10~1：20。

5.据权利要求1所述，泊马度胺-亲水性材料共混物的制备方法为：将原料药泊马度胺和亲水性材料过80目筛混合若干次，形成泊马度胺-亲水性材料共混物。

6.据权利要求6所述，其特征在于：泊马度胺和亲水性材料过80目筛混合3~8次。

7.据权利要求1所述，其特征在于：填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及淀粉衍生物、果糖中的一种或几种。

8.据权利要求1所述，其特征在于：崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

9.据权利要求8所述，其特征在于：内加崩解剂为30%~70%。

10.据权利要求1所诉，其特征在于：粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮、乙醇、水中的一种或几种。